Лекція затверджена на засіданні кафедри Біологічна та фармацевтична доступність
Работа добавлена на сайт samzan.net:
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
Кафедра технології ліків з курсом промислової фармації
Лекція затверджена на засіданні кафедри
Біологічна та фармацевтична доступність. Дослідження фармацевтичної доступності як критерій оцінки якості лікарських засобів.
Лекція для студентів 5 курсу
Підготувала:
Доцент К.Ф.Ващенко
Львів, 2013
- БІОЛОГІЧНА ДОСТУПНІСТЬ.
Одним з важливіших біофармацевтичних показників якості ліків являється їх біологічна доступність. Існуючі фармакопейні методи оцінки якості лікарських форм (ЛФ), що враховують в основному лише аналітичні і товарознавчі показники, їх властивості, кількісний вміст, зовсім не відображають їх дійсну суть і призначення забезпечення умов, максимально сприяючих фармакотерапевтичній дії речовин, які включені в ці лікарські форми. Вони не дозволяють одержати достовірну інформацію про можливі зміни активності лікарської речовини в лікарській формі і в організмі хворого. Необхідно, щоб лікарська форма характеризувалась би і в біологічному аспекті. Таким показником, що характеризує більш об‘єктивно якість ліків, стала біологічна доступність (БД). Вперше термін “БД” був запропонований Леві і Вагнером у 1945 році.
Біологічна доступність характеризує здатність лікарської форми вивільняти лікарську речовину і забезпечувати поступлення до місця фармакологічної дії в кількостях, здатних проявляти лікувальний ефект.
Основною метою нового критерію оцінки якості ліків- БД – являється забезпечення максимальної ефективності лікарського засобу і попередження можливої нееквівалентності.
У травні 2005 р. МОЗ України прийняло Настанову 42.-7.1:2005 – Лікарські засоби. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності. Згідно цієї Настанови - Біологічна доступність означає швидкість i ступінь, з якими діюча речовина або ii активний компонент абсорбується (всмоктується) з лікарської форми i стає доступною у місці дії.
У більшості випадків речовини призначені для прояву системної терапевтичної дії, i, таким чином, можна дати більш практичне визначення БД з урахуванням того, що речовина в системному кровотоці перебуває в динамічній рівновазі з речовиною в місцi дії. В такому випадку біодоступність розуміють як cтупінь i швидкість, з якими речовина чи її активна частина доставляється з лікарської форми в системний кровоток.
Питання про БД стало одним із найактуальніших проблем фармакотерапії і медицини взагалі, головним чином внаслідок терапевтичної ролі цього критерію.
БД дозволяє гарантувати:
- швидкість абсорбції лікарської речовини,
- рівень його концентрації в біологічних рідинах організму.
Біологічна доступність визначається в порівнянні із стандартною ЛФ, із якої речовина легко і повністю поступає в кров. Наприклад, розчин, призначений для парентерального введення або інша рідина для внутрішнього вживання, яка добре всмоктується. В першому випадку мова йде про абсолютну доступність, а в другому випадку - про відносну ступінь доступності ліків.
На даний час у біофармації виділяють два види БД.
Абсолютна біологічна доступність (АБД) - це доступність даної ЛФ в порівнянні з біодоступністю після внутрішньовенного введення, тобто АБД - це відношення БД при позасудинному введенні лікарського засобу до біологічної доступності внутрішньовенного введення (яка є 100%). Наприклад, розчин для орального затосування порівняно з розчином для внутрішньовенного введення.
Відносна біологічна доступність (ВБД) – це відношення біологічної доступності двох лікарських засобів, які введенні не внутрішньовенно. Тобто ВБД визначає відносний ступінь всмоктування лікарської речовини із досліджуваного лікарського засобу і засобу порівняння.
Як стандартну лікарську форму призначають розчин препарату (для внутрішньовенного введення), або розчин для внутрішнього застосування (при дослідженні пероральних лікарських форм). При дослідженні ректальних лікарських засобів стандартною формою буде розчин-клізма.
Якщо лікарська речовина не розчиняється у воді, то як станджарт використовують суспензію препарату з розміром частинок від 5 до 30 мкм.
