Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
26
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всему свое время, и время всякой вещи под небом: время рождаться, и время умирать; время насаждать, и время вырывать посаженное; время убивать, и время врачевать; время разрушать, и время строить; время плакать, и время смеяться; время сетовать, и время плясать; время разбрасывать камни, и время собирать камни…
Книга Екклезиаста: 3, 1-5
Общая фармакология – раздел фармакологии, который рассматривает общие закономерности взаимодействия лекарств с организмом. Общая фармакология включает в себя фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств.
Фармакокинетика – изучает особенности поступления (абсорбции) лекарственных веществ в организм в зависимости от пути их введения, транспорт и распределение лекарств в организме, а также процессы его метаболизма и экскреции (выведения). Т.о. фармакокинетика дает ответ на вопрос «Что организм делает с лекарством?» Знание фармакокинетики лекарственных средств необходимо для правильной планировки режима дозирования лекарств. Иногда в медицинской практике используется термин биодиспозиция лекарственных средств – он подразумевает совокупность процессов распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств.
Фармакодинамика – изучает общие закономерности механизма действия лекарств, их фармакологические и токсические эффекты, а также зависимость действия лекарств от дозы (концентрации) и особенностей организма человека. Под механизмом действия лекарства понимают первичную фармакологическую реакцию, т.е. те взаимодействия лекарственного вещества с биологическим субстратом, которые ведут к появлению фармакологического эффекта. Фармакологическим эффектом называют количественные и качественные изменения структуры и функции в организме, которые возникают под действием лекарств.
Пути и способы введения лекарственных средств в организм.
Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.
Все пути введения лекарственных средств в организм можно разделить на энтеральные и парентеральные. Энтеральные пути введения (enteros – кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят:
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
Парентеральное введение – путь введения лекарственного средства, при котором оно поступает в организм минуя слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
|
Преимущества метода |
Недостатки метода |
|
|
Выбор пути введения лекарства зависит от его способности растворяться в воде или неполярных растворителях (маслах), от локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания. В таблице 1 приведены наиболее распространенные способы применения лекарств при различных видах патологии.
Таблица 1. Выбор пути введения лекарственного средства при различной патологии.
|
Вид патологии |
Легкое и среднетяжелоетечение |
Тяжелое течение |
|
Заболевания органов дыхания Заболевания ЖКТ Заболевания сердца и сосудов Заболевания кожи и мягких тканей Эндокринные заболевания Заболевания опорно-двигательного аппарата Заболевания глаз, ушей, полости рта Заболевания мочеполовой системы |
Ингаляционно, перорально Перорально, ректально (при заболеваниях аноректальной зоны) Сублингвально, перорально Перорально, местные аппликации Интраназально, сублингвально, перорально, внутримышечно Внутрь и внутримышечно Местные аппликации Местные аппликации, внутрь, внутримышечно |
Ингаляционно, внутримышечно и внутривенно* Перорально, внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно Перорально и внутримышечно Внутримышечно и внутривенно |
* Примечание: Выбор между внутримышечным и внутривенным введением может обуславливаться водорастворимостью лекарства и техническими возможностями выполнения внутривенной инъекции.
Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны.
Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.
Если лекарственное средство не было введено непосредственно в кровоток, то для того, чтобы оказать системное действие лекарство должно всосаться (абсорбироваться) из места инъекции (введения). Процесс абсорбции вещества представляет собой, фактически, процесс его переноса через биологические мембраны. Все лекарственные средства абсорбируются (транспортируются) через биологические мембраны 4 принципиальными способами:
Фильтрация (водная диффузия). Представляет собой перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры, которые существуют в мембране каждой клетки, а также между соседними клетками. Процесс протекает без затрат энергии, т.е. является пассивным. Диаметр пор, по которым осуществляется, водная диффузия, равен 0,35-0,4 нм, поэтому процессу фильтрации могут подвергаться лекарства с молекулярным весом не более 100-200 Да. Фильтрация не является основным путем абсорбции лекарств.
Процесс фильтрации подчиняется закону диффузии Фика:
, где
Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства;
С1 - концентрация вещества снаружи мембраны;
С2 - концентрация вещества изнутри мембраны.
Как следует из этого закона, фильтрация лекарства тем выше, чем больше его концентрация в месте введения и площадь абсорбции. Например, площадь абсорбируемой поверхности в кишечнике несоизмеримо больше, чем площадь слизистой оболочки желудка, поэтому и абсорбция вещества в кишечнике будет протекать более быстро, чем в желудке. С другой стороны, чем более «толстая» биологическая мембрана, тем медленнее через нее проникают лекарства. Например, толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем толщина кожи, поэтому и скорость абсорбции в легких будет выше, чем в коже.
