Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
19
Міністерство охорони здоров’я україни
національний фармацевтичний Університет
Сидоренко Олександр Вікторович
УДК 615.453.4 : 638. 135 : 001.8
РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ КАПСУЛ З ФЕНОЛЬНИМ ГІДРОФОБНИМ ПРЕПАРАТОМ ПРОПОЛІСУ ТА ОБНІЖЖЯМ БДЖОЛИНИМ
5.00.01 –технологія ліків та організація
фармацевтичної справи
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного
фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров’я України.
Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, професор
Національний фармацевтичний університет, завідувач кафедри аптечної технології ліків, м. Харків
Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор
КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ,
Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів", завідувач лабораторії таблетованих лікарських засобів, м. Харків
доктор фармацевтичних наук, професор
БУДНІКОВА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА,
Українська військово-медична академія, кафедра військової фармації, професор кафедри військової фармації, м. Київ
Захист відбудеться 22 _лютого_ 2008 року о _13_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий 21 __січня__ 2008 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор фармацевтичних наук, професор Д.І. Дмитрієвський
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Розв’язання проблеми забезпечення населення України високоефективними препаратами потребує розширення виробництва вітчизняних лікарських засобів та поновлення існуючого арсеналу ліків, що зберігають та подовжують життя людини.
Одним з важливих завдань фармацевтичної науки є розробка раціональних терапевтичних лікарських форм для лікування та профілактики простатитів, оскільки захворювання органів сечостатевої системи в нашій країні мають тенденцію до зростання. Слід відзначити обмеженість номенклатури вітчизняних лікарських препаратів при статевій патології.
Сучасні вчені роблять акцент на природні препарати, які містять натуральні компоненти. Разом з тим в Україні лікарські препарати з природної сировини складають невелику долю, хоча являють собою невичерпне джерело отримання нових оригінальних за структурою та фармакологічною дією лікарських засобів.
Одним із таких джерел є обніжжя бджолине (ОБ) та фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП), які проявляють широкий спектр фармакологічної дії: протизапальної, антимікробної, противірусної, антиоксидантної, репаративної, капілярозміцнювальної, андрогенної, протипухлинної та адаптогенної. ОБ також впливає на толерантність організму, підсилює імунітет, стимулює регенерацію клітин шляхом посилення проліферації і внутрішньоклітинної регенерації.
У зв’язку з цим створення комплексного препарату з ОБ і ФГПП у формі капсул з вираженою протизапальною та простатопротекторною дією для лікування простатитів є актуальним завданням фармації.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету "Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих і дітей", № держреєстрації 0198U007008 та проблемної комісії "Фармація" МОЗ та АМН України.
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є наукове обґрунтування складу та розробка технології капсульованої лікарської форми з ОБ і ФГПП для лікування простатитів. Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:
Об’єкти дослідження. ФГПП, ОБ та капсули на їх основі.
Предмет дослідження. Розробка складу та технології лікарського препарату у вигляді капсул на основі ФГПП і ОБ.
Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані такі технологічні, фізичні, фізико-хімічні методи:
Дослідження специфічної активності капсул "Феполен" проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.
Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично й експериментально обґрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі капсул, який містить фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП) і обніжжя бджолине (ОБ) та рекомендується для застосування в комплексній терапії простатитів. Визначено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості сумішей для капсулювання.
Вивчено властивості розроблених капсул, запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання.
Подано заявку на патент до ДП “Українського інституту промислової власності”№ а 200603310 від 27.03.06 "Фармацевтична композиція "Феполен" для лікування простатитів".
Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний вітчизняний препарат у формі капсул з ФГПП та ОБ під умовною назвою "Феполен" з протизапальною та простатопротекторною дією.
Розроблено проект аналітичної нормативної документації на запропонований препарат і проект технологічного регламенту на виготовлення капсул під умовною назвою "Феполен". Технологія отримання та методики аналізу капсул апробовано на підприємстві ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров׳я" (акт апробації АНД від 20.04.06 р.; акт апробації проекту технологічного регламенту від 18.10.06 р.).
Фрагменти роботи впроваджено у навчальний процес кафедри технології ліків і біофармації Львівського національного медичного університету
ім. Данила Галицького (акт впровадження від 07.09.2004 р.), кафедри заводської технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 10.09.2004 р.), кафедри фармацевтичних дисциплін Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 15.04.2004 р.), кафедри технології ліків Медичного інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ) за темою "Тверді лікарські форми" (акт впровадження від 23.05.2006 р.).
