Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
PAGE 35
№ 1
ПРЕДМЕТ І ЗАДАЧІ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ
Ендокринні залози займають одне із центральних місць в спеціалізованому управлінні різними процесами життєдіяльності на рівні цілого організму. Ендокринна система з допомогою гормонів безпосередньо, а також за участю і опосередковано через нервову, імунну і тканинну контролюючі системи сильно і різнонаправлено діє на метаболізм, фізіологію і морфологію різних периферійних клітин, тканин і органів. При цьому гормони здійснюють суттєвий, інколи вирішальний, вплив на всі фундаментальні життєві процеси: вони визначають рівень синтезу білку і ДНК в клітинах, розміри клітин і їх мітотичну активність і, внаслідок цього, ріст тканин і всього організму в цілому; диференціальну активність генів, формування клітинного фенотипу і, внаслідок цього, диференціювання тканин, розвиток організму; формування статі і розмноження; адаптація і підтримання метаболічного гомеостазу; поведінку і розумову діяльність. Порушення тієї чи іншої ланки ендокринної системи може значно змінити нормальне протікання цих процесів, приводячи до глибокої патології, часто не сумісної з життям.
Вивченням ендокринної системи і займається ендокринологія. Головним об’єктом вивчення даної науки є гормони і їх системні регуляторні ефекти в нормі і патології.
Виключна роль ендокринної системи в регуляції різних життєвих процесів обумовлює значення ендокринології як одної з найважливіших загальнобіологічних наук. Однак ендокринологія – не тільки фундаментальна теоретична область біології. В зв’язку з тим, що розлади ендокринних функцій займають значне місце в людській патології, ендокринологія являє собою також провідну галузь клінічної медицини. Клінічна ендокринологія розробляє не тільки проблеми первинної патології залоз внутрішньої секреції – таких захворювань, як діабет, тиреотоксикоз, аддісонова хвороба та інші, але і займається питаннями гормональної терапії багатьох неендокринних захворювань, таких як коллагенози (ревматизм, ревматоїдний артрит, системна пухирчатка та інші.), алергійні захворювання, пухлини, сердечно-судинні розлади, гінекологічні захворювання, дистрофії, шоки і т.п.
Ендокринологія грає все більш значну роль і в практиці різних галузей тваринництва. Сільськогосподарська ендокринологія в наш час успішно вирішує багато актуальних задач вирощування і розведення цінних для господарства видів тварин.
Таким чином, ендокринологія – біологічна наука, що має широке наукове і науково-практичне застосування.
ГОРМОНИ ЯК НОСІЇ ІНФОРМАЦІЇ
Функції гормонів. Згідно класичному визначенню, гормони – це біологічно активні речовини, які виробляються ендокринними залозами і спеціальними групами клітин в різних тканинах. Область фізіології, пов’язаної з вивченням цих речовин, називається ендокринологією.
Згідно прийнятому визначенню, гормони – це носії хімічної інформації, що виробляються секреторними клітинами і виділяються в кров, яка транспортує їх до органів-мішені. Характерна ознака органу-мішені - це здатність зчитувати інформацію, закодовану в гормоні. В деяких випадках інформація може зчитуватись клітинами, що знаходяться безпосередньо біля клітини, секретуючої гормон. При цьому гормон просто дифундує через міжклітинний простір до клітини-мішені, тобто не є гормоном в класичному вигляді, оскільки не переносяться кров’ю. Коли такі носії інформації діють на сусідні клітини, їх називають паракринними гормонами або гормонами місцевої дії або аутокоїди. Інколи їх називають також тканинними гормонами. Раніше ця назва була закріплена за простагландинами, які діють саме таким чином. Тепер ми знаємо, що деякі класичні гормони також можуть діяти паракринним шляхом, а значить, можуть називатися “тканинними гормонами”. Так гістамін, який виділяється з тучних клітин, впливає на клітини, що лежать поблизу.
Нейрогормони. Нещодавно було встановлено, що нервові клітини також можуть виробляти пептидні і білкові гормони і часто виділяють свої секрети в кров, тобто продукують нейрогормони. Таким чином, слід визнати, що великі ділянки центральної нервової системи здатні виконувати ендокринну функцію. В чому ж тоді заключається основна відмінність між гормоном і нейромедіатором? Вона заключається в тому, що нейромедіатор дифундує через синаптичну щілину, тоді як нейрогормон попадає в організм через кровоносну систему. В деяких випадках терміналі аксона нервової клітини виділяють речовину, яку вона виробляє, у вигляді нейромедіатора, а колатералі аксона того ж нейрона закінчується на кровоносній судині і вивільнюють ту ж речовину у вигляді нейрогормону.
Запропоновано також термін аутокринна секреція, при якій продукуються активні речовини, які впливають на ту ж клітину, в якій відбувається їх біосинтез (це типово для багатьох цитокінів, ентерохромафінних клітин, які виділяють гістамін). Проте таке ділення не є абсолютним. Нерідко речовини відносяться не лише до однієї групи. Гістамін. Оксид азоту може викликати як аутокринний, так і паракринний ефекти.
Гормони, які слугують хімічними носіями інформації; досягнувши органу-мішені, справляють на нього специфічну дію. Специфічна дія гормонів забезпечується наявністю в клітинах молекул-рецепторів. Рецептори відповідних гормонів містять тільки клітини органу-мішені, здатні завдяки цьому “зчитувати” хімічно закодовану інформацію.
Під впливом гормонів знаходяться ті функції організму, для запуску або регуляції яких потрібні хвилини або години. Таким чином, передача гормональної інформації здійснюється в десятки разів повільніше, ніж нервова передача, яка дозволяє організмові миттєво реагувати на фактори оточуючого середовища чи внутрішні функціональні зміни.
Утворення гормонів. Гормони виробляються секреторними клітинами. Такі клітини або утворюють компактні органи (залози), або розкидані по одній у вигляді скупчень в середині органів, призначених для синтезу гормонів. Утворені гормони зберігаються в гранулах – внутрішньоклітинних органелах, відділених від цитоплазми мембраною. В гранулах зберігається велика кількість молекул гормону, занурених в білковий матрикс. У відповідь на специфічний стимул мембрана гранули зливається з плазматичною мембраною і в місці злиття утворюється отвір, через який молекули гормону викидаються в міжклітинний простір. Цей процес називається екзоцитозом. Гранули і процес екзотитозу добре вивчені морфологічно. Процес екзоцитозу гормонів із секреторних клітин подібний до вивільнення нейромедіаторів із нервових закінчень.
Класифікація гормонів.
Всі гормони представляють собою або білки (в тому числі похідні амінокислот), або ліпіди. В залежності від локалізації рецепторів в клітинах мішенях гормони можна розділити на три групи.
Першу групу складають гормони ліпідної природи. Будучи жиророзчинними, вони легко проникають через клітинну мембрану і взаємодіють з рецепторами, локалізованими в середині клітини,- як правило, в цитоплазмі.
Друга група – білкові і пептидні гормони. Вони складаються із амінокислот і порівняно з гормонами ліпідної природи мають більш високу молекулярну масу і менш ліпофільні, через що важко проникають через плазматичну мембрану. Рецептори цих гормонів знаходяться на поверхні клітинної мембрани, так що білкові і пептидні гормони в клітину не проникають.
Третю хімічну групу гормонів складають низькомолекулярні тиреоїдні гормони, утворені двома амінокислотними залишками, пов’язаними між собою ефірним зв’язком. Ці гормони легко проникають у всі клітини тіла і взаємодіють з рецепторами, локалізованими у ядрі. Одна і та ж клітина може мати рецептори всіх трьох типів, тобто локалізовані в ядрі, цитозолі і на поверхні плазматичної мембрани. Крім того, в одній і тій же клітині можуть бути присутні різні рецептори одного типу; наприклад, на поверхні клітинної мембрани можуть знаходитися рецептори різних пептидних і/чи білкових гормонів.
Механізми дії гормонів. Головна умова здійснення всіх ендокринних функцій – це присутність в клітинах-мішенях специфічних рецепторів, які дозволяють зчитувати інформацію, закодовану в гормоні. При взаємодії гормону з рецептором, що знаходиться в цитоплазмі, в ядрі або на поверхні плазматичної мембрани, утворюється гормон-рецепторний комплекс. Існують два механізми дії гормонів, які принципово відрізняються за місцем утворення гормон-рецепторного комплексу – в середині клітини чи на її поверхні.
Ряд гормонів, які проникають через мембрану клітин, діють внутрішньоклітинно і утворюють гормон-рецепторний комплекс в середині клітини, наприклад, стероїди, гормони щитовидної залози. Стероїди утворюють комплекс з цитоплазматичними рецепторами, а потім транспортуються в ядро клітини, де і проявляється їх основний ефект. В ядрі він безпосередньо впливає на експресію генетичної інформації, тобто сам справляє дію на геном і в результаті на процеси синтезу в клітині. Таким чином, гормон-рецепторний комплекс може приводити до індукції синтезу білка або пригнічувати синтез білка.
Гормони з групи білків і пептидів взаємодіють з специфічними рецепторами, розміщеними на зовнішній поверхні клітинних мембран. І саме гормон-рецепторний комплекс утворюється на поверхні клітини. Взаємодія гормону з рецептором, локалізованим на плазматичній мембрані, впливає на активність клітини з допомогою складного біохімічного механізму, як правило, за участю другого посередника в середині клітини. Найбільш відомим прикладом активації другого посередника слугує утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) із аденозинтрифосфату (АТФ).
Гормони можуть впливати на захват, вивільнення і внутрішньоклітинне розподіл іонів кальцію, який також може виступати в якості “посередника” між рецепторами мембран і внутрішньоклітинними процесами. Крім того, встановлені певні взаємовідношення між цАМФ і кінетикою іонів кальцію.
Деякі гормони (білки і пептиди) діють на мембранні рецептори, не пов”язані з аденілатциклазою (гормон росту, лактотропний гормон).
Вплив гормонів на мембрани клітин може також проявлятися в тому, що вони змінюють проникненість для інших ендогенних речовин (наприклад, інсулін сприяє проходженню глюкози всередину клітини).
До речовин, здатних діяти в якості других посередників, відносяться також циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) і кальмодулін.
Ендокринні ланцюги регуляції.
Системи зворотного зв’язку. Ендокринний контроль можна розглядати як ланцюг регуляторних ефектів, в якому результат дії гормону прямо чи опосередковано впливає на елемент, який визначає вміст доступного гормону. Як правило, така взаємодія відбувається за принципом негативного зворотного зв’язку і полягає в тому, що при дії гормону на клітини органу-мішені їх відповідь, впливаючи на джерело секреції гормону, викликає її пригнічення. Сигнал негативного зворотного зв’язку може мати гуморальну або нервову природу. Дуже рідко зустрічається позитивний зворотній зв’язок, коли відповідь клітини-мішені на дію гормону в свою чергу викликає посилення секреції.
В будь-якому випадку передача сигналу зворотного зв’язку на тій чи іншій ділянці здійснюється хімічним шляхом. В регуляторних ефектах нервової системи в якості посередників беруть участь нейромедіатори. В тих випадках, коли посередниками в механізмі зворотного зв’язку слугують гормони, контролюючий елемент повинен вміщувати клітини, які мають рецептори цих гормонів; роль сигналу зворотного зв’язку виконує концентрація самого гормону. В найпростішому варіанті зворотного зв’язку гормон регулює швидкість своєї секреції через так звані ауторецептори. Цей механізм можна розглядати як аналог пресинаптичного гальмування (самогальмування) виділення нейромедіаторів.
Значно більше розповсюджений другий вид ланцюга ендокринної регуляції, в якій гормон А стимулює секрецію гормону Б, а гормон Б пригнічує секрецію гормону А. Зазвичай такі системи влаштовані набагато складніше і включають як гуморальні так і нервові сигнали, які передаються більш ніж одним посередником (нейромедіатором чи гормоном).
ПРЕПАРАТИ ГОРМОНІВ ГІПОТАЛАМУСА І ГІПОФІЗА
Гіпофіз – залоза внутрішньої секреції, розміщена в гіпофізарній ямці турецького сідла клиновидної кістки. Турецьке сідло покрите діафрагмою – відрогом твердої мозкової оболонки з отвором, через який проходить ніжка гіпофіза, яка зв’язує його з гіпоталамусом. Маса гіпофіза складає від 0,5 до 0,7 г, розміри 1,3х0,6х1,0 см, але вони можуть змінюватися залежно від віку і статі (у жінок він більше, ніж у чоловіків).
