Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека. Развитие клинической фармакологии началось с 60-х годов, когда во многих странах резко повысились требования к испытанию новых фармакологических средств. Появилась необходимость разработки принципов и методов всестороннего изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях.
Клиническая фармакология тесно связана с другими областями медицины и биологии. Так, раскрытие этиологии и патогенеза многих заболеваний позволяет не только создать необходимый лекарственный препарат, но и разработать рациональные методы его применения. Благодаря успехам аналитической химии и разработке высокочувствительной аппаратуры стало возможным определение в тканях и жидкостях организма ничтожно малых концентраций лекарственных веществ, исследование их биотрансформации и выведения из организма.
В разных странах положение клинической фармакологии как науки неодинаково. В некоторых из них она выделена в отдельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи. В других — клиническая фармакология как наука не существует. Однако в настоящее время стало очевидно, что каждый врач независимо от специализации должен хорошо знать основы клинической фармакологии.
Основными разделами клинической фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика. Предмет фармакодинамики — изучение совокупности эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия, а предмет фармакокинетики — изучение путей поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма больного. Кроме того, клинические фармакологи изучают побочные реакции, особенности действия лекарственных веществ в различных условиях (пожилой возраст, беременность и т.п.), взаимодействие препаратов при их совместном применении, влияние пищи на фармакокинетику лекарственных средств и др.
Относительно новый раздел клинической фармакологии — фармакогенетика, предметом которой является определение генетических основ реакций организма на лекарственные вещества.
Основные задачи клинической фармакологии: клинические испытания новых фармакологических средств;
На практике клинический фармаколог занимается решением следующих вопросов: выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного;
Немаловажно участие клинических фармакологов в работе экспертных органов, ответственных за испытание и применение лекарственных средств.
Прежде чем назначить лечение, врач должен ответить себе на следующие вопросы.
В конечном итоге эффективность и безопасность фармакотерапии зависят от умения врача правильно оценить все эти факторы, которое должно основываться на глубоких знаниях как клинической медицины, так и экспериментальной фармакологии.
НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Для обозначения препаратов, еще не разрешенных к применению в качестве лекарственных препаратов, применяют термин “фармакологическое средство” — вещество с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.
В настоящее время для обозначения лекарственных средств применяют два вида названий:
1) международные непатентованные названия, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях — сборниках стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств;
2) торговые, или фирменные названия, которые являются коммерческой собственностью фармацевтической фирмы.
Один и тот же препарат, производимый различными фирмами, может иметь множество названий. Например, транквилизатор диазепам выпускается под названиями “валиум”, “седуксен”, “сибазон” и т.д. Некоторые лекарственные средства имеют более 100 торговых названий (например витамин В12).
Обычно на упаковке лекарственного препарата приводится как фирменное, так и международное, непатентованное название.
ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Бурное развитие фармацевтической промышленности привело к созданию огромного числа лекарственных средств (в настоящее время сотни тысяч). Даже в специальной литературе появляются такие выражения, как “лавина” лекарственных препаратов или “лекарственные джунгли”. Естественно, сложившаяся ситуация весьма затрудняет изучение лекарственных средств и их рациональное применение. Возникает острая необходимость в разработке классификации лекарственных средств, которая помогла бы врачу ориентироваться в массе препаратов и выбирать оптимальное для больного средство.
Для клиницистов наиболее удобен нозологический подход (например, средства для лечения бронхиальной астмы, инфаркта миокарда и т.д.). Однако более обоснованному выбору препарата и рациональному его применению способствуют смешанные классификации. Одной из наиболее совершенных является классификация, предложенная академиком РАМН М.Д.Машковским (1984).
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Этиотропная терапия направлена на устранение причины болезни, например, применение противомикробных средств при инфекционных заболеваниях или антидотов при отравлениях токсическими веществами.
Патогенетическая терапия направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни. Большинство лекарственных препаратов оказывают именно патогенетическое действие — гипотензивное, антиаритмическое, противовоспалительное, психотропное и т.д.
Симптоматическая терапия направлена на устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим средствам можно отнести обезболивающие препараты, не влияющие на причину или механизм развития болезни. Однако в некоторых случаях (например, при инфаркте миокарда) они могут существенно влиять на течение патологического процесса, по сути дела оказывая патогенетическое действие.
Заместительная терапия проводится при недостаточности естественных биологически активных веществ. К средствам заместительной терапии относят ферментные препараты, гормоны и их аналоги, витамины, которые, не устраняя причины заболевания, могут обеспечить нормальную жизнедеятельность организма в течение многих лет. Например, препараты инсулина не влияют на выработку инсулина в островках поджелудочной железы, но при условии постоянного введения в течение всей жизни больного обеспечивают нормальный обмен углеводов в его организме.
Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний. К профилактическим средствам относят некоторые противовирусные, дезинфицирующие препараты, вакцины, сыворотки и т.д.
ВОПРОСЫ ДЕОНТОЛОГИИ
Клинические исследования, проводимые на людях, затрагивают самые важные права человека — право на здоровье и жизнь. Вот почему проблемы медико-юридического и медико-деонтологического характера имеют особое значение в клинической фармакологии. Клинические фармакологи руководствуются основным принципом медицинской этики, сформулированным почти 2500 лет назад в клятве Гиппократа: “Я обязуюсь делать все это в соответствии с моими возможностями и знанием на пользу больному и воздерживаться от всего, что может причинить ему вред”. В некоторых странах, например в США, Великобритании, ФРГ, созданы специальные этические комитеты, контролирующие научные исследования на людях. Для защиты прав человека разрабатываются этические кодексы. Реакцией на преступные эксперименты на людях в гитлеровской Германии явилось провозглашение в 1947 г. Международным военным трибуналом Нюрнбергского кодекса. Этот кодекс содержит 10 пунктов, касающихся проведения медицинских исследований на людях. В нем особое место занимают вопросы защиты интересов человека, неприкосновенности его здоровья.
Следующим международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях, явилась так называемая Хельсинкская декларация 1964 г.
ХЕЛЬСИНКСКАЯ ДЕКЛАРАЦИЯ
РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВРАЧЕЙ ПО БИОМЕДИЦИНСКИМ ИССЛЕДОВАНИЯМ НА ЛЮДЯХ
Принята 18-й Всемирной медицинской ассамблеей в Хельсинки (Финляндия) в 1964 г. и пересмотрена 29-й Всемирной медицинской ассамблеей в Токио (Япония) в 1975 г.
Миссия врача состоит в охране здоровья народа. Выполнению этой миссии посвящаются его знания и опыт.
Целью биомедицинских исследований на людях должно быть улучшение диагностических, терапевтических и профилактических процедур и выяснение этиологии и патогенеза заболеваний.
В области клинических исследований основное различие должно быть сделано между медицинскими исследованиями, целью которых является уточнение диагноза или лечение больного, и исследованиями, направленными на выяснение чисто научных вопросов без прямой диагностической или лечебной пользы для человека, подвергнутого исследованию.
Всемирная медицинская ассамблея подготовила следующие рекомендации для врача при проведении клинических исследований.
Основные принципы
1. Биомедицинские исследования на людях должны проводиться в соответствии с общепринятыми научными принципами и основываться на адекватных лабораторных исследованиях, экспериментах на животных и знании соответствующей научной литературы.
2. Программа и выполнение каждого экспериментального исследования на человеке должны быть четко сформулированы в экспериментальном протоколе, который представляется независимому комитету для рассмотрения, внесения замечаний и предложений.
3. Биомедицинские исследования на людях должны проводиться только квалифицированными специалистами под наблюдением компетентного врача. Ответственность за здоровье человека несет врач, а не исследуемый, даже если он дал на это согласие.
4. Биомедицинские исследования на человеке нельзя проводить, если предполагаемая польза не превышает возможный риск.
5. Каждому планируемому клиническому исследованию должно предшествовать точное определение степени риска и потенциальной пользы. Интересы исследуемого должны быть превыше интересов науки и общества.
6. Следует предпринять меры для уважения личности испытуемого и уменьшения воздействия испытания на его физические и умственные способности.
7. Врачи должны воздерживаться от проведения исследований на людях, пока не убедятся в том, что возможный вред предсказуем. Любое исследование необходимо прекратить, если вред от него перевешивает потенциальную пользу.
