Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
2.3. Факторы, влияющие на величину эффекта ЛВ
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ, а, следовательно, и на величину эффектов ЛВ, можно разделить на три группы:
1. Свойства веществ
2. Свойства организма
3. Порядок назначения ЛС
2.3.1. Свойства веществ (химическое строение, физико-химические свойства, дозы)
Фармакодинамика и фармакокинетика веществ зависят прежде всего от их химического строения. Вещества сходной химической структуры (например, ксантины, бензодиазепины) оказывают, как правило, сходное фармакологическое действие. Несомненное зна чение имеют физико-химические свойства веществ (липофильность, полярность, степень ионизации).
Действие каждого ЛВ зависит от его дозы или концентрации. В общем, при увеличении дозы действие веще ства усиливается.
Выделяют пороговые, или минимальные действующие дозы, сред ние и высшие терапевтические дозы. Диапазон терапевтических доз от минимальной до высшей определяют термином «широта тера певтического действия» (терапевтическая широта). В более высоких дозах вещества вызывают токсические эффекты; такие дозы назы вают токсическими.
Дозы ЛС обозначаются в граммах или долях грамма, в миллиграммах на килограмм массы (mg/kg), в микрограммах на миллилитр в минуту (mKg/ml/min), в единицах действия (ЕД) или международных единицах (МЕ). Количество ЛС на 1 прием называется разовой дозой. Терапевтическая доза – это количество ЛС, оказывающее лечебный эффект, при этом выделяют минимальные дозы, высшие разовые дозы и средние дозы, составляющие примерно 1/2 – 1/3 от высшей разовой. Именно средние дозы обычно используют в повседневной практике. Кроме того, существуют также понятия об ударных, суточных, курсовых дозах, дозах насыщения и поддерживающих. В экспериментальной практике определяют летальные дозы DL50 и LD100 , вызывающие, соответственно, гибель 50% или 100% подопытных животных.
Сравнивая дозы, в которых два вещества вызывают эффект оди наковой величины, судят об их активности. Обычно сравнивают дозы 50% эффекта - ЭД50 (ED50; effective dose) . Так, если ЭД50 вещества А в 2 раза меньше, чем ЭД50 вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза активнее вещества Б.
Кроме того, выделяют понятие «эффективность» лекарствен ных веществ, о которой судят по величине максимального эффек та. Так, если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эффект вещества Б, это означает, что вещество А в 2 раза эффективнее вещества Б.
2.3.2. Свойства организма (пол, возраст, масса тела, психологические особенности, генетические особенности, функциональное состояние, патологическое состояние)
Фармакодинамика и фармакокинетика ЛВ и величина их эффектов зависят от пола, возраста, массы тела, индивидуальной чувствительности, функци ональных и патологических состояний человека, которому эти ве щества назначают.
Пол. Мужчины по сравнению с женщинами более устойчивы к дей ствию большинства веществ, так как мужские половые гормоны сти мулируют синтез микросомальных ферментов печени.
Возраст. Детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым. Во-первых, это связано с тем, что у детей масса тела мень ше, чем у взрослых. Во-вторых, ко многим веществам (например, к морфину, атропину) маленькие дети более чувствительны, чем взрос лые. С возрастом чувствительность организма к разным лекарствен ным веществам изменяется по-разному. Поэтому нельзя пересчиты вать дозу лекарственного вещества для ребенка, исходя из дозы для взрослого. Каждый лекарственный препарат следует назначать де тям в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.
У пожилых людей (старше 60 лет) снижается активность микро сомальных ферментов печени, замедляется выведение многих ве ществ почками. Поэтому при назначении лекарств пожилым лю дям дозы препаратов, угнетающих ЦНС (снотворные, нейролептики, препараты группы морфина и др.), а также дозы сердечных глико-зидов, мочегонных средств рекомендуют уменьшать до 1/2 от доз для лиц среднего возраста. Дозы других ядовитых и сильнодействующих веществ уменьшают до 2/3 от доз для лиц среднего возраста. Антибиотики, сульфаниламиды, витаминные препараты назнача ют взрослым людям в дозах, не зависящих от возраста.
Масса тела. Фармакокинетика и фармакодинамика веществ в определенной степени зависят от массы тела. В целом, чем больше масса тела, тем больше должна быть доза вещества. В отдельных случаях для более точного дозирования дозы веществ рассчитывают на 1 кг массы тела больного.
Психологические особенности пациентов (внушаемость и комплайнс). Чем более внушаем пациент, тем положительнее оценивается им эффективность лечения, зачастую никак не подтверждаемая объективными показателями и исходом проводимой терапии. Для исключения субъективной оценки эффективности вновь созданного ЛС в ходе клинических испытаний
изучают «эффект плацебо», то есть эффект, вызываемый не специфическими фармакодинамическими свойствами препарата, а самим фактом его применения, что психологически воздействует на больного. Клинические испытания проводят в параллельных группах больных. В одной группе больные получают изучаемое ЛС, во второй – стандартное ЛС с хорошо известными свойствами, а в третьей – плацебо. Плацебо («пустышка») – вещество по цвету, вкусу, запаху, лекарственной форме не отличается от изучаемого ЛС, но фармакологического действия не оказывает.
Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или пла цебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плаце бо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни орга низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.