В гіпофізі виділяють дві основні долі: передню (аденогіпофіз), яка складає 70% маси залози, і задню – нейрогіпофіз.
Аденогіпофіз складається з трьох основних типів залозистих клітин: ацидофільних, базофільних, які складають групу хромофілів, і хромофобів.
Ацидофільні (еозинофільні) клітини складають 30-40% від числа клітин передньої долі гіпофіза. За гормональною продукцією розрізняють два типи ацидофілів: соматотрофи, які виробляють гормон росту, і лактотрофи, які виробляють пролактин.
Базофіли за розміром більші ацидофілів, вони складають біля 10% всіх клітин аденогіпофіза. Виділяють 3 типи базофільних клітин: I тип – тиреотрофи, які продукують тиреотропний гормон, II тип – кортикотрофи, АКТГ-продукуючі клітини, і III тип – гонадотрофи, продукуючі два гормона – фолікулостимулюючий (ФСГ) і лютеонізуючий (ЛГ). Таким чином, в фізіологічних умовах кожний тип клітин спеціалізується на виробленні одного гормону. В умовах патології, особливо при пухлинному рості, ці клітини можуть набувати мультигормональної секреторної активності. Наприклад, секретувати одночасно гормон росту, пролактин і т.д. Ця особливість свідчить про єдине походження окремих клітин аденогіпофіза з однієї стовбурової клітини.
Хромофобні клітини – самі крупні клітини аденогіпофіза, складають 50-60% всієї маси його клітин. Їх розглядають як джерело, з якого диференціюються хромофіли. В популяції гіпофізоцитів постійно присутній ще один вид клітин: так звані камбіальні елементи, здатні по мірі необхідності диференціюватися в ті чи інші спеціалізовані клітини.
Серед хромофобів аденогіпофіза виділяють дрібні фолікулярно-зірчасті клітини. Вони мають довгі розгалужені відростки. Роль цих клітин до кінця не з’ясована. Проте є дані, що в певних умовах вони мають здатність продукувати цитокіни.
Проміжна доля гіпофіза утворена головним чином крупними базофільними клітинами, які виробляють проопіомеланокортин (ПОМК). У людини ця частина гіпофіза розвинута слабо.
Нейрогіпофіз включає в себе задню долю гіпофіза, область серединного підвищення, сірого бугра і стебло воронки. У власне нейрогіпофізі (задній долі гіпофіза) закінчуються волокна гіпоталамо-гіпофізарного тракту, які йдуть від супраоптичного і паравентрикулярного ядер гіпоталамуса.
В задній і проміжній долях закінчуються дофамінпептидергічні нервові волокна аркуатного ядра. Задня доля нейрогіпофіза утворена клітинами епендимного типу, оточеними густою сіткою щілевидних капілярів. Аксовазальними синапсами з булавовидними терміналями закінчуються аксони нейросекреторних клітин, по яким поступають вазопресин (антидіуретичний гормон) і окситоцин, які секретуються в гіпоталамусі.
Кровопостачання гіпофіза здійснюється верхніми і нижніми гіпофізарними артеріями – гілками внутрішньої сонної артерії і артеріального (вілізієва) круга великого мозку. Нижні гіпофізарні артерії забезпечують кров”ю нейрогіпофіз, а верхні – аденогіпофіз, який пов”язаний з гіпоталамусом густою судинною сіткою, так званою портальною системою.
Портальна система розташована в області медіального підвищення медіобазального гіпоталамуса. Вона включає дві системи капілярів: розгалуження артеріол верхніх гіпофізарних артерій формують первинну капілярну сітку, капіляри якої утворюють багаточисленні петлі і клубочки, з якими контактують терміналі аксонів дрібних пептидадренергічних клітин аркуатного, вентромедіального і паравентрикулярного ядер. Капіляри первинного плетива збираються в портальні вени, які йдуть вздовж гіпофізарної ніжки в передню долю, де вона розпадається на капіляри синусоїдного типу (вторинна капілярна сітка), які розгалужуються між трабекулами паренхіми залози. Синусоїди вторинної капілярної сітки збираються у виносні вени, по яким кров, збагачена гормонами передньої долі гіпофіза, поступає в систему венозних синусів твердої мозкової оболонки і далі в загальний кровотік.
Інервація аденогіпофіза здійснюється головним чином постгангліонарними симпатичними волокнами, які йдуть через сонне плетиво, зв”язане з верхніми шийними вузлами.
Завдяки свому множинному гормональному впливу на організм аденогіпофіз є ключовим регулятором ендокринної системи. Гормони аденогіпофіза (лютеінізуючий гормон, фолікулостимулюючий гормон, тиреотропний гормон, АКТГ) модулюють функцію відповідних периферичних ендокринних залоз: щитовидної, кори наднирників, гонад. Інші гормони (гормон росту, пролактин) справляють прямий вплив на органи і тканини-мішені. Будучи пов”язаним з нервовою системою людини через гіпоталамус, гіпофіз входить в склад єдиної функціональної системи, яка забезпечує сталість внутрішнього середовища організму, а також циркадні (добові), місячні, сезонні і інші ритмічні коливання гормонів.
Таким чином, передня доля аденогіпофіза продукує:
адренокортикотропний гормон (АКТГ; кортикотропін),
соматотропний гормон (гормон росту, соматотропін),
тиреотропний гормон (тиротропін),
лактотропний гормон (пролактин, лактотропін, маммотропін),
Гонадотропні гормони:
фолікулостимулюючий гормон (фолітропін),
лютеінізуючий гормон (лютотропін).
Гіпоталамус – відділ проміжного мозку, якому належить ведуча роль в регуляції багатьох функцій організму, насамперед гомеостазу.
Маса гіпоталамуса дорослої людини складає біля 4 г. Провідні шляхи тісно зв”язують гіпоталамус з сусідніми структурами головного мозку. Взаємозв”язок гіпофіза і гіпоталамуса здійснюється через портальні судини аденогіпофіза, стінки яких проникні для крупних білків. Групи клітин утворюють окремі ядра гіпоталамуса, серед яких розрізняють 32 пари. Ядро утворюється із скупчень нервових клітин, які не мають секреторної активності, і нейросекреторних клітин, зконцентрованих в основному біля стінок третього шлуночка. Ці клітини продукують активні речовини – нейрогормони.
В передній області гіпоталамуса зосереджені нейросекреторні клітини, які утворюють супраоптичне і паравентрикулярне ядра. Нейросекреторні клітини супраоптичного ядра виробляють переважно вазопресин, паравентрикулярного – окситоцин.
Вентромедіальні ядра гіпоталамуса прийнято вважати центром насичення, латеральну частину гіпоталамуса – центром голоду. Пошкодження вентромедіальних ядер, як правило, супроводжується ожирінням. Порушення функції гіпоталамуса проявляється лише при двухсторонньому ураженні. В передньому гіпоталамусі локалізовані нейрони, чутливі до тепла і холода; задній гіпоталамус забезпечує тепловіддачу. Під впливом ендогенних пірогенів (інтерлейкін-1), наприклад при інфекційних захворюваннях передній гіпоталамус в надлишку продукує простагландин Е2, що супроводжується зменшенням тепловіддачі і підвищенням температури тіла. В передньому гіпоталамусі, крім того, розміщується центр сну, пошкодження якого веде до неспання.
Пошкодження вентро медіальної частини гіпоталамуса і премамілярної області супроводжується порушенням короткочасної пам”яті. Передній гіпоталамус стимулює парасимпатичний, а задній гіпоталамус – симпатичний відділ нервової системи.
Синтез і виділення гормонів гіпоталамуса і аденогіпофіза регулюється по принципу зворотнього зв”язку. Проявляється це в тому, що активність центрів гіпоталамуса і гіпофіза залежить від концентрації циркулюючих в крові гормонів. Зниження вмісту гормонів в крові стимулює гіпоталамо-гіпофізарну систему, а підвищення супроводжується пригнічуючим ефектом.
Відомі в наш час гіпофізотропні гормони гіпоталамуса ділять на гормони, які посилюють (рилізінг-гормони, ліберини) і які гальмують (статини) виділення відповідних тропних гормонів. Вже з початку 70-х років XX ст. стало очевидно, що роль ліберинів в організмі не зводиться до схеми – один гормон – один ліберин (статин). Тироліберин виявився здатним стимулювати продукцію і тиреотропного гормону, і пролактину; гонадоліберин виявився одним загальним рилізінг-гормоном і для лютеінізуючого, і для фолікулостимулюючого гормонів. Вплив соматостатину на організм взагалі виявився унікальним: ця речовина знижує не лише базальну і стимульовану секрецію гормону роста, але і виділення АКТГ і пролактина при деяких формах їх патологічної секреції, гальмує секрецію глюкагона, інсуліна, гастрина, а також секретина, холецистокініна, вазоактивного інтестинального пептида.
Роль ліберинів і статинів не зводиться лише до регуляції діяльності аденогіпофіза. Соматостатин і тироліберин справляють прямий вплив на ЦНС, викликаючи різні поведінкові і рухові реакції. Уявлення про виключно гіпоталамічне походження рилізінг-гормонів в наш час відкинуте. Тканинне походження ліберинів і статинів значно ширше. Крім гіпоталамуса, нейропептиди виробляються в епіфізі, інших позагіпоталамічних ділянках мозку (передній мозок, задня частина проміжного мозку, задній мозок, рухові нейрони спинного мозку, ядра черепних нервів), клітинах підшлункової залози та шлунково-кишкового тракту.
При перерізці (або ураженні чи здавленні) ніжки гіпофіза рівні лютеінізуючого і фолікулостимулюючого гормонів, гормону росту, тиреотропного гормону та АКТГ в плазмі крові знижуються, тоді як рівень пролактину, навпаки, зростає. Вказаний феномен відомий під назвою „синдром ізольованого гіпофіза”. Таким чином, більшість гормонів гіпофіза знаходиться під переважно стимулюючим впливом гіпоталамуса на відміну від секреції пролактину, яка знаходиться під тонічною гальмівною дією гіпоталамуса. При низькій перерізці ніжки гіпофіза зберігається секреція вазопресина і окситоцина аксонами серединного підвищення, і нецукровий діабет не розвивається. При видаленні гіпоталамуса або високій перерізці ніжки гіпофіза продукція вазопресина і окситоцина , а також всіх гормонів гіпофіза, крім пролактина випадає.
№ 2
В базофільних клітинах передньої долі гіпофіза утворюється адренокортикотропний гормон (АКТГ, кортикотропін). Клітини, які виробляють АКТГ, називаються кортикотрофами. На їх долю припадає 15% всіх клітин аденогіпофіза. АКТГ є поліпептидом і складається з 39 амінокислот. Попередником АКТГ є крупний білок з 265 амінокислот – проопіомеланокортин (ПОМК). При розщепленні молекули ПОМК утворюються АКТГ, альфа-, бета- і γ-меланоцитстимулюючий гормон (МСГ), γ- і β-ліпотропний гормони (ліпотропін). В подальшому АКТГ може розщеплятися на α-МСГ і кортикоподібний проміжний пептид. Бета-ліпотропний гормон, розщеплюючись, може перетворюватись в β-МСГ і α-, γ- і β-ендорфіни. Всі перечисленні сполуки позначаються як ПОМК-деривати. Показано, що пептиди, похідні ПОМК, виявляються в гіпоталамусі, гонадах, шлунково-кишковому тракті і плаценті (I. Tanaka и соавт.,1982), де вони виконують функцію нейротрансмітерів.
Фізіологічна дія АКТГ полягає, насамперед, в його специфічній дії на кору наднирників. Вона проявляється в посиленні окислювального фосфорилювання в корковій тканині, підвищенні синтезу білка, активації глікогенолізу та посиленні синтезу та секреції кортизолу клубочковою зоною кори наднирників і андрогенів сітчатою зоною кори наднирників. В наднирниках при цьому зменшується вміст аскорбінової кислоти і холестерину, які використовуються для синтезу кортикостероїдів. Таким чином по відношенню до кори наднирників АКТГ має 2 чітко виражені дії: вплив на стероідогенез і вплив на підтримання маси наднирників на нормальному рівні.