Липидная диффузия. Представляет собой процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. Этот путь абсорбции также подчиняется закону Фика, но он не зависит от размеров лекарственного вещества, а определяется лишь их липофильностью. Наиболее липофильными являются незаряженные молекулы. Липидная диффузия – основной путь абсорбции лекарств.
Все лекарственные средства можно рассматривать как слабые кислоты или слабые основания, которые имеют свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.
Схема 1. Распределение лекарственного средства между его ионизированной и неионизированной формами зависит от рН среды и рК лекарственного средства. Для наглядности гипотетическое лекарственное средство представлено со значением рК=6,5. R-COOH – слабая кислота, R-NH2 - слабое основание.
В кислой среде (если рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.
|
Слабокислая среда |
Слабощелочная среда |
|
|
R-NH3+ протонированное основание (заряженное, более водорастворимое) R-COOH протонированная кислота (незаряженная, более растворима в липидах) |
R-NH2 + непротонированное основание (незаряженное, более растворимо в липидах) R-COO- + непротонированная кислота (заряженная, более водорастворимая) |
Н+ протон Н+ протон |
В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.
Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.
На схеме 2 показано, как повлияет изменение рН различных биологических жидкостей на абсорбцию слабой кислоты с рК=3,5 и слабого основания с рК=7,0.
Схема 2. Этапы движения лекарственного вещества в организме. Слева показано как будет изменяться ионизация слабой кислоты с рК=3,5. Справа – как будет происходить аналогичный процесс для слабого основания с рК=7,0.
Слабая кислота будет находиться в неионизированной форме в кислом содержимом желудка, тогда как в щелочной среде тонкого кишечника будет происходить ее диссоциация и молекулы кислоты приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке. В крови, среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы лекарства перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы кислоты будут выводиться в первичную мочу. Дальнейшая их судьба будет зависеть от реакции мочи: если она щелочная (рН=8,0), то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой. Однако, если реакция мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.
Слабое основание, напротив, практически не будет всасываться из желудка, где для него достаточно кислая среда и оно практически полностью ионизировано. Абсорбция слабых оснований протекает из кишечника. В крови молекулы лекарства не будут ионизироваться и поэтому достаточно легко пройдут через барьер почек и выделятся в первичную мочу. Если реакция мочи щелочная, то, оставаясь неионизированными, молекулы лекарства также быстро подвергнутся реабсорбции, однако, если реакция мочи кислая, то за счет ионизации слабое основание приобретет заряд и будет выделяться с мочой.
Таким образом, для того чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить. Данный принцип иногда используют при лечении отравлений, для ускорения элиминации токсического вещества с мочой (детоксикация по Попову).
Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson-Hasselbach:
, т.е.:
если рH=рK, то или ровно 50% лекарства находится в ионизированной форме
если рH<pK на 1,0; то или 90% лекарства находится в протонированной форме
(у кислот эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рH<pK на 2,0; то или 99% лекарства находится в протонированной форме
если рH<pK на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в протонированной форме
если рН>рК на 1,0; то или 90% лекарства находится в непротонированной форме
(у оснований эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)
если рН>рК на 2,0; то или 99% лекарства находится в непротонированной форме
если рН>рК на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в непротонированной форме
Несмотря на то, что большинство лекарств ионизируется лишь при определенном значении рН среды, можно выделить еще две небольшие группы лекарственных средств:
Транспорт при помощи специфических переносчиков. Этот транспорт осуществляется при помощи особых транспортных молекул, встроенных в мембрану клетки. Как правило в роли переносчиков выступают белки, которые необходимы для поступления в клетку естественных метаболитов. Данным видом транспорта могут переноситься лекарственные вещества близкие по структуре к эндогенным молекулам – например, витамины, метотрексат. Различают две разновидности транспорта при помощи переносчиков:
Специализированный транспорт не подчиняется закону диффузии Фика и не зависит от наличия заряда у лекарственного вещества. Он является насыщаемым процессом – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков. Дальнейшего роста скорости абсорбции, несмотря на повышение концентрации лекарства, при этом не происходит.
