У вас вопросы?
У нас ответы:) SamZan.net

РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Хар

Работа добавлена на сайт samzan.net:

Поможем написать учебную работу

Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.

Предоплата всего

от 25%

Подписываем

договор

Выберите тип работы:

Скидка 25% при заказе до 29.12.2024

29

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

АФАНАСЬЄВА ОКСАНА ОЛЕКСАНДРІВНА

      УДК  616.1: 612.015.11: 616.155.392-036.11-053.2]-07-085.277.3

СТАН ГЕМОДИНАМІКИ, ОКСИДАНТНОЇ ТА АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМ 

ПРИ ГОСТРИХ ЛЕЙКОЗАХ У ДІТЕЙ

                              

14.01.10-педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на  здобуття наукового ступеня

кандидата медичних  наук

Харків-2007

Дисертацією є рукопис

Робота  виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий  керівник: доктор медичних наук, професор

                                     Одинець Юрій Васильович,

                                     Харківський  державний  медичний університет МОЗ України,

                         завідувач кафедри факультетської педіатрії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

                                   Богмат Людмила Феодосіївна,

                                   Інститут охорони здоров'я  дітей та підлітків АМН України, м. Харків,

                                   завідуюча відділенням кардіоревматології

                                   доктор медичних наук, професор

                                   Нагорна Наталія Володимирівна,

                                   Донецький  державний  медичний університет МОЗ України,

                                   завідуюча кафедри педіатрії факультету післядипломної освіти

Провідна  установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, м. Київ

Захист відбудеться  19 квітня 2007 р. о 12-00  годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 609. 02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат  розісланий  16  березня  2007 р.

Вчений  секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних  наук, доцент                                                               В. М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА  РОБОТИ

 Актуальність теми. Лікування гострого лейкозу (ГЛ|) залишається однією з актуальних проблем сучасної онкогематології. Найбільш важливим|поважним| представляється питання ранньої діагностики, профілактики і своєчасної корекції ускладнень хіміотерапії, що погіршують стан хворого і загальний|спільний| прогноз захворювання. Серед ускладнень особливої уваги заслуговують кардіотоксичні| ефекти, що найменше вивчені і представляють|уявляють| особливу небезпеку для дитячого організму (Гершанович М.Л., 2001, Дроздова В.Д. та співавт., 2004, Martino R., 2002).

Останнім часом в літературі з'явилися|появилися| результати досліджень (що стосуються дорослих пацієнтів), які свідчать про те, що токсична дія на міокард при онкогематологічній патології обумовлює|зумовлює| порушення діастолічної функції лівого шлуночка (Шевченко Ю.Л. та співавт., 2001, Tassan-Mangina S. et al., 2002, Ocal B. et al., 2002). Проте|однак| недостатньо вивченими залишаються механізми розвитку таких пошкоджень|ушкоджень| і шляхи|колії,дороги| їх корекції у|в,біля| дітей з|із| ГЛ|.

В даний час|нині| обговорюється питання про роль порушень окислювально-відновних процесів в патогенезі серцево-судинних захворювань (Лакомкин В.Л. та співавт., 2004, Ткаченко О.В., 2005). Є|наявний| дані, що свідчать про важливу|поважну| роль порушень метаболізму оксиду азоту в дисфункції ендотелію. Нарешті|урешті|, став очевидним зв’язок між надмірною|надлишковою| генерацією вільних радикалів кисню і порушенням продукції ендотеліального| оксиду азоту (Манухина Е.Б., 2002, Ватутин Н.Т. та співавт., 2006). На цей час|нині| як один з основних патогенетичних чинників|факторів| пошкодження|ушкодження| серця при хіміотерапії, зокрема –антрацикліновими| антибіотиками, розглядають|розглядують| утворення вільних радикалів кисню, які можуть бути причиною поломки ДНК і перекисного| окислення ліпідів, у тому числі і в міокарді (Астреліна Т.А., 2000, Калінкина Н.В., 2004).

Таким чином, актуальність даного дослідження зумовлена необхідністю ретельного вивчення клінічного перебігу кардіальної патології у дітей, хворих на ГЛ, з визначенням ранніх ознак порушення функціонального стану серцево-судинної системи на етапах хіміотерапії з урахуванням особливостей вільнорадикальних процесів як можливих ланок патогенезу токсичного пошкодження міокарда.

Зв'язок  роботи  з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у рамках НДР кафедр педіатрії Харківського державного медичного університету за темою “Медико-біологічна адаптація дітей з|із| соматичною патологією у сучасних умовах” (№ держреєстрації 0105U002756).

Мета дослідження. Удосконалення діагностики кардіоваскулярних пошкоджень|ушкодженнях| у|в,біля| дітей з|із| гострими лейкозами|| на тлі|на фоні| цитостатичної| терапії на основі визначення клініко-гемодинамічних,| морфологічних особливостей серцево-судинної системи, показників оксидантно-антиоксидантних процесів і оксиду азоту.

Задачідослідження |задачі|:

  1.  Дослідити стан кардіогемодинаміки| у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| з урахуванням|з врахуванням| проведення поліхіміотерапії.
  2.  Вивчити роль процесів вільнорадикального| окислення ліпідів і білків, антиоксидантного| захисту і метаболізму оксиду азоту при кардіотоксичних| ускладненнях у|в,біля| дітей з|із| ГЛ.|..
  3.  Визначити особливості взаємозв'язку змін клініко-гемодинамічних| параметрів і показників оксидантно-антиоксидантної| системи та метаболізму оксиду азоту.
  4.  Розробити алгоритм прогнозування можливих кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| ГЛ|.

Об'єкт дослідження: гострі лейкози у дітей|із|.

Предмет дослідження: клініко-гемодинамічна| характеристика стану серцево-судинної системи, особливості вільнорадикального| окислення ліпідів і білків, систем антиоксидантного| захисту і оксиду азоту у|в,біля| дітей з|із| гострим лейкозом на фоні|на фоні| поліхіміотерапії.

Методи дослідження. Визначення стану серцево-судинної системи з використанням електрокардіографії (ЕКГ), ехокардіографії (ЕхоКГ), доплерографії (доплер-ЕхоКГ|) трансмітрального| кровотоку; вільнорадикальних| процесів шляхом визначення рівня в сироватці крові продуктів перекисного| окислення ліпідів|, окисленої|окислюваної| модифікації білків і ферментів антиоксидантного| захисту та метаболітів| оксиду азоту (нітритів/нітратів).

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що| у|в,біля| дітей, хворих| на ГЛ,| на тлі сучасних| програм| поліхіміотерапії часто (у|в,біля| 53,9% пацієнтів) відбувається|походить| розвиток кардіотоксичних| ускладнень, які характеризуються ранніми порушеннями систолічної та діастолічної функцій, активацією процесів вільнорадикального| окислення і депресією системи антиоксидантного| захисту та оксиду азоту.

За допомогою структурного аналізу одержані|отримані| нові дані про те, що на формування кардіотоксичних| ускладнень на певних етапах терапії впливають різні системоутворюючі| патогенетичні елементи, проте|однак| основою патогенетичної структури є|з'являється,являється| гіперактивність оксидантно-антиоксидантної| системи.

Вперше|уперше| визначена частка|доля| участі первинних чинників|факторів| (початкового|вихідного| пошкодження|ушкодження| серця) в розвитку кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| (яка склала 38,92%) і частка|долею| впливу цитостатичної| терапії, яка виявилася майже в два рази більшою (61,08%). Доведено, що в патогенезі токсичної кардіоміопатії провідною ланкою є вторинні |повт    механізми порушення оксидантно-антиоксидантних| процесів|з'являються,являються| (під впливом хіміотерапії), на частку яких припадає 77,82%, тоді як на долю первинних –всього 22,18%.

 Розроблений алгоритм прогнозування розвитку кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| в процесі хіміотерапії.

Практичне значення  отриманих результатів. На основі проведеного дослідження з використанням сучасних інструментальних і лабораторних методів дана характеристика кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| ГЛ|, що сприятиме їх ранній діагностиці і своєчасному призначенню адекватної терапії.

Показана необхідність включення|приєднання| в комплекс клініко-лабораторного обстеження дітей, хворих на|із| ГЛ,| ультразвукової доплерографії| серця, вивчення показників оксидантно-антиоксидантної| системи і метаболітів| оксиду азоту, що підвищить рівень діагностики на ранніх етапах розвитку токсичної кардіоміопатії.

Вперше|уперше| визначені високо інформативні прогностичні критерії формування можливих кардіотоксичних| ускладнень. У порядку|ладі| ієрархії ними є|з'являються,являються||слідуючі|: кінцевий|скінченний| діастолічний об'єм|обсяг| ЛШ|, рівень нітратів (NO) в сироватці крові, швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ|, рівень супероксиддисмутази|, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду|, наявність лімфаденопатії|, стигм| дизембріогенезу|, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази|. Використання розробленого алгоритму прогнозування кардіоміопатій сприятиме їх ранньому виявленню і своєчасній корекції.

