Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Міністерство охорони здоров’я України
Київська медична академія післядипломної освіти iм. П.Л. Шупика
Єфіменко Володимир Миколайович
УДК 616.8-004-07-08-053
Дiагностика та терапiя розсiяного склерозу
i енцефаломiєлiту у дiтей
(клiнiко-iнструментальнi та iмуногенетичнi дослiдження)
14.01.15 - нервовi хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 1999
Дисертацiєю є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному унiверситетi iм. М. Горького МОЗ України
Науковий консультант:
доктор медичних наук, професор Євтушенко Станiслав Костянтинович, Донецький державний медичний унiверситет iм. М. Горького МОЗ України, кафедра дитячої та загальної неврологiї з курсом рефлексотерапії факультету пiслядипломної освiти, завiдувач кафедри.
Офiцiйнi опоненти:
доктор медичних наук, професор Самосюк Iван Захарович, Київська медична академія післядипломної освіти iм. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра медичної реабілітації, фiзiотерапiї та курортологiї, завiдувач кафедри;
доктор медичних наук, професор Скочiй Павло Григорович, Львiвський державний медичний унiверситет iм. Д. Галицького МОЗ України, кафедра нервових хвороб з курсом нетрадицiйної медицини, завiдувач кафедри;
доктор медичних наук, професор Дзюба Олександр Миколайович, Луганський державний медичний унiверситет МОЗ України, кафедра нервових хвороб з нейрохiрургiєю та курсом дитячої неврології, завiдувач кафедри.
Провiдна установа:
Український НДI клiнiчної та експериментальної неврологiї та психiатрiї МОЗ України, вiддiл патології вегетативної нервової системи (м. Харкiв).
Захист дисертацiї вiдбудеться “ 21 ” квітня 1999 року об 11 годинi на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д 26.613.01 при Київськiй медичнiй академiї пiслядипломної освiти iм. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 254112, Київ, вул. Дорогожицька, 9, ауд. №3.
З дисертацiєю можна ознайомитись в бiблiотецi Київської медичної академiї пiслядипломної освiти iм. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 254112, Київ, вул. Дорогожицька, 9.
Автореферат розicланий “ 20 ” березня 1999 року
Вчений секретар
спецiалiзованої вченої ради,
канд. мед. наук, доцент О.I.Романенко
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми.
Незважаючи на численні дослідження у вивченнi розсіяного склерозу —РС (Марков Д.А., Леонович А.Л., 1976; Ходос Х.Г., Кожова О.І., 1980; Хондкаріан О.А. та співавт., 1987; Маньковський М.Б., 1989; Западнюк Б.В., 1990; Хохлов О.П., Савченко Ю.М., 1990; Головкін В.І., 1993; Гусєв Є.І. та співавт., 1993; Скочій П.Г., 1995; Завалішин І.О., 1996; Дьоміна Т.Л. та співавт. 1997; Poser C.M. et al., 1983; Kurtzke J., 1985; Poser S. et al., 1992; Carrieri P.B. et al., 1992; Warren K.G. et al., 1994 та ін.), його етіологія та багато питань патогенезу залишаються суперечними до цього часу. В останнє десятиріччя намітилось бурхливе зростання кількості досліджень, що спрямовані на вивчення патогенезу РС та інших, схожих з ним захворювань, з позиції імуногенетики, імунопатології, ролі цитокинів, нейротрансмітерів, ролі глії, процесів, пов’язаних з обміном мієліну (Акімов Г.О. та співавт., 1990; Завалішин І.О. та співавт., 1990; 1997; Бархатова В.П. та співавт., 1997; Гусєв Є.І. та співавт., 1997; Дьоміна Т.Л. та співавт., 1997; Calder V. et al., 1989; Granieri E. et al., 1992; Hartung H.P., 1993; Scharief M.K., 1993; Lassman H., 1995). Характер розвитку та перебіг патологічного процесу у хворих на розсіяний склероз пов’язують з певною генетичною та преморбідною схильністю. Зокрема, розвиток цього захворювання зв’язаний з наявністю антигенів гістосумісності HLA-A3, B7, DR2, Dw2 (Visscher B.R. et al., 1979; Хондкаріан О.А. та співавт., 1987), а в останній час –також з іншими комплексами HLA-DPB; HLA-DQ —генами та локусом фактору некрозу пухлин альфа (Гусєв Є.І. та співавт., 1997; Hillert I. et al., 1992; Spurkland A., Vartdal F., 1992; Marrosu M. et al., 1993).
Відзначаються нові напрямки в лікуванні РС, що дозволяють думати з бiльшим оптимізмом про результат захворювання (Чернігівська Н.В. та співавт., 1990; Дзюба О.М. та співавт., 1992; Тотолян Н.А. та співавт., 1993; Вiничук С.М., Соколова Л.I., 1995; Уніч П.П. та співавт., 1995; Kappos L. et al., 1993; Beck R.W. et al., 1993; Johnson K.P. et al., 1995; McLaurin I. et al., 1995; Arnanson B., 1995). З’явилися нові підходи в лікуванні з використанням бета-інтерферону, копаксону, цитокинів, препаратів, що покращують метаболізм (Самосюк І.З. та співавт., 1993; Жученко Т.Д., Завалішин І.О., 1996; Соколова Л.І., 1997; Головкін В.І., 1998; Kappos L. et al., 1993; Beck R.W. et al., 1993; Johnson K.P. et al., 1995; McLaurin I. et al., 1995).
Необхідно враховувати, що розсіяний склероз вражає людей молодого віку i часто призводить до інвалідності. Водночас відзначається ріст кількості хворих на це захворювання. Так, за даними О. О. Яроша та співавт. (1995), тільки в Україні зареєстровано у 1995 році 7647 хворих на розсіяний склероз (16,3 на 100 000 населення). Одночасно зазначається розширення вікового діапазону з виникненням розсіяного склерозу в дитячому віці (Євтушенко С.К. та співавт., 1993).
Незважаючи на те, що протягом тривалого часу неврологи зазначали можливість розвитку РС у дiтей (Цукер М.Б., 1972; Байдіна Т.В., Шутов А.А., 1990; Duquette P. et al., 1987; Boutin B. et al., 1988; Muller J. et al., 1990; Aicardi J., 1992), цілісного уявлення про це захворювання в наш час немає. Більшість авторів розглядають РС у дітей, як захворювання, подібне до дорослих (Haas G. et al., 1987; Millner M. et al., 1990), інші вбачають у ньому відмінності в клінічних проявах, протіканні та наслідках (Muller J. et al., 1990; Aicardi J., 1992; Cole G.F., Stuart C.A., 1995). Достатньо чітко не визначене на сьогоднішній день коло захворювань, з якими необхідно диференціювати РС в дитячому віці. Не вивчені особливості лікування та реакції організму дитини на це лікування. В той же час, у зв’язку з впровадженням сучасних параклінічних методів дослідження, таких як магнітно-резонансна томографія, викликані потенціали мозку, імунологічні дослідження крові та ліквору, з’явилися нові можливості в ранній діагностиці РС, в тому числі й у дітей (Aicardi J., 1992; van Lieshouth H.B. et al. 1993; Wang P.I. et al., 1995; Takanashi I. et al., 1995).
Оскільки РС розглядається з позицій вірусіндукованих захворювань, дитячий вік, особливо період перед- та пубертатний, становить інтерес з епідеміологічної точки зору, коли підвищується чутливість організму до зовнішніх впливів, зокрема, інфекційних. В цей період відбувається зародження хвороби, яка потім може клінічно виявитися або в дитячому віці, або вже у дорослих (Kurtzke J., 1993; Sandyk R., 1993; Gronning M. et al., 1993; Granieri E. et al., 1993). Практично не досліджена роль iмуногенетичних факторів в розвитку РС в дитячому віці. В ході виконання НДР кафедри з вивчення епідеміології РС в Донецькій області під час цілеспрямованого опитування було встановлено, що у частини дорослих, хворих на РС, перші прояви хвороби спостерігалися вже в дитячому віці, але вони не були своєчасно діагностовані. З іншого боку, демієлінізуючі хвороби нервової системи це не тільки РС, але й ціла низка інших захворювань: розсіяний енцефаломієліт, ретробульбарний неврит зорового нерва, вторинні енцефаліти та енцефаломієліти, підгострий склерозуючий паненцефаліт, хвороба Шильдера та ін., а також близькі до них за клінікою захворювання, пов’язані з патологією закладення мієліну –мієлінопатії, що також можуть виявлятися в дитячому віці та мати схожу картину (Хохлов О.П., Савченко Ю.М.,1990; Kolodny E.M., 1993).
Ретробульбарний (ідіопатичний) неврит зорового нерва багато авторів розглядають як одну з ініційних форм розсіяного склерозу (Хондкаріан О.А. та співавт., 1987; Hutchinson W.M., 1976; Riikonen R. et al. 1988). Але складною є сама діагностика цього захворювання, його розмежування з симптоматичним невритом зорового нерва, церебральним арахноїдітом, хворобою Лебера, функціональними порушеннями зору (Бісага Г.М. та співавт., 1996). Невідомим є прогноз цього захворювання щодо розвитку розсіяного склерозу у дітей.
З іншого боку, серед демієлінізуючих хвороб нервової системи важливе місце займає гострий розсіяний (первинний) енцефаломієліт (ГРЕМ) –захворювання, що має в гострій стадії багато спільного з розсіяним склерозом, але відрізняється від нього своїм перебігом та прогнозом (Зінченко О.П., 1986). В цей час недостатньо досліджені його сучасні клінічні форми, диференційна діагностика, перш за все з РС, та прогноз цього захворювання у дітей.
Практична медицина потребує розробки нових підходів в терапії демієлінізуючих захворювань, в тому числi й у дiтей. Усе викладене вище стало обгрунтуванням для проведення наших досліджень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Робота виконана відповідно до тематики НДР Донецького державного медуніверситету: "Вивчити та впровадити сучасні методи діагностики рухових розладів, психомовної затримки та імунної дефектності у дітей з перед- та перінатальною патологією головного та спинного мозку, нейроінфекціями та дитячими церебральними паралічами та запропонувати схеми комплексної (медикаментозної та немедикаментозної) терапії з організацією етапів медичної та соціальної реабілітації (№ держреєстрації 01910044880)", що виконувалась на замовлення МОЗ України, та вузівської НДР (№ держреєстрації 0195V009646).
Мета дослідження.
Вдосконалення діагностики розсіяного склерозу та розсіяного енцефаломієліту у дітей, розробка та апробація схем терапії на основі сучасних поглядів на патогенез демієлінізуючого процесу.
Задачi дослідження.
