Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
18
НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ "ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА"
Остап’юк
Юрій Володимирович
УДК 547.789+547.556.7
б-Функціоналізовані тіоціанати –
реагенти для синтезу гетероциклів
.00.03 –органічна хімія
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Львів-2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі органічної хімії Львівського національного університету імені Івана Франка Міністерства освіти і науки України
Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор
Обушак Микола Дмитрович,
Львівський національний університет
імені Івана Франка,
завідувач кафедри органічної хімії
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
Шермолович Юрій Григорович
Інститут органічної хімії НАН України,
завідувач відділу хімії органічних сполук сірки,
заступник директора інституту
доктор фармацевтичних наук, професор
Лесик Роман Богданович
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії
Захист відбудеться "17" березня 2008 року о 1400 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті "Львівська політехніка" за адресою: 79013, Львів, пл. Св. Юра 3/4, ауд. 240.
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного університету "Львівська політехніка" (вул. Професорська, 1).
Автореферат розісланий 15 лютого 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 35.052.01,
кандидат хімічних наук, доцент Скорохода В.Й
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність роботи. Прогрес у хімії гетероциклічних сполук значною мірою визначається доступністю та варіативністю ациклічних попередників, які використовують у реакціях циклізації. Дослідженнями, виконаними в нашій лабораторії, показано, що поліфункційні продукти взаємодії арендіазонієвих солей з ненасиченими сполуками (реакція Меєрвейна та її модифікації) є зручними і доступними реагентами для синтезу гетероциклічних сполук різних типів. Однією з препаративно вагомих реакцій цього типу є тіоціанатоарилювання ненасичених сполук (приєднання арильної та тіоціанатної груп до подвійного зв’язку), що дозволяє одностадійно одержувати функціоналізовані тіоціанати. Синтетичний потенціал таких сполук, як реагентів у циклізаціях, не досліджувався. Зважаючи на те, що продукти реакції тіоціанатоарилювання містять ланцюг атомів C–C–S–C–N, їх можна розглядати як синтетичні еквіваленти п’ятиатомного біполярного синтона для конструювання тіазольного циклу. У разі успішного здійснення таких циклізацій, хімія тіазолу збагатилась би новими реагентами і новими синтетичними можливостями, а практичне значення похідних тіазолу загальновідоме. Тому вивчення циклізацій б-функціоналізованих тіоціанатів –продуктів тіоціанатоарилювання ненасичених сполук і розробка препаративних методів таких циклізацій є актуальною задачею.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках проекту: "Синтез гетероциклів на основі продуктів арилювання ненасичених сполук" (№ держреєстрації 0102U003567), що входив до тематичного плану Львівського національного університету імені Івана Франка.
Мета і завдання дослідження. Метою роботи є дослідження циклізацій продуктів тіоціанатоарилювання ненасичених сполук CH2=CHX (X –функційна група) дією реагентів різної природи і розробка методів синтезу нових похідних тіазолу на основі таких циклізацій.
Для досягнення цієї мети передбачалось вирішити такі завдання:
розширити межі застосування відомих та розробити нові варіанти реакції тіоціанатоарилювання;
з’ясувати можливості циклізацій б-функціоналізованих тіоціанатів ArCH2CH(SCN)X де X = COOR, CN, C(O)R, CHO, C(O)NHR під дією мінеральних кислот, галогеноводнів, амінів, тіосечовини, меркаптооцтової кислоти, та циклізацій, що відбуваються спонтанно в умовах синтезу реагентів.
дослідити деякі реакції синтезованих функціонально заміщених похідних тіазолу, зокрема використати їх у молекулярному дизайні сполук з двома тіазольними циклами.
Предмет дослідження: гетероциклізації з утворенням тіазольного циклу, реакція тіоціанатоарилювання.
Об’єкт дослідження: б-тіоціанатоестери, -нітрили, -альдегіди, -кетони, -аміди як реагенти для циклізацій; похідні тіазолу.
Методи дослідження: органічний синтез, спектральні методи (ІЧ, ЯМР 1Н і 13С, мас-спектроскопія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, хроматографія.
Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що продукти тіоціанатоарилювання функціоналізованих олефінів є доступними і зручними реагентами для синтезу похідних тіазолу.
Продукти тіоціанатоарилювання акрилатів –естери 3-арил-2-тіоціанатопропанових кислот взаємодіють з вторинними амінами та водою, утворюючи відповідно N,N-дизаміщені 5-R-бензил-2-аміно-4-тіазолідинони та 5-R-бензил-2,4-тіазолідиндіони. Запропоновано спосіб синтезу 3-арил-2-меркаптопропанових кислот лужним гідролізом одержаних 2,4-тіазолідиндіонів. З’ясовано, що в умовах оснувного каталізу одержані б-меркаптокислоти взаємодіють з ціангуанідином, даючи N-(5-R-бензил-4-оксотіазолідин-2-іліден)гуанідини.
