Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
От философии к биоинформатике
Андрей Шмаров: Что такое биоинформатика?
Виталий Сараев: В нашем геноме очень много букв, генов, когда его расшифровывают, получают огромное количество информации, в которой сложно разобраться. Часть этой информации бесполезна, она просто мусор, часть — кодирует белки. Ученые, используя математические методы сравнения, сопоставления, вычленения, пытаются найти полезное и помочь расшифровать, что делают эти кусочки генома.
Михаил Гельфанд: Сначала биология была умозрительная. Есть байка: Аристотель написал, что у мухи четыре ноги, и так это с тех пор и переписывали. Вся наука на то время — философия, и идти считать ноги было ниже их достоинства. Потом была зоология — биология наблюдательная, когда Линней увидел микробов и попытался их систематизировать. Смотрели, но ни во что не вмешивались. Затем появилась биология экспериментальная, после которой мы завершили круг, и оказалось, что биологией опять можно заниматься умозрительно — использовать знания, которые получают экспериментальные биологи, засовывать их в компьютер и методом расчленения делать из этого какие-то содержательные биологические выводы. Теперь о том, что происходило с геномом и с ДНК, с наследственностью. Это началось, с одной стороны, с Дарвина, который попытался описать механизмы изменения живых существ. Вторая сторона — это Мендель с тем, что есть мельчайшие частицы наследственности. Если скрестить горох с зелеными семенами и желтыми, то в первом поколении весь горох будет одинаковый, а во втором будет четверть одних и треть других. Дарвину очень не хватало менделевских опытов. Потом началась генетика. Мы по-прежнему не знаем, что такое ген, и определяем его формально как минимальную единицу наследственности, но можем описывать, как гены работают. Открыли заново болезни, которые передаются по наследству.
Виталий Сараев: Открыли простейший алгоритм наследственности.
Михаил Гельфанд: Там была математика на уровне арифметики. Параллельно была химия, так как обнаружили, что в живых клетках есть нуклеиновые кислоты. В конце 1940-х годов доказали, что ДНК является носителем наследственности, потом определили структуру ДНК, и из нее стало сразу понятно, как генетическая информация передается в поколениях. Стало ясно, что гены — это часть ДНК, которая кодирует белок, в начале 1960-х годов люди определили эти соответствия между последовательностью нуклеотидов в ДНК и последовательностью аминокислот в белкеТаблица генетического кода
Таблица генетического кода
Михаил Гельфанд: Георгий Гамов, физик, сказал, что должна быть какая-то система пересчета одной последовательности в другую. Последовательности белков закодированы в ДНК, и, значит, у вас должен быть код. В 1960-х годах возникло коллективное усилие по расшифровке этого кода разными методами, и все обменивались информацией практически свободно. Не было соперничества. И за несколько лет безумно тяжелая задача была решена. Теперь мы знаем таблицу генетического года, как пересчитывать ДНК в белок. В 1970-х годах придумали, как быстро определять последовательность нуклеотидов. После этого возникла идея, что раз данных много, то нужно с ними работать так, как принято работать с большими объемами данных. Пришли к тому, что можно пытаться смотреть последовательность нуклеотидов и пытаться делать из них биологические выводы. Возникла новая область. Уже не надо ничего копать, а можно смотреть на компьютере.
Андрей Шмаров: Исходя из того, что много уже накопали.
Михаил Гельфанд: Я начал информатикой заниматься после университета, и методов тогда не было никаких. Ты приходишь как на Средний Запад и говоришь: здесь будет моя ферма.
Виталий Сараев: Но свою ферму вы открывали не где-то, а на поле биологов.
Михаил Гельфанд: Сначала к этому относились с юмором. В это время развивалась идея, что можно, глядя на последовательность, восстанавливать историю. Но это как испорченный телефон, только где каждый говорит двум, а каждый из этих двух тоже говорит двум.
Андрей Шмаров: Эти первые два можно восстановить?
