Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
32
32
Б. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА БИОЛОГИИ
ТЕМА: МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ В ОРГАНИЗМЕ,
ПРОИСХОДЯЩИЕ ВСЛЕДСТВИЕ ВОЗНИКНО-
ВЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА.
ДИПЛОМНАЯ РАБОТА
СТУДЕНКИ VI - ГО КУРСА
БИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
УФА 1999.
СОДЕРЖАНИЕ:
Введение - 3
Глава 1. Аналитический обзор - 5
1.1.Общая характеристика сахарного диабета - 5
1.1.1.Определение и классификация - 5
1.1.2.Этиология - 8
1.1.3.Эпидемиология - 12
1.2.Патологическая физиология - 13
1.2.1.Поджелудочная железа как основной источник заболевания - 13
1.2.2.Гормоны - продукты внутрисекреторной деятельности
поджелудочной железы - 15
1.2.3.Нарушение углеводного обмена в результате патологической
деятельности гормонов поджелудочной железы - 21
1.2.4.Нарушение липидного обмена в результате патологической
деятельности гормонов - 23
1.2.5.Нарушение белкового обмена в результате патологической
деятельности гормонов - 25
1.2.6.Патологическая анатомия - 26
1.3.Некоторые методы диагностики заболевания - 35
1.4.Достижения современной медицины в методах лечения
сахарного диабета - 39
Использованная литература - 51
Введение
Из различных паталогических состояний,связанных с нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы, сахарный диабет , характе-ризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина,
по частоте намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей работы. Нарушения секреции глюкагона при диабете часто являются вторичными и только в очень редких случаях ( например, при синдроме глюкагономы ) могут быть первичным фактором, определяющим нарушения обмена веществ.
Сахарный диабет характеризуется изменениями обмена в организме всех основных энергитических веществ - углеводы, жиры, белки исопровождается первичными или вторичными нарушениями секреции разнообразных гормонов: инсулин, глюкагон, гормон роста,-и чувствительности к ним.
Как с этиологической, так и с клинической точки зрения диабет не является единой назологической формой.При диабете I типа генетическая предрасположенность, связанная с системой HLA , имеет определенное значение, но может оказаться недостаточной для того,чтобы обусловить развитие заболевания.Большую роль играют, вероятно,приобретенные факторы, такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы.Однако и эти факторы могут вызвать диабет только у генетически предрасположенных лиц.
Наблюдаемые при диабете метаболические нарушения отражают прежде всего степень абсолютной или относительной недостаточности инсулина. Поскольку инсулин является основным анаболитическим гормоном, уже минимальная его недостаточность приводит к снижению способности организма пополнять запасы энергетических веществ из-за недостаточного накопления потребляемых пищевых продуктов.При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и черезмерная мобилизация эндогенных его запасов в состоянии голода(например, гипегликемия, гипераминоацидемия, гиперлипоацидемия натощак).В большинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кетоацидоз) наблюдается черезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболизма( липолиза, протеолиза).
Клиницисты обосновывают диагноз этого заболевания фактом гипергликемии. При явной симптоматике(полидипсия, полиурия, полифагия и исхудание), гипергликемия у больного, по всей вероятности, наблюдается не только после приема пищи, но и натощак Независимо от применяемых критериев точная интерпритация лабораторных данных требует правильного понимания методических и физиологических факторов, влияющих на результаты определения концентрации глюкозы.
За последние 50-60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни, а также причин смерти у больных диабетом. В доинсулиновую эру больные с инсулинзависимым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установления диагноза,а смерть более чем в 40% случаев наступала от диабетического кетоацитоза. В настоящее время на долю кетоацитоза и гиперсмолярной комы приходится только 1% случаев смерти больных диабетом. Главной причиной смерти является почечная недостаточность(особенно при инсулинозависимом сахарном диабете I типа) и поражение коронарных артерий ( особенно при инсулинонезависимои сахарном диабете II типа).
ГЛАВА I Аналитический обзор
1.1.Общая характеристика сахарного диабета.
1.1.1.Определение и классификация.
Сахарный диабет(diabetes mellitus) представляет собой хроническое нарушение обмена веществ обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, характеризующейся гипергликемией после еды или натощак и сопровождающееся при наиболее выраженных формах кетозом и белковым истощением. При большей длительности заболевания оно осложняется поражением мелких сосудов( микроангиопатии), особенно сетчатки и почечных клубочков, и ускоренным развитием атеросклероза. Клинически сахарный диабет может варировать от бессимптомно текущего , выявляемого только на основании изменения содержания глюкозы , до скоротечного, потенциально катастрофического состояния при котором развивается шок или кома( Felig P., et al.,1985).
Во время многочисленных исследований, особенно тех в которых изучалась роль генетических и приобретенных факторов в этиологии сахарного диабета, свидетельствуют о том, что первичный сахарный диабет не является единым заболеванием, а представляет собой синдром, гетерогенный как в плане этиологии так и в плане патогенеза (Fajans S.S. et. al. ,1978).Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать при классификации потенциальные этиологические факторы, такие как присутствие антител к островковым клеткам и специфические гаплотипы HIA. С тех пор как человечество узнало о сахарном диабете было множество попыток классифицировать это заболевание. В 1985, по рекомендации ВОЗ, кроме ранее выделенных типов диабета, в классификацию была включена еще одна его клиническая форма. Она обусловлена недостаточностью питания главным образом в тропических странах у больных 10-50 лет(Зефирова Г .С.,1991).
Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе :
1.Спонтанный сахарный диабет:
-инсулинзависимый -тип I
-инсулинонезависимый-тип II
а)-у лиц с нормальной массой тела
б)-с ожирением
2.Вторичный сахарный диабет, включая сахарный диабет, сопутствующий определенным состояниям или синдромам:
а) заболевания поджелудочной железы
б)гормональные нарушения
в)состояния вызванные лекарственными или химическими веществами
г)определенные генетические синдромы
д)смешанные состояния.
3.Диабет обусловленный недостаточностью питания (тропический):
а) панкреатический
б) панкреатогенный
б) с ожирением
в)НТГ обусловленное другими определенными состояниями и синдромами.
5.Диабет беременных. НТГ, начавшееся при беременности.
Б.Достоверные классы риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе , но со значительно увеличенным риском развития диабета ):
а) предшевствовавшие нарушения толерантности к глюкозе
б) потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.(ВОЗ,1985)
ТАБЛИЦА 1 клинические,генетические и иммунные особенности ИЗД и ИНЗД.
показатели ИЗД ,тип I ИНЗД , тип II
-возраст начала молодой, обычно до 30 старше 40
-начало болезни острое постепенное
-выраженность клини-
ческих симптомов резкая умеренная
-течение СД лабильное стабильное
-кетоацидоз склоны резистентные
-анализ мочи сахар и часто ацетон сахар
-масса тела снижена ожирение
-пол одинаково часто чаще женщины
-сезонность начала осенне-зимний отсутствует
-содержание в плазме снижено (инсулино- в норме часто повы-
инсулина и с-пептида пения) или не опре- шенно (редко снижено)
деляется
-антитела в крови к ост- 50-85% 10%
ровковым клеткам
-гаплотипы (HLA) В8, В15, DW5, DW4, не отличается от здоро-
DwR3,DwR4 вой популяции.
-Конкорданность у моно- < 50% > 90%
зиготных близнецов
-частота диабета у родст- < 10% > 20%
венников I-й степени
родства
-распространность 0,5% населения 2-5%населения
лечение инсулинотерапия диета, сахароснижающие
пероральные препа-
раты
- преобладание поздних
осложнений микроангиопатия макроангиопатия
Более чем в 90% случаев СД является спонтанным заболеванием, которое не удается отнести к какому -либо другому более раннему паталогическому процессу. Известны два главных типа спонтанного диабета : тип I, (инсулинзависимый) ,и тип II (инсулинонезависимый). Вторичный диабет (на долю которого приходится менее 5-10% всех случаев) представляет собой форму заболевания встречающуюся у больных с первичными паталогическими процессами в поджелудочной железе, гиперсекрецией гормонов -антагонистов инсулина(катехоламины, глюкагон, гормон роста, глюкокортикоиды,тироидные гормоны и др.),а также развивающиеся после приема лекарственных средств, нарушающих углеводный обмен, или в связи со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия. Клиническая картина в этих случаях варьирует, а связь с ожидаемыми осложнениями часто трудно установить.Длительное применение этих гормонов или повышение их секреции в организме приводит к разрушению толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета.Гипергликемия, развивающаяся при повышенной секреции контринсулиновых гормонов при наличии генетической недостаточности инсулярного аппарата, приводит к нарушению углеводного обмена.