Розроблено простий одностадійний спосіб синтезу 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів взаємодією метилвінілкетону з арендіазонієвими солями та тіоціанатом амонію у присутності каталізатора тіоціанату купруму(ІІ). Розроблено спосіб одержання 5-R-бензил-(4-метил)-2-меркаптотіазолів циклізацією синтезованих б-тіоціанатокетонів та б-тіоціанатоальдегідів з тіосечовиною. Показано, що при взаємодії 3-арил-2-тіоціанатопропіонітрилів з бромоводнем селективно утворюються 4-амiно-2-бром-5-(R-бензил)тiазоли, а з меркаптооцтовою кислотою –-(4-аміно-5-R-бензил-2-тіазолілсульфаніл)оцтові кислоти. Встановлено, що N-заміщені 3-арил-2-тіоціанатопропіоаміди і N-(5-R-бензилтіазол-2-іл)-2-тіоціанатоацетаміди внутрішньо-молекулярно циклізуються з перегрупуванням і утворенням 5-R1-бензил-2-R2-іміно-4-тіазолідинонів в умовах одержання: при нуклеофільному заміщенні брому тіоціанатною групою у відповідних б-бромамідах.
Виявлено, що при взаємодії 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів з діетил 3-амінофталатом та з естерами 2-амінотіофен-3-карбонових кислот відбувається тандемна циклізація з анелюванням послідовно тіазольного та піримідинового циклів, причому утворюються ангулярні ізомери: тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідин-4-они.
Досліджено стереохімію тіоціанатоарилювання діалкілфумаратів та виявлено, що в результаті реакції утворюються еритро- і трео-адукти у співвідношенні ~ 2:1, тобто реакція проходить переважно як транс-приєднання.
Розроблено підходи до синтезу сполук, що містять два різні 5-(R-бензил)тіазольні угруповання, кожен з яких сформований циклоконденсацією того чи іншого продукту реакції Меєрвейна.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено методи синтезу нових похідних тiазолу, 4-тiазолiдинону, 2,4-тіазолідиндіону та тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідин-4-онів, 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів, 3-арил-2-тіоціанато-пропаналів. Сполуки цих типiв, якi одержано у данiй роботi, неможливо або важко синтезувати iншими методами. Деякі з розроблених методів придатні для створення комбінаторних бібліотек сполук і дослідження їхньої біологічної активності. Знайдено сполуки, що виявили антимікробну активність.
Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних даних, експериментальна частина роботи, інтерпретація спектральних характеристик та висновки щодо будови синтезованих сполук зроблені особисто дисертантом. Обговорення та інтерпретація результатів досліджень проводилися спільно з науковим керівником проф. М.Д. Обушаком та доц. В.С. Матійчуком.
Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на міжнародних конференціях “International сonference chemistry of nitrogen containing heterocycles” (Харків, 2000, 2003, 2006 рр.), на XIX та XXI Українських конференціях з органічної хімії (Львів, 2001 р.; Чернігів, 2007 р.), I міжнародній конференції "Сучасні проблеми органічної хімії, екології і біотехнології" (Луга, 2001 р.), Українській конференції "Актуальні питання органічної та елементоорганічної хімії і аспекти викладання органічної хімії у вищій школі" (Ніжин, 2002 р.), VIII, IX та X наукових конференціях "Львівські хімічні читання" (Львів, 2001, 2003, 2005 рр.), 7th International electronic conference on synthetic organic chemistry (ECSOC-7, Швейцарія, Базель, 2003 р.), Українській конференції “Черкаські хімічні читання –” (Черкаси, 2006 р.), Українських конференціях „Домбровські хімічні читання” (Черкаси, 2003 р.; Тернопіль, 2007 р.), міжнародній конференції "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003 р.), 1 конференции по химии гетероциклов (Россия, Суздаль, 2000 р.), семінарі координаційної ради з проблеми "Наукові основи створення лікарських засобів" (Гурзуф, 2005 р.), а також на звітних наукових конференціях Львівського університету (2001– рр.).
Публікації. За результатами дисертацiйної роботи опублiковано 7 статей в наукових журналах, 2 –в матеріалах конференцій і тези 14 доповідей на конференціях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних літературних джерел, що нараховує 174 найменування, та двох додатків. Загальний обсяг дисертації 202 сторінки, у тому числі 61 стор. таблиць, 20 стор. додатків, 21 стор. –бібліографія.
У вступі обґрунтовано вибір та актуальність теми, поставлено мету і завдання дослідження, показано наукову новизну та практичну цінність роботи.
У першому розділі –огляді літератури, систематизовано дані про реакції гетероциклізації б-функціоналізованих тіоціанатів та про метод їх синтезу шляхом тіоціанатоарилювання ненасичених сполук.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Тіоціанатоарилювання ненасичених сполук
Основна частина дисертаційної роботи присвячена розробці методів синтезу гетероциклів на основі найбільш доступних продуктів тіоціанатоарилювання ненасичених сполук. Для синтезу гетероциклів широко використовують ациклічні попередники –бі- та поліфункційні сполуки. Перспективними у цьому плані є функціоналізовані тіоціанати, що можуть виступати біцентровими реагентами для циклізацій. Одним із методів їх синтезу є реакція тіоціанатоарилювання ненасичених сполук. Використовуючи відомі варіанти тіоціанатоарилювання (R = COOAlk, CN) та розробляючи нові, ми дослідили можливості синтезу б-функціоналізованих тіоціанатів за схемою 1:
Схема 1
Тіоціанатоарилюванням алкілакрилатів і акрилонітрилу (схема 2) одержано сполуки 3–* з виходами 40–%.
________________
* Нумерація сполук відповідає прийнятій у дисертації.