Особистий внесок здобувача. В опублікованих працях зі співавторами О.І.Тихоновим, Т.Г.Ярних, О.С.Данькевич автором особисто: проаналізовано та узагальнено дані літератури щодо сучасного стану фармакотерапії простатитів; обгрунтовано склад та розроблено технологію нової лікарської форми у вигляді капсул з ФГПП і ОБ під умовною назвою "Феполен"; вивчено фізико-хімічні та біофармацевтичні показники створеного препарату; розроблено методики контролю якості препарату та кількісного визначення суми фенольних сполук в капсулах, які увійшли до проекту АНД; розроблено проект технологічного регламенту на виробництво капсул "Феполен"; проведено апробацію технології та методик аналізу капсул "Феполен" в умовах промислового виробництва; статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано результати експериментальних досліджень.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: Науково-практичній конференції студентів та молодих вчених НФаУ (Харків, 2000), ІІ Національному з'їзді фармакологів України "Фармакологія 2001 –крок у майбутнє" (Дніпропетровськ, 2001), науково-практичних конференціях "Лекарства – человеку" (Харків, 2001, 2002), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Фармація ХХІ століття" (Харків, 2002), І Міжнародній науково-практичній конференції "Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів" (Тернопіль, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Сучасні досягнення фармацевтичної науки" (Запоріжжя, 2006).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 13 робіт, у тому числі 4 статті у фахових наукових виданнях і 9 тез доповідей.
Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 128 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділи 2-5), висновків, списку літератури, який включає 153 джерела, з яких 35 іноземних авторів, та додатків. Робота ілюстрована 27 таблицями, 14 рисунками та 1 схемою.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Сучасні аспекти застосування продуктів бджільництва
при захворюваннях органів сечостатевої системи
У першому розділі проаналізовано і узагальнено дані сучасних літературних джерел щодо фармакотерапії запальних захворювань передміхурової залози та обґрунтовано перспективи застосування продуктів бджільництва, зокрема ФГПП та ОБ, для лікування простатитів.
2. Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень.
Об’єкти та методи досліджень
У другому розділі викладена загальна методологія проведення досліджень, характеристики діючих та допоміжних речовин, які визначають технологію приготування капсул. У процесі розробки складу капсул "Феполен" нами було використано ФГПП (АНД наказ № 316 від 02.08.01 р., Р.П.
№ 08.01/03435) в комбінації з обніжжям бджолиним (квітковим пилком) (ДСТУ 3127-95) як основні діючі речовини, а також допоміжні речовини, дозволені до медичного застосування, якість яких підтверджена сертифікатами.
У розділі також обґрунтовано вибір методик, що використані для проведення досліджень. Описано методи фізико-хімічних та біофармацевтичних досліджень.
3. Розробка складу та технології капсул з фенольним гідрофобним
препаратом прополісу і обніжжям бджолиним
У третьому розділі наведені результати теоретичних та експериментальних досліджень з розробки складу та технології капсул "Феполен".
На першому етапі досліджень при розробці складу капсул для визначення виду та кількості допоміжних речовин нами вивчались технологічні та фізико-хімічні властивості діючих субстанцій –ФГПП та ОБ. Як відомо, фізико-хімічні властивості лікарських порошків зумовлені їх кристалографічною структурою, тому в першу чергу було визначено форму часток ФГПП та ОБ (рис. 1.).
Для дослідження брали частки ФГПП та ОБ подрібненого, які просіювали крізь сито з розміром отворів 0,25 мм. Результати експерименту показали, що ФГПП являє собою полідисперсний порошок з частками ізодіаметричної форми у вигляді безформних уламків та їх осколків. Поверхня часток грубошерхата. Лінійні розміри часток від 5 до 300 мкм. ОБ подрібнене має частки овальної форми, які скупчуються в конгломерати (відбувається явище агрегації). Середній розмір домінуючої фракції складає 250 мкм. Часточки анізометричні, оптично непрозорі в прохідному світлі.
