Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
26
Національна Академія Наук України
Фізико-хімічний Інститут ім. О. В. Богатського
Артеменко Анатолій Григорович
УДК 547.1:541.6
Аналіз зв’язку структура - властивість
на основі Молекулярних ґраткових моделей
.00.03 –органічна хімія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Одеса-2000
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрi органiчної хiмiї Одеського національного унiверситету iм. I.I.Мечникова Міністерства освіти і науки України та у Фізико-хімічному інституті ім. О.В.Богатського НАН України.
Науковий керівник кандидат хімічних наук, доцент Кузьмін Віктор Євгенович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, старший науковий співробітник
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор Ільченко Андрій Якович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник
кандидат хімічних наук Сидельнікова Тетяна Андріївна, Одеський державний медичний університет Міністерства охорони здоров’я України, старший викладач кафедри медичної хімії
Провідна установа Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ.
Захист відбудеться “ 19 ” січня 2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 в Фізико-хімічному Інституті ім. О.В. Богатського НАН України, 65080, Одеса, вул. Люстдорфська дорога, 86.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Фізико-хімічного інституту
ім. О.В. Богатського НАН України, 65080, Одеса, вул. Люстдорфська дорога, 86.
Автореферат розісланий “ 14 ” грудня 2000 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
кандидат хімічних наук,
старший науковий співробітник Л.О.Литвинова
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У наш час досить широкого розвитку набули дослідження в області кількісних співвідношень між структурою та властивостями органічних сполук (QSAR/QSPR2)..Зростаючий інтерес до цих проблем пояснюється насамперед тим, що виявлення подібних зв'язків сприяє кращому розумінню механізмів функціонування нових матеріалів, реагентів і препаратів. Використання комп'ютерних технологій дозволяє на базі виявлених закономірностей провести не тільки попереднє відсівання (скринінг), але й молекулярний дизайн органічних речовин, що виявляють ту або іншу властивість. Все це дозволяє істотно знизити необхідні для розробки нового матеріалу, реагенту, препарату колосальні затрати часу та ресурсів.
Існує досить велика кількість методів і моделей для вирішення задач “структура-властивості”від самих простих до вельми складних. Однак майже всі вони використовують однопланову структурну інформацію. Найбільш прості моделі засновані на використанні констант замісників, топологічних індексів молекул (програми ЭММА, CODESSA), інформації про кількість структурних фрагментів того або іншого типу (метод HQSAR3). У більш складних 3D (тривимірних) QSAR методах (наприклад, CoMFA4) основну роль відіграють характеристики, що відображають особливості міжмолекулярної взаємодії досліджуваних сполук. На жаль, більшість відомих моделей QSAR/QSPR ігнорують стереохімічні особливості молекул. Зрозуміло, що використання таких методів не завжди дозволяє досягнути надійного прогнозування цільової властивості.
У зв'язку з цим, актуальною є розробка методів, що використовують всі типи структурних параметрів (інтегральних, локальних, польових) в комплексі, що дає можливість отримати практично вичерпну інформацію про структуру молекули. Звісно, при цьому необхідно використовувати спеціальні методи для встановлення зв'язку структура-властивість, здатні обробляти великі масиви структурної інформації без істотної втрати надійності моделі.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у вiдповiдностi з темою державного бюджету “Розвиток концепції структурно-хімічної подібності для вирішення задач “структура-властивість” з метою спрямованого синтезу нових речовин та матеріалів –мезоморфогенів, альтернативних хладонів, комплексонів, біологічно активних сполук” (№ державної реєстрації 0195 V 015695 1995-1998рр.), а також в рамках міжнародних проектів INTAS “Розвиток та застосування алгоритму просторового навчання штучних нейронних мереж в дослідженнях 3D QSAR” (грант INTAS-UA 95-0060) та “Антиракові та антивірусні властивості макроциклічних піридинофанів: зв'язок структура - активність та дизайн лікарських препаратів” (грант INTAS-UA 97-31528).
Мета і задачі дослідження. Розробка і реалізація підходу, що забезпечує генерацію однорідної системи структурних параметрів, які відображають локальні, інтегральні і польові характеристики молекулярної структури. Вивчити зв’язок між структурою і:
Виявити структурні характеристики молекул, сприяючі і перешкоджаючі вияву досліджуваних властивостей.
Наукова новизна одержаних результатів. Запропонована інваріантна система кодування просторової структури молекули на основі побудови ламаної спіральної кривої в рамках ґраткової моделі. Показано, що молекулярний код може бути використаний для оцінки хіральності та структурної подібності молекул.
Розроблена система опису локальних характеристик структури, що враховує в тій або іншій області простору молекули не тільки наявність/ відсутність атому або групи атомів, але й їх властивості. Для функціональних груп, що є потенційними фармакофорами, запропоновані характеристики, що відображають доступність захаращуваність, а також взаємне положення та орієнтацію цих груп.
Як польові параметри молекулярної структури запропоновані імовірності заселення різних областей навколомолекулярного простору атомами (групами), що моделюють функціональну (біологічну) мішень (псевдорецептор).
На основі гармонічного аналізу локальних і польових характеристик молекул запропоновані нові структурні інваріанти, що відображають характер розподілу відповідних властивостей атомів, фрагментів або молекулярних полів відносно просторової структури молекул.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблено комплекс комп'ютерних програм “MolLatt”, що реалізує послідовність процедур для вирішення різноманітних задач QSAR/QSPR:
Вказаний комплекс програм дозволяє вирішувати широкий спектр задач “структура-властивості”.