Схема 2
Вперше здійснено тіоціанатоарилювання метилвінілкетону. Реакцією метилвінілкетону з тетрафлуороборатами арендіазонію і тіоціанатом амонію в умовах купрокаталізу одержали 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-они 7а–з з виходами 40–73% (cхема 3). Розроблена методика одностадійного синтезу тіоціанатокетонів дає кращі результати при застосуванні діазосолей з електроноакцепторними замісниками (виходи 50–%). Кетони 7а, б краще одержувати двостадійним синтезом через відповідні продукти бромарилювання метилвінілкетону 8 з наступним заміщенням брому тіоціанатною групою в б-бромкетоні (схема 3). Зазначимо, що бромарилювання метилвінілкетону раніше теж не було описане.
Схема 3
Таким чином розроблено підхід до синтезу 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів з різноманітними арильними замісниками, використовуючи тіоціанато- чи бромарилювання метилвінікетону.
б-Тіоціанатоальдегіди є лабільними сполуками. Такі альдегіди –ArCH2CH(SCN)CHO –можна було б одержати тіоціанатоарилюванням акролеїну. Експерименти показали, що ці сполуки не можна виділити з реакційної суміші через їхню високу реакційну здатність. Для циклізацій ми використовували такі альдегіди in situ.
Що стосується тіоціанатоарилювання амідів, то в літературі описана така реакція для акриламіду. Спроби поширити її на N-заміщені аміди, зокрема N-арилзаміщені аміди акрилової кислоти, не були успішними. Цільові продукти утворюються з невисокими виходами. Крім того, якщо умови проведення реакції чи виділення сприяють гідролізу, то частково відбуваються циклізації б-тіоціанатоамідів. Тіоціанатоацетаміди ArCH2CH(SCN)C(O)NHR одержували у дві стадії з відповідних б-бромамідів.
Ми дослідили також взаємодію діетилфумарату (диметилфумарату) з тетрафлуороборатами арендіазонію і тіоціанатом калію та стереохімію реакції. Продуктами реакції є естери 3-арил-2-тіоціанатобутандіової кислоти (cхема 4, 1а–є; 50–%), причому утворюються еритро (А)- і трео (В)-адукти у співвідношенні 2:1. У спектрах ЯМР 1Н 1а–є величини віцинальних КССВ протонів СН-груп (~11 Гц та ~13 Гц) свідчать про переважання конформацій з двогранним кутом Н-С-С-Н, близьким до 180о. Віднесення ізомерів за даними ЯМР 1Н спектроскопії робили, виходячи з того, що в еритро-ізомері арильна група просторово розміщена ближче до етоксикарбонільної, екранує її і сигнал групи COOEt знаходиться у сильнішому полі, порівняно з трео-ізомером. Це відповідає таким КССВ протонів СН груп: еритро-ізомер –~11 Гц, трео-ізомер –~13 Гц.
Схема 4
еритро- 1а-є трео- 1а-є
R = Ме, Ar = C6H5, 3-CH3C6H4, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4; R = Et, Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-ClC6H4.
При дії органічних основ на суміш діастереомерів 1 відбувається елімінування HSCN з утворенням естерів 2А і 2В (схема 5), причому співвідношення транс (2А)- і цис (2В)-ізомерів відповідає вмісту еритро- і трео-ізомерів у вихідній суміші 1, тобто реакція елімінування відбувається стереоселективно.
Схема 5
Таким чином, в реакції тіоціанатоарилювання естерів фумарової кислоти переважно утворюється еритро-ізомер, що відповідає транс-приєднанню арильної та тіоціанатної груп до подвійного зв’язку.
З’ясовано, що сполуки 1 надто легко відщеплюють HSCN і тому вони мало придатні для досліджень в реакціях циклізації.
Гетероциклізації б-функціоналізованих тіоціанатів
Оскільки тіоціанатоестери 3–5 містять ланцюг атомів N-C-S-C-C, який може розглядатися як структурний блок для формування тіазольного циклу, ми дослідили ці сполуки, перш за все, як синтетичні еквіваленти біполярного синтона, придатного для замикання тіазольного циклу при дії електрофільних чи нуклеофільних реагентів.
Крім того, при замиканні циклу з використанням сполук 3–5 у положенні 4 буде карбонільна група. Нескладними транформаціями карбонільну групу можна ввести і в положення 2 і, таким чином, отримати 5-бензил-2,4-тіазолідиндіони –основний структурний фрагмент класу антидіабетичних препаратів. Тіазолідиноновий цикл містять і багато інших лікарських препаратів. Цей цикл широко використовують у конструюванні біологічно активних сполук. Ми розробили пiдхiд до синтезу похiдних 4-тiазолiдинону, який базується на взаємодiї продуктів тіоціанатоарилювання естерiв акрилової кислоти з вторинними амінами, а також метод синтезу похідних 2,4-тіазолідиндіону шляхом кислотного гідролізу б-тіоціанатоестерів.
Для гідролізу -тіоціанатоестерів 3, 4 використовували бромідну кислоту, оскільки бромоводень легко приєднується до тіоціанатної групи. У всіх випадках одержали 5-арилметил-2,4-тіазолідиндіони 9а–ж. Ці ж сполуки одержували і при кислотному гідролізі б-тіоціанатонітрилів 6, а також 3-(4-метилфеніл)-2-тіоціанатопропіоаміду 16а (схема 6).