После приема таких лекарственных средств,как диуретики, психотропные венщества,дифенилгидантоин,нарушающих углеводный обмен, или в свези со сложными генетическими синдромами, для которых характерна гипергликемия(например, атаксия-телеангиэктазия,синдром Лоренса-Муна-Бидля,миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха),также может возникнуть вторичный диабет.
Патогенез тропических вариантов заболевания значительно отличается от всех других видов.В его основе лежит недостаточность питания в детском возрасте.В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа: панкреатический и панкреатогенный.
Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулезный и протеин-дефицитный.Первый распространен в Индии и Индонезии преимущественно среди мужчин(3:1)и характеризуется отсутствием кетоза при наличии I типа диабета. В протоках поджелудочной железы больных обнаруживаются кальцынаты и диффузный фиброз железы без воспалительных процессов.При этом виде заболевания отмечается низкая секреция инсулина и глюкагона и синдром нарушения всасывания.Второй вариант панкреатического диабета называют протеиндеффицитным(ямайским).Он обусловлен низким содержанием в диете белка и насыщенных жиров и характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза.
Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в организм и его отложением в поджелудочной железе(Зефирова Г.С.,1991).
Наконец, больных, у которых нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить только с помощью глюкозотолерантного теста, относят к группе нарушения толерантности к глюкозе,харазующиеся следующими критериями:
1.Концентрация глюкозы натощак должно быть ниже тех значений, которые расцениваются как диабет, то есть уровень глюкозы в сыворотке венозной крови не более 7,8ммоль/л, в венозной цельной и капиллярной крови не более 6,7ммоль/л.
2.Уровень глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи должен находиться между нормальными значениями и цифрами характерными для СД, а именно в сыворотке венозной крови 7,8-11,1ммоль/л, в цельной венозной крови 6,7-10,0ммоль/л(Балаболкин М.И.,1991)
До сих пор не удалось обнаружить единого причинного фактора, который
лежал бы в основе этиологии спонтанного диабета. На самом деле накап-
ливается все больше данных, свидетельствующих о том, что диабет пред-
ставляет собой гетерогенную группу расстройств с различной этиологией.
Основными идентифицированными факторами являются наследствен-
ность, аутоиммунные процессы, вирусные инфекции и питание
(Craighsid J.F. et all., 1978).
ГЕНЕТИКА.
Уже давно был установлен семейный характер диабета. Больших популя-
ционных исследованиях было обнаружено, что распространенность забо-
леваний среди родственников больных диабетом в 4-10 раз превышает
таковую среди лиц контрольной группы (Felig P. Et all, 1985). Первые ука-
зания на наследственный характер диабета относится к XVII веку. Пер-
вую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал
Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследственного характера
сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего столетия, а к
60-м годам было доказано, что основным этиологическим фактором этого
заболевания является генетический. Доказательства его наследственной
обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм
над распространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании
частоты конкордантности среди монозиготных близнецов по сравнению
с дизиготными (Зефирова Г.С., 1991).
В 1974 году J.Nerup с соавторами, A.G.Gudworth и I.C.Woodrow обнару-
жили ассоциацию В - локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимо-
сти с сахарным диабетом 1 типа и отсутствие ее у больных инсулинонеза-висимым сахарным диабетом II типа. Данные авторов свидетельствовали
о том, что распространенность HLA - антигена В8 составляла среди боль-
ных сахарным диабетом 1 типа 49%, а среди здоровых 31%, а HLA В15 -
21 и 10% соответственно (Васюкова Е.А. и соав., 1981). Дальнейшее иссле-
дования позволили установить преобладание у больных СД 1 типа и дру-
гих HLA антигенов, имеющих отношение к D4 и DR - локусам. Так у боль-
ных инсулинозависимым диабетом с большей частотой по сравнению с
контрольной группой здоровых выявлялись HLA антигены - Dw3, DRw3,
Dw4, DRw4. Наличие у обследуемых гаплотипов В8 или В15 увеличивало
риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза, В8 и В15 одновременно - при-
близительно в 10 раз. Присутствие гаплотипов Dw3/DRw3 увеличивало
относительный риск в 3,7 раз, а Dw4/DRw4 - в 4,9 раз, а Dw3/DRw4 - в 9,4 раза (Виденкова Е.Ф. и соав., 1988).
Что касается роли в патогенезе сахарного диабета, то различные аллели
HLA сами по себе могут и не определять предрасположенности к заболе-
ванию, а находится в неравновесной связи с другими генами, имеющими
более непосредственное отношение к подверженности этому заболеванию.
Связь систем HLA со специфическими генами, определяющими имунный
ответ, могла бы сводить роль диабетического генотипа к созданию воз-
можности взаимодействия вируса (см. далее) со специфическими антиге-
нами на мембране B клеток (Craighead J.E., 1978).
Сравнительное исследование характера наследования инсулинозависи-
мого и инсулинонезависимого дали дополнительные доказательства гене-
тической гетерогенности сахарного диабета (Fajans S.S. et all, 1978). Есть
данные, что у лиц женского пола с инсулинонезависимостью заболевание
наследуется по аутосомно-доминантному типу: 1) почти у половины жен-
щин обнаруживается вертикальная передача заболевания в трех поколе-
ниях; 2) у 85% больных родители страдают диабетом; 3) диабет встреча-
ется у половины сибсов. В отличие от этого у больных диабетом 1 типа
наследуемость в трех поколениях, заболевание у родителей или сибсов
встречаются менее чем в 10% случаев.
Несомненно, что в основе сахарного диабета II типа лежит генетическая
предрасположенность. Однако генетический маркер его до сих пор не об-
наружен, хотя имеются данные о локализации генов диабета II типа в 11
хромосоме. Основным провоцирующим фактором в этом случае является
ожирение (Lesli R.D. et all, 1987).
Характер наследования сахарного диабета 1 и II типов не совсем ясен.
Обсуждается вопрос о полегенном наследовании, где генетические факто-
ры (полигения) и экзогенные (экзогения) взаимосвязаны и принимают
участие в проявлении заболевания. К генетическим должны присоедини-ться определенные факторы окружающей среды (реализаторы заболева-
ния), чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасполо-
женность к болезни осуществилась.
ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ
Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйцовых пар
близнецов, когда у пробандов диабет развивается в возрасте до 40 лет,
указывает на существующую роль негенетических (т.е. приобретенных)
факторов в этиологии диабета 1 типа. Особый интерес из потенциальных
средовых причин представляют вирусные инфекции. Указания на вирус-
ную этиологию сахарного диабета дают гистологические и эпидемиологи-
ческие исследования, а также в самое последнее время - прямые наблюде-
ния за передачей диабетом от человека эксперементальным животным
(Craighead J.E., 1978).
Гистологическая картина островков у умерших от сахарного диабета 1 ти-
па характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, особенно лимфаци-
тами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реак-ция, называемая инсулитом, соответсвует представлению о вирусном или
аутоиммунном процессе. Дальнейшим косвенным доказательством вирус-
ной этиологии являются сезонные колебания частоты развития диабета
1 типа, максимально осенью и зимой и минимально весной или ранним
летом.
Что касается отдельных вирусов, то в качестве возможных этиологичес-
ких агентов назывались вирусы эпидемического паратита, краснухи и ви-
руса Коксаки. В многочисленных описаниях отдельных случаев диабета,
была отмечена временная связь с раннее перенесенным паратитом. Даль-
нейшие исследования показали, что вирусы паратита и Коксаки (В3 и В4)
способны к репликации в культуре В - клеток поджелудочной железы че-
ловека. Кроме того, повторный пассаж вируса Коксаки В4 в культурах
мышинных В - клеток позволил выделить диабетогенную линию, которая
при введении интактным мышам вызывала гипергликемию (Yoon J.W. et
all, 1979).
Хотя приведенные данные удовлетворяют постулатам Коха, оставляют
нерешенным вопрос о том, почему диабет 1 типа развивается менее чем у
0,5% населения, тогда как признаки инфицированности вируса Коксаки
В4 встречается почти у половины населения. Существует возможность, что В - тропные варианты вируса вызывают клинически выраженное за-
болевание очень редко. Инокуляция вируса энцефаломиокартита мышам
вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей
генетической предрасположенности, определяемой одним рецессивным
геном или более (Craighead J.E., 1978). Таким образом, как свидетельст-
вуют результаты обследований близнецов, вероятность деструкции В -
клеток могут определять как наследственные факторы, так и вирусная
инфекция.
АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.