Особистий внесок здобувача. Ідеологія ґраткового представлення молекул, розрахунку структурних параметрів та моделювання псевдорецептору розроблена автором роботи спільно з науковим керівником. Особистий внесок: реалізація методу за допомогою комплексу комп'ютерних програм і вирішення конкретних задач QSAR.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи докладалися та обговорювалися на I, II, III Міських семінарах “Застосування обчислювальної техніки і математичного моделювання в прикладних наукових дослідженнях" (Одеса, 1994-1996), 7-му Міжнародному симпозіумі по хіральній дискримінації (Єрусалим, 1995), 11-й Міжнародній конференції по зв'язку між математичними, хімічними і комп'ютерними науками “MATH/CHEM/COMP‘" (Дубровник, Хорватія, 1996), 7-й Міжнародній конференції по математичній хімії (Жирона, Іспанія, 1997), I-й Всеросійській конференції “Молекулярне моделювання”(Москва, 1998), на двох симпозіумах по міжмолекулярній взаємодії і конформації молекул (Казань, 1997 р. і Твер, 1999 р.), I-й конференції молодих вчених-хіміків Південного регіону України (Одеса, 1998), Міжнародній конференції “Успіхи сучасної органічної та біоорганічної хімії”(Одеса, 1999), 7-му Міжнародному симпозіумі по молекулярним аспектам хіміотерапії (Гданськ, Польща, 1999), II з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей і 11 тез доповідей.
Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел і трьох додатків. Робота викладена на 141 сторінці, містить 34 малюнки, 25 таблиць, список використаних джерел із 112 найменувань.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Розвиток моделей 3D QSAR
Проведений аналіз існуючих методів вирішення задач 3D QSAR/QSPR. Детально розглянуті типи структурних параметрів, що використовуються для ефективного моделювання біологічної активності та інших властивостей молекул, зумовлених їх структурою.
З особливою увагою розглянуті методи моделювання рецепторів, що дозволяють здійснювати не тільки прогноз біологічної активності лікарських препаратів, але й формувати гіпотези про механізм їх біологічної дії. Сформульовані основні проблеми, які виникають при моделюванні “біологічної мішені”, обговорюються можливі шляхи їх вирішення. Проаналізовані переваги і нестачі ряду найбільш відомих методів 3D QSAR.
У кінці розділу зазначено, що серйозним недоліком більшості методів є використання однопланової структурної інформації та ігнорування стереохімічних особливостей молекул. Зроблений висновок про можливість універсалізації всіх типів структурних параметрів (інтегральних, локальних, польових) в рамках ґраткового моделювання молекул.
2. ґраткові моделі молекулярної структури
Рис. 1. Приклад молекули бутану, розміщеної в кубічних ґратках.
Рис. 2. Схема побудови правої кривої спіральної лінії в просторових кубічних ґратках.
Розділ присвячений викладенню ґраткового підходу до моделювання молекулярної структури, опису інтегральних, локальних і польових структурних параметрів, що розраховуються в його рамках. Суттю методу є розміщення молекули з фіксованою5 просторовою структурою в ґратках, складених з кубічних комірок (розміром 1.8-2.0 A6) (рис. 1). У рамках підходу в залежності від задачі, що вирішувалась, можливе суміщення молекул досліджуваного ряду по центру маси та головним осям інерції або по групі атомів, яка лежить в основі спільного жорсткого структурного фрагменту. Відомості про кожну комірку отриманих тривимірних ґраток, а саме, наявність в ній того чи іншого атому (фрагменту), значення тієї чи іншої фізико-хімічної властивості атому (фрагменту) або польових характеристик навколомолекулярного простору, являють собою джерело структурної інформації і використовуються як структурні дескриптори для вирішення задач “структура-властивості”.
Далі в просторі ґраток будується ламана лінія (рис. 2), що бере початок в центрі маси молекули і проходить через центри всіх комірок ґраток, так щоб “спіральність”цієї лінії була постійною (всі повороти тільки “ліворуч”або тільки “праворуч”). Фактично ця ламана являє собою складну криву, що складається з вкладених один в одний коаксіальних фрагментів спіралі. Ламана спіральна лінія використовується для побудови молекулярного коду (МК) кожної із досліджуваних сполук. Структура коду досить проста: він складається з послідовності чисел bi, що є характеристиками атомів7 та чисел ai, що визначають відстань між атомами “i” та “i+1” вдовж вказаної вище ламаної, виражену цілими числами (кількість пустих комірок) (рис. 3). Такий код містить в стислому вигляді всю інформацію про форму та стереохімію досліджуваної сполуки. Для кожної молекули можна будувати як лівий (ЛМК), так і правий код (ПМК), в залежності від типу спіральної лінії. На основі МК8 з'являється можливість оцінки структурної подібності / відмінності (СП/СВ) сполук. Для цієї мети запишемо ПМК для двох довільних молекул:
ПМК: 2.35.2.9.1.6.0.1.2.17
Рис. 3. Приклад побудови молекулярного коду для молекули СHFClBr
; ,
де nn. Тут більш коротка послідовність комірок доповнюється нулями, так щоб сумарна кількість елементів в обох кодах була однакова. СВ молекул М і М може бути розрахована, як Евклідова відстань R в просторі параметрів (аi, а'i) і (bi, b'i), відповідно. Якщо не враховувати відмінності між природою величин ai та bi, і записати ПМК двох структур у вигляді послідовностей ПМК(M)=XX...Xi...XN, ПМК(M) =YY...Yi...YN, де N=2n, то з'являється можливість оцінити СП/СВ одним параметром, якщо використати коефіцієнт парної лінійної кореляції (R) або відстань Камберра:
Крім параметрів структурної подібності, що розраховуються на основі МК, в рамках моделі розраховуються параметри, що відображають СП/СВ фізико-хімічних властивостей (ліпофільності, заряду, електростатичного потенціалу та інших) атомів у вузлах ґраток, що накладаються.