Михаил Гельфанд: В действительности такого нет, потому что мы не знаем, как было устроено ДНК динозавров, и, скорее всего, не узнаем. Но мы можем пытаться его реконструировать, глядя на современных потомков динозавров — птиц, крокодилов, на их двоюродных родственников — нас с вами.
Виталий Сараев: Это чистая математика?
Михаил Гельфанд: Там довольно хорошая математика. Нашу биоинформатику поначалу как-то терпели, относились к ней с юмором. Понятно, что данных очень много, и их надо засунуть в компьютер, и пусть будут люди, которые это умеют. Первый глубокий результат вылез из формального анализа последовательности примерно в 1993 году. К этому времени стало ясно, что данные надо держать в центральной базе данных. Все, что известно, мы положим в одно место и будем на всякий случай проверять. Потом возникла идея, что раз мы уже определили ген у человека, то, скорее всего, у шимпанзе будет точно такой же. Из всех таких соображений появилась центральная база данных, куда начали складывать последовательности генов, которые были определены. В 1993 году была опубликована статья про то, что есть вирусы, которые вызывают рак. Вирус саркомы птиц. И оказалось, что этот ген очень похож на нормальный клеточный ген. Два гена абсолютно разного происхождения — один из нормальной клетки, другой из вируса, вызывающего рак. Один птичий, другой человечий.
Андрей Шмаров: И в чем суть?
Михаил Гельфанд: Они почти одинаковы. Это удивительно. Из этого возникла куча идей в онкологии. Что онкоген — это испортившийся нормальный ген. До этого были умозрительные споры про природу рака: то ли это поломка нормальной клетки, то ли это инфекционная болезнь. А оказалось, что правы все. Это может быть вирусного происхождения, но те гены, которые в этом вирусе работают, — это сбежавшие гены из нормальной клетки.
Андрей Шмаров: Вирус — это не живая тварь?
Михаил Гельфанд: ДНК в белковой оболочке.
Виталий Сараев: Но в наших генах ведь куча остатков, которые туда встроили? Я слышал цифру порядка 5–6%.
Михаил Гельфанд: Это такой мусор с точки зрения сейчас живущего функционального организма.
Андрей Шмаров: Северинов нам рассказал про восстановленную бактерию LUCA.
Михаил Гельфанд: Этот геном, конечно, не восстановлен, никто не знает, какой был геном у последнего общего предка всех живых существ. Более того, совершенно не очевидно, что он был клеткой, — он мог быть просто набором генов разных организмов. История довольно темная. Ядра у него не было. Важно понимать, что, когда он жил, была куча других живых существ. Выжили потомки только одного из них. Если вы будете смотреть историю отдельных генов, они сойдутся в разных этих предках. Потому что гены умеют переходить из генома в геном. Есть вертикальное наследование — от предка к потомку, а есть горизонтальный перенос, когда далекие бактерии обмениваются кусками генома. Масштабы горизонтального переноса раньше сильно недооценивались. Эволюционное дерево каждого гена индивидуально. И у нас вместо хорошего дерева с веточками получается туманное, где гены с ветки на ветку прыгают. Вывод — этого одного LUCA не было, а их было несколько. Из-за этого горизонтального переноса мы не можем достоверно реконструировать этапы эволюции. LUCA — страшно модная история. Это первые осадочные породы, где можно проследить бактериальное происхождение. Но там нет хороших привязок. В таких хронологических реконструкциях древних времен много натяжек. Мы от биоинформатики ушли в интересные вещи, в эволюции и историю. Информатика же состоит, грубо, их трех вещей. Первая — полезная биоинформатика.
Как биоинженерия может победить рак
Виталий Сараев: А народно-хозяйственный эффект это имеет?
Михаил Гельфанд: Безусловно. Это такая полезная биоинформатика для биологов, которая отвечает на содержательные биологические вопросы. У вас есть ген, кодирующий белок, у которого такая-то функция, включается он в таких-то условиях и не работает в других. Стандартные утверждения, которые, оказалось, мы можем делать не в эксперименте, а глядя на буквы и как-то их сопоставляя. Это и есть расшифровка. Мы начали массово получать тексты, а биоинформатика занимается тем, что пытается их читать. На этом как раз и был сломан скептицизм экспериментальных биологов. Я в одной лаборатории видел, как люди по клеточке проверяют нашу таблицу. Сказали, пока нормально.