На возможность значения аутоиммунного процесса (Nerup J. et all, 1978) в
развитии диабета указывают ряд данных: 1) присутствие в островках под-
желудочной железы у больных со свежим диабетом 1 типа инфильтратов,
состоящих из мононуклиарных клеток (инсулит); 2) давно известная кли-
ническая связь между диабетом и аутоиммунными эндокринопатиями (бо-
лезнь Аддисона, множественная эндокринная недостаточность - синдром
Шмидта); 3) связь между диабетом и главным комплексом гистосовмести-
мости (HLA). Многочисленные наблюдения могут указывать на то, что антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для
В - клеток веществ или просто отражают повреждения В - клеток.
У некоторых больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диа-
бета и гиперпегминтации наблюдаются еще одна очень редкая форма
аутоиммунности, при которой присутствие в крови антитела к инсулино-
вым рецепторам припятствует связыванию гормона с его рецепторами на
клетках - мишенях.
ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ.
В отличие от инсулинозависимого диабета 1 типа, при котором потенци-
альными этиологическими факторами могут служить вирусы и аутоим-
мунные процессы, при диабете II типа главным приобретенным факто-
ром, участвующим в патогенезе заболевания является ожирение. Ожире-
нием страдают 80% и более больных диабетом II типа. Кроме того, у туч-
ных лиц наблюдаются повышенная распространенность сахарным диабе-
та, зависящая от продолжительности, а не степени ожирения. Механизм,
с помощью которого ожирение предрасполагает к развитию сахарным ди-
абетом, тесно связан с инсулинорезистентностью, сопровождающей избы-
точную прибавку массы тела. Так, генетически предрасположенных лиц
с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения
создает такие потребности в гармоне, которые превышают секреторную
способность В - клеток, в результате чего развивается сахарный диабет.
В качестве обобщения можно представить следующие схемы описываю-
щие этиологические процессы при сахарном диабете 1 типа:
Генетическая Факторы Ауто- Поврежде-
предрасположенность + внешней среды иммунная ние и
(HLA - сцепленная) (вирусная инфекция) реакция гибель
В - клеток
При сахарном диабете II типа:
Генетическая Дефицит инсулина Абсолютный или
предрасположенность или инсулинорези- относительный де-
(HLA - несцепленная) стентность фицит инсулина
+
Ожирение Инсулинорезистентность
Эпидемиология сахарного диабета изучает недостаточно. В настоящее
время распространенность сахарного диабета в мире колеблется в преде-
лах от 2 до 3%. Заболеваемость сахарным диабетом у детей и подростков
колеблется от 0,1 до 0,3%. С учетом недиагностированных форм распрост-
раненность его в отдельных странах достигает более 6%. В настоящее
время на земном шаре сахарным диабетом страдает более 60 млн.человек
(ВОЗ, 1985). Однако массовые обследования показали, что на каждый слу-
чай явного сахарного диабета приходится один больной с не выявленной
формой заболевания. Кроме этого, примерно 3% населения имеет генети-
чески обусловленный предиабет (Потемкин В.В., 1978). Заболеваемость
сахарным диабетом неуклонно возрастает. За последние 10-15 лет во всех
странах мира число этих больных увеличилось в двое. По мнению Коми-
тета экспертов по сахарному диабету при ВОЗ «диабет и его сосудистые
осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохране-
ния». В экономически развитых странах сахарный диабет стал не только
медицинской, но и социальной проблемой.
Основными причинами, которые определяют увеличение заболеваемости
сахарным диабетом, является увеличение числа лиц с наследственно обус-
ловленным предрасположением к сахарному диабету в результате резкого
уменьшения смертности новорожденных, родившихся от родителей боль-
ных сахарным диабетом; заместительное лечение, продлевающее жизнь
больных; увеличение длительности жизни населения; увеличение распро-
страненности ожирения; учащения хронических сердечно-сосудистых за-
болеваний; ранее выявление заболевания методами активной диспансери-
зации.
Влияние пола мало сказывается на частоте ювенильного диабета, а с уве-
личением возраста наблюдается преобладание женщин в странах Европы,
США, Африки. В Японии, Индии, Малайзии диабет встречается несколь-
ко чаще у мужчин (Мазовецкий А.Г., 1987).
Национальный и географический фактор также влияют на распростра-
ненность заболевания. Так в некоторых странах Юго-Восточной Азии, Океании, Северной Африки, среди эскимосов он распространен значи-
тельно меньше, чем у населения Европы и США.
ЗАБОЛЕВАНИЯ.
В 1869 году Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал остров-
ковые клетки, состовляющие эндокринную часть поджелудочной железы
(Felig P. et all, 1982).
Поджелудочная железа - непарный орган пищеварительной системы. Же-
леза мягкая, желто-розового цвета, располагается ретроперитониально на
уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа) и селезен-
ки (слева). В ней различают головку, тело и хвост. Железа имеет дольча-
тое строение. Длина ее составляет около 15 см, вес около 100 г. Крово-
снабжение поджелудочной железы осуществляется селезеночной и верх-
ней мезентериальной артерией. Винозная кровь поступает в селезеночную
и верхнюю мезентериальную вены. Инервируется поджелудочная железа
симпатическими и парасимпатическими нервами, терминальные волокна
которых контактируют с клеточной мембраной островковых клеток
(Старкова Н.Т. и др. 1991).
Поджелудочная железа обладает экзокринной и эндокринной функцией.
Эндокринная часть поджелудочной железы представлена панкреатически-
ми островками, которые в виде сферических образований диффузно рас-
пределяются в паренхиме экзокринной части железы. Эти островки сос-
тавляют около 1-3% массы железы (от 1 до 1,5 млн.). Диаметр каждого ос-
тровка - около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток
(Старкова Н.Т. и др., 1991).
С помощью электронной микроскопии и иммунноцитохимических ис-
следований удалось установить, что островок поджелудочной железы сос-
тоит в основном из клеток 4 типов (Orci L. et all, 1979).
ТАБЛИЦА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК
ОСТРОВКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Тип клеток Содержится Секреторный Секреторные гранулы
в островке % гормон
А 20 глюкагон плотная сердцевина и
бледная периферия
В 75 инсулин кристаллоиды различ-
ной формы
D 3-5 саматостатин гамогенные, низкой
плотности, заполняют
почти всю клетку
РР 2 панкреатичес- различной формы
кий полипеп-
тид
Тем же L.Orci и его соавторами (1976) с помощью иммуннофлюоресцент-
ной методике было обнаружено, что относительное процентное соотноше-
ние перечисленных клеток в островке поджелудочной железы различно в
зависимости от места его локализации. Однако в большинстве случаев В -
клетки являются основными клетками островков поджелудочной железы.
Поджелудочная железа больных инсулинозависимым диабетом при
длительном течении сахарного диабета уменьшается в массе. Современ-
ные методы исследования показали, что островки состаят преимущест-
венно из РР либо А и D клеток и небольшое количество В клеток. Для са-
харного диабета 1 типа характерно почти полное разрушение и исчезнове-
ние В клеток (Балаболкин М.И., 1994). У таких больных, умерших через
несколько дней или недель после развития сахарного диабета, часто на-
блюдается лимфоцитарное инфильтрация островков (инсулит). Эти дан-
ные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и вирусной этиологии сахарного диабета 1 типа (Gepts W., 1977). Примерно у 40%
больных, по мере прогрессирования заболевания, в конце концов развива-
ется гиалиновое перерождение, проявляющееся аморфными отложениями
(с характеристиками окрашивания, свойственными амилоиду) вокруг кровеносных сосудов и между клетками.
Примерно у 25% больных отмечается фиброз. Он начинается с утолщения
капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, которая в конце концов
полностью замещает функционирующие клетки. Процесс распространяет-
ся и за предел островков, в значительной мере захватывая иногда и внешнесекреторную ткань поджелудочной железы.
У некоторых больных обнаруживают гликогеноз островков, проявляю-
щийся крупными вакуолизированными клетками (Kohner E.M., 1977).
У больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом гистологи-
ческие изменения в островках минимальны или отсутствуют. Однако тщательное определение объема островков обнаруживает уменьшение массы островковых клеток практически у всех больных (Felig P. et all,
1985).
В поджелудочной железе более чем 60% больных сахарным диабетом II типа выявляется склероз панкреотических артерий. К тому же у больных
сахарным диабетом чаще встречается жировая атрофия (Балаболкин М.И., 1994).
Большое внимание заслуживает отмеченное при инсулинонезависимом
диабете увеличение массы А - клеток островков, которые в сочетании с
отмеченным выше уменьшением массы В - клеток, приводит к изменению
соотношения в клеточном составе поджелудочной железы, чем и опреде-
ляется развитие сахарного диабета. Отмеченные различия относительного
содержания А и В - клеток в островках поджелудочной железы в группах
умерших, страдавших ИНСД, является статистически достоверным, что
подтверждает высказывающиеся ранее рядом авторов (Ferner H., 1952,
Nolt C., 1955) мнение о связи развития сахарного диабета с изменением соотношения клеточного состава островков поджелудочной железы.