Основні результати проведених досліджень впроваджені|запроваджені,впроваджені| в роботу обласного гематологічного відділення|відокремлення| міської дитячої клінічної лікарні| №16, м. Харків; дитячого відділення онкогематології Інституту патології крові і трансфузійної медицини, м. Львів; дитячого відділення|відокремлення| онкогематології Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака, м. Донецьк; відділення|відокремлення| онкогематології республіканської дитячої клінічної лікарні, м. Сімферополь.

Особистий  внесок здобувача. Автор самостійно проводила патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації. Автором самостійно здійснено підбір тематичних хворих і їх комплексне обстеження, проведено оцінку їх клінічного стану, інтерпретацію електро- та еходоплерографічних і біохімічних показників. Дисертант брала участь у заборі, підготовці матеріалу для досліджень і у визначенні ряду біохімічних показників (вмісту продуктів вільнорадикального окислення ліпідів і білків, ферментів антиоксидантного захисту, метаболітів оксиду азоту). Автор самостійно створила комп'ютерну базу даних, провела статистичну обробку і структурний аналіз одержаних|отриманих| результатів з використанням математичних функцій. Обгрунтувала і сформулювала всі положення|становища| дисертації, самостійно оформила роботу, підготувала наукові дані до публікацій і виступів|вирушань| на конференціях.

Апробація  результатів  дисертації. Основні положення| роботи| доповідалися на| міських конференціях молодих вчених “Медицина третьего тысячелетия” (м. Харків, 2006), всеукраїнських науково-практичних конференціях молодих вчених (м. Харків, 2005, 2006), на XІІ, XІII, XIV и XV міських науково-практичних конференціях лікарів|лікарок|-педіатрів (м. Харків, 2003, 2004, 2005, 2006), ІІІ, IV и V всеукраїнських конференціях “Актуальные вопросы детской| кардиоревматологии|” (м. Євпаторія|, 2004, 2005, 2006), науково-практичній конференції з|із| міжнародною участю, присвяченій 200 річниці ХДМУ| (м. Харків, 2005), конференції „Актуальные вопросы педиатрии|” (м. Київ, 2005), ХІ Конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Полтава, 2006).

Апробація дисертаційної роботи відбулась на спільному засіданні кафедр педіатричного профілю Харківського державного медичного університету 1 листопада 2006 року (протокол № 4).

Публікації.  За  темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 5 робіт у фахових наукових журналах, що затверджені ВАК України, 8 тез доповідей у збірниках матеріалів з`їздів і конференцій різних рівнів (республіканського та міжнародного).

Структура й обсяг роботи.  Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, розділу власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація викладена на 163 сторінках машинопису, ілюстрована 30 рисунками, 53 таблицями, що складає 26 сторінок. Список літератури містить 270 літературних джерел (158 кирилицею, 112 латинню) і складає 25 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали іметоди дослідження. Обстежено 76 дітей у віці 2-18 років, хворих на гострі лейкози, які знаходились на лікуванні в гематологічному відділенні міської дитячої клінічної лікарні №16 м. Харкова. Постановка діагнозу ГЛ| передбачала морфологічне, цитогістохімічне| дослідження, визначення імунофенотипу| бластних| клітин. Серед досліджуваних пацієнтів у|в,біля| 62 дітей діагностований лімфобластний| варіант ГЛ| (81,6%), у|в,біля| 14 дітей –мієлобластний| (18,4%). У більшості хворих з|із| ГЛЛ| (83,9%) діагностований В-лінійний тип (у|в,біля| 70,97% з|із| них –пре-пре-В| тип, тобто common, у|в,біля| 12,93% –пре-В| тип), Т-лінійний –у|в,біля| 16,1% дітей. По FAB-класифікації у більшості дітей (77,4%) мав місце L/L варіант ГЛЛ|, у|в,біля| 16,1% –L, у|в,біля| 6,5% –L варіант. При мієлобластних| формах визначено: у|в,біля| 4-х дітей –Мваріант (мієломонобластний|), у|в,біля| 3-х –М (ГМЛ| без ознак дозрівання), по двоє дітей –М (ГМЛ| недиференційований), М (ГМЛ| з|із| ознаками дозрівання) і М (монобластний|) і у|в,біля| однієї дитини|дитяти| –М варіант (промієлоцитарний|). Всі хворі поділені на дві групи|: 1-а –з|із| клінічними ознаками ураження|ураження| серця (41 дитина|дитяти|), 2-а –без них (35 дітей). Діагноз кардіоміопатія визначався по сукупності даних клініко| –інструментального обстеження.

Лікування пацієнтів проводили по адаптованих|пристосованих| в Україні протоколах BFM (Берлін –Франкфурт –Мюнстер): для ГЛЛ| –за програмою ALL-BFM-95/2002, ГМЛ| –AМL-BFM-98/2000 із застосуванням стандартних препаратів і доз, передбачених протоколами.

Стан серцево-судинної системи оцінювали за даними клінічного і інструментального досліджень: електро- та ехокардіографії перед початком терапії і після|потім| кожного курсу поліхіміотерапії. ЕКГ проводилася на 6-канальному електрокардіографі 6-NEK-4 (ГДР|) в 12 загальноприйнятих відведеннях (стандартних, посилених від кінцівок|скінченностей| і грудних V–V). ЕхоКГ –в “M” і “B” –режимах з використанням датчика 3,5 МГц на апараті “Sonoline SL-1” фірми  “SIEMENS” (ФРГ) по стандартній методиці з|із| розрахунком показників внутрішньосерцевої|сердечної| гемодинаміки, скоротливої|скорочувальної| і насосної здатності|здібності| міокарда лівого шлуночка (ЛШ)|. При порівнянні основних параметрів гемодинаміки використані нормативні значення, що одержані Г.С.Сенаторовою (1994), Т.С.Введенською (2000). Доплер-ЕхоКГ проводили у відділенні|відокремленні| функціональної діагностики Інституту ОЗДП| АМН| України по стандартній методиці з використанням датчика з|із| частотою 3,5 МГц на апараті “Medison Live-8000” (Південна Корея) у 32 паціентів, оцінювали діастолічну функцію по динаміці наповнення ЛШ|.

Патоморфологічне дослідження серця| та судин 28| хворих|, що| померли, проводилося спільно з|із| професором кафедри патологічної анатомії, провідним науковим співробітником ЦНДЛ| ХДМУ ||доктором|лікарем| мед. наук Г.І. Губіной-Вакулік|, проаналізовані архівні мікроскопічні препарати|, забарвлені гематоксилін –еозином. |

Визначення рівнів в сироватці крові дієнових| кон’югат| (ДК|) проводили спектрофотометричним| методом за А.Б. Косухіним Б.С. Ахметовим (1987), малонового диальдегіду| (МДА|) –флуориметричним| методом в реакції з|із| тіобарбітуровою кислотою за З|із|.Чеварі, Т.Андел, Я.Штренгер (1991), окислювальної модифікації білків –за Е.Е. Дубініной з|із| співавт|. (1995), активність каталази| (Кат) – спектрофотометричним| методом за швидкістю утилізації НО з|із| інкубаційного середовища|середи| в кольоровій реакції з молібдатом| амонія за З|із|.Чеварі, Т.Андел, Я.Штренгер (1991), супероксиддисмутази| (СОД) – спектрофотометричним| методом по ступеню|мірі| інгбірування| відновлення нитросинього| тетразолію| за З|із|.Чеварі, Т.Андел, Я.Штренгер (1991), глутатіонпероксидази| (ГП|) – по спаду субстрата G-SH в кольоровій реакції на сульфгідрильні| групи з|із| реактивом Еллмана| за В.М. Мєїн (1986), метаболітів| оксиду азоту (нітратів і нітритів) –флуориметричним| методом у 45 дітей, хворих на гострий лейкоз.

Результати дослідження оброблені з використанням пакету програм STATGRAPHICS plus 3.0 для Windows на IBM PC/Duron 1300. Статистична обробка проводилася методами варіаційної статистики з використанням параметричних (визначення критерію достовірності t Стьюдента) і непараметричних (точний метод Фішера, метод Вілкоксона-Манна-Уїтні) методів. Проводили кореляційний аналіз по Спірмену, структурний аналіз за допомогою методу кореляційних структур (Зосимов А.Н., Голік В.П., 2000, 2005). Для розробленого алгоритму прогнозування розвитку кардіоміопатій у|в,біля| дітей, хворих на ГЛ|, на тлі|на фоні| поліхіміотерапії використані неоднорідні послідовні процедури Вальда-Генкіна (Гублер Е.В., 1978).

|отримРезультати дослідження та їх обговорення. У результаті проведених досліджень встановлено, що у значної частини паціентів захворювання дебютувало в віці до 8 років (51,3%), частіше розвивалося у хлопчиків, ніж у дівчат (65,8% і 34,2% відповідно, р0,001).