Эндоцитоз и пиноцитоз. Этот вид абсорбции характерен для высокомолекулярных веществ – полипептидов. При этом лекарство вначале связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, а затем возникает инвагинация (впячивание) мембраны и постепенно формируется вакуоль (пузырек, содержащий молекулы лекарства). Вакуоль перемещается по цитоплазме клетки к ее противоположному полюсу, при этом лекарство может выделяться как в цитоплазму клетки, так и с противоположного полюса клетки (путем экзоцитоза).
|
Параметр |
Фильтрация |
Липидная диффузия |
Облегченный транспорт |
Активный транспорт |
Пиноцитоз |
|
Градиент концентраций Полярность молекулы Липофильн. молекулы Размер молекулы Насыщаемость Энергозависимость |
малые |
|
/ / / |
/ / / |
/ / крупные |
Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Считают, что биодоступность составляет 100% для лекарственных средств, которые вводят внутривенно. При введении другими путями биодоступность обычно меньше из-за неполной абсорбции, частичного метаболизма в периферических тканях. Традиционно считается, что биодоступность при внутримышечном и внутривенном введении всегда выше, чем при введении любым другим путем. Однако, из этой закономерности есть и исключения:
Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концентрации лекарственного вещества в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетическая кривая зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают биодоступность как отношение: , где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve).
При пероральном введении лекарства его биодоступность во многом зависит от лекарственной формы – лекарство лучше всасывается из растворов и мелкодисперсных взвесей, чем из таблеток, драже и капсул.
Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.
Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.
Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым 1-гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП.
В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:
Если пациенту, принимающему лекарство из класса I, которое на 95% связано с белком (например, толбутамид) одновременно ввести другое лекарство, оно начнет конкурировать за места связывания и вытеснит часть первого лекарства. Даже если предположить, что доля вытесненного лекарства составит всего 10% уровень свободной фракции лекарства из класса I составит 5+10=15%, т.е. увеличится в 3 раза (!) и риск развития токсических эффектов у такого пациента будет весьма велик.
Если пациент принимает лекарство из класса II, которое на 30% связано с белком, то при вытеснении 10% за счет назначения другого лекарства, свободная фракция составит всего 70+10=80% или возрастет в 1,14 раза.
Схема 3. Связывание лекарственного средства I класса и II класса с альбумином, в том случае, когда они назначаются по отдельности и совместно. А. I класс лекарственных средств. Доза лекарства меньше, чем число доступных мест связывания. Большая часть молекул лекарства связана с альбумином и концентрация свободной фракции лекарственного средства низкая.
В. II класс лекарственных средств. Доза больше, чем число доступных мест связывания. Большинство молекул альбумина содержат связанное лекарство, но концентрация свободной его фракции все еще остается значительной.
С. Совместное назначение I и II класса лекарственных средств. При одновременном введении происходит вытеснение лекарства I класса из связи с белком и уровень его свободной фракции возрастает.
Таким образом, лекарства, которые в значительной мере связаны с белком обладают более длительным эффектом, но могут вызывать развитие токсических реакций, если на фоне их приема пациенту проводят назначение дополнительного лекарства, без коррекции дозы первого средства.
Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах - аминокислоты, некоторые макролиды.
Распределением лекарственных средств называют процесс его распространения по органам и тканям после того, как он поступит в системный кровоток. Именно распределение лекарств обеспечивает его попадание к клеткам-мишеням. Распределение лекарств зависит от следующих факторов:
Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:
.
Рассмотрим две гипотетические ситуации (см. схему 4). Некое вещество А практически не связывается с макромолекулами (жирные извилистые линии на схеме) как в сосудистом, так и во внесосудистом компартментах гипотетического организма. Поэтому вещество А свободно диффундирует между этими двумя компартментами. При введении 20 ЕД вещества в организм состояние устойчивого равновесия возникает при концентрации в крови вещества А в 2 ЕД/л и объем распределения, соответственно, равен 10 л. Вещество В, напротив, прочно связывается с белками крови, диффузия вещества существенно ограничена. При установлении равновесия, только 2 ЕД от общего количества вещества В диффундируют в экстраваскулярный объем, а остальные 18 ЕД остаются в крови и объем распределения составляет 1,1 л. В каждом случае общее количество лекарства в организме одинаковое (20 ЕД), но рассчитанные объемы распределения, как это легко видеть, очень различны.
Схема 4. Влияние связывания веществ тканями на объем их распределения. Пояснения в тексте.
Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани. У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л (см. схему 5). Тогда, если:
Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.
Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (Dн) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.
Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.
Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.
Метаболизм лекарств включает 2 фазы:
I фаза – несинтетические реакции метаболизма. К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.
Восстановление. Реакции восстановления характерны для:
Гидролиз. Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.
Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).
Окисление. Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р450 редуктаза и гемопротеин цитохром Р450.
Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.
Первоначально, окисленный Р450 присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.
Цитохром Р450 является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.
Молекулы цитохрома Р450, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств: CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семейства CYP1-CYP3 (из них изоформы CYP3A4/3A5 и CYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).
II фаза – синтетические реакции метаболизма. Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фаза I. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:
Основной реакцией конъюгации в организме взрослого человека является глюкуронизация.
