Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
5
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА.
Можно сказать, что было бы весьма желательно найти замену подкожному введению инсулина, однако до сих пор никакой альтернативы этому нет.
R. Priesel, R. Wagner, 1932
Поджелудочная железа сочетает функции как эндокринной, так и экзокринной железы. Экзокринная функция заключается в выработке пищеварительного сока, который выделяется в двенадцатиперстную кишку и содержит сумму ферментов, необходимых для переваривания белков (трипсин, химотрипсин, коллагеназа, элластаза и др.), жиров (фосфолипаза, триглицеридлипаза, холестеролэстераза), углеводов (-амилаза, сахараза, мальтаза, галактаза) и нуклеиновых кислот (эндонуклеазы, ДНК-азы, РНК-азы).
Эндокринную функцию поджелудочной железы выполняют особые скопления эндокринных клеток – островки Лангерганса. В ткани железы располагается около 1 млн. островков. Островки содержат клетки 4 типов, которые вырабатывают по крайней мере 5 видов гормонов (см. таблицу 1).
Таблица 1. Гормоны, продуцируемые поджелудочной железой и их функция.
|
Тип клеток |
Гормон |
Функция |
|
-клетки |
Глюкагон |
Усиление гликогенолиза и липолиза. |
|
-клетки |
Инсулин Амилин |
Усиление гликолиза, синтеза гликогена, белка, липидов; торможение гликогенолиза и липолиза. Торможение захвата глюкозы -клетками, секреции инсулина, конверсия проинсулина в инсулин |
|
-клетки |
Соматостатин |
Торможение секреции инсулина, глюкагона, СТГ, гастрина, соляной кислоты |
|
РР-клетки |
Панкреатический пептид |
Торможение секреции инсулина, пепсина, соляной кислоты. |
Недостаточность эндокринной функции поджелудочной железы. Наиболее важной патологией с клинической точки зрения является сахарный диабет.
Сахарный диабет – эндокринное заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, которая приводит к нарушению всех видов обмена веществ, поражению сосудов (ангиопатии) и нервов (нейропатии). Под абсолютной инсулиновой недостаточностью понимают снижение секреции инсулина -клетками поджелудочной железы, тогда как под относительной – понижение чувствительности к инсулину периферических тканей на фоне нормальной или даже повышеннной секреции инсулина.
Согласно современной клинической классификации различают 2 основных типа заболевания:
Особенности каждого из этих типов диабета представлены в таблице 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика типов сахарного диабета.
|
Критерий |
ИЗСД |
ИНСД |
Дебют заболевания |
моложе 30 лет |
старше 30 лет |
|
Семейный характер заболевания |
редко |
часто |
|
Связь с генами HLA |
четкая |
возможна? |
|
Другие аутоиммунные заболевания |
иногда возможны |
отсутствуют |
|
Вес пациента |
нормальный или понижен |
избыточный |
|
Недостаточность инсулина |
абсолютная |
относительная |
|
Кетоацидоз |
часто |
редко |
|
Потребность лечения инсулином |
обязательна у всех |
у отдельных лиц |
|
Распространенность в популяции |
0,5% |
5% |
Классификация противодиабетических средств:
Инсулин (Insuline). Инсулин человека – небольшой белок с Mr=5.808 Да, состоящий из 51 аминокислоты. Инсулин образуется в -клетках поджелудочной железы в виде препроинсулина, который содержит 110 аминокислот. После выхода из эндоплазматической сети от молекулы отщепляется N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. В комплексе Гольджи путем протеолиза из середины молекулы проинсулина удаляются 4 основные аминокислоты и С-пептид из 31 аминокислоты. В итоге, образуется 2 цепи инсулина – А-цепь из 21 аминокислоты (содержит дисульфидную связь) и В-цепь из 30 аминокислот. Между собой А и В цепи соединяются 2 дисульфидными связями. В дальнейшем в секреторных гранулах -клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из 2 атомов цинка и 6 молекул инсулина. В целом поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина, что примерно соответствует 200 ЕД инсулина.
Схема 1. Образование инсулина. В процессе протеолиза от проинсулина отщепляется видоспецифичный С-пептид и 4 оснóвные аминокислоты (показаны красным).
Секреция инсулина. -клетки поджелудочной железы содержат в своей мембране большое количество К+-каналов, которые находятся в открытом состоянии и обеспечивают постоянный выход ионов калия из клетки и гиперполяризацию ее мембраны.
Основным стимулятором секреции инсулина является глюкоза (см. рис. 2). При повышении концентрации глюкозы более 5 ммоль/л она при помощи переносчика GLUT-2 поступает внутрь -клеток и подвергается фосфорилированию ферментом глюкокиназой. Глюкокиназа – особый фермент, который содержится только в клетках печени и поджелудочной железы, он имеет относительно низкое сродство к глюкозе (Km10-20 мМ), поэтому фосфорилирует глюкозу только в том случае, если ее концентрация достаточно высока. В остальных клетках нашего организма фосфорилирование глюкозы осуществляется гексокиназой – ферментом, который имеет высокое сродство к глюкозе (Km1-2 мМ) и активируется даже небольшим количеством глюкозы.