Схема 6
Такий метод синтезу 2,4-тіазолідиндіонів має суттєві переваги порівняно з іншими, оскільки дозволяє одержувати сполуки з різноманітними функційними групами (R): кетони, кислоти, альдегіди тощо. У всіх варіантах гідролізу на схемі 6 виходи 2,4-тіазолідиндіонів були співмірними. Оскільки найбільш доступними є -тіоціанатоестери (3, 4), то саме ці реагенти найдоцільніше застосовувати для одержання 2,4-тіазолідиндіонів 9.
2,4-Тіазолідиндіони 9, як з’ясувалось, можна використати для синтезу дуже цінних ациклічних реагентів –-меркапто-3-арилпропанових кислот 10 (схема 7). При лужному гідролізі сполук 9 руйнується тіазолідиноновий цикл, в результаті чого отримали -меркаптокислоти 10 майже з кількісним виходом. Отже цей метод є препаративним для синтезу 2-меркапто-3-арилпропанових кислот. -Меркаптокислоти 10 –зручні реагенти для конструювання гетероциклів. Їхні синтетичні можливості у циклізаціях апробовані нами в реакції з ціангуанідином. З’ясували, що в умовах оснувного каталізу ціангуанідин реагує з б-меркаптокислотами 10, даючи N-(5-R-бензил-4-оксотіазолідин-2-іліден)гуанідини 11 (схема 7).
Схема 7
Інший можливий шлях синтезу 4-тіазолідинонів полягає у взаємодії б-тіоціанатоестерів 3–5 з амінами. Проведені дослідження засвідчили, що естери 4 малоактивні у реакції з вторинними амінами (морфолін та N-заміщені піперазини 12а–г). Нам все ж вдалося підібрати умови, в яких 2,5-дизаміщені 2-тіазолін-4-они 13а, б і 14а–и (схема 8) утворюються із середніми виходами. Реакція проходить при тривалому кип’ятінні реагентів з еквімолярною кількістю оцтової кислоти в етанолі або 2-пропанолі. Слід зазначити, що, незважаючи на тривале нагрівання сполук 4 у присутності основи (амін), елімінування HSCN не відбувається.
Схема 8
Виходи сполук 13а, б і 14а–и суттєво залежать від форми аміну. У разі використання вільного аміну або його солі з сильною кислотою маємо низькі виходи похідних 2-тіазолін-4-ону. Найкращі результати одержали при використанні солей амінів зі слабкими кислотами (оцтова, пропіонова тощо). Такі результати свідчать про те, що амін вступає в реакцію у вигляді непротонованої основи (схема 9), але для успішного перебігу реакції все ж потрібна кислота, яка, очевидно, каталізує процес, підвищуючи активність нітрильної групи.
Схема 9
Отже, використовуючи етил 3-арил-2-тіоціанатопропаноати 4, запропоновано метод синтезу похідних 2-аміно-5-R-бензилтіазол-4-онів. Досліджено також можливість циклізації 3-арил-2-тіоціанатопропанамідів 16а,б (схема 10). Вони циклізуються з ацетатом морфоліну, але гірше, ніж естери 4 (вихід сполук 13а,б —близько 20%). Це можна пояснити вищою карбонільною активністю естерного угруповання, порівняно з амідним, у реакції нуклеофільного приєднання іміногрупи.
Схема 10
Досліджено можливості конструювання тіазольного циклу за допомогою б-тіоціанатонітрилів 6. Наявність у цих сполуках двох функційних груп, активних у реакціях нуклеофільного приєднання, робить їх перспективними реагентами у таких синтезах. Ми дослідили взаємодію 3-арил-2-тіоціанатопропіонітрилів 6 з сухим бромоводнем. З’ясовано, що вони вступають у цю реакцію з утворенням циклу: при барботуваннi у бензольнi чи ефiрнi розчини сполук 6 бромоводню утворюються гiдробромiди 4-амiно-5-(R-бензил)-2-бромтiазолiв 18 (80–%, схема 11).
Схема 11
Враховуючи літературні дані, можна припустити, що реакцiя відбувається в дві стадії через утворення адукту з HBr за участю тiоцiанатної групи (17). Сполуки 18 –бiлi кристалiчнi речовини, які нестійкі, бо чутливі до вологи повітря. Вони швидко гiдролiзують з утворенням складної сумiшi продуктiв. Тому їх доцільно одразу вводити в подальші перетворення. Ми синтезували моно- та дiацильнi похiднi 4-амінотіазолів, які можна ідентифікувати. Аміди 19–22 одержано дією надлишку ангідриду (чи хлорангідриду) кислоти у середовищі діоксану, бензолу чи ангідриду. При взаємодії з ангідридами звичайним продуктом реакції є суміш моно- і діацильованих 4-амінотіазолів. Співвідношення цих сполук (за даними ЯМР 1Н) залежить від температури проведення реакції. Зі збільшенням температури зростає вихід діацильних похідних. Контролюючи температуру і час реакції, можна добитися селективності реакції. Ацилювання хлорацетилхлоридом відбувається селективно з утворенням моноацильних похідних 21а–є, що препаративно вигідно, оскільки хлорацетильна група в сполуках 21а–є відкриває можливості їхнього застосування у синтезі. Атом хлору в сполуках 21 легко заміщується при дії S- і N-нуклеофілів. Синтетичні можливості цих реагентів показані на прикладі реакцій алкілювання п-толуїдину та деяких меркаптанів (схема 12), в результаті чого одержали сполуки 23– з новими ансамблями циклів.