У відповідності до рекомендацій ВООЗ мірою біологічної доступності є відношення (у відсотках) кількості лікарської речовини, що всмокталась із досліджуваної ЛФ (А) до кількості тої ж ЛР, призначеної в тій самій дозі, але у вигляді стандартної ЛФ (Б), тобто
СБД + А:Б*100%.
СБД визначається шляхом вимірювання площі під кривою зміни концентрації речовини в плазмі або сиворотці крові з часом.
Показник ВБД має велике практичне значення, оскільки препарати, які містять тіж самі речовини, але виготовлені різними фармацевтичними фірмами, можуть суттєво відрізнятись як за терапевтичною дією, так і за частотою вираженності побічної дії, що необхідно враховувати в клінічній практиці. В зв’язку з цим, виникло нове поняття – біоеквівалентність (bioequivalence). Лікарські препарати називаються біоеквівалентними в тих випадках, коли вони забезпечують однакову концентрацію діючої речовини в крові і тканинах організму або відрізняються в межах 20%.
Згідно Настанови - Два лікарські препарати біоеквівалентні, якщо вони є фармацевтично еквівалентними чи фармацевтично альтернативними, i якщо їх біодоступності після введення в одній i тій же молярній дозі подібні до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпеки будуть по cyтi однаковими.
Що значить - фармацевтична еквівалентність?
Фармацевтична еквівалентність (pharmaceutical equivalence) - Лікарськi препарати є фармацевтично еквівалентними, якщо вони містять ту ж саму кількість тiєї самої діючої речовини (тих самих діючих речовин) у тих самих лікарських формах, які відповідають вимогам тих самих або nopiвнянних стандартів.
Фармацевтична еквівалентність не обов'язково передбачає біоеквівалентність, оскільки відмінності у допоміжних речовин та/або у процесі виробництва можуть призвести до швидшого або повільнішого розчинення та/або до швидшої або повільнішої aбcopбцiї.
Розберемо ще одне визначення – терапевтична еквівалентність. Терапевтична еквівалентність (therapeutic equivalence) - Лікарський препарат є терапевтично еквівалентним іншому препаратові, якщо bih містить ту саму діючу речовину або її терапевтично активну частину i клінічно виявляє таку ж ефективність i безпеку, як i препарат, ефективність i безпека якого встановлені.
На практиці визначення біоеквівалентності як правило, є найбільш прийнятним способом доказу терапевтичної еквівалентності лікарських препаратів (фармацевтично еквівалентних або фармацевтично альтернативних) за умови, що цi препарати містять допоміжні речовини, які відомі як такі, що не впливають на безпеку та ефективність, а також при дотриманнi вимог до маркування щодо допоміжних речовин.
Однак у деяких випадках, коли при подібному cтyпeнi aбcopбції спостерігається різна швидкість всмоктування, препарати все-таки можна вважати терапевтично еквівалентними, якшо такі відмінності не є важливими в терапевтичному відношенні. Для підтвердження того, що відмінності у швидкості всмоктування не є важливими в терапевтичному відношенні, можуть знадобитися клінічні дослідження.
Показник БД визначають в наступних випадках:
- під час розробки складу нового препарату;
- після його розробки в порядку постійного контролю якості;
- при порівняльній оцінці препаратів однієї і тієї ж речовини, виготовлених різними фірмами;
- для доказу біоеквівалентності препаратів
БД в основному визначають трьома способами:
- по вивільненню ЛР з сечею;
- по визначенню концентрації препарату в крові після одноразового прийому ліків;
- по визначенню концентрації ЛР в крові після багаторазового прийому ліків.
В усіх випадках проводять послідовний забір проб необхідних біорідин протягом строго обумовленого періоду і визначають в них концентрації препарату. При цьому як ступінь абсорбції препарату, так і час перебування його в біорідинах характеризується сумою показників:
- площею на графіку під кривою в координатах : концентрація лікарської речовини в біорідинах-час ;
- -максимальним піком концентрації препарату в біорідинах;
- часом досягнення максимальної концентрації.
Ці показники необхідно оцінювати в комплексі. Площа під кривою не може бути об’єктивною характеристикою терапевтичної активності. Найбільш надійні результати дає аналіх кривої вмісту препарату в крові після одноразового введення.