Аналіз клінічної симптоматики ГЛ| показав, що у|в,біля| дітей в дебюті захворювання спостерігалися|супроводиться| синдром інтоксикації (90,8%), більш виражений|виказаному,висловленому| в підлітковому віці і у|в,біля| хлопчиків (p < 0,05), субфебрилітет (55,3%), значна блідість шкірних покривів (43,4%), частіше у|в,біля| дівчаток –підлітків (p < 0,05), геморагічний синдром у вигляді петехій та| ті т экхимозів| (69,7%), энантеми (51,3%)|, кровоточивості слизових оболонок (11,8%); болі в кістках (23,7%)|кістях|, зниження маси тіла (23,7%). Лімфаденопатія (82,9%) і такий прояв|вияв| лімфопроліферації| як гіперплазія ясен (9,2%) достовірно частіше зустрічалися при ГЛЛ (p < 0,02)|. Серед внутрішніх органів найчастіше в дебюті захворювання відмічалися пошкодження|ушкодження| серця (26,3%), нирок (14,5%)|бруньок|, легенів (13,2%), шлунково-кишкового тракту 9,2%). Частими лабораторними ознаками захворювання були|з'являються,являються| анемія різного ступеня|міри| вираженості (85,5%)|виказаний,висловлений|, тромбоцитопенія (86,8%), лейкоцитоз (52,6%) і лейкопенія (23,7%)|.

Найбільш несприятливі варіанти перебігу ГЛ| спостерігалися у|в,біля| хлопчиків в підлітковому віці. Захворювання протікало у|в,біля| них з|із| більш вираженими|виказаними,висловленими| симптомами інтоксикації, геморагічним, лімфопроліферативним синдромами|, тромбоцитопенією і лейкоцитозом. У|в,біля| дівчаток же частіше зустрічалися нирковий, легеневий синдроми, анемія та лейкопенія|.

ПХТ, що проводилась у|в,біля| дітей з|із| ГЛ,| супроводжувалася|супроводиться| розвитком великого числа ускладнень різного ступеня|міри| вираженості|виказаний,висловлений|, які зумовлювали| тяжкість|тягар| стану хворого. У|в,біля| всіх пацієнтів мала місце міелодепресія| аж до агранулоцитозу на фоні майже кожного протоколу лікування. Частими побічними ефектами були|з'являються,являються| анемія (97,4%), гіпопротеїнемія (61,8%)|, важкі|тяжкі| пошкодження|ушкодження| слизових оболонок шлунково-кишкового тракту (96,1%) і інфекційні ускладнення різної локалізації (92,1%), а також висока лихоманка|пропасниця| без наявних вогнищ|осередків| запалення на тлі|на фоні| агранулоцитозу (32,9%). Нерідко|незрідка| реєстрували токсичний гепатит (57,9%), нефро- (36,8%)| та панкреатопатію (42,1%)|.

Численні|багаточисельні| ускладнення, що виникали у хворих, не тільки|не лише| погіршували їх стан, але і перешкоджали своєчасному проведенню необхідних протоколів лікування, що погіршувало загальний|спільний| прогноз захворювання. У більшості (65,8%) дітей досягнута повна|цілковита| клініко-гематологічна ремісія і у|в,біля| частини|частки| (11,8%) відмічено| поліпшення|покращання| стану. Рецидиви мали місце у|в,біля| 15,8% пацієнтів, а 8,0% хворих виявилися резистентними до хіміотерапії. Летальний результат|вихід| наступив|настав| в 21,0% випадків унаслідок|внаслідок| прогресування лейкемічного процесу та розвитку ускладнень ПХТ.

Вже до початку|розпочала,зачала| лікування відмічалися зміни систолічної функції (СФ) лівого шлуночка у вигляді помірного зниження насосної його здатності у|в,біля| 20 (26,3%) дітей  і скоротливої –|скорочувальну| у 6 (7,9%) дітей,|здібність| що може бути обумовлено бластною| інфільтрацією міокарда і інтоксикацією за рахунок основного захворювання.

У процесі проведення хіміотерапії відбувалося|походить| збільшення частоти і прогресування цих порушень, у|в,біля| 25 (32,9%)|частки| дітей реєстрували|появляються| дискінезію скорочень міокарда ЛШ (15,8%), ділянки гіпокінезії в зоні міжшлуночкової перегородки і задньої стінки ЛШ (13,2%)|, дилатацію| лівих відділів серця (19,7%), гіпертрофію міокарда ЛШ (17,1%)|. |в,біля|Відмічалося достовірне збільшення діастолічного об'єму|обсягу| ЛШ на 16,8% (табл. 1)|, ймовірно|певно,мабуть|, за рахунок зниження еластичності міокарда. Збільшення систолічного об'єму|обсягу| ЛШ відбувалося більшою мірою, ніж діастолічного (на 39,1%)|, що свідчить про зниження скоротливої|скорочувальної| здатності|здібності| міокарда та призводить|призводить,наводить| до зниження ударного об'єму|обсягу|.

Таблиця 1

Характеристика систолічної функції у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| в динаміці лікування

залежно від віку пацієнтів (M±m)

|

Вік, років

ЕхоКГ-показники

До лікування

Після|потім| лікування

-7

n=39

-14

n=29

15-18

n=8

2-7

n=36

-14

n=28

15-18

n=8

ЧСС| 

за 1 хв

діти з|із| ГЛ|

117±3,0

,8±2,5

,0±3,2

±2,9*

,3±2,4*

,0±3,1

N 

120,5±3,07

±3,0

±3,0

КСО|, мл|

діти з|із| ГЛ|

11,9±1,2

,5±1,9

,6±2,1

,3±1,5*

,6±2,0*

,3±2,1*

N

10,6±0,5

,03±1,48

,6±1,75

КДО|, мл|

діти з|із| ГЛ|

32,7±2,7

,5±3,0

,0±3,2

,6±2,7*

,9±3,0*

,2±3,2*

N

36,05±1,6

,4±3,17

,8±2,89

УО|, мл|

діти з|із| ГЛ|

20,8±1,7

,9±1,8

,4±2,4

,3±1,6

,3±1,7

,9±2,3*

N

24,7±1,4

,3±2,05

,5±2,09

УІ,| мл/м

діти з|із| ГЛ|

32,3±1,3

33,5±1,2

,6±1,4

,3±1,4

,2±1,2

,4±1,5*

N

41,8±2,3

37,33±1,15

,6±2,3

ХО|, л/хв

діти з|із| ГЛ|

2,32±0,19

,63±0,2

,97±0,21

,9±0,13*

,2±0,16

,7±0,19*

N

2,7±1,4

,42±0,16

,0±0,18

СІ, л/хв/м

діти з|із| ГЛ|

3,5±0,17

,9±0,15

,1±0,2

,15±0,18*

,3±0,16*

,3±0,2*

N

5,07±0,3

,09±0,11

,1±0,1

ФВ| %

діти з|із| ГЛ|

64,1±1,1

,6±1,2

,1±1,2

,5±1,0*

,1±1,1*

,1±1,0*

N

70,3±1,0

,2±1,02

,2±1,19

%S, %

діти з|із| ГЛ|

37,3±0,8

,1±0,7

,8±0,35

,9±0,9*

,7±0,6*

,1±0,36*

N

37,9±0,8

,1±0,7

,2±0,7

ЗПОС|, дин.с.см-5

діти з|із| ГЛ|

2953±96

±104

±98

±89

±93*

±89*

N

2769±227

±96

±90,9

Примітка|тлумачення|. * –відмінності між показниками до і після лікування достовірні (р<0,05), N –нормативні значення.

При збільшенні кумулятивної дози цитостатиків відбувалося|походить| прогресуюче зниження УО|обсягу|, УІ, ФВ і укорочення систолічного діаметру ЛШ (%S), які до моменту закінчення терапії достовірно нижчі за початкові|вихідні| показники, а ЗПОС|посудин| мав тенденцію до підвищення. З урахуванням|з врахуванням| вказаних даних, систолічна дисфункція в процесі лікування спостерігалася більш ніж у|в,біля| половини (53,9%) хворих і характеризувалася вираженим|виказаним,висловленим| зниженням і насосної, і скоротливої|скорочувальної| його функції.

Враховуючи зниження ЗПОС в дебюті захворювання у|в,біля| дітей з ГЛ| в поєднанні з|із| підвищенням УО і ХО|обсягів|, до початку|розпочала,зачала| лікування мало місце переважання гіперкінетичного типу гемодинаміки (50,0%), частота якого збільшувалася після проведення другого протоколу терапії (62,7%), що можна розглядати|розглядувати| як варіант адаптації, причому цей тип гемодинаміки переважав у|в,біля| дітей без ознак пошкодження|ураження| серця (75,0% супротив 14,3%, р0,001). До кінця ж активної ПХТ зростала частота гіпокінетичного| типу (у|в,біля| 55,6% дітей), що, очевидно, свідчить про виснаження компенсаторних можливостей|спроможностей| в процесі її проведення|, і достовірно вище в групі дітей з|із| ураженням міокарда (85,7% супротив 25,0%, р0,001). Формування цього найбільш несприятливого типу гемодинаміки обумовлене підвищенням периферичного опору кровотоку унаслідок|внаслідок|, з одного боку, ушкодження ендотелію, зниження продукції їм оксиду азоту і, як наслідок, спазму судин і підвищення ЗПОС; з іншого боку, периферичний спазм судин відбувається|походить| як закономірна реакція на зниження насосної функції міокарда для забезпечення адекватного кровотоку.