Представлением об инсулиновой недостаточности как основном механиз-
ме развития ИНСД протеворечит также успешное применение для его ле-
чения препаратов сульфанилмочевины и бигуанидов, которые оказывают
повреждающее действие на А - клетки островков поджелудочной железы.
В этом отношении заслуживают большого внимания результаты исследо-
вания Ю.А.Орошевского и Е.А.Вояковой, показавших, что под влиянием
лечения больных ИНСД сульфанилмочевиной в их крови уменьшается со-
держание вырабатываемого А - клетками глюкагона, тогда как содержа-
ние инсулина не изменяется (Агеев А.К., 1984).
НОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
Люди впервые получили инсулин в 1921 году из поджелудочной железы
собак Бантинг и Бест приготовили экстракт. В кристаллическом виде в
1926 году Sanger определил аминокислотный состав инсулина - первого
белка, последовательность которого была полностью расшифрована. В
1965 году Katsogonnis сумел осуществить химический синтез инсулина. В
1969 году с помощью методик ретгенодифракции была определена трех-
мерная структура инсулина. Steiner в 1967 году обнаружил проинсулин -
биологический предшественник инсулина более крупного размера. Проин-
сулин синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети. Про-
инсулин состоит из трех пептидных цепей (А, В и С). А- и В- цепочки сое-
динены дисульфидными мостиками, С - пептид связывает А - и В - цепи.
Молекулярный вес проинсулина 900 дальтон. Синтезированный проинсу-
лин поступает в аппарат Гольджи, где под влиянием протеолитических
ферментов расщепляется на молекулы С - пептиды с молекулярным ве-
сом 3000 и молекулы инсулина с молекулярным весом 6000. А - цепь инсу-
лина состоит из 21 аминокислотного остатка, В - цепь - из 30, а С - пептид
из 27-33. Из аппарата Гольджи (пластинчатный комплекс) инсулин, С - пептид и частино проинсулин поступают в везикулы, где первый связыва-
ется с цинком и депонируется в кристаллическом состоянии. Под влияни-
ем различных стимулов везикулы продвигаются к цитоплазматической
мембране и путем эмиоцитоза освобождают инсулин в растворенном виде
в прекапиллярные пространства (Старкова Н.Т., 1991). Среди различных
факторов, способных стимулировать секрецию инсулина, наиболее важ-
ным с физиологической точки зрения является глюкоза. Это находит свое
отражение в том, что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме
повторяют колебания содержания глюкозы в ней.
Существуют две альтернативные теории, одна из которых исходит из роли
метаболизма глюкоза в островковых клетках, а другая - из взаимодейстия
молекул глюкозы с мембранным рецептором - «глюкорецептором». В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения:
ными стимуляторами секреции инсулина, чем неметаболизируемые угле-
воды (моннозы); 2) глюкоза увеличивает концентрацию интермедиатов
гликолеза в островковых клетках; 3) вещества угнетающие метаболизм
глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза), припятствуют секретеции
инсулина.
С другой стороны, имеются наблюдения, результаты которых свидетель-
ствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за
счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор), в следствие
чего, запускается «процесс высвобождения» инсулина (Zawalich W.S., 1979). В механизме, с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию
инсулина может принимать участие увеличения в клетке уровня НАД * Н
и НАДФ * Н, равно как и концентрации Н + (Molaise W.J. et all, 1979).
Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухфазность. Начальный быстрый «всплеск секреции» начинается в пре-
делах 1 мин. после введения глюкозы, достигает максимума в пределах
2 мин. и снижается в последующие 3-5 мин. Вторая фаза, начинается спус-
тя 5-10 мин. после начала инфузии глюкозы и продолжается в течение по-
следующего часа. В опытах на перфузируемой поджелудочной железе ин-
гибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы, но не
влияет на раннюю фазу секреции инсулина. Эти данные позволили пред-
положить, что в В - клетке содержится два пула инсулина (Polte D.H. et all
1969).
Кроме глюкозы, стимулирующим влиянием на освобождение и сек-
рецию инсулина обладают аминокислоты (аргинин, лейцин), глюкогон,
гастрин, секретин, панкреозимин, желудочной ингибиторной полипептид,
нейротензин, бомбезин, сульфаниламидные препараты, В - адреностиму-
ляторы, глюкокортикоиды, соматотропный гормон, адренокортекотроп-
ный гормон. Подавляют секрецию и освобождение инсулина гипоглике-
мия, соматостатин никотиновая кислота, диазоксид, А - адреностимуля-
ция, фепитоин, фенотиазины.
Инсулин в крови находится в свободном (иммуннореактивный ин-
сулин; ИРИ) и связанном состоянии. Деградация инсулина происходит в
печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтран-
сферазы и глютатионредуктазы (в печени), инсулиназы (в почках), проте-
олитических ферментов (в жировой ткани). Проинсулин и С - пептид так-
же подвергаются деградации в печени, но значительно медленнее.
Инсулин является анаболическим гармоном, усиливающим синтез
углеводов, белков, нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н.Т., 1991). Осуществляет утилизацию, метаболизм и «кладирование» поступающих
в организм пищевых веществ. Он также участвует в процессах роста и
дифференциации тканей. Ниже представлены основные биологические
эффекты инсулина:
Углеводный обмен.
Жировой обмен.
Белковый обмен.
Обмен нуклеиновых кислот.
Период биологической полужизни инсулина находится в пределах 4-5 мин.
Основным местом разрушения инсулина является печень, которая извле-
кает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж. Как отмечалось, после связы-
вания с рецепторами инсулин подвергается интернализации в печени и
локализуется в лизосомах - месте средоточения в клетке разнообразных
ферментов разрушения. Обнаружены по меньшей мере 2 фермента с инсу-
линдеградирующей активностью. Одним из них является глутотион -
инсулинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент, который рас-
щепляет дисульфидный связи, высвобождая интактные А - и В - цепи.
Идентифицированы также протеазы, инактивирующие инсулин, расщеп-
ляя пептидные связи (Duckworth W.C. et all, 1980).
В почках происходит распад 15-20% инсулина. Почечный клиренс инсу-
лина привлекает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на
элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации, но и за счет
канальцевых механизмов. У больных с недостаточностью почек поглоще-
ние инсулина в почках может снижаться до 9% (Rabkin R. et all, 1970).
А - клетки синтезирует глюкагон. В островках поджелудочной желе-зы человека они распределяются по всей площади островка. Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M.A.Lane еще в
1907 году, но только в 1962 G.Baum и Coubi с помощью прямой флюорес-
ценции установили, что глюкагон секретируется именно этими клетками.
S.H.Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкаго-
на, W.W.Bromer с соав. (1957) определили последовательность аминокис-
лотных остатков в молекуле глюкагона свиньи. Оказалось, что молекула
представляет собой полипептидную цепь, состоящую из 29 аминокислот-
ных остатков, в которой N - концевой аминокислотой является гистигин,
а C - концевой треонин. Молекулярная масса глюкагона 3485, изоэлектри-
ческая точка 6,2 (Балаболкин М.И., 1994). В отличии от инсулина глюка-
гон сохраняет одну и ту же аминокислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих.
Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерган-
са. В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образования более крупного предшественника (проглюкагона),
молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен глико-
генолитической активности. После расщепления этой молекулы до глю-
кагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процес-
се экзоцитоза, который аналогичен таковому для инсулина.
У здоровых лиц, потребляющих смешанную пищу, секреция глюкагона на
протяжении дня колеблется в очень узких пределах. Таким образом, от-
носительно постоянный уровень глюкагона отличается от уровня инсули-
на, претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи
или даже при еще меньших изменениях (100-200 мг/л) содержание глюко-
зы в крови. Основными физиологическими стимулами секреции глюкаго-
на у здорового человека служит белковая пища, инфузия аминокислот или
физическая нагрузка, особенно если она велика или длительна (Sherwin R.S. et all, 1977).
Физиологические приросты содержания глюкагона вызывают повышение
уровня глюкозы в крови за счет стимуляции гликогенолиза и глюконеоге-
неза в печени. Наоборот снижение концентрации глюкагона ниже исход-
ного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы(Сherring-ton A.D. et all, 1976). Реакция инсулина, вызываемая белковой пищей,
обеспечивает поглощение и утилизацию клетками содержащихся в ней
аминокислот. Однако само по себе повышение уровня инсулина должно
было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым вызвать гипогли-
кемию. Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует про-
явлению такого эффекта инсулина и обеспечивает сохранение продукции
глюкозы на стабильном уровне. Поскольку при приеме смешанной пищи
не изменяется содержание глюкагона можно предположить, что глюкагон
в ходе эволюции приобрел роль регулятора гликемии главным образом при потреблении мяса. Секрецию глюкагона регулируют глюкоза, амино-
кислоты, гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система. Угнетают продукцию глюкагона соматостатин, гипергликемия,
повышенный уровень свободных жирных кислот в крови. Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диа-
бете, глюкагономе. Инактивируется он преимущественно в печени и поч-
ках путем расщепления на неактивные фрагменты под влиянием фермен-
тов карбоксипептидазы, трипсин, хемотрипсина и др. (Зефирова Г.С., 1991).
