Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Первинні імунні органи
Червоний кістковий мозок є головним кровотворним органом, побудований з мієлоїдної (ретикулярної або сітчастої) тканини, розташований у ребрах, хребцях, грудині, кістках черепу та тазу, в епіфізах трубчатих кісток. У людини він складає 1,5% маси тіла, частково з віком перетворюється у жирову тканину (жовтий кістковий мозок). 0,1% усіх клітин складають стовбурові клітини, вони не диференційовані, поділяються а) на 2 стовбурові, б) на 2 клітини попередники кров`яних, в) на 1 стовбурову та 1 попередникову. Тут утворюються Т- і В-лімфоцити та дозрівають В-лімфоцити, причому склад такий: 10% Т-клітин і 90% В-клітин. Диференціювання означає формування набору поверхневих маркерів, що дає певну специфічність та функції. Внаслідок перекомбінування генів для клональної різноманітності лімфоцитів можливі мутації з експресією онкогенів, що дає лейкози (прискорення поділу без дозрівання та вихід у кров великої кількості незрілих лімфоцитів) та лимфоми. При крововтраті підвищується інтенсивність кровотворення, після радіопромінення стовбурові клітини внаслідок мутацій можуть загинути. Таким чином, у червоному кістковому мозку утворюються різні клони лімфоцитів.
Тимус (вилочкова або зобна залоза), утворюється з зябрових кишень раніше інших лімфоїдних органів. Тимус лежить в грудній порожнині, має 2-3 часточки, кожна з яких складається з коркової та мозкової речовин. До статевого дозрівання у людини він має масу біля 30 г, потім у зв`язку зі зменшенням секреції мелатоніну епіфізом тимус інволюціонує та в старості важить 20 г. У тимусі виробляються (під впливом глюкокортикоїдів та соматотропіну) пептидні гормони, які стимулюють лімфопоез, контролюють нейро-м`язову передачу. Тут 100% Т-клітин, а В немає. Глюкокортикоїди викликають апоптоз клітин тимусу та інших лімфоїдних органів.
У корковій речовині, утвореній епітеліальними клітинами, є великі епітеліоцити - “клітини-няні” с багатьма відростками, які експресують МНС2. Тут йде диференціювання та дозрівання малих Т-лімфоцитів, а також їх поділ. В корковому шарі під впливом кортизолу апоптозом гинуть до 90% Т-лімфоцитів (позитивний відбір, вибраковка). Подальша міграція проводить Т-лімфоцити крізь шар макрофагів, які знищують загиблі клітини.
Далі у мозковій зоні є дендритні та епітеліальні клітини, що експресують МНС1 та МНС2; тут ферментативно інактивуються глюкокортикоїди, а апоптоз мало можливий внаслідок підвищення експресії генів bcl-2. Епітеліальні клітини утворюють сітки, з якими контактують Т-лімфоцити, наявні тільця Гассаля з апоптуючих епітеліоцитів. Дендритні клітини подібні до антигенпрезентуючих, їх роль – лімітувати глікопротеїди ГКГС. Т-лімфоцити проходять в тимусі курс навчання у формі позитивної та негативної селекції, становляться толерантними до своїх білків, розпізнають чужі білки. Після цього Т-лімфоцити остаточно дозрівають та виходять у кров.
В першу чергу епітеліоцити, а також тимоцити, макрофаги продукують імуномедіатори (цитокіни) та гормони. До пептидних гормонів тимусу відносяться: тимопоетин (тимозин) для дозрівання тимоцитів, тимулін (містить цинк), а також інші. Пептиди, що виділені з тимусу (тималін) використовуються як ліки. Зниження продукції мелатоніну епіфізом та стрес посилюють інволюцію (гіпоплазію) тимусу, що послаблює імунний нагляд апоптози тимоцитів. Гіперплазія (пухлина тимома) сприяє аутоімунним хворобам (міастенія, системний червоний вовчак).
Вторинні імунні органи
Селезінка (150-200 г) вкрита капсулою і складається з червоної та білої пульпи; містить трабекули та ретикулярну тканину. Червона пульпа містить лакуни, що заповнені еритроцитами та кров`ю, тут (цвинтар еритроцитів) гинуть еритроцити, що не витримали перепадів осмотичного тиску. У білій пульпі є крайова зона (де містяться В-лімфоцити), фолікули (які містять антигенпрезентуючи - дендритні клітини), зародкові центри (що містять Т-лімфоцити). Між червоною та білою пульпою розташовані плазмоцити, що синтезують антитіла. У селезінки гинуть опсонізовані бактеріальні та свої клітини крові, тут багато макрофагів, що необхідні для фагоцитозу. Тут утворюються ІЛ (що впливають на печінку), гормони тафцин та спленопоетин (стимулятори фагоцитозу). При лейкозах, хронічних інфекціях, аутоімунних захворюваннях, внутрішньосудинному гемолізі розвивається спленомегалія з наступною продукцією аутантитіл, що вражають клітини крові та печінки. Гіпоплазія (спленектомія або амілоїдоз) сприяє тромбоцитозам, старінню еритроцитів крові, бактерієміям та паразитеміям.
Лімфоїдна тканина слизових оболонок – це дифузні групи лімфоцитів і макрофагів (загальна їх маса більше суми всіх лімфоїдних органів), що знаходяться: 1) на перетині дихального та травного тракту, де велика можливість заносу антигенів – кільце Вальдейера-Пирогова (піднебінні, носоглоткові, гортанні та язикові миндалини), 2) в трахеях, бронхах, легенях, 3) пейерові бляшки кишечника, лімфоїдні скупчення апендиксу, лімфоцити печінки. Тут містяться плазмоцити (що виробляють секреторний sIgA для покриття слизових проти вторгнення бактерій, а також IgE), Т-хелпери, причому Т-клітини представлені Тγσ. В середньому тут 30% В-клітин та 70% Т-клітин. Макрофаги дихальних шляхів та ферменти травної системи лімітують ці лімфоцити від надмірної антигенної стимуляції. Можливі перехресні відповіді лімфоцитів дихальної та травної системи (наприклад, внаслідок штучного вигодовування новонародженого у дитячому віці збільшений ризик бронхіальної астми. Небезпечні білки злаків (гліадин, авенін), лектини бобових та інших рослин і тварин можуть бути імуностимуляторами.
Лімфоїдна тканина шкіри містить лімфатичні вузли та лімфоцити шкіри, антигени презентуються епідермальними клітинами Лангерганса (макрофагами). Ці лімфоцити, які продукують IgA, відіграють роль при дерматитах, екземі, псориазі, атопічному дерматиті,
Лімфоїдна тканина слизових оболонок – це дифузні групи лімфоцитів і макрофагів (загальна їх маса більше суми всіх лімфоїдних органів), що знаходяться: 1) на перетині дихального та травного тракту, де велика можливість заносу антигенів – кільце Вальдейера-Пирогова (піднебінні, носоглоткові, гортанні та язикові миндалини), 2) в трахеях, бронхах, легенях, 3) пейерові бляшки кишечника, лімфоїдні скупчення апендиксу, лімфоцити печінки. Тут містяться плазмоцити (що виробляють секреторний sIgA для покриття слизових проти вторгнення бактерій, а також IgE), Т-хелпери, причому Т-клітини представлені Тγσ. В середньому тут 30% В-клітин та 70% Т-клітин. Макрофаги дихальних шляхів та ферменти травної системи лімітують ці лімфоцити від надмірної антигенної стимуляції. Можливі перехресні відповіді лімфоцитів дихальної та травної системи (наприклад, внаслідок штучного вигодовування новонародженого у дитячому віці збільшений ризик бронхіальної астми. Небезпечні білки злаків (гліадин, авенін), лектини бобових та інших рослин і тварин можуть бути імуностимуляторами.
Лімфоїдна тканина шкіри містить лімфатичні вузли та лімфоцити шкіри, антигени презентуються епідермальними клітинами Лангерганса (макрофагами). Ці лімфоцити, які продукують IgA, відіграють роль при дерматитах, екземі, псориазі, атопічному дерматиті,
Лімфа (від лат. lympha — чиста вода, волога) — прозора безколірна рідина, за своєю структурою схожа на плазму крові, проте не містить еритроцитів, і тромбоцитів, але містить багато лімфоцитів. З капілярів лімфа надходить в лімфатичні судини, а потім в протоки і стовбури: ліворуч в грудну протоку (найбільша протока), лівий яремний і лівий підключичний стовбури; праворуч в правий лімфатичний протік, правий яремний і правий підключичний стовбури. Протоки і стовбури впадають у великі вени шиї, а потім у верхню напіввену. На шляху лімфатичних судин розміщені лімфатичні вузли, які виконують бар'єрну і іммунну роль.