Встановлена|установлена| систолічна дисфункція міокарда, не виключено|очевидно|, пов'язана з дистрофічними процесами, що відбуваються|походять| при токсичному впливі цитостатичних| препаратів, особливо антрациклінових| антибіотиків. Крім того, можна припустити|передбачити|, що порушення скоротливої здатності міокарда пов'язане і з|із| його набряком на тлі|на фоні| інтоксикації, анемії, гіпопротеїнемії|. Це підтверджують і одержані|отримані| за допомогою кореляційного аналізу дані, які свідчать про те|передбачити|, що в процесах токсичної дії на міокард беруть участь і порушення біохімічного складу крові –анемія (r=0,37, р0,05), гіпопротеїнемія (r=0,39, р0,02)|; судинного тонусу –артеріальний тиск (r=-0,39, р0,01), периферичний опір (r=-0,41, р0,05), які в свою чергу є|з'являються,являються| наслідком|наслідком| дії хіміотерапії.

При визначенні ступеня|міри| відмінностей|відзнак| показників СФ ЛШ| на етапах терапії найвищі відхилення відмічені відносно показників укорочення систолічного діаметру ЛШ| і ФВ, максимальні порушення яких досягалися при завершенні всіх протоколів лікування. Відносно інших параметрів відмічена лише тенденція до посилення їх порушень порівняно з періодом до лікування, що свідчить про найбільший вплив хіміотерапії на скоротливу|скорочувальну| (%S) і насосну (ФВ|) функції серця і підтверджується аналізом рангових структур. Комплексна оцінка ступеню|міри| відхилень гемодинамічних| показників на етапах терапії підтверджує, що найбільш значущі зміни показників гемодинаміки відбувалися|походять| при завершенні всіх протоколів ПХТ, і вони на 51,8% перевершували такі після|потім| першого протоколу і на 92% –після|потім| другого протоколу лікування.

У|в,біля| третини дітей (28,1%) до початку|розпочала,зачала| лікування відмічалося порушення діастолічної функції (ДФ) ЛШ, яке проявлялося| погіршенням раннього діастолічного наповнення (зменшення амплітуди піку Е), що характеризує процеси розслаблення міокарда| із компенсаторним збільшенням наповнення у фазу передсердної систоли (збільшення піку А). Після|потім| проведення першого протоколу лікування швидкості раннього і пізнього діастолічного трансмітрального| кровотоку знижувалися в поєднанні із|із| збільшенням часу ізоволюметричного| розслаблення міокарда ЛШ у частини дітей|, порушення ДФ| ЛШ| по типу недостатньої релаксації формувалося майже в два рази частіше – у 17 (53,1%) дітей. При подальшому|дальшому| проведенні ПХТ| ці зміни прогресували і до кінця протоколів лікування виявлялися у 26|в,біля| (81,3%) дітей. Істотно|суттєво| зростала швидкість раннього діастолічного наповнення (р0,001) і дещо зменшувалась швидкість наповнення в систолу лівого передсердя, тобто|цебто| збільшення тривалості ПХТ| призводило|призводить,наводить| до підвищення тиску|тиснення| наповнення ЛШ.| Це свідчить про більш виражені|виказані,висловлені| порушення еластичності міокарда, які зустрічалися достовірно частіше у|в,біля| дітей з|із| порушеною|зниженою| СФ. Слід зазначити, що у|в,біля| дітей з|із| ГМЛ| ці зміни реєструвалися у більшості (|в,біля|90,0%) хворих.

У 9 (28,1%) дітей при збереженій СФ до кінця лікування з'являлися|появляються| ознаки діастолічної дисфункції у вигляді суттєвого зниження швидкості раннього діастолічного наповнення без компенсаторного збільшення швидкості наповнення ЛШ| в систолу передсердя, що свідчить про порушення еластичних властивостей ЛШ| і у|в,біля| цієї групи дітей та про можливий розвиток надалі у|в,біля| них серйозніших порушень гемодинаміки. Зростання змін ДФ у|в,біля| хворих з|із| ГЛ| слід розглядати|розглядувати| як початкові прояви|вияви| ураження|ураження| серця, що підтверджується появою діастолічної дисфункції і у|в,біля| дітей з|із| порушенням СФ раніше останньої. Це свідчить про розвиток систолічної дисфункції на тлі|на фоні| порушень діастолічних властивостей ЛШ| у вигляді підвищення жорсткості міокарда.

Проведений аналіз ступеня|міри| відмінностей показників гемодинаміки між групами хворих з|із| наявністю кардіотоксичних| ускладнень і без них до лікування дозволяє розглядати|розглядувати| такі показники, як швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ|, КДО|обсяг|, УІ і ФВ, в якості предикторів| розвитку кардіотоксичних| ускладнень на тлі|на фоні| хіміотерапії. Після|потім| ХТ по всіх параметрах, окрім|крім| швидкості пізнього діастолічного наповнення ЛШ| і УО виявлено посилення ступеня|міри| відмінностей між групами, що доводить участь хіміотерапії в патогенезі кардіотоксичних| ускладнень. Для дітей, хворих на ГЛ|, встановлено|установлено|, що частка|доля| чинників (початкового|вихідного| порушення гемодинаміки), що сприяють розвитку кардіотоксичних| ускладнень склала 38,92%, а частка|доля| впливу хіміотерапії виявилася майже в два рази більшою –,08%.

Системний аналіз дозволив дати комплексну оцінку стану гемодинаміки дітей з|із| ГЛ| в процесі хіміотерапії: до лікування система функціонувала в режимі компенсації; після|потім| першого протоколу ХТ| –в режимі гіперкомпенсації; після|потім| другого протоколу лікування система гемодинаміки переходила в режим гіпокомпенсації|, при якому починають|розпочинають,зачинають| вичерпуватися внутрішні резерви компенсації системи, і вона починає|розпочинає,зачинає| активно залучати|приваблювати,залучати,притягати| зовнішні зв'язки (А.М. Зосимов, В.П. Голік; 2004). Дана ситуація ще більш посилювалася після закінчення курсу ПХТ| із-за продовження зростання міжсистемної інтеграції|триває| при стабільності внутрішньосистемних взаємодій. 

Встановлені найбільш значущі патогенетичні патерни системи гемодинаміки на даних етапах терапії. У|в,біля| хворих до лікування в патогенетичному патерні перше місце займав|позичає,посідає| судинний чинник|фактор| (ЗПОС|), друге –порушення систолічної функції (УИ| і ФВ|) і найнижчий ранг належав розладу діастолічної функції (Е/А). Після|потім| першого протоколу терапії перший ранг займало|позичає,посідає| вже порушення систолічної функції, на друге місце виходило порушення діастолічної функції, а судинний чинник|фактор| займав|позичає,посідає| нижній ранг. Аналогічна ситуація зберігалася і після|потім| другого протоколу. До закінчення терапії на перший план виступало порушення|вирушає| ДФ, потім –СФ, а останній ранг належав судинному чиннику.

Відносно одного з показників діастолічної функції (Е) найбільші зміни були відмічені і по ступеню|мірі| відмінностей показників гемодинаміки у|в,біля| хворих з|із| порушенням функціональної здатності|здібності| міокарда | і без них після|потім| лікування (t=4,22, р0,001), що підтверджує значущість її порушень в розвитку кардіотоксичних ускладнень. Ці дані дозволяють припустити|передбачити|, що відхилення показників ДФ є одним з|з'являються,являються| предикторів| розвитку в процесі поліхіміотерапії кардіальних| порушень або ранніми їх доклінічними проявами|виявами|. Є підстави вважати|гадати|, що частота розвитку цих ускладнень| значно вища, ніж діагностується, враховуючи, що разом з|поряд з,поряд із| порушеннями діастолічних властивостей міокарда, у всіх цих дітей відмічалися зміни на ЕКГ (порушення реполяризации| і зниження вольтажу зубців) і в метаболізмі оксидантно-антиоксидантної| системи (збільшення продуктів вільнорадикального| окислення і зниження активності антиоксидантних| ферментів).

Таки чином|зображенням|, у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| мали місце значні порушення функціональної здатності|здібності| міокарда, причому на більш ранніх етапах і частіше страждала його діастолічна функція. Дані зміни можна розглядати|розглядувати| як вплив онкогематологічного захворювання і як наслідок високодозової| тривалої хіміотерапії, дія якої превалює|переважає| в патогенезі кардіотоксичних| ускладнень.