Отримані дані дають змогу передбачити незадовільну плинність порошкової суміші ОБ з ФГПП та прогнозувати доцільність уведення допоміжних речовин до їх складу. За методиками ДФУ (розд. 2, п. 2.2) було проведено вивчення технологічних характеристик ФГПП і ОБ: плинності, кута природного укосу (КПУ), насипного об’єму, насипної густини, вологовмісту та водопоглинання (табл. 1).
|
А |
Б |
Рис. 1. Форма часток ОБ –А (збільшення в 250 разів)
та ФГПП –Б (збільшення в 400 разів)
Таблиця 1
Технологічні властивості ФГПП
|
Параметри |
Значення |
|
Плинність, сек. (г/с) |
17,60,4 (5,690,26) |
|
Кут природного укосу, град. |
33,450,45 |
|
Насипний об’єм, г/мл |
0,560,25 |
|
Насипна густина, г/мл |
0,830,17 |
|
Вологовміст, % |
4,860,16 |
|
Водопоглинання при 90 % відн. вол., % |
9,600,63 |
Аналіз технологічних характеристик показав, що ФГПП має задовільну сипкість, яка підтверджується малим значенням кута природного укосу, що повинно бути враховано у подальшому. Різниця в параметрах насипної маси та об’ємної щільності вказує на здатність порошку до грудкування з утворенням досить стійких до руйнування систем, що є небажаним в технологічному процесі капсульованих лікарських форм і може призвести до нерівномірності дозування.
Вивчення адсорбції вологи повітря зразками ФГПП показало, що при експозиції в ексикаторі при 90 % відносної вологості протягом 48 годин спостерігалось збільшення маси препарату і зміна його агрегатного стану, тобто ФГПП належить до гігроскопічних речовин. Тому при виробництві лікарських форм є важливим використання ФГПП, який би відповідав вимогам АНД за вмістом вологи (до 6 %).
cf, /
7
c2-
e2, %
1
1 2 3 4 5 6 7 8
Рис. 2. Залежність плинності ФГПП
від вмісту вологи
|
Як видно з рис. 2, підвищення вологовмісту ФГПП призводить до зниження плинності препарату. Це викликано утворенням масивних адсорбційних шарів на частках порошку, підвищенням їх адгезійної властивості як один до одного, так і до дотичних поверхонь, що значно ускладнює процес наповнення капсул. Таким чином, форма часток та технологічні властивості ФГПП свідчать про необхідність застосування допоміжних речовин, які б зменшували грудкування препа- |
рату, знижували вологосорбційну активність та дещо підвищували його плинність у виробництві капсульованих лікарських форм.
Далі нами були вивчені технологічні характеристики ОБ та суміші ОБ з ФГПП (табл. 2).
Таблиця 2
Технологічні характеристики ОБ та суміші ФГПП з ОБ (1:2) (n=5)
|
Об’єкт |
Плинність, сек/100,0 зразку (г/сек.) |
КПУ, град. |
Насипний об’єм, г/мл |
Насипна |
Вологовміст, % |
|
Обніжжя бджолине |
60,97±0,05 (1,64±0,02) |
,8±0,7 |
,43±0,01 |
,58±0,02 |
,40±0,05 |
|
Суміш субстанцій (1:2) |
54,34±0,05 (1,84±0,02) |
,5±0,9 |
,54±0,04 |
,71±0,02 |
,50±0,06 |
Отримані дані вказують на необхідність підвищення плинності порошків. З цією метою у фармацевтичній промисловості використовують метод грануляції або введення допоміжних речовин.
Оскільки ОБ містить збалансований природний склад органічних компонентів (білки, ферменти, амінокислоти та ін.), то метод вологої грануляції не бажано застосовувати, щоб не викликати процесів ферментації. Тому для покращення плинності ОБ доцільно використовувати допоміжні антифрикційні речовини.
Важливим чинником, який впливає на технологічні показники досліджуваної порошкової композиції, є те, що ОБ містить вологу. Відповідно до технічних умов на ОБ масова частка вологи повинна бути не більше 10 %. Однак при такому вмісті вологи скорочуються терміни придатності сировини та знижується технологічність виробництва. ОБ з високим вмістом вологи (7-10 %) важко подрібнюється і просіюється та має незадовільну плинність.
|
Рис. 3. Залежність плинності порошку ОБ |
Як видно з рис. 3, позитивні результати плинності спостерігалися при вмісті вологи не більше 4 %. Тому для приготування сумішей порошків нами використовувалось ОБ з вмістом вологи |
Крім того, ОБ подрібнене, як і більшість рослинних порошків, має сильно виражену гігроскопічність.