Для визначення БД необхідно виконати ряд умов:
- відібрати зразок, відповідаючий фармакопейним та іншим вимогам якості;
- порівняльні дослідження необхідно проводити без модифікації лікарської форми, яка є в продажі;
- Важливе значення має частота забору проб крові для аналізу і тривалість забору проб.
Загально прийнято брати зразки протягом часу, рівному не менше як п’яти періодам біологічного напівіснування лікарської речовини.
При внутрішньовенному призначенні відбір проб крові для аналізу починають через 5 хвилин, далі продовжують відбір через 10-15 хвилин. В цьому випадку ступінь біологічної доступності буде дорівнювати 100%.
При внесудинних способах введення ліків необхідно досягнення піку концентрації. Для побудови кривої потрібно мати не менше 3 крапок на висхідній і 3-х – на нисхідній частині кривої.
- Тобто при вивченні БД має бути запланований графік відбору проб для забезпечення адекватної оцінки Cmax, а також для того, щоб крива «концентрація-час» була досить довгою для достовірної оцінки ступеня абсорбції. Це, як правило, досягається, якщо площа під кривою (AUC), отриманою в ході експерименту, становить принаймні 80 % від AUC, екстрапольованої до нескінченності. Якщо відомі відмінності між ранковим i вечірнім або нічним введениям (наприклад, якщо відомо, що добовий ритм впливає на біодоступність), то для проведення дослідження біодоступності в умовах стаціонарного стану відбір проб слід здійснювати протягом повного циклу, що становить 24 години.
При вивченні БД важливе значення має вибір суб”єктів дослідження.
Buбip суб'єктів досліджень
Популяцію суб'єктів для досліджень біодоступності необхідно вибирати так, щоб звести до мінімуму варіабельність i забезпечити можливість виявлення відмінностей між лікарськими препаратами. Таким чином, дослідження, як правило, слід проводити на здорових добровольцях. Критерії включення/ виключення повинні бути чітко зазначені в протоколі.
Суб'єкти дослідження можуть належати до будь-якої статі, однак у кожному конкретному випадку необхідно враховувати ризик для жінок дітородного вікy.
Як правило, вік суб'єктів дослідження має становити від 18 до 55 років, а масса тіла повинна перебувати в нормальному діапазоні відповідно до прийнятих нормальних значень для індексу маси тіла (Body Mass Index).
Слід провести скринінг щодо придатності за даними клінічних лабораторних тестів, ретельної перевірки icropiй хвороби та всебічного медичного обстеження.
Залежно від терапевтичного класу, до якого належить лікарський зaciб, i профілю безпеки може знадобитися проведення спеціальних медичних досліджень до, під час i після завершення дослідження.
Бажано, щоб суб'єкти дослідження не палили i не мали алкогольної залежності чи залежності від ліків. Якщо в дослідження включені суб'єкти, які палять пoмірно (менше 10 сигарет на день), ix слід відповідним чином ідентифікувати як таких; необхідно обговорити можливі наслідки для результатів дослідження.
Стандартизація дослідження
Необхідно стандартизувати умови дослідження, щоб звести до мінімуму варіабельність ycix пов'язаних з випробуванням факторів за винятком тих, що зумовлені випробовуваними препаратами. Таким чином, рекомендується стандартизувати режим харчування, прийом рідини та фізичну активність.
Бажано, щоб суб'єкти дослідження не вживали їжі , принаймні, протягом ночі перед введенням препаратів. Якщо коротка характеристика1 референтного препарату містить спеціальні рекомендації щодо прийому їжі із-за ефектів взаємодії з харчовими продуктами, то відповідним чином слід планувати i дослідження.
Необхідно зазначити час дня для прийому їжi; обсяг споживаної рідини (не менше 150 мл) має бути постійним, осільки її споживання може значно впливати на проходження через шлунок лікарських форм для орального застосування.
Уci види харчових продуктів i рідини, що приймаються після введення препарату, також мають бути стандартизовані на період відбору проб щодо їx складу i часу прийому.
Суб'єкти дослідження не повинні приймати інші лікарські засоби протягом відповідного періоду до дослідження i в ході дослідження; вони повинні утримуватися від їжі та напоїв, які можуть впливати на фунцію кровообігу, шлунково-кишкову діяльність, функцію печінки чи нирок (наприклад, алкогольні нaпoї або нaпoї, що містять ксантин, чи певні фруктові соки).