Проведене клініко-анатомічне дослідження морфологічних особливостей міокарда і судин|посудин| 28 померлих дітей з|із| ГЛ| показало, що у|в,біля| всіх пацієнтів, що одержували|отримували| ХТ|, на перший план виступає|вирушає| розвиток масивного апоптозу| паренхіматозних| клітин|клітин|, а також некрозу тканин в міокарді і інших органах, що є|з'являється,являється| несумісним з|із| життям. Причому токсичне пошкодження|ушкодження| ендотелію судин|посудин|, кардіоміоцитів і клітин|клітин| інших паренхіматозних| органів відмічене вже при проведенні перших курсів хіміотерапії. Навіть у 11|в,біля| дітей з|із| рецидивом захворювання летальний результат|вихід| в більшості випадків (у 10 дітей) наступив|настав| також у зв'язку з токсичним пошкодженням|ушкодженням| тканин, проте|однак| в частині|частці| випадків (5 дітей) це відбувалося на фоні збереження невеликих бластних| інфільтратів| в стромі органів. І лише у 4 випадках вперше|уперше| діагностованого ГЛ| без проведення ХТ| відмічалася масивна бластна| інфільтрація паренхіматозних| органів, діапедезні| крововиливи і інтерстиціальний набряк.

Виявлені морфологічні зміни в міокарді відповідали клінічним порушенням функціональної здатності|здібності| міокарда цих дітей різного ступеня|міри| вираженості|виказаний,висловлений|. При значному зниженні СФ (5 дітей з ФВ| від 49 до 36%), порушенні реполяризації|, зниженні вольтажу зубців відзначали наявність в міокарді вогнищ|осередків| некрозу, масивного апоптозу| або крупних|великих| крововиливів|. Зниження скоротливої|скорочувальної| здатності|здібності| міокарда в межах значень ФВ| 50-55% (9 дітей), а також зміни на ЕКГ метаболічного і ішемічного характеру|вдачі| супроводжувалися|супроводилося| значним набряком строми міокарда, деформацією і стисненням|стискуванням| кардіоміоцитів, вогнищами|осередками| бластної| його інфільтрації. Все це дозволило нам стверджувати, що морфологічним субстратом кардіотоксичних| ефектів ПХТ| є|з'являються,являються| глибокі пошкодження|ушкодження| міокарда переважно дистрофічного характеру|вдачі|, які відповідно до міжнародної класифікації хвороб можуть бути віднесені до токсичної кардіоміопатії (КМП).

Дослідження|отриманих| стану оксидантно-антиоксидантної| системи у 45 дітей, хворих на ГЛ, показало, що вже в дебюті захворювання відмічалася виражена|виказана,висловлена| активація процесів вільнорадикального| окислення ліпідів (в середньому на 110,3% вище за контроль) і білків (на 178,9%) і незначна активація ферментів антиоксидантного| захисту (в середньому на 36,5%). При проведенні ХТ| ця ситуація посилювалася і до моменту її завершення рівень в крові продуктів перекисного| окислення ліпідів (діенових| коньюгат| і малонового диальдегіду|) виріс ще на 30,7%, карбонілірованих| білків –на 70,03%, а відносно антиоксидантних| ферментів не тільки|не лише| не відбувалося|походило| їх подальшої|дальшої| адекватної активації (в середньому їх рівень збільшився лише на 2,8%), але і відмічено навіть зниження вмісту|вмісту,утримання| каталази| на 8,2%, що свідчить про виснаження компенсаторних можливостей|спроможностей| системи антиоксидантного| захисту і що накопичення вільних радикалів кисню пов'язане не тільки|не лише| з їх надмірною|надлишковою| генерацією, а і з|із| пониженою|зниженою| дезактивацією.

Слід зазначити, що як до лікування, так і на всіх його етапах активність оксидативних| механізмів у декілька разів перевищувала таку антиоксидантів (рис. 1). При цьому ступінь|міра| прояву|вияву| окислювального стресу до закінчення терапії найвища, що, ймовірно|певно,мабуть|, пов'язано з виснаженням компенсаторних можливостей|спроможностей| антиоксидантної| системи на тлі|на фоні| тривалої дії високих доз цитостатичних| препаратів, які активують вільнорадикальні| процеси.

Порівняльний аналіз показників оксидантно-антиоксидантної| системи в групах дітей з|із| наявністю кардіоміопатії і без неї показав, що у 24|в,біля| пацієнтів з КМП| значення показників перекисного| окислення ліпідів вірогідно перевищували такі у 21|в,біля| дитини без КМП| в дебюті захворювання, а до моменту виникнення кардіотоксичних| ускладнень і закінчення хіміотерапії достовірно підвищувалися, причому більшою мірою, чим у|в,біля| дітей без КМП| (в середньому на 18,8% і 5,7% відповідно). Відносно карбонілірованих| білків відмічалася аналогічна тенденція, проте|однак| слід зазначити, що|слід відзначити , що,следует отметить | у|в,біля| дітей з|із| КМП| їх рівень в середньому збільшився на 35,9%, а у|в,біля| дітей без КМП| –зменшився на 2,6%. Мабуть|очевидно|, саме активація процесів вільнорадикального| окислення грає головну роль в пошкодженні|ушкодженні| кардіоміоцитів –їх білкових і ліпідних структур, що зрештою|врешті решт| призводить|призводить,наводить| до зниження функціональної здатності|здібності| міокарда в цілому|загалом|. Рівень антиоксидантних| ферментів у|в,біля| дітей з|із| КМП| до лікування приблизно однаковий, а після –|потім| достовірно нижчий, ніж у|в,біля| дітей без КМП|, тобто|цебто| у|в,біля| них відмічалося наростання в процесі хіміотерапії оксидативного| стресу, пов'язаного як із збільшенням продукції вільних радикалів, так і з|із| виснаженням компенсаторних можливостей|спроможностей| системи антиоксидантного| захисту. Приведені дані свідчать про участь оксидативного| стресу у формуванні кардіальної патології у|в,біля| дітей з|із| ГЛ|, що підтверджує і проведений кореляційний аналіз, який показав, що при збільшенні продуктів вільнорадикального| окислення –МДА (r=-0,59, р0,01)|, ДК (r=-0,7, р0,001),| КБн (r=-0,48, р0,02), КБо (r=-0,55, р0,01) і зменшенні антиоксидантних| ферментів – СОД (r=0,3, р0,05), ГП (r=0,74, р0,001|), знижується насосна (ФВ|) і скоротлива|скорочувальна| (%S) функції міокарда.

        Рис. 1. Комплексна оцінка ступеня|міри| відхилень від контролю оксидантів| і антиоксидантів у|в,біля| хворих на ГЛ|.

             –оксиданти|,                 –антиоксиданти.

При визначенні частки|долі| внеску|вкладу| первинних і вторинних|повторних| механізмів (хіміотерапії) в розвиток кардіотоксичних| ускладнень встановлено|установлено|, що провідним механізмом в патогенезі токсичної кардіоміопатії у|в,біля| хворих на ГЛ| було|з'являється,являється| порушення оксидантно-антиоксидантних| процесів під впливом хіміотерапії, тобто|цебто| вторинних|повторних| механізмів, на частку яких припадало 77,82%, тоді як на долю первинних –всього 22,18%.

Дослідження метаболізму оксиду азоту показало, що рівень його стабільних метаболітів| (NO і NO) в сироватці крові 45 хворих на ГЛ| також значно змінювався. У дебюті захворювання відмічалося достовірне їх зниження в середньому на 44,6% нижче за контроль, а по мірі проведення ПХТ| ще на 15,3%, тоді як вміст|вміст,утримання| S-нітрозотіолів, неактивних сполучень|сполучень,сполук| NO, з|із| яких він вивільнюється при адекватному вмісті|вмісті,утриманні| антиоксидантів, до лікування на 70,5% достовірно вище за контроль, а після|потім| його завершення –ще на 64,3%. Не виключено|очевидно|, що низький вміст|вміст,утримання| цієї речовини пов'язаний не тільки|не лише| з пониженою|зниженою| його продукцією при дефіциті L-аргініну, а і з|із| дією оксидативного| стресу. З|із| останнім пов'язано уповільнення вивільнення NO з|із| неактивних сполучень|сполучень,сполук| в умовах дефіциту антиоксидантів, а також підвищена дезактивація його за рахунок з'єднання|сполучення,сполуки| з|із| супероксидним аніоном з|із| утворенням більш активного пероксинітриту|, що в свою чергу ще більше посилює прояви|вияви| оксидативного| стресу, утворюючи порочний|хибний| круг|коло|. Про це свідчать| і виявлені нами зворотні кореляції метаболітів| оксиду азоту з|із| продуктами вільнорадикального| окислення: NO з ДК (r=-0,59, р0,01)|, МДА (r=-0,59, р0,01)|, КБн (r=-0,36, р0,05), КБо (r=-0,32, р0,05), NO з ДК (r=-0,53, р0,01)|, МДА (r=-0,34, р0,05)|, КБн (r=-0,36, р0,05), КБо (r=-0,44, р0,02); прямі кореляції – з|із| антиоксидантними| ферментами: NO з Кат (r=0,31, р0,05) і ГП (r=0,46, р0,02|), NO з ГП (r=0,56, р0,01|), а також оцінка ступеня|міри| відмінностей|відзнак| від контролю показників метаболізму хворих на ГЛ| на етапах ПХТ|, який показав, що провідним порушенням метаболізму у|в,біля| хворих| є|з'являється,являється| гіперактивація оксидативних| процесів.