Функції лімфи — повернення білків, води і солей із тканин у кров. В організмі людини міститься 1-2 літрів лімфи. Лімфатична система бере участь у створенні імунітету, в захисті від хвороботворних мікробів. По лімфатичних судинах при зневодненні та загальному зниженні захисних сил імунітету можливе поширення паразитів: найпростіших, бактерій, вірусів, грибків та ін., що називають лімфогенним шляхом розповсюдження інфекції, інвазії або метастазування пухлин.
Норма лімфоцитів у крові 1200-3000/мкл (19-37%)з них Т-лімфоцитів 85%, В-лімфоцитів 15%. Лейкоцитарна формула крові (в % від загальної кількості): нейтрофіли паличко-ядерні 3-5% і сегменто-ядерні 51-67%, еозинофіли 2-5%, базофіли 0-1%, лімфоцити 21-35%, моноцити 4-8%. Кров переходе у лімфу, лімфа у тканини. У лікворі теж є лімфоцити.
Лімфа є продуктом крові, клітин, міжклітинної рідини, це слабо лужна рідина без еритроцитів, в ній є білки (фібриноген, фактори зсідання крові, ліпопротеїди), глюкоза, солі, вода, лімфоцити. За добу утворюється 2 л лімфи, у периферичній лімфі лімфоцитів 0,5х109/л, у центральній після лімфовузлів 2-20,х109/л. Лімфокапіляри починаються сліпо, зливаються у лімфатичні судини з клапанами. Немає лімфокапілярів в епітелії шкіри, слизових оболонках, плаценті та мозку. Масаж м`язів посилює рух лімфи.
Фагоцито́з (від грец. φάγος «пожирач» і грец. κύτος «оболонка, вмістище, клітина») — активне захоплення і поглинання мікроскопічних сторонніх об'єктів (бактерії, фрагменти клітин) і твердих частинок одноклітинними організмами або деякими клітинами багатоклітинних тварин.
Явище фагоцитозу виявив І. І. Мечніков (1882).
Активно фагоцитують також ооцити деяких тварин, клітини плаценти, клітини, які вистеляють порожнини тіла, пігментний епітелій ока.
Фагоцитоз складається з послідовних стадій: наближення об'єкта фагоцитозу фагоцита, атракції — розташування об'єкта на поверхні фагоцитуючої клітини, поглинання і перетравлення.
У процесі фагоцитозу активна роль належить клітинній мембрані, яка обволікає часточку, що фагоцитується, і втягує її вглибину цитоплазми з утворенням фагосоми. З лізосом клітини до фагосом надходять гідролітичні ферменти, які перетравлюють поглинуту часточку. Неперетравлені рештки можуть лишатись у клітині довгий час. Фагоцитоз відіграє важливу роль, головним чином, при запаленні, загоєнні ран, як фактор неспецифічного імунітету.
Стадії фагоцитозу – адгезія, кондіціонування, праймірування
АДГЕЗИЯ начинается со специфического распознавания рецептором фагоцита Fc-фрагмента IgG, связанного с чужеродной или своей поврежденной клеткой. Далее происходит прикрепление и распластывание фагоцита к чужому материалу с помощью гидрофобного взаимодействия, кальциевых и магниевых мостиков, водородных связей, электростатических взаимодействий. Адгезия нейтрофилов на эндотелиоцитах предшествует выходу нейтрофилов из сосудистого русла в ткани и особенно выражена при миграции в очаг воспаления (гиперадгезивность). Адгезия вначале сопровождается нейтропенией. В мембране лейкоцитов найдены гликопротеиды интегрины и адгезины. Адгезия нейтрофилов самих на себя (самоагрегация или лейкоэргия) часта при гиперадгезии при инфекционных патологиях. Стимулируют адгезию иммунные комплексы с участием IgG и С3, фибронектин, ламинин, витронектин, в-глюканы. Эндотелиоциты способны секретировать ИЛ-1, ИЛ-6, стимуляторы стволовых клеток гемопоэза, а сами чувствительны к монокинам, тромбину, бактериальным токсинам, которые усиливают адгезивность. Контактируя с эндотелиоцитами, часть нейтрофилов не активируется, но, взаимодействуя с тромбоцитами, нейтрофилы распластываются, выделяют протеиназы, которые обнажают адгезины эндотелиоцитов, что стимулирует нейтрофилы, их липкость. Далее нейтрофилы фиксируются на ламинине и коллагене базальной мембраны, разрушив или раздвинув эндотелиоциты. Затем нейтрофилы выделяют нейтральные протеиназы (коллагеназу, эластазу), которые сначала отслаивают эндотелиоциты, а затем расщепляют белки базальной мембраны стенки сосуда, и проходят в ткани. Для эндотелия сосудов это означает массивную миграцию нейтрофилов через стенки сосудов в очаг воспаления. После этого ряд факторов активирует пролиферацию и активность фибробластов, которые регенерируют базальную мембрану. Адгезия нейтрофилов происходит в большем объеме не на артериальном участке капилляров, а на эндотелиоцитах 2 типа – посткапиллярных венулах. Изучают адгезию на сорбентах из искусственных гидрофобных полимеров – сефарозе, полистироле. полиметилметакрилате, иногда с IgG или С3. Регуляторами адгезии являются ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, лейкотриены из макрофагов и моноцитов. Кроме того, в группе белков адгезии выявлены адгезины, интегрины, селектины, адресины и другие; эти белки специфически экспрессируются в эмбриогенезе, определяя последовательность морфогенеза.
КОНДИЦИОНИРОВАНИЕ – рекогносцировочная реакция, рецепция, усиленная неспецифичной чужеродностью, в результате включаются все или отдельные реакции нейтрофилов. У одного нейтрофила есть 105 рецепторов к С5а, на порядок меньше к другим лигандам. В результате этого латентного раздражения меняется чувствительность к разным стимулам. Отрицательное кондиционирование лежит в основе выживания в организме дифтерийных, туберкулезных, гонорейных, коклюшных бактерий; может быть связано с уменьшением числа рецепторов (интернализация – погружение в мембрану, разрушение, изменение).
ПРАЙМИРОВАНИЕ – положительное кондиционирование, переход из спокойного состояния в активированное; бывает быстрым (2-30 минут) и пролонгированным (20-40 часов). В основе лежит механизм экспрессии адгезинов и рецепторов на мембране фагоцитав. Как и все реакции фагоцитоза, прайминг запускается через рецепторы кальциевой мессенджерной системы лигандами (эндотоксинами бактерий, фактором активации тромбоцитов, лейкотриенами, ФНО, интерфероном, интерлейкинами, колониестимулирующими факторами.
5. Запалення - етапи, роль, білки гострої фази.
1) Запалення - це типовий патологічний процес, що має захисне значення для організму, становить 70% усіх хвороб. Через гнояки, що викликають подразнення або загибель клітки, є ендогенними (вилилася кров, тромб, відкладення солей) та екзогенними. Останні поділяються на фізичні (травма, опік, опромінення), хімічні (їдкі речовини, отрути), біологічні (віруси, мікроби, глисти). У локусі запалення виявляються припухлість, почервоніння, жар, біль, порушення функцій. Для гострого запалення провідна роль належить гранулоцитах, для хронічного - макрофагам. Запальний процес органів супроводжується лімфогістіоцитарні інфільтрацією, багато патологій (радіоактивне ураження, стрес, атеросклероз) мають риси запального процесу, пов'язаного з лейкоцитами. Запалення характеризується системними реакціями і місцевими. За останніми у розвитку запалення виділяють 3 стадії.
Перша стадія - альтерація - включає дію пошкоджуючого агента і загибель клітин з-за ацидозу, гіпертонії, дії біоактивних речовин. Альтерація вимагає дегрануляції тучних клітин і базофілів (викид в середу гранул з гепарином, гістаміном, серотоніном), участі лізосомальних ферментів (коллагеназа). Коллагеназа, діючи на судинні стінки (шар клітин ендотелію і колагенова базальна мембрана), гістамін і серотонін, викликаючи розширення капілярів, гепарин, гальмуючи утворення фібрину, збільшують проникність судин, утворення набряку. Також діє калікреїн-кінінова, що дає вазоділлятаторний ефект. Артеріальна гіперемія змінюється венозної за рахунок здавлювання набряком судин і тромбоутворення. Тромбоцити продукують тромбопластин, фактор активації тромбоцитів, які активують лейкоцити, а також фактори проліферації і хемотаксису.