Вивчити ініціальні прояви, подальший перебіг, діагностику та наслiдок розсіяного склерозу у дітей. Запропонувати критерії, що дозволяють веріфікувати РС у дітей, та алгоритм обстеження в разі підозри на розсіяний склероз.
Вивчити сучасні форми гострого розсіяного енцефаломієліту в дитячому віці та можливості диференційної діагностики РС та ГРЕМ.
Виявити можливості сучасних методів дослідження в діагностиці та диференційній діагностиці РС та ГРЕМ з іншими неврологічними захворюваннями. Визначити коло захворювань, з якими необхідно диференціювати РС в дитячому віці.
Вивчити клініко-імунологічні особливості РС та ГРЕМ у дітей.
Виявити роль генетичних чинників в розвитку демієлінізуючих захворювань у дітей за даними імуногенетичного дослідження HLA-системи.
Обгрунтувати підходи до терапії РС та ГРЕМ в дитячому віці в різні фази захворювання.
Вивчити катамнез та результати перебігу РС та ГРЕМ у дітей та надати рекомендації щодо диспансерного спостереження за цими хворими.
Наукова новизна одержаних результатів.
Вперше за допомогою сучасних методiв комплексно вивчена проблема РС та ГРЕМ в дитячому вiцi.
Вперше в довготривалому проспективному спостереженні вивчені особливості дебюту, перебігу та наслiдку розсіяного склерозу у дітей. Описані ініціальні симптоми РС у дітей. Розроблена діагностика ранніх форм РС в дитячому віці за допомогою сучасних методів дослідження.
Вперше показані данi про особливостi ранньої діагностики розсіяного склерозу у дітей, а також алгоритм необхідних досліджень в разі підозри на РС.
Вивчені особливості діагностики ретробульбарного невриту зорового нерва у дітей та його зв’язок з розвитком РС.
Вивчені клінічні форми та перебіг ГРЕМ в дитячому віці та його диференційна діагностика з РС.
Показані особливості диференційної діагностики РС у дітей з іншими неврологічними захворюваннями на основі сучасних методів клінічного, лабораторного та апаратного дослідження, визначені групи захворювань, з якими необхідно диференціювати РС у дітей.
Виявлені типові зміни імунологічних показників у дітей з РС та ГРЕМ, показана їх динаміка на протязі захворювання, простежений зв’язок з клінічною картиною захворювання.
Вперше отримано доказ про роль HLA-B12-антигену в розвитку демієлінізуючого процесу у дітей. Виявлено зв’язок між HLA-антигенами та особливостями перебігу розсіяного склерозу у дітей.
Розроблені, апробовані та запропоновані схеми терапії розсіяного склерозу у дітей в залежності від стадії та ступеня активності процесу з застосуванням медикаментозних та немедикаментозних методів терапії. Проведена оцінка можливості терапевтичного впливу на перебіг та наслiдок РС та ГРЕМ у дітей.
Практичне значення одержаних результатiв.
В результаті проведених досліджень отриманi данi щодо особливостей ранньої діагностики розсіяного склерозу у дітей.
Обгрунтовано та запропоновано алгоритм діагностики у разі підозри на РС у дітей з використанням сучасних методів.
Обгрунтовані принципи діагностики та диференційної діагностики РС та ГРЕМ між собою та з іншими неврологічними захворюваннями. Визначені групи захворювань, з якими необхідно проводити диференційну діагностику РС в дитячому віці.
Обгрунтовані принципи та запропоновані схеми терапії розсіяного склерозу у дітей в залежності від стадії та ступеня активності процесу з застосуванням медикаментозних та немедикаментозних методів лікування, що дозволило зменшити частоту рецидивів, подовжити ремісію, затримати наростання неврологічного дефіциту у 67% хворих. Матеріали досліджень викладені в методичних рекомендаціях для впровадження до практичної охорони здоров’я.
Результати роботи впроваджені в діагностичну та лікувальну практику неврологічних відділень обласних дитячих лікарень мм. Донецька, Херсону, Запоріжжя, Тернополя, неврологічного відділення дитячої міської лікарні № 5 м. Донецька, неврологічного відділення міського дитячого клінічного обўєднання м. Макіївки, дитячого неврологічного відділення міської лікарні №3 м. Маріуполя, неврологічного відділення дитячого територіального медичного об’єднання м. Краматорська, Донецького обласного клінічного науково-практичного центру нейрореабілітації, неврологічного віддiлення Львівської обласної лікарні, неврологічного відділення Донецького обласного клінічного обўєднання. Результати роботи використовуються в навчальному процесі кафедри дитячої та загальної неврології з курсом рефлексотерапії ФПО Донецького медичного університету. Отриманi акти впровадження.
Особистий внесок здобувача.
Дисертація є самостійним дослідженням автора. Ним самостійно визначені мета та задачi цього дослідження, проаналізовано більш як 1000 літературних джерел з вивчаємої проблеми. Автор самостійно виконував дослідження хворих, трактування та аналіз даних додаткового дослідження, формування репрезентативних клінічних груп. Розроблені та впроваджені у практику нові дані про ініціальні та ранні прояви розсіяного склерозу у дітей, запропоновано алгоритм діагностики, визначене коло захворювань, з якими необхідно диференціювати РС в дитячому віці. Вивчені сучасні клінічні форми розсіяного енцефаломієліту у дітей. Визначені можливості диференційної діагностики невриту зорового нерва та його зв’язок з РС. Вивчені імунологічні та імуногенетичні особливості РС. Дисертантом особисто здійснена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, визначені висновки та запропоновані практичні рекомендації. Підготовка статей, оформлення дисертаційної роботи та автореферату проведені автором самостійно.
Висловлюю глибоку подяку науковому консультанту професору С.К.Євтушенку за цінні консультації, підтримку та доброзичливі зауваження в ході виконання роботи.
Апробація результатiв дисертацiї.
Результати роботи доповідалися на засіданні Донецького обласного науково-практичного товариства невропатологів та психіатрів (1993, 1996); науково-практичній конференції лікарів-курсантів Донецького медичного університету (1994, 1995); загальносоюзній школі-семінарі з традиційних методів лікування захворювань внутрішніх органів та нервової системи (Москва, 1991); пленумі правління Українського науково-медичного товариства невропатологів, психіатрів та наркологів (Харків, 1993); ІІ ювілейній науково-практичній конференції невропатологів Карачаєво-Черкесії (Черкеськ, 1994); VII з’їзді невропатологів України (Харків, 1990); Міжнародному конгресі з реабілітації церебрального паралічу (Донецьк, 1994); школі-семінарі "Демієлінізуючі захворювання у дітей та дорослих" (Москва, 1994); V Міжнародній конференції "Нейроімунологія" (Санкт-Петербург, 1996); I Національному конгресі невропатологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 1997); міжнародній школі дитячих неврологів (Донецьк-Слов’яногірськ, 1997); міжнародному семінарі "Прiонові хвороби та демієлінізуючі захворювання нервової системи" (Донецьк-Слов’яногірськ, 1998).
Публікації.
За темою опубліковано 34 друковані праці: 17 статей у наукових журналах (серед них 9 без співавторів), 9 статей у збiрниках наукових праць, 8 у матерiалах i тезах конференцiй. Видано учбовий посібник; отримано авторське свiдоцтво.
Обсяг та структура дисертації.
Дисертація викладена на 330 сторінках друкованого тексту. Вона складається зi вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих, викладення методів дослідження, 7 роздiлiв власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (525 джерел). Робота ілюстрована 44 таблицями, 10 малюнками, 3 схемами.
Основний зміст роботи
Матеріалі та методи дослідження.
З метою вирішення визначених завдань нами було обстежено 257 дітей. В основній групі було 123 дитини. Вік обстежених у цій групі складав від одного року шести місяців до п’ятнадцяти років. Дівчаток було 66, хлопчиків –. Контрольні групи представлені 134 дітьми.
Для діагностики розсіяного склерозу використовувалися загальноприйняті критерії G. Schumacher та співавт. (1965), D. McAlpine та співавт. (1972), Є.В. Шмідта та співавт. (1980), C. Poser та співавт. (1983) з урахуванням методичних рекомендацій, розроблених нами (Євтушенко С.К. та співавт., 1993).
В результаті клінічного, лабораторного та інструментального обстеження нами були видiленi для подальшого аналізу наступні нозологічні групи хворих: розсіяний склероз –осіб, неврит зорового нерва –особи, гострий розсіяний енцефаломієліт –осіб, дифузний енцефаліт з синдромом РС –осіб, інші захворювання, де РС був виключений, –осіб. Для порівняння з хворими основних груп були досліджені дві контрольні групи здорових дітей, однакових за віком та статтю з хворими, що мешкали в Донецькій області. Зокрема, для встановлення норми імунологічних досліджень було обстежено 30 здорових дітей. Імуногенетично було обстежено 104 дитини, якi не мали неврологічних захворювань. Крім того, імуногенетично обстежено 42 родича першого ступеню спорідненості дітей, що хворіють на демієлінізуючі захворювання нервової системи.
Обстеження хворих дітей здійснювалось шляхом ретельного вивчення скарг, анамнезу хвороби, виявлення ініціальних симптомів, оцінки преморбідних даних, перебігу хвороби за допомогою спеціально розробленої схеми історії. Нами використовувалось дослідження неврологічного статусу за загальноприйнятою методикою. Але при цьому зверталася увага на ранні, мінімальні клінічні прояви пірамідної недостатності, атактичних порушень, розлади вібраційної чутливості.
В усіх випадках досліджували загальний аналіз крові. В разі необхідності проводили біохімічне дослідження білків крові, показників гострої фази, функції печінки за загальноприйнятою методикою, дослідження ліквору (Меньшиков В.В., 1982).
Аксіальну комп’ютерну томографію (КТ) головного та спинного мозку проводили на базі Донецького діагностичного центру на апараті "General Electric" (США) з візуальною оцінкою зрізів головного та спинного мозку. В разі необхідності використовували контрастне підсилення верографіном або урографіном.
Проводили магнітно-резонансну томографію (МРТ) на апаратах "Bruker" (НПЦМД "Резонанс" м. Луганськ) та "Obraz-1" (Харківський НДІ клінічної та експериментальної неврології і психіатрії). МРТ головного та спинного мозку проводили в стандартних проекціях в режимах T1, T2 та мієлографії. Отримували сагітальні, аксіальні та коронарні зрізи. Аналізували стан речовини мозку та лікворомістячих систем. Використовували магнітне поле, сила якого дорівнює 0,23 Тл (тесла). Використовували критерії
F. Fazekas та співавт. (1988).
Дослідження зорових викликаних потенціалів (ЗВП) виконувалося на подання шахового патерну (мінливе положення "шахова дошка") на екрані монітору. Аналізували форму, амплітуду та латентності потенціалів. Найбільше значення надавали позитивному потенціалу P100 (програмно-апаратний комплекс "DXNT32" та “DX 4000-Practic”, Україна).