Схема 12
Тіазольний цикл на основі тіоціанатонітрилів 6 можна сконструювати і таким способом:
Реагентом для цих експериментів ми вибрали меркаптооцтову кислоту, яка є відносно доступною, і у випадку циклізації утворяться перспективні тіазолілсульфанілоцтові кислоти. Досліди показали, що при кип’ятінні еквівалентних кількостей тіоціанатонітрилу 6 та меркаптооцтової кислоти в ацетонітрилі протягом 5 год відбувається циклізація (схема 13) з утворенням із середніми виходами 2-(4-аміно-5-R-бензил-2-тіазолілсульфаніл)оцтових кислот 30а–г.
Схема 13
Аміногрупа у положенні 4 тіазольного циклу сполук 30а–г у спектрах ЯМР 1Н виявляється чітким синглетом в ділянці спектра ~ 4,2 м.ч.
3-Арил-2-тіоціанатопропаналі, як вже згадувалось, є нестійкими сполуками. Тому ми робили спроби циклізувати їх без виділення за допомогою амінопохідних, однак виділити чисті 5-R-бензил-2-амінотіазоли не вдалося. Аналогічні похідні тіазолу можна синтезувати реакцією продуктів хлорарилювання акролеїну 31 з S,N-нуклеофілами, зокрема, з тіосечовиною (схема 14). Цей підхід до синтезу 5-R-бензил-2-амінотіазолів, важкодоступних для одержання іншими методами, ми застосували для широкого кола ароматичних амінів. Циклізація б-хлоральдегідів 31 з тіосечовиною проходить гладко і 2-амінотіазоли 32 одержуємо з високими виходами.
Схема 14
Наявність аміногрупи надає широкі можливості використання сполук 32а–о як структурних блоків для введення 5-бензилтіазольного фрагменту. Ми застосували, зокрема, ацилювання амінотіазолів хлорангідридом хлороцтової кислоти одержавши хлорацетаміди 33–(схема 15), хлор у яких заміщується при дії S- і N-нуклеофілів (сполуки 36–).
Схема 15
3-Арил-2-тіоціанатопропаналі 44 отримали нуклеофільним заміщенням хлору тіоціанатною групою в альдегідах 31 (схема 16). Тіоціанатопропаналі 44 утворюються з високими виходами. Як з’ясувалось, їх успішно можна використовувати без виділення; в розчині альдегіди 44 достатньо стійкі. У кислому середовищі при нагріванні вони реагують з тіосечовиною. При цьому замикається тіазольний цикл, а утворені ізотіуронієві солі в умовах реакції гідролізують до 5-R-бензил-2-меркаптотіазолів 45а–ж. Ці сполуки одержали з виходами 45–%, рахуючи на хлоральдегіди 31. Меркаптотіазоли є важливим класом похідних тіазолу, оскільки легко пiддаються подальшій функцiоналiзацiї чи циклізації, мають практичне застосування.
Схема 16
б-Тіоціанатокетони –найбільш досліджений клас б-функціоналізованих тіоціанатів. Реакція тіоціанатоарилювання, застосована до б,в-ненасичених кетонів, зокрема до метилвінілкетону, надає нові можливості для молекулярного дизайну N,S-вмісних гетероциклів. Можна очікувати, що вони будуть добрими реагентами для циклізацій, хоча відомо, що замісник (у цьому випадку –бензильна група) має значний вплив на реакційну здатність подібних сполук. Наявність бензильної групи, крім того, може сприяти відщепленню HSCN і тіоціанатогрупа в такому випадку не візьме участі в циклізації.
Взаємодія сполук 7 з амінами (схема 17) очікувано мала би приводити до 2-амінотіазолів. Ми з’ясували, що циклізація тіоціанатокетонів 7 ароматичними амінами з утворенням 2-ариламінотіазолів ускладнюється побічними процесами і осмоленням. Наявність води у середовищі та утворення її під час реакції призводить до гідролізу. Основними продуктами реакції виявилися 2-тіазолідинони 49. На одному прикладі показано, що 2-тіазолідинон 49 можна препаративно одержати при гідролізі б-тіоціанатокетону 7 у хлороводневій кислоті. Дещо краще, ніж у реакції з ариламінами, тіазольний цикл замикається при дії тіоціанату амонію (сполука 50).
Схема 17
Синтетично привабливим є спосіб замикання тіазольного циклу за участю аміногрупи, яка знаходиться в ароматичному чи гетероциклічному ядрі, а у сусідньому (орто-) положенні є естерна група. Якщо у таких реакціях замикається тіазольний цикл, то стає можливою наступна циклізація з утворенням піримідинового циклу. Ми випробували таку схему, дослідивши взаємодію б-тіоціанатокетонів 7 з метилантранілатом і встановили, що реакція не йде. Але введення у бензольне кільце ще однієї естерної групи (діетил 3-амінофталат) дало змогу утворити тіазольний, а далі і піримідиновий цикл в тих самих умовах, тобто провести тандемну циклізацію з формуванням тіазолохіназолінової системи (сполука 51, схема 18).