АКТГ взаємодіє в корі наднирників з специфічними рецепторами на зовнішній поверхні клітинної мембрани і стимулює зв”язану з ними аденілатциклазу. Відбувається збільшення цАМФ в клітині і стимуляція цАМФ-залежних протеінкіназ, а саме, протеінкинази А. Фосфорилювання ключових ферментів веде до прояву біологічної дії АКТГ. В результаті холестерин перетворюється в кортикостероїди. АКТГ справляє стимулюючий вплив на ранні етапи синтезу всіх кортикостероїдів, тому він активує і секрецію альдостерону. Проте, продукція альдостерону клубочковою зоною переважно регулюється системою ренін-ангіотензин-альдостерон. Таким чином, при дефіциті АКТГ продукція альдостерону суттєво не міняється.
Поряд з прямим впливом АКТГ на наднирники відома і його поза надниркова дія. В жировій тканині він посилює процеси ліполізу, стимулює поглинання амінокислот і глюкози м”язевою тканиною, викликає гіпоглікемію, стимулюючи вивільнення інсуліну β-клітинами підшлункової залози. АКТГ впливає на процеси пігментації. Захворювання, які супроводжуються високим вмістом АКТГ в плазмі (хвороба Едісона, синдром Нельсона) характеризуються підвищеною пігментацією.
Рівень АКТГ в сироватці або плазмі крові коливається від 10 до 70-80 пг/мл, причому його вміст в ранні години складає від 10 до 150 пг/мл, а увечері – від невизначаємих до 85 пг/мл.. Для секреції АКТГ характерним є циркадний ритм. Максимум зниження визначається між 18 і 23 годинами, а найбільше підвищення рівня АКТГ в сироватці крові відбувається на ранок з 6 по 8 години. Секреція АКТГ на деякий час випереджує підвищення рівня кортизолу в крові. Основна роль в підтриманні добового ритму секреції належить зовнішнім факторам. Так, у сліпих і при ізоляції здорових людей від зовнішніх факторів має місце так званий “вільний ритм” кортизолу з тривалістю від 25 до 33 годин. Сильна стресова ситуація веде до перерви добового ритму, який мав місце до початку стресу, з різким підвищенням кортизолу в крові через 25-30 хвилин від початку стресу. Крім того, переліт із східної в західну півкулю супроводжується включенням адаптаційного механізму, який приводить до зміни добового ритму відповідно новим факторам зовнішнього середовища, для чого необхідно 7-10 днів. Добовий ритм секреції АКТГ встановлюється вже на першому році життя. З віком відбувається здвиг акрофази (найвищої точки) вліво і у людей похилого віку вона спостерігається на 3 години раніше.
Головним регулятором синтеза і секреції АКТГ є кортикотропін-рилізінг-гормон (кортиколіберин) гіпоталамуса. Стрес, біль, збудження, гіпоглікемія, травма, пірогени і т.д.) і впливають на швидкість синтезу і вивільнення кортиколіберина. Показано, що гіпоглікемія і підвищення температури (пірогени) активують гіпоталамо-гіпофізарну систему через безпосередній вплив на базомедіальну ділянку гіпоталамуса, а горячка додатково – через вивільнення різних цитокінів і в першу чергу інтерлейкіна-1, інтерлейкіна-2 і інтерлейкіна-6, які стимулюють вивільнення кортиколіберина. Також стимулюють вивільнення кортиколіберину пептид NPY та нейроаміни ацетилхолін, норадреналін і 5-гідролкситриптофан. І так, кортиколіберин стимулює виділення АКТГ. За принципом короткого ланцюга зворотнього зв”язку АКТГ гальмує синтез і вивільнення кортиколіберина. Стимуляція АКТГ супроводжується вивільненням і інших ПОМК-похідних пептидів: : b-ліпотропіна, b-ендорфіна, g-МСГ.
Основним інгібітором секреції АКТГ є кортизол. Регуляція секреції кортикотропін-рилізінг-гормона (кортиколіберина), АКТГ і кортизола характеризується негативним зворотнім зв”язком, який лежить в основі функціонування всіх гіпофіззалежних ендокринних залоз, а саме: кора наднирників, щитовидна залоза і гонади. Глюкокортикоїди пригнічують секрецію кортиколіберина в гіпоталамусі і на рівні гіпофіза пригнічують активність кортикотрофів через зниження афінності рецепторів клітин, в яких відбувається секреція АКТГ. До інігібіторів секреції кортиколіберина відносяться g-аміномасляна кислота, опіоїди, речовина Р, передсердні натрійуретичні пептиди і оксид азоту. Вивільнення кортикотропіна по принципу ультракороткого ланцюга зворотнього зв”язку гальмує подальше вивільнення і синтез АКТГ.
Будь-який фізіологічний чи екзогенний стресорний вплив на організм приводить до стимуляції секреції АКТГ і відповідно кортизолу, забезпечуючи таким чином адаптацію організму.
Соматотропін – гормон росту
Зв’язок між функцією гіпофіза і ростом була встановлена при спостереженнях в клініці таких захворювань як акромегалія, гігантизм, карликовість. При гіпофізектомії в експерименті виявлена затримка росту, а при введенні екстракту передньої долі гіпофіза гіпофізектомованим тваринам – відновлення росту. В дослідах на щурах Аванс і Лонг встановили, що внутрішньо очеревинне введення їм екстракту аденогіпофіза збільшує вагу тіла, а у собак викликає акромегалію. В формі очищеного препарату гормон росту спочатку був отриманий з гіпофіза бика, потім коня і людини. Це привело до уточнення структури гормона, його фізико-хімічних властивостей і біологічного впливу на організм.
За хімічною будовою гормон росту є білком, майже нерозчинним у воді і стійким до високих температур та інших факторів (особливо його ростова активність), але піддається гідролізу протеолітичними ферментами. При частковому гідролізі трипсином (10-15% молекули) ростова активність гормону зберігається, що свідчить про те, що для прояву ряду властивостей не обов”язковою є цілісніть білкової молекули.
Стимулює виділення гормону росту гормон гіпоталамуса соматоліберин. Молекула соматоліберина – це пептид, який включає 44 амінокислотних залишка.
В пухлині з клітин островків підшлункової залози хворих акромегалією виявлені пептиди, які складаються з 44, 40 і 37 амінокислотних залишків.
У людини основною формою соматоліберину, який міститься в сироватці крові, є пептид, який складається із 40, а в гіпоталамусі – із 44 амінокислотних залишка. Синтетичний соматоліберин у здорових людей селективно стимулює виділення соматотропного гормону, в той час як концентрація інсуліну, АКТГ, глюкагону та ряду інших гормонів в крові практично не змінюється. Одноразове введення соматоліберину приводить до більш, ніж 20-ти разового підвищення соматотропного гормону в крові. Це підвищення повертається до вихідного рівня протягом 3-х годин.
Ендорфіни стимулюють секрецію соматотропного гормону через збільшення утворення соматоліберину. Гіпоглікемія стимулює секрецію соматотропного гормону. Блокада α-адренергічних рецепторів гіпоталамуса попереджує підвищення рівня соматотропного гормону в сироватці крові здорових людей у відповідь на гіпоглікемію, в той час як блокада β-адренергічних рецепторів підвищує секрецію соматотропного гормону на гіпоглікемію.
Стимулюючий вплив соматоліберина на вивільнення гормону росту блокується соматостатином і посилюється глюкокортикоїдами.
Соматоліберин широко використовується в клінічні йпрактиці. Так, проба з внутрішньовенним введенням соматоліберина використовується для вивчення секреції гормону росту. Соматоліберин використовується і для лікування хворих нанізмом. Це захворювання обумовлено первинним ураженням гіпоталамуса і внаслідок цього порушенням секреції СТГ.
Соматостатин – гормон гіпоталамуса, що пригнічує вивільнення гормону росту. Соматостатин є тетрадекапептидом. В тканинах соматостатин присутній в декількох формах: соматостатин-14 і соматостатин-28. Обидві форми соматостатина є біологічно активними. Цитоімунохімічними дослідженнями показано, що соматостатин-14 виявляється в основному в ЦНС, тоді як соматостатин-28 - в шлунково-кишковому тракті. Нейрони, які секретують соматостатин, виявлені в різних відділах ЦНС. І на сьогодні загальноприйнято, що соматотропні виконує функцію не лише гормону, але і нейромодулятора.
Соматостатин включений в такі важливі функції мозку як свідомість, пам”ять, рухова активність, вегетативна і ендокринна регуляція. Доведена участь соматостатину в порушенні рухових реакцій, які є характерними для хвороби Паркінсона.
Роботи по ідентифікації соматостатинових рецепторів не очікувано привели до розробки методів ранньої діагностики пухлин, які секретують різні гормони. Причому, в більшості пухлин, які секретують гормони, виявлені рецептори до соматостатину. Для візуалізації рецепторів до соматостатину використовують октреотид (аналог соматостатина), мічений радіоактивним індієм. За допомогою цього препарату в 70-100% випадків виявляються пухлини, які секретують гормон росту, тиреотропний гормон, пухлини островків підшлункової залози, карциноїдні пухлини, парагангліоми, феохромоцитоми, медулярний рак щитовидної залози, дрібноклітинний рак легень. Крім того, менінгіоми, рак нирок, рак молочної залози, злоякісні лімфоми часто також мають рецептори до соматостатину, що дозволяє проводити їх діагностику за допомогою різних скануючи процедур. Октреотид, мічений радіоактивним йодом, використовується під час операцій для виявлення первинної пухлини або її метастазів.
Соматостатин виявлений в D-клітинах шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози. В шлунку ці клітини локалізовані у безпосередній близості від клітин, які продукують гастрин. Це підтверджує вплив соматостатину на секрецію цього гормону. В підшлунковій залозі D-клітини локалізовані по периферії панкреатичних островків, розміщуючись між альфа і бета-клітинами.
Своєрідна локалізація D-клітин, а саме їх розкиданість серед інших ендокринних клітин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози, є морфологічною основою для вивільнення і місцевої дії гормону на сусідні клітини-мішені. В цьому відношенні соматостатин може розглядатися як аналог інших місцевих гормонів. Крім того, соматостатин виявлений не лише в клітинах, де він синтезується, але і в нервових волокнах, в тому числі і шлунково-кишкового тракту. Тобто соматостатин здійснює свій вплив і через нейрокринні механізми, тобто шляхом вивільнення з нервових закінчень.
Соматостатин впливає на моторну і секреторну функції травної системи, її кровопостачання і кишечну абсорбцію. Він затримує евакуацію шлункового вмісту, пригнічуючи вивільнення мотиліну – гормону, який стимулює моторику шлунково-кишкового тракту. Соматостатин знижує скоротливу активність жовчного міхура шляхом гальмування дії холецистокініну. Соматостатин пригнічує секрецію підшлунковю залозою інсуліну і глюкагону. У зв’язку з гальмівним впливом соматостатину на секрецію соматотропного гормону, глюкагону і інсуліну висувались припущення про можливе його використання при лікуванні цукрового діабету. Виявилось, що соматостатин, пригнічуючи секрецію інсуліну, приводить до розвитку ще більш вираженішої інсулінової недостатності. Великі надії покладались на отримання аналогів соматостатину, які мають виключний вплив на гальмування секреції соматотропного гормону і глюкагону, та є індиферентними по відношенню впливу на секрецію інсуліну. Аналог соматостатину октреотид має ряд переваг у порівнянні з соматостатином: має тривалий період напіврозпаду, що дозволяє його використовувати 2-3 рази на добу; блокує патологічну секрецію багатьох гормонів і може використовуватися при різних патологічних станах, включаючи віпому, карциноїдний синдром, гастриному і т.д.
Гормон росту посилює синтез і збільшує вміст соматостатину в гіпоталамусі. Знижений вміст соматостатину в гіпоталамусі гіпофізектомованих щурів відновлювався до норми під впливом екзогенного соматотропного гормону. Це вказує на існування позитивного механізму зворотного зв”язку між соматотропним гормоном і соматостатином в регуляції секреції соматотропного гормону по принципу “короткого” зворотнього зв”язку.
Патологія.
Акромегалія і гігантизм – нейроендокринні синдроми, які виникають внаслідок надлишкової продукції і/або підвищеної біологічної активності гормону росту (ГР).