Параметри хіральності можна розраховувати на основі оцінки структурної подібності енантиомерів.
Було досліджено поведінку розроблених характеристик структурної подібності та хіральності для різних серій модельних сполук зі структурою, що систематично змінюється (довжиною зв'язку, масою замісника, торсійним кутом, положенням замісника в ланцюгу). Було показано, що запропоновані характеристики досить коректно кількісно оцінюють рівень хіральності та структурної подібності молекул і можуть бути використані для вирішення задач QSAR/QSPR.
Приведено докладний опис структурних характеристик, що розраховуються в рамках ґраткового підходу.
Інтегральні: Головні моменти інерції, дипольний момент, ліпофільність, молярна рефракція, параметри структурної подібності і хіральності, що розраховуються на основі МК, гармонічні параметри молекулярної структури (див. нижче).
Локальні. Наявність / відсутність в комірці атому певного типу, значення фізико-хімічної властивості атому (фрагменту); характеристики потенційних фармакофорів (в межах ґраткової моделі розраховується три типи характеристик фармакофорів):
Польові (характеристики навколомолекулярного простору):
На основі ґраткової моделі з'являється можливість ефективного використання всього комплексу параметрів одночасно. Гармонічний аналіз функцій розподілу локальних і польових характеристик (Р) вздовж спіральної кривої дозволяє виділити інтегральні структурні параметри молекул: від окремих фрагментів (високочастотні гармоніки) до всієї молекули (низькочастотні гармоніки):
,
де k-номер гармоніки, qk -амплітуда, (k -фазовий кут. Як параметри для вирішення задач “стуктура-властивості”використовуються значення амплітуд (qk).
Структурні параметри, отримані внаслідок гармонічного аналізу локальних і польових характеристик молекул, хоч і важко інтерпретувати, але, проте, очевидно, що вони відображають широкий спектр розподілів відповідних властивостей атомів, фрагментів або молекулярних полів відносно просторової структури молекул. Саме тому можлива побудова рівнянь зв'язку структура-властивість тільки на їх основі, що продемонстровано у третьому розділі роботи.
Слід підкреслити, що запропонована система параметрів дає майже вичерпну (а часто надмірну) інформацію про структуру молекули. Саме через це для встановлення зв'язку структура-властивість необхідно використовувати спеціальні методи, здатні обробляти великі масиви структурної інформації без істотної втрати надійності моделі. Все це дозволяє використовувати структурну інформацію для дослідження практично будь-яких властивостей сполук. Крім того, аналіз локальних і польових характеристик молекул дозволяє конструювати функціональну (біологічну) мішень (“псевдорецептор”) як “зліпок”з конгломерату активних і неактивних сполук навчальної вибірки.
3. Вирішення задач QSAR/QSPR за допомогою ґраткової моделі
Описано застосування розробленого підходу для вирішення різних задач “структура-властивості”, зокрема для моделювання біологічної активності стероїдів і 1,4-бенздіазепінів, здатності утворення комплексів з перенесенням заряду монозаміщених бензолів, люмінесцентних властивостей -дикетонатів РЗЕ, здатності (-)-ментонів створювати спіральне упорядкування в нематичній мезофазі.
У всіх задачах досліджувані молекули оптимізувалися методами молекулярної механіки10. Пошук кількісних співвідношень структура-властивість проводився за допомогою методів множинного лінійного регресійного аналізу (МЛР), модернізованого і класичного тренд-вектору11 (МТВ/КТВ) [Витюк Н.В., Кузьмін В.Є., 1994], а також методу регресії часткових найменших квадратів (PLS), що широко використовується для побудови рівнянь QSAR/QSPR при великій кількості дескрипторів. У всіх задачах розглядалося декілька моделей для однієї властивості, що дало можливість більш повно і різносторонньо інтерпретувати вплив структури на досліджувані властивості.
3.1. Вивчення спорідненості стероїдів до кортікостероїд- та
тестостерон- зв'язуючого глобуліну
Аналізувався вплив структури на спорідненість молекул стероїдів (31 сполука) до кортикостероїд- і тестостерон - зв'язуючого глобуліну (КЗГ/ТЗГ), згідно з даними роботи [Cramer R.D., 1988]. Об'єкти дослідження були вибрані не випадково. Дана серія сполук є добре вивченою і часто використовується для тестування працездатності розроблених методів QSAR:
R=-OH, =O; R=-H, -OH, =O, -COMe; R=-H, -OH, =O, -COCHOH, -COCH; R=H, -OH; R=-OH, =O; R=-H.
Внаслідок аналізу було отримано 4 приблизно рівноцінних моделі (табл. 1).