Друга стадія - ексудація - характеризується гіперемією, набряком, лейкоцитарної інфільтрацією. Ексудація пов'язана з міграцією із судинного русла лейкоцитів у зону запалення за рахунок хемотаксису і посилення проникності судинної стінки. Спочатку йдуть гранулоцити (базофіли і еозинофіли, нейтрофіли), потім моноцити, останніми - лімфоцити. У результаті фагоцитозу пошкоджених і чужорідних клітин утворюються гнійні тільця. Розвивається ацидоз, підвищення осмотичного тиску, набряк. Нейтрофіли взаємодіють з лімфоцитами, макрофагами, активують ріст фібробластів, а при гнійному запаленні гальмують проліферацію фібробластів. Головне завдання нейтрофілів - очистити locus morby від бактеріальних і власних пошкоджених клітин. Макрофаги продукують близько 40 монокинов, разом з іншими лейкоцитами формують бар'єр, що перешкоджає утворенню грануляційної тканини. Локалізація вогнища пошкодження формується за участю локальної гіперкоагуляції. Можливо, саме вогнище запалення функціонує як тимчасовий імунний орган, який продукує цитокіни, що впливають на інші органи.
Третя стадія - репарація - відрізняється проліферацією клітинних, переважно сполучно-тканинних утворень. Репарація йде після загибелі пошкоджених ділянок і гранулоцитів, причому макрофаги і лімфоцити продовжують очищення і стимулюють проліферацію камбіальних клітин, ендотеліоцитів, фібробластів, причому останні посилено продукують колаген. Супероксіданіонрадікал (і Н2О2 в низьких дозах) активують, а у високих дозах, як і оксид азоту, інгібують проліферацію лімфоцитів і фібробластів.
Антигени – це любі речовини, що можуть викликати імунну відповідь (імуногенність) внаслідок здатності комплементарно зв`язуватися з антиген-специфічними рецепторами В- і Т-клітин (антигенність). Найпотужніші антигени це білки та глікопротеїди (М від 1 до 10 кД), інші речовини стають антигенами в комплексі з білками. Плоські даже великі молекули не можуть бути антигенами (холестерин, желатина).
Низькомолекулярні речовини є неповними антигенами або гаптенами, викликають імунну відповідь тільки у комплексі з високомолекулярним полімерним носієм. Ад`юванти посилюють антигенні властивості через неспецифічну стимуляцію імунної системи (ад`ювантн Фрейнда – мінеральні олії з туберкуліном, оксид алюмінію).
Антигенами є розчинні (чужерідні білки, продукти деградації мікроорганізмів) та корпускулярні (всі чужі клітини) біополімери; причому розчинні сприймаються імунною системою як екзогенні та елімінуються антитілами В-лімфоцитів, а корпускулярні - як ендогенні та елімінуються цитотоксичними Т-кілерами. Тобто є Т-незалежні та Т-залежні антигени.
Аутоантигени – це власні антигени; алоантигени або ізоантигени – це антигени свого біологічного виду; гетероантигени або ксеноантигени є з іншого виду та найбільш потужні. Ендогенні тканинні антигени сховані у клітині за мембраною або в тканині органа з гісто-гематичним бар`єром. Раково-ембріональні антигени звичайно є імуносупресорами (а-фетопротеїн печінки, білки сперміїв, трофобласт-специфічний глобулін є діагностичними маркерами).
Епітопи або антигенні детермінанти – це дискретні ділянки у молекулі білка, на її поверхні, мають певні мінімальні (6-7) амінокислотні залишки, певну конформацію, гідрофільність або в меншому ступеню гідрофобність, гнучкість в молекулі, утворюють слабкі зв`язки з антитілом. Розрізняють епітопи: а) послідовні амінокислотні залишки (конформаційні), б) комбінація далеко розташованих у ланцюзі амінокислот, що зближені у третинній структурі білка (секвенціальні). Імунодомінантними звичайно є біля 2 залишків, а інші залишки амінокислот створюють конформацію. Імунодомінантні області складаються з декількох антигенних ділянок. Т-лімфоцит визначає епітопи, які будуть впізнавати В-лімфоцити, і до яких буде зв`язуватись антитіло. Але Т-епітопи можуть відрізнятися від В-епітопів: по-перше, це лінійні послідовності амінокислот, по-друге, це може бути продуктом лімітованого ферментативного протеолізу для процесингу через рецептору головного комплексу гістосумісності, по-третє, це залежить від набору Т-клітинних рецепторів.
Суперантигени – це ліпополісахариди бактерй та ендотоксинів, токсини бактерій, які активують Тh-лімфоцити без антигенної специфічності до їх TcR-рецепторів. Ця активація дає ІЛ-1, 2, ФНП, які викликають нудоту, блювоту, пронос, лихоманку при харчових інтоксикаціях дорослих та диспесіях дітей.
Головні антигенпрезентуючи клітини для В-лімфоцитів – дендритні ретикулярні клітини лісфоїдних фолікул, для Т-лімфоцитів – інтердигітируючи ретикулярні клітини паракортикальних ділянок лімфовузлів.
Антигени різних шляхів надходження індукують відповіді: а) антигени їжи розпізнаються лімфоцитами Пейєрових бляшок і апендиксу; б) респіраторні антигени впізнаються мигдаликами язичними, десневими, глотковими (гланди та аденоїди)лімфоідними тканинами та вузлами підглоткової діляники та легень; в) антигени, що потрапляють у шкірк, надходять до найближчого лімфовузла; г) інфекція у крові єлімінується селезінкою.
Антигени це чужерідні високомолекулярні сполуки для даного організму, до антигенів відносяться білки, нуклеїнові кислоти, ліпополісахари. Антигени можуть бути генетично чужерідними та чу жерідними внаслідок відсутності контакту імунноє системи з організменними (своїми) білками внутріклітинними або захованими під гемато-тканинні бар'єри в онтогенезі, а також білками, що синтезовані після розвитку імунної системи. Антигени зв'язуються антитілами (реакція аглютинаціъ) для послідуючого фагоцитозу лейкоцитами. Антитіла це імуноглобуліни (Ig). Імуноглобуліни входять у склад електрофоретичної фракції гамма-глобулінів білків сироватки крові людини, яка складає до 20% білків сироватки (5-16 г/л). Організм може синтезувати атитіла проти 1-10 млн різних антигенів.
Ig це глікопротеїди, що мають дві важки ланцюги (Н), з'єднані дисульфідним містком, кожен ланцюг містить ще 4 дисульфідних містка. У ділянці С-кінця Н-ланцюга містфться олігосахариди, що містять залишки манози та N-ацетилглюкозаміну. Важкі Н-ланцюги містять біля 220 амінокислотних залишків (М=53-75 кД). Наявні 5 типів Н-ланцюгів: а (М=55
кД), в (М=62 кД), є (М=50кД), m (М=70 кД), е(М=70 кД). До шарнирноїділянки кожного Н-ланцюга (майже посередині між N-кінцевим та С-кінцевим доменами) дисульфідним містком приєднан легкий ланцюг (L), який має своє два дисульфідних містка. L-ланцюг має біля 110 амінокислотних
залишків (М=23 кД). Наявні 2 типа L-ланцюгів: к (М=23 кД), h (М=23 кД). Шарнирна ділянка розривається папаєном на частину: до С-кінця - фрагмент, що кристалізується (Fc-фрагмент) та до N-кінця - антигензв'язуючий фрагмент (Fab-фрагмент). Частини ланцюгів L (біля 50%) та H (біля 25%), що близьки до N-кінця, мають мінливий набір амінокислот, це варіабельні ділянки (v), що приймають участь у комплементарному зв'язуванні (фіксаціє) певній групі антигенів. Варіабельні ділянки забезпечують спеціфічність Ig та його функцію. Інші частини обох ланцюгів мають постійний (константний, с) набір амінокислот. В залежності від складу типів ланцюгів розрізняють слідуючі класи імуноглобулінів: IgА, IgD, IgE, IgG, IgM, які можуть утворювати надмолекулярні комплекси (димери IgA, зв'язані J-ланцюгом, або пентамери IgM, де мономери також зв'язані J-ланцюгами). Загальна формула Ig - H2L2, у тому числі: IgG містить Н (h 1-4 підтипи) та L (k, h); IgA - a (підтипи 1-2) та k, h; IgM - m (підтипи 1-2), k, h; IgD - b, k, h; IgE - e, k, h.