Основной механизм действия глюкагона характеризуется увеличе-
нием продукции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и акти-
вации глюконеогенеза. Глюкагон связывается с рецепторами мембраны
гепатоцитов и активирует фермент аденилацитазу, которая стимулирует
образование цАМФ. При этом происходит накопление активной формы
фосфорилазы, участвующей в процессе глюконеогинеза. Кроме того, по-
давляется образование ключевых гликолитических ферментов и стиму-
лируется выделение энзимов, участвующих в процессе глюконеогинеза.
Другая глюкозозависимая ткань - жировая. Связываясь с рецепторами
адиоцитов с образованием глицерина и свободных жирных кислот. Этот
эффект осуществляется путем стимуляции цАМФ и активации гармончув-
ствительной липазы. Усиление липолиза сопровождается повышением в
крови свободных жирных кислот, включением их в печень и образовани-
ем кетокислот. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в сердечной мышце,
что способствует увеличению сердечного выброса, расширению артериол
и уменьшению общего периферического сопротивления, уменьшает агре-
гацию тромбоцитов, секрецию гастрина, панкреозимина и панкреотичес-
ких ферментов. Образование инсулина, соматотропного гармона, кальци-
топеина, катехоламинов, выделение жидкости и электролитов с мочой
под влиянием глюкагона увеличивается (Зефирова Г.С., 1991).
В отличии от инсулина глюкагон разрушается в основном не в печени, а
в почках. Вследствие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повы-
шается, несмотря на отсутствие его гиперсекреции (Sherwin R.S. et all, 1977).
Ю.П.Алексеев и А.Х.Мирхаджаев в 1978 году выдвигали гипотезу,
согласно которой сахарный диабет является бигормональным заболева-
нием, возникающим вследствие отсутствия инсулина и избытка глюкаго-
на. Усиленная продукция кетоновых тел при диабетическом кетоацидозе
также приписывается избытку глюкагоном. Всевозможные исследования
положили начало изучению биохимическим и физиологическим взаимоот-
ношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара
печенью путем гликогенолиза и глюконеогенеза. Введение глюкагона сти-
мулирует многие метаболические процессы, включая гликогенолиз, глю-
конеогенез и избирательное образование глюкозы. Levine R. впервые было
показано, что инсулин является гармоном обеспечивающим приток глю-
козы из внеклеточного пространства, тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство (Levine R., 1972). Очевидно,
если концентрация глюкозы во внеклеточном пространстве остается по-
стоянной во время колебаний ее потока, то это является следствием как
равного поступления глюкозы в это пространство, так и равного ухода из
него. Подобное равновесие возможно лишь в условиях тесного взаимодей-
ствия А - и В - клеток.
Гипотеза о бигармональном нарушении при сахарном диабете была прив-
лечена для объяснения развития диабетического кетоацидоза. Это обус-ловлено тем, что глюкагон стимулирует ферментотивную систему карни-
тин-ацилтрансферазы, ускоряет окисление с образованием кетоновых тел
(McCarry G.D., 1985). То, что глюкагон активно участвует в развитии диа-
бетического кетоацидоза подтверждают клинические наблюдения, в кото-
рых введение соматостатина предупреждало возникновение кетоацидоза
у инсулинозависимых больных (Serich G.E. et all, 1975).
D - клетки секретирующие соматостатин имеют в своей цитоплазме
гранулы, которые несколько крупнее, чем в А - и В - клетках, но менее
плотные. В 1973 году в лаборатории, руководимой R.Guillimin, из гипота-лямуса овец был изолирован пептид, названный соматостатином, угнетав-
ший спонтанное высвобождение СТГ. В том же году был осуществлен син-тез этого пептида. Соматостатин является тетродекопептид с молекуляр-
ным весом 1600, состоящий из 13 аминокислотных остатков. Необычное
распределение D - клеток в организме, а именно их распределение среди
других экзокринных и эндокринных клеток, в нервных окончаниях, сино-птических пузырьках, поджелудочной железе, желудочно-кишечном трак-
те, щитовидной железе, сетчатке, является морфологической основной для повсеместного действия соматостатина. Биологическая роль сомато-
статина заключается в подавлении секреции СТГ, АКТГ и ТТГ, гастрина, глюкагона, инсулина, метиллина, ренина, секретина, вазоактивного желу- дочного пептида , желудочного сока, панкреатических ферментов и электролитов. Он понижает абсорбцию ксилизы, сократимость желчно-
го пузыря, кровоток внутренних органов, перистальтику кишечника, а
также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных окончаний и
электровозбудимость нервов. Период полураспада парентериально вве-
денного соматостатина составляет 1-2 мин., что позволяет рассматривать
его как гормон и нейротрансмиттер. Многие эффекты соматостатина опо-
средуются через его влияние на вышеперечисленные органы и ткани. Ме-ханизм же его действия, с помощью которого соматостатин влияет на се-крецию инсулина, противоречивость имеющихся данных пока не позволя-
ет решить, снижает ли соматостатин концентрацию цАМФ в В - клетках,
изменяет его приток кальция или увеличивает А - адренергическую ак-
тивность (Gerich J.E. et all, 1978).
В островке поджелудочной железы человека РР - клетки обнаруживают по его периферии и, кроме того, в паренхиме около протоков малого и
среднего калибра.
Панкреотический полипептид (РР) был выделен J.Kammel и соав. в 1968 из поджелудочной железы цеплят. Молекула РР состоит из 36 аминокис-лотных остатков, его молекулярная масса 4200.
РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и
способствует релаксации желочного пузыря. Это позволяет предположить, что РР как бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает
задержку желчи до следующего приема пищи (Балаболкин М.И., 1994).
В 1984 был очищен и идентифицирован амилин или амилоидный поли-
пептид островков поджелудочной железы. Предполагают, что амилоид-
ный белок островков является местным секреторным продуктом, участ-
вующим в патогенезе сахарного диабета 1 типа. K.H.Gohnson с соав. (1991) установили, что амилин локализуется в секреторных гранулах
В - клетках и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на вве-
дение глюкозы или других веществ (Fehmann H.S. et all, 1990).
Изучая механизм влияния амилина на углеводный обмен, T.G.Rink и соав.
сулин стимулирует накопление периферических запасов гликагона, то
амилин стимулирует как глинеогенез, так и гликолиз. В скелетных мыш-
цах амилин снижает скорость поглощение глюкозы и накопление глико-
гена, увеличивает гликогенолиз. При этом активность фосфорилазы уве-
личивается в 2 раза, а стимуляция гликогенолиза осуществляется через
цАМФ - независимую протеинкиназу (Балаболкин М.И., 1994).
ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНОВ.
Существует два типа клеток, в которых «сгорает» сахар (глюкоза). Одни
из них глюкоза принимает легко без участия инсулина. Обычно внутри
этих клеток уровень глюкозы почти такой же как и вне клетки. Из таких
клеток состоят наши почки, мозг и кровеносные сосуды.
Клетки другого типа потребляют глюкозу только с помощью инсулина. К
ним относятся клетки мышц и жировой ткани. Инсулин способствует про-
никновению глюкозы внутрь этих клеток, которая затем или используется
для текущих нужд, или накапливается. Без инсулина глюкоза просто не может пройти сквозь стенки клеток и становится недоступной для получе-
ния энергии (Кило И. И др., 1993).
Непосредственным источником энергии является глюкоза при ее окислении. Основное расщепление углеводов происходит в тонком кишеч-
нике, где под влиянием ферментов поджелудочной железы (диастоза, мальтоза, сахароза) они превращаются в моносахариды. Глюкоза, подвер-
гаясь фосфорилированию, служит отправным элементом всех превраще-
ний углеводов - окисления, синтеза из нее гликогена и жира. Схематично
этот процесс можно представить следующим образом:
АТФ
Глюкоза + гексокиназа гексо-монофосфат + АДФ
Активатором гексокиназы в реакции фосфорилирования глюкозы являет-
ся инсулин. Обогатившись макроэргической фосфатной связью, глюкоза
получает возможность проникнуть в стенку кишечника и т.д.