Таблиця 1
Характеристики моделей, отриманих в результаті вирішення задачі
“структура-спорідненість до КЗГ”для молекул стероїдів.
|
Модель |
Структурні параметри |
Кількість параметрів |
Метод аналізу |
Характеристики моделі |
|
I |
гармонічні |
5 |
МТВ |
R=0.972; CVR12=0.936 |
|
II |
локальні й інтегральні |
7 |
КТВ |
R=0.974; CVR=0.950 |
|
III |
польові |
5 |
КТВ |
R=0.973; CVR=0.924 |
|
IV |
всі види параметрів |
17 |
PLS |
R=0.980; CVR=0.972;А13=1 |
Було виявлено, що найбільш важливим фактором для вияву спорідненості стероїдів до КЗГ є наявність sp-гібридного атому оксигену, пов'язаного з атомом карбону С. Наявність ОН- групи в цьому ж положенні дає протилежний ефект. Потрібно зазначити також неґативний вплив на зв'язування з КЗГ груп =О, -ОН (в псевдоекваторіальному положенні), пов'язаних з карбоном С і позитивний вплив гідроксильної групи в екваторіальному положенні біля атому С. Вплив інших параметрів не такий значний.
Отримана в цій задачі краща модель (IV) за статистичними показниками (R=0.980, CVR=0.972) значно переважає модель, отриману методом CoMFA (R=0.947, CVR=0.814) вроботі [Cramer R.D., 1988]
Внаслідок аналізу впливу структури на зв'язування стероїдів з ТЗГ також були одержані 4 моделі (табл. 2).
Таблиця 2
Характеристики моделей, отриманих в результаті вирішення задачі
“структура-спорідненість до ТЗГ”для молекул стероїдів.
|
Модель |
Структурні параметри |
Кількість параметрів |
Метод аналізу |
Характеристики моделі |
|
V |
гармонічні |
8 |
КТВ |
R=0.993; CVR=0.908 |
|
VI |
локальні й інтегральні |
5 |
КТВ |
R=0.970; CVR=0.949 |
|
VII |
польові |
6 |
КТВ |
R=0.989; CVR=0.940 |
|
VIII |
всі види параметрів |
19 |
PLS |
R=0.986; CVR=0.916; А=2 |
Аналіз структурних параметрів показав важливість для вияву активності характеристик структурної подібності за зарядами. Як і чекалось, чим більш подібна молекула за зарядами до однієї з активних молекул, тим більша активність їй присутня. Із локальних характеристик сприяє вияву активності наявність гіроксильної групи в псевдоекваторіальному положенні атома С. Цікаво зазначити, що в попередньому випадку (зв'язування КЗГ) вплив цього замісника прямо протилежний (див. вище). Наявність ОН- групи в аксіальному положенні атому карбону С трохи зменшує активність.
Аналіз гармонічних параметрів показав, що в обох випадках (КЗГ і ТЗГ) характер взаємного просторового розташування атомів оксигену стероїдних молекул істотно впливає на їх спорідненість до відповідних рецепторів; можна зробити припущення про участь цих атомів в утворенні водневих зв'язків з білковими молекулами.
При моделюванні афінітету стероїдів до ТЗГ отримана нами краща модель (VIII) за статистичними показниками (R=0.986, CVR=0.916) значно переважає модель, отриману методом CoMFA (R= 0.934, CVR= 0.745) в роботі [Cramer R.D., 1988].
3.2. Дослідження константи утворення комплексів з переносом заряду
для ряду похідних бензолу
Враховуючи, що в ряді випадків біологічна активність зумовлена утворенням міжмолекулярних комплексів з переносом заряду (див. [Livingstone D.J., 1992]), був досліджений вплив структури монозаміщених бензолів (38 молекул) на константу утворення комплексів з переносом заряду з 1,3,5-тринітробензолом згідно з даними роботи [Livingstone D.J., 1992]:
|
R= -H, -alc, -N(CH), -Ph, -CHO, -CO-alc, -O-alc, -SCH, -CF, -CN, -Hal, -NO,-NH2, -NH-alc, -CHCN, -N(alc), -CHOH, -CO-N(alc)2, -SO2-N(alc), -O-Ph, -O-CH-Ph ; alc=CH, CH, CH |
Внаслідок статистичного аналізу було отримано 5 моделей (табл.3).
Таблиця 3
Характеристики моделей, отриманих в результаті вирішення задачі
структура-властивість для молекул монозаміщених бензолів.
|
Модель |
Структурні параметри |
Кількість параметрів |
Метод аналізу |
Характеристики моделі |
|
IX |
гармонічні |
8 |
КТВ |
R=0.964; CVR=0.959 |
|
X |
локальні та інтегральні |
9 |
КТВ |
R=0.961; CVR=0.843 |
|
XI |
польові |
7 |
КТВ |
R=0.979; CVR=0.867 |
|
XII |
інтегральні |
3 |
МЛР |
R=0.967;F14=151;SE15=0.12 |
|
XIII |
всі види параметрів |
23 |
PLS |
R=0.986; CVR=0.943; А=2 |
Аналіз відібраних параметрів показав, що процесу комплексоутворення, як і чекалося, перешкоджають електронеґативні замісники, що зменшують електронодонорні властивості ароматичного кільця. Замісники, що легко поляризуються, сприяють реакційній здатності досліджуваних молекул. Інтегральні параметри також показують (модель XII), що, чим менше ліпофільність і більше поляризовність всієї молекули, тим вище її здатність до утворення комплексів з переносом заряду. Виявлено, що, чим ближче досліджувані сполуки до активних молекул з точки зору полярності (електронеґативності атомів) структури, тим вище їх реакційна здатність.