Схема 18
Ми дослідили також взаємодію б-тіоціанатокетонів 7 з амінотіофенами ґевальда –,5-заміщеними етиловими естерами 2-амінотіофен-3-карбонових кислот (схема 19). Тандемна гетероциклізація при застосуванні цих реагентів приводить до утворення похідних тіазолотієнопіримідинів 52а-і.
Схема 19
Реакція проходить як приєднання аміногрупи до C≡N-зв’язку тіоціанатної групи з наступним утворенням тіазольного циклу. Сполука 53 (R1 = 4-Ме, схема 20), яка є інтермедіатом, була виділена, що підтверджує проходження реакції через цю стадію. При тривалішому нагріванні реагентів утворюється піримідиновий цикл. Методом рентгеноструктурного аналізу* встановлено будову сполуки 52з –,8-диметил-2-[3-(трифлуорометил)бензил]-6,7,8,9-тетрагідро-5H-бензо[4,5]тієно[3,2-e]тіазоло[3,2-a]-піримідин-5-ону (R1 = 3-CF3; R2 + R3 = –CH2CH2CH(CH3)CH2–; рис. 1) і з’ясовано, що утворюється ангулярний, а не лінійний ізомер 52.
Схема 20
________________
* Рентгеноструктурний аналіз сполук 52з і 62к виконав проф. A. Gzella у Познанському медичному університеті імені Кароля Марцінковського.
Рис. 1. Структура сполуки 52 з
Вивчено взаємодію сполук 7 з тіосечовиною і встановлено, що в кислому середовищі відбувається приєднання меркаптогрупи (тіольної форми тіосечовини) до С≡N-звязку тіоціанатної групи, і далі –циклізація (схема 21). Внаслідок гідролізу у другому положенні тіазольного циклу виникає меркаптогрупа.
Схема 21
Меркаптотіазолам 45 та 54, властива таутомерія (схема 22). Виходячи з даних ЯМР 1Н спектроскопії (сигнал при д~12,8 м.ч.), тіонна форма, принаймі в апротонних розчинниках, переважає.
Схема 22
Реакційну здатність меркаптотіазолів 45 та 54 ми дослідили на прикладі реакції алкілювання сполуками з хлорацетамідними угрупованнями, які описані вище (21, 33). Такий підхід дав змогу синтезувати речовини 46, 47, 55, 56 (схема 23) з двома різними 5-(R-бензил)тіазольними фрагментами, кожен з яких сформований циклоконденсацією різних продуктів реакції Меєрвейна. Меркаптотіазоли 45, 54 гладко алкілюються також N-(4-метилфеніл)хлорацетамідом (сполуки 48, 57).
Зручними реагентами для синтезу заміщених тіазолів є б-тіоціанатоаміди, оскільки в цьому випадку циклізація може відбуватися вже на стадії введення у молекулу тіоціанатної групи. Як вже зазначалось, тіоціанатоарилювання N-заміщених акриламідів виявилось препаративно мало придатним, тому ми одержували тіоціанатоаміди через відповідні -бромаміди 60 (схема 24). Бромарилюванням акрилової кислоти одержали 2-бром-3-(R-феніл)пропанові кислоти 58. Кислоти переводили в б-бромохлорангідриди 59, за допомогою яких одержували б-бромаміди 60. Нуклеофільне заміщення брому тіоціанатною групою в ацетонітрилі відбувається досить легко. Але тіоціанатоаміди, що утворюються, в тих же умовах циклізуються.
Схема 23
Схема 24
Як показали експерименти, при кип’ятінні реагентів в ацетонітрилі протягом 2,5–год циклізація відбувається повністю. При циклізації проміжних тіоціанатоамідів очікуваними продуктами є 3-R2-заміщені тіазолідинони 61А. Проте в умовах реакції відбувається перегрупування до 2-R2-іміно-5-R1-бензил-4-тіазолідинонів 61а–ж. Утворення таких сполук підтверджується, зокрема, наявністю в ЯМР 1Н спектрах сигналу при д ~ 12 м.ч. (NHCO).
Опрацьована схема, вочевидь, є зручним методом синтезу 2-R-іміно-4-тіазолідинонів. Суттєвою є широка варіативність замісників у положенні 2, оскільки вони визначаються амінами, що ацилюють хлорангідридами 59. Друга особливість цього підходу полягає у селективності реакції, внаслідок чого замісник R2 знаходиться саме у другому положенні тіазольного циклу.
Для одержання б-тіоціанатоамідів ми використали також хлорацетаміди 33–35. З’ясувалось, що, як і у попередньому випадку, реакція не зупиняється на стадії нуклеофільного заміщення, а відбувається спонтанна циклізація з утворенням тіазольного циклу і перегрупуванням (схема 25).
Схема 25
В результаті реакції одержано сполуки 62, що містять фармакофорні фрагменти –тіазольний і тіазолідиноновий цикли. Перегрупування підтверджується як даними ЯМР 1Н спектроскопії так і рентгеноструктурним аналізом 2-[5-(4-хлорофеніл)метил-2-тіазоліл]іміно-5-метил-4-тіазолідинону 62к (рис. 2).
Рис. 2. Структура сполуки 62к.