З метою з’ясування етіології у хворих на гострий розсіяний енцефаломієліт виконувалася вірусологічна та серологічна діагностика. Визначалися антитіла до вірусів грипу A(H0N1), A(H1N1), A(H2N2), A(H3N2) серотипів, а також до ентеровірусів. Матеріал було направлено до вірусологічної лабораторії обласної СЕС (сумісно з зав. лабораторією Єктовою Л.І).
Виконували визначення загальної кількості Т-лімфоцитів-Т3(СД3)-фракція, їх субпопуляцій регуляторних клітин Т-хелперів-Т4(СД4) та Т-супресорів-Т8(СД8). За допомогою спеціального набору знаходили фракцію індукторів допомоги Т4/4В4. Кількість В-клітин відповідала вмісту В4(СД22) реагуючих клітин. Визначення проводили за допомогою набору моноклональних антитіл до відповідного антигену диференцювання клітин фірми "Orto diagnostiks" (США) на лазерному автоматичному підраховувачі клітин "Coultronics" (Франція).
Визначення рівню імуноглобулінів класів A, M, G, а також циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) здійснювали на автоматичному біохімічному аналізаторі фірми "KONE" (Фінляндія) з використанням мікрометодів. Імунологічні дослідження проведенi в лабораторії Донецького діагностичного центру.
Антигени головного комплексу гістосумісності першого класу визначали за допомогою стандартного двоступеневого мікролімфоцитотоксичного тесту (Terasaki P. et al., 1964). Використовували панель з 92-х сироваток проти 23 антигенів локусів А та В –системи HLA (HLA-A: 1, 2, 3, 9, 10, 11, 19; HLA-B: 5, 7, 8, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, 27, 35, 40). Для дослідження був використаний набір сироваток антилейкоцитарних HLA-A та HLA-B гістотипуючих виробництва Санкт-Петербурзького НДІ гематології та переливання крові. Кожен антиген визначали "батарейним" методом, не менш ніж трьома моноспецифічними сироватками. Дослідження виконане на базі імунологічної лабораторії обласної станції переливання крові (сумісно з зав. лабораторією Ходаковським О.В.).
Статистична обробка отриманих даних проводилася загальноприйнятими методами (Ойвін О.І., 1960; Камінський Л.С., 1964). Показник істотної рiзницi між середніми арифметичними величинами оцінювали за критерієм Стьюдента (t).
При статистичній обробці імуногенетичних даних виконувався розрахунок частоти зустрічаємості антигенів HLA-A та HLA-B. Для оцінки вірогідності переважання чи дефіциту HLA-антигенів серед хворих, порівняно з контрольною групою, був застосований критерій Пірсона –c. Вірогідність отриманої величини критерію корелювалася з урахуванням кількості визначаємих антигенів за формулою Бонфероні (Певницький Л.А., 1988). Обчислювали показник "відносного" ризику –RR (relative risk), величину етіологічної (EF) та превентивної (PF) фракцій (Певницький Л.А., 1988). Математичні розрахунки виконані за допомогою персонального комп’ютеру IBM-486.
Результати досліджень та їх обговорення.
В результаті виконаних досліджень нами було діагностовано клінічно достовiрний РС у 25 дітей. До групи дітей з РС увійшло 16 дівчаток та 9 хлопчиків віком від 4 до 15 років. У 8 з 25 (32%) симптоми захворювання з’явилися у віці до 10 років. В наших спостереженнях найраніший початок було відзначено у дівчинки віком 4 рокiв, в якої в подальшому розвинулася типова цереброспинальна форма розсіяного склерозу зі змінами на МРТ. У 17 дітей РС виник після 10 років з піком на вік 12-13 років.
Вивчені ініціальні прояви, подальший перебіг, можливості ранньої діагностики за допомогою сучасних методів дослідження та наслідок у довготривалому спостереженні.
Моносимптомний початок виявлений у 16 iз 25 хворих (64%), у 9 був полісимптомний початок. Першими симптомами в разі моносимптомного початку були: ретробульбарний неврит зорового нерва (28%) та тимчасові порушення зору (4%), атаксія (8%), порушення чутливості (8%), невропатія лицевого нерва (8%), тимчасове запаморочення (4%), інтенційний тремор (4%). Жодного разу у випадку моносимптомного початку не було помічено клінічно виявлених порушень руху. В разі багатосимптомного початку домінували рухові порушення, поєднані з ретробульбарним невритом зорового нерва (12%), порушеннями чутливості (12%), атаксією (8%), розладами функцій тазових органів (4%). В неврологічному статусі відзначалися симптоми багатоосередкового ураження білої речовини головного та/або спинного мозку.
В ході вивчення преморбідних особливостей у більшої частини дітей не було вказівок на патологію перед- та перінатального періоду (60%). Водночас деякі діти зазнали асфіксію при пологах (7 ос.), гістоз (6 ос.), загрозу переривання вагітності (3 ос.). В післянатальному періоді у 2/3 дітей зазначалися часті респіраторні інфекції, у 6 був хронічний тонзиліт. Серед дитячих інфекцій частіше за все виявлені вказівки на перенесену вітряну віспу (6 ос.), в жодному випадку не було захворювання на кір. Слід також окремо зазначити, що до розвитку симптомів РС у дітей не спостерігалося якогось неврологічного дефіциту, затримки психомовного та моторного розвитку. Не було також вказівок на схильність до частих алергічних реакцій, захворювань внутрішніх органів та ін., що в певнiй мірi підтверджує нозологічну самостійність РС у дітей.
В подальшому клінічна картина РС розвивалася в терміни від 2-х місяців до 9 років. Але найчастіше розвиток захворювання відбувався на протязі перших двох років після дебюту (84%). Перебіг РС на етапі початкових проявів був майже в усіх ремітативним з частими загостреннями до 3-4 разів на рік. Загалом вивчено 40 загострень. В період загострень домінували пірамідний (100%) та атактичний синдроми (52,2%), а також їх поєднання. Переважала цереброспинальна форма РС, з явищами багатоосередкового ураження головного та спинного мозку. Найчастіше зустрічалися симптоми ураження стовбура мозку, мозочку та його зв’язків (57,5%), перивентрикулярних утворень (40%) та півкуль мозку (22,5%). Значно рідше виявлялися симптоми ураження спинного мозку (20,2%).
Вивчені діагностичні можливості неінвазивних методів дослідження на етапі ранніх проявів РС у дітей. КТ головного мозку виконана на апараті "General Electric" у 16 хворих. В разі РС тільки у одного хворого виявлені осередки зниженої щільності, у 5 —помірне розширення шлуночків та підоболонкових просторів, в 1 хворої –агенезія мозолястого тіла. Але за допомогою КТ спромоглися виявити інші захворювання нервової системи: пухлини задньої черепової ямки (8 ос.), пухлину спинного мозку (1 ос.), оливопонтоцеребелярну дегенерацію (2 ос.).
Значно чутливішою виявилася МРТ. Проведені дослідження на початкових етапах захворювання у 12 хворих. Зміни, типові для РС, виявлені у 7 хворих, що складало 58,3%, ще у 2 виявлені неспецифічні зміни з боку оболонок мозку. В решти хворих на початкових етапах розвитку РС змін не було. Ці дані наближаються до даних K. Baum та співавт. (1988) та S.P. Morrissey та співавт. (1993), але нижче, ніж в середньому в групі дорослих хворих (Гусєв Є.І. та співавт., 1993; Дерев’янко І.М., Євтушенко С.К., 1995; Staffen W. et al., 1993; Iriarte I. et al., 1993). Цей факт пояснюється тим, що в наших спостереженнях було багато хворих з ранніми проявами РС, коли процес не завжди призводив до утворення помітних осередкiв демієлінізації. Ця думка підтверджується клінікою –на початкових етапах у більшості хворих можливе повне відновлення функцій. В динаміці у 77% хворих відзначено виникнення осередкiв демієлінізації. МРТ також дозволила діагностувати інші захворювання нервової системи: лейкодистрофію (4 ос.), пухлини стовбура мозку (2 ос.), посттравматичну кісту мозочка (1 ос.).
Зорові викликані потенціали були змінені у 9 дітей iз 10. Виявлені такі зміни: 1) збільшення латентного періоду основного позитивного піку P100 за нормальних амплітуд та форми кривої –ос.; 2) збільшення латентного періоду пiку P100 з одночасним зниженням його амплітуди –ос.; 3) збільшення латентного періоду піку P100, зниження амплітуди, значна зміна форми кривої —особи. Вивчена зміна ЗВП в динаміці. При цьому анамнез складав 2 роки та більше. Відзначено наростання глибини змін ЗВП у всіх хворих.
Виконані дослідження показують, що ЗВП відіграють важливе значення в ранній діагностиці розсіяного склерозу у дітей. Особливо їх дані важливі для тих осіб, що не мали скарг на зміну зору, та клінічні офтальмологічні дослідження не виявляють у них якихось змін. ЗВП дозволяють виявити субклінічні "німі" осередки демієлінізації, що порушують проведення імпульсів по мієлінізованим волокнам зорового аналізатору. Разом з тим зорові викликані потенціали не мали специфічності, тому що зміни латентностей знаходили і в разі інших хвороб. ЗВП доповнюють дані МРТ та підвищують точність ранньої діагностики РС до 78%.
В результаті отриманих даних нами запропоновано алгоритм обстеження дітей в разі підозри на РС з використанням сучасних методів нейровізуалізації (КТ, МРТ) та дослідження викликаних потенціалів.
Група хворих на неврит зорового нерва виявилася неоднорідною. Після дообстеження хворі розподілилися таким чином: ідіопатичний ретробульбарний неврит зорового нерва (РНЗН) було встановлено у 12 дітей, оптикохіазмальний арахноїдіт –у 8, підозра на хворобу Лебера –в однiєї дитини, у 1 дитини діагностована пухлина носоглотки з впливом на зорові нерви.