Результати аналізу цілком логічно відображають фізико-хімічні особливості реакції утворення комплексів з переносом заряду і узгоджуються з виводами [Livingstone D.J., 1992], однак, отримана в теперішній роботі краща модель (XIII) за статистичними показниками (R=0.986) трохи переважає модель, отриману цими авторами (R= 0.975) на основі квантово-механічних розрахунків.
3.3. Дослідження психотропної активності 1,4-бенздіазепінів
На наступному етапі був досліджений ряд 1,4-бенздіазепінів, добре вивчених психотропних препаратів:
|
X=-H, -Me Y=-H, -Me,-Hal, -NO, -CF, -S-Me, -SO-Me, -SOMe, -CN, -N(Me), -S-Et Z=-H, -Me, -Hal, -CF, -OMe, -NO |
Незважаючи на велику кількість інформації про біологічну активність похідних 1,4-бенздіазепінів, в роботі цілеспрямовано була використана обмежена вибірка (38 молекул), для якої автори статті [Miyashita Y., 1981] не змогли побудувати задовільну модель QSAR.
Внаслідок нашого вирішення задачі “структура - психотропна активність” були отримані 3 приблизно рівноцінних моделі (табл.4).
Таблиця 4
Характеристики моделей, отриманих в результаті вирішення задачі
структура-психотропна активність для ряду похідних 1,4-бенздіазепінів.
|
Модель |
Структурні параметри |
Кількість параметрів |
Метод аналізу |
Характеристики моделі |
|
XIV |
гармонічні |
11 |
КТВ |
R=0.966; CVR=0.931 |
|
XV |
локальні та інтегральні |
10 |
КТВ |
R=0.933; CVR=0.731 |
|
XVI |
польові та інтегральні |
14 |
КТВ |
R=0.945; CVR=0.766 |
Аналіз структурних параметрів показав, що вияву психотропної активності сприяє наявність електроноакцепторних угрупувань (наприклад, -NO, CF) в положенні замісника Y. Наявність вуглеводневих радикалів в цьому положенні чинить протилежну дію.
Замісник Z також впливає на психотропну активність: її збільшенню сприяють невеликі за розмірами групи, які несуть частковий неґативний заряд, наприклад, такі як, F. Цілком ймовірно, що групи >С=O та >N=C–беруть участь у взаємодії з бенздіазепіновим рецептором, оскільки їх захаращуваність впливає на психотропну активність.
За результатами моделювання можна передбачити наявність високої психотропної активності для сполуки із замісниками СН, СF і F в положеннях X, Y і Z, відповідно, якої немає у вибірці і дані про його активність невідомі.
Таким чином, краща модель (XIV) за статистичними показниками (R=0.966) набагато переважає модель, отриману авторами оригінальної статті (R<0.6).
3.4. Дослідження інгібування бенздіазепінового рецептору
Як випливає з опису запропонованого методу, він цілком може бути застосовний для дослідження компліментарності взаємодії ліганд - рецептор. У зв'язку з цим, була зроблена спроба в рамках ґраткової моделі дослідити вплив структури 1,4-бенздіазепін-2-онів (57 молекул, включаючи ряд комерційних препаратів) на константу інгібування бензодіазепінового сайту (BzR) сімейства GABAA рецепторів (LogIC5016), за даними роботи [Winkler D.A., 1998]:
R=-H, -CH, -CHCF, -CHOCH, -C(CH), -(CH)OH, -C(Me);
R'=-H, -Hal, -NO, -CF;R=-H, -CH, -OH, -Cl ; R'=-H, -F, -Cl;
R=-H, -Me, -Hal, -CF, -NO, -N, -NH, NHOH, -CN, -Et, CH=CH,
CHO, -COMe ; R=-H, -Me, -Cl .
Внаслідок моделювання були отримані наступні
результати (табл. 5):
Таблиця 5
Характеристики моделей, отриманих в результаті вирішення задачі
структура- LogIC50 для ряду похідних 1,4-бенздіазепінів.
|
Модель |
Структурні параметри |
Кількість параметрів |
Метод аналізу |
Характеристики моделі |
|
XVII |
гармонічні |
6 |
МЛР |
R = 0.935;CVR = 0.913; |
|
XVIII |
локальні та польові |
6 |
МЛР |
R = 0.955; CVR = 0.917; |
|
XIX |
всі види параметрів |
29 |
PLS |
R=0.974;CVR=0.941;A=2 |
Рис. 4. Польові параметри, які визначають величину LogIC молекул 1,4-бенздиазепінів.
Локальні та польові характеристики зосереджені в області замісників і відображають вплив кожного з них на величину LogIC. Так, імовірності присутності азотів (можливі фрагменти рецептору) в комірках 868, 145 і 213 (рис. 4) чутливі до впливу замісника в положенні R: наявність об'ємних замісників (наприклад, трет-бутілу) збільшує величину LogIC. Виявлено також, що сприяти зв'язуванню молекул з ГАМК-рецептором будуть великі значення ліпофільності замісника R, а також наявність електроноакцепторних угрупувань (наприклад, -NO, -CF, -F) в положеннях R і R’. Наявність атома фтору в положенні замісника R’трохи зменшує величину LogIC.
Аналіз параметрів структурної відмінності показує, що чим менше відмінності структури (зокрема, по потенціалу ліпофільності та по наявності атомів галогену) по відношенню до молекул з низкими значеннями LogIC, тим менше значення параметру інгібування.