Порівняльний аналіз рівня метаболітів| оксиду азоту залежно від наявності або відсутності кардіотоксичних| ускладнень показав, що при їх розвитку рівень NO і NO достовірно нижче за такий при їх відсутності вже в дебюті захворювання, а після|потім| закінчення хіміотерапії ця різниця збільшувався в середньому ще на 19,7%, що свідчить про вплив цитостатичної| терапії на формування ендотеліальної| дисфункції у|в,біля| дітей з|із| ГЛ|, і зрештою|врешті решт| –на розвиток кардіотоксичних| ускладнень. Це припущення|гадку| доводять виявлені кореляційні зв'язки між рівнем  NO/ NO у сироватці крові і показниками гемодинаміки, що характеризують скоротливу|скорочувальну| і насосну функції міокарда лівого шлуночка –ФВ (з NOr=0,72, р0,001, з NO r=0,54, р0,01)| і %S (з NOr=0,38, р0,05, з NO r=0,5, р0,01). Зворотні кореляції метаболітів| оксиду азоту з|із| рівнем загального|спільного| периферичного опору судин (з NOr=-0,46, р0,02)|посудин| дають можливість|спроможність| припустити|передбачити|, що саме з|із| дефіцитом NO пов'язано відмічений нами розвиток гіпокинетичного| типу гемодинаміки при завершенні ХТ| у більшості дітей з|із| розвитком кардіотоксичних| ускладнень|здібності|.

Патерн оксидантно-антиоксидантної| системи вже після|потім| першого протоколу мав патогенетичну спрямованість для гемодинаміки, оскільки|тому що| активація оксидантної| системи призводила|призводить,наводить| до порушення СФ (ФВ|), підвищення ЗПОС| і зниження ДФ (Е), а також до відносного зниження активності СОД, тобто|цебто| антиоксидантної| системи. Після|потім| другого протоколу терапії патогенетичний патерн свідчить про те, що гіперактивація оксидантної| системи викликала|спричиняє| виснаження системи оксиду азоту, антиоксидантів, що негативно відображалося|відбивається| як на систолічній, так і на діастолічній функціях міокарда. Після|потім| закінчення хіміотерапії висока активність оксидантних| процесів (МДА|, ДК|) викликала|спричиняє| зниження як систолічної (ФВ), так і діастолічної (Е/А) функцій |на тлі|на фоні| зниження NOі NO, ГП|, підвищення рівня КБн і КБо. При цьому аналіз динаміки рангових місць в патернах ФВ| показав, що при збільшенні тривалості хіміотерапії виявлялася все більша залежність гемодинаміки від порушень оксидантно-антиоксидантних| процесів і виснаження системи оксиду азоту.

При розробці прогнозування розвитку кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей, хворих на ГЛ,| визначений внесок|вклад| в прогноз трьох блоків ознак: порушення гемодинаміки і метаболічних процесів в рівній мірі впливають на розвиток даних ускладнень, а клінічні ознаки мають в три рази нижче прогностичне значення.

У алгоритм прогнозування включені ознаки, які виявили високу прогностичну інформативність: кінцевий діастолічний об'єм ЛШ|, рівень NO|_,harrsid16655822 2, швидкість раннього діастолічного наповнення ЛШ|, рівен|ладі|ь супероксиддисмута|скінченний|зи||обсяг|, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду|, наявність лімфаденопатії|, стигм| дизембріогенезу|, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази|. Результати перевірки склали |80,0% правильних відповідей. Низький відсоток|процент| помилкових прогнозів при високій частоті правильних дозволяє рекомендувати його для практичного використання.

На закінчення слід зазначити, що|слід відзначити , що,следует отметить | у формуванні кардіальної патології у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| має значення бластна| інфільтрація, інтоксикація внаслідок основного захворювання, але|та| провідна роль належить токсичному впливу хіміотерапії, яка сприяє активації вільнорадикальних| процесів, пригніченню ферментів антиоксидантного| захисту і метаболізму оксиду азоту, що в свою чергу призводить|призводить,наводить| до пошкодження|ушкодження| міокарда, порушенню його функціональної здатності|здібності| –формуванню діастолічної та систолічної дисфункцій, які прогресують при збільшенні курсів хіміотерапії. Порушення метаболізму оксидантно-антиоксидантної| і системи оксиду азоту є|з'являється,являється| безпосереднім чинником|фактором| розвитку токсичної кардіоміопатії і основною патогенетичною ланкою, що вимагає терапевтичної дії для профілактики розвитку кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей, хворих на|із| ГЛ,| на тлі|на фоні| поліхіміотерапії.

ВИСНОВКИ

  1.  У дисертації приведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі, яке полягає у вдосконаленні методів ранньої діагностики, профілактики|попереджувати,запобіганні| і прогнозування кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| гострими лейкозами на тлі|на фоні| поліхіміотерапії на основі вивчення клініко-гемодинамічних| і морфологічних особливостей пошкодження|ушкодження| міокарда, структурно-функціональних взаємозв'язків показників гемодинаміки і вільнорадикальних| процесів, системи антиоксидантного| захисту і оксиду азоту.
  2.  У дебюті гострого лейкозу нерідко|незрідка| визначаються помірно виражені|виказані,висловлені| порушення  діастолічної (28,1%) та систолічної (26,03%) функції міокарда. Із|із| збільшенням тривалості хіміотерапії відбувається|походить| зростання частоти і тяжкості|тягаря| цих порушень (до завершення терапії систолічна дисфункція визначається у|в,біля| 53,9% дітей, діастолічна –у|в,біля| 81,3% дітей) і виявляється взаємозв'язок формування типів гемодинаміки з|із| порушеннями оксидантно-антиоксидантних| процесів і виснаженням системи оксиду азоту.
  3.  В процесі хіміотерапії дітей, хворих  на гострий лейкоз, прогресування діастолічної і систолічної дисфункцій обумовлене кардіотоксичною| її дією. Це підтверджується і результатами морфологічного дослідження міокарда померлих дітей –разом з|поряд з,поряд із| невеликими ділянками бластної| інфільтрації виявляються більш виражені|виказані,висловлені| зміни у вигляді вогнищ|осередків| крововиливів|, некрозу, апоптозу| кардіоміоцитів, які частіше відмічалися у|в,біля| дітей, що одержали|отримали| більше число курсів| хіміотерапії.
  4.  Прогресування діастолічної дисфункції відбувається|походить| незалежно від наявності систолічної, при цьому патогенетична роль діастолічної дисфункції в патернах підвищується на один ранг від етапу до етапу лікування, займаючи|позичаючи,посідаючи| перше місце після|потім| завершення хіміотерапії. Порушення показників діастолічної функції є|з'являються,являються| предиктором| розвитку кардіотоксичних| ускладнень в процесі поліхіміотерапії.
  5.  У|в,біля| дітей, хворих на гострий лейкоз, частка|доля| внеску|вкладу| чинників (початкового|вихідного| порушення гемодинаміки), що сприяють розвитку кардіотоксичних| ускладнень складає 38,92%, а вплив хіміотерапії виявився майже в два рази більшим (61,08%). При цьому основною патогенетичною ланкою кардіотоксичних| ускладнень є|з'являються,являються| вторинні|повторні| механізми порушення оксидантно-антиоксидантних| процесів (під впливом хіміотерапії), на частку яких припадає 77,82%, тоді як на долю первинних (початкових|вихідних| порушень) –22,18%.
  6.  Характер|вдача| кореляційних зв'язків, їх щільність і якість у|в,біля| дітей з|із| гострим лейкозом свідчить про те, що до моменту закінчення поліхіміотерапії має місце зміна внутри-| і міжсистемної інтеграції в межах показників систем гемодинаміки і оксидантно-антиоксидантної| системи, що характеризується підвищеною інтеграційною здатністю|здібністю|, проте|однак| погіршенням компенсаторної якості цієї взаємодії з|із| переважанням патогенетичних зв'язків.
  7.  Більш ніж у|в,біля| половини (53,9%) хворих гострим лейкозом на тлі|на фоні| сучасних програм поліхіміотерапії відбуваються|походить| порушення скоротливої|скорочувальної|, насосної функції міокарда, його діастолічних властивостей, активація вільнорадикального| окислення ліпідів і білків без адекватного підвищення вмісту|вмісту,утримання| ферментів антиоксидантного| захисту і пригнічення метаболізму оксиду азоту, що дозволяє трактувати їх як прояви токсичної кардіоміопатії.
  8.  Високо інформативними прогностичними критеріями формування вторинної|повторної| токсичної кардіоміопатії є|з'являються,являються|: кінцевий|скінченний| діастолічний об'єм|обсяг| лівого шлуночка|, рівень нітратів (NO) в сироватці крові, швидкість раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка|, рівень супероксиддисмутази|, тромбоцитів, терапевтична група ризику, рівень малонового диальдегіду|, наявність лимфаденопатії|, стигм| дизембріогенезу|, вік пацієнта і рівень глутатіонпероксидази|. Визначені ознаки, що є|з'являються,являються| першорядними|первинними| для їх терапевтичної корекції в процесі поліхіміотерапії: рівень глутатіонпероксидази| і карбонілірованих| білків в сироватці крові.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для раннього виявлення кардіотоксичних ускладнень на тлі поліхіміотерапії в комплекс клініко-лабораторного обстеження дітей з гострими лейкозами необхідно включити Ехокардіографічне дослідження параметрів скоротливої (систолічне укорочення діаметру лівого шлуночка), насосної (фракція викиду) і діастолічної функцій лівого шлуночка (швидкості раннього і пізнього діастолічного наповнення, час ізоволюметричного розслаблення і час уповільнення раннього діастолічного наповнення), визначення стану оксидантно-антиоксидантної системи (дієнові кон’югати, малоновий диальдегід і карбоніліровані білки як показники вільнорадикального окислення; активність ферментів супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксидази в сироватці крові –як показники антиоксидантного захисту) і метаболізму оксиду азоту (нітрати/ нітрити, S-нітрозотіоли в сироватці крові).