Индивидуальность скорости метаболизма лекарственных веществ в организме человека связана со следующими факторами:
Схема 7. Синтетические реакции метаболизма. 1 – глюкуронизация; 2 – ацетилирование; 3 – метилирование; 4 – сульфатирование; 5 – глицилирование (обратите внимание, что в данном случае реакция протекает с активированным ксенобиотиком, а не конъюгирующим веществом).
В пожилом возрасте наблюдается снижение скорости метаболизма лекарств, обусловленное дегенеративными изменениями в клетках печени, снижением кровотока через нее. Снижается интенсивность процессов ацетилирования и усиливается доля окислительных реакций.
Половые различия наиболее четко сказываются на активности цитохрома Р450. Андрогены являются индукторами микросомальных ферментов, поэтому скорость оксилительного метаболизма в организме мужчины выше, чем у женщины (эстрогены и гестагены являются ингибиторами микросомальных ферментов).
Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.
Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.
Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении пресистемный метаболизм отсутствует.
Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг этого лекарства.
Пролекарства – это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в организм, подвергаются метаболизму и приобретают фармакологическую активность. Наиболее распространенный способ создания пролекарств – это получение их сложных эфиров, которые в организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например, ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата. При введении в организм, гидролазами печени он расщепляется и выделяет активный эналаприлат, который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл.
Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение лекарства фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств приводит к иным результатам:
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:
Выведение через почки. Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации, проксимальной канальцевой секреции и дистальной канальцевой реабсорбции.
В клинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.
Выведение через печень. Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований (фактически аналогичными почечным переносчикам).
После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.
Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.
Выведение через легкие. Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара.
Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути – грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации). Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами. В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное вскармливание.
Кожная элиминация лекарств может применяться с фармакотерапевтическими целями. Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.
Количественные законы элиминации лекарств.
Кинетика элиминации первого и нулевого порядка.
После введения лекарства в организм, его концентрация в крови вначале возрастает от нуля до некоторого уровня (при внутривенном введении это происходит практически мгновенно), а затем начинает снижаться, вследствие процессов элиминации и распределения. Таким образом, на графике зависимости концентрации лекарства в крови, от времени после его введения можно выделить 3 отрезка (см. схему 8):
Схема 8. Фармакокинетические кривые изменения концентрации лекарства в крови, после его однократного введения в организм.
Поскольку процесс элиминации лекарства носит вид ферментативной реакции (в случае его биотрансформации) или простого массопереноса (в случае экскреции), то очевидно, что он подчиняется законам химической кинетики и описывается классическим уравнением Михаэлиса-Ментен:
При этом, фактически, при введении в организм лекарственного средства возникают 2 возможные ситуации:
.
Это дифференциальное уравнение 1-го порядка (поэтому и кинетика такой элиминации получила название кинетики первого порядка), которое показывает, что скорость элиминации лекарства пропорциональна его концентрации в организме. Решая это уравнение находим, что: С=С0е-kt.
Таким образом, кинетикой элиминации первого порядка называют такой вид элиминации лекарства, при котором скорость удаления лекарственного вещества из крови пропорциональна его концентрации в организме и в единицу времени элиминируется постоянная доля (фракция) лекарства. График кинетики элиминации первого порядка имеет вид экспоненциальной кривой и может быть линеаризован в полулогарифмических координатах.
Большинство современных лекарств элиминируется кинетикой первого порядка.
.
Это дифференциальное уравнение нулевого порядка, поэтому такой вид кинетики называют кинетикой элиминации нулевого порядка. Данное уравнение показывает, что скорость элиминации лекарства является величиной постоянной и не зависит от его концентрации в организме. Решая уравнение можно найти, что С=С0-kt.
Таким образом, кинетикой элиминации нулевого порядка называют такой вид элиминации, при котором скорость удаления лекарственного вещества из организма постоянна и в единицу времени элиминируется постоянное количество лекарственного вещества. График кинетики нулевого порядка имеет вид прямой линии в обычных координатах.
Кинетика элиминации нулевого порядка встречается относительно редко:
Схема 9. Типичные формы фармакокинетических кривых при различных вариантах кинетики. Слева представлена кривая элиминации лекарства в соответствии с кинетикой первого порядка. В центре – та же кривая после преобразования оси концентраций в логарифмическую форму. Справа представлена кривая кинетики нулевого порядка.
Крайне редко может возникнуть ситуация, при которой концентрация лекарственного средства, которая создается в организме, сопоставима с его полумаксимальной скоростью элиминации (СV50). В этом случае наблюдается классическая нелинейная кинетика Михаэлиса-Ментен, которая может быть представлена как результирующая суммы 2 кинетических процессов: при высоких дозах имеет место кинетика нулевого порядка, а по мере их снижения она трансформируется в кинетику первого порядка.