Тому наступним етапом наших досліджень було встановлення розміру часток ОБ. Ступінь подрібнення ОБ вивчали ситовим методом, який показав, що розмір більшості часток (близько 92 %) ОБ знаходиться в межах від 0,15 до 0,5 мм.
Вивчення агрегації різних фракцій ОБ показало, що збільшення розміру часток приводить до її зменшення, а частки розміром 0,25-0,15 мм мають високе значення агрегації. В зв’язку з цим нами запропоновано проводити процес подрібнення та просіювання ОБ в присутності аеросилу, наявність якого значно підвищує кількість дрібної фракції з 18 % до 72 % і не призводить до збільшення агрегації.
Як відомо, порошкові суміші, що містять понад 80 % дрібної фракції мають низьку плинність і погано дозуються. Це підтверджується наступними дослідженнями залежності плинності ОБ від розміру часток (рис. 4).
0,25 0,5 0,75
ce
Рис. 4. Залежність плинності ОБ
від розміру часток
|
Як видно з рис. 4, зі збільшенням розміру часток ОБ плинність підвищується. Тому, для подальшого дослідження, були приготовані суміші порошків (ФГПП+ОБ), просіяних крізь сито з розміром отворів 0,25 мм. Дозування суміші в капсули здійснюється об’ємним методом. Обладнання для дозування являє собою швидкісні апарати безперервної дії, найважливішою умовою яких є принцип безперервності. Середня маса лікарських препаратів та насипна маса порошкової суміші визначають об’єм заповнюваного матричного простору. |
У зв’язку з цим для зберігання принципу безперервності дозування, препарати, які мають велику середню масу, повинні володіти кращою плинністю.
Таким чином, проведений нами комплекс досліджень показав, що технологічні властивості суміші ОБ та ФГПП не відповідають вимогам до порошкових сумішей, які можна капсулювати на капсулонаповнюючих машинах безперервної дії. Це зумовило проведення подальшого комплексу технологічних досліджень з використанням допоміжних речовин.
Крім того, при розробці оптимального складу капсул, велику увагу слід приділяти підбору розміру капсул, тому що, як відомо, капсульні машини працюють за принципом повного наповнення об’єму капсули лікарськими речовинами. На підставі попередніх фармакологічних досліджень було встановлено терапевтичну дозу ФГПП (0,06 г) та ОБ (0,12 г), на основі яких нами було проведено вибір оптимального розміру капсул (№ 1), та вивчено залежність плинності їх сумішей від вмісту допоміжних речовин: тальку, аеросилу, силіксу, магнію карбонату. Досліджувана група антифрикційних речовин належить до ковзних, які адсорбуючись на поверхні часток порошків, зменшують шерхатість, таким чином підвищуючи плинність композицій. Цей прийом дає змогу не тільки покращити технологічні властивості порошкових сумішей, але й визначити фізико-хімічні властивості капсул як лікарської форми. Ефективність допоміжних речовин при приготуванні лікарських засобів залежить від їх розміру, форми часток і вмісту вологи. Введення ковзних та змащувальних речовин
зменшує заряд на поверхні часток порошку або повністю знімає його. Окрім показників плинності порошкоподібних сумішей, призначених для капсулювання, важливим є також співвідношення насипний об’єм / насипна густина. Ці показники відображають здатність порошку до заповнення одиниці об’єму і залежать від питомої маси, дисперсності, форми та характеру поверхні часток.
Введення аеросилу, тальку, магнію карбонату та силіксу в концентраціях від 0,5 % до 3 % по-різному впливало на плинність суміші (рис. 5).