IgG (М=150 кД) реалізує головну імунну гуморальну відповідь на антиген (наприклад, бактеріальний токсин), проходить крізь стінки судин у тканини, крізь плаценту, комплекс Fab з антигеном через Fc-фрагмент сполучається з рецептором на лейкоцитах, вміст у сироватці крові 10-15 г/л. IgM (М=900 кД) сприяє лізису бактерій, зв'язуючись Fab-фрагметом з антигенами бактерій, а Fc-фрагментом - з рецептором на лейкоцитах, зв'язує комплемент, першим у крові реагує на мікроорганізми, вміст у сироватці крові 1,5-3,5 г/л. IgA (М=170 кД) входить до складу молока, слини, секретів слизових оболонок, а також покриває слизову у вигляді секреторного sIgA (М=400-720 кД), що протидіє поступу антигенів у міжклітинний простір слизовоє та має антивірусну активність, вміст у сироватці 1-5 г/л, у слині 0,3 г/л. IgD (М=170 кД) та IgE (M=190 кД) приймають участь у швидких імунних алергічних реакціях, комплекс антигену з IgE активує базофіли та тучні клітини до секреції гістаміну; вміст у сироватці відповідно 30 та 0,5 мг/л.
Антитіла реагують з антигенами за кінетикою, подібною ферментативній. АГ + АТ = АГАТ; константа рівноваги (асоціації) буде: kа = [АГАТ/][АГ][АТ]. Специфічне зв`язування при kа>105 М-1, для високоафінних антитіл kа>108М-1.
Рівняння Скетчарда B/F=ka (n-B), де В і F – концентрації зв`язаного і вільного антигену, n – кількість центрів зв`язування (Fab = 2, Fc = 1). Визначають кількість антитіл радіоімунно, імуннофлюоресцентно, радіальною діфузією в агаровому гелі з барвниками за Манчіні. Утворюється імунний комплекс (АГАТ або ІК), який розпізнається за Fc-фрагментом фагоцитами та фагоцитується або руйнуються його носії – бактерії системою комплементу. Надлишок імунних комплексів може єлімінуватися макрофагами та ендотеліоцитами печінки. Ще більша кількість ІК може заблокувати ниркові канальці. Накопичення імунних комплексів у тканинах викликає гостре запалення.
При позитивному відборі виживають всі клітини, які потенційно здатні розпізнавати антиген. При негативному відборі елімінуються апоптозом, анергізацією, ігноруванням клітини, які дуже чутливі та сильно реагують з власними антигенами. Анергізація - скорочення терміну життя внаслідок неможливості виконання своїх функцій під дією негативного сигналу: ІЛ-4 для Тх1, ІФН-гамма для Тх2. Ігнорування – клітина здатна відповісти на певний антиген, но при малій його концентрації або нестатку костимулів відповіді немає.
Для αβ-Т-лімфоцитів позитивний відбір проходить у тимусі, це: перебудова β-ланцюга з утворенням сурогатного рецептору α-ланцюга gp33, перебудова α-ланцюга, далі перевірка, чи потрапляє сигнал крізь сурогатний рецептор, якщо ні, то клітина гине апоптозом. Утворилися Т-клітини з CD4 та CD8 рецепторами. Далі ті Т-клітини, що зв`язуються з ГКГС 1 класу, припиняють експресію CD4, а ті, що зв`язуються з ГКГС 2 класу, припиняють експресію CD8, ті, що не зв`язалися гинуть апоптозом.
Для γδ-Т-лімфоцитів тимусу, які утворюються в ембріогенезі, є послідовне включення генів Vγ3 – Vγ4 – Vγ2 – Vγ5 з утворенням 4 популяцій у комбінації з Vδ1 для мігрування у певні органи, причому 3 (специфічен для шкіри) та 4 (специфічен для язика та статевих органів, гонад) види працюють в ембріональному періоді, 2 (специфічен для селезінки) та 5 (специфічен для кишечника) функціонують у пістнатальному до утворення αβ-Т-лімфоцитів.
Для В-лімфоцитів позитивний відбір йде у кістковому мозоку. Утворюється μ-рецептор (з численними рекомбінаціями та перебудовами) разом з сурогатним λ5-ланцюгом, та у вигляді комплексу виходять на поверхню клітини разом з Igα-Igβ. Після цього припиняється перебудова гену μ-білка, але прискорюються зміни структури та експрессія κL-ланцюга, що мабуть захищає від апоптозу. При цьому клітини ділиться. Сигнал від рецептору вказує В-клітині на вихід з кісткового мозоку, при порушенні рецептору В-лімфоцит його вдосконалює – редагує (а Т-лімфоцит в цих умовах гине); мутаційні зміни рецептору у В-клітин можуть бути все життя (на відміну від Т-клітин) і проходять вони в зародкових зонах лімфовузлів. Але якщо ці змінені рецептори В-лімфоцитів не зв`яжуть антиген на дендритних клітинах або CD40L-Т-лімфоцитів (викід bcl-2), то вони гинуть апоптозом.
Негативний відбір Т- і В-лімфоцитів – вилучення тих клітин, які дуже активно реагують на білки (як антигену) свого організму. Оскільки рецептори Т-лімфоцитів не змінюються, а сами вони більш небезпечні як цитолітичні клітини, то більшість їх гине апоптозом. Ті, що залишилися можуть провокувати аутоімунні захворювання, тому апоптоз, анергізація та ігнорування необхідні. При розвитку пухлин не Т-лімфоцит включає в онкоклітині апоптоз через FAS-ліганд, а навпаки, онкоклітина дає свій FAS-ліганд на АРО-1-рецептор Т-лімфоциту, який гине. Для В-лімфоцитів негативний відбір (у селезінці) може сприяти їх виживанню, якщо вони змінять молекулярну будову та специфічність аутореактивного рецептору мутацією редагування.
Етапи антигеннезалежного диференцювання та дозрівання. Т-лімфоцитів.
Натуральні або природні (натуральні) кілери (ЕК-лімфоцити або N клітини) мають подібний до Тк цитолітичний апарат і також утворюються в кістковому мозку та диференцюються в тимусі, продукують цитокіни подібно Тх. На відміну від Тк їм при першому контакті не потрібно вступати в мітоз, вони зразу починають лізис, руйнування ДНК клітин-мішеней (бактерій, грибів, найпростіших, трансформованих клітин свого організму) та клітин-носіїв вірусів, але відрізняються активацією. ЕК мають рецептори двох типів: перші є лектиноподібними білками, що сполучаються з олігосахаридами гангліозидів і глікозаміногліканами клітинних мембран і викликають активаційний сигнал; другі впізнають власні ГКГС, а сполучення з ними дає інгібіторний сигнал. Превалювання активаційного сигналу дає активацію – тобто відсутність або малочисельність білків своїх ГКГС на клітині (у ракових швидко ділячихся клітин знижена експресія ГКГС, у трансплантантів вони інші, у бактерій немає) дає знищення. Є NK-подібні клітини.
В-лімфоцити – субпопуляції, роль
В процесі дозрівання В-лімфоцитів у цитоплазмі утворюються μ-ланцюги, потім з`являються IgM, згодом він виходить на поверхню клітини, але зріли В-клітини не мають цитоплазматичного IgM, а на клітинній мембрані є IgD, хотя у багатьох зовсім немає Ig на поверхні. Активовані Тh секретують ІЛ-2, які разом зі специфічним антигеном стимулюють бласттрансформацію В-лімфоциту у клон. Потім ці В-лімфоцити перетворюються у плазмоцити та синтезують певне антитіло до антигену. Механізм посилення синтезу залежить від споживання-використання цього антитіла, що перестає діяти по зворотньому зв`язку на рецептори плазмоциту. Спочатку продукуються IgM, потім та при повторній відповіді генеруються IgG (під впливом Т-хелперів), IgA (вплив ІЛ-5), IgE (ІЛ-4 посилює, а γ-інтерферон знижує).
У В-лімфоцитів рецептором є мембранна форма імуноглобуліну, який синтезується цією клітиною (IgM, IgD, IgG), а біля них ще два димери (Igα та Igβ)2 - допоміжні структури ІТАМ. Корецептори В-лімфоцитів CD21 та ТАРА-1.
Рецептори до антигену у Т- та В-лімфоцитів мають надмембранну велику ділянку, трансмембранну ділянку та маленьку цитоплазматичну ділянку. Трансдукція сигналу йде по шляху кальцієвої месенджерної системи за участю тирозитових кіназ. Рецептори обох типів лімфоцитів мають подібні принципи будови, механізми утворення різноманітності. Але є і відмінності: гени Т-рецепторів не мутують, ген ланцюга α алельно не виключається (тобто двоспецифічний), В-лімфоцити впізнають конформаційні епітопи нативного антигену, а Т-лімфоцит – лінійні після прецесінгу, В-лімфоцит впізнав антиген синтезує та секретує аналог антигенспецифічного рецептору – антитіла, а Т-лімфоцит у відповідь на антиген синтезує цитокіни, цитотоксичні речовини.