РНЗН зустрічався у 12 дітей (дівчаток –, хлопчиків –) віком від 7 до 14 років (середній вік –,2 роки). У 4 дітей захворювання розвинулося після перенесеної вірусної інфекції, в 1 дитини –після ангіни, в 1 –після легкої черепно-мозкової травми, в 1 –на фоні алергічної риносинусопатії. В решти 5 РНЗН розвинувся без помітних причин. Однобічне ураження нерва було у 6 дітей, у 4 процес був двобічним. У 2-х випадках відзначався рецидивний перебіг з ураженням одного, а потім іншого нерва. Втрата зору в усіх дітей розвивалася раптово, у 6 дітей супроводжувалася болями в ретробульбарній області. Офтальмологічне дослідження виявило різке зниження зору від 0,02-0,03 до 0,3. У 6 дітей воно супроводжувалось зміною полів зору: центральна скотома –у 3, та у 3 –звуження полів зору. У 3-х випадках картина очного дна була нормальною, у 9 дітей –відзначалося легке розширення вен. В неврологічному статусі грубої симптоматики не було, водночас мікросимптоматика була виявлена у 8 дітей в вигляді слабкості конвергенції очних яблук, міжядерного офтальмопарезу, асиметрії носогубних складок. У 3 дітей виявлялася легка пірамідна недостатність в ногах, що не пiдлягала динаміцi після проведеної терапії.
КТ змін не виявила в жодному випадку. МРТ, виконана у 5 дітей, також була нормальною, як у хворих з повним, так і з частковим відновленням зорових функцій. Зорові викликані потенціали проведені у 6 дітей. Для хворих була характерна наявність поліморфної кривої низької амплітуди (менш 1 мкВ), властива для ураження зорового нерву (Перкін Г.Д., 1994). Після лікування швидко наставала нормалізація картини зорового дна, відновлення зорових функцій. При цьому повне відновлення відзначено у 6 дітей, у 5 дітей зір відновився до гостроти 0,5-0,6 та в 1-єї –до 0,2. У 9 дітей після гострого періоду розвинулося збліднення скроневих половин дисків зорових нервів, що було пов’язано зі спадною атрофією папіломакулярного пучка. У 3-х дітей картина очного дна була абсолютно нормальною. В динамічному спостереженні у 2-х дівчаток віком 10 та 13 років через 6 та 12 місяців після перенесеного РНЗН (16,7%) розвинулася типова картина РС з пірамідним та атактичним синдромами та змінами на МРТ.
Результати роботи свідчать про певні складності в диференційній діагностиці ретробульбарного невриту зорового нерва у дітей. В зв’язку з цим має значення динаміка порушення зорових функцій, дані офтальмологічного та неврологічного обстеження. Важливе значення мають додаткові методи дослідження: зорові викликані потенціали, КТ та особливо МРТ-дослідження, що дозволяють уточнити рівень та характер ураження.
Розвиток розсіяного склерозу після перенесеного ретробульбарного невриту у дітей, за нашими даними, зустрічається рідше, ніж у дорослих. За частотою наші дані збігаються з результатами F. Cuendet-Graf та співавт. (1991). Ймовірно, низька частота зумовлена тим, що у дітей ми зустрічаємо ініціальні та ранні прояви РС, нетривалий анамнез захворювання (частіше до 5 років). Водночас, не слід забувати, що ремісії при РС можуть бути тривалими, і рецидиви можуть розвинутися вже у дорослих.
Вивчені також особливості клінічних проявів гострого розсіяного енцефаломієліту (ГРЕМ) в сучасних умовах та можливість диференційної діагностики з РС. Обстежили 30 дітей з клінікою ГРЕМ (дівчаток –, хлопчиків –) віком від 1,5 до 15 років та порівняли їх з групою певного розсіяного склерозу.
Захворювання на ГРЕМ реєструвалося у вигляді спорадичних випадків в різні пори року: взимку і влітку –по 10 випадків, навесні та восени –по 5 випадків. Початок захворювання був гострим в усіх випадках. У 25 з 30 хворих (83,3%) були вказівки на зв’язок з інфекційним процесом.
Відзначався клінічний поліморфізм ГРЕМ. В залежності від клінічних проявів видiлені такі форми ГРЕМ: енцефаломієлополірадикулоневрит –у 12, дифузний енцефаломієліт –у 9, оптикоенцефаломієліт –у 4, дифузний мієліт –у 2, ГРЕМ з клінікою неповного поперечного ураження спинного мозку –у 2-х, енцефалополіневрит з ураженням черепномозкових нервів та атаксією (варіант Фішера) –у 1 хворого. Найчастіше спостерігалися симптоми дифузного ураження центральної та периферичної нервової системи, не лише білої речовини, але й ядерних утворень, менінгеальні та полірадикулярні симптоми. Також часто виявлялися симптоми дифузного ураження білої речовини головного та/або спинного мозку, іноді з поширенням на зорові нерви. Перебіг захворювання з наростанням неврологічної симптоматики, періоду стабілізації, періоду зворотнього розвитку симптомів. Практично цілковито відновилися рухові функції у 6 дітей. У 17 дітей відзначалося покращення стану, але зберігалася резідуальна симптоматика у вигляді змін в рефлекторній сфері та змінi тонусу м’язів, домінував пірамідний синдром. У 2-х дітей, що зазнали мієліт, відзначені виразні залишкові явища у вигляді нижнього парапарезу. Ще у 2-х дітей, після перенесеного ретробульбарного невриту зорового нерва розвинулася часткова атрофія зі стійким зниженням зору. У 2-х дітей реабілітаційні заходи не привели до покращення рухових функцій. В спостереженні на протязі 5 років загострень не було у всіх 29 дітей. Водночас, у 1 дівчинки відзначався хронічний перебіг захворювання з загостреннями.
Під час виконання серологічних досліджень методом парованих сироваток відзначено діагностичне наростання титрів антитіл до вірусу грипу A(H3N2) у двох хворих з клінікою дифузного розсіяного енцефаломієліту та вірусу Коксакі B5 у хворої з явищами мієліту, що свідчило про роль вірусів в індукції демієлінізуючого процесу у цих хворих.
Дослідження цереброспинальної рідини виконане у 7 хворих. Білково-клітинна дисоціація виявлена у 3-х дітей з клінікою енцефаломієлополіневриту та у 1 дівчинки з мієлітом. У iнших трьох хворих ліквор був в межах норми.
КТ головного та спинного мозку виконана у 12 дітей. При цьому, у 6 дітей за наявності грубої неврологічної симптоматики змін не було. У 4 дітей виявлено розширення субарахноїдальних просторів. У дівчинки 4 років з клінічною картиною оптикоенцефаломієліту виявлені дрібні ділянки обвапнення в зоні підкіркових утворень. В речовині спинного мозку у дівчинки 8 років з картиною гострого поперечного мієліту виявлено потовщення спинного мозку та дрібні смуги в грудних сегментах, що відповідають топічним проявам ураження спинного мозку.
МРТ-дослідження виконані в 6 випадках. Варіант норми був у 4-х дітей. В одному випадку виявлені зміни у спинному мозку у хлопчика з явищами дифузного мієліту. У дівчинки, що зазнала мієліт грудного відділу, виявлені кістозно-фіброзні зміни, що відповідають клінічному рівню ураження спинного мозку. В жодному випадку ми не знаходили змін, властивих РС.
Спостереження показують, що за наявності загальноінфекційних та загальномозкових симптомів, ураження не лише центральної, але й периферичної нервової системи, не лише білої речовини, але й ядерних утворень, односпрямованого перебігу з наслідком до залишкових явищ без повторних загострень, дозволяють провести різницю між ГРЕМ та РС. Це вдалося зробити у 16 дiтей. У iнших 14 дітей, де була наявна симптоматика дифузного ураження головного та/або спинного мозку з наявністю залишкових явищ переважно у вигляді пірамідного синдрому, немає змоги виключити розвиток РС в подальшому. В цих випадках необхідний нагляд в групі ризику на розвиток РС.
Використання додаткових методів дослідження, таких як КТ- та МРТ-дослідження також не завжди дозволяє провести диференційну діагностику цих станів. Так, в МРТ-дослідженнях ми не виявили у хворих на ГРЕМ осередкiв демієлінізації в жодному випадку. Але в разі початкових та ранніх проявів РС МРТ-зміни знаходили лише у 58% випадків. Отже, за допомогою нейровізуалізуючих методів немає змоги знайти відмінності між ГРЕМ та РС.
В цілому наші спостереження призводять до думки, що РС та ГРЕМ мають багато спільного на початку захворювання та відрізняються подальшим перебігом та прогнозом захворювання.
Вивчені можливості диференційної діагностики РС з ГРЕМ та іншими захворюваннями нервової системи. У 60 дітей в процесі спостереження та обстеження РС був виключений та поставлений інший діагноз. В залежності від ступеню вірогідності діагнозу РС та диференційної діагностики, хворі були розділені на дві групи: 1) хворі, в яких можливий розвиток РС в подальшому (25 дітей); 2) хворі, де діагноз РС був остаточно виключений та виявлене інше захворювання (35 дітей).
До першої групи увійшло 11 дітей з дифузним енцефалітом з переважним ураженням білої речовини головного мозку та 14 дітей з ГРЕМ, в яких відзначалося дифузне ураження білої речовини головного та спинного мозку з залишковими явищами у вигляді пірамідного синдрому. У цих хворих були симптоми багатоосередкового ураження білої речовини головного та спинного мозку, але вони зазнали лише однієї атаки. За критеріями C. Poser та співавт. (1983), їх можна було зарахувати до "клінічно ймовірного" РС. У таких хворих був відсутнім лише типовий для дітей ремітативний перебіг. Проте, враховуючи можливість тривалих ремісій у цих дітей, не виключається можливiсть розвитку РС в подальшому. За даними КТ- та МРТ- досліджень у цих дітей також не знаходили типових змін, властивих РС. Вони спостерігалися в групі ризику. Сюди увійшло 15 дівчаток та 10 хлопчиків віком від 3 до 15 років. Спостереження здійснювалось на протязі від 3 до 8 років. Загострень не було в жодному випадку.
В другій групі діагностовані: пухлини головного (8) та спинного (2) мозку, запальні захворювання нервової системи (7), олівопонтоцеребелярні дегенерації (2), підгострий склерозуючий паненцефаліт (5), хвороба Шильдера (1), нейрофіброматоз I зі стисненням спинного мозку (1), спастична параплегія Штрюмпеля (1), порушення кровообігу спинного мозку (1), наслідки черепно-мозкової травми з формуванням кiсти мозочка (1), синдром Луї-Бар (1). Це дало змогу визначити коло захворювань, з якими необхiдно диференцювати РС у дiтей.
Дані засвідчують, що захворювання, з якими необхiдно диференціювати РС у дітей, відрізняються від відповідних у дорослих (Марков Д.А., Леонович А.Л., 1970) та розширюють коло захворювань у дітей (Aicardi J., 1992).