Оскільки біодоступність активної частини діючої речовини з лікарської форми може залежати від часу проходження через шлунково-кишковий тракт i від регіонального кровотоку, може знадобитися стандартизувати положення тіла i фізичну активність.
Включення хворих у дослідження
Якщо відомо, що досліджувана діюча речовина має побічнi ефекти, а фармакологічна дія або ризик вважаються неприйнятними для здорових добровольців, може бути необхідне використання замість них хворих при дотриманні відповідних застережних заходів i під наглядом. У цьому paзi заявник має обгрунтувати такий вибip
Генетичне фенотипування
Необхідно взяти до уваги фенотипування та/або генотипування суб'єктів для пошукових досліджень біодоступності та вcix досліджень, дизайн яких передбачає паралельні групи. Це можна враховувати також при перехресних дослідженнях (наприклад, біоеквівалентність, пpoпopційність дозування, вивчення взаємодії з їжею тощо) з міркувань безпеки або фармакокінетики.
Якщо відомо, що для лікарської речовини характерна значна залежність від генетичного поліморфізму, дослідження можуть бути проведені в групах суб'єкта з відомим фенотипом чи генотипом.
Досліджувані параметри
У більшості випадків оцінка біодоступності грунтуватиметься на визначенні концентрацій вихідної сполуки. Однак у деяких випадках замість концентрації вихідної сполуки може знадобитися визначення концентрації активного чи неактивного метаболіту. До таких випадків належать ситуації, при яких для визначення ступеня проникнення лікарського засобу може бути корисним використання метаболіту, наприклад, якщо концентрація діючої речовини дуже низька для того, щоб її можна було точно виміряти в біологічному субстраті (наприклад, суттєві труднощі з аналітичним методом, препарат нестабільний у біологічному субстраті або період напіввиведення вихідної сполуки занадто короткий), що зумовлює значну варіабельність.
Визначення БД ЛР по їх ексреції з сечею
При визначенні БД ЛР по їх ексреції з сечею необхідно дотримуватись слідуючих умов:
- частина препарату повинна вивільнятись в незмінному стані;
- частота забору проб повинна бути строго обумовлена;
- сечовий міхур повинен повністю опоржнятись.
Час забору проб при цьому методі дорівнює 7-10 періодам біологічного напівіснування лікарських засобів. За цей період з організму елімінує 99,9% введенного лікарського засобу.
Для розрахунку СБД препаратів використовують різні формули і рівняння, але найчастіше використовують графічний спосіб, при якому порівнюються площі під фармакокінетичною кривою.
Враховуючи велике значення тесту БД для оцінки якості лікарських засобів, а також труднощі проведення цих досліджень на людях, зусилля багатьох вчених направлені на розробку відповідних моделей на експериментальних тваринах і тестів “in vitro”, направлених на створення приладів, в яких імітуються умови КШТ (рН, обмін равних соків і т.д.).
Оскільки процеси всмоктування і абсорбції ЛР тісно пов’язані з швидкістю вивільнення ЛР із ЛФ, тобто із швидкістю розчинення, то використовують тест “швидкість розчинення”.
Швидкість розчинення ЛР характеризується кількістю речовини у % від дози, що переходить в розчинник при певних умовах через заданий проміжок часу.
Динамічний фармакокінетичний процес можна представити у вигляді слідуючих взаємопов’язаних етапів - LADMER.
1.Вивільнення ЛР з ЛФ - L –LIBERATION$.
2. Абсорбція ЛР – А - ABSORPTION - проникнення через біологічні мембрани в судинний кровообіг і далі в тканини до специфічного рецептору клітин.
3. D - DISTRIBUTION -розподіл ЛР в біологічних органах і тканинах.
Ці три етапи складають період поступлення лікарського засобу в організм, який закінчується виникненням певного фармакологічного ефекту.
4. M – METABOLISM - Біотрансформація ЛЗ, включаючи біохімічні процеси перетворення (метаболізму) ЛР, зміну їх фармакологічних властивостей.
5. E - EXTRETION - Екскреція ЛЗ, включаючи фармакологічні і біохімічні процеси, направлені на виведення (елімінацію) ЛР чи їх метаболітів через різні фізіологічні системи виведення.