Возникает этот вариант кинетики редко, например, при использовании высоких доз клофибрата или дизопирамида у пациентов с гипоальбуминемией (т.к. это лекарственные средства имеют насыщаемую кинетику связывания с белком и обычную кинетику элиминации первого порядка).
Клиренс и период полуэлиминации, их значение для управления режимом дозирования.
Процесс элиминации первого порядка может быть охарактеризован величиной клиренса, константы скорости элиминации и периодом полуэлиминации, которые являются величинами постоянными для каждого лекарственного средства.
Константа скорости элиминации (kel, мин-1) – показывает, какая часть лекарственного средства элиминируется из организма в единицу времени. Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.
Клиренс (Cl, мл/мин). Клиренс можно определить как объем крови, который очищается от лекарственного средства за единицу времени. Поскольку плазма (кровь) выступает как «видимая» часть объема распределения, то, иными словами, клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ, а количество, которое выделилось через Авыд, то тогда:
*.
С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ=VdCтер/плазма. Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:
.
Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови. В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (Dп), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:
Скорость введения = скорость выведения = ClCтер (доза/мин)
Dп = скорость введения ( - интервал, между приемом лекарства)
Различают общий клиренс, который отражает сумму всех процессов элиминации лекарства и клиренс каждого из органов элиминации (печени, почек, кожи, легких и др.). Таким образом, Clобщий=Clпочки+ Clпечень+ Clдругие органы.
Период полуэлиминации (t½, мин-1) – это время, необходимое для снижения концентрации лекарственного вещества в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов. Обычно период полуэлиминации определяют из соотношения:
Все три показателя Vd, Cl и t½ связаны между собой следующими соотношениями:
и .
В случае кинетики нулевого порядка понятие константности клиренса, периода полуэлиминации и скорости элиминации утрачивает свой смысл – все эти параметры изменяются непрерывно, вместе с изменением концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. они приобретают вид функциональной зависимости. Например, клиренс определяется как:
,
где Кm – концентрация лекарства, при которой скорость его элиминации составляет 50% от максимальной.
Принципы дозирования лекарств. Доза, ее способы и варианты введения.
Дозой называют количество лекарства, предназначенное для введения в организм пациента. Доза может вводиться инъекционным способом, т.е. с нарушением целостности кожных покровов и неинъекционным способом (т.е. без нарушения целостности таковых).
Возможно 2 варианта введения доз:
Основной целью лекарственной терапии является обеспечение в организме терапевтического уровня лекарства. Для этого используют введение вначале нагрузочной, а затем – поддерживающих доз лекарства. Напомним формулы для расчета этих доз:
Dн=VdCтер
Dп=ClCтер, где - интервал между введениями.
Схема 10. Способы введения лекарств и создаваемая в организме при этом концентрация лекарства. А – непрерывная инфузия (20 ЕД/сут), В - прерывистое введение 10 ЕД 2 раза в день, С – прерывистое введение 20 ЕД 1 раз в сутки.
В случае инфузионного введения при расчете поддерживающей дозы множитель принимают равным 1.
Дискретное (прерывистое) введение лекарств
При дискретном введении лекарственных средств между поддерживающей и насыщающей дозами существует следующая взаимосвязь:
.
Рассмотрим, как будет изменяться концентрация лекарства при его введении в организм в постоянной дозе с постоянной скоростью (схема 11).
Предположим, что мы назначили пациенту 50 ЕД некоторого лекарственного средства А, через каждый период полуэлиминации. Тогда, по прошествии первого периода полуэлиминации, когда в организме останется 50% дозы (25 ЕД) мы введем вторую дозу лекарства и общий его уровень составит 25+50=75 ЕД. К концу второго периода полуэлиминации останется 50% от этого количества лекарства или 37,5 ЕД (12,5 ЕД остаток от первой дозы и 25 ЕД – остаток от второй дозы), а после введения вновь 50 ЕД уровень лекарства достигнет 87,5 ЕД. Рассуждая и дальше аналогичным образом, можно показать, что после третьего периода полуэлиминации общий уровень лекарства в организме достигнет 93,75 ЕД, а после 4-го периода – 96,875 ЕД и, наконец, после завершения пятого периода полуэлиминации (при продолжающемся введении лекарства) в организме будет 98,438 ЕД. Как не трудно заметить, уровень лекарства стремиться достигнуть в нашем примере 100 ЕД, вблизи которого он в дальнейшем и будет совершать колебания.
Схема 11. Концентрация вещества в плазме, которая создается при его постоянном введении в течение 8 периодов полувыведения и после прекращения введения. Пояснения в тексте.