Показники імунітету. Виконане обстеження у 28 випадках загострення розсіяного склерозу та у 25 хворих на гострий розсіяний енцефаломієліт. Отримані результати наведені в табл. 1. В цілому по групах відзначено вірогідне зниження вмісту Т-клітин, а також субпопуляцій Т-хелперів та Т-супресорів у хворих на розсіяний склероз та на розсіяний енцефаломієліт. Водночас відзначалася активація ефекторної ланки у хворих на РС, за нормальних показників В-клітин у хворих на ГРЕМ (P<0,01). У хворих на РС відзначалося зниження імуноглобуліну A в сироватці крові. В обох групах відзначено збільшення вмісту циркулюючих імунних комплексів, але вірогідно вище в разі розсіяного склерозу (P<0,02). Таким чином, показники клітинного та гуморального імунітету у хворих на РС та ГРЕМ не дуже відрізняються в порівнянні хворих обох груп.
Таблиця 1.
Імунологічні показники у хворих на розсіяний склероз та розсіяний енцефаломієліт (M±m)
|
№ п/п |
Нозологічна форма |
Кіль-кість |
CD3, % |
CD4,% |
CD8, % |
CD4/ CD8 |
CD22, % |
IgA, г/л |
IgM, г/л |
IgG, г/л |
ЦІК, од.опт. щiл. |
|
1 |
Здорові (Р1) |
30 |
.2 ± 1.2 |
.0 ± 3.3 |
.3 ± 1.2 |
.03 ± 0.15 |
.0 ± 0.5 |
.97 ± 0.12 |
.19 ± 0.05 |
.3 ± 0.5 |
23.3 ± 2.1 |
|
2 |
Розсіяний склероз (Р2) |
28 |
.3 ± 2.1 |
31.6 ± 1.6 |
16.2 ± 0.8 |
.06 ± 0.14 |
.1 ± 1.0 |
.52 ± 0.18 |
1.38 ± 0.25 |
.4 ± 1.1 |
.3 ± 6.0 |
|
3 |
Розсіяний енцефаломієліт (Р3) |
25 |
.8 ± 3.5 |
.6 ± 3.1 |
.1 ± 1.1 |
.87 ± 0.11 |
.9 ± 2.3 |
.89 ± 0.11 |
.48 ± 0.63 |
.1 ± 1.9 |
.6 ± 4.8 |
|
4 |
Р1-Р2 |
< 0.001 |
< 0.001 |
< 0.001 |
> 0.5 |
< 0.001 |
< 0.05 |
> 0.05 |
> 0.5 |
< 0.001 |
|
|
5 |
Р1-Р3 |
< 0.01 |
< 0.01 |
< 0.01 |
> 0.05 |
> 0.05 |
> 0.05 |
< 0.001 |
> 0.05 |
< 0.01 |
|
|
6 |
Р2-Р3 |
> 0.2 |
> 0.05 |
> 0.1 |
> 0.05 |
< 0.01 |
> 0.05 |
> 0.05 |
> 0.05 |
< 0.02 |
Отже, дані імунограми не можна використовувати в диференційній діагностиці зазначених захворювань.
Вивчена динаміка регуляторних клітин у хворих на РС на різних стадіях процесу. Так, в період загострення відзначалося зниження вмісту Т-супресорів, збільшення В-клітин, а також наявність циркулюючих імунних комплексів в сироватці крові хворих. Після переходу до стадії ремісії відзначалося збільшення вмісту Т-супресорів (до 27,3±1,3%; P<0,05) та деяке статистично невірогідне збільшення кількості Т-хелперів (35,8±2,1; P>0,05), а також зниження співвідношення Т-хелпери/Т-супресори до 1,55+0,13 при нормi 2,03+0,15 (P<0,01). Треба зазначити, що, незважаючи на здійснювану терапію кортикостероїдами, кількість Т-клітин, а також їх субпопуляцій не знижувалась, а мала тенденцію до збільшення вмісту. Вірогідно знижувався рівень В-клітин (до 12,0±0,7%; P<0,001). Зміна показників гуморального імунітету наставала пізніше і стосувалася зниження рівня циркулюючих імунних комплексів з 63,26±6,0 до 33,6±6,2 од.опт.щiл. (P<0,05), а також до збільшення вмісту Ig A до 2,23±0,32 г/л (P<0,05) та тенденції до зниження Ig G з 13,0±1,09 до 12,8±1,4 г/л (P>0,05).
Також вивчена відповідність імунологічних показників та клінічних проявів розсіяного склерозу у дітей. В деяких випадках описані зміни збігалися з клінічними проявами загострення (66,7%). В інших –зміни імунограми випереджали клінічну картину захворювання на один-два тижні, і тоді можна було прогнозувати розвиток захворювання.
Це дало нам підставу вивчити спрямованість змін імунітету у дітей з розсіяним склерозом в період екзацербації. Для цього розраховували довірчий інтервал норми для кожного показника та порівнювали з ним значення показників імунограм наших хворих. Так, зниження вмісту Т-клітин було у 12 iз 20 хворих, зниження вмісту Т-супресорів –у 16 iз 20. Співвідношення CD4/CD8 було підвищеним у 12 iз 20 хворих. Найчутливішим в період загострення було збільшення індукторів допомоги (Т4/4В4) –у 9 з 12 досліджених. Рівень В-клітин був підвищеним у 11, зниженим –у 3-х та нормальним –у 6. ЦІК були підвищені у 11 та нормальними в 9 осіб. Рівні Ig A підвищені у 8, знижені у 3, IgM підвищені у 8 та знижені у 4, IgG підвищені у 7 та знижені у 6 з 20 обстежених. Але найважливіше в тому, що були хворі, в яких за виявленої клінічної картини загострення процесу, з бурхливим наростанням неврологічної симптоматики, показники імунітету не відрізнялись від нормальних. Це, напевно, пов’язано з деякими обставинами. По-перше, основні імунопатологічні зміни відбуваються в ЦНС, а в крові вони можуть бути відсутні в зв’язку з наявністю гематоенцефалічного бар’єру. По-друге, наявністю достатніх гомеостатичних механізмів в самій імунній системі на ранніх етапах захворювання. По-третє, це підтверджує думку багатьох авторів, що не тільки імунні механізми становлять основу розвитку загострення в разі РС, але також ціла низка метаболічних (Хохлов О.П., Савченко Ю.М., 1990) та інших нез’ясованих порушень (Євтушенко С.К. та співавт.,1993 та ін.).
Імуногенетичні дослідження. Був вивчений розподіл HLA-антигенів I класу у дітей з РС та їх родичів першого ступеня спорідненості. Загалом обстежено 76 осіб: 34 хворі дитини та 42 їх родича (батько, мати, рідні брати та сестри). Умовно хворі були розподілені на 2 групи. Першу групу складали 14 дітей (дівчаток —, хлопчиків —) з достовірним діагнозом РС, а також 21 їх родич. Другу групу складали 20 дітей (дівчаток -13, хлопчиків —) з клінічно ймовiрним діагнозом РС та 21 їх родич. Вік початку захворювання в обох групах від 4 до 14 років.
В групах хворих вірогідно частіше зустрічався антиген HLA-B12 (P<0,025). Водночас він був підвищений також i в родичів (P<0,025). HLA-B18 практично не зустрічався у хворих, а у здорових його частота дорівнювала 21,1% (P<0,01). Його частота також була зниженою у найближчих родичів хворих (P<0,025). Це дозволило нам зарахувати HLA-B12 до антигенів, що сприяють розвитку РС, а HLA-B18 –до протективних.
Відносний ризик для HLA-B12 був достатньо високим (RR=6,29). Величина етіологічної фракції для HLA-B12 дорівнювала 0,29.
В групi дітей з достовiрним РС також відзначалося статистично значиме збільшення частоти зустрічаємості антигену HLA-B12, а частота HLA-B7 мала лише тенденцію до збільшення. У родичів певних відмінностей за частотою не було. Зазначено, що антиген HLA-B12 частіше зустрічався у дітей з дебютом РС у віці до 10 років, тоді як у дітей з дебютом після 10 років виявляли також антиген HLA-B7.
Була здійснена спроба виявити єдиний гаплотип у хворих на розсіяний склероз в дитячому віці. Такого гаплотипу визначити ми не спромоглися. Проте, виявлена закономірність, що в тих випадках, коли HLA-B12 чи HLA-B7 сполучався з антигеном HLA-A3, відзначався агресивний перебіг захворювання з прогредієнцією неврологічного дефіциту. В випадках, коли в фенотипі HLA-B12 чи HLA-B7 сполучався з HLA-A2, перебіг захворювання був більш сприятливим. У цих хворих була досягнута стійка ремісія. В них тривалий час був відсутній грубий неврологічний дефіцит.
Таким чином, виконані нами дослідження показали, що у дітей з демієлінізуючим захворюванням ЦНС існує генетична схильність за HLA-системою. Виявлена підвищена частота антигену HLA-B12 в порівнянні зі здоровими, а також значне зниження частоти зустрічаємості HLA-B18. Ці дані відрізняються від попередніх досліджень, виконаних іншими авторами у дорослих (Хондкаріан О.А. та співавт., 1987; Прокоф’єв В.Ф. та співавт., 1988-1990; Соколова Л.I., 1997; Visscher B.R. et al., 1979).
Привертає увагу також полігенна HLA-схильність до розвитку РС. Зокрема, виявлено сполучення HLA-антигенів класів А та В в разі РС, що визначає перебіг захворювання. Так, виявлені в фенотипі сполучення HLA-B12 чи HLA-B7 з HLA-A3 сприяють агресивному протіканню з переходом до інвалідності. Водночас, сполучення HLA-B12 чи HLA-B7 з HLA-A2 відрізняється сприятливим перебігом. В цих випадках можливі тривалі ремісії та відсутність прогредієнції неврологічного дефіциту. Ці висновки збігаються з даними, що були отримані щодо HLA-антигенів класу A в хворих на РС іншими авторами (Хондкаріан О.А. та співавт., 1987; Прокоф’єв В.Ф. та співавт., 1989).
Проведене вивчення зв’язку HLA-антигенів з особливостями імунної відповіді. Зміни імунологічних показників периферичної крові у дітей, які мають антиген HLA-B12, та в групі тих, які не мають його, були однаково спрямовані та статистично нічим не відрізнялись, за виключенням більшого підвищення рівня ЦІК у групі з HLA-B12 порівняно зі здоровими та з групою тих, що не мають в наборі HLA-B12 (P<0,05). У групах хворих, що мають в наборі HLA-антигени A2 чи A3, відзначалися більш істотні відмінності показників імунітету в період загострення РС. В порівнянні груп між собою виявлено, що у хворих, що мають в наборі HLA-антиген A3, порівняно з HLA-A2, відзначалося більш значне зниження Т-клітин супресорів порівняно зі зменшенням Т-хелперів (P<0,05). Різноспрямована зміна регуляторних клітин Т-хелперів та Т-супресорів виразно виявлялася в зміні дисбалансу між вмістом Т-хелперів та Т-супресорів. Цей дисбаланс на користь хелперної ланки був більш виразним в групі з наявністю HLA-A3. В цій же групі рівень IgG був вірогідно вище, а IgA –нижче порівняно з групою HLA-A2. Ці дані поєднуються з більшою клінічною активністю РС у дітей, що мають у фенотипі HLA-антиген A3, з переважанням прогредієнтного перебігу та поступовим наростанням неврологічного дефіциту.