На відміну від сполук 61 у тіазолідинонах 62 бензильний замісник є лише у тіазольному циклі. Зате в тіазолідиноновому кільці положення 5 може бути вільним (R2 = H) і, як відомо, –метиленактивне. Реакції конденсації за участю положення 5 відкривають широкі можливості модифікації сполук 62.
ВИСНОВКИ
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
Внесок дисертанта: синтез заміщених 4-тіазолідинонів, участь в обговоренні результатів.
Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.
Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, участь в обговоренні результатів, підготовка статті до друку.
Внесок дисертанта: синтез 2-аміно-5-R-бензилтіазолів та їх амідів, участь в обговоренні результатів.
Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.
Внесок дисертанта: синтез 2-заміщених 5-R-бензил-4-тіазолідинонів, участь в обговоренні результатів.
Внесок дисертанта: синтез б-хлоральдегідів і тіазолів, участь в обговоренні результатів.
Внесок дисертанта: синтез 5-R-бензил-2,4-тіазолідиндіонів, участь в обговоренні результатів, підготовка статті до друку.
Внесок дисертанта: виконання експериментальних досліджень, інтерпретація спектральних даних, підготовка статті до друку.
АНОТАЦІЯ
Остап’юк Ю.В. б-Функціоналізовані тіоціанати –реагенти для синтезу гетероциклів. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 –органічна хімія. –Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2007.
Дисертація присвячена розробці методів синтезу нових гетероциклічних сполук, які ґрунтуються на використанні продуктів тіоціанатоарилювання функціоналізованих олефінів (приєднання арильної та тіоціанатної груп до подвійного зв’язку). Показано, що доступнi продукти тіоціанатоарилювання акрилатiв, акрилонiтрилу, метилвінілкетону а також 3-арил-2-тіоціанатопропаналі та N-заміщені аміди 3-арил-2-тіоціанатопропанових кислот є зручними реагентами для синтезу похiдних тiазолу, 4-тiазолiдинону, 2,4-тіазолідиндіону та тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідин-4-ону.
Розроблено простий одностадійний спосіб синтезу 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів реакцією тіоціанатоарилювання метилвінілкетону. При взаємодії 3-арил-2-тіоціанатопропаналів і 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів з тіосечовиною одержано 5-R-бензил-(4-метил)-2-меркаптотіазоли. Показано, що в реакції 3-арил-2-тіоціанатопропіонітрилів з бромоводнем селективно утворюються 2-бром-4-амiно-5-(R-бензил)тiазоли, а з меркаптооцтовою кислотою –-(4-аміно-5-R-бензил-2-тіазолілсульфаніл)оцтові кислоти. Встановлено, що N-заміщені 3-арил-2-тіоціанатопропіоаміди і 5-R-бензил-2-тіоціанатоацетамідотіазоли циклізуються з перегрупуванням і утворенням 5-R1-бензил-2-R2-іміно-4-тіазолідинонів в умовах одержання.
Виявлено, що при взаємодії 4-арил-3-тіоціанатобутан-2-онів з діетил 3-амінофталатом та з естерами 2-амінотіофен-3-карбонових кислот відбувається тандемна циклізація з анелюванням послідовно тіазольного та піримідинового циклів і утворенням заміщених тіазоло[3,2-a]тієно[3,2-e]піримідин-4-онів.
Досліджено стереохімію тіоціанатоарилювання діалкілфумаратів і з’ясовано, що реакція проходить переважно як транс-приєднання.
Ключові слова: похідні тіазолу, гетероциклізації, тіоціанатоарилювання, тіоціанати, 4-амінотіазоли, 2-амінотіазоли, 2-меркаптотіазоли, 4-тіазолідинони, 2,4-тіазолідиндіони, тіазолотієнопіримідини.
АННОТАЦИЯ
Остапюк Ю.В. б-Функционализированные тиоцианаты –реагенты для синтеза гетероциклов. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –органическая химия. –Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2007.
Диссертация посвящена разработке методов синтеза новых гетероциклических соединений на основе продуктов тиоцианатоарилирования функционализированных олефинов (присоединение арильной и тиоцианатной групп по двойной связи).
Взаимодействием тетрафторборатов арендиазония с эфирами акриловой кислоты, акрилонитрилом, метилвинилкетоном в присутствии тиоцианата аммония и солей меди(II) (реакцией тиоцианатоарилирования) получены соответствующие б-функционализированные тиоцианаты. Показано, что эти соединения, а также 3-арил-2-тиоцианатопропанали и N-замещенные амиды 3-арил-2-тиоцианатопропановых кислот являются удобными реагентами для синтеза производных тиазола, 4-тиазолидинона, 2,4-тиазолидиндиона и 5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-5-онов.
Эфиры 3-арил-2-тиоцианатопропановых кислот взаимодействуют с вторичными аминами, образуя N,N-дизамещенные 5-арилметил-2-амино-4-тиазолидиноны. В реакции этих же б-тиоцианатоэфиров с водой образуются 5-(R-бензил)-2,4-тиазолидиндионы –аналоги известных гипогликемических препаратов. Предложен метод синтеза 3-арил-2-меркаптопропановых кислот щелочным гидролизом полученных 2,4-тиазолидиндионов. Установлено, что в условиях основного катализа полученные б-меркаптокислоты взаимодействуют с циангуанидином, образуя N-(5-R-бензил-4-оксотиазолидин-2-илиден)гуанидины.