. Т-лімфоцити – субпопуляції, роль
Тимус-залежні лімфоцити або Т-клітини розпізнають антиген, мають імунну пам`ять, є регуляторами та ефекторами. Т-лімфоцити мають унікальний рецептор (TcR) для певного антигену, тому існує дуже багато клонів цих клітин. У 95% Т-клітин TcR складається з α та β поліпептидних ланцюгів (М=40-50 кД, зв`язані з CD3-комплексом), у 5% Т-клітин (травного та урогенітального трактів, епідермісу) замість них γ та δ ланцюги (можуть впізнавати вільний антиген). Рецептор має цитоплазматичний хвіст і трансмембранну ділянку, що консервативні (константні) за будовою, та надмембранну варіабельну ділянку, що комплементарно з`єднується з унікальним антигеном. У 7 хромосомі містяться гени β і γ ланцюгів (множинні варіанти V, D, J, C-генів, у 14 - α і δ (варіанти V і J-генів, причому функціонують обидва гени алеля α), ці гени не мутують і відносяться до суперсімейства Ig-генів. Можливі 8х106 комбінацій рецептору з α та β. TcR комплементарно реагує з антигеном у комплексі з молекулами 1 або 2 класу ГКГС на антигенпрезентуючих клітинах (частіше макрофагах) та іноді з молекулами адгезії. Клітина, що має комплементарний до цього антигена рецептор активується та ділиться, продукує цитокіни. Т-лімфоцити, які не здатні реагувати з глікопротеїдами ГКГС або реагують на білки організму (аутоантигени), ліквідуються.
У тимусі незріли Т-клітини (тимоцити) експресують на поверхні специфічні антигени CD2; але коли вони дозрівають на них є або CD2/CD4+, або CD2/CD8+. Білки CD мають 130 типів та характерні для різних клітин, тобто вони є маркерами певних клітин. Ці дозрівання та диференція тимоцитів в тимусі йде 3-4 тижня, а потім вони йдуть у периферичні імунні органи, де можуть проліферувати (бласттрансформація), диференціюватися, продукувати цитокіни, вбивати клітини. CD4+ - це корецептор, що зв`язується з β2-доменом ГКГС 2 класу, а CD8+ - це корецептор, що зв`язується з α3-доменом ГКГС 1 класу
CD2/CD8+-вмістки ефекторні Т-клітини є цитотоксичними та звуться Т-кілерами (Тk, Т8, CD8+), вони розпізнають унікальні антигени, які зв`язані з глікопротеїдами 1 класу ГКГС, та вбивають несучі їх клітини, роблячи перфорацію у мембрані (осмотичний шок та лізис) у місті контакту поверхні двох клітин. Активатором Тк є ІЛ-2, який стимулює мітози попередників да диференціацію. Остання йде шляхом: а) експресії білка FasL, який взаємодіє з рецептором FAS/APO-1/CD-95, що включає апоптоз, б) синтезу та накопичення у гранулах ферментів – перфоринів, гранзимів, грунулізінів. Перфорин – білок подібний до С9 комплементу, взаємодіє з лецитином мембрани, полімеризується у трубку, тобто утворює пору. Гранзими – це протеїнази, які проходять у клітину через пору (руйнують білки цитоплазми) та діють на рецептори (викликаючи апоптоз). Гранулізін пошкоджує мембрану тих бактерій, які виживають в клітинах (лістерія, трипаносома, сальмонела, коли, мікобактерія). Існують популяції Т-кілерів.
Більшість регуляторних Т-лімфоцитів контролюють ефекторні В- і Т-клітини та несуть CD2/CD4+; вони звуться Т-хелперами (помічниками, малими лімфоцитами, позначення: Тh, Тх, CD4+). Ці Тh розпізнають розрізані (секвеніровані) фрагменти репрезентованого антигену, що асоційован з глікопротеїдами 2 класу ГКГС.
При зв`язуванні TcR-рецептора Тh з комплексом антиген-ГКГС-2 на поверхні В-лімфоциту проходить активація Тh, яка ділить їх на 2 типи. Перший тип (Тh1 – активатор клітинного імунітету) дає викід переважно ІЛ-2 (активує проліферацію та кооперацію Т-, В-клітин макрофагів), ФНП та γ-інтерферон (активатор макрофагів, експресії ГКГС 1 та 2 класів). Тh1 стимулює бактерицидну активність макрофагів, клітинний імунітет (синтез бактерицидного NO), продукцію В-клітинами IgG2α, але не активацію В-лімфоцитів у спокої. ІЛ-12 від макрофагів стимулює з ІЛ-2 утворення з попередників Тh1, тобто включається експресія гену γ-інтерферону; процес інгибується ІЛ-4. При лепрі цей тип сприяє імунному запаленню.
Другий тип (Тh2, активатор гуморального імунітету) дає викід переважно ІЛ-4 (активує синтез В-лімфоцитами активує проліферацію стовбурових клітин червоного кісткового мозку та диференціацію Т- і В-клітин, синтез IgG1, IgE), ІЛ-5 (активує синтез IgA та еозинофілів), ІЛ-10 (гальмує Тh1 та продукцію γ-інтерферону), а також ІЛ-6, 13. Тк, базофіли, тучні клітини, що зв`язали Fc-фрагмент дають ІЛ-4, який сприяє утворенню з попередника Тh2, тобто включається експресія гену ІЛ-4; процес інгибується γ-інтерфероном. Цей тип сприяє при лепрі ураженню клітин паразитами.
Необхідна функція лімфоцитів – імуносупресія, виконується: а) Тh2 (дає імунодепресант ІЛ-10), б) Тк (дає незавершенний кілерний ефект), в) В-лімфоцитами (є продуцентами антиідіотипічних антитіл). Відзначимо, що Т-супресорів не знайдено. У спокої Тh має на поверхні (крім TcR) фосфатазу CD45, CD40L, рецептор до ІЛ-2 (субодиниці βγ). Після зустрічі з антигеном на ГКГС2 синтезується субодиниця α до рецептору ІЛ-2. Рецептор αβγ стає високоафінним (чутливим та специфічним) та після сполучення з ІЛ-2 вклюається мітоз та утворюється клон цих клітин. Після взаємодії з В-клітиною у цій Т-клітині в 100 разів збільшується секреція ІЛ-2, активується аутокринно сама клітина та паракринно сусідні. Посилюється адгезія з антигенпрезентуючою клітиною і через 5 діб Т-клітина стає активною. Збільшується рівень адгезивних та костимуляторних молекул, експресуються молекули CD45RO, які сприяють активації проходження сигналу від антигену без костимуляторних сигналів.
У Т-лімфоцитів рецептори складаються з V, D, J, C-доменів α та β ланцюгів (подібні до імуноглобулінів), що утворюють димер. Рядом знаходяться допоміжні ІТАМ-структури, що утворені з 1γ, 1ε, 2ζ (або 2η) поліпептидних ланцюгів. Корецепторами Т-лімфоцитів є CD4 та CD8. Потрійний комплекс містить ГКГС, Т-рецептор, антигенний пептид.
Кластери диференцировки
Кластери диференціювання (CD) – до 130 різних білків на поверхні клітин, що є маркерами певних клітин. CD1 є на тимоцитах; CD2 – є на всіх Т-клітинах та NK; CD3 є на всіх зрілих Т-клітинах, зв`язує як рецептор LFA-3; CD4 є на Тх і моноцитах, комплементарен білкам ГКГС 2 класу та CD8, використовується ВІЛ; CD5 – маркер В-клітин, що дають ауто-IgM; CD8 є на Тк та NK, рецептори до білків ГКГС 1 класу; CD11α (як і CD18, CD45) є на всіх зрілих лейкоцитах, це α-ланцюг LFA-1; CD11β і CD16 є на NK і фагоцитах (моноцити, гранулоцити), CD16 – Fc-фрагмент IgG; CD20 є на В-лімфоцитах, це йонний канал; CD28 є на Т-лімфоцитах, що активовані В-клітин; CD34 є на стовбурових кістково-мозкових попередниках; CD57 є тільки на NK
Імунна відповідь буває неспецифічною та специфічною, гуморальною та клітинною. Неспецифічна відповідь: гуморальна здійснюється лізинами, лізоцимом, системою комплемента; клітинна – фагоцитами переважно в процесі запалення. Специфічна імунна відповідь: гуморальна здійснюється антитілами, клітинна – Т-лімфоцитами. Клітини пам`яті - це клітини, що здатні до посиленної вторинної імунної відповіді, причому В-лімфоцити починають продукцію не з IgM, а з IgG. Т-лімфоцити відповідають на секвеніровані антигени, що їх репрезентують антигенпрезентуючи клітини, насамперед макрофаги, а також ендотеліальні, гліальні, в тимусі зірчасті клітини, В-лімфоцити, особливо в паракортикальних зонах лімфоузлів (інтердигитуючи ретикулярні клітини; для В-лімфоцитів антигени презентують дендритні ретикулярні клітини лімфоїдних фолікул).