Отже, існують HLA-антигени, що сприяють розвитку РС у дітей, та протективні (захисні) HLA-антигени. З іншого боку, існують HLA-антигени, що визначають характер перебігу захворювання. Цей напрямок у вивченні імуногенетичних маркерів в разі демієлінізуючих захворювань у дітей має важливе значення в прогнозуванні розвитку та перебігу хвороби.
Лікування розсіяного склерозу та енцефаломієліту.
На підставі клінічного досвіду були обгрунтовані та запропоновані схеми терапії розсіяного склерозу у дітей. Цi схеми відображені у виданих методичних рекомендаціях. Вивчені особливості індивідуальної реакції дитини з РС на здійснювану терапію. Викладені результати лікування 40 загострень у обстежених дітей.
Терапія РС у дітей призначалась зважаючи на стадію, ступінь клінічної активності процесу, дані імунологічних показників, імуногенетичні особливості та з урахуванням сучасних поглядів на патогенез. В період загострення РС необхідно було його переривання, а при переході в стадію ремісії —досягнення ремієлінізації та продовження цієї ремісії.
В період загострення застосовували: пульс-терапію великими дозами кортикостероїдів –у 25(62,5%); кортикостероїди перорально –у 36 (90,0%); синактен-депо –у 18 (45%); гліцирам (або етімізол) –у 20 (50%); саліциловий натрій (ацелізін, аспізол, аспегік) парентерально –у 27 (67,5%); нестероїдні протизапальні засоби внутрішньо –у 22 (55%); реаферон (альфа-2-рекомбінантний інтерферон) за схемою –у 16 (40%) випадках.
Після переходу до стадії ремісії: нікотинова кислота та інші препарати, що покращують мікроциркуляцію –у 38 (95%); актовегін –у 10 (25%); антихолінестеразні препарати –у 17 (42,5%); вітамін B12 –у 36 (90%); фолієва кислота –у 12 (30%); есенціале –у 20 (50%); аскорбінова кислота (чи галаскорбін) –у 18 (45%); вітамін E (чи аєвіт) –у 16 (40%) випадках. З немедикаментозних методів використовувались плазмаферез (5 –,5%), гіпербарічна оксигенація (ГБО) (20 –%), голкорефлексотерапія (12 –%).
В період вираженого загострення застосовували пульс-терапію високими дозами кортикостероїдів. Призначали преднізолон (або метилпреднізолон, солю-медрол) в дозі 3-5 мг/кг на добу у вигляді внутрішньовенних інфузій на протязі 7-10 днів під контролем клінічних проявів та імунологічних показників. Одночасно застосовували нестероїдні протизапальні засоби (аспізол, ацелізін, саліциловий натрій) на протязі 8-10 днів. Ці препарати, крім протизапальної дії, мають також імуномодулюючу та інтерфероногенну дію (Веліджалішвілі А.Л. та співавт., 1986). В подальшому призначали кортикостероїди внутрішньо в дозі 1 мг/кг на добу щодня до одного місяця, а потім –через день з поступовим зниженням дози. В цій ситуації кортикостероїди показані у зв’язку з їх пригнічуючою дією на аутоімунні реакції, запалення та набряк, а також з урахуванням їх мембраностабілізуючої дії, що знижує проникність ГЕБ. Тривалість вживання кортикостероїдів в середньому повинна дорівнювати 3-3,5 міс., що зумовлено станом проникності ГЕБ (Позер Ч., 1993; Francis D.A., 1993). В разі нестійкої ремісії переходили до синактена-депо за схемою від 1 до 3 міс., а потім –до препарату з адренокортикотропною активністю (гліцирам). У 16-ти випадках загострень ми застосовували реаферон у дозі 20000 —МЕ/кг на добу на фоні чи слідом за респіраторним вірусним захворюванням.
В залежності від провідного імунопатологічного механізму нами розроблений засіб застосування індивідуальної імунокорегуючої терапії (АС № 1631429, SU, 1991). В разі високого рівня циркулюючих імунних комплексів здійснювалась терапія з залученням гемодезу. У 5 хворих в період загострення РС здійснювався дискретний плазмаферез з видаленням за сеанс 1/5 об’єму циркулюючої крові. Кількість сеансів від 3 до 5, з видаленням загалом 1,5-2,0 об’ємів циркулюючої плазми. Плазмозаміна здійснювалась свіжезамороженою донорською плазмою, альбуміном, фізіологічним розчином, реополіглюкіном.
В ході виконання роботи ми відмовились від довготривалого застосування кортикостероїдів в малих дозах, а також від імуномостимуляторів при загостренні РС, в зв’язку з їх неефективністю.
Після переходу на стадію ремісії призначали тривалу підтримуючу терапію, спрямовану на корекцію метаболічних та імунологічних показників, на фоні дієтотерапії. Першочергово призначали препарати, що нормалізують ліпопротеїновий обмін (есенціале, вітамін E). На процеси ремієлінізації впливають вітамін B12 та фолієва кислота (Frequin S.T. et al., 1993).
Гіпербарична оксигенація проведена у 20 випадках. В гострому періоді ГБО призводила до погіршення стану, частіше до наростання атаксії та погіршення ходи. Водночас після переходу до стадії ремісії киснева баротерапія сприяла більш швидкому регресу неврологічних симптомів. У двох хворих ГБО була відмінена через наростання симптоматики, особливо атаксії.
У випадках стійкої ремісії призначали гліцирам (чи етимізол), що має адренокортикотропну активність. У дітей з недостатністю клітинного імунітету застосовували спленін, галаскорбін, тимоген. В разі недостатності гуморальної ланки використовували нуклеїнат натрію, вітамін A, дієту, що містить ретиноїди. Таке лікування здійснювали під контролем імунограми крові. Здійснювали моніторінг показників з інтервалом в 3-6 місяців, а в разі необхідності і частіше.
Медикаментозна терапія поєднувалась з немедикаментозними методами лікування. Використовували метод рефлексотерапії, починаючи з періоду виходу з загострення. Застосовували багатоголковий масаж, а потім додавали голкорефлексотерапію з переважним впливом на біологічно активні точки: T20, TR5, VB39, E36, TR8, RP3, RP6, T4, V23, E25, V27, GI11 та ін. Підбір точок здійснювали з урахуванням провідного синдрому з використанням методів традиційної біоенергетичної діагностики, методу Ріодораку. По закінченні курсу корпоральної голкотерапії залучали аурікулярну мікроголкотерапію. В домашніх умовах використовували тонус-масажер, багатоголкові валики-катки.
Діти добре переносили призначене лікування. В період загострень швидко наставав регрес неврологічних симптомів. З ускладнень треба назвати виникнення гірсудного синдрому у 2-х хворих на фоні кортикостероїдної терапії. У 5-х дітей виникала залежність від дози кортикостероїдів, коли на зниження дози виникало наростання неврологічного дефіциту. У 2-х дітей на введення синактена-депо виникали набряки, посилилась атаксія, з’являлися болі у м’язах та суглобах, що стало приводом до його відміни. У 2-х випадках застосування реаферону відзначалася гіпертермічна реакція та погіршення стану з посиленням наявної неврологічної симптоматики та відновленням рухових функцій після відміни.
Ефективність лікування загострень: значне покращення –у 19 (47,5%); покращення –у 17 (42,5%); незначне покращення –у 3 (7,5%); без змін –у 1 (2,5%) хворих.
В 47,5% випадків наставало значне покращення, практично з повним відновленням рухових функцій та лише зі збереженням рефлекторної пірамідної недостатності. В 42,5% випадків відновлення було добрим та зберігались лише окремі неврологічні симптоми, частіше у вигляді атаксії або не різко виявленої слабкості в ногах. В 7,5% випадків відзначалося лише незначне зменшення парезів та атаксії, та в одному випадку стан хворого залишився практично незмінним. В двох останніх групах це були хворі з тривалим анамнезом захворювання, більше 5 років, та агресивним перебігом захворювання, коли, незважаючи на здійснювану терапію, відзначалася прогредієнція процесу. Досягнуто зменшення частоти загострень від 2,4 ± 0,5 до 0,6 ± 0,2 за рік (Р < 0,05).
Нами вивчений катамнез на протязі від 1 до 12 років (в середньому 6 років), який показав результати спостереження та лікування хворих РС в дитячому віці. У 17 дітей одержана стабілізація процесу у вигляді довготривалої, стійкої ремісії. У 8 дітей ремісія була нестійкою. У 7 дітей з цієї групи відзначена прогредієнція неврологічного дефіциту з погіршенням рухових функцій та наростанням атаксії, що призвело до інвалідності (вторинно-прогресуючий перебіг). Тільки в одному випадку був первинно-прогресуючий перебіг. В цьому плані наші дані не повністю збігаються з даними G. Cole та співавт. (1995), які свідчать про більш злоякісний перебіг РС у дітей з настанням інвалідності. За період 10-річного спостереження 21 пацієнт досягнув віку дорослих (від 16 до 22 років). Із них 8 мають інвалідність І-ІІ групи, у 7 отримана стійка ремісія (до 5 років) та у 6 залишається ремітативний перебіг.
Таким чином, під впливом терапії у хворих на РС в дитячому віці є змога досягти достатньо доброго ефекту в лікуванні загострень захворювання з добрим відновленням функцій. Водночас тривала цілорічна терапія дозволяє досягти стійкої ремісії та затримати прогресування неврологічного дефіциту у 2/3 хворих. В решти 1/3 дітей РС має агресивний перебіг, коли, незважаючи на здійснювану активну терапію, не досягається стійка ремісія, що в разі тривалого перебігу призводить до наростання неврологічної симптоматики, перш за все рухових розладів, та переходу до інвалідності. Цей факт потребує пильної уваги, всебічного вивчення та пошуку нових шляхів контролю за перебігом захворювання.
Можливо, це пов’язано з певною залежністю від HLA-системи, як це показано нами щодо HLA-антигенів А2 та А3. Ймовірно, з цими антигенами пов’язані особливості формування імунної відповіді у хворих на РС, а також не виключені особливості метаболізму, що впливають на процеси "демієлінізація-ремієлінізація".