8. При публикации полученных результатов врач должен соблюдать их точность. Сообщения об экспериментах, проведенных без соблюдения принципов, изложенных в декларации, не должны приниматься для публикации.
9. Участник клинических исследований должен быть информирован о целях и методах исследования, ожидаемой пользе, возможном вреде, а также о всех неудобствах, связанных с исследованием. Ему должно быть предоставлено право отказа от участия в исследовании или выхода из него в любой момент. Врач должен предварительно получить от исследуемого добровольное согласие (в письменном виде).
10. При получении письменного согласия на участие в исследовании врач должен обратить особое внимание на то, что испытуемый может находиться в зависимом положении. В этом случае согласие должно быть получено другим врачом, который не связан с исследованием.
11. При физической или психической невозможности дать письменное согласие или если исследуемый является несовершеннолетним, разрешение может быть получено от родственников в соответствии с национальным законодательством.
12. В протоколе исследования должен всегда содержаться раздел с его этическим обоснованием и отметкой о том, что он составлен в соответствии с принципами этой декларации.
Медицинские исследования, связанные с профессиональной помощью
1. Врач должен иметь свободу в применении новых диагностических или лечебных мер, если, по его мнению, они дают надежду на спасение жизни, восстановление здоровья или облегчение страдания.
2. Вероятные польза, вред и неудобства нового метода должны быть оценены в сравнении с преимуществами лучших из существующих диагностических и лечебных методов.
3. В любом медицинском исследовании каждому больному, включая больных контрольной группы, если таковая имеется, должно быть гарантировано применение лучших проверенных методов диагностики и лечения.
4. Отказ больного от участия в исследовании не должен нарушать взаимоотношения врача с больным.
5. Если врач считает, что не следует получать письменное согласие больного, особые причины на то должны быть записаны в протоколе и представлены на рассмотрение независимому комитету.
6. Врач может сочетать медицинские исследования с профессиональной помощью для получения новых медицинских знаний в той степени, в какой эти медицинские исследования представляют диагностическую или лечебную ценность для больного.
Не лечебные биомедицинские исследования
1. При чисто научных клинических исследованиях, проводимых на людях, обязанностью врача является защита жизни и здоровья человека — объекта клинического исследования.
2. Испытуемый должен быть добровольцем.
3. Исследователь должен прекратить эксперимент, если, по его мнению, при продолжении исследования может быть нанесен вред испытуемому.
4. В исследованиях на человеке интересы науки и общества никогда не должны ставиться выше здоровья испытуемого.
МЕДИКО-ЮРИДИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ
Процесс разработки и испытания новых лекарственных средств проходит следующие этапы: поиск и создание биологически активного вещества;
экспериментальное изучение его фармакологической активности и токсичности;
разработка и испытание готовой лекарственной формы;
клинические испытания;
утверждение соответствующими органами здравоохранения.
Экспертным органом, ответственным за все вопросы испытаний и применения лекарственных, диагностических и профилактических средств, является Фармакологический комитет. В состав Фармакологического комитета входят высококвалифицированные специалисты в различных областях медицины, а также работники смежных областей науки — фармации, химии, биологии.
Основные задачи Фармакологического комитета: оценка результатов экспериментальных исследований новых фармакологических средств с целью определения возможности и целесообразности разрешения их клинических испытаний;
организация клинических испытаний;
оценка результатов клинических испытаний с целью определения необходимости применения в медицинской практике испытуемого препарата;
оценка результатов исследований, подтверждающих возможность и целесообразность проведения клинических испытаний новых и уже выпускаемых препаратов по новым показаниям;
пересмотр номенклатуры лекарственных средств с целью исключения из Государственного реестра малоэффективных и относительно токсичных лекарственных средств.
Материалы о новых препаратах или новых лекарственных формах, созданных в научно-исследовательских институтах и лабораториях, передаются в Фармакологический комитет. При подаче заявки на разрешение проведения клинических испытаний новых лекарственных средств необходимо представить следующие документы: нормативно-технические данные о препарате и его лекарственных формах;
данные об общих фармакологических свойствах препарата;
экспериментальные данные о его специфических эффектах;
подробную информацию о пробах на токсичность, проведенных на трех видах животных;
данные о возможном побочном действии и мерах, которые необходимо принимать в случае их появления;
данные об изучении тератогенности, онкогенности, мутагенности и аллергических свойств.
Образцы препарата в той форме, в какой его предполагается применять при клиническом испытании, должны быть представлены Фармакологическому комитету наряду с упомянутой выше документацией.
Если признается возможным и целесообразным проведение клинических испытаний предложенного препарата, комитет определяет требуемое количество препарата, время, необходимое для проведения испытаний, и медицинские учреждения, в которых они должны быть проведены.
Следует отметить, что не каждое лечебное учреждение имеет право на проведение клинических испытаний новых фармакологических средств. Оно предоставлено только ведущим специализированным учреждениям страны, имеющим квалифицированных специалистов в области клинической фармакологии, соответствующее оборудование и все необходимые условия для проведения клинических испытаний.
Клинические испытания новых фармакологических средств, новых лекарственных форм или уже выпускаемых препаратов по новым показаниям без разрешения Фармакологического комитета недопустимы. Решение о допустимости клинических испытаний основывается на оценке экспериментальных данных, полученных в опытах на животных. Клинические испытания нового препарата проводятся на больных, страдающих теми заболеваниями, для лечения которых предназначен данный препарат.
Фармакологический комитет может рекомендовать медицинское применение нового фармацевтического препарата только в том случае, если клинические испытания подтверждают его эффективность, безопасность и преимущества перед уже разрешенными препаратами
Если Фармакологическим комитетом рекомендовано медицинское применение новых фармацевтических препаратов, техническая документация о них включается в Государственную фармакопею. Соответствующая статья в фармакопее является юридическим документом, определяющим процедуру контроля за качеством данного препарата, т.е. идентификацию и количественное определение всех входящих в него ингредиентов. Требования, устанавливаемые фармакопеей в отношении обеспечения качества препарата и контроля за ним, обязательны для всех предприятий и учреждений, изготавливающих или использующих лекарственные средства.
После принятия решения о включении препарата в фармакопею Фармакологический комитет утверждает инструкцию по его применению.
От момента обнаружения у вещества биологической активности до его регистрации в качестве лекарственного средства проходит в среднем от 7 до 14 лет.
В большинстве стран внедрение новых лекарственных средств в медицинскую практику регламентируется государственными органами.
Практически во всех развитых странах созданы специальные административные органы, регулирующие процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. В США таким органом является Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными веществами, в Великобритании — Комитет по оценке безопасности лекарственных средств, в Канаде — отдел охраны здоровья в департаменте национального здравоохранения и благосостояния, в Швеции — отдел и управление по лекарственным средствам Национального управления здравоохранения и благосостояния. Этими государственными органами разработаны и утверждены правила, регламентирующие порядок испытания и регистрации новых лекарственных препаратов. Правила различны в каждой стране. Общим для них является необходимость доказательства безопасности и терапевтической эффективности препарата, а также возможности проведения контроля за его качеством.
Серьезной проблемой является регистрация зарубежных препаратов. В настоящее время в ряде стран для получения разрешения на применение зарубежных лекарственных средств требуется повторение в большем или меньшем объеме их экспериментальных и клинических испытаний. С целью ускорения внедрения эффективных зарубежных препаратов в медицинскую практику необходимо создание унифицированных методов их испытания и регистрации
Много внимания вопросу унификации экспериментальных и клинических исследований новых препаратов уделяет Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). В октябре 1974 г. научная группа ВОЗ разработала рекомендации по оценке лекарственных средств для применения их у человека. С 1972 г. Европейское бюро ВОЗ ежегодно проводит симпозиумы по клинико-фармакологическому контролю за лекарственными средствами.
Для получения разрешения на проведение в нашей стране клинических испытаний зарубежного препарата фирма должна представить Фармакологическому комитету следующие документы: результаты изучения фармакологических свойств и токсичности;
техническую документацию о составе и контроле за качеством препарата;
результаты клинических испытаний;
данные о применении препарата в медицинской практике;
образцы препарата и сертификат о регистрации в стране, где он производится.