Эритропоэтин (гликопротеид, 133 аминокислоты, 30,4 кД) имеет ген в 7 хромосоме образуются в почках и печени (10-15%). В гемопоэзе активирую митозы, дифференцировку, тормозит апоптозы клеток эритропоэза. a- и b- формы отличаются по углеводной части. Определенную роль играют нейротропные факторы, факторы роста фибробластов, тромбоцитов, нервов, гепатоцитов, эпидермиса, инсулиноподобные факторы роста, пептиды тимуса, миелопептиды.
В регуляции гранулопоэза участвуют много факторов, из них наиболее значимыми являются следующие. Колониестимулирующий фактор CSF-2 (М= 15-28 кД) из легких и плаценты активирует деление предшественников лейкоцитов. Multi-CSF (ИЛ-3, М=28 кД, из Т-хелперов) активирует деление предшественников эритроцитов, Ви Т-лимфоцитов, макрофагов, гранулоцитов, тучных клеток. Предполагается роль лейкопоэтинов из почек, а также гликопротеида (М= от 15-20 до 40 кД), стимулирующего бурсто-промоторную активность. Этот регулятор действует на рецепторы полипотентной стволовой клетки, которая дает начало эритроидному и гранулоцито-макрофагальному росткам. Гранулоцитарный антикейлон (М=35-50кД) имеется в плазме и лейкоцитах, стимулирует деление пре-гранулоцита и последующих форм вплоть до юных. По-видимому, он синтезируется гранулоцитами крови как и кейлон, а вместе действуют по обратной связи. Гранулоцитарный кейлон ингибирует деление предшественников гранулоцитов. Это кислый пента- или тетрапептид, содержащий аргинин (М=0,3-0,7 кД). Гранулоцитарные регуляторы оказались эффективными при лучевой болезни (антикейлон) и при лейкозах (кейлон). Действие кейлонов связывают с цАМФ, антикейлонов с кальцием. Действие ИЛ-3 (интерлейкин), возможно, связано с аутофосфорилированием рецептора по остатку тирозина.
СКФ стволовой клеточный фактор, представлен растворимым и мембраносвязанным белками, образуется в красном костном мозге, рецептор CD117.
КСФ (колониестимулирующий фактор) трех типов (Г, М, ГМ-КСФ) имеют рецепторы: Г-КСФ - CD114, М-КСФ - CD115, ГМ-КСФ - CD116. Кроме участия в гемопоэзе КСФ имеют и другие функции.
ГМ-КСФ (27 аминокислот, М=14,7 кД) влияет на гранулоциты: усиливает фагоцитоз, но не прилипание нейтрофилов, контролирует миграцию и воздействие на опухоли, усиление дыхательного взрыва нейтрофилов.
Г-КСФ (форма А имеет 117 аминокислот, форма Б - 174 аминокислот), ген Г-КСФ расположен в 17 хромосоме, ген рецептора в 1 хромосоме), в отличие от ГМ-КСФ является видонеспецифичным; Г-КСФ уменьшает время созревания нейтрофилов, увеличивает их число в крови, воздействует на рецепторы на нейтрофиле, усиливает фагоцитоз, хемотаксис и дыхательный взрыв, ингибирует апоптоз нейтрофилов.
Онкостатин М (гликопротеид, 252 аминокислоты, М=28 кД) тормозит рост ряда опухолей, активирует синтез ИЛ-6, активаторов плазминогена, пептидов желудочно-кишечного тракта, острофазных белков.
ФНО a и b (TNF, фактор некроза опухолей: М=17 кД, 157 аминокислот, a – кахектин; М=50 кД, b - лимфотоксин) образуются потомками гемопоэтических клеток, астроцитами (ФНОa) и Т-лимфоцитами (ФНОb). Рецепторами являются СD95, CD120a, CDb, причем растворимые рецепторы подавляют мембранные, препятствуя их связыванию с цитокином. ФНО – регулятор гемопоэза, эмбриогенеза, участвует в развитии ожирения и голодания, стресса, сахарного диабета, гипоталамо-надпочениковой оси, токсичен. В низких концентрациях ФНОа усиливает адгезивные свойства нейтрофилов и эндотелиоцитов путем экспрессии новых молекул адгезии. ФНОа усиливает продукцию цитокинов, экспрессию антигенов ГКГС 1 класса, усиливает лизис вирусинфицированных клеток. ФНОа пироген, усиливает синтез простагландинов, индуцирует лихорадку, синтез печенью острофазных белков, тормозит гемопоэз, вызывает кахексию, венозный тромбоз, коллапс и гибель в больших концентрациях.
ИФН (интерфероны) a (М=16-20 кД), b (М=20 кД), g (гликопротеид, М=16-20 кД), омега, кодируются 20 генами, причем для 1 типа (а, в и омега) в 6 та 9 хромосомах (їхний рецептор кодовано у 21 хромосомі), для 2 типа (гамма) в 12 хромосоме. Вырабатываются многими клетками, тормозят синтез провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-8, ГМ-КСФ, усиливают апоптоз опухолевых клеток, ингибируют онкогены c-myc, ras). ИФН имеют антивирусную и антипролиферативную активность, ИФН гамма активирует нейтрофилы. Інтерферони α (20 пептидів з лейкоцитів) та β (1 пептид з фібробластів та епітеліоцитів) взаємодіють з рецепторами, часткова потрапляють у клітини, активують кальцієву месенджерну систему, синтез ейкозаноїдів, фермент 2,5-аденілатсинтетазу, який з АТФ робить олігоаденілат, який активує ендонуклеази, що руйнує РНК вірусу, також блокується синтез білка через фактор елонгації elF-2. Інтерферон γ (з ЕК, Т-хелперів) індукує цитотоксичність (макрофаги), експресію ГКГС 1 та 2 класів.
Білки головного комплексу гістосумісності (HLA, у людини ГКГС або МНС) кодуються в короткому плечі 6 хромосоми людей, мають різні алельні варіанти. Їхні гени характеризуються полігенністю (мають декілька локусів A, B, C, D) та поліморфністю (є багато варіантів-алелей генів, що різниця між ними може бути до 35% залишків амінокислот, це досягається точковими мутаціями, кросинговером, рекомбінаціями). Експресуються всі гени ГКГС в генотипі кожної людини. Це високополіморфні мембранні глікопротеїди, які маркирують свої клітини для розпізнання своє-чуже. Є два класи ГКГС, між їхніми генами кодуються фактори комплементи та фактор некрозу пухлин. Але всі антитіла, молекули ГКГС обох класів, Т-клітинні антигенні рецептори, Fc-фрагменти антитіл, CD2/8 та CD2/4 рецептори лімфоцитів, секреторний фрагмент IgA є членами суперсімейства генів імуноглобулинів, вийшли з одного попередника, мають дисульфідні містки, пептидні петлі. Молекули білків ГКГС є лігандами для рецепторів Т-лімфоцитів,
Білки 1 класу є на всіх ядерних клітинах організму (мало на рогівки ока) та розпізнаються CD8-Т-кілерами. Це гетеродимери, які складаються з короткого ланцюга β2-микроглобуліну (кодується не в генах ГКГС) та довгого варіабельного ланцюга α (з доменами α1, α2, α3) з унікальною послідовною комбінацією кодомінантно успалкованих пептидів (локуси генів А, В, С). За допомогою білка-перенощика ці білки у своій замкненій порожнині-кишені презентують Т-кілерам фрагменти білків (з 8-9 або 11 амінокислот – секвенс-фрагменти, що робляться у протеасомі), що синтезуються клітинами організму, внаслідок подвійного розпізнавання та порівняння за чужими білками клітина вбивається включенням апоптозу. Але є мутації, що не потрапляють у ці фрагменти, тому така клітини виживає. Особливо примітна функція цих білків при трансплантації. Є хвороби ризик яких при наявності В27 збільшується проти середньої норми у 37-87 разів, гени В5 і В8 сприяють виразковій хворобі 12-персної кишки, ген С6 – псоріазу.
Білки ГКГС 2 класу у нормі є тільки на антигенпрезентуючих клітинах (лейкоцитах), при патологіях можуть експресуватися на ендокриноцитах. У цих білків є щілина, де розташовується пептид антигену з 15-16 амінокислот. Ці білки розпізнаються CD4-Т-хелперами. Це гетеродимер, що складається з α- (два домена) та β- (два домена) ланцюгів. Ці білки кодуються в ділянці Д; їхні локуси DР, DQ, DR мають множинні алелі. Тому представлення своїх білків різними білками 2 класу може бути аутоімунним. Тобто різні гаплотипи (люди з певною комбінацією генів імунної системи) будуть давати різні реакції на один антиген. У однієї людини 16 варіантів цих білків. Серед європейців DR3 і DR4 є у 4%, але з них у 90% розвивається інсулінозалежний цукровий діабет 1 класу, причому DR3 сприяє аутоаргесії. Ген DR4 сприяє ревматоїдному артриту та міастенії, ген DR 2 сприяє розсіяному склерозу; введення вінілхлориду при генах DR3 та DR5 дає склеродермію.