Ці два захворювання слід розглядати як вікові варіації одного і того ж патологічного процесу, конкретні клінічні прояви якого визначаються ступенем остеогенезу. У дітей і підлітків з незакінченим ростом хронічна гіперпродукція ГР проявляється гігантизмом, який характеризується надмірним, перевищуючим фізіологічні межі, порівняно пропорційним епіфізарним і періостальним ростом кісток, збільшенням м”яких тканин і органів.
У дорослих, у яких після окостеніння епіфізарних хрящів подальший ріст неможливий, розвивається акромегалія. При цій патології також розвивається прискорений ріст тіла, але не в довжину, а в ширину за рахунок м”яких тканин, що проявляється диспропорційним періостальним ростом кісток скелета, збільшенням маси внутрішніх органів і характерним порушенням обміну речовин.
Вперше як самостійне захворювання акромегалія була описана П”єром Марі в 1886 р. А в 1887 р. Оскар Минковскій довів, що в основі захворювання лежить обумовлена пухлиною гіперфункція гіпофіза.
Етіологія. Виходячи з класичної схеми гіпоталамо-гіпофізарної регуляції соматотропної функції, можна виділити ряд можливих механізмів, які сприяють її гіперфункції і характерним клінічним проявам:
Найбільш частою причиною розвитку акромегалії і гігантизму є автономна продукція гормону росту аденомою гіпофіза. В більшості випадків при акромегаліяї виявляється макроаденома. За своїм походженням соматотропіноми (пухлини із соматотрофів аденогіпофіза) є моноклональними пухлинами, які розвиваються в результаті мутації соматотрофів. В 40% всіх соматотропіном може бути виявлена мутація Gsp-білка, який забезпечує димеризацію α- і β-субодиниць G-білків, результатом якої є активація рецепторів соматоліберина (рилізінг-гормон гормону росту). Такі пухлини частіше є мікро аденомами (діаметр до 10 мм). Вони є чутливими до дофаміноміметиків і аналогів соматостатину.
№ 3
Тиреотропний гормон
Тиреотропний гормон – це глюкопротеїд, який складається з двух субодиниць: α- і β. Αльфа-субодиниця однакова для тиреотропного гормону та гонадотропних гормонів, а β – є специфічною для тиреотропного гормону. Основною функцією тиреотропного гормону є регуляція біосинтезу, запасання, секреції гормонів щитовидної залози, а також трофічний і проліферативний вплив на тиреоцити. Тиреоїдні гормони справляють гальмівний вплив на секрецію тиреотропного гормону. Секреція тироксину і тиреотропного гормону знаходиться в логарифмічній залежності: навіть невелике зниження рівня тироксину приводить до значного підвищення рівня тиреотропного гормону і навпаки, що визначає принципове клінічне значення визначення рівня тиреотропного гормону при діагностиці первинного гіпотиреозу та тиреотоксикозу.
Основним гіпоталамічним регулятором секреції тиреотропного гормону є гормон, стимулюючий вивільнення тиротропіна – тироліберин або тиротропін-рилізінг-гормон. Базальну секрецію тиреотропного гормону пригнічують дофамін, глюкокортикоїди і соматостатин. Тиротропін-рилізінг-гормон складається з 3 амінокислот. Тиротропін-рилізінг-гормон був першим з гіпофізотропних гормонів з встановленою хімічною структурою (C. Bowers и соавт., 1970). Синтез тироліберина здійснюється шляхом пост трансляційного відщеплення останнього від великої молекули попередника - препротироліберина. В синтезі тироліберина бере участь тироліберинсинтетаза, яка потребує присутності АТФ і іонів магнія. Тироксин безпосередньо впливає на активність тироліберинсинтетази, і синтез тироліберину здійснюється за принципом зворотнього зв”язку. Кількість тироліберину, локалізованого в гипоталамусі, складає лише 30-32% від його вмісту в мозку. Інша частина тироліберину (біля 70%) приходиться на позагіпоталамічні області мозку. Тироліберин, який виявляється в різних частинах ЦНС, не є продуктом секреції клітин гіпоталамуса. Крім своєї гіпофізарної функції, тироліберин в інших частинах ЦНС виконує роль нейромедіатора або нейромодулятора і справляє в основному стимулюючий вплив.
Досвід клінічного використання тироліберину показав, що його введення вже на протязі перших 5 хвилин стимулює вивільнення тиреотропного гормону в кров і послідуюче підвищення рівня тиреоїдних гормонів. Крім специфічного впливу на тиреотропний гормон, тироліберин збільшує рівень пролактинв в крові, проявляючи властивості пролактоліберина. На секрецію гормону росту у здорових людей тироліберин не впливає, в той час як у хворих акромегалією під його впливом відбувається подальше підвищення соматотропного гормону в сиворотці крові. Ця зміна чутливості до тироліберину у хворих акромегалією, які, як відомо, мають аденому гіпофіза, настільки специфічна, що проба з ним використовується для діагностики цього захворювання, а також для оцінки ефективності лікування акромегалії. Тироліберин використовується для оцінки резервів тиреотропного гормону і пролактина в гіпофізі, а також для диференційної діагностики вторинного і третинного гіпотиреозу. При дифузному токсичному зобі рівень тиреотропного гормону в крові знижений і не змінюється після введення тироліберину. Крім того, тироліберин використовується в неврологічній практиці, а саме: при аміотрофічному латеральному склерозі, дегенерації мозочка, психічній депресії. Особливий інтерес представляють роботи останніх років, в яких показано позитивний вплив тироліберину в лікуванні респіраторного дистрес-синдрому у новонароджених. Патогенез цього синдрому пов”язаний з недостатнім дозріванням сурфрактантної системи легень, яке спостерігається у недоношених новонароджених. Призначення тироліберина або його комбінація з глюкокортикоїдами достовірно покращує відношення лецитин/сфингомієлін в амніотичній рідині, яке є індексом дозрівання легеневої тканини плоду.
Лактотропний гормон (пролактин)
Вивчення пролактину почалося після того, як стало відомо, що речовина з передньої долі гіпофіза викликає лактацію у псевдовагітних крольчих. В нормі на долю пролактинсекретуючих клітин (лактотрофів) приходиться біля 10-25% клітин аденогіпофіза. Під час вагітності їх число досягає 70% і гіпофіз збільшується практично в 2 раза. За хімічною будовою пролактин – це простий білок з одним пептидним ланцюгом, молекулярна маса якого дорівнює 23 кДа. Як в нормі, так і при різних гіпоталамо-гіпофізарних захворюваннях в крові можуть циркулювати “великі” форми пролактина (big і big-big-пролактин) з молекулярною масою до 100 кДа. Ці форми пролактину не мають нормальної біологічної активності. Основною фізіологічною функцією пролактина є забезпечення лактації. Збільшення числа пролактотрофів під час вагітності забезпечується посиленими впливами плацентарних і яєчникових естрогенів. Останні, крім того, стримують гіперсекрецію пролактина, яка значно посилюється після родів, забезпечуючи лактацію.
Відомо, що ЦНС ссавців бере участь в регуляції секреції пролактина. Рефлекторний стимулюючий вплив на секрецію пролактина справляє процес годування грудьми. Емоційний стрес гальмує секрецію пролактина. На противагу дії на інші гормони передньої долі гіпофіза гіпоталамус справляє тонічний гальмівний вплив на секрецію пролактина. Перерізка ножки гіпофіза, тобто розрив зв”язку між гіпоталамусом и аденогіпофізом, приводить до посилення вивільнення пролактина.
В 1974-1977 роках в лабораторії, якою керував Шелі, з гіпоталамуса свині були отримані високо очищені фракції пролактостатина, які, однако, містили до 15% норадреналіна і 2% дофаміна. Ці дані дозволили припустити, що здатність отриманих препаратів пригнічувати вивільнення пролактина в певній мірі обумовлена присутністю норадреналіна, так як катехоламіни, як ізольовані з гіпоталамічної тканини, так і синтетичні, теж пригнічують вивільнення пролактина. Далі з високоочищених гіпоталамічних екстрактів була ізольована g-аміномасляна кислота, яка, як і пролактостатин, пригнічувала вивільнення пролактина. Таким чином, катехоламіни, дофамін і g-аміномасляна кислота, які постійно виявляються в високо очищених фракціях пролактостатина, виявились здатними справляти таку ж дію, як і сам пролактостатин. Багато численні дослідження, проведені в останні роки, дозволили засумніватися в існуванні пролактостатина. Ряд дослідників вважає, що гіпоталамічний фактор, який пригнічує секрецію пролактина, є не що інше як дофамін. В той же час не виключена можливість, що дофамін все-таки стимулює секрецію і вивільнення реально існуючого пролактостатина. На користь того, що роль пролактостатина в організмі виконує дофамін говорять слідуючі факти. Введення дофаміну5 в порожнину 3-го шлуночка викликає підвищення рівня пролактостатичної активності плазми крові, взятої з портальної системи гіпофіза, при одночасному зменшенні концентрації пролактина в периферичному руслі. Речовини, які стимулюють специфічні дофамінові рецептори, тобто агоністи дофаміна (апоморфін, 1-дофа, алкалоїди спориньї – 2-альфа-бромергокриптин і бромкриптин), також пригнічують вивільнення пролактина. Дофамін синтезується тубероінфундибулярними нейронами, локалізованими в області дугоподібного і перивентрикулярного ядер медіобазальної області гіпоталамуса. Аксони цих нейронів закінчуються на судинах портальної системи гіпофіза в області серединного підвищення. Секретуємий нейронами дофамін поступає з кровотоком до клітин передньої долі гіпофіза і активує механізм, який гальмує вивільнення пролактина. Концентрація дофаміна в портальній системі гіпофіза достатня для пригнічення вивільнення пролактина. Після призначення l-дофи, яка в мозку і в периферичних тканинах, конвертується в дофамін, швидко наступає зниження рівня пролактину в крові як у здорових, так і хворих людей з різними формами гіперпролактинемії. Дофамін справляє свій блокуючий вплив на лактотрофи за допомогою специфічних рецепторів. Вони пригнічують не лише вивільнення, але і біосинтез пролактину. Ця гальмуюча дія опосередковується через зниження утворення цАМФ, синтезу фосфоінозитолу, арахідонової кислоти і обміну фосфоліпідів. Крім цАМФ вторинні месенджери поліфосфоінозидної системи беруть участь в механізмі дії дофаміну. Дофамін пригнічує також ділення і синтез ДНК, що супроводжується зникненням секреторних клітин в пролактотрофах.
Клінічна практика також підтверджує, що роль пролактостатина в організмі виконує дофамін. Дійсно, при гіперпролактинемії успішно застосовують агоністи дофаміну: парлодел, лізурид і ін.
З екстрактів гіпоталамуса різних тварин (щури, птахи та ін.) ізольовані фракції, які здатні вивільняти пролактин. Дослідження, проведені після отримання тироліберину, показали, що він також має властивість стимулювати вивільнення пролактина. В зв”язку з цим висувались припущення, що тироліберин і пролактоліберин є однією і тією ж речовиною. Проте в результаті вивчення добової секреції пролактину і тироліберину було встановлено, що ритм секреції цих двух гормонів різний і піки підвищення їх рівня в крові не співпадають. Крім того, акт смоктання, який стимулює вивільнення пролактина до дуже високих цифр, не супроводжується одночасним підвищенням рівня тироліберину в сироватці крові. З іншої сторони, при первинному гіпотиреозі, при якому рівень тироліберину і тиреотропного гормону підвищений, часто спостерігається або збільшення вмісту пролактину в сиворотці крові, або його підвищена відповідь на стимуляцію при нормально вихідній концентрації. Можна вважати, що в цих випадках зниження рівню тиркоїдних гормонів в крові приводить до збільшення чутливості пролактотрофів до тироліберину. Поряд з цим існує припущення, що гіпотиреоз супроводжується недостатньою секрецією пролактостатина, чим і пояснюється розвиток гіперпролактинемії.
В процесі вивільнення пролактину важлива роль належить серотонінергічному механізму. Введення серотоніну або мелатоніну в 3-1 шлуночок мозку приводить до гіперпролактинемії, в той час як пригнічення синтезу серотоніну парахлорфенілаланіном блокує вивільнення пролактину у відповідь на фізіологічну стимуляцію.