При положительном решении Фармакологический комитет информирует фирму о предстоящих клинических испытаниях и требуемом количестве препарата, организует проведение испытания, на основе которого принимает решение о целесообразности разрешения применения препарата в медицинской практике и его закупке.
Глава 4. Разработка, испытания и регистрация новых лекарственных средств/
РАЗРАБОТКА, ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
GLP, GMP, GCP-КОДЕКСЫ
Количество лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 3000, в ФРГ и Великобритании — более 50 000 лекарственных средств, а общее количество имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 000. Число лекарственных средств особенно быстро возросло за последние годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались.
В связи со столь значительным расширением и динамизмом медикаментозной терапии эта проблема за последние годы привлекает все большее внимание мирового сообщества с целью сделать лечение возможно более оптимальным и безопасным. При этом следует отдавать себе отчет в том, что процессы создания, изучения, производства, широкого применения лекарств должны быть достаточно связаны, а специалисты в каждой из этих областей в достаточной степени понимать друг друга. Это привело уже в наши дни к формированию интегрирующей дисциплины – фармацевтической медицины, которая успешно развивается. Но наиболее полное выражение высокая оценка важности всех процессов, касающихся лекарств, нашла в формировании трех известных кодексов правил:
GLP - good laboratory practice - качественные лабораторные исследования (или практика) - предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.
GCP - good clinical practice - качественные клинические исследования (или практика) - включает основные принципы и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека.
GMP - good manufacturing practice - качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам.
Требования, включающиеся в представленные кодексы GLP, GCP, GMP, фактически одобрены мировым сообществом, хотя они незначительно отличаются в разных регионах и странах и продолжают постоянно совершенствоваться (что объясняется развитием науки и возможностей технологии).
Очень важным обстоятельством и юридическим аспектом этой деятельности является включение основных требований GLP, GCP, GMP в законодательство большинства стран в виде “Закона о лекарствах” (этот закон готовится и в нашей стране). Следует учесть также, что реализация этих требований должна быть экономически обоснованной, т.к. фактически требует больших затрат, что делает весьма ответственной роль производителей лекарств – фармацевтических фирм.
Для рационального применения новых лекарственных средств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных реакций необходимо уже на стадии испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых препаратов очень трудоемок — в среднем 1 заслуживающий внимания препарат приходится на 5-10 000 исследованных соединений. Путем скрининга и случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.
Однако случайность не может быть основным принципом отбора новых лекарственных средств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что создание лекарственных препаратов должно базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, изучении патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе развития различных заболеваний, а также углубленном исследовании механизмов фармакологического действия. Достижения медико-биологических наук позволяют все шире проводить направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.
Доклиническое изучение биологической активности веществ принято разделять на фармакологическое и токсикологическое. Такое разделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех ее принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.
Цель фармакологических исследований — определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.
При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:
1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;
2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более;
3) установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.
Изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека. Между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительности рецепторов и т.д. Для установления общебиологических закономерностей действия исследуемого препарата на живой организм и исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству исследование фармакологической активности и токсичности проводят на нескольких видах животных (кошки, собаки, обезьяны), которые филогенетически стоят ближе к человеку.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Цель клинических испытаний — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.
Программы клинических испытаний для разных групп препаратов могут значительно различаться. Однако некоторые основные положения должны быть всегда отражены. Четко следует сформулировать цели и задачи испытания; определить критерии выбора больных для испытания; указать метод распределения больных в основную и контрольную группы, число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз препарата; длительность испытания; метод контролируемого испытания (открытый, “слепой”, “двойной” и т.д.); препарат сравнения и плацебо; методы количественной оценки действия исследуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели); методы статистической обработки полученных результатов.
Выбор пациентов для исследования в основном определяется его задачами и характером препарата. Обычно это больные, страдающие заболеваниями, для лечения которых предназначен новый препарат. С этической точки зрения, правильнее говорить не о выборе больного для испытания препарата, а о подборе исследуемого препарата для конкретного больного. На начальной стадии клинических испытаний новый препарат нельзя назначать больным, находящимся в тяжелом состоянии. На более поздних стадиях действие исследуемого средства должно быть изучено на больных различных возрастных групп, особенно в тех случаях, когда препарат предназначен для лечения заболеваний, часто встречающихся у пожилых людей.
Число больных для испытания различных препаратов определить довольно трудно. Оно во многом зависит от выраженности различий в действии исследуемого средства и препарата сравнения. Чем меньше это различие, тем большее число больных необходимо для получения достоверного результата.
Весьма важным и сложным является вопрос об установлении оптимальной дозы и режима применения исследуемого препарата. Существуют только самые общие рекомендации, в основном сводящиеся к тому, что следует начинать с очень малой дозы, а затем постепенно переходить на более высокие до получения желаемого или побочного эффекта. Обычно рекомендуют начинать с малой части предполагаемой эффективной дозы, определенной на наиболее чувствительном виде животных.
При разработке рациональных доз и схем применения исследуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.
Длительность применения исследуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных
Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных).
В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).
Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах I фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.
В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп.
Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.
Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Плацебоконтролируемые испытания особенно важно проводить при заболеваниях, течение которых во многом зависит от психологических факторов (вера в новый препарат и т.п.), например при артериальной гипертонии.
Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.
Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами.
Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.
Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Фармакологического комитета и представляется в комитет с конкретными рекомендациями.
Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности)
эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.
После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.
Еще более важным представляется изучение отдаленного эффекта препаратов на выживаемость, которое проводится у многих сотен или даже тысяч больных. Примером могут служить многоцентровые международные исследования, которые продемонстрировали при сердечной недостаточности преимущества эналаприла перед плацебо (SOLVD) и изосорбида динитратом с гидралазином. В частности, в исследование SOLVD было включено более 6000 пациентов, которых наблюдали более 3 лет. Иногда результаты подобных исследований заставляют изменить отношение к препаратам, эффект которых считается уже достаточно хорошо изученным, как это было в случае с флозеквиналом. Последний является мощным вазодилататором, оказывающим прямое действие на артериолы и венулы. В литературе последних лет можно найти много сообщений о положительном эффекте флозеквинала при сердечной недостаточности, однако в долгосрочном многоцентровом двойном слепом исследовании было отмечено повышение смертности больных, получавших этот препарат. Сходные данные были получены при испытании ксамотерола и милринона, повышающих инотропную функцию сердца. Полученные результаты не являются основанием для отказа от применения упомянутых препаратов в клинической практике, однако их место в лечении сердечной недостаточности требует уточнения.
В странах с высокоразвитой фармацевтической промышленностью в соответствии с требованиями GCP условием проведения клинического исследования является гарантия защиты прав и здоровья больных и добровольцев. Этической основой этих исследований является Хельсинкская декларация. Права субъектов исследования защищаются этическими комитетами, которые являются независимыми органами и создаются в лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Комитет должен состоять не менее чем из 5 членов разного пола и включать в себя квалифицированного специалиста, медсестру, фармацевта, юриста или духовное лицо. Организатор исследования представляет в этический комитет следующие документы: протокол исследования;
информационный лист для исследуемого;
образец информированного согласия больного и разрешения государственного органа.
Этический комитет рассматривает следующие аспекты исследования: квалификация ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания;
протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы;
принцип и критерии включения больных в исследование, способ получения информированного согласия;
наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба.
Решение этического комитета оформляется письменно должным образом и своевременно. О существенных поправках к протоколу этический комитет должен быть своевременно информирован для принятия по ним решения. Этический комитет письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении.
Больных включают в исследование только после их письменного информированного согласия. Исследователь обязан информировать больного о целях и характере исследования, процедурах, с ним связанных, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, а также о компенсации возможного ущерба. Исследуемого информируют о добровольности его участия и возможности прекращения исследования в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется также конфиденциальность всех данных, связанных с конкретным участником исследования. У психически тяжелых больных, у больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие необходимо получать у законного представителя больного после согласования с этическим комитетом. Исследования у беременных проводят только с теми средствами, которые предназначены для лечения болезней у беременных и плода и если отсутствует угроза для плода. Женщин с сохранной детородной функцией и детей не следует включать в клинические исследования за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.
Организатор клинического исследования (“спонсор” в нормативных актах ЕЭС) - это разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие. Организатор исследования обязан: представить план исследования в форме протокола;
получить разрешение государственного органа на проведение исследования;
выбрать компетентных специалистов;
назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;
информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;
обеспечить страхование всех участников исследования;
финансировать затраты на выполнение требований протокола;
обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;
предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.
В обязанности исследователя входит: получить письменное разрешение этического комитета;
получить письменное информированное согласие больных на участие в исследовании;
точно выполнять предусмотренные протоколом рабочие процедуры, осуществлять сбор и хранение необходимых данных;
информировать медицинский персонал о требованиях протокола, контролировать выполнение рабочих процедур;
извещать государственные органы о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;
представлять наблюдателю организатора исследования и государственным органам документацию, отражающую исполнение требований протокола;
обеспечить архивирование документации.
Протокол клинического исследования содержит научное обоснование его цели, описание всех процедур, последовательности действий и является руководством, все положения которого обязательны для исполнения всеми участниками исследования. Точное следование всем предписаниям протокола гарантирует: воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки полученных результатов (GCP).
Протокол, карты индивидуального наблюдения больных, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического исследования должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические материалы должны храниться исследователем не менее 15 лет. Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны. Все материалы исследования должны предоставляться по требованию государственных органов. Организация исследования предусматривает регулярный контроль за сбором данных, выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом, корректность статистической обработки данных, достоверность выводов исследователя. С этой целью организатор испытания назначает наблюдателя для регулярных посещений с целью консультаций, контроля за соблюдением этических норм. Исследователь обязан обеспечить доступность для инспекции со стороны организатора испытания и государственных органов всей документации, мест исследования, оборудования и лабораторных служб.
Практическое значение внедрения GCP в практику исследования новых фармакологических средств состоит в том, что определяется их терапевтическая ценность, и таким образом фармацевтические фирмы добиваются объективности, гарантирующей конкурентоспособность их продукции. Совершенствование качества фармацевтической продукции обеспечивается совместными усилиями разработчиков, производителей, клиницистов. Внедрение лекарственных средств, клиническая ценность которых не документирована, а преимущества недостаточно подтверждены, несет в себе большой финансовый риск и может быть опасным для здоровья человека.
ПЛАЦЕБО В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ И ПРИ ИСПЫТАНИЯХ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ
Латинский термин “placebo” означает “нравиться”, “доставлять удовольствие”. В медицине плацебо представляет собой индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств (под видом нового препарата). Благоприятный эффект плацебо связан с психологическим действием на больного. В клинической практике плацебо иногда назначают больным с неглубокими нарушениями психики, ошибочно считающим, что симптомы их болезни имеют органическую основу. Плацебо можно назначать и неизлечимым больным для повышения их настроения. Врач должен понимать, что его отношение к лечению влияет на результат: энтузиазм и вера в успех могут усилить терапевтический эффект, скептицизм, наоборот, ослабить. Больного, реагирующего на введение плацебо, называют плацебореактором. Лица, реагирующие на плацебо, склонны верить в чудеса, социально активны, менее честолюбивы и самоуверенны, остро ощущают свою индивидуальность и более невротичны, чем не реагирующие на плацебо. К плацебо чувствительны около 35% больных с органическими заболеваниями и 40% больных с функциональными расстройствами.
Значение впечатления, которое производит на больного врач, хорошо известно из истории, по опыту Г.А. Захарьина (1829-1897). Этот выдающийся врач использовал следующую обстановку во время консультаций состоятельных пациентов. После осмотра профессор в одиночестве в специальной затемненной комнате обдумывал диагноз и лечение. В это время в доме должна была сохраняться полная тишина. Впечатление от такой консультации на больного и его близких благоприятно отражалось на результатах лечения и позволяло Григорию Антоновичу добиваться поразительных успехов.
Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает ли пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии. Применение плацебо не всегда необходимо, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. При туберкулезе больные группы сравнения получают наиболее эффективные из уже применяемых препаратов. Использование плацебо в контролируемых клинических испытаниях всегда ставит перед врачом этические проблемы. Современные требования к проведению клинических испытаний - Good Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязательное соблюдение этических норм, к которым помимо решения этического комитета о проведении испытания относится и информированное согласие больного. Однако последнее, как показывают некоторые исследования, может повлиять на результат испытания. Если при применении плацебо отмечается ухудшение состояния, больного следует вывести из исследования или перевести на активное лечение в рамках того же испытания.
Плацебо-реакции давно используются в медицине. Когда врач или кто-либо из близких проявляет внимание и заботу о больном, тому нередко становится лучше. Это влияние, несомненно, сохраняет свое значение и сейчас, несмотря на большие достижения медицины, хотя нередко создает обманчивые впечатления и иллюзии об эффективности некоторых новых методов лечения. Примером таких иллюзий может быть быстрое улучшение, наступающее у больного вирусной инфекцией под влиянием антибиотика. Вероятность эффекта плацебо всегда следует учитывать, когда нет полной уверенности в точности диагноза. Такая ситуация встречается почти у половины больных в общей практике. Так, в группе больных, у которых убедительных данных за определенное заболевание в момент обращения не выявлено, применение плацебо в 80% случаев привело к улучшению.
В большинстве развитых стран после второй мировой войны отмечено увеличение числа лиц с различными психическими нарушениями и связанными с ними болезненными проявлениями. У них же довольно часто наблюдается эффект плацебо любого лечения. Появился даже термин “временно зависимые больные – больные, для которых важен сам факт встречи с врачом и его осмотра, а также предписание какой-либо терапии. Когда части таких больных было объявлено, что они не требуют лечения, эффект в целом не отличался от такового у пациентов, которым проводилась симптоматическая терапия. По-видимому, у многих таких больных применение плацебо может быть более безопасным и даже эффективным, чем назначение активных средств. Однако чаще всего врачи не склонны использовать плацебо, расценивая такое лечение как шарлатанство.
Плацебо-эффект может быть вызван любым контактом врача с больным. Доверие больного к врачу зависит не только от его слов, но и от внешнего вида, манеры общения, а также других в сущности мало изученных факторов. Разные люди обладают различной способностью к общению. Некоторые считают, что более мягкие по характеру и доверчивые врачи исцеляют лучше, чем категоричные и резкие. Эффект плацебо обычно отсутствует у консервативных людей, подозрительных и недоверчивых. Наиболее выраженный эффект плацебо наблюдают при инъекционном пути введения. Он зависит от внешнего вида и цвета таблеток. При исследовании анальгетического эффекта таблеток плацебо в зависимости от их цвета он уменьшался в следующей последовательности: красные, голубые, зеленые, желтые. Как и активные лекарства, плацебо может вызывать субъективные побочные реакции – слабость, головную боль, сухость во рту, запоры, импотенцию.
Проведено исследование значимости так называемых “положительных” и “отрицательных” консультаций у больных с функциональной патологией. В первом случае больному говорили, что у него нет серьезного заболевания и в ближайшее время ему станет лучше; во втором сообщали, что характер болезни не совсем ясен. В обеих группах одним больным назначали плацебо, другим прием лекарств не рекомендовали. Выздоровление наступало значительно чаще и быстрее в первой группе больных; в обеих группах не было различий в эффекте лечения между больными, получавшими плацебо и не получавшими никакого препарата. Сделан вывод, что в повседневной практике плацебо-эффект встречается довольно часто и во многом зависит от личности врача.
В излечении болезни играют роль три фактора: свойства организма, нацеленные на выздоровление, специфические эффекты фармакологического и физического вмешательства, неспецифическое воздействие врачевания. При клинических испытаниях новых препаратов обычно сравнивают две группы больных, у которых естественное течение болезни и неспецифические эффекты терапии были бы приблизительно равноценны. При назначении активного лечения одной группе и плацебо другой различия приписывают специфическому эффекту терапии. Важные достижения в оценке эффективности многих лекарств за последние 40 лет получены этим методом.
Однако разделение процесса излечения на 3 компонента в значительной степени условно; специфический и неспецифический эффекты активно взаимодействуют. Чтобы точнее оценить специфический эффект, важен дизайн исследования, который должен максимально учитывать характер патологии.
При оценке адекватности дизайна плацебоконтролируемых исследований обращают внимание на следующие моменты: четкость критериев включения больных в исследование (диагностические критерии, продолжительность и тяжесть заболевания, предшествующее лечение);
количество больных;
процедура рандомизации;
критерии оценки эффективности;
другие лечебные мероприятия;
двойной слепой метод;
возможность проверки и воспроизведения результатов на основании представленных данных.
Различия в анальгетическом эффекте напроксена и плацебо были выше у больных, не дававших информированного согласия, которое снижало терапевтический эффект напроксена. При различных схемах применения налоксона для обезболивания стоматологической операции констатировали, что неспецифический эффект мог перевести специфический эффект из позитивного в отрицательный. Взаимодействие между специфическими и неспецифическими факторами в патологии может быть достаточно сложным.
Терапевтический эффект может быть связан и с воздействием на индивидуальные механизмы саногенеза. Учет при разработке дизайна исследования, влияния препарата на возможные неспецифические механизмы выздоровления входит в задачу исследователя. Поэтому важно, чтобы исследователь обладал большими представлениями в области той патологии, лечение которой он изучает, т.е. был квалифицированным специалистом соответствующего профиля.
При двойных слепых испытаниях психотропных средств величина плацебо-эффекта в большей степени зависит от личности и особенно энтузиазма врача, проводящего испытание. Полагают, что часто имеют место недостаточная диагностика и лечение депрессивных состояний. Это связано с тем, что больные неполно информируют врача о своих страхах и состоянии дистресса, а врачи мало интересуются этими обстоятельствами. Все это способствует использованию “нечистого” плацебо в виде субтерапевтических доз антидепрессивных средств.
Хирургическое вмешательство также обладает плацебо-эффектом, который может быть связан с ожиданием результата операции, окружающей обстановкой, личностью хирурга или анестезиолога, их уверенностью в исходе операций.
В некоторых случаях применение плацебо практически исключено. Это касается, например, исследования эффекта иммуноглобулинов у больных тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Таким образом, оценка эффективности лекарств остается проблемой, творческое решение которой требует новых усилий клинических фармакологов, которые должны быть специалистами в различных областях клинической медицины. Имеются некоторые противоречия между решением этой проблемы с точки зрения клинической фармакологии и фармакотерапии конкретных больных, в лечении которых врач нередко проявляет искусство терапии, применяя другие препараты или модифицируя ведение больных различным путем.
Глава 5
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ
ОПРЕДЕЛНИЕ ФАРМОДИНАМИКИ
Фармакодинамика — раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов лекарственных средств и механизмы их действия.
ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Обычно лекарственное средство предназначено для лечения одного или очень ограниченного числа заболеваний или симптомов. Однако следует помнить, что практически нет лекарственных препаратов, оказывающих абсолютно избирательное действие на тот или иной рецептор, орган или патологический процесс. Каждый препарат имеет более или менее широкий спектр действия и может вызвать ряд желательных или нежелательных реакций. Например, морфин обладает выраженной анальгетической активностью и относится к группе наркотических анальгетиков. Вместе с тем он угнетает дыхание, подавляет кашлевой рефлекс, оказывает седативное действие, вызывает запоры, бронхоспазм, высвобождение гистамина, оказывает антидиуретическое действие и т.д. Очевидно, чем выше избирательность действия лекарственного средства, тем оно лучше.
Вещества с низкой избирательностью действия оказывают влияние на многие ткани, органы и системы, вызывая большое число побочных реакций. Так, противоопухолевые средства, действуя на быстро делящиеся клетки, повреждают не только ткань опухоли, но и костный мозг, эпителий кишечника. Однако имеются и препараты с относительно высокой избирательностью действия (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, b1- и b2-адреноблокаторы).
Избирательность действия лекарственного препарата зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится. Это относится и к синтетическим веществам, и к продуктам животного и растительного происхождения. Например, антидиуретический гормон гипофиза регулирует содержание жидкости в организме, оказывая влияние на реабсорбцию воды в почках. Однако в больших дозах вазопрессин может вызвать спазм кровеносных сосудов, в том числе коронарных, и даже смерть больного.
Опасность передозировки зависит от терапевтического индекса или широты терапевтического действия, которую определяют в экспериментах на животных. Этот показатель представляет собой отношение средней токсической дозы к средней эффективной дозе или средней летальной дозы к средней эффективной дозе. Для препаратов, имеющих несколько показаний к применению, определяют не один терапевтический индекс. Например, терапевтический индекс ацетилсалициловой кислоты при ее использовании для лечения головной боли значительно больше такового при применении препарата в артрологии. Широта терапевтического действия характеризует безопасность применения препарата у большинства больных, но этот показатель непригоден для больных с повышенной чувствительностью к препарату. Для предупреждения его токсического действия необходимо учитывать особенности организма больного, назначать лекарственное средство в возможно низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за действием препарата и его переносимостью.
ДОЗИРОВКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Действие лекарственных средств в большой степени определяется их дозой — количеством вещества, предназначенным на один прием (разовая доза). От дозы препарата зависит не только эффективность лечения, но и безопасность больного. Еще в конце XVIII века W.Withering писал: “Яд в малых дозах — лучшее лекарство; полезное лекарство в слишком большой дозе — яд”. Это высказывание особенно актуально в наше время, когда в медицинской практике применяются чрезвычайно активные средства, дозы которых измеряются микрограммами. Даже небольшая передозировка таких препаратов может привести к тяжелым последствиям. В то же время для некоторых больных средние терапевтические дозы недостаточны, а увеличение дозы сопровождается появлением желаемого действия без побочных реакций. Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату зависит от возраста, пола, массы тела, скорости метаболизма, состояния желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, лекарственной формы препарата, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения других препаратов и т.д. Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие. При повторном применении лекарственных средств действие их может увеличиваться или уменьшаться.
Увеличение эффекта препарата, как правило, связано с кумуляцией лекарственного вещества, т.е. его накоплением в организме. Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма. К ним относят, например, сердечные гликозиды из группы наперстянки. Накопление лекарственного вещества при его длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приемами или делать перерывы в лечении.
Усиление действия веществ (особенно белковой природы) при повторном применении может быть результатом повышения чувствительности к ним организма — сенсибилизации.
При применении некоторых препаратов (гипотензивные, анальгезирующие, слабительные средства и т.д.) их эффективность может снижаться. Привыкание к действию лекарственного вещества может быть связано с уменьшением его всасывания, увеличением скорости биотрансформации и выведения, а также со снижением чувствительности рецепторов. В случае применения противомикробных средств привыкание развивается в результате развития устойчивости микроорганизмов. При привыкании дозу препарата необходимо увеличить или одно вещество заменить другим.
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Эффективность и переносимость лекарственных средств, дозы препаратов, продолжительность лечения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают с помощью объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширяет возможности врача в плане количественной оценки действия лекарственных средств. Назначая препарат, врач должен представлять себе, какое действие он оказывает при данном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), динамику каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных и инструментальных показателей и в какие сроки следует ожидать, когда и какие проводить дополнительные исследования.
Углубленное изучение действия лекарственных препаратов нередко позволяет обнаружить важные эффекты, что приводит к применению этих средств по совершенно новым показаниям. Так, в процессе поиска новых вазоконстрикторов, близких по строению к a-адреномиметическим препаратам типа нафтизина, было синтезировано производное имидазолина — клонидин. При клиническом изучении было обнаружено, что при нанесении раствора препарата на слизистую носа снижается артериальное давление (АД). В настоящее время клонидин (клофелин, гемитон), стимулирующий a2-адренорецепторы в ЦНС, широко используется для лечения артериальной гипертонии. В дальнейшем было установлено, что клофелин повышает содержание в крови гормона роста, поэтому препарат пытаются применять при нарушениях функции гипофиза.
Приобретают все большую актуальность различные аспекты длительного изучения действия различных препаратов, прежде всего гипотензивных. Это касается их влияния на обратное развитие гипертрофии миокарда и липидный обмен. Так, многие b-адреноблокаторы при длительном применении вызывают атерогенные изменения липидного обмена. В то же время новый b-адреноблокатор целипролол, а также антагонисты кальция и каптоприл лишены этого эффекта.
Большое клиническое значение имеет возможный срок наступления действия лекарственного средства. Например, если введение антибиотика при острой пневмонии в течение 2 суток не приводит к снижению температуры тела и уменьшению количества влажных хрипов в легких, его следует заменить другим антибиотиком в соответствии с результатом бактериологического исследования мокроты.
Критерии объективной оценки действия препаратов существенно отличаются. При артериальной гипертонии наибольшее значение имеет измерение АД, особенно базального. В последнее время показана возможность более надежной оценки эффективности гипотензивных средств при мониторировании АД с помощью специальных аппаратов. Необходимо также следить за изменениями глазного дна, ЭКГ и показателей центральной гемодинамики. При изучении действия мочегонных средств контролируют диурез, определяют экскрецию электролитов с мочой и их содержание в крови. Достаточно четко определены критерии оценки действия препаратов при сердечной недостаточности и стенокардии. Труднее оценить эффективность лекарственных средств при неосложненном инфаркте миокарда (за исключением обезболивающих средств). При заболеваниях печени и почек решающее значение приобретают данные различных лабораторных методов (активность аминотрансфераз, уровень креатинина в крови, протеинурия и т.д.).
Вопросы объективной оценки действия лекарственных средств более подробно излагаются в главах, посвященных частным разделам клинической фармакологии.
ЛЕКАРСТВА И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Бурный прогресс фармакологии во второй половине XX века привел к появлению огромного числа лекарственных препаратов. Примером могут служить гипотензивные, противоопухолевые, противоревматические средства, антибиотики, список которых непрерывно расширяется. При выборе препаратов врачи в первую очередь учитывают их эффективность, однако действие новых и старых лекарственных средств нередко существенно не отличается. Так, например, выделяют по крайней мере 6 основных групп гипотензивных препаратов – диуретики, b-адреноблокаторы, препараты центрального действия, периферические вазодилататоры, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Гипотензивная активность их при мягкой и умеренной артериальной гипертонии практически одинаковая – монотерапия любым препаратом позволяет добиться адекватного снижения АД по крайней мере у 50% больных. С какого же препарата следует начинать лечение? Понятно, что речь не идет об особых случаях, когда преимущества какого-либо гипотензивного средства очевидны.
Важное значение имеют отдаленные последствия гипотензивной терапии. Известно, что лечение диуретиками ведет к снижению смертности от мозговых инсультов, но мало влияет на риск развития ИБС. В таком случае применение антагонистов кальция, по-видимому, обладающих антиатеросклеротическими свойствами, или по крайней мере препаратов, не оказывающих неблагоприятного действия на липидный спектр крови, можно считать предпочтительным. При проведении длительной терапии необходимо учитывать, что ее эффективность зависит не только от активности действующего начала лекарственных препаратов, но и приверженности (склонности) больных к лечению (compliance).
К примеру, частые перерывы в приеме гипотензивных средств в связи с их плохой переносимостью могут свести до минимума благоприятные последствия снижения АД. В свою очередь приверженность к лечению во многом зависит от влияния лекарственных веществ на качество жизни больных. Значение этого термина понятно любому человеку, сложнее дать ему четкое определение. Роль качества жизни иллюстрирует следующий пример, приведенный профессором Р.Мессерли. Известный итальянский дирижер Тосканини, страдавший артериальной гипертонией, получал лечение резерпином, оказывающим действие на ЦНС. Через некоторое время он практически полностью утратил способность дирижировать оркестром на память (без нот) и в связи с этим впал в состояние сильнейшей депрессии.
В большинстве случаев изменения качества жизни оказываются не столь значительными, однако и они могут повлиять на результаты терапии. Эксперты ВОЗ предложили следующее определение здоровья: “состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не только отсутствие болезни”. Это определение послужило основой для формирования современных представлений о качестве жизни.
Большинство исследователей считают качество жизни интегральным показателем, включающим в себя несколько компонентов: функциональное состояние (работоспособность, толерантность к физической нагрузке, выполнение домашней работы), симптомы, связанные с заболеванием или его лечением (боль, одышка, побочные эффекты лекарственных средств – тошнота, выпадение волос, импотенция), психическое состояние (депрессия или возбуждение, которые могут быть как следствием самого заболевания, так и применения лекарственных веществ), социальная активность, а также половая функция, удовлетворение медицинской помощью и от контактов с врачом и другим персоналом и т.д. Влияние лекарственных средств даже одной группы на качество жизни может существенно отличаться. Например, нифедипин и некоторые новые препараты из группы дигидропиридинов (исрадипин или амлодипин) оказывают практически одинаковое гипотензивное действие, однако переносимость вторых значительно лучше. Побочные реакции (головная боль, приливы, тахикардия), связанные с периферической вазодилатацией, встречаются у 25-30% больных, получавших нифедипин. Хотя они нередко имеют преходящий характер, резкое ухудшение качества жизни (даже при наличии хорошего гипотензивного эффекта) может привести к отказу от лечения. Другое преимущество антагонистов кальция 2-го поколения – большая продолжительность действия. В случае 1-2-кратного приема препарата приверженность лечению обычно значительно выше, чем при 3-4-кратном приеме, особенно у больных трудоспособного возраста.
Определение качества жизни особенно важно при хронических заболеваниях (ревматоидный артрит, сахарный диабет, ИБС, бронхиальная астма), требующих постоянной терапии на протяжении длительного времени. Существуют различные методы оценки качества жизни. Одни могут быть использованы при заболеваниях различных органов, другие ориентированы на определенные состояния. Помощь врачу, определяющему влияние препарата на качество жизни, может оказать психолог или специалист в области социальной медицины, однако наибольшее значение, пожалуй, имеет мнение самого больного. Только больной человек может учесть и соотнести все объективные и субъективные факторы, определяющие его качество жизни, на некоторые из которых (например, легкая сухость во рту при приеме клофелина или снижение либидо при использовании b-адреноблокаторов) врач нередко не обращает особого внимания. Интересно отметить, что при оценке динамики качества жизни самими больными, их супругами и лечащими врачами при эффективной гипотензивной терапии были получены противоречивые результаты. Врачи выявили улучшение качества жизни почти у всех больных, сами больные отметили улучшение приблизительно в половине случаев, родственники же в подавляющем большинстве указали на ухудшение качества жизни больных. Очевидно, что говоря об улучшении, врачи имели в виду прежде всего снижение АД. Супруги же больных, ориентируясь на их высказывания о различных субъективных ощущениях, в частности их частоту, расценили эффект лечения как неблагоприятный. Наиболее взвешенной оказалась оценка лечения самими больными.
Достаточно простым ориентировочным методом определения качества жизни является балльная система, когда больному (например, бронхиальной астмой) предлагается ежедневно оценивать свое состояние по 5-балльной шкале. Эта система широко используется в пульмонологии при изучении эффективности новых бронходилататоров.
К сожалению, врачи нередко не уделяют должного внимания влиянию лекарственных средств на качество жизни. При назначении многих препаратов обычно преследуются ближайшие конкретные цели (снижение АД, устранение боли) и не учитываются возможные отдаленные последствия терапии (например, снижение умственной трудоспособности при использовании препаратов, оказывающих влияние на ЦНС). В течение последних 5-6 лет изучение динамики качества жизни было предметом ряда крупномасштабных исследований. Так, сопоставили влияние на качество жизни у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией каптоприла, метилдопа и пропранолола, эффективность которых можно считать доказанной. Качество жизни оценивали на основании следующих показателей: чувство благополучия и удовлетворения жизнью, физическое и эмоциональное состояние, интеллектуальная деятельность, социальная активность и степень удовлетворения ею. Длительность наблюдения составляла 24 недели. Различия определяли с помощью многофакторного анализа. У больных, получавших каптоприл, отмечено улучшение показателей, характеризующих качество жизни, в то время как при лечении метилдопой некоторые из них (психическое состояние, работоспособность, половая функция) даже ухудшались. При применении пропранолола качество жизни претерпевало положительную динамику, хотя она была менее выраженной, чем при лечении каптоприлом. Полученные данные подтвердили, что действие гипотензивных средств на качество жизни существенно отличается. Их эффект может быть оценен с помощью существующих методов, которые целесообразно использовать и при изучении других средств. Однако эти методы требуют большей стандартизации.
Оценка динамики качества жизни больными носит, естественно, субъективный характер и зависит, очевидно, от многих факторов. Среди них можно назвать и особенности характера ( в том числе типа высшей нервной деятельности – сангвиник, холерик, флегматик, меланхолик), медицинскую информированность (знание различных сторон разнообразной патологии, социальные обстоятельства, воспитание и т.д.).
Установлена роль взаимопонимания между врачом и больным для достижения терапевтического эффекта. С помощью психологической методики оценивали “приемлемость врача”, степень удовлетворенности пациента врачом. Установлено, что эффект лечения (прежде всего субъективный) в большей мере зависит от степени этой приемлемости, чем от характера лечебных мер. При высокой “приемлемости” число случаев значительного улучшения превышало число случаев отсутствия эффекта в 4 раза. Степень удовлетворенности врачом не зависела от квалификационной категории врача.
ГЛАВА 6. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Глава 6
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЕЕ ОСНОВНЫЕ ПАРАМЕТРЫ
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, предметом которого является изучение процессов всасывания, распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения лекарственных веществ. Фармакокинетика является относительно новой наукой. Ее развитие стало возможным благодаря разработке и внедрению в практику высокочувствительных методов определения содержания лекарственных веществ в биологических средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных, ферментно-химических и других методов, а также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов. Фармакокинетические исследования проводятся специалистами в области аналитической химии, провизорами, фармацевтами, биологами, но результаты могут быть очень полезны для врача. На основании данных о фармакокинетике того или иного препарата определяют дозы, оптимальный путь введения, режим применения препарата и продолжительность лечения. Регулярный контроль содержания лекарственных средств в биологических жидкостях позволяет своевременно корригировать лечение.
Знание основных принципов фармакокинетики, умение ими пользоваться на практике приобретают особое значение в случаях, когда неясны причины неэффективности лечения или плохой переносимости больным лекарственного препарата, при лечении больных, страдающих заболеваниями печени и почек, при одновременном применении нескольких лекарственных средств и др.
Фармакокинетические исследования необходимы при разработке новых препаратов, их лекарственных форм, а также при экспериментальных и клинических испытаниях лекарственных средств.
Процессы, происходящие с лекарственными препаратами в организме, могут быть описаны с помощью ряда параметров.
Константы скорости элиминации (Кel), абсорбции (Ка) и экскреции (Кex) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость поступления его из места введения в кровь и скорость выведения с мочой, калом, слюной и др.
Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2= 0,693/Кel). Период полуабсорбции (Т1/2,a) — время, необходимое для всасывания половины дозы препарата из места введения в кровь, пропорционален константе скорости абсорбции (Т1/2,a=0,693/Ка).
Распределение препарата в организме характеризуют период полураспределения, кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрации, объем распределения. Период полураспределения (Т1/2,a) — время, необходимое для достижения концентрации препарата в крови, равной 50% от равновесной, т.е. при наличии равновесия между кровью и тканями. Кажущаяся начальная концентрация (С0) — концентрация препарата, которая была бы достигнута в плазме крови при внутривенном его введении и мгновенном распределении по органам и тканям. Равновесная концентрация (Сss) — концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении (приеме) препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют максимальную (Сssmax) и минимальную (Сssmin) равновесные концентрации. Объем распределения препарата (Vd) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. Vd (Vd= D/C0) — условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D), чтобы получилась концентрация, равная кажущейся начальной концентрации в сыворотке крови (С0).
Общий клиренс препарата (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса.
Площадь под кривой “концентрация — время” (AUC) — площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат (AUC = C0/Kel). Величина (AUC) связана с другими фармакокинетическими параметрами — объемом распределения, общим клиренсом. При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t); этот параметр обозначают AUCt, например, площадь под кривой от 0 до 8 ч — AUC8.
Абсолютная биодоступность (f) — часть дозы препарата (в %), которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения, равна отношению AUC после введения исследуемым методом (внутрь, в мышцу и др.) к AUC после внутривенного введения. Относительную биодоступность определяют для сравнения биодоступности двух лекарственных форм для внесосудистого введения. Она равна отношению (AUC’/AUC)(D/D’) после введения двух сравниваемых форм. Общая биодоступность — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате так называемого пресистемного метаболизма, или “эффекта первичного прохождения”.
ГЛАВА 7. ФАРМАКОГЕНЕТИКА
ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ФАРМАКОГЕНЕТИКИ
Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.
Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин “фармакогенетика” предложил Фогель в 1959 г.
Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.
Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.
Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ
Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава. При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии. Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.
В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000. Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.
При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.
\
Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.
При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).
Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.
Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.
Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.
Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.
Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.
Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.
Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.
Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.
Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.
При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.
Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.
Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.
Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи. После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.
Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно. Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.
Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.
Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.
Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.
АТИПИЧНЫЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, прочно связывает кислород и поэтому непригоден для его транспорта. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию, однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных резко повышается (до 30-40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень высока. Недостаточность метгемоглобинредуктазы передается по аутосомно-рецессивному типу. При выраженной метгемоглобинемии внутривенно вводят метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают аскорбиновую кислоту по 0,3 г.
Порфирии. При интермиттирующей порфирии вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т.д. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.
Наследственные негемолитические желтухи. При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин), которые не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены. Некоторые лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повышают активность глюкуронилтрансферазы и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.
ГЛАВА 9. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведения. Результатом этого взаимодействия является изменение активной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в чувствительных органах и тканях.
Всасывание
Клиническое значение имеет изменение как скорости, так и полноты всасывания лекарственных препаратов. Изменения скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро добиться максимального действия препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет особой роли. Полнота всасывания лекарственного средства всегда имеет большое значение, так как она влияет на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови.
Всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте меняется под влиянием других препаратов, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. Существуют препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарственных средств. Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного вещества в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого препарата. Так, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными ионами (Ca2+, Al3+, Fe2+, Mg2+) образуют комплексы, которые практически не всасываются. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие п#репараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда. Следует учитывать, что многие больные принимают антацидные препараты, содержащие двухвалентные ионы, одновременно с антибиотиками, всасывание которых резко снижается. Холестирамин снижает всасывание триметоприма, клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина.
Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасывания этих веществ. Стенка кишечника является липидной мембраной, через которую наиболее легко проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах вещества. Антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарственных веществ, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Антациды подавляют всасывание непрямых антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, никтрофурантоина, салицилатов, фенилбутазона. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентабарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя рН желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.
Определенное влияние на всасывание лекарственных средств, особенно медленно или неполностью абсорбирующихся (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать препараты, действующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта — холинолитические, антихолинэстеразные и слабительные средства.
В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим лекарственным веществом. Например, противомикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие оральных антикоагулянтов.
Механизм нарушения всасывания лекарственных веществ при их совместном применении не всегда можно объяснить (например, снижение всасывания гризеофульвина под влиянием фенобарбитала, нарушение абсорбции индометацина и диклофенака при приеме ацетилсалициловой кислоты, угнетение абсорбции рифампицина под влиянием ПАСК и изониазида).
Иногда всасывание лекарственных средств меняется при парентеральном применении других препаратов. В анестезиологии и хирургической практике широко используется комбинация местноанестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяющиеся при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.
Распределение
Введенные парентерально или внутрь лекарственные средства в основном поступают в кровь и разносятся по всему организму. На скорость и степень распределения в организме лекарственных веществ большое влияние оказывает величина кровотока, которая зависит в основном от минутного объема сердца и тонуса кровеносных сосудов. Препараты, оказывающие действие на сердечно-сосудистую систему (сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные, антиаритмические препараты, диуретики), могут влиять на распределение других лекарственных средств, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.
Связывание с белками плазмы крови и тканями
Некоторые лекарственные вещества, попадая в кровь, обратимо связываются с белками. В связанном виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия. Существуют лекарственные средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы на 90-98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно принимает другой препарат с высоким сродством к тем же белкам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и увеличение его содержания в крови в свободной, фармакологически активной, форме. В результате может повыситься не только его терапевтическая эффективность, но и токсичность. Уменьшение связывания с белками препарата с 98 до 96% ведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной формы. Способность вещества вытеснять другие препараты из комплексов с белком увеличивается по мере возрастания его концентрации и сродства к альбуминам. Подобное действие оказывают клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин, которые вытесняют из комплекса с белком варфарин и фенитоин. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата. Не только сами вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие препараты из комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата.
Лекарственные вещества могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. При насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим белком. Так, преднизолон связывается глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этим веществом снижается при длительном лечении. В этом случае избыток препарата связывается альбумином.
В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание других лекарственных средств тканями. Так, хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в миокарде. В результате уровень дигоксина в крови возрастает.
Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении лекарственных препаратов. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичный эффект наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.
Биотрансформация
Обычно биотрансформация лекарственных веществ проходит два этапа. На первом образуются метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с таковой исходного соединения, на втором они превращаются в водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биотрансформация лекарственного средства осуществляется под влиянием микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться. Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарственных веществ. Механизм из действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р450). В результате индукции ферментов уменьшается период полувыведения препарата. Стимуляция метаболизма является обратимой. После отмены индуктора период полувыведения возрастает и уровень лекарственного вещества в крови достигает исходного или даже превышает его.
Хорошо изучено индуцирующее действие фенобарбитала, рифампицина и фенитоина (дифенина), применение которых может сопровождаться снижением фармакологической активности других препаратов. Так, фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие варфарина, что заставляет увеличивать дозу последнего. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню; при этом антикоагулянт, который больной продолжает принимать в большой дозе, может вызвать кровотечение. Индукция ферментов под влиянием других препаратов является причиной кровотечений при приеме антикоагулянтов в 14% случаев.
К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать барбитураты, глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат.
Индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает биотрансформацию билирубина, витаминов K и D. Снижение уровня кальциферола витамина D может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные средства, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм глюкокортикоидов, тестостерона и тироксина. Предпринята попытка использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.
Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других лекарственных средств. Непрямые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают биотрансформацию противосудорожного средства фенитоина и нередко вызывают проявление его токсического действия. При одновременном применении толбутамида и фенилбутазона, непрямых антикоагулянтов или хлорамфеникола первый вызывает гипогликемию даже в обычных терапевтических дозах. Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азатиоприна или 6-меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингибирует этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина и антипирина.
Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных веществ иногда используется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и производные сульфанилмочевины.
Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако клиническое значение такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов пока окончательно неясно.
Выведение с мочой и желчью
Лекарственные средства могут взаимодействовать и на стадии их выведения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения лекарственных веществ — почками и с желчью. Другие пути (со слюной, потом, выведение легкими) несущественны.
Большинство лекарственных препаратов является слабыми электролитами, а их растворимость зависит от степени ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, изменения рН, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выведение лекарственных веществ с мочой. рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при лечении аскорбиновой кислотой. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выведение барбитуратов и салицилатов. Этот эффект используется на практике при лечении отравлений этими препаратами.
Многие лекарственные вещества, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий путем активного транспорта и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других препаратов этого ряда (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Диуретики, в частности фуросемид, также подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период полувыведения и повышают их концентрацию в крови. Фуросемид снижает клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма путем фильтрации в клубочках.
Взаимодействие препаратов на стадии их выведения из организма может привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в почках. Так, фенилбутазон, подавляя выведение оксиацетогексамидина, вызывает развитие гипогликемии. Хлорид аммония, снижая рН мочи больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который осаждается в кислой среде и вызывает поражение почек.
Препараты, выводящиеся с желчью, попадают в кишечник, где они реабсорбируются или удаляются с калом в неизменном виде или в виде метаболитов, образующихся под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т.д. С желчью частично выводятся пенициллины и цефалоспорины, что необходимо учитывать при фармакотерапии заболеваний печени и желчных путей. Эти препараты целесообразно использовать для лечения холецистита и холангита.
9.2 ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Определение фармакодинамики
Лекарственные вещества могут взаимодействовать на уровне рецепторов, или медиаторов. В этом случае биодоступность препаратов не меняется. Такого рода взаимодействие называют фармакодинамическим.
Конкуренция за рецепторы
Конкурировать за специфические рецепторы могут как агонисты, так и антагонисты. Классическим примером конкурентного взаимодействия является применение атропина — блокатора холинергических рецепторов при передозировке холиномиметических средств или отравлении ими. Конкурентное взаимодействие этих же препаратов в другой ситуации может оказаться опасным. Так, у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического средства при каком-либо сопутствующем заболевании может привести к резкому повышению внутриглазного давления. Угнетение вызванной гистамином секреции желудочного сока блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов также является примером конкурентного антагонизма препаратов, как и взаимодействие адреноблокаторов с адреномиметиками.
Изменение кинетики препарата в месте действия
Лекарственные препараты могут изменять местные транспорт, биотрансформацию и связывание с неактивными участками ткани других веществ. Эти в сущности кинетические изменения тем не менее относят к фармакодинамическому взаимодействию препаратов, так как они происходят в области специфических рецепторов и тесно связаны с механизмом действия лекарственных веществ. Примером такого взаимодействия является изменение активности гипотензивного препарата гуанетидина под влиянием трициклических антидепрессантов. Гуанетидин проникает в окончания адренергических нейронов и вызывает высвобождение норадреналина, который разрушается моноаминоксидазой. Истощение запасов норадреналина приводит к снижению синаптической иннервации сосудов и АД. Трициклические антидепрессанты, блокируя мембранно-транспортную систему, нарушают поглощение гуанетидина симпатическими нейронами и препятствуют его действию. Назначение дезипрамина больным, которых успешно лечили гуанетидином или бетанидином, также приводит к повышению АД и в некоторых случаях — к полному устранению гипотензивного действия препаратов.
Влияние на медиаторы
Терапевтическое действие некоторых лекарственных средств связано не с непосредственным возбуждением или угнетением ими специфических рецепторов, а с влиянием на медиаторы проведения возбуждения. Эффективность таких препаратов существенно изменяется при одновременном приеме лекарственных веществ, оказывающих действие на те же медиаторы. Примером может служить взаимодействие резерпина с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО). Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются МАО, что приводит к истощению запасов медиаторов. Устранение эффекта резерпина ингибиторами МАО является результатом нарушения метаболизма медиаторов, высвобождающихся под влиянием резерпина. Ингибиторы МАО, замедляя разрушение медиаторов, усиливают и пролонгируют действие эфедрина и других адреномиметических средств.
В анестезиологии широко используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами, блокирующими фермент, катализирующий превращения ацетилхолина. При введении прозерина, галантамина и других препаратов из этой группы повышается концентрация ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из рецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи возбуждения.
Изменение чувствительности рецепторов
Некоторые препараты изменяют чувствительность тканей к другим лекарственным средствам. Механизм сенсибилизации рецепторов не всегда вполне ясен. Повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового или фторотанового наркоза является причиной нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия под влиянием диуретических средств повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Лекарственные препараты могут оказывать независимое действие на различные органы и ткани, образующие часть одной и той же физиологической системы. Примером может служить применение сердечных гликозидов и диуретиков при сердечной недостаточности или эстрогенов и прогестерона в качестве противозачаточных средств. Взаимодействие таких препаратов называют физиологическим.
Следует отдельно упомянуть о взаимодействии лекарственных средств, оказывающих действие на различные органы или клетки, но применяемых обычно совместно с целью повышения эффективности терапии или предупреждения побочных реакций. Пример — применение анальгетиков, транквилизаторов и антиаритмических средств при инфаркте миокарда или назначение противогрибковых средств при длительном лечении антибиотиками.
параты, обладающие высокой биологической активностью.
Чаще всего побочное действие лекарственного средства наблюдается вскоре после начала лечения. Однако мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что делает подчас весьма трудным выяснение их истинной причины. Поэтому большое внимание уделяется экспериментальному изучению новых препаратов и результатам эпидемиологических исследований. Тератогенное действие присуще противоопухолевым средствам, глюкокортикоидам, андрогенам, фенотиазинам, алкоголю и т.д., канцерогенное — циклофосфамиду, возможно, некоторым гормональным препаратам.