Андрей Шмаров: Это первая биоинформатика, а какая вторая?
Михаил Гельфанд: Вторая пока совсем свежая. Это то, что называется «системная биология»
Взаимодействие белков
Михаил Гельфанд: Появились новые типы данных, когда вы смотрите на взаимодействия в клетке, как белки связываются друг с другом или с ДНК, как и на что они влияют.
Виталий Сараев: А у клетки есть какие-то свойства, не обусловленные суммой ее компонентов?
Михаил Гельфанд: Мы этого не знаем. До последнего времени у нас не было способа думать про это — мы умели наблюдать клетку как целое, как она делится, в микроскоп видно, а молекулярные взаимодействия в клетке мы могли описывать только по одному.
Виталий Сараев: А насколько продвинулись? Хоть одну клетку полностью сумели описать на уровне молекулярных взаимодействий?
Михаил Гельфанд: Сейчас расскажу. Смотрите, это белки, а линии — это их взаимодействия. И мы видим, какие белки взаимодействуют. Теперь мы можем делать какие-то выводы. Например, если белок взаимодействует с большим количеством других белков, то, скорее всего, мутация в этом гене будет очень вредной.
Андрей Шмаров: Почему она будет вредной? Мутация — это разве то, что всегда вредно?
Михаил Гельфанд: Как правило — да, большинство мутаций — вредные. Потому что, если вы возьмете прибор и будете отверткой тыкать в произвольные места, скорее всего, вы его сожжете. Вы случайно можете что-то повернуть, и он станет лучше, но это бывает редко. Либо вредно, либо нейтрально. Мы видим исторически, что белок, который контактирует с большим количеством белков, медленно эволюционирует. Есть много важных аминокислот, которые по той же причине трогать нельзя.
Цикл развития малярийного плазмодия
Михаил Гельфанд: Это цикл развития малярийного плазмодия, у которого маленькая строчка — это ген, красная — это если ген работает, и зеленая — если ген молчит. И это еще упорядочено по циклу развития. Тут видно, что гены циклично включаются и выключаются. И даже известно, какие функциональнее системы включаются и выключаются на разных стадиях.
Виталий Сараев: А что практически дает знание включения и выключения гена?
Михаил Гельфанд: Вы смотрите, какие гены работают или молчат в раке по сравнению с нормальной тканью, из которой этот рак произошел, вы видите, что происходит на молекулярном уровне, что происходит в раковой клетке и чем она отличается от здоровой. Оказывается, что раковые опухоли разного происхождения могут иметь одни и те же молекулярные поломки. Сначала рак классифицировали по месту: рак горла, рак желудка, где это случилось. Потом стали ставить диагнозы по происхождению: мелкоклеточный рак, рак саркомы. А потом стало возможно ставить диагнозы молекулярные. Оказалось что рак молочной железы — это на самом деле несколько видов рака с совершенно разными молекулярными поломками. В одних и тех же клетках эти поломки случились, в одной и той же ткани, но молекулярный механизм разный — из-за этого и способы лечения разные. Первый признак раковой опухоли — клетки бесконтрольно делятся. Раньше, когда лечили, давили все клетки, которые быстро делятся. А современные лекарства от рака имеют четкую мишень — действуют на конкретную молекулярную поломку, на конкретный белок. Но и у разных раков разного происхождения могут быть одни и те же молекулярные поломки. Если у вас есть лекарство, которое адаптировано, изобретено, сделано для одного вида рака, то оказывается, что его можно использовать в других раках, потому что молекулярный организм тот же самый, хотя локализация другая и происхождение другое. И это абсолютно практическая вещь. Я когда про рак говорю, не надо надеяться что завтра всех вылечат. Но это то, что начинают делать.
http://page42.ru/events/5696-matematiki-v-biologii.xl