Не менее важным условием эффективности лечения является комплайенс (от англ. compliance - согласие, податливость, уступчивость, приверженность лечению). Иными словами - готовность пациента выполнять предписания врача. При прочих равных условиях, комплайенс зависит и от того, как часто необходимо принимать ЛС (чем чаще – тем больше вероятность пропусков очередного приёма). Поэтому у многих современных ЛС в качестве одного из достоинств отмечается их продолжительное действие и возможность однократного приёма в сутки.
Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди видуальной чувствительности людей к ЛВ, которые опре деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз личия в действии ЛВ обусловлены различиями в их метабо лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих ЛВ, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун кции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма ЛВ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм ЛВ замедляется, что мо жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Так, миорелаксант суксаметоний (дитилин) дей ствует обычно 3—5 мин, так как быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови. У некоторых больных (при недостаточности холинэстеразы плазмы крови) суксаметоний может действовать 3—5 ч. Проти вомалярийное средство примахин у ряда больных при недостаточнос ти глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы может вызывать разрушение эритроцитов (гемолиз).
Функцио нальное состояние организма или какой-либо его системы. Как правило, вещества стимулирующего типа действия сильнее действу ют на фоне угнетения соответствующей функции; угнетающие ве щества сильнее действуют на фоне активации.
Патоло гические состояния. Например, действие местноанестезирующих веществ ослабляется в очаге воспаления. Некоторые лекарственные веще ства действуют только при патологических состояниях. Например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) снижает только повышен ную температуру тела; сердечные гликозиды стимулируют работу сердца в основном при сердечной недостаточности.
2.3.3. Режим назначения ЛВ (время назначения, повторное применение, комбинированное применение)
Время назначения. Выраженность действия ряда лекарственных веществ может за висеть от времени суток, что связано с циклическими изменения ми продукции гормонов, ферментов или других эндогенных веществ. Выявлены циркадианные (околосуточные — 22—26 ч) циклы действия многих веществ. Так, глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, наркотические анальгетики — в 16 ч и т.п.
Изучением ритмических процес сов в живой природе и роли фактора времени в биологических процессах занима ется хронобиология (от греч. chronos — время) — относительно новое направ ление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Одним из разделов хронобиологии является хронофармакология, которая изучает периодические изменения активности ЛВ в зависимости от времени введения и влияние лекарственных веществ на биологические ритмы (периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов).
Установлена роль сезонных факторов в действии некоторых лекарствен ных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, биожень шеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь-март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в лет нее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в ве сенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка от сутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Повторное применение одного и того же лекарственного вещества может приво дить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изме нению фармакологического эффекта.
Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.
Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.
Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛВ, которые медленно инактивируются и медленно выводятся из организма, а также ЛВ, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.
Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увели чение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид ку муляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкоголь ного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации разви ваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.
Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают ан тигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилиза цией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизирован ный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики ЛВ (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности ре цепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. На пример, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интен сивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыка ния для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличе ние дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходи мости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыка ние, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (напри мер, рецептором или ферментом)
Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phytaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных вве дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последу ющим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем арте риального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.
Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепен ное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, воз никающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в воз растающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.
При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно при ятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарствен ная зависимость.
Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непрео долимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.
Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устране ния тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополу чия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при пре кращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нару шениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кис лоты — LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абс тиненции. Часто синдром абстиненции сопровождается «синдромом отмены». При этом - наблюдаются эффекты, противоположные тем, которые вызывает наркотик (синдром отмены). Например, морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр. При лишении морфина появляются спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, мор фину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для по лучения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело ле карственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимос ти, физической зависимости и привыкания.
Использование веществ с целью получения одурманивающего действия назы вается токсикоманией.
Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню ве ществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и под лежащих контролю.
Синдром отмены бывает и у ЛС, которые не являются наркотиками. Синдром отмены - нарушение функций организма после резкой отмены ЛС – может проявляться «феноменом отдачи» и «феноменом отмены». Феномен отдачи - суперкомпенсация подавляемых ЛС функций с обострением болезни (например, гипертонический криз при резкой отмене некоторых антигипертензивных средств). Феномен отмены - недостаточность подавляемых ЛС функций органов и клеток (например, надпочечниковая недостаточность при резкой отмене глюкокортикостериоидных препаратов). Для профилактики синдрома отмены ЛС отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.
При комбинированном применении двух или более ЛВ их действие может усиливаться или ослабляться. Уве личение эффекта при комбинированном применении веществ обо значают термином «синергизм» (от греч. syn — вместе, erg — работа). Простое суммирование эффектов двух одинаково действующих веществ обозначают как аддитивное действие. Если одно вещество значительно усиливает действие дру гого вещества, это называют потенцированием. Ослабление действия лекарственных средств при их совместном применении обозначают как антаго низм (от греч. anti — против, agon — борьба).
Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (пря мой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как по зволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении несколь ких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежела тельных побочных эффектов уменьшается.
Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения гипокалиемии при лече нии салуретиками — препараты калия.
Различают следующие виды антагонизма.
Прямой антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами яв ляются стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов; стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов.
Косвенный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным меха низмам.
Если результатом одновременного применения нескольких лекар ственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эф фекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочета ния лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств). Подробнее – см. раздел «Взаимодействие лекарственных веществ».