Імунна відповідь організму - процес високо специфічний, однак його інтенсивність неспецифічно регулюється нейрогуморальним способом.
На сучасному етапі досліджень нейрогуморальної регуляції відбувається аналіз її механізмів, вивчаються можливі мішені нейрогуморальних впливів, нервові і гуморальні компоненти їх передачі, причому в останні роки арсенал гуморальних факторів, що беруть участь в реалізації зв'язку між нервової та імунної системами істотно збільшився, що обумовлено виявленням ролі в цьому процесі регуляторних пептидів.
Існує два види імунітету: вроджений і набутий. Природжений (видовий) імунітет забезпечує захист організму від мікроорганізмів і паразитів, що вражають інші види (наприклад, чумою собак кролики не хворіють). Придбаний (індивідуальний) імунітет виникає після перенесення тваринам якогось захворювання, т . е. у кожного індивіда він свій, власний. Зараз прийнято вроджений імунітет називати неспецифічним, а набутий - специфічним. Різниця між ними така:
|
Неспецифічний імунітет |
Специфічний імунітет |
|
вторинний відповідь по силі і тривалості дії абсолютно такий же, як і при первинному відповіді на надходження в організм антигену |
вторинний відповідь розвивається швидше і сильніше, ніж первинний |
|
антиген не запам'ятовується |
має імунологічну пам'яттю (тобто антиген запам'ятовується) |
Прикладом неспецифічного імунітету може служити запальна реакція при попаданні в шкіру занози, причому при повторному ураженні такий же скалкою всі етапи реакції організму розвиваються точно так само, як і при первинному відповіді.
Можливість формування системи набутого імунітету закладається при народженні однаковою у всіх тварин одного виду, але в процесі життя в силу того, що кожна тварина контактує протягом життя зі "своїм" набором антигенів, набутий імунітет формується у всіх по-різному, строго індивідуально. Цей вид імунітету прийнято ділити на природний і штучний, кожен з яких ділиться на активний і пасивний.
Види імунітету та шляхи їх формування
|
Активний |
Пасивний |
|
|
Природний |
Виникає як вторинний відповідь організму після перенесення захворювання, першого контакту з якимось антигеном і т.п. У крові такої тварини накопичуються антитіла (проти даного антигену!), Утворюються також клітини імунологічної пам'яті. Якщо в організм знову потрапляє цей антиген, імунна відповідь розвивається швидше і сильніше, і хвороба протікає в легкій формі |
забезпечується передачею від матері до плоду (через плаценту) або дитинчаті (більшою мірою-через молозиво, в меншій - через молоко) антитіл проти деяких хвороб |
|
Штучний |
Формується шляхом вакцинації. Тварині робиться щеплення ослабленими або вбитими вірусами або бактеріями. У результаті розвивається первинну імунну відповідь організму, а при попаданні нормального неослаблений збудника захворювання забезпечується вторинний відповідь, що веде до легкому перебігу хвороби і швидкому знешкодженню антигену. Методами генної інженерії створюються нешкідливі вакцини, які не мають у своєму складі "уражує" фактора (ДНК або РНК вірусів чи бактерій), але містять їх поверхневі білки, на які розвивається імунна відповідь |
виникає після введення сироваток, які містять готові антитіла проти конкретного антигену (наприклад, проти дифтерії, енцефаліту, зміїної отрути). Ці антитіла отримують від імунізованих тварин деяких видів або методами генної інженерії. Оскільки деякі хвороби розвиваються швидше, ніж імунну відповідь організму, тварина може померти, але якщо вчасно ввести готові антитіла, вони допомагають справитися з хворобою, за цей час розвивається власний імунну відповідь. Розробка методів вакцинації і сироваток тісно пов'язана з ім'ям великого французького вченого Л. Пастера |
Особливості деяких видів імунітету.
Протибактеріальний імунітет заснований на поєднанні неспецифічних і специфічних чинників захисту організму. До неспецифічним факторів захисту в даному випадку відносяться лізоцим, комплемент, b-лізин, фагоцити і ін Рівень активності цих факторів визначає бактерицидну дію сироватки крові. Підвищення їхньої активності при хворобі розглядають як сприятливий чинник. До факторів специфічної імунної відповіді відносяться протибактерійні антитіла Противобактериальное антитіла відносяться до імуноглобулінів. Визначаючи їх рівень у крові, можна судити про напруженість протибактеріальної імунітету. Заходи щодо підвищення захисних протибактеріальних реакцій організму полягають в імунізації вакцинами. При необхідності швидкого захисту вводять антитоксичні або антибактеріальні сироватки, створюючи пасивний імунітет. Застосовують також загальнозміцнювальну терапію з призначенням імуномодуляторів.
Противірусний імунітет. Відмінність противірусного імунітету від інших видів імунітету пов'язано зі своєрідністю структури і розмноження вірусів, особливостями патогенезу вірусних інфекцій. Спостерігається широка індивідуальна мінливість в здатності організму створити противірусний імунітет. Вона визначається безліччю факторів - вік, стреси, харчування, добовий біоритм, час року і т.д. В окремих випадках віруси видозмінюються. Відома здатність багатьох вірусів розмножуватися і пошкоджувати імунні клітини, що може призводити до порушення нормального функціонування імунної системи, провокуючи розвиток аутоімунних захворювань. Іншим результатом пошкодження клітин імунної системи може бути придушення імунітету, що сприяє переходу гострої інфекції в хронічну. Підвищення несприйнятливості до вірусних інфекцій досягається, в першу чергу, вакцинацією. Тривалість противірусного імунітету при вакцинації широко варіюється. Проте можливості противірусної вакцинації не безмежні, тому що велика кількість щеплень може призвести до розвитку алергічних реакцій, а при наявності у вірусу високої здатності видозмінюватися вакцинація може не дати бажаного ефекту. У цих випадках актуальні способи підвищення неспецифічного захисту організму.
Інтерферони, імуномодулятори та хіміопрепарати використовують в тих випадках, коли вакцини відсутні або їх застосування пізно (зараження вже відбулося). Вони надають виражене активізуючий вплив на систему імунітету і, як правило, ефект лікування ними тим вище, чим раніше воно почато. Тому перелічені препарати слід вводити при появі перших ознак вірусного захворювання. Одночасно призначають загальнозміцнювальну терапію (вітаміни) і симптоматичну.
Патології імунітету. Алергії
Алергія – це гіперчутливість, яка викликана антигенами алергенами, та дає гіперегічне запалення (зуд та шкірні висипання при нашкірній дії, сльози та нежить при дії крізь дихальні шляхи, нудота та блювота при дії крізь травний тракт) при второму (повторному) введенні, вища ступінь такої відповіді є анафілаксією. Відповідно двом типам імунної відповіді розрізняють гіперчутливість швидкого типу (гуморального типу) та гіперчутливість уповільненого типу (клитинного типу). Алергенами є пилок квітів, вовна тварин, пил, косметика, харчові добавки, ліки, біогенні отрути, певні рослини.
Як правило людина або тварина не здатні підготувати відповідну імунну відповідь на дію складових частин свого організму, тому що існують складні механізми реґуляції та супресії, які заважають цьому. Порушення імунологічної толерантности може бути спонтанним або викликаним дією екзогенного фактора, наприклад, вірусна інфекція, що потрапляє в організм генетично схильної до цього людини.
Загалом аутоімунні реакції відбуваються у споріднених групах, які відображують весь спектр аутоімунних захворювань, починаючи від специфічних імунних органів і закінчуючи неспецифічними. Так, при ауто імунному захворюванні щитовидної залози у відповідь на дію антигенів щитовидної залози утворюється велика кількість аутоантитіл; тому хворим на одну хворобу з групи хвороб специфічних органів властиво мати велику кількість аутоантитіл до органів, які є "мішенями" інших захворювань цієї групи. Деякі серйозні аутоімунні захворювання перелічено:
СЕРЙОЗНІ АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ
ТЕОРІЇ ЕТІОЛОГІЇ АУТОІМУНІТЕТУ
Втрата супресорних функцій
Результати досліджень свідчать, що при аутоімунних захворюваннях Т-хелпери (Тх) втрачають здатність здійснювати реґуляцію Т-супресорів (Тс). Спостереження, що з роками функція Тс-клітин слабшає, пояснює зростання останнім часом кількости безсимптомних і симптомних аутоімунних захворювань.