Тобто весь процес, який спостерігається при введенні ЛЗ в організм поділяється на 5 стадій.
Перший етап – Вивільнення приводить до розподілу ЛР у формі частинок, молекул, іонів або агрегатів частинок, які підлягають активному і пасивному транспорту через мембрани клітин.
Щоб пройшов процес всмоктування або абсорбції ЛР, якщо ЛР вводиться в організм не внутрішньосудинно, необхідно дві умови:
- ЛР повинна вивільнитись із ЛФ;
- ЛР, яка вивільнилась, повинна досягнути поверхні всмоктування (тобто, повинна пройти дифузія до місця абсорбції). А далі вже проходить транспорт ЛР - пасивно (дифузія, конвекція) і активно (за допомогою транспортних білків організму).
Існує декілька механізмів вивільнення ЛР із твердих лікарських форм.
1. Механізм вивільнення з лікарських форм швидкого вивільнення - *розчинення лікарської субстанції після розпадання таблеток ;
2. Механізм вивільнення з лікарських форм з модифікованим вивільненням -
*дифузія в нерозчинній матриці
*дифузія в гідрогель
*дифузія з одночасним руйнуванням матриці
*дифузія через мікропористу оболонку
*вивільнення в результаті різниці осмотичного тиску
*вивільнення за допомогою іонного обміну
*вивільнення через дозуючий отвір
Якщо ЛР знаходиться в розчині і не проходить утворення осаду в місці введення, то етапу вивільнення не існує.
Якщо вводиться супозиторій, таблетка, гранула і т. д., то ЛР знаходиться в цих ЛФ найчастіше в твердому стані і спочатку повинна розчинитися в рідині, а потім почне всмоктуватись.
Є випадки, коли ЛР розчинна, проте зв’язана в ЛЗ і спочатку повинна вивільнитись, що означає її дифузію із ЛФ до середовища аплікації.
Вивільнення ЛР із ЛФ не означає розчинення, часто це може бути дифузія ЛР із ЛФ в інше середовище. Вивільнення ЛР має критичне значення для часу і сили терапевтичної дії ЛЗ.
Дослідження вивільнення ЛР із ЛФ можна проводити в дослідах in vitro . Вивчення цього процесу позначається терміном – фармацевтична доступність.
Фармацевтична доступність – це кількість лікарської субстанції, яка перейшла з лікарського засобу до навколишньої рідини і швидкість, з якою проходить цей процес. Дослідження фармацевтичної доступності є базовим аналітичним тестом для технолога, який опрацьовує форму медикаменту і вивчає його вивільнення.
Визначення фармацевтичної доступності є обов’язковим для таблеток, капсул та трансдермальних систем. Обов’язково проводять оцінку швидкості вивільнення лікарської речовини із таблеток і досліджують час їх розпадання, за винятком під’язикових таблеток. Згідно вимог Фармакопеї США оцінюють фармацевтичну доступність також для суспензій і форм постійних або напівпостійних, з яких лікарська субстанція повинна проявляти загальну дію. Тому такі дослідження (визначення фармацевтичної доступності) проводять і для супозиторіїв, деяких мазей (наприклад, знеболюючих).
Розглянемо визначення фармацевтичної доступності для таблеток, оскільки визначення цього показника для них є обов’язковим. При визначенні вивільнення таблетки поміщають у відповідну рідину, найчастіше у дистильовану воду, і вимірюють зміни концентрації в розчині через певні проміжку часу.
Апаратура
Незалежно від виду пероральних таблеток використовується однакова апаратура. Дослідження проводять в одному з трьох видів апаратів, які описані у Державній фармакопеї України . В результаті синхронізації вимог всі фармакопеї (Фармакопея США, Брітанії , Європейська і України) пропонують ідентичну апаратуру.
Пропонується три види апаратів:
прилад із лопаттю;
прилад з лопаттю і кошиком;
проточний прилад.
У приладі з лопаттю і приладі з лопаттю і кошиком мішалки є зафіксованими, а циліндр є рухомим. Кошик зроблений з сітки, яка виготовлена з нержавіючого дроту (діаметр отворів сита 0,381 мм), і прикріплений до металевого стержня.