Секрецію пролактостатина пов”язують з латеральними туберальними ядрами, а пролактоліберина – з передньою гіпоталамічною ділянкою і ділянкою серединного таламуса.
Дослідженнями останніх років показано, що в гіпоталамусі є ще ряд речовин, які проявляють активність пролактоліберина. Це ВІП, окситоцин, вазопресин, пептид-гістидин-ізолейцин-27 або PHI-27. Показано, що ВІП стимулює безпосередньо секрецію пролактина гіпофізом при його внесенні в інкубаційне середовище або in vivo. Концентрація ВІП в портальній системі гіпофіза достатня для стимуляції вивільнення пролактину. Серотонін справляє вплив на секрецію пролактина через стимуляцію вивільнення ВІП. Крім ВІП, кандидатом пролактоліберина є пептид-гістидин-ізолейцин, який має структурну гомологію з ВІП і колокалізується з кортиколіберином в нейронах паравентрикулярного ядра.
Дія гіпоталамічних і гіпофізотропних гормонів, крім зміни активності аденілатциклази, пояснюється зміною електричного потенціалу клітинної мембрани. Її деполяризація веде до вивільнення гормону, тоді як гіперполяризація – до пригнічення цього процесу. Пролактотрофи відрізняються від інших клітин передньої долі гіпофіза тим, що деполяризація клітинної мембрани, а значить вивільнення пролактину відбувається спонтанно, в той час як стан гіперполяризайї, а значит как состояние гіперполяризации, а значит, и угнетение высвобождения гормона підтримується пролактостатином.
Вважають, що релізінг-гормони, взаємодіючи із рецепторами, локалізованими на клітинній мембрані, підвищують проникненість клітинної мембрани для кальцію і збільшують кількість внутрішньоклітинного кальцію, що веде до вивільнення гормонів з гранул. Пролактостатин свою пригнічуючу дію також здійснює шляхом зміни проникненості мембрани для кальцію. Крім того, вивільнення пролактину опосередковується активацією цАМФ, месенджерами поліфосфоінозидної системи і пригнічується підвищення внутрішньоклітинного кальцію.
Гонадотропні гормони гіпофізу – лютеонізуючий і фолікулостимулюючий
Гонадотропні гормони передньої долі гіпофізу секретуються гонадотрофами, на долю яких припадає біля 10% клітин аденогіпофіза. При цьому більшість гонадотрофів продукують як лютеонізуючий, так і фолікулостимулюючий гормони. Лютеонізуючий так і фолікулостимулюючий гормони є глікопротеїдами. Вони мають ідентичну альфа і унікальну β-субодиниці. Лютеонізуючий так і фолікулостимулюючий гормони регулюють функцію гонад. Принципово, що секреція лютеонізуючого і фолікулостимулюючого гормонів в жіночому організмі відбувається циклічно, чим і визначається фазне функціонування всієї статевої системи у жінок. В чоловічому організмі така циклічність відсутня.
В яєчниках фолікулостимулюючий гормон стимулює ріст клітин гранульози і секрецію останніми естрогенів; в яєчках фолікулостимулюючий гормон разом з тестостероном стимулює сперматогенез.
Лютеонізуючий гормон стимулює синтез андрогенів клітинами теки. А в яєчках є регулятором продукції тестостерону клітинами Лейдига. Таким чином, репродуктивна функція організму регулюється гіпофізом, а функція останнього знаходиться під контролем гіпоталамуса. Руйнування гіпоталамуса при інтактному гіпофізі і повному збереженні його кровопостачання приводить до атрофії гонад і повністю припиняє статевий розвиток тварин.
Раніше вважалось, що в гіпоталамусі виробляється люліберин, який вивільняє лютеонізуючий гормон, і фоліберин, який вивільняє фолікулостимулюючий гормон. Ідентифікація їх структури і амінокислотного складу показала, що обидва пептида мають одну і ту ж послідовність амінокислот. Ген, відповідальний за синтез гонадоліберина, локалізується на 8-й хромосомі. Нейрони, які містять гонадоліберин, виявлені в обширній ділянці гіпоталамуса від перехрестя зорових нервів до супраоптичного ядра, але найбільша їх кількість локалізована в медіобазальному гіпоталамусі. Аксони цих нейронів проектуються в область серединного підвищення, де концентрація гонадотропіну дуже висока. В області вентромедіального і дугоподібного ядер концентрація гонадоліберина нижче. У людини найбільша кількість нейронів, які містять гонадоліберин, локалізується в області медіобазального гіпоталамуса між третім шлуночком і серединним підвищенням.
В ембріональному періоді нейрони, які продукують гонадоліберин, знаходяться разом з нейронами нюхового (обонятельного) нерва, які локалізуються в ділянці, із якої в послідуючому утворюється верхня щелепа. Вони потім мігрують через носову перегородку, досягаючи переднього мозку, де і локалізуються в послідуючому разом з нейронами нервовоїсистеми. Порушення в ембріональному періоді міграції нейронів приводить до розвитку синдрома Каллмана, для якого характерним є гіпогонадизм в сполученні з аносмією. (см. ”Заболевания половых желез”). Нейрони, які містять гонадоліберин, локалізуються і в інших ділянках ЦНС, які відповідають за емоційну і статеву поведінку. В регуляції секреції гонадоліберина беруть участь статеві гормони і моноаміни. Так, опіоїдні пептиди і g-аміномасляна кислота пригнічують, а серотонін, адреналін, норадреналін, нейропептид Y, ангіотензин II і ацетилхолін стимулюють вивільнення гонадоліберина. Секретуємий нейронами гонадоліберин транспортується аксонами цих клітин до синапсів серединного підвищення із швидкістю 1-3 мм/год. Гіпоталамус містить біля 20-85 нг гонадоліберина, і останній вивільняється пульсуючим чином. Вважається, що в регуляції пульсуючої секреції гонадоліберина беруть участь центральні висхідні α1-адренергічні волокна. В регуляцію пульсуючої активності також залучені β-ендорфін, метенкефалін і динорфін, речовина П, нейропептид Y і ВІП. З кожним пульсом з гіпоталамуса вивільняється в середньому 65-90 пг гонадоліберина. З гіпоталамуса гонадоліберин портальною системою гіпофіза транспортується в гіпофіз, де зв”язується з плазматичними мембранами клітин передньої долі гіпофіза.
Рецептор гонадолиберина состоит из 327 аминокислот и относится к рецепторам, имеющим 7 трансмембранных фрагментов. Гонадолиберин после взаимодействия с соответствующим рецептором подвергается интернализации, транслокации к лизосомам, где он подвергается под влиянием лизосомальных ферментов деградации. Трансдукция гормонального сигнала после его взаимодействия с рецепторами осуществляется вторичными мессенджерами (инозитолтрифосфат и диацилглицерин), производными полифосфоинозитидной системы, которые стимулируют фосфорилирование белков и мобилизацию кальция, вызывая повышение содержания внутриклеточного кальция, что приводит к высвобождению ЛГ. В гипофизарных клетках S. Izumi и соавт. (1990) идентифицировали 2 типа вольтажзависимых кальциевых каналов (Т-тип – подвергающиеся быстрой активации и инактивации, и Л-тип – медленные дигидропиридинчувствительные каналы, подвергающиеся воздействию вторичных мессенджеров).
Активирование протеинкиназы С происходит с участием диацилглицерина и цитозольного свободного кальция. Выше отмечалось, что гонадолиберин секретируется пульсирующим образом (всплески активности продолжаются в течение 8-16 мин и повторяются в интервалах через 37-56 мин) и между количеством высвобожденного гонадолиберина и количеством рецепторов к нему имеются обратные взаимоотношения. Изменение количества рецепторов к гонадолиберину является важным фактором регуляции секреции гонадотропинов. Так, эстрогены и андрогены уменьшают количество рецепторов к гонадолиберину. Рецепторы к гонадолиберину помимо клеток передней доли гипофиза выявлены также в яичниках, где, видимо, гонадолиберин оказывает паракринное влияние.
При введении гонадолиберина отмечается его быстрое накопление в печени, почках и гипофизе. Период полураспада гонадолиберина в плазме составляет 5-7 минут. В процессах деградации гонадолиберина участвуют 3 ферментативных системы (пептидазы, эндопептидазы).
Середня доля гіпофіза.
Клітини проміжної долі гіпофіза виробляють меланін-стимулюючий гормон, який регулює виділення та накопичення меланіну в меланосомах, тобто стимулює меланогенез в меланоцитах ссавців. α- і β-МСГ стимулюють активність тирозинази, що веде до стимуляції меланогенеза. Меланоцити – це клітини, які синтезують меланіни з попередників і накопичують їх в шкірі, волосяних фолікулах і пігментному епітелії сітчатої оболонки ока. Дендрити, довгі відростки меланоцитів, розгалужуються між клітинами епідерміса по нмжньому його краю. Клітини, які містять меланін, знаходяться і в інших структурах ектодермального походження – в головному і спинному мозку, мозковому шарі наднирників, радужної оболонки ока, структурах внутрішнього вуха. Меланіни - єдині пігменти, які дуже широко використовуються для забарвлення серед ссавців, в тому числі і людини. Найчастіше меланіни – головні пігменти поверхневих структур тіла хребетних [Riley, 1974a,b; Prota et al., 1995], але він зустрічається в деяких інших тканинах. Райдужна оболонка ока, а також сітківка містить меланін [Prota, 1998], який обумовлює забарвлення очей, а також захист від продуктів ПОЛ. Внутрішні тканини, особливо головний мозок, також містить значну кількість меланіну [Kastin, Kuzemchak, Tompkins, 1976]. Найбільша кількість меланіну в центральній нервовій системі зосереджена середньому мозку та варолієвому мості. Так, чорна субстанція мозку отримала свою назву завдяки чорному кольору, обумовленому наявністю великої кількості меланіну. Надлишкова кількість меланіну міститься в меланомах.
Меланостатин і меланоліберин. Протягом багатьох років проводяться дослідження по виясненню механізмів регуляції секреції меланоцитостимулюючого гормону. Шляхом ферментативного руйнування окситоцину був отриманий пептид, який має найбільшу меланостатичну активність (меланостатин-1). З гіпоталамуса великої рогатої худоби був виділений інший пептид, який також пригнічував виділення МСГ з гіпофіза (меланостатин-2). Також з гіпоталамуса тварин було отримано гормон, який посилює вивільнення МСГ – меланоліберин, який є пентапептидом. Незначні кількості цього гормону знижували вміст МСГ в гіпофізі і підвищували його рівень в крові експериментальних тварин (щурів). В послідуючому було показано, що меланоліберинова активність середньої долі гіпофіза щурів пов”язана з a- і β-МСГ, які кодуються геном, відповідальним за синтез проопіомеланортина. Секреція похідних
проопиомеланокортина (ПОМК) из средней доли гипофиза угнетается дофаминергическими нервными волокнами дугообразного ядра гипоталамуса. Что касается меланостатина, то его самостоятельное существование подвергается сомнению. Учитывая, что он был выделен из молекулы окситоцина, считают, что именно этому пептиду должны принадлежать биологические эффекты, полученные в предыдущих исследованиях. Окситоцин широко представлен в различных областях ЦНС, где он выполняет роль нейромодулятора и нейротрансмиттера. Считают, что МСГ является наиболее важным гормоном для функции внегипоталамических отделов ЦНС по сравнению с гормонами передней доли гипофиза. У человека в связи с отсутствием средней доли гипофиза самостоятельно не секретируется ни a-, ни b-МСГ, поэтому нет никаких предпосылок и для наличия меланостатина и меланолиберина в гипоталамусе. Однако клиническое испытание меланостатина-1 показало его значительное нейрофизиологическое влияние на поведение, что позволило применить этот пептид для лечения паркинсонизма и психической депрессии.
Вазопресин і окситоцин.
Як ми вже розглядали, по суті окситоцин і вазопресин є гормонами гіпоталамуса, де відбувається їх біосинтез. Аксони цих нейросекреторних клітин приходять по ножці гіпофіза до його задньої долі. Закінчення аксонів вступають в тісний контакт з капілярами нейрогіпофіза, куди і вивільняються окситоцин і вазопресин. В нейронах обидва гормона знаходяться в вигляді неактивного комплексу з білками – нейрофізином I і II. Вивільнення цих гормонів відбувається під впливом нервових імпульсів. Обидва гормони при секреції поступають в русло крові.