Отримані моделі, що відображають інгібування бенздіазепінового рецептору, істотно перевищують за статистичними характеристиками результати авторів [Winkler D.A., 1998] (R<0.75).
3.5. Аналіз зв’язку інтенсивності люмінесценції -дикетонатів лантаноїдів (III)
з їх структурою
Велика кількість і різноманітність структурних параметрів дозволяє з оптимізмом дивитися на можливості ґраткової моделі. Тому, в рамках дисертаційної роботи, була проаналізована ефективність розробленого підходу, крім задач “структура-біологічна активність”, для дослідження інших властивостей. Так, зокрема, проведено аналіз зв'язку інтенсивності люмінесценції - дикетонатів лантаноїдів (III) з їх структурою. Як об'єкти дослідження розглядалися трис-хелатні -дикетонатні комплекси17 Sm+, Eu+, Nd+, Yb+ (15 молекул):
|
М= Sm, Eu, Nd, Yb R= -Me, -CF3, -CF, -CF, -CF, CF-O-CF-, CF-O-CF-CF-, R= -Me, -Ph, -CHS(-тієніл) |
Виявилося, що найбільш тісно з інтенсивністю люмінесценції пов'язані характеристики поля ліпофільності. Зокрема, вирішальний вплив на люмінесценцію всіх -дикетонатів РЗЕ має потенціал поля ліпофільності в комірці 517 (рис. 5, табл. 6).
Таблиця 6
Регресійні моделі зв'язку структура-інтенсивність люмінесценції для комплексів лантаноїдів з -дикетонами.
|
Y=a + bF_Lip(517) |
a |
b |
R |
CVR |
SE |
F |
|
Iлюм (Sm) |
-49.5 |
.4 |
.971 |
.960 |
.2 |
.6 |
|
Iлюм (Eu) |
-95.2 |
.2 |
.959 |
.944 |
.0 |
.6 |
|
Iлюм (Nd) |
-35.2 |
.2 |
.968 |
.957 |
.9 |
.5 |
|
Iлюм (Yb) |
-23.4 |
.4 |
.956 |
.941 |
.5 |
.2 |
Рис. 5. Комірка 517 навколомолеку-лярного простору -дикетонатів РЗЕ.
Важливо зазначити, що ця комірка якраз відповідає області простору в районі фторалкільних груп. Чим вище вказаний потенціал, тим інтенсивніше люмінесценція. Таким чином, отримані результати повністю відповідають гіпотезі про створення фторалкільними групами гідрофобного бар'єру, перешкоджаючого проникненню молекул води у внутрішню координаційну сферу комплексу, що протидіє гасінню люмінесценції.
3.6. Аналіз закручувальної здатності хіральних добавок, індукуючих
спіральне упорядкування в нематичній фазі
Показано застосування розроблених характеристик хіральності молекул для ряду похідних (-)-ментону [(-)-транс-2S, 5R-2-ізопропил-5-метилциклогексанону], що індукують спіральне упорядкування в нематичній мезофазі:
|
R=-H, - F, -Cl, -Br, -NO, -CN, -OMe, -OEt, -Ph. |
Внаслідок статистичного аналізу PLS-методом з використанням інтегральних параметрів вдалося отримати рівняння, що забезпечує задовільну якість зв'язку структура - закручувальна здатність (R=0.930; CVR=0.839; A=4).
Виявилося, що здатність закручувальних добавок визначається не тільки хіральністю молекул, але й їх формою, сумарною електронеґативністю атомів і молярною рефракцією. Ймовірно останні два параметри відображають здатність молекул до міжмолекулярних взаємодій, що, безсумнівно, є важливим фактором, який впливає на закручувальну здатність. Можна передбачити, що сумарна електронеґативність в певній мірі характеризує здатність молекул до електростатичних взаємодій, а молярна рефракція відображає здатність молекул до дисперсійних взаємодій.
Зазначено, що при вирішенні всіх розглянутих задач QSAR/QSPR головною метою була демонстрація ефективності розробленого нами підходу, а не вичерпне дослідження тієї або іншої властивості. Зрозуміло, що в кожному конкретному випадку можливе проведення більш глибокого дослідження, із збільшенням об'ємів і різноманітності навчальних і екзаменаційних вибірок і з більш зосередженою увагою до тих або інших типів структурних характеристик. Однак все це може бути предметом окремих самостійних досліджень.
4. Комплекс програм “MolLatt”
Розділ присвячений опису функціонування розробленого програмного комплексу “MolLatt”©, за допомогою якого проводилася реалізація вищевикладених задач. Графічна візуалізація молекул, їх ґраткових моделей, полів і т.п. була виконана з використанням графічного стандарту фірми Silicon Graphics Open Graphic Language (OpenGL).
Зазначено, що програмний комплекс “MolLatt”складається з двох взаємопов'язаних програм “Lattice Model”і “DesAn”(Descriptors Analysis), що реалізовують розрахунок і обробку параметрів, відповідно. Обмін даними між програмами реалізовано за допомогою DDE18.
Також описані використані в програмі “DesAn”прискорені методи побудови моделей зв'язку структура-властивість (алгоритми “генетичного типу”).
ВИСНОВКИ
Список опублікованих праць за темою дисертації
АНОТАЦІЯ
Артеменко А.Г. Аналіз зв’язку структура-властивість на основі молекулярних ґраткових моделей. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 –органічна химия. –Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського НАН України, Одеса, 2000.