Схема 2. Регуляция секреции инсулина. Г – глюкоза, GLUT-2 – глюкозный транспортер, Г-киназа – глюкокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), который включается в ЦТК с образованием в итоге АТФ. Молекулы АТФ блокируют калиевые канала мембраны -клеток и гиперполяризующий ток калия прекращается, а мембранный потенциал понижается. Уменьшение мембранного потенциала способствует открытию кальциевых каналов, поступлению ионов кальция в клетку и секреции инсулина (Ins).
После фосфорилирования глюкозы в -клетках она включается в ЦТК и обеспечивает синтез молекул АТФ, которые соединяются со специальными рецепторами внутренней поверхности калиевого канала и закрывают его. В итоге, ток ионов калия из клетки прекращается и развивается небольшая деполяризация мембраны, которая приводит к открытию Са2+-каналов. Ионы кальция поступают в клетку и выполняют роль стимулятора секреции приводя к выбросу инсулина в кровь.
После того, как под влиянием инсулина уровень глюкозы понизится, активность переносчика GLUT-2 падает и транспорт глюкозы в -клетки прекращается, уровень глюкозы в цитоплазме клетки также понижается. Глюкокиназа не может провести фосфорилирование глюкозы и синтез АТФ в -клетках ослабевает, калиевые каналы освобождаются от молекул АТФ и вновь открываются, что приводит к возобновлению тока ионов калия из клетки и гиперполяризации ее мембраны. Секреция инсулина падает.
Схема 3. Постпрандиальная секреция инсулина у человека. У здорового человека в секреции инсулина имеется ранняя фаза и поздняя фаза. У лиц, которые страдают ИНСД сохраняется только поздняя фаза, а у пациентов с ИЗСД выпадают обе фазы.
-клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое количество инсулина (даже при низком уровне глюкозы в крови) – это так называемая «базальная секреция», которая составляет 1 ЕД/час. После приема пищи секреция инсулина нарастает одновременно с уровнем гликемии (уровнем глюкозы в крови) и составляет 4-6 ЕД/ч – это так называемая постпрандиальная секреция инсулина. В постпрандиальной секреции различают 2 фазы – раннюю и позднюю (см. рис. 3). У пациентов с ИЗСД отсутствуют обе фазы секреции инсулина, тогда как у больных ИНСД вторая фаза сохраняется, но становится более сглаженной.
Метаболизм и деградация инсулина. Период полуэлиминации инсулина после его выделения в кровь составляет всего 5-6 минут. Основными органами, где происходит разрушение инсулина являются печень, почки и скелетные мышцы. Деградация инсулина происходит под влиянием инсулиназы (расщепляет дисульфидные связи) и дигидропептидазы II типа (ангиотензинпревращающий фермент, который расщепляет В-цепь инсулина).
Поскольку кровь от поджелудочной железы по системе воротной вены поступает в печень, то 50-60% инсулина так и не достигают органов-мишеней и подвергаются разрушению при первом прохождении через гепатоциты, оставшиеся 35-40% инсулина элиминируются почками. У пациентов с диабетом, которые получают подкожные инъекции инсулина его элиминация носит нефизиологический характер: более 50-60% инсулина элиминируется почками и только 35-40% печенью.
Механизм действия инсулина. Инсулин действует на трансмембранные инсулиновые рецепторы, расположенные на поверхности тканей мишеней (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) и активирует эти рецепторы.
Инсулиновый рецептор содержит 2 субъединицы: -субъединицу, которая расположена с внешней стороны мембраны и -субъединицу, которая прошивает мембрану насквозь. При связывании инсулина с рецепторами происходит их активация, при этом молекулы рецепторов объединяются попарно и приобретают тирозинкиназную активность (т.е. способность фосфорилировать остатки тирозина в молекулах ряда белков). Активированный рецептор подвергается аутофосфорилированию и в результате его тирозинкиназная активность усиливается в десятки раз. В дальнейшем сигнал с рецептора передается двумя путями:
Физиологические эффекты инсулина. Основным эффектом инсулина является его влияние на транспорт глюкозы в клетки. Через мембрану клеток глюкоза проникает путем облегченного транспорта за счет специальных переносчиков – транспортеров глюкозы GLUT. Различают 5 видов этих транспортеров, которые могут быть объединены в 3 семейства:
Под влиянием инсулина происходит перемещение молекул GLUT-4 из цитоплазмы клетки в ее мембрану (увеличивается количество молекул переносчика в мембране), повышается сродство переносчика к глюкозе и она поступает внутрь клетки. В итоге, концентрация глюкозы в крови понижается, а в клетке возрастает.
В таблице 3 представлено влияние инсулина на обмен веществ в инсулинзависимых тканях (печени, скелетных мышцах, жировой ткани).
Таблица 3. Влияние инсулина на обмен веществ в органах мишенях.
