Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Гормоны поджелудочной железы
Островковый аппарат поджелудочной железы секретирует по крайней мере четые гормона: инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический поли пептид. Эти гормоны высвобождаются в панкреати ческую вену, впадающую в воротную вену, что имеет очень важное значение, поскольку для инсули на и глюкагона печень служит главной мишенью. Основная роль этих двух гормонов сводится к регу ляции углеводного обмена, однако они оказывают влияние и на многие другие процессы. Соматостатин впервые идентифицирован в гипоталамусе как гор мон, подавляющий секрецию гормона роста. Одна ко в поджелудочной железе его концентрация выше, чем в гипоталамусе. Этот гормон участвует в лока льной регуляции секреции инсулина и глюкагона. Панкреатический полипептид влияет на желудочно-кишечную секрецию.
ИНСУЛИН
Молекула инсулина — полипептид, состоящий из 51 аминокислоты и двух цепей, А и В, связанных между собой двумя дисульфидными мостиками, соединяющими остаток А7 с остатком В7 и остаток А20 с остатком В19. Между инсулином чело века, свиньи и быка существует большое сходство.
Инсулин свиньи отличается от человеческого инсу лина одной-единственной аминокислотной заменой: вместо треонина в положении 30 В-цепи находится аланин.
Субклеточная локализация синтеза инсулина и формирование гранул. Синтез инсулина и его упа ковка в гранулы происходит в определенном поряд ке. Проинсулин синтезируется на рибосо мах шероховатого эндоплазматического ретикулума. Затем в цистернах этой органеллы происходит ферментативное отщепление лидерной последова тельности (пре-сегмент), образование дисульфидных мостиков и складывание молекулы. После этого молекула проинсулина переносится в аппарат Гольджи, где начинаются протеолиз и упаковка в се креторные гранулы. Созревание гранул продолжае тся по мере продвижения по цитоплазме в направле нии плазматической мембраны. Как проинсулин, так и инсулин соединяются с цинком, образуя гексамеры, но поскольку около 95% проинсулина превра щается в инсулин, то именно кристаллы последнего придают гранулам их морфологические особенно сти. Наряду с инсулином в гранулах содержатся так же эквимолярные количества С-пептида, однако эти молекулы не образуют кристаллических структур. При соответствующей стимуляции зрелые гранулы сливаются с плазматической мембраной, выбрасы вая свое содержимое во внеклеточную жидкость пу тем эмиоцитоза.
Регуляция секреции инсулина
Поджелудочная железа человека секретирует до 40—50 ед. инсулина в сутки, что соответствует 15— 20% общего количества гормона в железе. Секреция инсулина — энергозависимый процесс, происходя щий с участием системы микротрубочек и микрофиламентов островковых В-клеток и ряда медиаторов. Адреналин, по давляют секрецию инсулина, а гастрина, секретина, холецистокинина-повышают. Установлено.что исходным предшественником инсулина явл. Препоинсулин, содержащий помимо инсулина, его так называемую лидерную,или сигнальную последовательность на N-конце,состоящую из 23 остатков аминокислот;при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С- конца пептида.Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в нескольких формах: 1)свободная.вступающая во взаимодействие с антителами и стимулирующую усвоение глюкозы мишечной и жировой тканями;2)связанную,не реагирующую с антителами и активную только в отношении жировой ткани.
Метаболизм инсулина
В отличие от инсулиноподобных факторов роста инсулин не имеет белка-носителя в плазме. Поэтому в норме период его полужизни не достигает и 3—5 мин. Метаболические превращения инсулина проис ходят в основном в печени, почках и плаценте. Око ло 50% этого гормона исчезает из плазмы за один пассаж через печень. В метаболизме инсулина уча ствуют две ферментные системы. Первая представ ляет собой инсулин-специфическую протеиназу, об наруживаемую во многих тканях, но в наибольшей концентрации — в органах, перечисленных выше. Эта протеиназа была выделена из скелетных мышц и очищена. Установлено, что ее активность зависит от сульфгидрильных групп и проявляется при физио логических значениях рН. Вторая система — глутатион-инсулин-трансгидрогеназа. Этот фермент восстанавливает дисульфидные мостики, после чего отделенные друг от друга А- и В-цепи быстро расще пляются. Какой из двух механизмов наиболее акти вен в физиологических условиях, не ясно; не ясно также, является ли каждый из них регулируемым.