Если принять уровень предела нарастания концентрации лекарства за 100%, то наше разложение примет вид:
1 период полуэлиминации (1-я доза) = 50%
2 период полуэлиминации (2-я доза) = 25%+50% = 75%
3 период полуэлиминации (3-я доза) = 12,5%+25%+50% = 87,5%
4 период полуэлиминации (4-я доза) = 6,25%+12,5%+25%+50% = 93,75%
Практически, можно утверждать, что после 4-5 периодов полуэлиминации концентрация лекарственного средства при его повторных введениях перестает существенно нарастать.
Чем объясняется прекращение дальнейшего роста концентрации лекарства при его повторных введениях в одной и той же дозе? Очевидно, что в начале, когда уровень концентрации лекарства невысок, скорость его элиминации (которая пропорциональна количеству лекарственного вещества в организме в условиях кинетики нулевого порядка) также невысока. По мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу лекарства и дальнейший рост концентрации прекратиться.
Концентрация лекарственного средства в плазме крови, которая достигается при условии, что скорость введения лекарства в организм уравновешивает скорость его выведения получила название стационарной концентрации лекарственного вещества (СSS). Из уравнения:
следует, что *.
Возникает закономерный вопрос: что бы произошло с уравнением стационарной концентрации, если бы в нашем примере мы избрали иную дозу лекарственного средства или иной интервал между его введениями (равный не периоду полуэлиминации, а более редкий или частый)? Наконец, возможно нами умышленно был выбран такой пример и при других исходных данных мы бы не получили такой зависимости?
Вспомним, что , подставив это значение в формулу CSS имеем:
или
Таким образом, величина CSS прямо пропорциональна вводимой дозе и обратно пропорциональна интервалу между введениями лекарства. Иначе говоря, если бы в нашем примере мы увеличили вводимую дозу в 2 раза, то и уровень CSS тоже увеличился в 2 раза. Если бы мы увеличили интервал между введениями в 2 раза, то величина CSS уменьшилась бы во столько же раз. Но, особо отметим, что время достижения CSS при этом нисколько бы не изменилось (и по-прежнему составляло бы 4-5t½).
Поскольку лекарственное вещество вводится через дискретные интервалы времени, то очевидно, что величина СSS не будет постоянной, а начнет колебаться в каком-то диапазоне от максимального уровня (вскоре после введения лекарства) до минимального уровня перед очередным приемом лекарства. Эти границы колебаний не трудно рассчитать, они составляют:
и
Если ввести новою переменную , т.е. параметр, который показывает, через сколько периодов полуэлиминации вводят поддерживающую дозу, то можно показать, что:
Таким образом, границы колебаний стационарной концентрации, как и она сама, зависят только от величины вводимой дозы и количества периодов полуэлиминации, проходящих между очередными введениями лекарства.
Рассмотрим теперь процесс элиминации лекарства после прекращения его введения в организм. Примем стационарный уровень лекарства за 100%. Тогда:
через 1 период полуэлиминации останется ½100%=50% и выведется 50% лекарства;
через 2 периода полуэлиминации останется ½50%=25% и выведется 50+25=75% лекарства;
через 3 периода полуэлиминации останется ½25%=12,5% и выведется 50+25+12,5=87,5%;
через 4 периода полуэлиминации останется ½12,5%=6,25% и выведется 50+25+12,5+6,25=93,75%
Таким образом, как нетрудно заметить, процесс элиминации лекарства является зеркальным отражением процесса достижения стационарной концентрации и тоже занимает 4-5 периодов полуэлиминации, не зависимо от уровня концентрации лекарства в равновесную фазу и величины вводимых ранее доз (см. схему 11).
Непрерывное внутрисосудистое введение
При непрерывном внутрисосудистом введении между поддерживающей и нагрузочной дозами (скоростями введения) существует следующая зависимость:
.
Единственным принципиальным отличием постоянного введения лекарства в организм от его дискретного назначения является постоянное непрерывное поступление вещества в организм, поэтому, естественно сделать вывод, что все закономерности, которые мы установили для дискретного введения будут иметь место и в случае непрерывной инфузии:
Однако, благодаря тому, что лекарство поступает в организм человека непрерывно, его концентрация при введении изменяется не ступенчато (как при дискретном введении), а плавно. Кроме того, отсутствует колебание концентрации в стационарном состоянии, поэтому определение максимальной и минимальной границы колебаний CSS теряет свой смысл.
Терапевтическим лекарственным мониторингом называют обеспечение оптимального терапевтического эффекта лекарства путем управления его концентрацией в сыворотке крови. Терапевтический лекарственный мониторинг исходит из положения о том, что оптимальное действие лекарства реализуется в том случае, если его уровень в крови находится в диапазоне терапевтических концентраций.