. Розроблений нами для дітей з гострими лейкозами прогностичний алгоритм, що включає оцінку кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночка (90,0 мл), рівню нітратів (NO) в сироватці крові (25,26 мкмоль/л), швидкості раннього діастолічного наповнення лівого шлуночка (0,9 и 1,5 см/с), рівня супероксиддисмутази (0,324 мкг/л), тромбоцитів (100*10/л), терапевтичної групи ризику (висока при ГЛЛ, висока ІІ при ГМЛ), рівня малонового диальдегіду (8,45 мкмоль/л), наявність лімфаденопатії, стигм дизембріогенезу, віку пацієнта (14 років) і рівня глутатіонпероксидази (21,56 мкг/л), дозволяє на ранніх етапах хіміотерапії визначати можливість розвитку у дитини кардіотоксичних ускладнень і відповідно очікуваному прогнозу проводити корекцію терапії.

. Враховуючи розвиток кардіоміопатії у дітей з гострими лейкозами на тлі активації процесів вільнорадикального окислення, депресії системи антиоксидантного захисту і оксиду азоту, в протоколи лікування в якості супровідної терапії слід включити разом з кардіотрофними препаратами, антиоксиданти та донатори азоту.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

  1.  Характеристика изменений сердца у детей с острыми лимфобластными лейкозами на фоне полихимиотерапии / Врачебная практика. –. –№5. –С. 22-27. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Дисертант здійснила клінічне спостереження за дітьми з|із| гострими лейкозами, вивчила інформаційно-літературні джерела, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз одержаних|отримані| результатів, підготовлено результати до друку.
  2.  Изменения систолической и диастолической функции левого желудочка при острых лейкозах у детей / Медицина сегодня и завтра. –. –№.2 –С. 73-78. У співавторстві з Ю.В. Одинцем, Т.С. Введенською. Автор провела клінічне обстеження дітей з|із| гострими лейкозами, брала участь в проведенні доплерографії| серця, виконала статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних|отримані| результатів, підготовка до друку.
  3.  Клинико-морфологическая характеристика детей и подростков, умерших от острых лейкозов / Врачебная практика. – 2006. –№.4 –С.103-109. У співавторстві з Ю.В. Одинцем, Г.І. Губіною-Вакулик. Дисертант здійснювала клінічне спостереження за дітьми з|із| гострими лейкозами, брала участь в проведенні морфологічного дослідження стану міокарда і судин|посудин| померлих пацієнтів, провела аналіз і статистичну обробку результатів та оформлення статті.
  4.  Роль оксидантно-антиоксидантной системы и оксида азота в патогенезе кардиальных осложнений у детей с острыми лейкозами / Проблеми медичної науки та освіти. – 2006. –№3. –С. 83-85.
  5.  Значение оксидативного стресса в формировании кардиальной патологии у детей с острым лейкозом на фоне полихимиотерапии / Современная педиатрия. –7. –№1 –С. 71-76.
  6.  Клинико-функциональная характеристика сердечно-сосудистой системы у детей с острыми лейкозами на фоне полихимиотерапии / Таврический медико-биологический вестник. Материалы ІІІ Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. –. –Т.7, №3. –С. 19. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор провела клінічне обстеження дітей з|із| гострими лейкозами, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз одержаних|отримані| результатів.
  7.  Особенности кардиогемодинамики у детей с острыми лейкозами / Матеріали 11-го з’їзду педіатрів України, м. Київ. –4. –С. 140-141. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Дисертант здійснювала клінічне обстеження хворих, брала участь у проведенні ехокардіографії, провела аналіз одержаних|отримані| результатів, статистичну обробку матеріалу.
  8.  Клинико-биохимическая характеристика поражения сердца у детей при острых лейкозах / Таврический медико-биологический вестник. Материалы ІV Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. –. –Т.8, №2. –С. 21. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор проводила клінічне обстеження хворих, брала участь в дослідженні стану оксидантно-антиоксидантної системи, вивчала інформаційно-літературні джерела, проводила статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних|отримані| результатів.
  9.  Состояние кардиогемодинамики, свободнорадикального окисления липидов и белков у детей с острыми лейкозами / Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції молодих вчених „Від фундаментальних досліджень до медичної практики” м. Харків. –. –С.8.
  10.  Эхокардиографические изменения у детей с острым лимфобластным лейкозом / Збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”, м. Харків. –. –С.78. 
  11.  Клинико-гемодинамические показатели и свободнорадикальные процессы у детей с острыми лейкозами / Таврический медико-биологический вестник. Материалы V Всеукр. научно-практ. конференции “Актуальные вопросы детской кардиоревматологии”, м. Євпаторія. –. –Т.9, №2. –С.121. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Автор здійснювала клінічне спостереження за дітьми з|із| гострими лейкозами, брала участь в проведенні доплерографії| серця, в дослідженні стану оксидантно-антиоксидантної системи, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних результатів.
  12.  Клинико-параклинические проявления кардиальных осложнений у больных острыми лейкозами / Материалы всеукр. научно-практ. конфер. с междунар. участием “Вклад молодых ученых в развитие медицинской науки и практики”, м. Харків. –. –С.9.
  13.  Особенности нарушения кардиогемодинамики и свободнорадикальных процессов при острых лейкозах у детей / Матеріали ХІ Конгресу Світової федерації українських лікарських товариств, м. Полтава. –. –С. 556-557. У співавторстві з Ю.В. Одинцем. Дисертант здійснювала клінічне обстеження хворих, прийняла участь в проведенні дослідження рівня продуктів вільнорадикального | окислення ліпідів і білків, активності антиоксидантних| ферментів, метаболітів| оксиду азоту, провела статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення одержаних|отримані| результатів.

АНОТАЦІЯ

Афанасьєва О.О. Стан гемодинаміки, оксидантної та антиоксидантної систем при гострих лейкозах у дітей. –Рукопис.

Дисертація на здобуття|конкурс| наукового|ученого| ступеня|міри| кандидата медичних наук за фахом 14.01.10 –педіатрія. –Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ| України, Харків, 2007.

Дисертаційна робота містить нове вирішення питань вдосконалення методів ранньої діагностики, профілактики|попереджувати,запобіганні| і прогнозуванні кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| гострими лейкозами на тлі|на фоні| поліхіміотерапії.

Встановлено|установлено|, що більш ніж у|в,біля| половини спостережуваних дітей (53,9%) в процесі хіміотерапії відмічається розвиток кардіоміопатії, що виявляється зміною біоелектричної активності міокарда, порушенням скоротливої|скорочувальної|, насосної його функції, а також діастолічних властивостей.

Показано, що формування систолічної та діастолічної дисфункцій міокарда відбувається|походить| ще до початку|розпочала,зачала| лікування під впливом основного захворювання, проте|однак| основна роль в патогенезі кардіальних ускладнень належить токсичному впливу хіміотерапії, що підтверджують морфологічні дані міокарда померлих дітей: разом з|поряд з,поряд із| невеликими ділянками бластної| інфільтрації на перший план виступає|вирушає| розвиток масивного апоптозу| кардіоміоцитів, некрозу тканин в міокарді.

Зміни в метаболізмі оксидантно-антиоксидантної| системи розглядаються|розглядуються| як головна ланка в механізмах розвитку токсичної кардіоміопатії при гострому лейкозі у|в,біля| дітей. Визначено, що як до лікування, так і на всіх його етапах активність оксидативних| механізмів у декілька разів перевищує таку антиоксидантів, при цьому прояви|вияви| оксидативного| стресу і дефіцит оксиду азоту більш виражені|виказані,висловлені| у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| за наявності кардіоміопатії.

Розроблений алгоритм прогнозування розвитку кардіотоксичних| ускладнень у|в,біля| дітей з|із| ГЛ| в процесі хіміотерапії.