|
Рис. 5. Залежність плинності суміші ФГПП |
Як видно з отриманих даних, найкращі значення плинності спостерігаються при введенні аеросилу в кількості до 2% від загальної маси композиції. З метою покращення технологічних параметрів суміші ОБ з ФГПП використовували такі допоміжні речовини: крохмаль картопляний, лактоза, магнію оксид, кальцію карбонат (табл. 3). |
Технологічні характеристики композицій ОБ і ФГПП з допоміжними
речовинами (n=5)
|
Склад композицій з ОБ (0,12)+ФГПП (0,06) |
Плинність, сек./100,0 зразку (г/сек.) |
Кут |
Насипний об’єм, г/мл |
Насипна густина, г/мл |
Вологопоглинання при 90% відн. вол., % |
|
Крохмаль картопляний 0,062 |
16,72±0,04 (5,98±0,25) |
24±5 |
0,99±0,02 |
1,04±0,09 |
5,15±0,15 |
|
Лактоза 0,0385 |
16,66±0,04 (6,00±0,25) |
32±5 |
0,75±0,02 |
0,95±0,04 |
9,26±0,02 |
|
Магнію оксид 0,0188 |
333,33±0,30 (0,30±0,07) |
65±5 |
0,31±0,07 |
2,90±0,12 |
8,03±0,08 |
|
Аеросил 0,008 |
28,65±0,05 (3,49±0,02) |
29±5 |
0,14±0,02 |
0,15±0,05 |
4,32±0,11 |
|
Кальцію карбонат 0,048 |
34,48±0,53 (2,90±0,19) |
36±5 |
0,94±0,01 |
2,54±0,25 |
6,36±0,08 |
Як видно з даних табл. 3, композиції ОБ і ФГПП з крохмалем картопляним, лактозою, аеросилом та кальцію карбонатом мають задовільну плинність, що підтверджується низьким значенням їх кута природного укосу. З цього набору допоміжних речовин нами були використані речовини з найменшими вологосорбційними властивостями.
Таким чином, найкращі значення технологічних показників суміші ОБ і ФГПП відтворювали аеросил та крохмаль картопляний, які були введені до складу капсул для подальших досліджень. Аеросил використовували для зменшення втрати при подрібненні, покращення плинності та насипного об’єму діючих речовин, а крохмаль картопляний в якості наповнювача капсул до необхідного об’єму.
Нами було також вивчено доцільність уведення аеросилу на стадії под-рібнення субстанцій. Для встановлення оптимальної кількості ковзної речовини було проведено дослідження втрат при подрібненні сумішей ОБ і ФГПП з різним вмістом аеросилу від 0,5 % до 1,5 % (табл. 4).
Таблиця 4
Втрати при подрібненні 100,0 г ФГПП і ОБ та їх сумішей
з аеросилом (n=5)
|
Склад |
Механічні втрати, % |
Плинність, сек./100,0 |
КПУ, град. |
|
ОБ |
2,1 |
60,97 (1,64) |
51,8 |
|
ОБ + 0,5% аеросилу |
0,4 |
31,94 (3,13) |
41,6 |
|
ОБ + 1% аеросилу |
0,01 |
25,18 (3,97) |
35,5 |
|
ОБ + 1,5% аеросилу |
0,04 |
24,50 (4,08) |
33,2 |
|
ФГПП |
1,3 |
54,94 (1,82) |
46,6 |
|
ФГПП + 0,5% аеросилу |
0,2 |
32,57 (3,07) |
37,5 |
|
ФГПП + 1% аеросилу |
0,05 |
24,39 (4,10) |
33,2 |
|
ФГПП + 1,5% аеросилу |
0,03 |
22,62 (4,42) |
31,8 |
При подрібненні як ОБ, так і ФГПП у присутності аеросилу в кількості від 0,5 до 1,5 % встановлено значне зменшення відсотка втрат на цій технологічній стадії: з 2,1 % до 0,01 % для ОБ і з 1,3 % до 0,05 % для ФГПП.
Одночасно з цим спостерігалось підвищення плинності ОБ і ФГПП з 1,64 і 1,82 г/сек відповідно до 4,08 і 4,42 г/сек. Отримані дані дозволили визначити оптимальний вміст аеросилу (1 %), необхідний на стадії подрібнення діючих речовин. Уведення 1 % аеросилу значно підвищує кількість необхідної фракції до 93,1 % у ОБ і до 95 % у ФГПП. Таке різке збільшення кількості фракцій можна пояснити тим, що аеросил запобігає грудкуванню субстанцій і полегшує процес просіювання. При збільшенні вмісту аеросилу спостерігається подальше збільшення долі масової частки дрібних фракцій як ФГПП, так і ОБ. Але при збільшенні вмісту аеросилу до 1,5 % більша частина субстанцій переходить у найдрібніший стан, що не є оптимальним в процесі отримання порошків для внутрішнього застосування. Крім того, суміші дуже легкі, пилять, що може призвести до збільшення відсотка втрат лікарських речовин в умовах промислового виробництва.