Розроблено і реалізовано ґратковий підхід до моделювання просторової структури молекул. Такий підхід забезпечує генерацію однорідної системи структурних параметрів, що відображають локальні, інтегральні та польові характеристики молекулярної структури для ефективного вирішення різних задач “структура-властивості”. Запропонована інваріантна система кодування просторової структури молекул. Отриманий молекулярний код використаний для оцінки хіральності і структурної подібності молекул. Модернізована система опису локальних і польових характеристик молекулярної структури.
Розроблений підхід застосовано для вирішення різноманітних задач “структура-властивості”. Виявлено, що спорідненість стероїдних молекул до кортикостероїд- і тестостерон- зв'язуючого глобуліну в значній мірі зумовлена просторовим розташуванням атомів оксигену. Показано, що адекватний опис впливу структури монопохідних бензолу на їх здатність до утворення комплексів з переносом заряду можливий в рамках ґраткової моделі без проведення квантовохімічних розрахунків. Для ряду заміщених 1,4-бенздіазепін-2-онів вдалося передбачити сполуку з потенційно високою психотропною активністю - 1-метил-5-(о-фтор)феніл-7-трифторметил-1,2-дигідро-3Н-бенздіазепін-2-он. Показано, що фторалкільні замісники, що створюють високий потенціал поля ліпофільності в області хелатних циклів, сприяють збільшенню інтенсивності люмінесценції - дикетонатів лантаноїдів (III). Виявлено, що використовуючи три групи параметрів, які визначають хіральність, форму молекул, а також їх здатність до міжмолекулярних взаємодій, можливо кількісно оцінити закручувальну здатність похідних (-)-ментону в нематичній мезофазі.
На основі ґраткового підходу розроблено комплекс комп'ютерних програм, в межах якого можливе вирішення різноманітних задач QSAR/QSPR.
Ключові слова: задачі “структура-властивості”, ґратковий підхід, структурні параметри, просторова структура молекули, молекулярний код, спорідненість, активність, інтенсивність люмінесценції, закручувальна здатність.
Аннотация
Артеменко А.Г. Анализ связи структура-свойство на основе молекулярных решеточных моделей. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –органическая химия. –Физико-химический институт им. А. В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2000.
Разработан и реализован решеточный подход к моделированию пространственной структуры молекул. Такой подход обеспечивает генерацию однородной системы структурных параметров, отражающих локальные, интегральные и полевые характеристики молекулярной структуры для эффективного решения различных задач “структура-свойства”. Предложена инвариантная система кодирования пространственной структуры молекул. Полученный молекулярный код использован для оценки хиральности и структурного подобия молекул. Модернизирована система описания локальных и полевых характеристик молекулярной структуры.
Разработанный подход применен для решения различных задач “структура-свойства”. Обнаружено, что сродство стероидных молекул к кортикостероид- и тестостерон- связывающему глобулину в значительной мере обусловлено пространственным расположением атомов кислорода. Показано, что адекватное описание влияния структуры монопроизводных бензола на их способность к образованию комплексов с переносом заряда возможно в рамках решеточной модели без проведения квантово-химических расчетов. Для ряда замещенных 1,4-бенздиазепин-2-онов удалось предсказать соединение с потенциально высокой психотропной активностью - 1-метил-5-(о-фтор)фенил-7-трифторметил-1,2-дигидро-3Н-бенздиазепин-2-он. Показано, что фторалкильные заместители, создающие высокий потенциал поля липофильности в области хелатных циклов, способствуют увеличению интенсивности люминесценции -дикетонатов лантаноидов (III). Обнаружено, что, используя три группы параметров, определяющих хиральность, форму молекул, а также их способность к межмолекулярным взаимодействиям, возможно количественно оценить закручивающую способность производных (-)-ментона в нематической мезофазе.
На основе решеточного подхода разработан комплекс компьютерных программ, в рамках которого возможно решение самых разных задач QSAR/QSPR.
Ключевые слова: задачи “структура-свойства”, решеточный подход, структурные параметры, пространственная структура молекулы, молекулярный код, сродство, активность, интенсивность люминесценции, закручивающая способность.
ANNOTAtion
Artemenko A.G. Analysis of structure-property relationship on the base of molecular lattice models. -Manuscript.
Thesis for a candidate’s degree in Chemical Sciences on speciality 02.00.03. - organic chemistry.- A.V.Bogatsky Phisico-Chemical Institute, National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, Ukraine, 2000.
Lattice approach to modeling of a spatial molecular structure is developed and realized. This approach provides a generation of homogeneous system of structural parameters, which reflect local, integral and field characteristics of molecular structure for effective solution of diverse “structure-property” tasks.
Placing a molecule with a fixed spatial structure into a lattice of cubic cells (the size of a cell 1.8-2.0Е) is essence of method. The invariant disposition of the molecule in the lattice is achieved by superposition of the centre of mass of the molecule with the origin of the coordinates. In addition the principal axes of inertia of the molecule are also superimposed with the coordinate axes of the lattice. If the analyzed structures contain a large common structural fragment, their alignment is carried out mainly according to this fragment. An information about each cell of the spatial lattice, namely, presence or absence of atom (fragment) in it, a value physical-chemical property of atom (fragment) or field characteristics of environment space, are the source of structural information and used as structural descriptors for “structure-property” studies.
An invariant system of encoding of spatial molecular structure is offered on the base of construction of broken spiral curve within the frameworks of lattice model. The molecular code used for estimation chirality and structural similarity of molecules.