Прежде чем перейти к обсуждению принципов терапевтического лекарственного мониторинга следует остановиться на вопросе об уместности его применения:
|
Мониторинг неприемлем |
Мониторинг необходим |
|
|
Терапевтический лекарственный мониторинг включает в себя контроль за терапевтической концентрацией лекарства в крови и коррекцию нагрузочной и поддерживающей доз в зависимости от полученных данных о концентрации лекарства.
, отсюда .
, тогда .
Данный подход непригоден, если лекарство элиминируется почечным и внепочечным путями. В этом случае следует учитывать долю лекарства, которое элиминируется внепочечным путем:
Например, элиминация амоксициллина на 10% осуществляется печенью и на 90% - почечным путем. Если у пациента клиренс креатинина составляет 25 мл/мин (снижен на ¾) то искомая доза лекарства для него:
.
В общем случае, процесс терапевтического лекарственного мониторинга должен включать в себя последовательное выполнение следующих этапов:
Качество жизни. Проблема изучения качества жизни возникла в 80-е годы XX века. Именно в конце 70-х, начале 80-х произошел бурный всплеск создания ряда новых, весьма мощных лекарственных средств, которые совершили переворот в лечении ряда заболеваний. Однако, этот успех породил проблему, ставшую камнем преткновения современной медицины. Ранее пользу лечения оценивали спасением или продлением жизни больного (т.е. мерой оценки служило количество жизни). Создание мощных лекарственных средств привело к увеличению продолжительности жизни больных до таких пределов, когда уже стало невозможным оценить: что же послужило причиной смерти – заболевание или естественное постарение организма. Более того, стало очевидно, что можно в ряде случаев продлить жизнь больному человеку, но она будет такова, что пациент не возрадуется ей. В связи с этим была предложена новая единица оценки жизни – качество жизни больного человека.
Критерии оценки качества жизни.
Существуют различные подходы к оценке качества жизни, но все они обязательно учитывают следующие 4 параметра:
В соответствии с этими критериями можно говорить о более высоком качестве жизни молодых мужчин, страдающих гипертонической болезнью, в том случае если они лечатся не -адреноблокаторами, а блокаторами кальциевых каналов (поскольку -адреноблокаторы снижают степень физической активности и нормальной социальной активности; последний фактор выражается в форме снижения сексуальных возможностей мужчины).
Методы оценки качества жизни. Обычно качество жизни оценивают с помощью специально разработанных анкет-опросников. Это могут быть как стандартные анкеты, разработанные психологами (в нашей стране популярен опросник ВОЗ «World Health Organization Quality of Life»), так и специально разработанные для данной патологии опросники. Каждый из опросников характеризуется определенной степенью надежности (степень согласованности полученных результатов при проведении исследования в разных центрах) и валидности (степенью чувствительности – пригодности для того, чтобы выявить изменения, которые ставит целью найти данное исследование).
Приверженность больного лечению. Может показаться естественным, что пациент получит в аптеке прописанный ему препарат и начнет принимать его. Однако, это далеко не всегда так: около 7% больных вообще не покупают лекарство, прописанное врачом, а из остальных – 15-95% обльных не придерживаются прописанного плана лечения. Обычно, приверженность лечению считается хорошей, если больной принял не менее 75% от прописанного на данный срок количества лекарства. Оценку соблюдения больным предписаний врача проводить довольно непросто.
Методы оценки соблюдения больным предписаний врача.
На приверженность больного к лечению, влияют следующие факторы:
Хотелось бы привести трагически примечательный пример отсутствия приверженности к лечению, обусловленный действием врачей. В 1974 году в Великобритании 71-летний мужчина совершил самоубийство. У него было собрано 46 пузырьков лекарственных средств, содержащих 10.685 таблеток. Выяснилось, что в течение 17 месяцев ему было прописано принимать 27 разных таблеток ежедневно!
Врач должен принимать все меры для того чтобы повысить приверженность больного лечению. Не рекомендуется назначать более 3 препаратов одному пациенту, желательно выбирать наиболее простой режим введения лекарственного средства; кроме того, пациент должен обязательно получить от врача информацию о:
Весьма желательно, чтобы эта информация была продублирована на листовке или упаковке препарата.