Ключові|джерельні| слова: діти, гострий лейкоз, хіміотерапія, кардіоміопатія, систолічна та діастолічна функції, оксидантно-антиоксидантна| система, оксид азоту, оксидативний| стрес.

АННОТАЦИЯ

Афанасьева О.А. Состояние|стан| гемодинамики, оксидантной| и антиоксидантной| систем при острых лейкозах| у детей. –Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 –педиатрия. –Харьковская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины, Харьков, 2007.

В диссертационной работе представлено новое решение вопросов совершенствования методов ранней диагностики, профилактики и прогнозировании кардиотоксических осложнений|усложнений| у детей с острыми лейкозами на фоне фоні| полихимиотерапии на основе изучения клинико-гемодинамических и морфологических особенностей повреждения миокарда, структурно-функциональных взаимосвязей показателей гемодинамики и свободнорадикальных процессов, системы антиоксидантной защиты и оксида азота.

Установлено, что более чем у половины наблюдаемых детей (53,9%) в процессе химиотерапии отмечается развитие кардиомиопатии, проявляющейся изменением биоэлектрической активности миокарда, нарушением сократительной, насосной его функции, а также диастолических свойств, причем увеличение частоты и выраженности этих изменений прогрессирует по мере увеличения числа проводимых курсов химиотерапии. Доказано, что нарушения диастолической функции являются предиктором развития кардиотоксических осложнений в процессе полихимиотерапии.

Показано, что формирование как систолической, так и диастолической дисфункции миокарда происходит еще до начала лечения под влиянием основного заболевания, однако основная роль в патогенезе кардиальных осложнений принадлежит токсическому влиянию химиотерапии, что подтверждается и морфологическими данными миокарда умерших детей. Наряду с небольшими участками бластной инфильтрации на первый план выступает развитие массивного апоптоза паренхиматозных клеток, некроза тканей в миокарде и других органах, что является несовместимым с жизнью, причем токсическое повреждение эндотелия сосудов и кардиомиоцитов отмечено уже при проведении первых курсов химиотерапии и усугубляется при их увеличении.

До начала лечения отмечено преобладание гиперкинетического типа гемодинамики, частота которого увеличивается к середине терапии, что можно рассматривать как вариант адаптации. К концу же химиотерапии возрастает частота гипокинетического типа (у 55,6% детей), что свидетельствует об истощении компенсаторных возможностей по мере проведения ПХТ. Достоверно чаще такие изменения встречаются в группе детей с кардиомиопатией (р0,001).

Изменения в метаболизме оксидантно-антиоксидантной системы рассматриваются как главное звено в механизмах развития токсической кардиомиопатии при острых лейкозах у детей. Выявлена взаимосвязь формирования типов гемодинамики с нарушениями оксидантно-антиоксидантных процессов и истощением системы оксида азота. Значительная активация процессов свободнорадикального окисления липидов и белков отмечена уже до начала терапии достоверно усиливаясь в процессе проводимой химиотерапии, при этом адекватной активации ферментов антиоксидантной системы не происходит. Определено, что как до лечения, так и на всех его этапах активность оксидативных механизмов в несколько раз превышает таковую антиоксидантов, что свидетельствует о выраженных проявлениях оксидативного стресса у детей, больных ОЛ. Отмечен более выраженный уровень оксидативного стресса и дефицита оксида азота у детей с ОЛ при наличии кардиомиопатии уже в дебюте заболевания, усиливающийся на фоне проведения химиотерапии, что доказывает его участие в формировании кардиальной патологии у этих детей.

Выделены прогностические критерии формирования токсической кардиомиопатии у детей с острыми лейкозами, которыми в порядке иерархии являются следующие: конечный диастолический объем левого желудочка, уровень нитратов (NO) в сыворотке крови, скорость раннего диастолического наполнения левого желудочка, уровень супероксиддисмутазы, тромбоцитов, терапевтическая группа риска, уровень малонового диальдегида, наличие лимфаденопатии, стигм дизэмбриогенеза, возраст пациента и уровень глутатионпероксидазы.

Определены признаки, являющиеся первостепенными для их терапевтической коррекции в процессе полихимиотерапии: уровень глутатионпероксидазы и карбонилированных белков в сыворотке крови.

Ключевые слова: дети, острый лейкоз, химиотерапия, кардиомиопатия, систолическая и диастолическая функции, оксидантно-антиоксидантная система, оксид азота, оксидативный стресс.

ANNOTATION

Afanasieva O.A. The state of central hemodinamics, oxidant and antioxidant system in children with acute leukemia |kids|. –А manuscript.

Dissertation for the candidate of medical sciences degree in specialty 14.01.10 –Pediatrics. Kharkov Medical Academy of Postgraduate| Education MH of  Ukraine |, Kharkov, 2007.

The new methods of early diagnostics, prophylaxis and prognostication of cardiotoxic complications in children with acute leukemia (AL) jointly with polychemotherapy have been represented|presented| in the dissertation|thesis|.

It has been determined that 53,9 % of examined children during polychemotherapy had the development of cardiomyopathy|, which was manifested in changing bioelectric activity of myocardium|noted|, disorders of contractive, pumping and diastolic function|virtues|.

It has been shown that forming both systolic and diastolic dysfunction of myocardium occurred before beginning treatment under the influence of basic|main| disease (AL), however, the main role in pathogenesis of cardiac |complications was the toxic influence of polychemotherapy. It has been confirmed by the morphological data of myocardium of the dead children. We have found the modest parts of blast infiltration with the massive apoptosis of cardiomyocytes and necrosis of tissue in myocardium.  

The changes in metabolism of the oxidant and antioxidant system were considered|considered| as the main link in the mechanisms of development of toxic cardiomyopathy | in children with AL|kids|. It has been determined that activity of oxidative mechanisms was several times more than activity of antioxidants systems as before treatment as during all stages of polychemoterapy. The diseased children with cardiomyopathy had more distinct manifestations of oxidative stress and the deficiency of nitric oxide than diseased children without cardiomyopathy.

        We have discovered the prognostic criteria of forming toxic cardiomyopathy in children with AL and the signs which were important for their therapeutic correction in the process of chemotherapy.

Key words: children, acute leukemia, chemotherapy, cardiomyopathy |, systolic and diastolic dysfunction, oxidative-antioxidant system, nitric oxide, oxidative stress.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

ГЛ –гострий лейкоз;                                                    МДА –малоновий диальдегід;

ГЛЛ –гострий лімфобластний лейкоз;                      ПХТ –поліхіміотерапія;

ГМЛ –гострий мієлобластний лейкоз;                      СОД –супероксиддисмутаза;

ГП –глутатіонпероксидаза;                                         СФ –систолічна функція лівого шлуночка;

ДК –дієнові кон’югати;                                              УІ –ударний індекс;

ДФ –діастолічна функція лівого шлуночка;              УО –ударний об'єм|обсяг|;

ЗПОС –загальний периферичний опір судин;           СІ –серцевий індекс;

КБн –карбоніліровані білки нейтральні;                   ФВ –фракція викиду;

КБо –карбоніліровані білки основні|;                         ХО –хвилинний об’єм;

КМП –кардіоміопатія;                                                 NO –оксид азоту;

КСО –кінцевий систолічний об’єм;                           S-нт| –S-нітрозотіоли;|

КДО –кінцевий діастолічний об’єм;                         %S –систолічне укорочення діаметру лівого шлуночка.

ЛШ –лівий шлуночок;|                                         




1. Довести що. Починаючи з якого n маємо Виберемо довільне число і покажемо що існує такий номер N що для
2. вариантов Брифы технические задания на каждую часть КП
3. Мирошниченко Ирина Петровна
4. итоговый предэкзаменнационный этап в изучении экономической теории
5.  Общение и взаимодействие людей как социальнопсихологическая проблема
6. Система мероприятий по разработке технологии производства, хранения и переработки озимой ржи.html
7. рних робіт збільшення обсягів штучного лісовідновлення та лісорозведення створення лісових культур в зел
8. Информационные жанры телевидения[1] более четверти века назад разработал классификацию жанров телевидения.
9. 2Утверждена постановлением ГоскомстатаРоссии от 25
10. реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ Дисерта
11. реферату- Виробнича потужність підприємства показники чинники принципи розрахункуРозділ- Економіка підпр
12. темах угрожающее их жизнеспособности
13. Реферат- Идеи английского просвещения в политической жизни второй половины XVIII века- к вопросу о природе британского реформизма
14. социальный характер объектов с которыми связаны отношение и поведение человека;2 осознанность этих отнош
15. Государственный бюджет- проблемы формирования и использования
16. Административно-территориальное деление Тамбовского края
17. Академия 2008 Радченко Л
18. архітектура комп~ютера означає- а логічну структуру комп~ютера; б фізичну структуру комп~ютера; в с
19. Реферат- Личность преступника
20. Вариант 2312 1 Защита гражданских прав осуществляется в следующих формах- республиканская; B коллегиальн

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе