Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
iнстИтут ПЕДIАТРIЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГIНЕКОЛОГIЇ
АКАДЕМIЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ВЕНЦКІВСЬКА ІРИНА БОРИСІВНА
УДК 618.17-008.8-07-036-08
ПЕРЕДМЕНСТРУАЛЬНІ РОЗЛАДИ:
КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ЛІКУВАННЯ
.01.01 - акушерство i гінекологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2006
Дисертацією є рукопис
Робта виконана на кафедрі акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету імені О.О.Богомольця.
Науковий консультант: доктор медичних наук, професор
Татарчук Тетяна Феофанівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор, Вовк Ірина Борисівна, завідуюча відділенням планування сім'ї та статевого дозрівання дітей та підлітків Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України
академік АМН України, доктор медичних наук, професор, Запорожан Валерій Миколайович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і гінекології №1
член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою акушерства і гінекології факультету удосконалення лікарів
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупіка МОЗ України, кафедра акушерства і гінекології №1
Захист дисертації відбудеться „ 25 ” квітня 2006р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”,”Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського 8).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул. Мануїльського 8).
Автореферат розісланий „ 22 ” березня 2006 року.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Передменструальні розлади (ПР), під якими розглядають багаточисленні функціональні порушення соматичного та психо-емоційного стану жінки внаслідок дії несприятливих ендо- чи екзогенних факторів на тлі вродженої чи набутої лабільності гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, є одними з найбільш поширених нейроендокринних синдромів у жінок, що значно знижує не лише працездатність, а й якість їх життя (G.N.Gurguis et al, 2000). Вищезазначене обумовлює особливу актуальність проблеми, що розглядається, адже ця патологія виникає у жінок у віці їх найбільшої соціальної та професійної активності.
Мультифакторність патогенезу ПР, що включає функціональні порушення різних органів та систем організму, клінічно проявляється складним симптомокомплексом як фізикальних, так і психопатологічних порушень. Крім того, історично сформований підхід до ПР як переважно психіатричної проблеми, обумовив досить докладне вивчення центральної нервової системи (ЦНС), натомість дані щодо функційного стану вегетативної нервової системи (ВНС), впливу способу життя, функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникового комплексу, і дистресу у розвитку даної патології нечисленні, неоднозначні, а іноді навіть суперечливі (S.D.Rally, 2004, C.Faeton, 2003).
Немає також єдиної думки стосовно гормонального гомеостазу у даної категорії хворих, практично відсутні дані щодо вікових особливостей клінічного перебігу різних форм даної патології, комплексного дослідження стану системи імунітету та генітальної інфекції при ПР. Однак, згідно сучасних уявлень, у генезі нейро-ендокриних захворювань генітальна інфекція розглядається не тільки як фоновий процес, а і як важливий патогенетичний чинник. Крім того, у літературних джерелах не виявлено і результатів комплексного дослідження взаємозв'язків гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної, центральної і вегетативної нервової систем та системи імунного захисту у пацієнток з ПР (Е.М.Вихляева, 2000; E.M.Campbell et al, 2002).
Багатовекторність патогенезу, складність і різноманітність клінічних проявів ПР потребують також системного підходу і до розробки алгоритмів прогнозування їх виникнення.
Приймаючи до уваги велику поширеність, відсутність уніфікованих підходів до діагностики та лікування, діаметрально протилежні трактовки розвитку даної патології, подальше дослідження проблеми ПР має не тільки медичне, але й велике соціальне значення.
Застосовувані на сьогоднішній день лікувальні заходи щодо цієї патології не передбачають як клінічних особливостей різних форм ПР з урахуванням вікових відмінностей їх перебігу, так і комплексної регуляції розладів на рівні різних стрес-реалізуючих та стрес-лімітуючих систем організму. Саме тому оптимізація методів лікування даної патології залишається дуже актуальною загально медичною проблемою.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства і гінекології №1 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця в межах програми „Охорона репродуктивного здоров'я жінки в сучасних умовах” (№ держреєстрації 0103U005668) та є фрагментом комплексної теми відділення ендокринної гінекології „Профілактика та лікування дисгормональних порушень репродуктивного здоров’я у жінок, що перебувають в умовах стресогенного середовища” (№ держреєстрації ІН20.00.02.05) ІПАГ АМН України.
Мета дослідження. Зниження частоти виникнення передменструальних розладів шляхом створення системи надання лікувально-профілактичної допомоги пацієнткам з їх різними формами та розробки алгоритму діагностики, принципів і методів диференційованого лікування на основі визначення нових ланок патогенезу, встановлення взаємозв’язків гормонального та імунного гомеостазу, а також функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи.
Задачі дослідження:
Об’єкт дослідження –передменструальні розлади у жінок різних вікових категорій.
Предмет дослідження –клінічний перебіг ПР, функційний стан центральної та вегетативної нервової системи, нейроендокринний та імунний статус, лікування та прогнозування їх виникнення.
Методи дослідження - клінічні, лабораторні (біохімічні, імунологічні, імунно-ферментні, бактеріологічні), інструментальні та статистичні,
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше на підставі комплексних клініко-параклінічних досліджень доведено, що ПР є клінічними проявами різних за механізмом розвитку захворювань –ПМС та ПМДР, для маніфестації яких характерний позитивний віковий градіент тяжкості.
Встановлено, що більшість пацієнток з ПМС складають жінки, у яких захворювання розвинулося під дією стресіндукуючих факторів в результаті проградієнтного перебігу передменструальних симптомів (ПС) на тлі запальних захворювань різної локалізації. В його клінічній картині превалюють фізікальні розлади, обумовлені дисімунним станом, порушеннями вегетативної регуляції з помірною симпатикотонією за відсутності активації вагальної та центральної ланки вегетативної нервової системи, що дозволяє розглядати ПМС як соматопсихічну патологію, яка розвивається у фазі компенсації дистрес-синдрому.
Доведено, що ПМДР є психосоматичним захворюванням, яке характеризується превалюванням психопатологічної симптоматики та вегетативною дисфункцією з вираженою симпатикотонією і гіперактивацією надсегментарної ланки ВНС, та розвивається на тлі імуносупресії у акцентуйованих за істероїдним чи сенситивним типом осіб з високим рівнем реактивної та особистісної тривожності під впливом стресогенних факторів у разі декомпенсації дистрес-синдрому.
Вперше виявлено, що однією з ланок розвитку передменструальних порушень є гіпофункція яєчників, яка у випадку ПМС є первинною і здебільшого має запальний генез, в той час, як для ПМДР характерний вторинний гіпогонадізм, що обумовлений зниженням продукції гонадотропінів та гіперпролактинемією внаслідок зриву компенсації стреслімітуючих систем.
На основі виявлених особливостей клінічного перебігу та механізмів розвитку ПР розроблено критерії диференціальної діагностики та патогенетично обґрунтовано комплексні методи лікування різних їх форм. Створено алгоритм та математичну модель прогнозування розвитку ПМС та ПМДР та сформовано фактори ризику їх розвитку з урахуванням ступеня ймовірності виникнення.
Практичне значення отриманих результатів. Створені моделі прогнозування розвитку різних форм передменструальних порушень дають можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цієї патології для проведення відповідних профілактичних заходів.
Сформовані клініко-параклінічні критерії діагностики ПР вдосконалюють процес клінічної діагностики, що забезпечує призначення своєчасної та адекватної терапії.
Використання патогенетично обґрунтованих комплексів лікування з застосуванням препаратів як адаптогенної, імуномодулюючої та нейротропної дії, так і засобів, коригуючих гормональний дисбаланс, що призначаються на тлі попередньої санації наявних запальних вогнищ (у випадку ПМС), дає можливість диференційованого підходу до лікування жінок з різними формами ПР. Ефективність запропонованого лікування забезпечує зниження частоти виникнення та ступеня тяжкості даної патології, що обумовлено впливом на порушення ендокринного та імунного гомеостазу, функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи з досягненням стійкого клінічного ефекту, покращенням самопочуття та якості життя пацієнток.
Впровадження результатів дослідження. Розділ “Предменструальний синдром”в книзі Т.Ф.Татарчук, Я.П.Сольский “Эндокринная гинекология. Избранные лекции”(2003).
Отримані результати досліджень, схеми диференційної діагностики, прогнозування та лікування різних форм ПР впроваджено у лікувальну практику гінекологічних відділень пологових будинків та клінічних лікарень м. Києва, які є клінічними базами кафедр акушерства та гінекології №1 НМУ ім. О.О.Богомольця МОЗ України та КМАПО ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, відділення ендокринної гінекології ІПАГ АМН України, гінекологічних відділеннях Київської області, міст Одеси, Вінниці, Житомира.
Положення, викладені у матеріалах дисертаційної роботи, використані при підготовці методичних рекомендацій МОЗ України “Застосування препаратів магнію в акушерстві та гінекології”(2004) і “Діагностика, профілактика та лікування передменструального синдрому” (2005), а також у Інформаційному листі МОЗ України “Сучасна технологія комплексного лікування хворих з передменструальним синдромом”(2003) та у “Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги”МОЗ України (2004).
Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отриманні наукових даних є основним. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання, методи рішення поставлених завдань, напрямки проведення наукових досліджень та формування груп хворих. Особисто автором проведено клініко-параклінічне обстеження 275 жінок з ПР, забор матеріалу для біохімічних, мікробіологічних, імунологічних досліджень, оцінку психопатологічних порушень у досліджуваних пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.
Проводилося анкетування жінок та створення алгоритмів і моделей для прогнозування ПМС та ПМДР, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.
Особисто розроблено клініко-параклінічні критерії диференціальної діагностики ПМС та ПМДР. Розроблено та апробовано схеми диференційованого лікування хворих з різними клінічними формами ПР.
Сформульовано всі положення і висновки, інтерпретовано отримані результати, розроблено практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, патенти.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації і її фрагменти повідомлені й обговорені на XI з’їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства і гінекології ” (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “ Актуальні питання дерматовенерології та гінекології” (Донецьк 2001), Пленумах асоціації акушерів-гінекологів України (Івано-Франківськ, 2003, Харків, 2004).
Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології медичних факультетів НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України та засіданні апробаційної Ради ІПАГ АМН України.
Публікації. За темою дисертації опубліковано: 1 розділ у колективній монографії “Эндокринная гинекология. Избранные лекции”(2003), 30 наукових праць (з них: 21 - у фахових журналах, 2 –у матеріалах і тезах конференцій, 2 методичних рекомендацій, Інформаційний лист МОЗ України, розділ у „Клінічних протоколах з акушерської та гінекологічної допомоги” МОЗ України,отримано 3 патенти України).
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 360 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, 8 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та практичних рекомендацій. Перелік використаної літератури налічує 312 джерел, що займають 28 сторінок. Робота ілюстрована 90 таблицями та 41 рисунком, які займають 97 сторінок.
Матеріали та методи дослідження. Для вивчення поширеності та вікової структури різних форм ПР на першому етапі дослідження нами було обстежено 600 жінок віком від 18 до 44 років з клінічними проявами даної патології, які було набрано за методом випадкової вибірки.
Згідно з завданнями дослідження, було сформовано 3 клінічних групи жінок (по 200 осіб у кожній). При цьому, до першої групи увійшли пацієнтки раннього репродуктивного віку, до другої –активного репродуктивного віку, а третю групу склали 200 жінок пізнього репродуктивного віку.
Розподіл за формами ПР проводився згідно диференціально-діагностичних критеріїв Shmidler F. (2003): передменструальні симптоми (ПС), передменструальний синдром (ПМС), передменструальні дисфоричні розлади (ПМДР).
Встановлено, що найбільш поширеним серед всіх видів даної патології є ПМС, питома вага якого склала 51,67%, друге місце обійняли ПС, що зустрічалися у кожної третьої хворої (33,67%) та найменш розповсюдженими закономірно виявилися найтяжкі прояви передменструальних розладів - ПМДР, на які страждали 14,66% обстежених.
Поглиблене клінічне дослідження проведено у 275 хворих на ПР жінок, які були розподілені на групи відповідно до клінічної форми захворювання та їх віку. У них вивчено психоемоційний статус, функціональний стан ВНС, гормональний, імунний гомеостаз та мікробіоценоз вагіни.
Першу клінічну групу склали 94 пацієнтки з ПС, при цьому до ІА підгрупи увійшли 34 жінки 18-24 років, до ІВ підгрупи - 30 хворих 25-34 років та до ІС підгрупи - 30 обстежених 35-44 років. Другу клінічну групу склали 90 жінок з проявами власне ПМС, які були аналогічно розподілені на 3 підгрупи згідно їх вікової належності –ІІА, ІІВ та ІІС підгрупи по 30 жінок кожна. У третій клінічній групі, до якої увійшли 91 особа з ПМДР, мав місце наступний розподіл за віковими підгрупами: ІІІА групу склали 28 жінок раннього репродуктивного віку, ІІІВ - 30 пацієнток активного репродуктивного та ІІІС підгрупу - 33 обстежених пізнього репродуктивного віку. Відповідно віковим критеріям було сформовано і 3 підгрупи порівняння по 30 здорових волонтерок кожна: у підгрупі А були обстежені жінки віком 18-24 роки, у підгрупі В –-34 років та у підгрупі С –-44 років.
В ході клініко-параклінічної оцінки обстежених жінок проаналізована структура всіх груп з урахуванням соціальних, екологічних та медико-біологічних факторів, на підставі яких було сформовано фактори ризику розвитку різних форм ПР.
Результати проведеного аналізу свідчать про те, що факторами ризику виникнення ПМС слід вважати: наявність стресових ситуацій, хронічні запальні захворювання в анамнезі, гіпомагніемію, недостатність лютеїнової фази менструального циклу (МЦ), надлишкову масу тіла, гіподинамію.
До розвитку ПМДР більш схильні жінки з акцентуацією особистості за істероїдним чи сенситивним типами, у яких відмічаються гіперпролактинемія та гіпомагнеемія, що перебувають у стресогенному середовищі, у яких в анамнезі мали місце нейротравми та нейроінфекції, а також післяпологова депресія.
Докладний статистичний аналіз вікового розподілу хворих основної групи виявив, що для пізніх вікових контингентів жінок більш характерними є клінічно найтяжчі прояви передменструальних розладів –ПМДР та, навпаки, серед молодих хворих переважну поширеність мають легкіші їх варіанти –передменструальні симптоми.
Клінічна картина патології, що розглядається, включає в себе як психопатологічні, так і фізикальні розлади. Аналіз поширеності перших з них у хворих на ПС виявив їх наявність у 57 (60,64%) осіб. Для даної групи обстежених найбільш характерними виявилися клінічно досить легкі емоційна лабільність (43,62%), дратівливість (31,91%) та зміни смакових пристрастей (27,66%). Щодо таких тяжких симптомів, як порушення пам’яті, суїцидальні думки, зниження концентрації уваги та інтересу до життя, то вони взагалі не відмічалися.
У структурі клінічної картини ПМС психопатологічна складова виявилася вірогідно більш поширеною та вираженою, ніж серед жінок першої групи, а саме, вона відмічалася у 96,67% обстежених. При цьому у ранньому та активному репродуктивному віці цим проявам був притаманний лише легкий перебіг. У пізньому ж віці психоемоційні скарги мали місце у всіх пацієнток, причому у кожної десятої з них вони проявлялися у тяжкому ступені. Аналіз їх структури у хворих ІІ групи довів превалювання емоційної лабільності (67,78%) та збудження (38,89%). Найбільша яскравість клінічних проявів психопатогічних зрушень виявилася притаманною маніфестації ПМС у жінок пізнього репродуктивного віку, де досліджувані симптоми були представлені у повному об’ємі (за винятком суїцидальних думок, що наявні лише в аналогічній віковій підгрупі хворих на ПМДР).
Найбільш поширеними психопатологічні розлади очікувано виявилися у пацієнток з ПМДР, де їх діагностовано в усіх випадках. Крім того, більше, ніж у половини хворих (64,84%) ці порушення мали тяжкий ступінь, що статистично вірогідно відрізнялося від аналогічних даних всіх інших обстежених. Крім того, у жінок саме цієї групи даний симптомокомплекс був представлений і у найбільш широкому спектрі. Так, емоційна лабільність (97,8%), плаксивість (75,52%), втомлюваність (71,43%), дратівливість (71,43%) та депресія/апатія (69,23%) були притаманні переважній більшості жінок, що статистично достовірно відрізняло їх від всіх інших обстежених. Крім того, саме у хворих на ПМДР мали місце найсерйозніші психопатологічні прояви, які в інших групах були поодинокими або не відмічалися взагалі, а саме, суїцидальні думки –у 6,59% пацієнток, страхи –,99%, порушення пам’яті –,66%, зниження концентрації уваги –,24%, зміни лібідо –,79%. У сукупності така насиченість та гострота клінічної картини ПМДР обумовили той факт, що у кожної 5-ої жінки були наявні зниження самоконтролю та інтересу до життя (20,88% та 24,18%, відповідно, за 5,56% та 2,22% у хворих з ПМС та відсутності даних проявів у І групі, р1-3,2-4<0,05).
При дослідженні фізикальних порушень виявлено, що вони відмічалися у 206 (74,91%) всіх досліджуваних жінок, тобто їх поширеність статистично достовірно поступається частоті психопатологічної симптоматики, яка складала 244 (88,73%). Так, серед жінок з ПС фізичні розлади діагностувалися лише у кожної третьої (37,23%), причому їх перебіг відповідав легкому ступеню тяжкості.
Найбільша же їх поширеність відмічена у групі жінок з ПМС, де вони мали місце у всіх обстежених, а у 34,44% хворих відмічалися тяжкі форми. Так, у 4,44% осіб мали місце симпато-адреналові кризи (найбільша частка серед усіх хворих), у 22,22% - порушення АТ, у 16,67% - нудота/блювота та у 4,44% - алергічні прояви, які в інших групах діагностовано взагалі не було.
У жінок з ПМДР фізичні розлади, на відміну від психопатологічної симптоматики, діагностувалися лише в 83,52% випадків, та при цьому у переважної більшості обстежених (67,03%) вони мали легкий ступінь тяжкості, на відміну від психічних порушень, де цей показник складав 35,16% (р<0,05).
Характерною рисою нейроендокринних синдромів, і зокрема ПР, є наявність у їх клінічній картині досить вираженої вегетативної складової, що обумовлено визнаною на сьогодні морфофункціональною єдністю нейроімуноендокриної системи, а також залученням вегетативної регуляції до контролю за гормональною продукцією.
Отримані шляхом функціонально-динамічного дослідження вегетативного тонусу (ВТ) результати показали, що стан ВНС у здорових жінок з групи порівняння характеризувався ейтонією, або рівновагою вегетативних механізмів регуляції кровообігу.
Аналогічні характеристики функціонального стану ВНС було виявлено при аналізі кардіоритмограм у хворих з клінічно найсприятливішою формою передменструальних розладів –ПС. Вегетативний статус у даної категорії жінок також характеризувався ейтонією, що відображалося як у даних статистичних (NN 0,790,02 с; Мо 0,750,03 с; АМо 40,93,0%, ВР 0,190,01 с), так і спектральних критеріїв та їх похідних (LF 614,221,2 мс; HF 609,219,8 мс), що статистично достовірно не відрізнялося від результатів обстеження здорових жінок. Слід особливо зазначити, що середні значення індексу напруження Р.М.Баєвського (ІН) та дуже низькочастотної складової спектру ритму серця, відповідно 175,216,9 та 414,020,5 мс, свідчать про відсутність стресорного порушення вегетативної регуляції та низький рівень активації центральних ланок керування вегетативним тонусом. Вікові відмінності вегетативного гомеостазу у даного контингенту обстежених, так як і серед жінок з групи порівняння, зареєстровано не було.
Аналіз вегетативного тонусу, що був проведений у хворих з ПМС, виявив зміщення вегетативної рівноваги, яка була притаманна волонтеркам та жінкам з ПС, у бік превалювання симпатичної складової. Так, відмічався вірогідний приріст значення показника амплітуди моди до 58,432,7% (за 48,22,4% у групі порівняння, р<0,05) та частоти серцевих скорочень до 79,21,4 хв (за 76,2 1,2 хв-1 серед хворих з ПС, р<0,05). Ці данні у сукупності із збільшенням питомої ваги низькочастотної спектральної складової до 777,725,9 мс, зменшенням вегетативного розмаху до 0,140,08с та майже 2-кратним підвищенням індексу вегетативної рівноваги порівняно із аналогічним показником І групи (відповідно 417,3621,0 та 262,8119,6, р<0,05) свідчать про наявність помірної абсолютної симпатикотонії у жінок з ПМС. Суттєвого напруження регуляції кровообігу із залученням центральних ерготропних механізмів у пацієнток даної групи відмічено не було: індекс напруження Р.М.Баєвського 285,919,4; дуже низько частотна складова барорефлекторної регуляції ритму серця VLF 412,520,8 мс.
Найбільш виражені порушення вегетативного тонусу були виявлені у пацієнток з ПМДР. Характер симпатико-парасимпатичної взаємодії у даної категорії хворих за даними аналізу кардіоритмографії визначався як виражена симпатикотонія. Це підтверджували як статистичні показники (достовірно найбільші значення частота серцевих скорочень 87,71,8 хв-1, АМо 86,22,9%, вегетативний індекс Кердо +9,50,9), так і спектральні (збільшення питомої ваги низькочастотної складової барорефлекторної регуляції ритму серця LF 1613,330,5 мс, та співвідношення LF/HF до 3,70,1 за аналогічних критеріїв у групі порівняння 627,220,4 мсі 0,10,01, р0,05). Підвищена активність синусного вузлу у даної категорії хворих, на відміну від інших груп, тим більше посилювалася пригніченням вагальної сегментарної компоненти, що відображали низький вегетативний розмах 0,050,01 с, високий індекс вегетативної рівноваги 1930,5630,5 та зменшення вкладу високочастотної спектральної складової HF у сегментарну взаємодію до 436,121,8 мс (за аналогічних показників у групі порівняння відповідно 0,170,02 с, 284,5617,4 та 629,317,9 мс, р0,05).
На відміну від інших обстежених, у пацієнток ІІІ групи відмічалося напруження регуляції вегетативного тонусу з активацією центральних ерготропних систем. Цей факт відображали статистично високі ІН Р.М.Баєвського та VLF-компонента спектру ритму серця, відповідно 1612,629,8 та 1566,535,4 мс за відповідних показників у групі порівняння 189,7115,7 та 416,719,7 мс (р0,05).
Таким чином, дослідження вегетативного статусу у хворих з ПР виявило активацію симпатичної ланки ВНС від клінічно найсприятливіших ПС, де статистично вагомих порушень вегетативного тонусу зареєстровано не було, та ПМС, у клініці якого відмічалася помірна абсолютна симпатикотонія, до найбільш виражених порушень, характерних для маніфестації ПМДР, за яких мала місце не тільки виражена симпатикотонія, а й пригнічення вагальної сегментарної компоненти на тлі напруження регуляції кровообігу із залученням центральнх ерготропних механізмів.
У ході вивчення механізмів розвитку передменструальних розладів проаналізовані показники вмісту гормонів у сироватці крові в обидві фази МЦ у хворих з різними їх клінічними варіантами. Так, при загальному аналізі ендокринного статусу найбільші відхилення досліджуваних показників в усіх групах закономірно виявлено у лютеїнову фазу МЦ. А саме, у хворих з ПМС та ПМДР мала місце гіпогестагенемія (табл.1). В той же час у жінок з клінічно найлегшою формою передменструальних розладів –ПС - мала місце лише наявність тенденції до гіпогестагенемії.
Крім того, у хворих на ПМС та ПМДР, напередодні місячних виявлено і статистично вірогідну гіпоестрогенію, а для пацієнток ІІІ групи також була характерною і достовірно низька концентрація вільного тестостерону.
У лютеїнову фазу МЦ порушення також торкнулися і сироваткових концентрацій гонадотропінів у хворих ІІ та ІІІ груп. Так, у жінок з ПМС мало місце абсолютне підвищення вмісту ЛГ , що вірогідно перевищувало як дані, отримані у інших досліджуваних жінок, так відповідні вікові норми. Крім того, у них була наявна і тенденція до підвищення і сироваткової концентрації ФСГ.
У хворих на ПМДР у цей час, напроти, відмічено тенденцію до зниження вмісту гонадотропінів. Натомість обстеженим з цієї групи був притаманний найбільший вміст пролактину, концентрація якого навіть виходила за межі референтних значень.
Оцінка функціонального стану системи наднирників, яку було проведено підчас лютеїнової фази МЦ, також виявила його порушення. Так, статистично вірогідно найменша сироваткова концентрація АКТГ відмічалася у хворих на ПМДР, в той час, як у пацієнток з ПМС цей показник, навпроти, був достовірно найбільшим.
Крім того, статистичний аналіз гормонального статусу жінок з ПМС виявив у них корелятивну залежність між наведеними змінами АКТГ та збільшенням сироваткової концентрації периферичних гормонів наднирників –кортизолом та ДГЕА-с . Діаметрально протилежна картина спостерігалася у хворих на ПМДР, у яких відмічалося зниження вмісту кортизолу та, відповідно, тенденція до зменшення концентрації ДГЕА-с. Такі зміни у продукції периферичних адреналових гормонів під впливом послаблення стимуляції АКТГ також статистично обумовлені та мають позитивну корелятивну залежність (коефіцієнт кореляції r=0,54 та r=0,5, відповідно).
Щодо ендокриного балансу фолікулінової фази МЦ (табл.2), то треба зазначити, що і у цей період найбільш стабільна та, відповідно, сприятлива ситуація спостерігалася у групі пацієнток з ПС, концентрації досліджуваних гормонів у яких вірогідно не відрізнялися від даних групи порівняння та відповідали референтним значенням для відповідного віку.
Натомість у хворих з ПМС, не дивлячись на підвищену продукцію гонадотропінів, що тривала і у цей період, сироваткові рівні периферичних статевих стероїдів залишалися низькими і, хоча й укладалися у межі нормальних значень, проте достовірно відрізнялися від даних групи порівняння. Така картина свідчить про наявність периферичних механізмів порушення продукції гонадних гормонів, яка у І фазу МЦ має компенсований характер (їх концентрація хоча і відповідала нормативним значенням, проте відрізнялася від даних інших обстежених).
Напередодні місячних у пацієнток з ПМС мали місце абсолютні гіпоестрогенія та гіпогестагенемія, що можна розцінювати як декомпенсацію механізмів підтримки гормонального балансу.
Крім того у пацієнток з ПМС у І фазу МЦ також відмічалися і зміни концентрацій гормонів адреналової групи. А саме, мало місце підвищення середнього показника сироваткового вмісту АКТГ. У відповідь на центральну стимуляцію у них очікувано спостерігалося і збільшення рівнів периферичних гормонів наднирників: ДГЕА-с та кортизолу. Таку активацію як центральної, так і периферичної ланки адреналової системи у хворих з ПМС, що була наявна на протязі всього МЦ, можна розцінювати як прояв стресорного напруження гомеостатичних механізмів.
Зрушення гормонального балансу виявлялося і у фолікулінову фазу МЦ у групі хворих на ПМДР. Так, у них мало місце зниження сироваткової концентрації гонадотропінів, абсолютне - у випадку ФСГ та тенденція до нього - у відношенні ЛГ. Крім того було відмічено і статистично вірогідне підвищення середнього вмісту пролактину у сироватці крові.
Таке порушення середніх концентрацій центральних гормонів у І фазу МЦ очікувано призвело й до змін продукції периферичних секс-стероїдів у гонадах. Так, у хворих даної групи привертають на себе увагу найменші серед усіх обстежених значення показника естрадіолу, прогестерону та вільного тестостерону.
Зниження вмісту гонадотропінів у фолікуінову фазу МЦ пацієнток з ПМДР супроводжувалося, крім того, і статистично вірогідним зменшенням показника АКТГ, що закономірно проявлялося у порушенні функціональної активності наднирників, а саме у достовірному зниженні сироваткового рівню ДГЕА-с та тенденції до гіпокортизолемії. Таким чином, характер виявлених порушень ендокринного балансу у жінок ІІІ групи, на відміну від хворих з ПМС, можна трактувати як центральний. Пригнічення продукції як центральних, так і периферичних гормонів являє собою стадію виснаження адаптації, тобто відповідають декомпенсованому перебігу дистрес-синдрому.
З метою виявлення вікових особливостей ендокринного гомеостазу у хворих з різними формами ПР було проведено докладне його вивчення згідно розподілу по групах. Підсумовуючи результати такого обстеження, можна зазначити, що вираженість гормонального дисбалансу збільшувалася від клінічно найсприятливішої форми передменструальних розладів, ПС, до найтяжкої, ПМДР, мала позитивний віковий градієнт, а за фазами МЦ –найгостріші прояви таких порушень мали місце напередодні місячних, тобто саме на момент клінічної маніфестації патології, що розглядається.
Наші дослідження показали наявність зрушення сироваткової концентрації прегненалону, яке виявлено у жінок з різними формами ПР. Розвиток даної патології не завжди залежить від простого дефіциту прогестерону, тому очікуваним виявися той факт, що у жінок з ПМС та ПМДР, на відміну від обстежених з найлегшими проявами передменструальних розладів, ПС, та контрольної групи, відмічалося вірогідне підвищення сироваткового рівня прегненолону, яке виходило навіть за межі референтних значень. Цікавим є факт виявлення найбільшої його концентрації саме у хворих з найгострішими проявами психопатологічної симптоматики - ПМДР - 13,67±3,75 ng/ml за 2,5 ±0,8 у контролі та 4,21 ±1,05 ng/ml у ІІ групі (р1-2,2-3,1-3<0,05). Накопичення прегненолону, як і уповільнене його споживання в наднирниках, де за нормальних умов він є субстратом для утворення ДГЕА-с узгоджується з достовірним зниженням сироваткового рівню ДГЕА-с у хворих на ПМДР.
Згідно сучасних поглядів у нейробіології, негативний вплив прегненолону на настрій та, відповідно на формування психопатологічного симптомокомплексу, здійснюється не тільки завдяки його блокуванню ГАМК-ергічних нейронів, а й шляхом стимуляції моноамінооксидази (МАО), основного ферменту, який здійснює катаболізм серотоніну, одного з основних нейромедіаторів-тимолептиків. Даний факт пояснює, як загальне зниження серотоніну у пацієнток основних груп, так і його найменший вміст у сироватці крові саме у жінок з ПМДР, у яких мала місце найвища концентрація прегненолону та найтяжкі психопатологічні прояви.
За своєю фізіологічною роллю та походженням б-меланоцитстимулюючого гормону (б-МСГ) гіпофізу являє собою фрагмент молекули АКТГ, він відіграє адаптивну роль у людини, з одного боку стимулюючи стероїдогенез у корі наднирників, а з другого виступаючи в якості нейромедіатору, що забезпечує вищі нервові реакції –поведінкові, когнітивні (навчання та пам’ять), мотиваційні, які сприяють стабільним взаємовідносинам індивіда та навколишнього середовища. Тому, виходячи з викладеного вище, очікуваними були виявлені нами порушення сироваткової концентрації б-МСГ у жінок з передменструальними розладами. При цьому, найнижчий рівень цього метаболіту (0,61±0,08 ng/ml) спостерігався у обстежених з ПМДР, у яких був вірогідно пониженим також і вміст АКТГ (9,82±3,1 рg/ml), його безпосереднього попередника та субстрату (за 1,28±0,5 ng/ml та 31,95±6,7 рg/ml відповідних даних у групі порівняння, р<0,05).
Продукція АКТГ та б-МСГ безпосередньо пов’язана з виробкою в-ендофіну, що також є похідним їх загального попередника - проопіомеланокортину. Опіатні пептиди (ендорфіни та енкефаліни) справляють у ЦНС різноманітну дію, що реалізується, як завдяки їх нейромедіаторній активності, так й шляхом модуляції продукції інших гормонів - пролактину (і, в такий спосіб, і гонадотропінів), соматотропного гормону, АКТГ-РГ. Однак, найважливішою їх функцією є участь у процесах антиноцицепції, яка, крім того посилюється і їх тимолептичною активністю. Тому закономірним є порушення сироваткового вмісту у хворих із стресіндукованою патологією та вираженою психопатологічною складовою представників системи нейропептидів - в-ендофіну та нейропептиду Y. Найбільше статистично вірогідне зниження їх концентрації виявлено у жінок з ПМДР, відповідно 0,164 ±0,02 ng/ml та 0,398 ±0,19 ng/ml за 0,303 ±0,05 ng/ml та 0,65 ±0,25 ng/ml у контролі (р<0,05).
За сучасними поглядами, клінічний поліморфізм таких нейроендокринних порушень, як ПР, обумовлений, в тому числі, залученням до патологічного процесу дефіциту магнію, одного з найпоширеніших в організмі людини мінералів, що є універсальним регулятором біохімічних та фізіологічних процесів. Дослідження сироваткового вмісту цього макроелементу виявило його вірогідне зниження у хворих ІІІ групи до 0,76 ±0,12 mMol/l за 0,91 ±0,18 mMol/l у здорових жінок (р<0,05). У обстежених з проявами ПМС та ПС також відмічалося деяке зниження концентрації Мg, але при цьому статистично вагомої достовірності не відмічено.
Таким чином, наведена характеристика функціонального стану комплексу нейромедіаторів, перш за все, демонструє глибину та поширеність метаболічних порушень у хворих на ПР, а також залучення до патологічного процесу різноманітних систем біологічно активних речовин, що продукуються та реалізують свою дію завдяки активації єдиної нейроендокринноімунної системи.
Дослідження функціонального стану системи імунітету, яке було проведене серед обстежуваних жінок, виявило, що для пацієнток з ПМС характерне підвищення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) до 79,4±8,7 % (за 72,5±5,9 % серед здорових), яке призводить також до функціонального дисбалансу їх окремих субпопуляцій (підвищення питомої ваги природних кілерів (CD16/56) до 25,5±3,1 %, зменшення –Т-хелперів (CD4) до 35,4±3,8 % при відповідних значеннях 12,2±2,6 % та 45,1±4,0 % у здорових) та зменшення імунорегуляторного індексу CD4/CD8 до 1,06±0,04 за 1,39±0,08 у групі порівняння. Виявлені ознаки розбалансованості функціонального стану імунної системи при ПМС можна розглядати як наслідок персистуючого запального процесу переважно бактеріальної природи, на що вказує високий рівень експресії маркеру тривалої активації (НLA-DR) та низькі значення показників швидкої активації (CD69+ і CD71+) на тлі розбалансованості функціональної активності фагоцитів (підвищення ПФ та ФІ при зниженні функціонального резерву), дисімуноглобулінемії (підвищення вмісту IgG та зниження продукції IgA) та дисцитокінемії (гіперпродукція ФНП-б і зменшення секреції IФ-б).
Дослідження імунного гомеостазу у хворих на ПМДР виявили зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (65,3±6,7% за 72,5±5,9% у здорових), дисбаланс їх субпопуляцій (підвищення питомої ваги природних кілерів CD16/56 до 22,5±3,4% при 12,2% у контролі та зниження рівню цитотоксичних клітин до 26,8±3,0% при 32,4±4,1% у групі порівняння) з підвищенням імунорегуляторного індексу CD4/CD8 до 1,7±0,1 при 1,39±0,08 серед здорових. Згадані зміни клітинного імунітету, поряд із зниженням функціональної активності та функціонального резерву фагоцитів, гіпоімуноглобулінемією та гіперпродукцією цитокінів (підвищена секреція ФНП та ІФ-б і г), співвідносяться з імуносупресією, притаманною фазі декомпенсації дистрес-синдрому.
Дослідження мікробіоценозу вагіни у хворих на ПМС виявили збільшення контамінації статевих шляхів патогенними та умовно-патогенними аеробними та анаеробними мікроорганізмами. При цьому видові та кількісні характеристики мікробіоценозу у хворих на ПМДР суттєво не відрізнялися від аналогічних показників здорових жінок. Однак, при серологічному обстеженні пацієнток з ПМДР відмічено більшу (в порівнянні з групою хворих на ПМС та контролем) частоту виявлення позитивних титрів IgG до вірусів герпесу І типу та цитомегаловірусу, що, враховуючи їх нейротоксичність, можна розглядати як одну з передумов зниження стресостійкості ЦНС у даного контингенту жінок.
Таким чином, проведені комплексні клініко-параклінічні дослідження передменструальних розладів довели, що ця патологія є клінічними проявами різних за механізмом розвитку захворювань –ПМС та ПМДР, які визначаються як нозологією, так і віком пацієнтки. При цьому переважну більшість пацієнток з ПМС складають жінки, у яких захворювання розвинулося на тлі запальних захворювань геніталій та/чи екстрагенітальної патології запального генезу (рис. 1). В той же час, ПМДР –здебільшого наслідок тривалої дії стресогених чинників у акцентуйованих за істероїдним або сенситивним типом осіб, для яких характерний високий рівень іпохондричності та реактивної чи особистісної тривожності (рис. 2).
З метою розробки математичної моделі з прогнозування виникнення передменструальних розладів застосовували метод покрокового дискримінантного аналізу. За допомогою спеціально розробленої анкети, що вміщувала 78 факторів, було протестовано 180 жінок, серед яких 90 були з проявами ПМС, а 90 –без даної патології (дослідна ретроспективна група) і 181 жінка з ПМДР, з них 91 –з проявами ПМДР та 90 –здорових.
В результаті обробки даних визначено 7 головних факторів, які мали найбільш виражений вплив на ризик розвитку ПМС: Х-наявність передменструальних симптомів ( немає-0 дратливість-1, посилення апетиту-2, набряклість молочних залоз-3, затримка рідини-4, збільшення маси тіла-5, периферичні набряки-6, декілька симптомів-7), Х –стресогенне оточуюче середовище (немає-0, рідко-1, постійно-2), Х–запальні захворювання геніталій в анамнезі (не було-0, гострі одноразово-1, хронічні-2), Х –недостатність лютеїнової фази (немає-0, є-1), Х –концентрація магнія в сироватці крові (вища за норму-1, в межах норми -2, нижча за норму -3), Х –індекс маси тіла (в межах норми-1, вищий за норму-2, нижщий за норму-3), Х–прийом традиційних КОК в анамнезі (не приймала-0, приймала постійно до 1 року-1, приймала 1-5 років-2, приймала більше 5 років-3) і 6–для ПМДР: Х –сресогенне оточуюче середовище (немає-0, рідко-1, постійно-2), Х–тип акцентуації особистості (гармонічний-0, епілептоїдний-1, сенситивний-2, істеричний-3), Х–концентрація пролактину в сироватці крові (в межах норми-0, нижча за норму-1, вища за норму-2), Х - концентрація магнія в сироватці крові (вища за норму-1, в межах норми -2, нижча за норму -3), Х–нейроінфекція і/чи нейротравми в анамнезі (не було-0, були-1), Х –післяпологова депресія (не було-0, була в легкій формі-1, була тяжка-2).
Отримані формули дискримінантних функцій для прогнозування передменструальних розладів мали слідуючий вигляд:
f = - 12,3 + 5,2хХ + 1,4хХ + 2,7хХ + 2,0хХ + 1,8хХ –,1хХ + 1,5хХ;
f = - 7,8 + 2,4хХ + 0,6хХ + 0,7хХ + 1,4хХ + 0,9хХ –,3хХ + 0,8хХ(ризик розвитку ПМС)
f = - 13,8 + 2,8хХ + 3,5хХ + 4,1хХ + 2,1хХ + 1,7хХ + 2,3хХ;
f = - 5,3 + 1,9хХ + 2,0хХ + 2,4хХ + 1,3хХ + 0,9хХ + 1,6хХ, (ризик розвитку ПМДР),
де f –величина, яка затверджує імовірність виникнення ПР, а f –заперечує таку можливість. Тому якщо f>f, прогнозується можливість розвитку ПР, а при f>f–цей ризик малоімовірний.
Для визначення ступеня імовірності ризику розвитку передменструального синдрому розраховували величину Fl за формулою:
де величини ek1 та ek1 визначали за допомогою показників функції е-х по таблиці А.К.Митропольського, де К –різниця між величинами f та f; К=0.
На основі аналізу кривої розподілу залежності частоти виникнення ПМС від функції Fl визначено 3 ступеня імовірності прогнозу: при Fl>0,8 –імовірність розцінювали як високу; при Fl=0,5-0,8 –середню, а при Fl<0,5 –низьку.
Приймаючи до уваги, особливості клінічного перебігу ПР, нейро-ендокриного статусу та гормонального гомеостазу, що були виявлені у обстежених жінок, а також фактори ризику їх розвитку, наявність структурно-функціональних змін яєчників, дисрегуляцію ВНС та прояви психологічної дезадаптації, нами було розроблено та апробовано комплексне та диференційоване лікування різних форм патології, яка вивчається.
Однак, необхідною передумовою при лікуванні усіх форм ПР, виходячи з концепції стресіндукованого патогенезу даної патології, є нормалізація режиму праці та відпочинку з дозованими фізичними навантаженнями та раціональне, збалансоване харчування.
Приймаючи до уваги доведену нами наявність дисімунного стану та гіпомагнєемії, що мали місце в усіх досліджуваних групах, ми визнали за доцільне з метою корекції даних розладів призначення всім категоріям хворих препарату магне В з 16-го по 25-й день МЦ протягом 3-6 послідовних МЦ, а також адаптогену ербісолу.
Пацієнткам з ПС, ми призначали лише вищезазначені препарати, які склали лікувальний комплекс, гормонокорекція в даному випадку не призначалась за відсутністю змін в ендокринному гомеостазі.
Враховуючи високу поширеність запальних захворювань геніталій у хворих на ПМС, ми визнали за необхідне проведення курсу відповідної протизапальної терапії перед проведенням основного лікування. Вона розроблялася та призначалася на підставі комплексного бактеріологічного обстеження у відповідності до виявлених збудників.
Приймаючи до уваги порушення ендокринного статусу, які відмічалися у хворих на ПМС жінок, до схем їх лікування було включено гормонокоригуючі препарати. При виборі даних засобів ми виходили як з патогенетичного обґрунтування їх доцільності, так і репродуктивних планівокремих жінок. Таким чином, терапевтичний комплекс пацієнток з ПМС, які були зацікавлені у вагітності, було доповнено препаратом дуфастон, що призначався з 16-го по 25-й день МЦ протягом шести послідовних МЦ, або комбінованим оральним контрацептивом (КОК) Яриною (етінілестрадіол 30,0 мкг та дроспіренон 3,0мг), який застосовувався за традиційною протизаплідною схемою протягом трьох місяців у випадку наполягання хворою на контрацепції.
За сучасними поглядами, поліморфізм нейроендокринних синдромів, зокрема передменструальних розладів, обумовлений, в тому числі, залученням до патологічного процесу біологічно активних речовин, а саме простагландинів.Тому, на підставі вищевикладеного, у комплексну терапію різних форм ПР був включений Найз - антипростагландиновий препарат нової генерації. Його активна речовина німесулід є селективним інгібітором циклооксигенази-2. Призначення цього препарату жінкам з нейроендокринною патологією має не тільки знеболюючий ефект, але й патогенетично глибоко обґрунтовану багаторівневу дію. Найз призначали з 16 по 25 день МЦ протягом 6 МЦ.
Особлива роль стресорного чинника у механізмі розвитку ПР обумовлює необхідність проведення антистресорної терапії.В якості седативного препарату був обраний Ноофен, діюча речовина якого (фенібут) - фенольне похідне гамааміномасляної кислоти та фенілетиламіна виявляє, крім транквілізуючої, ноотропну дію, зменшує напруженість, тривогу, покращує сон.
При плануванні лікувальних заходів у пацієнток з ПМДР, приймаючи до уваги найбільшу поширеність та вираженість психопатологічних розладів саме у цієї групи хворих, загальний лікувальний комплекс ми доповнили сучасним антидепресантом золофтом, який є селективним блокатором зворотнього захвату серотоніну у головному мозку. Призначали однократно уранці. Приймаючи до уваги особливості його фармакокінетики, а саме той факт, що клінічний ефект сертраліну, діючої речовини золофта, починає проявлятися лише через тиждень, досягаючи максимуму через 14-21 день, ми застосовували його з 5-го по 25-й день МЦ протягом шести місяців (або трьох місяців, у разі клінічної ефективності лікування).
В основу диференційованого підходу до терапії цієї категорії хворих ми поклали отримані нами дані щодо рівню пролактину в сироватці крові. Так, не дивлячись на те, що його середня концентрація у них і перевищувала як дані, отримані у інших обстежених, так і референтні значення, рівень пролактинемії у 39,02% жінок з ПМДР був у межах норми.
Для пацієнток з підвищеною концентрацією пролактину у сироватці крові, призначався дофамінергічний засіб достінекс (по 0,25 мг двічі на тиждень впродовж 6 місяців) з метою нормалізації продукції даного гормону. Приймаючи до уваги ановуляцію, яка виявилася характерною саме для даної категорії хворих, лікування додатково контрацептивні засоби ми не вводили, а з метою корекції гормональних розладів призначали дуфастон у другу фазу МЦ протягом 6 місяців за описаною вище схемою.
Ефективність розроблених терапевтичних комплексів перевірялася на підставі порівняння результатів лікування традиційним комплексом, що складався із денного транквілізатора гідазепама (20,0 мг двічі на добу), калійзберігаючого сечогінного засобу верошпирону (50,0 мг на добу), комплексу вітамінів А і Є аєвіту (по 1 капс. тричі на добу) та нестероїдного протизапального препарату парацетамолу (по 500,0 мг двічі на день), які призначалися з 16-го по 25-й день МЦ впродовж 6-ти місяців.
З метою перевірки ефективності запропонованих удосконалених лікувальних комплексів нами обстежено 428 жінок з різними формами ПР, з яких 310 пацієнток з основної групи отримували диференційоване лікування, а 118 хворих з групи порівняння –недиференційоване, традиційне.
Для об’єктивізації результатів клінічних досліджень ми застосовували метод оцінки клінічних симптомокомплексів на підставі аналізу динаміки бальних показників менструального дисстрес-опитувальника Муса (МДО), на підставі загального індексу Муса (ЗІМ). Крім того, було проведене дослідження функціонального стану центральної та вегетативної нервової системи, імунного та ендокринного статусу. Ефективність застосовуваних лікувальних заходів оцінювалася у лютеїнову фазу через 1, 2, 3 та 6 (у випадку зберігання симптоматики) місяців терапії. Прикінцеві гормональні дослідження здійснювалися через 7 місяців терапії у ІІ фазу МЦ.
Аналіз середнього ЗІМ, який було обраховано для всіх жінок основної групи, довів що вже після першого місяця застосування удосконаленого лікування відбуваються статистично вірогідні позитивні зміни, а саме його зниження до 3,4±0,9 за 4,14±1,01 бали вихідного значення та 3,77±0,8 бали у групі порівняння, р1-2,1-3<0,05, які свідчать про більшу ефективність запропонованого нами методу лікування.
Призначення лікувального комплексу впродовж 2 місяців призводить до суттєвого зменшення тяжкості клінічної симптоматики до рівня „ледь помітних проявів” (за визначенням Р.Муса), а саме до 2,83±0,9 бали за 3,58±0,85 бали у контролі (р<0,05). Застосування традиційної схеми, що було оцінене на той же термін, також сприяло, порівняно із вихідними даними, зменшенню тяжкості симптоматики ПР, однак, лише до рівня „слабких та середніх” –,58±0,85 бали.
Аналогічна оцінка, яку було проведено наприкінці курсу лікування показала відсутність клінічних проявів у жінок основної групи (1,47±0,8 бали за Р.Мусом). У хворих, яким було призначено недиференційовану схему, також відбулося покращення, однак лише до рівня „ледь помітних проявів” –,18±0,8 бали, що вірогідні відрізнялося від даних основної групи (р<0,05).
Аналіз динаміки змін клінічної симптоматики при застосуванні різних лікувальних заходів також виявив певні відмінності в основній та контрольній групах. За умов призначення удосконаленого лікування вже на протязі перших двох місяців ступінь покращення (СП), який обчислювали за різницею двох ЗІМ у динаміці лікування, суттєво перевищував аналогічний показник контролю, відповідно 0,49±0,02 і 0,26±0,03 бали після першого місяця прийому та 0,64±0,04 та 0,2±0,01 бали –після другого (р1-2,.3-4<0,05). Цей факт свідчить про значний зворотній розвиток клінічної симптоматики у даних пацієнток вже на початку лікування. У групі порівняння статистично вірогідне збільшення СП відбулося лише після третього місяцю терапії. Найбільше покращення в обох досліджуваних групах відмічалося наприкінці курсу, про що свідчать найбільші показники СП –,98±0,08 та 0,9±0,07 бали, відповідно в основній та групі порівняння.
На підставі даних СП було обраховано коефіцієнти ефективності (К) запропонованих схем терапії порівняно із традиційними. К(1)= СП(1)/СП(1п), де СП(1)-ступінь покращення клінічної картини в певній підгрупі основної групи,СП(1п) теж саме у відповідній підгрупі порівняння.
К середній = 1/4(К(1)+К(2)+К(3)+К(4)).
При цьому, як показали наші розрахунки, середній К дорівнював 4,35, тобто ефективність удосконаленого лікування ПР у 4,35 рази перевищує даний показник традиційної терапії.
При аналізі впливу застосовуваних методів лікування на гормональний статус жінок з різними видами патології, що розглядається, виявлено вірогідну стабілізацію сироваткових рівнів досліджуваних гормонів за переважною більшістю показників у групах хворих, що отримували удосконалену терапію.
При аналізі сироваткового вмісту досліджуваних БАР у жінок, що отримували традиційну та удосконалену схеми лікування, також відмічено вірогідні відмінності. Перш за все, треба зазначити, що у всіх пацієнток основних підгруп відбулася стабілізація цих показників, в той час, як серед хворих, що отримували недиференційовану терапію відмічено здебільшого тенденцію до покращення.
Так, особливо була вираженою динаміка вмісту прегненолону, очікуваним виявилася нормалізація сироваткової концентрації магнію у жінок основних підгруп.
Дослідження, проведені після курсу запропонованої терапії, виявили вірогідну стабілізацію функціонального стану як центральної, так і вегетативної нервової системи. При цьому доведена достовірна стабілізація вегетативного тонусу в усіх основних групах досліджуваних. При цьому треба зазначити, що позитивний ефект даної терапії проявлявся як у нормалізації різного ступеню гіперактивності симпатичної ланки ВНС, що мала місце до лікування практично у всіх пацієнток, так і у стабілізації вагального тонусу та надсегментарних ерготропних систем, яка відмічалася у хворих на ПМДР. Застосування традиційної терапії в окремих випадках також призводило до певної стабілізації вегетативної рівноваги, проте такий ефект відмічався здебільшого у жінок з легкими формами ПР, крім того вони торкалися лише поодиноких показників та їх зміни не призводили до суттєвого покращення загальної картини.
Аналіз впливу запропонованого нами диференційованого лікування на досліджувані показники імунного статусу у хворих з різними формами та тяжкістю перебігу ПР виявив позитивну динаміку переважної більшості критеріїв. Однак, треба зазначити, що найбільш виражена динаміка мала місце у пацієнток з клінічно найлегшою формою, ПС, а також у жінок з ПМС, що отримували лікувальні комплекси на базі КОК ярини. У групі пацієнток з ПМДР більш вагомі зміни відбулися серед жінок з нормальною продукцією пролактину. Дані факти узгоджуються з сучасними літературними відомостями та указують на суттєвий внесок гормонального дисбалансу у загальні розлади єдиної стреслімітуючої нейроімуноендокринної системи.
Висока клінічна ефективність удосконаленого лікування ПР обумовлена взаємною потенціюючою дією гормональних та негормональних засобів, як на ендокринний статус, функціональний стан імунної та нервової систем, так і на психологічний комфорт жінок, що підтверджує доцільність та патогенетичну обґрунтованість сумісного використання препаратів антистресорної, адаптогенної, імуно- та гормономодулюючої дії.
ВИСНОВКИ
У дисертації представлено нове вирішення наукового напрямку важливої проблеми сучасної гінекології, щодо обґрунтування системи надання лікувально-профілактичної допомоги пацієнткам з передменструальними розладами шляхом розробки алгоритму діагностики та принципів і методів диференційованого їх лікування на основі встановлення взаємозв’язків гормонального та імунного гомеостазу, особливостей мікробіоценозу вагіни, а також функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЯ
Венцківська І.Б. Передменструальні розлади: клініка, діагностика, прогнозування та лікування.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 –акушерство та гінекологія. ПАГ АМН України, Київ, 2006.
Дисертація присвячена актуальній проблемі сучасної гінекології –зниженню частоти виникнення передменструальних розладів у жінок різних вікових груп.
Проаналізовано функціональний стан центральної та вегетативної нервової системи при різних формах передменструальних розладів, проведено поглиблене вивчення нейроендокринноімунного гомеостазу та мікробіоценозу вагіни у хворих на передменструальні розлади, науково обгрунтовані критерії диференційної діагностики, створено алгоритм та матеметичну модель індивідуалізованого прогнозування виникнення різних форм передменструальних розладів.
На підставі комплексних клініко-параклінічних досліджень доведено, що передменструальні розлади є клінічними проявами різних за механізмом розвитку захворювань –ПМС та ПМДР, для маніфестації яких характерний позитивний віковий градіент тяжкості.
В структурі ПМС переважає фізикальний симптомокомплекс, який розвинувся на тлі запальних захворювань геніталій та/чи екстрагенітальної патології запального генезу. При ПМС виявлена первинна гіпофункція яєчників що у поєднанні із симпатикотонією без активізації надсегментарної ланки ВНС дозволяє розглядати ПМС як соматопсихічну патологію, яка розвивається у фазі компенсації дистрес-синдрому.
Доведено, що ПМДР є психосоматичним захворюванням, яке характеризується превалюванням психопатологічної симптоматики та вегетативною дисфункцією з вираженою симпатикотонією і гіперактивацією надсегментарної ланки ВНС, та розвивається на тлі імуносупресії під впливом стресогенних факторів у разі декомпенсації дистрес-синдрому.
Виявлено, що однією з ланок розвитку передменструальних розладів є гіпофункція яєчників, яка у випадку ПМС є первинною і здебільшого має запальний генез, в той час, як для ПМДР характерний вторинний гіпогонадізм, що обумовлений зниженням продукції гонадотропінів та гіперпролактинемією.
Доведено, що запропонований комплекс диференційованого лікування різних форм передменструальних розладів дозволяє значно знизити частоту їх виникнення, а вирогідні позитивні зміни показників нейроендокринноімунного гомеостазу свідчить про високу ефективність застосованого методу лікування.
Ключові слова: передменструальні розлади, диференційна діагностика, прогнозування, вегетативна нервова система, гормональний гомеостаз, імунна система, мікробіоценоз вагіни, лікування.
АННОТАЦИЯ
Венцковская И.Б. Предменструальные расстройства: клиника, диагностика, пргнозирование и лечение. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 –акушерство и гинекология.
ИПАГ АМН Украины, Киев, 2006.
В диссертации обосновано новое направление научных исследований по изучению актуальной проблемы современной гинекологии, касающейся снижения частоты возникновения предменструальных расстройств (ПР) путем создания системы оказания лечебно-профилактической помощи пациенткам с данной патологией и выработке алгоритмов диагностики, принципов и методов дифференцированного лечения на основе установления взаимосвязей гормонального и иммунного гомеостаза, особенностей микробиоценоза влагалища, состояния центральной и вегетативной нервной системы.
С целью изучения распространенности и возрастной структуры разных форм предменструальных расстройств на первом этапе исследования было обследовано 600 женщин в возрасте от 18 до 44 лет с клиническими проявлениями данной патологии. Были сформированы три клинические группы по 200 женщин в каждой. При этом в первую группу вошли пацыиентки раннего репродуктивного возраста, во вторую –активного репродуктивного возраста, в третью –женщины позднего репродуктивного возраста. Установлено, что наиболее распространенным среди всех видов данной патологии является ПМС (51,67%), второе место занимают ПС, которые встречаются у каждой третьей больной (33,67%) и наименее распространенными закономерно являются ПМДР (14,66%).
Для достижения целей и задач исследования углубленно обследовано 275 женщин с различными формами предменструальных расстройств из которых 94 составили пациентки с предменструальными симптомами, 90 –с предменструальным синдромом и 91 женщина с предменстуальными дисфорическими расстройствами.
Комплексные клинико-параклинические исследования доказали, что ПР являются клиническими проявлениями разных по механизму развития болезней –предменструального синдрома и предменструальных дисфорических расстройств, для манифестации которых характерен положительный возрастной градиент.
Установлено, что факторами риска возникновения ПМС следует считать: наличие стрессовых ситуаций, воспалительные заболевания различной локализации в анамнезе, гипомагнийемию, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, повышенную массу тела, гиподинамию. При ПМС выявлена первичная гипофункция яичников (снижение содержания прогестерона, эстрадиола и увеличение уровня АКТГ и кортизола), что в совокупности с симпатикотонией без активации надсегментарного звена вегетативной нервной системы позволяет рассматривать ПМС как соматопсихическую патологию, которая развивается в фазе компенсации дистресс-синдрома.
ПМДР –следствие длительного воздействия стресогенных факторов, характеризущееся достоверным снижением содержания половых стероидных гормонов (прогестерона, эстрадиола и свободного тестостерона), гиперпролактинемией на фоне снижения сывороточных концентраций АКТГ и кортизола и тенденции к снижению уровней гонадоторопинов в сыворотке крови, что на ряду с выраженной симпатикотонией с гиперактивацией надсегментарного звена вегетативной нервной системы позволяет рассматривать эту патологию, как психосоматическую с вторичной гипофункцией яичников и стрессиндуцированной ановуляцией, которая развивается в случае декомпенсации дистрес-синдрома. Факторами риска развития ПМДР являются: акцентуация личности по истероидному или сенситивному типу, гиперпролактинемия, гипомагнийемия, постоянное стрессогенное окружение, нейроинфекции, нейротравмы, а также послеродовая депрессия в анамнезе.
У больных с ПМС выявлено увеличение контаминации половых путей патогенными и условно-патогенными аэробными и анаэробными микроорганизмами. При этом видовые и количественные характеристики микробиоценоза влагалища у больных с ПМДР существенно не отличались от аналогичных показателей здоровых женщин. При серологическом обследовании пациенток с ПМДР чаще выявлялись положительные титры Ig G к вирусам герпеса I типа и цитомегаловируса, обладающих нейротоксическим действием.
Выявленные изменения функционального состояния иммунной системы при ПМС можно рассматривать как следствие персистирующего воспалительного процесса в основном бактериального генеза. Разбалансированность иммунного гомеостаза у больных с ПМДР соотносится с иммунносупрессией, характерной фазе декомпенсации дистресс-синдрома.
На основе выявленных особенностей клинического течения и механизмов развития предменструальных расстройств разработаны критерии дифференциальной диагностики и патогенетически обоснованы комплексные методы лечения различных их форм. Предложенный диференцированный подход к лечению различных форм предменструальных расстройств с предварительной санацией имеющихся очагов воспаления, в комплексе с магнийсодержащими препаратами, адаптогенами, препаратами ноотропного действия и гормонокоррекцией обеспечивает стойкий положительный клинический эффект, который в 4,35 раза превышает эффект традиционной терапии.
Созданы алгоритм и математическая модель прогнозирования и сформированы факторы риска развития ПМС и ПМДР.
Ключевые слова: предменструальные расстройства, дифференциальная диагностика, прогнозирование, вегетативная нервная система, гормональный гомеостаз, иммунная система, микробиоценоз влагалища, лечение.
Ventskivska I.B. Premenstrual disturbances: clinic, diagnosis, prognosis and treatment.- Manuscript.
The dissertation on competition of the doctor of medical science on speciality 14.01.01.-obstetrics and gynaecology.
This dissertation work is dedicated to decision of the actual problem of the modern gynaecological science- premenstrual disturbances (PMD) frequency reducing in childbearing aged women.
Functional condition of central and vegetal nervous system at different PMD forms were analysed. Neuroendocryne and immune homeostasis, microbiocenosys of the vagina in PMD patients were deeply studied. Differential diagnosis cryterias were scientifically found. The algorythm and mathematical model of individual prognosis of PMD forms were developed.
On the basis of the complex investigations results it was demonstrated, that PMD is a clinical manifestation of different up to development mechanism illnesses –premenstrual syndrome (PMS) and premenstrual depressive disorders (PMDD), which have positive gravity age gradient.
Physical sings are supreme in the PMS structure. They were developed on a basis of inflammatory genital and/or extragenital pathology. The first ovarian hypofunction with sympathicotonia at PMS is permitting to look through this illnesses as somatopsychic pathology that was developed in the compensation phase of distress-syndrome.
PMDD are the psychosomatic illnesses, that developed after stressor influence and decompensation of distress-syndrome. The main characteristics of PMDD are such us: the psychopathological symptoms exaltation and vegetal dysfunction.
Ovarian hypofunction is one of the ways of PMD development, that was established.
It was showed, that suggested various treatment of different PMD forms can permit their appearing frequency.
The great effectiveness of such treatment method was attested by significant positive changes of neuroendocryne and immune homeostasis.
Key words: premenstrual disturbances, differential diagnosis, prognosis, vegetal nervous system, hormonal homeostasis, immune system, microbiocenosys of vagina, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АКТГ –адренокортикотропний гормон
АТ –артеріальний тиск
БАР –біологічноактивні речовини
ВНС –вегетативна нервова система
ВТ –вегетативний тонус
ДГЕА-с –дегідроепіандростерона сульфат
ЗІМ –загальний індекс Муса
К –коефіцієнт ефективності
КОК –комбіновані оральні контрацептиви
ЛГ –лютеїнізуючий гормон
МАО - моноамінооксидаза
МЦ –менструальний цикл
Ь-МСГ –Ь-меланоцитстимулюючий гормон
МДО –менструальний дисстрес-опитувальник Муса
ПР –передменструальні розлади
ПС –передменструальні симптоми
ПМС –передменструальний синдром
ПМДР –передменструальні дисфоричні розлади
СП –ступінь покращення
ФСГ –фолікулостимулюючий гормон