Вазопресин (аргінін-вазопресин, антидіуретичний гормон, АДГ) є білком, який складається з 9 амінокислот. Концентрація вазопресина в крові збільшується при дегідратації і при зменшенні об”єму крові після кровопускання. Зв»язування вазопресину з V2-рецепторами для вазопресину, які знаходяться в дистальних звитих канальцях нирок, приводить до збільшення осмотичної проникності та посиленні реабсорбції води. В високих концентраціях вазопресин здатний активувати V1-рецептори судин, викликаючи їх звуження. В фізіологічних умовах секреція вазопресина регулюється осморецепторами гіпоталамуса. Гіперосмолярність плазми приводить до стимуляції секреції АДГ. Іншими непрямими стимуляторами секреції АДГ є гіповолемія і артеріальна гіпотензія. Саме з АДГ пов”язано важке захворювання - нецукровий діабет. Він обумовлений зниженням здатності нирок концентрувати сечу, що пов”язано з дефіцитом АДГ (центральний нецукровий діабет) або з порушенням чутливості ниркових канальців до його дії (нирковий нецукровий діабет). Дефіцит АДГ приводить до порушення концентрації сечі на рівні дистальних канальців, в результаті чого виділяється значний об”єм сечі з відносно низькою густиною. Стимуляція центру зажди попереджає обезводнення, приводить до порлідипсії. При утриманні від прийому рідини розвивається гіперосмолярна дегідратація. Перевантаження ШКТ рідиною прояівляється опущенням шлунка, дискінезією жовчних шляхів, синдромом подразненого кишечника. При тривалому центральному нецукровому діабеті можливий розвиток вторинної нечутливості нирок до екзогенного АДГ. Синдром неадекватної продукції вазопресина (СНПВ) пов”язаний з абсолютною або відносною гіперсекрецією вазопресина. Надлишок вазопресина з необмеженим прийомом рідини приводить до анти діурезу (затримці води), виділенню концентрованої сечі, гіпонатріємії. Злоякісні пухлини можуть безпосередньо виробляти вазопресин.
Окситоцин, як і вазопресин, складається з 9 амінокислот, але відрізняється від нього двома амінокислотними залишками. Здатність екстрактів гіпофіза впливати на матку була відкрита Дейлом в 1906 р. Саме тоді гормон, про який йде мова, отримав назву окситоцин, тобто, посилюючий родову діяльність. Окситоцин, впливаючи на мускулатуру матки, збільшує силу її скорочень. Таким чином, окситоцин має принципове значення в забезпеченні пологової діяльності і післяпологового скорочення матки. Реакція клітин міометрія на окситоцин залежить від наявності статевих гормонів. Естрогени збільшують чутливість міометрію до окситоцину, прогестерон справляє протилежний вплив. Це забезпечує рефрактерність матки до окситоцину під час вагітності.
Виділення молока регулюється смоктальний рефлексом, в еферентній ланці якого важливу роль грає окситоцин. Смоктання або подразнення рецепторів соска по чутливим нервовим волокнам досягає спинного мозку, проходить через стовбур і стимулює діяльність нейросекреторних клітин переднього гіпоталамуса, з нейрогіпофіза окситоцин виділяється в кров. Цей гормон стимулює скорочення міоепітеліальних клітин, які оточують альвеоли молочних залоз, і виділення молока. Фізіологічним стимулятором секреції окситоцину є годування груддю, під час якого збільшується секреція окситоцин і короткочасно підвищується його концентрація в крові. Фізіологічним стимулятором секреції окситоцину є також розширення статевих шляхів жінки (штучне або під час родів). Секрецію окситоцину стимулюють естрогени, подавляє алкоголь. Рефлекс молоковіддачі може гальмуватися при різних формах соматичного і психологічного стресу. Одна з головних причин цього порушення секреції окситоцину нейрогіпофізом.
№ 6
Анатомія і фізіологія щитовидної залози
Щитовидна залоза є самою крупною ендокринною залозою людського організму, що має лише внутрішньо секреторну функцію. Її маса у дорослої людини в середньому складає 20 г.
Щитовидна залоза складається з клітин двух різних видів: фолікулярних і парафолікулярних (світлих, або С-клітин). Останніх значно менше, вони розсіяні між фолікулами і відрізняються від основної маси фолікулярних клітин по походженню, функції і механізмам регуляції, утворюючи як би іншу залозу. Фолікулярні клітини формують в залозі багато численні мікроскопічні фолікули, кожний з яких складається з центральної порожнини, заповненої колоїдом (головною складовою якого є білок тиреоглобулін) і оточений одним шаром кубовидних епітеліальних клітин. При підвищенні активності щитовидної залози ці клітини набувають циліндричної форми, проліферують і вдаються в порожнину колоїда, яка відповідно зменшується. При зниженні тиреоїдної активності відбуваються зворотні зміни: клітини сплющуються, а колоїдна порожнина збільшується.
Фолікулярні клітини звернені своїми вершинами в просвіт фолікула (колоїдну порожину), а своїми мембранами прилягають до базальної мембрани капілярів. В цитоплазмі фолікулярних клітин виявлено дуже багато включень, самими помітними серед яких є краплі колоїда. Під електронним мікроскопом на вершині фолікулярних клітин (апікальній поверхні) видно мікро ворсинки, які містять найтончайші канальні, що проникають в порожнину фолікула. Саме ворсинки шляхом піно- або екзоцитоза переносять краплі колоїда з порожнини фолікула в цитоплазму клітин. Крім колоїдних крапель в цитоплазмі фолікулярних клітин видно електронно-щільні тільця (лізосоми). Частина з них зливається з колоїдними краплями. Утворюючи так звані фаголізосоми. В них відбувається протеоліз колоїда з вивільненням тиреоїдних гормонів.
Парафолікулярні клітини (С-клітини) щитовидної залози продукують поліпептидний гормон кальцитонін.
Утворення і секреція тиреоїдних гормонів.
Регуляція синтезу гормонів. Тиреотропін-релізінг-гормон (ТТГ-РГ) гіпоталамусу стимулює секрецію тиретропного гормону гіпофізом. В свою чергу ТТГ діє на щитовидну залозу і стимулює синтез і секрецію гормонів тироксину і трийодтироніну. За механізмом негативного зворотного зв’язку тиреоїдні гормони впливають на гіпоталамус і гіпофіз, і, коли їх концентрація в крові буває максимальна, секреція ТТГ понижується до мінімуму. Навпаки, низька концентрація тиреоїдних гормонів в крові обумовлює високу швидкість секреції ТТГ. Той факт, що у тварин з порушеною внаслідок пошкодження гіпоталамусу секрецією ТТГ-РГ зберігається достатньо нормальна регуляція рівню тиреоїдних гормонів в крові, доводить, що механізми негативного зворотного зв’язку діє головним чином на рівні гіпофізу. Синтетичний ТТГ-РГ може бути використаний для діагностичних цілей оскільки при введенні він викликає швидке збільшення секреції ТТГ гіпофізом.
Синтез і секреція тиреоїдних гормонів. Щоб відбувався синтез тиреоїдних гормонів, добове вживання йоду повинно складати біля 150мкг. Основним джерелом йоду є морські продукти, м”ясо, молоко. Мінімальна добова потреба в йоді складає у чоловіків і невагітних жінок 100 мкг. Оптимальним вважається 150-200 мкг йоду за добу. В ряді країн (США, Японія) потреба складає до 500 мкг йоду за добу. Континентальна Європа, в тому числі велика територія України і Росії, відноситься до зон, в яких відмічено дефіцит йоду. Йод, що поступає з їжею, всмоктується в кишечнику в кров. Йодиди, які циркулюють в крові, поглинаються клітинами щитовидної залози, де вони окислюються ферментом пероксидазою до активного атомарного йодиду. Не лише щитовидна залоза, але і інші тканини (слизова оболонка шлунка, слинні залози) мають здатність поглинати йод. В умовах in vitro йодування може проходити спонтанно. Всі описані далі процеси стимулюються ТТГ. Перш за все слід відмітити, що концентрація йоду в клітинах вища, ніж в крові, тому він не може поступати в них шляхом дифузії, а тому перенос йоду в клітину є енергозалежним, насищаємим і здійснюється спряжено із зворотнім транспортом натрія мембранною Na-K-АТФазою. В базально-латеральній мембрані тироцитів локалізується натрій-йодистий сімпортер. Цей сімпортер забезпечує сумісний транспорт в тироцит одного аніона йоду і двух катіонів натрію. Сімпорт стимулюється за рахунок активації цАМФ-залежної протеїнкінази А. На апікальній мембрані тироцита, зверненій до колоїда, розташований “швидкий” ТТГ-залежний йодний канал, який забезпечує транспорт йоду з тироциту в колоїд. В фолікулярні клітини йод поступає проти хімічного і електричного градієнтів: його внутрішньоклітинна концентрація звичайно в 20-50 раз перевищує його концентрацію в плазмі крові. Цей процес називають “захватом йоду”. Кожний грам щитовидної залози містить приблизно 300-600 мкг йоду. В клітинах щитовидної залози синтезується високомолекулярний білок – тиреоглобулін. Йод, що поступив у клітину, взаємодіє з тирозином, йод включається в 3-тє і/або 5-е положення бензольного кільця тирозину, що входить до складу тиреоглобуліну, з утворенням моно- чи дийодтирозолу. Йодовані тирозольні радикали конденсуються з утворенням тироксину (тетрайодтироніну, Т4); при ццьому утворюються такожі невеликі кількості трийодтироніну (Т3). В результаті Т3 і Т4 вивільнюються із клітини в складі молекули тиреоглобуліну і попадають в фолікули щитовидної залози, що являють собою міхурці, утворені секреторними клітинами. У фолікулі тиреоїдині гормони зберігаються у складі тиреоглобуліну, який утворює желеподібну речовину під назвою колоїд.
Для виділення тиреоїдних гормонів колоїд повинен бути захопленим клітинами залози, що здійснюються шляхом піноцитозу. В клітинах щитовидної залози тиреоглобулін розщеплюються при участі протеолітичних ферментів з утворенням вільних молекул тироксину і трийодтироніну, які дифундують в кров. В крові вони зв”язуються нековалентно з білками плазми, і тільки невелика частина їх присутня в крові у вільному вигляді. Серед білків плазми, що зв'язують тиреоїдині гормони, найбільш важливу роль грають тироксин-зв’язуючий глобулін (ТСГ), тироксин-зв’язуючий преальбумін і ряд других альбумінів.
Щитовидна залоза – єдиний ендокринний орган, в якому відбувається двухнаправлене переміщення продуктів, предназначених для секреції в кров: синтезує мий тиреоглобулін, який містить зв”язані йодтироніни, спочатку пересікає апікальну мембрану клітин, відкладаючись в колоїдній порожнині фолікула, а потім знову поступає в клітини і переміщається до їх базальної мембрани, по дорозі вивільняючи йодтироніни, які і виділяються в кров.
Весь тироксин, присутній в крові, секретований щитовидною залозою. В той же час секретується тільки 10-12% присутнього в крові трийодтироніну, а 80-90% його утворюється на периферії (в клітинах) в результаті дейодування тироксину; в трийодтиронін перетворюється біля 25% всього тироксину. Біологічно активним гормоном є трийодтиронін, а тироксин практично не активний. Тому тироксин можна вважати прогормоном. Рецепторам притаманний значно більший афінітет до трийодтироніну, ніж до тироксину. Поряд з нормальним Т3 в крові присутній так званий ревертований Т3 (rТ3), біологічно неактивний; він утворюється в результаті дейодування в “неправильному” положенні – не в фенольному кільці, а в кільці тирозину. Як і біологічно активний трийодтиронін, rТ3 утворюється в основному за межами щитовидної залози.
В колоїді щитовидної залози міститься достатній запас тиреоїдних гормонів, щоб організм міг обходитися без постачання йодом впродовж декількох місяців, але при більш довгій відсутності йоду в їжі тиреоїдині гормони вже не можуть вироблятися в кількостях, необхідних для нормальної життєдіяльності організму.
Функції тиреоїдних гормонів.
Тиреоїдині гормони виконують життєво важливі функції, оскільки стимулюють метаболізм у всьому організмі.