|
ВР1 К1.1 К1.2 |
Підготовка |
ТхР 64-05768473-010-2002 СТП 64-05768473-001-2000 СТП 64-05768473-002-2000 |
|
ВР2 К2.1.1 К2.1.2 К2.1.3 К2.2. К2.3. |
Підготовка
сировини
|
ВР2.1 |
Зважування сировини
(ФГПП та ОБ)
|
Терези |
||
|
Втрати |
|
ВР 2.2 |
Обробка і сушіння
обніжжя бджолиного
|
Терези |
|
ВР 2.3 |
Подрібнення обніжжя бджолиного
|
Млин |
|
ТП3 К3.1.1 К3.1.2 К3.1.3 К3.1.4 К3.2 |
Отримання
маси для
капсулювання
|
ТП 3.1 |
Змішування
інгредієнтів
|
Змішувач |
||
|
Втрати |
||||||
|
ТП4 К4.1 К4.2 К4.3 |
Капсулювання
|
ТП 4.1 |
Капсулювання
|
Капсульна |
||
|
Втрати |
||||||
|
УМО5 К5.1 К5.1 |
Фасування, пакування, маркування капсул
|
УМО5.1 |
Фасування капсул в
контурні чарункові упаковки
|
Автоматична лінія упаковки |
||
|
Втрати |
|
УМО5.2 |
Пакування і
маркування
|
Стіл для |
Карантинне
зберігання
|
Склад готової |
Рис. 6. Блок-схема технологічного процесу виробництва капсул "Феполен"
Таким чином, враховуючи фармакологічні дослідження зі встановлення оптимальної дози ФГПП і ОБ, а також результати експериментальних даних щодо вибору допоміжних речовин, було визначено оптимальний склад лікарського препарату у вигляді капсул, на який подано заявку на одержання патенту до ДП “Український інститут промислової власності” № а 200603310 від 27.03.06 "Фармацевтична композиція "Феполен" для лікування простатитів".
При розробці технології враховували фізичні властивості порошків, втрати при подрібненні та кількісне співвідношення інгредієнтів. Критичні параметри технологічного процесу були визначені на збільшених завантаженнях при опрацюванні технології у дослідно-промислових умовах, необхідні контрольні точки внесені до технологічної документації. Блок-схема технологічного процесу виробництва препарату представлена на рис. 6.
На капсули "Феполен" розроблено проект технологічного регламенту, який апробовано в умовах виробництва ТОВ "Фармацевтична компанія "Здоров’я" (акт апробації від 12.09.2006 р.).
4. Фізико-хімічні та біофармацевтичні дослідження капсул "Феполен"
На підставі сучасних фармакопейних вимог, отриманих технологічних і фізико-хімічних характеристик нами були встановлені показники якості препарату, а для його ідентифікації запропоновані методики виявлення фенольних сполук ФГПП з: кислотою хлористоводневою і стружкою магнію; розчином заліза (ІІІ) хлориду; розчином свинцю (ІІ) ацетату основного; також проведені якісні реакції на каротиноїди та токофероли ОБ з розчином сурми хлориду та кислотою фосфорно-молібденовою відповідно.
Для якісного аналізу фенольних сполук в капсулах "Феполен" було використано методи висхідної хроматографії на папері та тонкошарової хроматографії на пластинках "Silufol UV-366", "Silufol UV-254". Дослідження спиртових витяжок капсул "Феполен" проводилися у порівнянні зі спиртовим розчином ФГПП (рис. 7).
Під час проведення хроматографічного аналізу встановлено, що на хроматограмах проявляються ідентичні забарвлені зони спиртового розчину ФГПП та дослідних зразків досліджуваних капсул, відповідні до сполук фенольної природи: фенолкарбонових кислот (оксибензойної та оксикоричної), оксикумаринів, а також сліди флавонів, флавонолів.
З метою підтвердження якісного складу каротиноїдів ОБ і капсул "Феполен" було проведено хроматографічні дослідження хлороформних витяжок вмісту капсул у порівнянні з ОБ. Як свідки застосовували каротиноїди перцю стручкового, олію обліпихову, б-токоферол. Після нагрівання на хроматограмі спостерігали плями темно-синього кольору, що відповідали свідкам каротиноїдів.
Вивчення якісного складу токоферолів капсул "Феполен" проводили у присутності б-токоферолу і ОБ. При проявленні парами йоду спостерігалось утворення жовто-бурих плям з Rf: 0,52 (б-токоферол), 0,32 (в + г-токоферол) і 0,22 (-токоферол).
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0