Для того чтобы проникнуть в клетки почки из портального круга кровообращения, глюкоза вторично подвергается процессу фосфорилиро-
вания. В результате повторного фосфорилирования, происходящего под
влиянием гексокиназы, образуется глюкозо-6-фосфат, что делает глюкозу
вновь физиологически активной. При повторном фосфорилировании, как
и на первом этапе, активность гексокиназы повышается инсулином.
Значение пентозного цикла в обмене веществ велико, ибо этот цикл
представляет собой единственный источник рибозо-5-фосфата, который используется для синтеза РНК. При окислении глюкозы в пенторном цик-
ле образуется большая часть восстановленного НАДФИ + Н+, необходи-мого для синтеза жирных кислот (В.В.Потемкин, 1978).
Причиной возникновения резкой гипергликемии при СД заключает-
ся, как уже указывалось, в недостатке инсулина, обеспечивающего, с од-
ной стороны, нормальную проницаемость клеточных мембран скелетных
и сердечной мышц, а также некоторых других тканей по отношению к глюкозе, с другой стороны, регулирующего активность ряда ферментов печени и уравновешивающего влияния на нее группы диабеточных гормо-
нов.
Наиболее легким нарушением углеводного обмена при диабете является
снижение талерантности к глюкозе на фоне норамльной концентрации ее в крови натощак. В этих условиях принятая глюкоза не вызывает аде-кватной реакции инсулина и поэтому избегает поглощения печенью и мед-
ленее метаболизируется периферическими тканями. С количественной
точки зрения, если у здорового человека печень утилизирует 60% из 100%
принятой внутрь глюкозы, то при нередко выраженном диабете только 40% этого количества метаболизируется печенью.
При абсолютной или относительной недостаточности инсулина в исход-ном состоянии повышается уровень глюкозы натощак. У таких больных
продукция глюкозы обычно не изменена или незначительно повышена
(Wahren J. et all, 1972) тогда как функциональный кругооборот глюкозы
(отношение утилизации глюкозы к ее концентрации в плазме) снижена.
Кроме того, вдвое повышается относительная роль глюконеогенеза в об-
щей продукции глюкозы печенью. Повышение глюконеогенеза при уме-ренной недостаточности инсулина согласуется с тем, что для угнетения
глюконеогенеза требуется сравнительно больше количества инсулина, чем для угнетения гликогенелиза (Felig P. et all, 1971).
В крайней ситуации полной недостаточности функции В - клеток даже вы-
раженная гипергликемия натощак не может вызвать секреторного ответа
этих клеток. В отсутствие «сдерживающего влияния, оказываемого исход-ным количеством инсулина» продукция глюкозы печенью в 3 раза и более
превышает норму главным образом за счет ускорения глюконеогенеза. Хотя почки также содержат ферменты, необходимые для глюконеогенеза,
при диабете у человека не наблюдается дополнительного поступления глюкозы в кровоток из почек (Felig P. et all, 1975). Клиническим эквива-лентом этих нарушений является выраженная гипергликемия, наблюда-емая при диабетическом кетоацидозе или гиперсмолярной коме, не сопро-
вождаемой кетозом.
Одним из проявлений нарушения углеводного обмена при сахарном
диабете является глюкозерия. В моче здорового человека сахара нет, т.к.
он реабсорбируется почечными канальцами из протекающей через них
«первичной» мочи. Реабсорбция глюкозы по С.М.Лейтесу может прохо-дить только после ее фосфорилирования, что осуществляется ферментом
гексокиназой. После фосфорилирования глюкоза может поступать из по-чек в кровь лишь в том случае, если на нее воздействует фосфатоза. Меха-
низм действия последней заключается в отщеплении от глюкозы фосфор-
ной кислоты. При инсулиновой недостаточности вследствие нарушения
процессов фосфорилирования глюкозы реабсорбция ее снижается.
Гипергликемия ведет к обезвоживанию тканей. Это происходит вследствие повышения осмотического давления крови и ее влияния на
ЦНС (полидипсия), нарушается нормальный клеточный обмен и усилива-
ется диурез (полиурия) (В.В.Потемкин, 1978).
ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНОВ.
Основным запасным источником энергии в организме являются жиры.
По мере необходимости жиры из жирной ткани поступают в виде неэсте-рифицированных (свободных) жирных кислот (СЖК) в кровь, а затем в пе
чень. После распада в печени жиры используются тканями в качестве энергетического материала. Триглицериды, поступившие в кровь из жиро-
вых депо, комплексируются в печени с А - и В - глобулинами и выходят из
нее в составе А - и В - липопротеидов (В.В.Потемкин, 1978).
Нарушение липидного обмена возникает при диабете чаще вторич-но, в результате первичных изменений в обмене углеводов.
При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в
плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гипер-гликемии при ИЗСД может достигать 50% (Chase P.H. et all, 1976).
Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного вы-свобождения из жировых депо, т.к. скорость образования новых жирных
кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увели-чен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление ли-
полиза происходит в результате выпадения нормального тормозного вли-
яния инсулина на гормончувствительную липозу в жировой ткани. Кроме
того снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержания
глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот
в самой жировой клетке.
Механизм гиперглицеридемии при диабете более сложен. В норме богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде
хиломикронов, образующихся из жира, содержащегося в пище, либо в ви-де липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОИП), синтезируемых в пе-
чени и кишечнике. Высвобождение жирных кислот из триглициридов обо-их видов и их поглощение жировой тканью зависят от липопротеиновой
липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активизирующейся ин-сулином. При не леченном или недостаточно компенсированном диабете
снижение активности липопротеиновой липазы обусловливает повыше-ние уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломик-
ронов, ЛПОНП или чаще обоих кланов липопротеинов. В повышении син-
теза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных
кислот в печень, поскольку в этом органе образование эфиров между жир-
ными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у
больного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически пол-ное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличиваться перегру-женная жирами печень и повышаться уровень триглицеридов в крови
(Brunrell J.D. et all, 1978).
Закономерная зависимость между контролем гликемии и уровнем холе-стерина в сыворотке отсутствует. Основным остается тот факт, что гипер-
холестеринемия является, вероятно, одним из факторов, обусловлива-ющих ускорение развития атеросклероза при диабете.
При резко выраженной недостаточности инсулина изменения жиро-вого обмена в жировой ткани, печени и мышцах обусловливают накопле-
ние кетоновых тел (В - оксибутират, ацетоацетат и ацетон). Нормальный
«сдерживающий» эффект инсулина на кетонемию обусловливается его способностью тормозить липолиз, снижать окисление жирных кислот до
кетоновых тел в печени и стимулировать утилизацию последних мышца-
ми. При тяжелой инсулиновой недостаточности увеличивается как до-ставка жирных кислот в печень, так и активность фермента, ограничива-
ющего скорость окисления жирных кислот в данном органе (ацилкарни-
тинтрансфераза). Изменения активности этого фермента в печени опосре-
дуется повышением содержания карнитина и снижением уровня малония -
КОА (первый, промежуточный продукт синтеза жирных кислот), который
в норме ингибирует ацилкарнитинтрансферазу.
ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНА.
Выраженный дефицит инсулина сопровождается отрицательным азотис-
тым балансом и резким белковым истощением. При ювенильном инсулин-
зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста. Такие нарушения не вызывают удивления, ибо инсулин, если он присутствует в нормальных количествах,
стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормо-зит расход белка и высвобождение аминокислот мышечной тканью. Изме-
нения белкового обмена сказываются и на глюконеогенезе, поскольку из-быточная продукция глюкозы при диабете, сопровождающемся кетозом отчасти зависит от повышения утилизации образующихся из белка пред-шественников.
При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно выраженной ги-пергликемией изменяется содержание аминокислот в крови, их поглоще-ние печенью и высвобождение мышцами. При спонтанном диабете у чело-
века неоднократно отмечали снижение концентрации (аланина) в плазме
и повышение концентрации аминокислот. Несмотря на снижение уровня
аланина в плазме, поглощение этой глюкогенной аминокислоты и других
предшественников глюкозы печенью увеличивается в 2 раза и более
(Wahren J., 1972). Вследствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30-40% от общей продукции
глюкозы печенью, тогда как у здорового человека эта величина составля-ет 15-20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижает-ся, увеличение его поглощения печенью обусловливается повышением
фракционной экстракции этой аминокислоты. В отсутствии нормального
«сдерживающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает
в роли сифона, снижающего концентрацию аланина в артериальной кро-ви.