Частіше використовують прилад з лопаттю, ніж прилад з лопаттю і кошиком. Важливо, щоб прилади дозволяли під час дослідів спостерігати за аналізованим препаратом. Для цього водяну баню і циліндр виготовляють з прозорого матеріалу. Циліндри – круглодонні, найчастіше скляні, але на даний час виготовляють циліндри і із полімерних матеріалів. Їх переваги в тому, що циліндру можна надати певної форми, яка краще для гідродинаміки приладу. Опис всіх препаратів наведено у фармакопейних статтях.
Найрідше застосовують проточний прилад, проте в останні роки до цього приладу звертаються все частіше. У цьому приладі можливо створити умови “sink”.
Проточний прилад має ряд переваг:
можна легко змінити рН акцепторного розчину;
проходить ефект швидкого і кращого звільнення форми медикаменту , не зважаючи на її здатність до “флотації ”;
можна проводити вивчення вивільнення субстанцій, які підлягають розкладу, тому що максимально обмежується час присутності субстанцій в розчині при їх дослідженні;
можна підбирати для досліджень розчини, які добре аналізуються.
Окрім переваг проточний прилад може мати і недоліки, пов’язані з технічними проблемами, оскільки він побудований з більшої кількості елементів. Тому більшу увагу необхідно приділяти їх правильному функціонуванню під час проведення досліджень. Додаткові труднощі виникають, коли використовують завелику кількість розчину для вивільнення , коли дослідження проводять при зазначеній швидкості пропливу і розчин не є оборотнім (до 6л/6 год)
Всі прилади поміщають на водяну баню, що дозволяє одночасно в ідентичних умовах досліджувати вивільнення з 6 таблеток чи інших лікарських форм. Це має значення для кінцевої інтерпретації результатів.
Апарати для проведення тесту “розчинення” для твердих дозованих форм описані у Державній фармакопеї України (дивись Додаток 1).
Умови досліджень
У фармакопейних статтях вказані умови досліджень на кожному приладі. Обов’язковим є визначення наступних показників:
1. вид розчину для вивільнення;
2. об’єм розчину для вивільнення;
3. температура;
4. швидкість обертів лопаті чи кошика або швидкість протоку розчину (проточний метод);
5. час проведення досліджень і відбору проб акцепторного розчину;
6. вказана кількість таблеток для дослідження.
Всі вищеназвані параметри можуть підлягати змінам в залежності від виду приладу, що регулюється відповідними вказівками в окремих статтях, лише температура є постійною і може бути в межах 36,5-37,5º С. Умови досліджень можуть бути підібрані в такий спосіб, щоб дослідження дозволили порівняти біологічну доступність лікарських форм, які змінені в процесі технологічних досліджень.
Розчини для вивільнення.
Найчастіше як розчин для вивільнення використовують 0,1 М розчин кислоти хлоридної (рН 1,2) або фосфатний буфер з рН 6,8. Можна також використовувати інші розчини:
буфер з рН 7,6,
вода очищена ,
розчини інших кислот, наприклад, винної або оцтової
PAGE 7
2. контрольная 36 Возраст больных от 25 до 56 лет
3. Тема VII. Экономический механизм охраны окружающей среды- Задача 1 Правоотношения-
4. тема трудовой деятельности человека; система мероприятий устанавливающая порядок и условия осуществления т
5. Его имения Итак Иисус рассказывает- Ибо Он поступит как человек который отправляясь в чужую страну пр
6. Медведь на воеводстве господа и рабы Повесть о том как один мужик двух генералов прокормил Дикий поме
7. Античная наука возникновение первых научных программ
8. На тему- Учет капитальных вложений.html
9. Особенности имущественных отношений супругов
10. расширить представления детей об общенародном празднике посвященном Вооруженным Силам России; воспитыв
11. Расчет абсорбционной установки
12. Тема уроку Повторення і закріплення вивченого матеріалу з теми Школа
13. Исследование маркетинговой деятельности предприятия и разработка рекомендации по ее совершенствованию.
14. О врановых
15. Сучасні антивірусні програми та принцип їх роботи
16. на входе факторы производства затраты переработать их и
17. Основные понятия и формулы комбинаторики
18. Судебная система в Российской Федерации
19. Взаимозаменяемость, стандартиризация и технические измерения
20. Враховувати соціокультурні та економічні умови як ті що визначають загальну ситуацію істо