A system of description of local structure characteristics, taking into accounts not only presence or absence of atom (group) in that or another region of molecular space, but their diverse physical-chemical properties is offered. Besides, а new characteristics are developed for potential pharmacophores (functional groups), reflecting their accessibility /congestion, and also mutual position and orientation.
A probabilities of an occupancy of a different environment space regions by atoms (groups) which modeling functional (biological) target (pseudoreceptor) are offered.
A system of local and field parameters of molecular structure which is calculated on the base of lattice model allowed to create a scheme of constructing of fragments of biological target (pseudoreceptor) using as “matrix”the molecules of work set of compounds under investigation.
The new structural invariants that reflect the distribution of atoms, fragments or molecular fields relatively to spatial structure of molecules are offered on the base of harmonic analysis of local and field characteristics of molecules.
Lattice approach is used for solution of diverse “structure-property” tasks. The structural descriptors of molecules that promote and prevent from displaying of researched properties are detected. The multiple linear regression analysis, trend-vector procedure and partial least squares (PLS) method (widely used for QSAR/QSPR studies with great number of descriptors) were applied to detect “structure-property” relationships.
Was detected that a presence of sp-hybrid oxygen atom bonded with carbon atom С of steroid skeleton is an important factor for display of binding affinity of steroids to corticosteroid - binding globulin. A presence of hydroxyl group in pseudoequatorial position of atom С promotes binding of steroids with testosterone - binding globulin. In both cases the nature of mutual spatial oxygen atoms disposition of steroid molecules essentially influence on their affinity to corresponding receptors.
Was shown that on the base of lattice approach without carrying out of quantum-chemical computations we succeeded in building adequate statistic models which reflects the influence of structure of benzene derivatives on their ability to form charge-transfer complexes.
For 1,4-benzodiazepin-2-on derivatives we succeeded in build adequate and robust statistic models. This models relates structure characteristics of researched compounds with psychotropic activity (R=0.966) and ability to inhibit GABA -receptor (R=0.974). Besides, the compound with potentially high level of psychotropic activity (1-methyl-5-(o-fluor)phenil-7- trifluormethyl-1,2-dihydro-3H-benzodiazepin-2-on), which was not included into the researched series, we predicted.
Shown that the increasing of luminescence intensity of - diketonates of lanthanides (III) promote fluoralkyl substituents, which creating the high lipophilicity field potential in chelat cycles region. In all likelihood, barrier prevent to water molecules penetration to metal ions and, like so, counteracts to extinguishing of luminescence.
For (-)-mentone derivatives displayed that three group of parameters determining a chirality, molecular shape and also their ability for intermolecular interactions allow quantitatively estimate an effectiveness of this compounds to produce a spiral regulating of nematic methophase.
Found out that trend-vector procedure is an effective tool for preliminary choice of structural parameters used hereinafter for decision of “structure-property”tasks by PLS-method.
On base of lattice approach is developed a complex of the computer programs in the frameworks of which decision of diverse QSAR/QSPR tasks is possible.
Key words: “structure-property” tasks, lattice approach, structural parameters, spatial molecular structure, molecular code, affinity, activity, luminescence intensity, twisting power.
2 QSAR(QSPR) - quantitative structure-activity(property) relationship (кількісний зв'язок “структура - активність (властивість)”).
3 Hologram QSAR – метод QSAR, заснований на знятті “відбитків” (молекулярных голограмм) різних структурних фрагментів з молекулярної топологічної структури.
4 Comparative Molecular Field Analysis (порівняльний аналіз молекулярних полів) – один з найбільш популярних методів 3D QSAR.
5 Просторову структуру молекул одержують через експеримент (наприклад, РСА) або шляхом розрахунку методами молекулярної механіки, квантової хімії і т.п.
6 Розмір комірки є настроювальним параметром моделі і може варіюватися.
7 Звичайно використовуються характеристики атомів: порядковий номер, маса, рефракція, поляризовність, ван-дер-ваальсовий радіус, ліпофільність, заряд. Можливе також використання характеристик фрагментів типу CH2, CH3, NH2 і т.п.
8 Для розрахунків використовується ПМК.
9 Використане універсальне силове поле UFF [Rappe A.K., 1992].
10 Просторова структура молекул будувалась за допомогою програми HyperChem, безкоштовна “trial version” якої отримана з http://www.hypercube.com.
11 Процедура тренд-вектору дає можливість не конкретизувати вигляд відповідної залежності і використовувати велику кількість структурних параметрів. Платою за це є обмеження можливості вирішення зворотної задачі (прогнозування величини властивості), яка може бути вирішена тільки в ранговій шкалі.
12 CVR - коефіцієнт кореляції, обчислений при ковзному контролі. Ковзний контроль дозволяє оцінити досліджувану властивість молекули “в умовах екзамену”, тобто коли розглядувана молекула видаляється з навчальної вибірки і регресійна модель будується без неї. Потім аналізована властивість прогнозується для цієї молекули. Вказана процедура виконується для всіх досліджуваних сполук.
13 Кількість латентних (прихованих) змінних.
14 F – критерій Фішера.
15 SE – стандартна помилка передбачення.
16 IC50 в нмоль/л
17 Автори виражають щиру вдячність ст.н.с. Мешковій С.Б. (ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України) за надані дані по люмінесценції -дикетонатів лантаноїдів.
18 DDE (Dynamic Data Exchange) - протокол обміну даними між різними програмами, які працюють у середовищі MS Windows.