Основні лікувальні засоби та методи, що застосовуються для лікування ГРЕМ: противірусні препарати (реаферон, імуноглобулін, гамаглобулін) –у 24 (80%); антибактеріальні –у 22 (73,3%); кортикостероїди –у 22 (73,3%); саліциловий натрій (ацелізін, аспізол, аспегік)— у 24 (80%); ГБО –у 10 (33,3%); рефлексотерапія –у 12 (40%); плазмаферез –у 3 (10%) випадках.
В гострому періоді призначали препарати з противірусною активністю. Найчастіше використовували реаферон внутрішньом’язово на протязі 10 днів чи імуноглобулін внутрішньом’язово. Одночасно, в разі тяжкого перебігу, призначали кортикостероїди —хворим. В цьому випадку у 18 дітей починали з парентерального введення гормонів, а потім переходили до перорального вживання. У 3-х дітей застосовували кортикостероїди тільки внутрішньо. Кортикостероїдну терапію здійснювали під прикриттям антибактеріальних препаратів. Призначали нестероїдні протизапальні препарати: саліциловий натрій внутрішньовенно чи ацелізін (аспізол, аспегік) внутрішньом’язово на протязі 8-12 днів. Препарат застосовували 24 хворим, а рештi нестероїдні протизапалювальні засоби призначали внутрішньо. У 3-х дітей з симптомами поширення процесу на периферичну нервову систему за типом енцефаломієлополірадикулоневриту виконували дискретний плазмаферез.
Після стабілізації процесу та переходу до відновлювального періоду призначали вітаміни групи B, аскорбінову кислоту, актовегін чи нікотинову кислоту. У 18 випадках призначали есенціале чи фарковіт. 23 хворим застосовували антихолінестеразні препарати (прозерін, галантамін, америдін). У 10 дітей у відновлювальному періоді здійснювали гіпербарічну оксигенацію в м’якому режимі, що сприяло прискореному відновленню рухових функцій.
У 12 дітей застосовували голкорефлексотерапію за стимулюючою методикою. Впливали на точки загальної дії: GI11, GI4, E36, RP6, TR5, T4, V23, V43 та ін., проводили багатоголкову терапію, припікання, фармакопунктуру з дезоксіпеганіном. В разі вираженого больового синдрому у дітей призначали лазеротерапію на біологічно активні точки.
Ефективність терапії гострого розсіяного енцефаломієліту: значне покращення –у 9 (30%); покращення –у 17 (56,7%); незначне покращення –у 3 (10%); погіршення –у 1 (3,3%). Значне покращення стану спостерігалося у 9 дітей, коли рухові функції відновилися повністю i не було змін в рефлекторній сфері. У 17 дітей було виразне покращення стану, парези зникли, але зберігалися окремі неврологічні симптоми, переважно у вигляді пірамідної недостатності. У 3-х дітей стан покращився неістотно, після лікування залишалися виразні неврологічні симптоми у вигляді парезів, атаксії, а також порушення зорових функцій у 2-х хворих. У однієї дівчинки з хронічним перебігом відзначалося поступове погіршення стану.
Вивчений катамнез від трьох до шести років. Аналіз показав, що, за виключенням хворої з хронічним перебігом, в разі ГРЕМ вiдмiчається в цілому односпрямований перебіг з добрим відновленням або переходом до періоду залишкових явищ зі стійкою практично незмінною симптоматикою. У хворої з хронічним перебігом відзначалися загострення та наростання неврологічного дефіциту.
Таким чином, у виконаних дослідженнях нами були вивчені особливості діагностики i терапії РС та ГРЕМ в дитячому віці. Вивчені можливі реакції організму хворої дитини на здійснюване лікування, а також віддалені результати здійснюваної терапії хворих дітей на розсіяний склероз та гострий розсіяний енцефаломієліт. Одержаний досвід клінічного ведення та лікування хворих має практичне значення для дитячих неврологів.
ВИСНОВКИ
Практичні рекомендації.
Практичному лікареві необхідно запідозрити РС у дітей у випадку ретробульбарного невриту зорового нерва чи тимчасового порушення зору, тимчасової церебелярної атаксії, швидко регресуючої невропатії лицевого нерва, тимчасового запаморочення, багатоосередкового ураження головного мозку, що виникає без зв’язку з інфекцією, але за наявністю пірамідних та атактичних симптомів.
У разі підозри на РС необхідне ретельне неврологічне обстеження та використання додаткових методів дослідження: зорових викликаних потенціалів, КТ- та, особливо, МРТ-дослідження. В діагностиці необхідно застосувати сучасні критерії РС. За відсутнiстю змін, але за наявністю клінічних проявів, необхідний моніторінг цих показників.
В період загострень доцільне виконання пульс-терапії кортикостероїдами з переходом до їх перорального вживання. У стадії ремісії показана метаболічна та імуномодулююча терапія. Лікування слід проводити під контролем імунограм.
Хворі, що перенесли ретробульбарний неврит зорового нерва чи гострий розсіяний енцефаломієліт у формі дифузного енцефаломієліту чи мієліту, потребують нагляду у групі ризику.
Список робіт, що надруковані за темою дисертації
1. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Ходаковский А.В. HLA-антигены при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы у детей // Український вiсник психоневрологiї. —. —Т. 3, вип. 3(7). —С. 177-178.
2. Єфiменко В.М. Особливостi перебiгу розсiяного склерозу в дитячому вiцi // Український вiсник психоневрологiї. —. —Т. 4, вип. 4(11). —С. 295-297.
3. Євтушенко С.К., Єфiменко В.М. Розсiяний склероз у дiтей: лiкування та прогноз (21 спостереження) // Український вiсник психоневрологiї. —. —Т. 5, вип. 2(14). —С. 178-180.
. Ефименко В.H. Диагностические возможности неинвазивных методов исследования при рассеянном склерозе и энцефаломиелите у детей // Український вiсник психоневрологiї. —. —Т. 5, вип. 3(15). —С. 59-60.
. Евтушенко С.К., Ефименко В.H., Деревянко И.H. Интенсивная терапия обострений рассеянного склероза у детей // Врачебное дело. —. —№3. —С. 131-134.
. Ефименко В.Н. Варианты течения рассеянного склероза у детей // Вiсник проблем бiологiї i медицини. —. —№14. —С. 62-65.
. Ефименко В.Н. Неврит зрительного нерва: диагностика и связь с рассеянным склерозом у детей // Офтальмологический журнал. —. —№3. —С. 201-204.
. Ефименко В.Н., Евтушенко С. К., Омельяненко А.А. Случай первично-прогрессирующего рассеянного склероза в детском возрасте // Врачебное дело. —. —№ 4. —С. 139-141.
. Ефименко В.Н., Евтушенко С.К., Климова Л.В., Тищенко Т.Б. Клинико-иммунологические параллели при рассеянном склерозе у детей // Вiсник проблем бiологiї i медицини. —. —№17. —С.67-70.
. Ефименко В.Н. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза и других неврологических заболеваний у детей // Український медичний часопис. —. —№ 4 (6). —С. 34-37.
. Ефименко В.Н., Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Зрительные вызванные потенциалы в ранней диагностике рассеянного склероза у детей // Вiсник проблем бiологiї i медицини. —. —№ 21. —С. 91-94.
. Ефименко В.Н. Рассеянный энцефаломиелит у детей и его дифференциальная диагностика с рассеянным склерозом // Врачебное дело. —. —№ 5. —С. 122-126.
. Ефименко В.Н., Евтушенко С.К., Ходаковский А.В. Антигены гистосовместимости при рассеянном склерозе у детей // Врачебное дело. —. —№ 6. —С. 67-69.
. Ефименко В.Н. Клинические и иммуногенетические сопоставления при рассеянном склерозе у детей // Архив клинической и экспериментальной медицины. —. —Т. 7, № 2. —С. 178-182.
. Єфiменко В.М. Iнiцiальнi прояви розсiяного склерозу у дiтей // Педiатрiя, акушерство та гiнекологiя. —. —№6. —С. 38-39.
. Деревянко И.Н., Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. Магнитно-резонансный мониторинг в диагностике рассеянного склероза // Врачебное дело. —. —№ 7. —С. 123-126.
. Ефименко В.Н. Алгоритм диагностики рассеянного склероза // Международный медицинский журнал. –. –Т. 4, №4. –С. 44-46.
18. АС 1631429 А1 СССР, МКИ G 01 N 33/53. Способ определения индивидуальной чувствительности к иммуномодулирующим препаратам больных с нейроаллергическим синдромом нейроинфекционного происхождения / Евтушенко С.К., Ефименко В.Н., Реутова Е.Г. (СССР). —№ 4114364/14; Заявлено 04.09.86; Опубл. 28.02.91, Бюл. №8. —с.
19. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. Ранняя диагностика рассеянного склероза у детей // Восточная и западная медицина —реальная помощь: Мат. конф. (Санкт-Петербург, 1-4 июня 1998 г.). –СПб.: Лики России. —. —С. 42-43.
. Ефименко В.Н. Связь HLA-антигенов с особенностями иммунного ответа у детей с рассеянным склерозом // Восточная и западная медицина —реальная помощь: Мат. конф. (Санкт-Петербург, 1-4 июня 1998 г.). –СПб.: Лики России. —. —С. 43-45.
. Ефименко В.Н. Современные методы исследования в диагностике рассеянного склероза у детей // История Сабуровой дачи. Успехи психиатрии, неврологии, нейрохирургии и наркологии: Сборник научных работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии. —Харьков. —. —Т. 3. —С. 414-415.
22. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Климова Л.В., Тищенко Т.Б., Ходаковский А.В. Комплексная терапия двигательных нарушений при рассеянном склерозе у детей // Hовые технологии в реабилитации церебрального паралича: Матер. междунар. конгресса (Донецк, 9-12 мая 1994 г.). —Донецк. —. —С. 191.
23. Sadekov I.A., Evtushenko O.S., Efimenko V.N., Prochorova L.M. The case of metachromatic leucodystrophy in two diovular twins // New technologies in rehabilitation of cerebral palsy: Proceeding of international coongress (Donetsk, May 9-12 1994). —Donetsk. —. —P. 98.
24. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Дифференциальная диагностика рассеянного склероза в детском возрасте // Современные проблемы неврологии: Сб. науч. трудов. —Днепропетровск. —. —С. 52-53.
. Евтушенко С.К., Шашкин С.К., Ефименко В.H., Удовиченко А.В., Воловик Г.В. Применение плазмафереза у детей с иммуноневрологическими заболеваниями // Новые медицинские и технические аспекты экстракорпоральных методов и перитонеального диализа. —М. —. —С. 42-43.
. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н. Иммунные и неиммунные механизмы рефлексотерапии у больных рассеянным склерозом // Вопросы нейрореабилитации: Сб. науч. статей / Под ред. А.А. Лиева, В.Н. Переверзева. —Черкесск. —. —С. 44-49.
. Ефименко В.Н. Основы нейрореабилитации при рассеянном склерозе у детей // Вопросы нейрореабилитации: Сб. науч. статей / Под ред. А.А. Лиева, В.Н. Переверзева. —Черкесск. —. —С. 50-58.
28. Евтушенко С.К., Ефименко В.H., Евтушенко О.С. Диагностика и лечение рассеянного склероза у детей: Учеб. пособие. —Донецк, 1993. —с.
29. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Луцкий И.С., Евтушенко О.С. Особенности ранней диагностики рассеянного склероза у детей (клинические аспекты) // Организационные и клинические проблемы детской неврологии и психиатрии: Тез. докл. VI Всерос. науч.-прак. конф. (Самара, 7-10 сентября 1993 г.). —М. —.- С. 81-83.
. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Симонян В.А. Применение методов рефлексотерапии в комплексном лечении рассеянного склероза у детей //Традиционные методы лечения заболеваний внутренних органов и нервной системы: Тез. докл. Всесоюз. школы-семинара (Уфа, 11-14 ноября 1991 г.). —М. —. —С. 58-59.
. Симонян В.А., Євтушенко С.К., Єфiменко В.М., Євтушенко О.С., Стегнiй А.С. Акупунктура дизурiчних розладiв при розсiяному склерозi та енцефаломiєлiтi // I-й Український з'iзд рефлексотерапевтiв i мануальних терапевтiв (Львiв, 20 —жовтня 1992 р.). —Львiв. —. —С. 57-58.
32. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Евтушенко О.С. Динамика регуляторных клеток при прогредиентном течении рассеянного склероза у детей // Тез. докл. I съезда иммунологов России (Новосибирск, 23-25 июня 1992 г.). —Hовосибирск. —. —С. 159.
. Евтушенко С.К., Ефименко В.H., Мурадян И.Э., Чмыхалова О.Р. Круглогодичная реабилитационная терапия больных рассеянным склерозом // Клiнiчна, соцiально-трудова реабiлiтацiя в неврологii, психiатрii та наркологiї: Тез. допов. Пленуму правлiння наук.-метод. товариства невропатологiв, психiатрiв та наркологiв (м. Чернiвцi, 24-25 червня 1993 р.). —Харкiв. —. —С. 20.
34. Yefimenko V.N., Yevtushenko S.K., Yevtushenko O.S. Multiple sclerosis in children: regulatory cell dynamics in the progredient course // 1st International Conference on Immunorehabilitation (Sochi, Dagomys, Yuly 2-5 1992). —Tskhaltubo. —. —P. 72.
35. Yevtushenko S.K., Yefimenko V.N. Rehabilitation of immunologiс disturbances in progredient forms of multiple sclerosis with myelopid, T-activin and reaferon // 1st International Conference on Immunorehabilitation (Sochi, Dagomys, Yuly 2-5 1992). —Tskhaltubo. —. —P. 73.
36. Ефименко В.H., Евтушенко С.К., Омельяненко А.А. Трудности диагностики рассеянного склероза в детском возрасте // Hеординарные случаи из практики: Тез. науч. работ науч.-практ. конф. невропат. Карачаево-Черкессии (Черкесск, 5-7 октября 1994 г.). —Черкесск. —. —С. 82-83.
Єфiменко В. М. Дiагностика та терапiя розсiяного склерозу i енцефаломiєлiту у дiтей (клiнiко-iнструментальнi та iмуногенетичнi дослiдження). —Рукопис.
Дисертацiя на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спецiальнiстю 14.01.15 —нервовi хвороби. —Київська медична академiя пiслядипломної освiти iм. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 1999.
Дисертацiя присвячена розсiяному склерозу та енцефаломiєлiту у дiтей. Вивченi особливостi дебюту, раннi прояви, перебiг i прогноз розсiяного склерозу у дiтей, його зв’язок з ретробульбарним невритом зорового нерва. Описанi сучаснi клiнiчнi форми розсiяного енцефаломiєлиту у дiтей. Приведенi данi додаткових методiв дослiдження при розсiяному склерозi та енцефаломiєлiтi: комп’ютерної та магнiтно-резонансної томографiї, зорових викликаних потенциалiв, а також iмунологiчних та iмуногенетичних дослiджень. Вiдображенi особливостi iмунологiчного стану в залежностi вiд стадiї розсiяного склерозу, порiвнянi з хворими на енцефаломiєлiт, вiдображена динамiка iмунологiчних показникiв у процесi перебiгу розсiяного склерозу. Виявленi iмуногенетичнi особливостi розсiяного склерозу з початком в дитячому вiцi i особливостi його перебiгу в залежностi вiд сполучення HLA-антигенiв у фенотипi.
Запропоновано алгоритм обстеження при пiдозрi на розсiяний склероз у дiтей. Визначено коло захворювань, з якими необхiдно диференцiювати розсiяний склероз.
Обгрунтованi пiдходи до терапiї i показанi особливостi лiкування розсiяного склерозу та енцефаломiєлiту у дiтей. Приведенi данi вивчення катамнезу хворих на розсiяний склероз та енцефаломiєлiт.
Ключовi слова:
розсiяний склероз, енцефаломiєлiт, HLA-антигени, клiтинний та гуморальний iмунiтет, дiагностика, диференцiйна дiагностика, лiкування, комп’ютерна та магнiтно-резонансна томографiя, зоровi викликанi потенцiали, дiти.
Yefimenko V.N. Diagnostics and treatment of multiple sclerosis and encephalomyelitis in children (clinical-instrumental and immunogenetic research). —Manuscript.
Theses for the M.D. degree in speciality 14.01.15 —nervous diseases. –Kyiv Medical Academy of Post-graduate Education named after P. Shupyk, Health Ministry of Ukraine, Kyiv, 1999.
The dissertation is devoted to multiple sclerosis and encephalomyelitis in children. The peculiarities of the debut, early manifestation, course and prognosis of multiple sclerosis and retrobulbar neuritis of optic nerve were studied. The modern clinical forms of disseminated encephalomyelitis in children are described. The data of the additional methods of investigation in cases with multiple sclerosis and encephalomyelitis: computer tomography and magnetic resonance imaging, evoked visual potentials, immunological and immunogenetical investigations are quoted. The peculiarities of the immunological state depending on the stage of multiple sclerosis are given and compared with the data in children with encephalomyelitis. The immunogenetical peculiarities of multiple sclerosis, that began in childhood, and paculiarities of the course depending on the combination of the HLA-antigens in phenotype were revealed.
The algorhytm of the investigation in cases with suspicion on multiple sclerosis in children is proposed. The range of diseases, to be differentiated from multiple sclerosis, was defined.
The approaches to the treatment are grounded and the peculiarities of the treatment of multiple sclerosis and encephalomyelitis are proposed. The data of the studied cathamnesis of the patients with multiple sclerosis and encephalomyelitis were introduced.
Key words:
multiple sclerosis, encephalomyelitis, HLA-antigens, cellular and humoral immunity, diagnostics, differential diagnostics, treatment, computer tomography, magnetic resonance imaging, visual evoked potential, children.
Ефименко В. Н. Диагностика и терапия рассеянного склероза и энцефаломиелита у детей (клинико-инструментальные и иммуногенетические исследования). —Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.15 —нервные болезни. —Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 1999.
Диссертация посвящена рассеянному склерозу и энцефаломиелиту у детей. Изучены особенности дебюта, ранние проявления, течение и прогноз рассеянного склероза у детей, его связь с ретробульбарным невритом зрительного нерва. Описаны современные клинические формы рассеянного энцефаломиелита у детей. Приведены данные дополнительных методов исследования при рассеянном склерозе и энцефаломиелите: компьютерной и магнитно-резонансной томографии, зрительных вызванных потенциалов, а также иммунологических и иммуногенетических исследований. Отражены особенности иммунологического статуса в зависимости от стадии рассеянного склероза, сравнены с больными энцефаломиелитом, отражена динамика иммунологических показателей в процессе течения рассеянного склероза. Выявлены иммуногенетические особенности рассеянного склероза с началом в детском возрасте и особенности его течения в зависимости от сочетания HLA-антигенов в фенотипе.
Был диагностирован достоверный рассеянный склероз у 25 детей (16 девочек и 9 мальчиков). Возраст начала заболевания от 4 до 14 лет, длительность наблюдения от 1 года до 12 лет.
Проведенные исследования показали, что у детей преобладает моносимптомное начало, ремиттирующее течение с частыми обострениями и хорошим восстановлением функций в стадии ремиссии. Целенаправленное лечение позволило добиться устойчивой ремиссии у 2/3 больных, у остальных отмечалось постепенное нарастание неврологического дефицита.
Фенотипирование по НLA-системе выявило связь демиелинизирующих заболеваний у детей с НLA-В12 (RR=6,0, P<0,025) при отсутствии антигена НLA-B18.
Полученные результаты указывают на то, что рассеянный склероз можно диагностировать в детском возрасте и он имеет некоторые клинические и иммуногенетические особенности.
При 5-летнем наблюдении за 12 детьми, перенесшими идиопатический ретробульбарный неврит зрительного нерва, только у 2 (16,7%) развилась клиническая картина рассеянного склероза, что ниже, чем у взрослых.
Изучен острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) у 30 детей (девочек —, мальчиков —) в возрасте от 1,5 до 15 лет в сравнении с больными рассеянным склерозом.
Выделены клинические варианты ОРЭМ: энцефаломиелополирадикулоневрит —чел., диффузный энцефаломиелит —чел., оптикоэнцефаломиелит —чел., диффузный миелит -2 чел., ОРЭМ с клиникой неполного поперечного поражения спинного мозга —чел., энцефалополиневрит с поражением черепных нервов и атаксией —чел., хронический энцефаломиелит —чел.
Предложен алгоритм обследования при подозрении на рассеянный склероз у детей. Определен круг заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать рассеянный склероз: опухоли, воспалительные заболевания нервной системы, лейкодистрофии, подострый склерозирующий панэнцефалит, оливопонтоцеребеллярные дегенерации, нейрофиброматоз, спастическая параплегия Штрюмпеля и др.
Обоснованы подходы к терапии и представлены особенности лечения рассеянного склероза и энцефаломиелита у детей. Представлены данные изучения катамнеза больных рассеянным склерозом и энцефаломиелитом.
Ключевые слова:
рассеянный склероз, энцефаломиелит, HLA-антигены, клеточный и гуморальный иммунитет, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, компьютерная и магнитно-резонансная томография, зрительные вызванные потенциалы, дети.