Формуляр лекарственных средств. Пациент, вверяя свое здоровье и благополучие врачу, вправе ожидать от него качественных и эффективных действий в процессе диагностики и лечения (в том числе и в отношении применения наиболее эффективных лекарственных средств). В то же время, фармацевтическая компания, выпуская на рынок новое лекарственное средство, стремиться обеспечить ему громкую рекламу, поскольку для нее лекарство это в первую очередь – товар. Возникает интересная дилемма: с одной стороны от врача требуют использования лишь проверенных и качественных средств, с другой – допускают конкуренцию информационных потоков и борьбу за сбыт лекарственных средств. ВОЗ считает, что именно государство должно нести ответственность за обеспечение всех категорий населения непредвзятой, объективной и доказательной информацией в сфере медицинского обслуживания, включая и информацию о лекарственных средствах. Можно сказать, что применительно к лекарственным средствам качество информации столь же важно, как и качество самого лекарства.
Для того, чтобы гарантировать получение пациентом адекватного, рационального и качественного лечения эффективными и безопасными лекарственными средствами была создана так называемая формулярная система. Формулярная система – это информационно-методологическая доктрина, целью которой является развитие социально-ориентированного здравоохранения в условиях рыночной экономики. Формулярная система успешно работает в Австралии, Великобритании, Южной Африке, Аргентине, с 1998 года она внедрена в Российской Федерации, а с 2001-2002 гг в Республике Беларусь. Основа формулярной системы – лекарственный формуляр. Лекарственный формуляр – информационный стандарт, справочное руководство, включающее в себя основные положения системы обеспечения эффективной, безопасной рациональной фармакотерапии. Формуляр служит распространению объективной информации о лекарственных средствах, обучению и контролю правильности использования препаратов и принятию мер по предотвращению и исправлению ошибок фармакотерапии. Вместе с тем данный документ не подменяет института регистрации и разрешения лекарственных средств к применению, а также клинических практических рекомендаций. Лекарственный формуляр – периодически обновляющееся издание, как показала практика – весьма жизнеспособное. «Британский национальный формуляр» считается примером среди всех медицинских изданий подобного рода. В основе формуляра лежат согласованные и принятые на международном и/или государственном уровне практические рекомендации по лечению, доказательно-обоснованный подход к ведению рациональной фармакотерапии, тщательный фармакоэкономический анализ, доказательные данные эпидемиологических исследований по уровню потребления и стоимости курса лечения каждого заболевания.
Жизненно-важные лекарственные средства. Рынок лекарственных средств непрерывно пополняется все новыми и новыми препаратами. Только в США продается около 25.000 лекарственных средств в виде 50.000 лекарственных препаратов и еще ежегодно регистрируется около 30 новых препаратов. Однако, как показал анализ прописанных американскими врачами рецептов, в 88% случаев фигурируют названия 500 лекарств. Естественным образом возникает вопрос о целесообразности поддержания и пополнения запасов абсолютно всех лекарственных средств в каждом из аптечных учреждений, публикации справочников по абсолютно всем разрешенным к применению средствам. Для решения этой проблемы ВОЗ разработала модель «Перечня лекарств и лекарственных групп», который каждая из стран может при необходимости использовать как основу для выбора ассортимента лекарств, предназначенных для лечения больных. В первую очередь список ориентирован на развивающиеся страны и содержит 250 наименований лекарственных средств. В нашей стране зарегистрировано значительное число лекарственных средств как отечественного, так и зарубежного производства (причем последние составляют подавляющее большинство). Часто несколько препаратов различных фирм-производителей являются по сути дела одним и тем же веществом, но при этом значительно отличаются в цене, а иногда и по эффективности. Многолетний дефицит лекарственных средств, зависимость от импорта лекарств и, наконец, вполне понятная борьба фармацевтических компаний за рынки сбыта и валютные кредиты на поставку лекарств привели к необходимости обеспечения населения нашей республики действительно необходимыми и эффективными современными лекарственными средствами. С этой целью были создан и официально одобрен «Перечень жизненно необходимых и важнейших препаратов».
В России такой перечень впервые был составлен в 1992 году, у нас – в 1996 году и после этого периодически обновлялся. Критериями включения лекарственных средств в перечень служили:
Следует отметить, что в нашей стране в силу традиций продолжают использовать ряд лекарственных средств, которые не являются эффективными (валидол, интенкордин) или безопасными (метамизол, фенилбутазон), но длительное время пользуются спросом у населения или чрезвычайно дешевы; данные лекарственные средства также включены в «Перечень жизненно-важных средств».
* Сравните с классической формулой, которую используют в физиологии для определения почечного клиренса:. Здесь и далее все формулы и расчеты приводятся для однокамерной модели фармакокинетики, т.е. исходят из положения о том, что лекарственное средство равномерно и с одинаковой скоростью распределяется по всем органам и тканям.
* Мы исходим из предположения о 100% биодоступности лекарства. Естественно, что если она составляет менее 100% необходимо учитывать снижение биодоступности вводят соответствующий множитель в уравнение.