Разработан простой одностадийный метод получения 4-арил-3-тиоцианатобутан-2-онов реакцией тиоцианатоарилирования метилвинилкетона. Предложен метод синтеза 3-арил-2-тиоцианатопропаналей нуклеофильным замещением атома хлора в продуктах хлорарилирования акролеина и показана возможность их использования в циклизациях in situ. При взаимодействии 3-арил-2-тиоцианатопропаналей и 4-арил-3-тиоцианатобутан-2-онов с тиомочевиной образуются 5-R-бензил-(4-метил)-2-меркаптотиазолы. Показано, что в реакции 3-арил-2-тиоцианато-пропионитрилов с бромоводородом селективно образуются 2-бром-4-амино-5-(R-бензил)тиазолы, а с меркаптоуксусной кислотой –-(4-амино-5-R-бензил-2-тиазолилсульфанил)уксусные кислоты. Установлено, что N-замещенные 3-арил-2-тиоцианатопропиоамиды и 5-R-бензил-2-тиоцианатоацетамидотиазолы циклизуются с перегруппировкой и образованием 5-R1-бензил-2-R2-имино-4-тиазолидинонов в условиях получения –при нуклеофильном замещении галогена тиоцианатной группой в соответствующих б-галогенамидах.
Разработаны пути синтеза соединений, содержащих две различные 5-(R-бензил)тиазольные группы, каждая из которых сформирована циклоконденсацией различных продуктов реакции тиоцианато(галоген)арилирования функционализированных олефинов.
4-Арил-3-тиоцианатобутан-2-оны реагируют с диэтил 3-аминофталатом и с эфирами 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот при кипячении в спирте, насыщенном хлороводородом. Обнаружено, что реакция происходит как тандемная циклизация с аннелированием последовательно тиазольного и пиримидинового циклов и образованием замещенных тиазоло[3,2-a]тиено[3,2-e]пиримидин-4-онов. Продуктом реакции является ангулярный, а не линейный изомер, что подтверждено рентгеноструктурным анализом.
Исследовано стереохимию тиоцианатоарилирования диалкилфумаратов и установлено, что в реакции образуются эритро- и трео-аддукты в соотношении ~ 2:1, т.е. реакция протекает преимущественно как транс-присоединение.
Ключевые слова: производные тиазола, гетероциклизации, тиоцианато-арилирование, тиоцианаты, 4-аминотиазолы, 2-аминотиазолы, 2-меркаптотиазолы, 4-тиазолидиноны, 2,4-тиазолидиндионы, тиазолотиенопиримидины.
SUMMARY
Ostapiuk Y.V. б-Functionalized thiocyanates – the reagents for syntheses of heterocycles. –Manuscript.
Thesis for a Candidate of Science degree in Chemistry on speciality 02.00.03 –Organic Chemistry. –Lviv Polytechnic National University, Lviv, 2007.
The thesis is concerned with the synthesis and chemical properties study of new heterocycles based on the use of thiocyanatoarylation products of unsaturated compounds. It has been shown that available products of thiocyanatoarylation of acrylates, acrylonitrile, methyl vinyl ketone and the 3-aryl-2-thiocyanatopropanales and N-substituted 3-aryl-2-thiocyanatopropioamides are convenient reagents for syntheses of thiazole, 4-thiazolidinone, 2,4-thiazolidinedione and 4H-[1,3]thiazolo[3,2-a]thieno[3,2-e]pyrimidin-4-one derivatives.
The simple one step method of the synthesis of 4-aryl-3-thiocyanatobutan-2-ones by the reaction of thiocyanatoarylation of methyl vinyl ketone has been elaborated. At the result of reaction of 3-aryl-2-thiocyanatopropanales and 4-aryl-3-thiocyanatobutan-2-ones with thiourea the 5-R-benzyl-(4-methyl)-2-mercaptothiazoles are formed. It has been shown, that the reaction of 3-aryl-2-thiocyanatopropionitriles with hydrogen bromide leads to the formation of 2-bromo-4-amino-5-(R-benzyl)thiazoles selectively; during the reaction of 3-aryl-2-thiocyanatopropionitriles with mercaptoacetic acid the 2-(4-amino-5-R-benzyl-2-thiazolilsulfanil)acetic acids are formed selectively. It has been established, that at the conditions of these reactions the N-substituted 3-aryl-2-thiocyanatopropioamides and 5-R-benzyl-2-thiocyanatoacetamidothiazoles are cyclized with rearrangement to 5-R1-benzyl-2-R2-imino-4-thiazolidinones.
It has been revealed, that at reaction of 4-aryl-3-thiocyanatobutan-2-ones with diethyl 3-aminophthalate and ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylates the tandem cyclization leads to the annelation of thiazole and pyrimidine rings.
The stereochemistry of thiocyanatoarylation of dialkilfumarates has been studied and it is cleared up that the reaction proceeds mainly as the trans-addition.
Keywords: thiazole derivatives, heterocyclizations, thiocyanatoarylation, thiocyanates, 4-amino-thiazoles, 2-aminothiazoles, 2-mercaptothiazoles, 4-thiazolidinones, 2,4-thiazolidinеdiones, thiazolothienopyrimidines.