Тиреоїдин, вірогідно, зв’язується з рецепторами в ядрі клітини і діє на геном, викликаючи посилення транскрипції і трансляції, і в наслідок цього стимулюючи синтез білку у всіх клітинах тіла. Крім того, тиреоїдні гормони впливають, очевидно, на вихід із клітин Na+ і поступання в них К+. Вони підвищують активність багатьох ферментів, і перш за все ферментів, що беруть участь в розщепленні вуглеводів, через що при високому рівні тиреоїдних гормонів особливо зростає інтенсивність метаболізму вуглеводів.
Підвищення ферментативної активності під дією тиреоїдних гормонів супроводжується зростанням швидкості енергетичного обміну, тому існує пряма залежність між інтенсивністю основного обміну і концентрацією тиреоїдних гормонів у крові. Тобто, типовим для гормонів щитовидної залози є їх стимулюючий вплив на обмін речовин. Основний обмін підвищується, і відповідно збільшується споживання кисню більшістю тканин, підвищується температура тіла. Стає більш інтенсивним розпад білків, вуглеводів, жирів, понижується вміст в крові холестерину. Може зменшуватися маса тіла. Тиреоїдні гормони посилюють ефекти адреналіну. Одним із проявів цієї дії є тахікардія.
Тиреоїдині гормони справляють суттєвий вплив на інтенсивність росту. У дітей тиреоїдні гормони сприяють фізичному росту. Так, у людей при різних формах недостатності щитовидної залози, яка виникла в дитинстві, закономірно відмічається карликовий ріст та зниження інтенсивності синтезу білка. Тиреоїдектомія ссавців та птахів на ранніх етапах онтогенезу викликає значну затримку ростових та анаболічних процесів. Разом з тим, введення тиреоїдних гормонів при гіпофункції щитовидної залози або повному випадінні її функцій викликає відновлення швидкості цих процесів.
Тиреоїдні гормони беруть участь і в розвитку організму. Вони впливають на формування мозку, кісткової тканини і других органів і систем. При їх недостатності в дитячому віці розвивається кретинізм. Особливо важливий цей ефект для нормального розвитку мозку в постнатальний період. Поки плід знаходиться в матці, недостатність щитовидної залози для нього не небезпечна, так як він одержує достатню кількість тиреоїдних гормонів від матері, але після народження дефіцит власних тиреоїдних гормонів стає фатальним для розвитку мозку.
Патофізіологічні аспекти.
Існує велика кількість патологій, пов’язаних з дефіцитом або надлишком тиреоїдних гормонів. Ці патологічні стани називаються відповідно гіпо- і гіпертиреозом.
Гіпотиреоз. Недостатність щитовидної залози у дорослих характеризується уповільненням всіх метаболічних процесів, пониженням фізичної і розумової працездатності, апатією, набряком тканин, порушенням діяльності серця.. При цьому спостерігаються також психологічні симптоми, що проявляються в уповільнені реакції на подразники із зовнішнього середовища і в типовому “утомленому” вигляді таких хворих, обумовленому частково блідим кольором шкіри. Цей синдром називається мікседемою. У дорослих симптоми захворювання повністю знімаються при прийомі тиреоїдного гормону, відсутність же гормону в ранньому дитячому віці приводить до сильної затримки фізичного та розумового розвитку (кретинізму). Кретини мають маленький ріст, так як за відсутністю тиреоїдних гормонів послаблена стимулююча дія гормону росту на епіфізарний ріст кісток. Апозиційний ріст при цьому порушується в меншій мірі, тому кретини мають огрядний вигляд. При вираженому гіпотиреозі новонароджені потребують термінової замісної гормонотерапії для попередження незворотного пошкодження мозку. Недостатність тиреоїдних гормонів в залежності від її ступеню може привести до повного ідіотизму, тому майже у всіх цивілізованих країнах визначають вміст тиреоїдних гормонів в крові новонароджених (“скринінг на гіпотериоз”). Тиреоїдині гормони можуть вироблятися в нормальних кількостях тільки при достатньому вмісті йоду в їжі. Існують великі регіональні відмінності у вмісті йоду в їжі; як правило, він буває низьким у гірській місцевості і високим у прибережних районах. В деяких районах з ендемічним дефіцитом йоду кретинізм і мікседема зустрічаються часто. В наш час розвиток цих захворювань може бути попереджений з допомогою відповідної йодної профілактики, наприклад, добавляння йоду у вигляді NaI до харчової солі.
Гіпертиреоз. Патологічна гіперсекреція тиреоїдних гормонів - широко розповсюджене явище. У таких хворих підвищений основний обмін, а також швидкість синтез і розщеплення білків і жирів, при цьому хворі здаються дуже збудженими. Гіпертиреоз може супроводжуватися зобоподібним потовщенням шиї (зоб, або струма), але часто збільшення буває дифузним або має форму автономних “гарячих” вузлів. У багатьох хворих розвивається випуклість очей (екзофтальм). Секреція тиреоїдних гормонів може бути нормалізованою при допомозі антитиреоїдних препаратів.
Як надлишок, так і недостатність тиреоїдних гормонів впливає практично на всі клітини організму. Тому не дивно, що при таких відхиленнях порушуються багато функцій, не пов”язаних безпосередньо з дією тиреоїдних гормонів. Це особливо важливо враховувати при лікуванні статевих розладів у жінок і чоловіків. Часто причиною цих розладів слугують не порушення гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи, а недостатня або надмірна активність щитовидної залози.
ГОМЕОСТАЗ БАЛАНСУ КАЛЬЦІЮ ТА ФОСФАТУ
Гомеостаз іонів Са2+ підтримується за рахунок дуже тонкої регуляції, яка здійснюється, головним чином, трьома гормонами: паратгормоном, і виробляється двома парами паращитовидних залоз (епітеліальних тіл); кальцитоніном (тиреокальцієтоніном), який утворюється в С-клітинах, розкиданих в тканині щитовидної залози, а також (вітамін D)-гормоном, що утворюється в нирках із вітаміну D.
Гормональна регуляція.
Паратгормон (паратиреоїдний гормон, ПТГ).
Анатомія і фізіологія паращитовидних залоз. Паращитовидні залози розташовані на задній поверхні щитовидної залози. Як правило у людини 2 пари паращитовидних залоз: верхні і нижні. Число і локалізація паращитовидних залоз може суттєво змінюватися, доходячи іноді до 12 пар.
Основним гормоном паращитовидних залоз є паратгормон. Основні прояви дії паратгормону – вплив на обмін кальцію і фосфатів. Фізіологічним стимулом секреції паратгормону слугує зниження концентрації іонів Са2+ в крові. Паратгормон діє на кістки і активує остеокласти, які викликають резорбцію кісток і вивільнення кальцію і фосфату в крові. Одночасно паратгормон стимулює виділення фосфату нирками, перешкоджаючи тим самим зв’язуванню з ним кальцію. Крім того, паратгормон активує в нирках фермент, каталізуючий перетворення 25-гідроксиферол [25(ОН)- вітамін D3] в 1,25-дигідроксикальциферол, або (вітамін D3)-гормон. Цей гормон володіє більш високою біологічною активністю і грає важливу роль в рівновазі регуляції кальцію. Затримці кальцію в організмі сприяє також пряма дія паратгормону на нирки, в результаті якої збільшується зворотнє всмоктування іонів кальцію в канальцях нирок, зменшується екскреція іонів Са2+. Наслідком цього є підвищення вмісту іонів кальцію у крові. При цьому вміст у крові фосфатів знижується, що пов”язано із зменшенням їх зворотнього всмоктування у канальцях нирок. Підвищення концентрації іонів Са2+ в крові призводить до зменшення секреції паратгормону. Паратгормон також сприяє всмоктуванню іонів кальцію із шлунково-кишкового тракту.
Кальцитонін. Секреція кальцитоніну залежить від вмісту іонів кальцію в крові. При підвищенні концентрації кальцію в крові секреція кальцитоніну С-клітинами щитовидної залози завжди зростає, в результаті чого зменшується резорбція кісток і підвищується вміст кальцію в них. Іншими словами, кальцитонін діє як антагоніст паратгормону, а його основний ефект – пригнічення процесу декальцифікації кісток. Наслідком цього є пониження вмісту кальцію в крові. Другим фізичним стимулом для секреції кальцитоніну є пройом їжі і пов’язаний з ним підвищений вміст в крові шлунково-кишкових гормонів гастрину, холіцистокиніну (панкреозиміну) і глюкагону, стимулюючих С-клітини. В результаті підвищеного виділення кальцитоніну кальцій, що поступив з їжею, швидко відкладується в кістках.
(Вітамін D)-гормон. Третім важливим фактором, що бере участь у підтриманні постійного рівню кальцію в крові, є гормон, що утворюється із вітаміну D. Вітамінами називають речовини, які в організмі не утворюються. У випадку вітаміну D з їжею повинні поступати попередники провітаміну D – ергостерол ( препровітамін D3) або дегідроксихолестерол (препровітамін D2), які мають відповідно рослинне і тваринне походження. При дії на шкіру сонячних променів в молекулах цих попередників розривається зв’язок між двома вуглеводними атомами і утворюються провітаміни D2 і D3. Останні в печінці гідроксилюються в 25-му положенні з утворенням 25-гідроксикальциферолу. Попадаючи в нирки, ця сполука підоягає ще одному гідроксилюванню, тепер в першому положені (фермент, що каталізуює цю реакцію, активується паратгормоном). 1,25-дигідроксикальциферол, що утворюється при цьому, і представляє собою (вітамін D)-горимон, який володіє біологічною активністю і бере участь в підтримці гомеостазу кальцію в крові. Таким чином, вітамін D, що поступає з їжею, в дійсності прогормон. При сильному пониженні концентрації в крові іонів Са2+ збільшується секреція паратгормону. Він стимулює синтез (вітамінD)-гормону, а останній сприяє всмоктуванню іонів Са2+ в епітелії кишечника. За механізмом негативного зворотного зв’язку ( вітамін D)-гормон пригнічує секрецію паратгормону. Таким чином, ці два гормони утворюють замкнуту регуляторну систему.
Патофізіологія гомеостазу кальцію.
Первинний гіперпаратиреоз. Існує захворювання, при якому утворюються аденоми паращитовидних залоз. Воно супроводжується надлишковою секрецією паратгормону, що приводить до резорбції кісток і гіперкальціємії. Найбільш різко при цьому захворюванні проявляються ниркові симптоми – поліурія і полідипсія. Крім того, у хворих часто розвиваються такі неврологічні симптоми, як астенія, послаблення рефлексів і неспецифічні зміни ЕЕГ.
Вторинний гіперпаратиреоз. При хронічній нирковій недостатності порушується утворення (вітамін D)-гормону, тому кальцій погано всмоктується в кишечнику. В результаті хронічної гіпокальціємії постійно секретується паратгормон, що призводить до декальцифікації кісток різного ступеню важкості – від несильних остеопатичних змін до сильного пошкодження скелету.
Гіпопаратиреоз. Випадки гіпопаратиреозу зустрічаються значно рідше. Раніше найчастішою причиною порушення вважалося видалення паращитовидних залоз під час тиреоїдектомії, однак останнім часом гіпопаратиреоз в основному розвивається в результаті аутоімунних захворювань. Характерними клінічними симптомами захворювання є гіпокальціємія гіперфосфатемія, які приводять до підвищення м’язевої збудливості. Типовий прояв гіпокальціємічних спазмів (тетанії) – сильне згинання рук в зап’ястках. У дітей інколи розвивається спазм гортані, при якому скорочення голосових зв’язок може призвести до смерті від задухи.
Порушення секреції кальцитоніну.Можливі ситуації, коли С-клітини щитовидної залози виробляють дуже мало або дуже багато кальцитоніну. Надлишкове утворення кальцитоніну може бути пов’язане із злоякісним переродженням С-клітин. В такому випадку остеолізіс прилнічується, але концентрація іонів Са2+ в крові не понижується. Однак, гіперкальціємія, яка розвивається, не має ніяких клінічних проявів. Діагноз захворювання може бути чітко встановленим тільки шляхом визначення кальцитоніну в крові радіоіммунологічним методом. Надзвичайно рідко зустрічаються ектопічні пухлини, які секретують кальцитонін.