Инсулиновый рецептор
Рецептор синтезируется в виде предшественника полипептида, который далее расщепляется на альфа и бета-субъединицы,связанные дисульфидными связями.Рецептор имеет св-во аутофосфорилирования,т.е. когда рецептор наделен сам протеинкиназнной активностью.При связывании инсулина с альфа-цепями рецептора происходит активирование тирозинкиназной активности бета-цепей путем фосфорилирования их тирозиновых остатков.Активная тирозинкиназа бета-цепей запускает каскад фасфорилирования-дефосфорилирования притеинкиназ.в частности мембранных или цитозольных серин- или треонинкиназ,т.е. притеинкинах и белков-мишеней,фосфорилирование в которых осуществляется за счет ОН-групп серина и треонина.Т.о имеют место изменения клеточной активности, в частности активация и ингибирование ферментов, транспорт глюкозы, синтез полимерных молекул нуклеиновых кистол и белков и и.д.
Ген инсулина человека. Ген человеческого ин сулина локализован в коротком плече хро мосомы 11.
Мутации гена: В одном случае в результате мутации единичного основания на месте фенилаланина-В24 оказался се рии, в другом (опять-таки в результате единичной мутации) произошла замена фенилаланина-В25 на лейцин. В третьем случае изменился процессинг проинсулина в активный гормон: мутация нарушила от щепление З'-конца С-пептида на границе с А-цепью.
Биологические эффекты
На секрецию инсулина оказывают влияние электролиты(Са),аминокислоты.глюкагон и секретин.Повышение содержание глюкозы в крови вызфвает увелтчение секреции инсулина в панкреатических островках,а снижение-наоборот. Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом. усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;подавляет гидролиз белков — уменьшает деградацию белков;уменьшает липолиз — снижает поступление жирных кислот в кровь.
Патология
Инсулинома — доброкачественная опухоль из бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающая избыточное количество инсулина. Клиническая картина характеризуется эпизодически возникающими гипогликемическими состояниями.
Инсулиновый шок — симптомокомплекс развивающийся при однократно введенной избыточной дозе инсулина. Наиболее полное описание можно встретить в учебниках по психиатрии, так как инсулиновые шоки применяли для лечения шизофрении.
Синдром хронической передозировки инсулина (синдром Сомоджи) — симптомокомплекс, развивающийся при длительном избыточном введении препаратов инсулина.
ГЛЮКАГОН
Первые появившиеся в продаже препараты инсу лина обладали следующей особенностью: у прини мавших их больных содержание глюкозы в плазме сначала повышалось и лишь потом снижалось. Этот факт объясняется наличием в препарате примеси другого пептида — глюкагона, второго гормона островковых клеток поджелудочной железы.
Химические свойства
Глюкагон представляет собой одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485), состоящий из 29 ами нокислотных остатков. В молекуле глю кагона нет дисульфидных связей, поскольку в ней нет остатков цистеина. По некоторым иммунологи ческим и физиологическим свойствам глюкагон ана логичен энтероглюкагону — пептиду, экстрагиро ванному из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остат ков глюкагона идентичны таковым в молекуле се кретина.
Биосинтез и метаболизм
Основным местом синтеза глюкагона служат А-клетки островкового аппарата поджелудочной же лезы. Однако довольно большие количества этого гормона могут вырабатываться и в других местах желудочно-кишечного тракта. Глюкагон синтези руется в виде значительно более крупного предше ственника— проглюкагона (мол. масса около 9000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкаго на или близкородственными пептидами. Лишь 30— 40% иммунореактивного «глюкагона» в плазме при ходится на долю панкреатического глюкагона. Оста льная часть — это более крупные молекулы, лишен ные биологической активности.
В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период его полужизни мал (около 5 мин). Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser2 и Gln3, удаляет с М-конца две аминоки слоты. Печень — первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.
Регуляция секреции
Секреция глюкагона подавляется глюкозой — эффект, подчеркивающий противоположную мета болическую роль глюкагона и инсулина. Подавляет ли глюкоза секрецию глюкагона непосредственно или ее ингибирующий эффект опосредуется дей ствием инсулина или ИФР-1, не ясно, поскольку оба последних гормона подавляет высвобождение глю кагона. На его секрецию влияют и многие другие со единения, включая аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела, гормоны желудочно-кишечного тракта и нейромедиаторы.
Физиологические эффекты
Эффекты глюкагона, как правило, противополо жны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюка гон— наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным дей ствием.
Печень — основная мишень глюкагона. Связы ваясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтазы тормозит образование последнего. Для этого эффекта характерна и гормо нальная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин акти вен и в мышцах, и в печени.
Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превраще ние аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который по давляет транскрипцию гена ФЕПКК. Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образова нию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влия нием глюкагона повышается.