Ізольований антиген
Існує кілька антигенів, які не звичайним шляхом вступають у взаємодію з імунологічною системою, внаслідок цього не виникає можливосте для розвитку імунологічної толерантності або розпізнавання "свого". Наприклад, якщо транссудація сперми супроводжується односторонньою закупоркою судин сім'яної протоки, то це може викликати утворення антитіла і сприяти неплідності. У здорових чоловіків, які перенесли вазектомію, також можуть утворюватися антитіла сперми.
Інфекція
Мікроорганізми, які потрапляють до організму, можуть мати антигени, які також є у тканинах хазяїна; так, мікробний антиген може стимулювати формування антитіл, що здатні навхрест реагувати з цими тканинами. Наприклад, розподіл антигена між кількома гемолітичними стрептококами групи А та серцем вважають причиною того, що стрептококовий тонзиліт супроводжується таким ускладненням, як ревматичний кардит.
Ліки
Іноді з'ява ауто антитіл є побічним наслідком фармакотерапії. У деяких пацієнтів, яких лікували метилдопою, розвивається гемолітична анемія, що виникає внаслідок утворення аутоантитіл еритроцитів; з відміною цього лікарського препарату анемія припиняється. Вживання інших ліків може супроводжуватися утворенням антинуклеарних антитіл.
Генетичні фактории
Згідно з результатами експериментів, які проводили на моделях тварин, обстежень сімей, а також у зв'язку з тим, що велика кількість аутоімунних захворювань пов'язані з функціями головного комплексу гістосумісности, можна зробити висновок, що генетичні фактори відіграють важливу роль в аутоімунному захворюванні. При деяких аутоімунних захворюваннях, наприклад, при інсулінозалежному діябеті, клітини органу -"мішені" виділяють на свої поверхні антигени кляси 2 ГКГС. Це сприяє підвищенню чутливості та активації Т-хелперів. Можливо, віруси беруть участь у процесі аномальної експресії антигенів головного комплексу гістосумісности.
АУТОАНТИТІЛА
Якщо деякі антитіла можуть відігравати вирішальну ролю у механізмі розвитку аутоімунноїх) захворювання, то патологічна функція інших видається менш значною, проте вони можуть бути доказом наявности аутоімунної діятези. Антитіло, яке можна швидко виявити і що виступає у ролі маркера у сироватці, може виконувати або навпаки функцію чинника руйнування.
При захворюваннях з групи хвороб специфічних органів антитіло, що перебуває у сироватці, іноді вказує на наявність імунологічного руйнування певного ступеню навіть тоді, коли ще не спостерігається жодних клінічних симптомів порушення функції відповідного органу. Це можна пояснити тим, що більшість тканин мають резервні функції, які починають діяти перед початком проявлення ознак захворювання (наприклад, для підтримки необхідного рівня глюкози у людському організмові повинні функціонувати лише 10 відсотків панкреатичних острівців). Розвиток патологічного процесу може тривати упродовж багатьох років або бути менш тривалим; досі ще не виявили, які саме генетичні фактори впливають на інтенсивність розвитку захворювань цієї групи.
Генетичний спадок сприяє первинним імунодефіцитам: 11 для В-лімфоцитів, 5 для Т-лімфоцитів, 11 – змішаних, більш розповсюджених. Порушення В-лімфоцитів призводе к порушенню генерації імуноглобулінів та пов`язано це з вадами диференцировки клітин-попередників. Частіше це дисбаланс синтезу різних класів або підкласів Ig, перетворення В-лімфоцитів у плазмоцити. З частотою 1/600 зустрічається дефіцит IgА у білих дітей, які внаслідок цього часто хворіють на астму, інфекційні проноси тощо. Дефіцит IgМ дає сепсис, деякі дефіцити Ig пов`язані з Х-хромосомою та ГКГС. Порушення Т-лімфоцитів здебільше пов`язане з гіпоплазією тимусу, що призводить до нестачі Т-лімфоцитів, а тому до вірусних, бактеріальних, грибкових інфекцій (часті пневмонії), пухлин. Дефект ферментів синтезу пуринів та піримідинів також сприяє зменшенню лімфоцитів у періферичній крові.
Вторинні імунодефіцити в сотні разів більш розповсюджені ніж первинні та дуже небезпечні. Викликаються вони вірусними (у тому рахунку ВІЧ, який становить частку серед інших), бактеріальними, грибковими інфекціями, опіками, впливом мутагенів, неякісним та недостатнім харчуванням і голодуванням (з нестачею вітамінів, мікроелементів, незамінних жирних та амінокислот), токсинами, радіоопроміненням (дія на червоний кістковий мозок), стресом (супроводжується викідом кортизолу), гіперкортицизмом, порушенням функцій печінки та нирок, онкогенезом. Цікаво, що поява імунної системи у міноги знижує у 10 разів радіорезистентність, яка є у міксини.
ВІЛ та СНІД
Вірус імунодефіциту людини можливо утворився від двох вірусів типу SIV (є у шимпанзе та їх жертв мавп мангабі, останній на 40% подібний, але дає менш тяжку форму хвороби). Вірус відкрит Р.Гало та П.Монтан`ї у 1983 р. Це РНК-вірус родини ретровірусів, має три штами різних за білком капсиду env (M, O, E); вірус швидко мутує. Білок оболонки віруса gp160 ферментами господаря глікозилюється та розщеплюється на адгезивний білок gp120 та трансмембранний gp41. За рахунок gp120 вірус з`єднується з CD4+-маркерами на поверхні Т-хелперів, моноцитів, макрофагів, дендритних клітинах (мікроглія), а за допомогою gp41 проникає у регуляторні Т-лімфоцити та макрофаги. Є штами, що комплементарні до рецепторів хемокінів (CXCR4, CCR5). У 1% кавказців делеція гену CCR5 робить їх нечутливими до ВІЧ. При інфікуванні проходять конформаційні зміни білків gp; вірус синтезує 9 допоміжних білків (env, tat, інші). Зворотня транскриптаза копіює РНК віруса у ДНК, а інтеграза встроює це ДНК у геном клітин господаря. Найважливіше те, що тільки при активації лімфоцитів та макрофагів в них реплікується РНК - синтезуються та збираються нові віруси та йде гибель клітини, що викликає імунодефіцит. Зберігається вірус: а) в ДНК клітини, б) в Т-клітинах, в) між клітинами мікроглії (за гематоенцефалічним бар`єром поза дії імунного захисту) та зародкових центрів лімфоїдних органів.
Інфікування проходить при статевих контактах (при ректальних ризик > 50%, при вагинальних від 15% до 50%, епізодично при оральних, особливо при ерозіях слизових), трансмісивно крізь кров (переливання, нестерильні інструменти), при трансплантації та штучному осім`янінні, через плаценту від матері до плоду, крізь молоко матері. Ознаки хвороби відомі з 17 століття, вперше зареєстрован СНІД у 1978 р. в Лос-Анжелесі. Зараз в деяких державах Африки до 90% населення (Заїр, Уганда, Нігерія) інфіковані; в цілому у світі мабуть більш 50 млн людей інфіковано або хворіють. З країн СНД найбільш випадків інфікування та захворювання в Україні, причому Діпропетровськ та Миколаїв у числі лідерів.
Термін напівжиття вірусу до 6 годин, спочатку у плазмі крові до 106 копій РНК/мл, потім з розвитком імунної відповіді до 103 копій/мл. Довга до деятиліття латентна безсимптомна течія хвороби є вираженням балансу між продукцією віруса та його знищенням. Збільшується кількість цитолітичних лімфоцитів, що несуть CD8+-маркери, але вірус ховається у мікроглії та реплікується при активації імуноцитів. Коли кількість CD4+-лімфоцитів знижується до 200 на 1 мкл плазми починається маніфестація захворювання у вигляді лімфоаденопатії, грибкових та бактеріальних хвороб (грибків шкіри, пневмонії, кандидози стравохіду, токсоплазмоз мозку, герпес, інших). Надлишок некерованих В-лімфоцитів збільшує продукцію IgM, фактору некрозу пухлин, ІЛ-6, інших, що викликає схуднення, хворобу Капоші (розростання ендотелію та гладенько-м`язових клітин судин), пухлини мозоку, та врешті гибель від просого бактеріального запалення, частіше легень.
Використовують антивірусні антибіотики (азатимідин, що блокує реплікацію вірусу), розчину CD4 (щоб gp120 зв`язувався з ним) або хемокинів CXCR4 та CCR5 (щоб gp41 зв`язувався з ними), введення gp41 (для зв`язувався з мембраною клітин, що запобігає цьому для вірусного gp41), створення антитіл до всіх компонентів вірусу (однак ці вакцини швидко старіють внаслідок мутування вірусу).