Дефіцит (вітамін D)-гормону. При дефіциті (вітамінD)-гормону розвиваються ознаки рахіту. Оскільки всмоктування кальцію в кишечнику порушене , кістки стають недостатньо кальцифікованими,а концентрація кальцію в крові сильно понижується. Через низьку концентрацію в крові кальцію підвищується секреція паратгормону, який повинен стимулювати утворення (вітамін D)-гормону в нирках. У зв’язку з тим, що попередники (вітамін D)-гормону можуть поступати лише з їжею, однією з причин дефіциту (вітамін D)-гормону є нестача їх в продуктах харчування. Однак рахіт може також розвиватися внаслідок хвороб нирок або генетичних порушень.
ГОРМОНИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
Гормони, що беруть участь в підтриманні постійного рівню цукру в крові, - інсулін, глюкагон та соматостатин-секретуються острівцями Лангерганса в підшлунковій залозі. Ці структури представляють собою скупчення ендокринних клітин, так званих альфа-, бета-, і дельта-клітин, розкиданих у вигляді груп по кілька тисяч клітин серед екзокринної тканини, що складає основну масу підшлункової залози. Біля 60% острівкових клітин приходиться на бета-клітини, що виробляють інсулін, 25% - на альфа-клітини, секретуючі глюкагон, і останні 15% - на дельта-клітини, що виділяють соматостатин. Для нормального функціонування острівкових клітин необхідний нормальний рівень тиреоїдних і статевих гормонів, а також кортикостероїдів.
ІНСУЛІН
Хімічна будова і дія на рівень цукру в крові.
Сумарний результат різних метаболічних ефектів інсуліну зводиться до пониження концентрації цукру в крові, яка в нормі складає 0,8 –1,0г/л. При підвищенні рівня цукру в крові після прийому вуглеводів відбувається викид інсуліну. Під впливом інсуліну збільшується поглинання глюкози майже всіма клітинами тіла, і її концентрація в крові знову понижається.
Дія на обмін глюкози в печінці. Печінка – це один з найбільш важливих органів тіла, що запасає глюкозу. Глюкоза може вільно дифундувати в клітини печінка і виходити з них, коли її вміст в крові понижується. В клітинах печінки глюкоза під впливом інсуліну перетворюється в глікоген, і її вміст в крові понижується. Коли організм потребує енергії в проміжках між прийомами їжі, глікоген знову перетворюється в глюкозу. Глюкоза, що при цьому утворюється, може вільно виходити з клітини шляхом дифузії. Таким чином підтримується постійний рівень глюкози в крові між прийомами їжі. При нормальному харчуванні біля 60% глюкози, спожитої людиною з їжею, тимчасово запасається в печінці, для того, щоб потім швидко вивільнюватися за рахунок розщеплення глікогену.
Дія на обмін глюкози в м’язевих клітинах. При низькому вмісті інсуліну в крові м’язеві клітини в нормі непроникні для глюкози і всю необхідну енергію одержують за рахунок окислення жирних кислот. Збільшення концентрації інсуліну, викликане підвищенням рівня глюкози в крові після прийому їжі, робить м’язеві клітини проникними для глюкози, яка використовується потім в якості джерела енергії. Однак при дуже високій м’язевій активності мембрани клітин стають проникними для глюкози і при відсутності інсуліну. В такому випадку потреби працюючого м’язу в глюкозі як енергетичному субстраті задовольняється навіть при базальному рівні інсуліну. Коли м’яз знаходиться в неактивному стані, в ньому зразу ж після прийому їжі, тобто при високих концентраціях інсуліну і глюкози, також утворюється і зберігається невелика кількість глікогену. При гострій необхідності цей глікоген знову перетворюється в глюкозу, яка використовується м’язевими клітинами. Як правило, глюкоза не виділяється назад в кров і не грає ніякої ролі в регуляції рівня цукру в крові після прийому їжі.
Обмін глюкози в нервових клітинах. Клітини центральної нервової системи свою доволі високу потребу в енергії майже цілком покривають за рахунок глюкози, при чому її використання не залежить від інсуліну. Він не впливає на проникність мембран для глюкози і не активує ферментні системи цих клітин. Той факт, що центральна нервова система одержує необхідну їй енергію за рахунок окислення глюкози, дозволяє зрозуміти, чому пониження останньої в крові нижче критичного рівня (0,5-0,2г/л) може привести до гіпоглікемічного шоку із запамороченням або навіть комою. Більшість других клітин тіла відповідають на інсулін подібно до м’язевих клітин.
Дія на жировий обмін. Печінка може запасати під дією інсуліну лише обмежену кількість глікогену. Надлишки глюкози, що поступає в печінку, підлягають фосфорилюванню і таким шляхом утримуються в печінці, але потім перетворюються не в глікоген, а в жир. Це перетворення в жир також є результатом прямої дії інсуліну, а жирні кислоти, що при цьому утворюються, транспортуються кров’ю в жирову тканину, де вони поглинаються клітинами, в яких і зберігаються. В крові жири знаходяться в складі ліпопротеїнів, які грають важливу роль в розвиткові атеросклерозу і пов’язаного з ним ризику емболії та інфаркту.
Високий вміст в печінці жирних кислот приводить до утворення активованої оцтової кислоти (ацетил-КоА). Оскільки печінка не може використовувати весь ацетил-КоА в якості джерела енергії, він перетворюється ацетооцтову кислоту, яка виділяється в кров. При достатньо високій концентрації інсуліну периферійні клітини здатні перетворювати ацетооцтову кислоту знову в ацетил-КоА, який слугує їм джерелом енергії. Але при відсутності інсуліну цього перетворення не відбувається, і деяка частина ацетооцтової кислоти перетворюється в β-гідроксимасляну кислоту і ацетон. Ці три метаболіти називаються кетоновими тілами, а виникаючі при цьому порушення обміну – кетозом. Внаслідок кетозу у хворого в стані діабетичної коми повітря, що видихається, має запах ацетону, а аналіз крові виявляє метаболічний ацидоз.
Дія на білковий обмін. Одержані з їжею білки розщеплюються до амінокислот, які слугують потім субстратом для синтезу власних білків тіла. Цей процес проходить оптимально тільки при умові дії інсуліну. Інсулін забезпечує активний транспорт в клітини багатьох, хоча і не всіх, амінокислот. Схожа дія притаманна гормону росту, але він активує поглинання інших груп амінокислот Оскільки для синтезу білку інсулін має майже таке ж важливе значення, як гормон росту, дитина може нормально рости тільки при оптимальному співвідношенні обох гормонів.
ГЛЮКАГОН
Глюкагон, що утворюється в альфа-клітинах острівців Лангерганса, за своїми функціями є антагоністом інсуліну. Він стимулює розщеплення глікогену в печінці (глікогеноліз), забезпечуючи таким чином швидке підвищення концентрації глюкози в крові при надмірному її зниженні (гіпоглікемії). При хронічній гіпоглікемії тривала дія глюкагону може привести до виснаження запасів глікогену в печінці, але глюконеогенез в ній все таки буде продовжуватися. Причина останнього ефекту заключається в тому, що під дією глюкагону клітини печінки більш активно поглинають амінокислоти із крові, і ці амінокислоти використовуються для синтезу глюкози.
СОМАТОСТАТИН
Соматостатин в острівцях Лангерганса він утворюється в дельта-клітинах і, діючи паракринним шляхом, пригнічуючи секрецію інсуліну і глюкагону. Крім того, він пригнічує перистальтику шлунково-кишкового тракту і жовчного міхура і зменшує секрецію травних соків, в результаті чого уповільнюється всмоктування їжі. Таким чином, дія соматостатину направлена в цілому на пригнічення травної активності і, виходячи з цього, на попередження значних коливань рівню цукру в крові.
Наднирник – це парна залоза внутрішньої секреції, яка розташована в зачеревному просторі над верхнім полюсом нирки. Наднирники по суті складаються з двух морфофункціональних самостійних ендокринних залоз – мозкової речовини і коркової, які мають різне ембріональне походження.
Гістологічно в корі наднирника, на долю якої приходиться 80-90% тканини всього органу, виділяють 3 зони, які розрізняються за морфологічною будовою. Безпосередньо під капсулою розміщена клубочкова зона, яка секретує мінеркортикоїди. До неї прилягає пучкова зона, яка складається з клітин, що розходяться радіально, і які розділені кровеносними судинами. Основними її гормонами є глюкокортикоїдні гомони. Сама внутрішня зона – сітчаста, яка утворена хаотично розміщеними клітинами, в основному секретує андрогени. Відносний об”єм послідовно вказаних доз можно виразити співвідношнням 1:9:3 .
З кори наднирників виділено біля 50 різних стероїдів, більшість з яких є проміжними продуктами синтеза активних гормонів. Стероїдні гормони практично не накопичуються в клітинах кори наднирників, а зразу поступають в кров по мірі синтеза. У відповідності з переважаючою дією на метаболізм гормони кори наднирників підрозділяються на 3 основних класа: мінералокортикоїди, глюкокортикоїди і андрогени.
Кора наднирників є життєво необхідним органом – смерть експериментальних тварин після двухсторонньої адреналектомії наступає зразу через декілька діб. Абсолютна життєва потреба в кортикостероїдах в першу чергу визначається двума основними функціями:
Наднирникові андрогени (дегідроепінандростерон, андростендіон) мають принципове фізіологічне значення, хоча і не є життєво необхідними.
Вплив глюкокортикоїдів на обмін речовин. Глюкокортикоїди справляють багатостороній вплив на обмін речовин. З однієї сторони вони активують печінковий глюконеогенез (синтеза глюкози), за що отримали свою назву, а з другої – стимулюють вивільнення амінокислот – субстратів глюконеогенеза з периферичних тканин (м”язевої, лімфоїдної) за рахунок посилення катаболізма білків. Глюкокортикоїди беруть участь також в обміні ліпідів. Їх основний вплив на жировий обмін обумовлений здатністю глюкокортикоїдів посилювати ліполітичну дію катехоламінів і гормону роста. Під впливом глюкокортикоїдів відбувається розщеплення тригліцеридів, а в крові підвищується вміст жирних кислот. Поглинання глюкози жировими клітинами під дією глюкокортикоїдів понижується; в результаті в них утворюється менше тригліцеридів, що приводить до зменшення жирових запасів тіла. В цілому глюкокортикоїди справляють анаболічну дію на обмін білків і нуклеїнових кислот в печінці і катаболічну – в інших органах, включаючи м”язи, жирову, лімфоїду тканини, шкіру, кості.
Мінералокортикоїди
Мінералокортикоїди синтезуються в наднирниках головним чиномв клубочковій зоні. Найбільш важливий представник цієї групи – альдостерон.
Дія альдостерону. Мінералокортикоїди, зокрема альдостерон, беруть участь в регуляції обміну електролітів і водного балансу. Альдостерон підвищує реабсорбцію натрію в ниркових канальцях, пов”язану з реабсорбцією води шляхом осмосу. Одночасно альдостерон сприяє виділенню калію і протонів. Аналогічну дію він виявляє на транспорт іонів і води в кишечнику, а також в слинних і потових залозах.
Механізми регуляції. Регуляція синтезу і секреції альдостерону відбувається кількома шляхами. По-перше, секреція альдостерону посилюється при недостачі натрію і підвищеному вмісті калію в крові. По-друге, якщо пониження концентрації натрію в крові супроводжується зменшенням ниркового кровотоку (наприклад, при сильних кровотечах), епітеліальні клітини аферентних судин нирок виділяють ренін. Ренін – це протеаза, під дією якої із ангіотензиногена (α2-глобуліну, що утворюється в печінці) утворюється ангіотензин І. Під дією пептидази, присутньої в крові і в легенях і названої перетворюючим ферментом, декапептид ангіотензин І перетворюється в активний октапептид ангіотензин ІІ, який в результаті відщеплення додаткових амінокислотних залишків може перетворюватися на ангіотензин ІІІ. Ангіотензин ІІ володіє двома видами активності – викликає звуження судин і стимулює секрецію альдостерону. Альдостерон сприяє реабсорбції натрію в дистальних канальцях і в збірних трубочках нирок, збільшуючи, як наслідок, задержку води в нирках. Таким шляхом система ренін – ангіотензин бере участь в регуляції рівноваги натрію, об”єму зовнішньо клітинної рідини і кров”яного тиску.