Глюкагон — мощный липолитический агент. По вышая содержание сАМР в адипоцитах, он активи рует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращаться в кетоновые тела (ацетоацетат и р-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено. Глюкагон оказывает сильное инотропное и хронотропное действие на миокард вследствие увеличения образования цАМФ (то есть оказывает действие, подобное действию агонистов β-адренорецепторов, но без вовлечения β-адренергических систем в реализацию этого эффекта). Результатом является повышение артериального давления, увеличение частоты и силы сердечных сокращений.
В высоких концентрациях глюкагон вызывает сильное спазмолитическое действие, расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов, в особенности кишечника, не опосредованное аденилатциклазой.
СОМАТОСТАТИН
Соматостатин был назван так потому, что впе рвые был выделен из гипоталамуса как фактор, по давляющий секрецию гормона роста. Соматоста тин— циклический пептид, синтезируемый в виде большого прогормона (мол. масса около 11 500) в В-клетках островков поджелудочной железы. Ско рость транскрипции гена просоматостатина значите льно повышается под действием сАМР. Прогормон вначале превращается в 28-членный пептид и в концеконцов в молекулу с мол. массой 1640, содержащую 14 аминокислотных остатков. Биологи ческой активностью обладают все формы гормона.
Помимо гипоталамуса и островков поджелудоч ной железы соматостатин обнаружен и во многих тканях желудочно-кишечного тракта, где он, по-видимому, регулирует множество функций, а также в различных участках центральной нервной системы (там он может играть роль нейромедиатора).
Соматостатин подавляет секрецию других гор монов островковых клеток, действуя паракринным путем. В фармакологических количествах он значи тельно уменьшает кетоз, сопровождающий инсулиновую недостаточность. Это, по-видимому, объяс няется его способностью тормозить секрецию глю кагона, обусловленную инсулинопенией. Он снижает также поступление питательных веществ из желу дочно-кишечного тракта в кровь, поскольку 1) за медляет опорожнение желудка, 2) тормозит секре цию гастрина, а следовательно, и образование соля ной кислоты, 3) подавляет экзокринную (секреция пищеварительных ферментов) функцию поджелу дочной железы, 4) уменьшает кровообращение в брюшной полости и 5) снижает всасывание сахаров. Биохимические и молекулярные эффекты этого гормона изучены недостаточно.
Сахарный диабет
Сахарный диабет - заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина.
Са́харный диабе́т пе́рвого ти́па (инсули́нозави́симый диабет, сахарный диабет 1-го типа, ювенильный диабет) — заболевание, основным диагностическим признаком которого является хроническая гипергликемия — повышенный уровень сахара в крови, полиурия, как следствие этого — жажда; потеря веса; чрезмерный аппетит, либо отсутствие такового; плохое самочувствие. Сахарный диабет возникает при различных заболеваниях, ведущих к снижению синтеза и секреции инсулина. Роль наследственного фактора исследуется.
Сахарный диабет 1-го типа (инсулинозависимый диабет, ювенильный диабет) — заболевание эндокринной системы, характеризующееся абсолютной недостаточностью инсулина, вызванной деструкцией бета-клеток поджелудочной железы. Диабет 1 типа может развиться в любом возрасте, однако наиболее часто заболевают лица молодого возраста (дети, подростки, взрослые люди моложе 30 лет). В клинической картине преобладают классические симптомы: жажда, полиурия, потеря веса, кетоацидотические состояния.
Сахарный диабет 2-го типа (инсулиннезависимый диабет) — метаболическоезаболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развивающейся в результате нарушения секреции инсулина или механизмов его взаимодействия с клеткамитканей.
Этот тип заболевания обусловлен снижением чувствительности тканей к действию инсулина (инсулинорезистентность), который на начальных стадиях заболевания синтезируется в нормальных или даже повышенных количествах. Диета и снижение массы тела пациента в некоторых случаях помогают нормализовать углеводный обмен и снизить синтез глюкозы в печени из неуглеводистого сырья. Со временем избыточная секреция инсулина истощает β-клетки поджелудочной железы, что делает необходимыми инъекции инсулина.
Диабет 2 типа составляет 85—90% от всех типов сахарного диабета и наиболее часто развивается у людей старше 40 лет, и, как правило, ассоциирован с ожирением. Заболевание прогрессирует медленно. Для него характерны второстепенные симптомы, кетоацидоз развивается редко. С течением времени развиваются осложнения: микро- и макроангиопатия, нефро- инейропатия, ретинопатия и другие.