У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце пос-ле приема белковой пищи восстанавливается труднее, чем в норме. В от-
личие от интенсивного и длительного поглощения аминокислот с раветв-
ленной цепью мышичной тканью сопровождающее прием белковой пищи
у здорового человека, у больных диабетом наблюдается лишь транзитор-ное поглощение их. Вследствие этого снижается общее поглощение амино-
кислот мышцами, а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме
после приема белковой пищи чрезмерно повышается (Wahren J. et all, 1976). Это согласуется с известным стимулирующим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминокислот, особенно с разветвленной цепью
увеличение концентрации в артериальной крови, а снижение поглощения аминокислот после приема белковой пищи указывают на то, что диабет
характеризуется нарушением не только к глюкозе, но и к белку. Наруше-ния белкового обмена при диабете усугубляются тем, что аминокислоты,
захваченные мышечной тканью, не включаются в белок, а преимущест-венно распадаются (Felig P., 1985).
Торможение синтеза белка из аминокислот является предпосылкой для
образования из них углеводов. При сахарном диабете образование углево-
дов из белка, значительно увеличивается. Неоглюкогенез из белка возрас-
тает под влиянием АКТГ и глюкокартикоидов.
Изменение нейроэндокринной регуляции обменных процессов приводит при СД и к нарушению белкового состава плазмы крови. Это выражается
в уменьшении содержания альбуминов, повышении альфа-2, В- и Y-глобу-
линов. Нарушается обмен гликопротеидов, что проявляется в повышении
в сыворотке крови альфа-2-гликопротеидов, а также гексод, связанных с
белками. Нарушение обмена гликопротеидов обусловлено, с одной сторо-ны, дефицитом инсулина, а с другой - нарушением функции гипофиза, над-почечников и половых желез.
В процессе превращения белка в углеводы образуется аммиак, моче-
вина и другие продукты распада. В связи с этим при не леченном или де-компенсированном СД возникает гиперазотемы с последующей гиперазо-турией. Последняя обусловлена усиленным образованием аммиака как в
печени, так и в почках из глютамина.
2.2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНА.
Принцип: гемоглобин окисляют в метгемоглобин окисляют железосинеродистым калием (красная кровяная соль); образующийся с ацетонциангидрином окрашенный циан-метгемоглобин определяют как колориметрический.
Реактив: Трансформирующий раствор: ацетонциангидрин – 0,5 мг.; калий железосинеродистый – 0,2 г.; натрия гидрокорбанат – 1 г.; дистиллированная вода до 1 л. Раствор желтого цвета, прозрачный.
Калибровочный раствор гемоглобин цианида.
Специальное оборудование: фотоэлектроколориметр (ФЭК-56М).
Ход определения: В пробирку к 5 мл трансформирующего раствора добавляют 0,02 мл крови (разведение в 251 раз). Содержимое пробирки тщательно перемешивают и оставляют стоять 10 мин. Измеряют на ФЭКе при длине волны 500-560 нм (зелёный светофильтр) в кювете с толщиной слоя 1 см против холостой пробы (трансформирующий р-р.). Измеряют при тех же условиях в стандартный раствор.
Расчет содержания гемоглобина производят по калибровочному графику, построенному по стандартному раствору гемиглобинцианида, или по формуле:
, где
Еоп – экстинкция опытной пробы;
Ест – экстинкция стандартного раствора;
С – концентрация гемоглобинцианида в стандартном растворе, мг/%;
К – коэффициент разведения крови;
0,001 - коэффициент для пересчёта мг/100 мл. в г/100 мл
При использовании унифицированным гемоглобинцианидным методом нормальное содержание Нв у мужчин составляет от 132,0 – 164,0 г/л.. у женщин составляет от 115,0 – 145,0 г/л
2.2.2. Скорость оседания эритроцитов (унифицированный микрометод Панченкова).
Принцип: Смесь крови с цитратом при стоянии разделяется на два слоя (нижний - эритроциты, верхний – плазма). При этом СОЭ, т.е. величина столбика плазмы, бывает различной в зависимости от изменений физико – химических свойств крови.
Реактивы: 5% р-р трёхзамещённого цитрата натрия.
Специальное оборудование: Аппарат Панченкова, состоящий из штативов и капилляров. Пробирки и капилляры должны быть химически чистыми.
Ход определения: Перед использованием капилляра промыть цитратом натрия и заполнить им пробирку на ¼. Кровь набирают до метки "0". Устанавливают капилляр в штатив через час отмечают скорость оседания эритроцитов по высоте отстоявшегося слоя плазмы в мм.
ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА:
метаболизм: пер. с анг. - М.: Медицина, 1985, стр.7-212.
45-95.
М.: Медицина, 1991, стр.188-245.
сулинонезависимых формах сахарного диабета. - Клиническая медици-
на., 1984, т.62 № 8 стр. 93-98.
кагона у больных сахарным диабетом. - Проблема эндокринологии,
1978, т.24 № 4 стр.3-9.
мендации: пер. с англ. - М.: Мир, 1993, стр.18-20.
Кахновский И.М., Кузнецов Д.А., Давиденков Н.В. - Терапевтический
архив, 1980, № 9, стр.51-55.
Клиническая медицина., 1982, т.60, № 10, стр.17-21.
10.Ситникова А.М. - Терапевтический архив, 1971, № 7, стр.119-123.
11.Баранов В.Г., Зарипова З.Х. Уровень липидов в крови у больных при
сочетании ожирения со скрытыми явлениями сахарного диабета. -
Проблемы эндокринодогии, 1979, т.25, № 3, стр.3-6.
12.Маркосян А.А. Физиология тромбоцитов. - Л., 1970, стр.158-210.
13.Гусейнов Ч.С. Физиология и патология тромбоцитов. - М., 1971,
стр.640-645.
14.Вильчинская М.Н. Показатели микроциркуляторного гемостаза у боль-
ных сахарным диабетом./Системы свертывания крови и фибринолиз.
Саратов, 1975, ч.2, стр.362-363.
15.Файтельсон В.И., Файтельсон Г.И. Особенности агрегационных
свойств тромбоцитов у больных сахарным диабетом молодого возраста/
Патология сердечно-сосудистой системы при нарушениях нейро-гормо-
нальной регуляции. Л., 1978, стр.25-30.
16.Тихонова Е.П., Гринченко Т.С., Ревченко Т.В. Значение реактивных
гипогликемий в развитии сосудистых катастроф у больных сахарным
диабетом пожилого и старческого возраста/Современные проблемы ге-
ронтологии и гериазетрии, Тбилиси, 1977, стр.418-419.
17.Афанасьева С.Н. - Тезисный доклад 2-го Всесоюзного съезда эндокри-
нологов.: Л., 1980, стр.22.
18.Данилова А.И., Дектерева О.С. - Проблемы эндокринологии, 1984, т.30,
№ 5, стр.29.
19.Козлов Ю.А., Тимофеева Е.Е., Зингер М.Г. - Бюлютень эксперементаль-
ной биологии и медицины., 1986, № 4, стр.407.
20.Зак К.П., Руденко А.Н. - Проблемы эндокринологии., 1982, т.25, № 4,
стр.71.
21.Козлов Ю.А., Коврова В.С. - Экспериментальная анкология, 1981, т.3,
№ 4, стр.7.
22.Мартынова М.И., Смирнов В.В., Мазурина Н.А. - Вопросы охраны ма-
теринства и детства., 1988, № 5, стр.49.
23.Кравец Е.Б., Землякова З.М. - Проблемы эндокринологии, 1984, т.30,
№ 5, стр.18.
24.Кудрякова С.В., Романовская Г.А., Славина Л.С. Взаимосвязь А - хо-
лестерина и триглецеридов в крови у больных сахарным диабетом с
ИБС и без нее, - Терапевтический архив, 1984, т.56, № 10, стр.98-101.
25.Марков И.Н. - Научные труды центра института усовершенствования
врачей, 1970, т.153, стр.145-160.
26.Цирлина Д.Л., Бугров Ю.С., Городецкая Г.С. - Хирургия, 1974, № 4,
стр.95-99.
27.Залевская А.Г., Бурина М.К., Благосклоная Я.В. - Проблемы эндокри-
нологии, 1981, № 4, стр.24-27.
28.Окороков А.Н., Селиванов Р.М., Немцов А.В. - Терапевтический архив,
1982, № 10, стр.27-30.
29.Всемирная организация здравоохранения: комитет экспертов ВОЗ по
сахарному диабету. Второй доклад. Серия технических докладов. -
М.: Медицина, 1985, стр.90-92.
30.Диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство для врачей.
В 3-х томах./под редакцией Комалова Ф.И., т.2. Болезни органов дыха-
ния, почек, эндокринной системы/Балаболкин М.И., Гембицкий Е.В.,
Гоган Е.Е. и др.; под ред. Гембицкого Е.В. - М.: Медицина, 1991,
стр.468-469.
31.Васюкова Е.А., Гуляева А.С., Кацнельсон М.И. и др. НLA - антигены,
гормональный профиль, антитела к инсулину у больных ИЗСД с рети-
нопатией, - Клиническая медицина, 1981, № 11, стр.42-44.
32.Давиденкова Е.Ф., Либерман И.С. Генетика сахарного диабета. - М.:
Медицина, 1988, стр.159-160.
33.Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет. - М.: Медицина,
1987, стр.103.
34.Савина Л.В., Червинский И.П., Гусев А.В., Булевская Н.В. Ксеропроте-
инография сывороточной системы крови больных сахарным диабетом -
Проблемы эндокринологии, 1987, № 5, стр.16-18.
35.Талантов В.В. Болезнь - инъекция - болезнь (осложнения инъекционной
терапии). - Казань.: 1989, стр.78-80.
36.Баранов В.Г., Стройнова А.С. Сахарный диабет - Л.: Медицина, 1980,
стр.127-128.
37.Справочник по диетологии/под ред. Покровского А.А. и
Самсонова М.А. - М.: Медицина, 1981, стр.611.
38.Вахитова С.Х., Юсупов А.С. Безлекарственные методы лечения са-
хирного диабета. Уфа: Башк. кн. изд-во, 1988, стр.63-66.
39.Orci L.The microanatomy of the islets of Langerhans. - Metobalism, 1976,
p.25.
40.Gepts W. Seguentiul changes in the cytological composition of the pancrea-
tic islest in juvenici diabetes.- In: Diabetas. Proceedings of the IX cenyress
of the International Diabetes Federation/Ed. Basaj J.B. - Amsterdam,
Excerpta. Medica, 1977, p.299.
41.Kohner E.M. Diabetic retinopathy. - Clin. Endocrinol. Metab., 1977, p.6,345.
42.Zawalich W.S. Intermediary metabolism and insulin secretion from isolated
rat isles of Langerhans - Diabetes, 1979, p.28,252.
43.Malase W.I.,Hutton J.C.,Kawazu S.,Herchuels A.,Valverbe M.,Sener A.The
stimulus sekretion coupling of glucose-incluced insulin release.XXXV.The
links between metabolic and cationic events-Diabetologia,1979,p16,331.
44.Porte D.Ir. Pupo A.A.Insulin responses to glucose ;cvidence for a two pool
system in men.-G. clin. Invest,1969,p48,2309.
45.Duckworth W .C.,Stents F.B.,Heinemann M.,Kitabchi A.E.Initial site of insu-
lin cleavage by insulin protease.-Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1979,p.76,635.
46.Rabkin R., Simon N.,Steiner S.,Colwell J.A.Effect of renal disease on renal up
teke and excretion of insulin in men.-N.Engl. J.Med.,1970,p.282,182.
47.Cherrington A.D., Chiasson J.C., Lityenguist J.E., Iennings A.S., Keller U.,
Lacy W.W. The reol of insulin and glucagon in the regulation of basal gluco-
se production in the postabsorptive dog. - I. Clin. Invest., 1976, p.58,1407.
48.Gerich I.E., Raptis S., Rosenthal I. Somatostatin symposium. - Metabolism,
1978, p.27. (Supp1), 1.
49.Sacca L., Sherwin R., Felig P. Effect of seguential in fasion of glucagon and
epinephrine on glucose turnover in the dog. - Am. I. Physiol., 1978, p.235,
E 287.
50.Deibert D.C., DeFronzo R. Epinephrine - induced insulin sesistance in man. -
51.Eigler N., Sacca L., Sheruin R.S. Synergistic interactions of physiologic incre-
ments of glucagon, epinephrine, and control in the dog. - A model for stress -
indused hyperglycemia. - I. Clin. Invest., 1979, p.63,114.
52.Sacca L., Sheruin R., Felig P. Influence of comatostatin on glucagon - and
epinephrine - stimulated hepatic glucose outsud in the dog. - An. I. Physiol.,
1979, p.238 E113.
53.Brodows R.I., Ensinck I.W., Campbell R.G. Mechanism of plasma cyclic
AMP response to hypoglicemia in man. - Metabolism, 1978, p.25,659.
54.Olefscy J.M. Effect of dexamethasone on insulin binding glucose transport
ang glucose oxidation of isolated rat adipocytes. - I. Clin. Invest., 1975, p.56,
1429.
55.Shervin R.S., Felig P. Glucagon physiology in health and dislase. - In: Inter-
national Review of physiology/Ed. McCann S.M. Vol.16 Endocrine physiolo-
gy. - Baltimor; University Park Press, 1977, p.151.
56.Serich G.E., Lerenri M., Schncider V. - New Engl. S. Med., 1975, vol.292,
p.985-988.
57.Wahren G., Felig P., Cerasi E., Luft R. Splancnnic and peripheral glucose
and amino acid metabolism in diabetes mellitus. - I. Clin. Invest., 1972, p.51,
1870.
58.Felig P., Wahren I. Influence of endogenous insulin secretion on splanennic
glucose and amino acid metabolism. - I. Clin. Invest., 1971, p.50,1702.
59.Felig P., Wahren I. Renal substrate ex change in human diabetes. - Diabetes,
1975, p.24, 730.
60.Chase P.H., Glasgow A.M. Iuvenile diabetes mellitus and serum lipids and
lipoprotein levels. - Am. I. Dis. Child., 1976, p.130,1113.
61.Brunzell I.D., Chait A., Bierman E.L. Pathophysiology of lipoprotein tran-
sport. - Metabolism, 1978, p.27.
62.Wahren J., Felig P., Hagenfeldt l.. Effect of protein ingestion on speanchnic
and leg metabolism in normal man and in diabetes mellitus. - I. Clin. Invest.,
1976, p.57,987.
63.Bunn H.F., Gabbay K.H., Gallop P.M. - Sciense, 1978, vol.200, p.21-22.
64.Kohner E.M., Meneschi F., Cassar I. et al. - Diabetologia (Berl.), 1980,
Bd.19, S.21.
65.Klujber L., Soltesz G., Gaszaiv V. et al., - Ibid., 1979, p.300.
66.Bolli I., Compagnuli P., Catechini M. et al - Diabetologia (Berl.), 1980, Bd.19,
S.259.
67.Herold K.C.,Huen T.,Golld H., Traisman H., Rubenstein A.H. - Diabetologia.,
1984, vol.27, supll.7, p.102.
68.Mahmoud A.A., Rodman H.M., Mandel M.A., Warren H.S. - I. Clin. Invest.
1976, vol.57, № 2, p.362.
69.Castelli W.P., Doyle I.T., Gordon T. - Circulation., 1975, vol.52, suppl.2,p.97.
70.Miller M.E., Backer L. - S. Pediat., 1972, vol.81, p.978-982.
71.Fajans S.S., Cloutier M.C., Crowther R.L. Clinical and etiologic heterogene-
ity of ediopathic diabetes mellitus. - Diabetic, 1978, № 27, p.1102.
72.Leslie R.D.G., Puke D.A. Genetic of diabetes. - The diabetes annual 3. - Eds
K.G.Alberti, L.P.Krall. - Elsever science publischers.- 1987, p.39-55.
73.Yoon I.W., Austin M., Onodera T., Notkins A.L. Virus - induced diabetic
ketoacidosis. - N. Engl. I. Med., 1979, p.300,1173.
74.Nerup I., Platz P., Ruder L.P., Thomsen H., Suejgaard A. HLA islet cell
antibodies and types of diabetes. - Diabetes, 1978, suppl.1, p.27,247.
75.Hammer M.R., John P.N., Flinn M.D. et al. Glicated fibrinogen: A new index
of shorttem diabetic control. - Ann. Din. Biohim, 1989, vol.26, № 1, p.58-62.
76.Lyons T.S., Kennedy L. Non-enzymatic glycosylution of skin collogen with
type 1 diabetes mellitus and limited joint mobility - Diabetologia, 1985, vol.28,
№ 1, p.2-5.
77.Oimomi M., Igaki N., Hata F. et al. Add - and diabetes accelerated glycotion
in the human aorta - Arch. Gerontol. Geriatr., 1989, vol.8, № 2, p.123-127.
78.Singer-Granick C., Hoffman R.P., Kerensky H. Glicagon us ponses to hypog-
lycemia in children and adolescents with ADDM - Diabetes care, 1988, vol.3,
p.234-238.
79.Schade D.S., Santiago I.V., Suyler I.S., Rizza R. Intensive insulin therapy -
N.Y.: Excerpta Medica, Prineeton. - 1983, p.207-209.
80.Baily S.I., Nattrass M. Treatment - metformin//Bailliere`s clin. Endocrin. Me-
tabol. - 1985, vol..2, p.455-476.