Орган |
Мембранный эффект |
Внутриклеточный эффект |
Печень |
транспорта глюкозы в клетку |
|
|
||
|
захват K+ и PO43- |
||
Мышцы |
транспорта глюкозы в клетку |
|
|
транспорта аминокислот в клетку |
|
|
|
Жировая ткань |
транспорта глюкозы в клетку |
|
|
транспорта жирных кислот в клетку |
|
В целом для инсулина характерно анаболическое действие на процессы обмена белков, жиров и углеводов (т.е. усиление синтетических реакций) и антикатаболические эффекты (торможение распада гликогена и липидов).
Терапевтические эффекты инсулина при сахарном диабете связаны с тем, что инсулин нормализует транспорт глюкозы в клетку и устраняет все проявления диабета (таблица 4).
Таблица 4. Терапевтические эффекты инсулина.
|
Проявления диабета |
Действие инсулина |
|
Гипергликемия – обусловлена нарушением транспорта глюкозы в клетку и ее накоплением в крови. |
Нормализует транспорт глюкозы в клетку и ее внутриклеточное фосфорилирование, что способствует удержанию глюкозы в клетке. Уровень гликемии понижается. |
|
Полиурия. Во время фильтрации в почках глюкоза выделяется в мочу и если ее уровень превышает возможность переносчиков в канальцах нефрона реабсорбировать глюкозу, ее излишек начинает выделяться с мочой. Повышается осмотическое давление мочи и это замедляет реабсорбцию воды – количество мочи резко увеличивается. |
Инсулин нормализует уровень глюкозы в крови, выделение глюкозы в мочу снижается и переносчики полностью удаляют глюкозу из мочи. Осмотичность мочи падает и реабсорбция воды возвращается к норме. Диурез снижается. |
|
Полидипсия. Потеря воды с мочой и увеличение уровня глюкозы в крови повышают осмотичность крови и активируют осморецепторы гипоталамуса, что проявляется возникновением жажды. |
Нормализация диуреза обеспечивает сохранение жидкости в организме и осмотическое давление крови падает. Осморецепторы центра жажды в гипоталамусе не активны и потребление жидкости понижается. |
|
Полифагия. Недостаток глюкозы в клетке приводит к дефициту субстратов для синтеза АТФ и возникновению чувства голода, несмотря на избыток глюкозы в крови («голод среди изобилия»). |
Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку, синтез АТФ и нормализует аппетит. |
|
Похудание. Недостаток субстратов для синтеза АТФ компенсаторно усиливает липолиз и -окисление жирных кислот, как альтернативный источник энергии. |
Инсулин восстанавливает поступление глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, уменьшает липолиз и активирует липогенез. |
|
Кетонемия. Для обеспечения клеток организма субстратами для синтеза АТФ печень начинает синтезировать кетоновые тела из ацетилКоА, который высвободился в ходе -окисления жирных кислот. |
Инсулин восстанавливает транспорт глюкозы в клетку и синтез АТФ гликолитическим путем, потребность в кетоновых телах устраняется и их синтез прекращается. |
|
Полинейропатии и полиангиопатии. Избыток глюкозы в крови приводит к активации инсулиннезависимых путей ее метаболизма – глюкоза конвертируется в сорбитол (сорбитоловый шунт) и затем во фруктозу. Избыток сорбитола откладывается в тканях сосудов, нервов и хрусталика глаза. |
Инсулином восстанавливается инсулинзависимый метаболизм глюкозы и активность сорбитолового шунта падает. |
|
Пиодермия. Избыток глюкозы в крови приводит к гликозилированию белков клеток иммунной системы (иммуноглобулинов, интерферона и лизоцима). Это нарушает нормальное протекание иммунных реакций |
Инсулин нормализует уровень глюкозы и прекращает гликозилирование белков, которые участвуют в иммунном ответе. |
Характеристика препаратов инсулина. В медицинской практике применяют 3 вида инсулинов – говяжий, свиной, человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка. В настоящее время во всех развитых странах не рекомендовано применять для лечения лиц больных диабетом говяжьи инсулины.
Таблица 5. Первичная структура инсулинов
|
Вид инсулина |
А-цепь |
В цепь |
||||||
|
8 |
10 |
21 |
28 |
29 |
30 |
31 |
32 |
|
|
Инсулин человека |
Thr |
Ile |
Asn |
Pro |
Lys |
Thr |
- |
- |
|
Инсулин свиньи, зайца, собаки |
Thr |
Ile |
Asn |
Pro |
Lys |
Ala |
- |
- |
|
Инсулин быка |
Ala |
Val |
Asn |
Pro |
Lys |
Ala |
- |
- |
|
Лизпроинсулин |
Thr |
Ile |
Asn |
Lys |
Pro |
Thr |
- |
- |
|
Аспартинсулин |
Thr |
Ile |
Asn |
Asp |
Lys |
Thr |
- |
- |
|
Гларгининсулин |
Thr |
Ile |
Gly |
Pro |
Lys |
Thr |
Arg |
Arg |
Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП. Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.
Коммерческие препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:
В таблице 6 приведены критерии чистоты каждого из типов инсулина. В настоящее время необходимо стремиться к применению только свиных монокомпонентных инсулинов, при невозможности применения инсулина человека.
Таблица 6. Критерии чистоты коммерческих препаратов инсулина.
|
Коммерческий препарат |
Примеси суммарно |
Проинсулин |
|
Кристаллизованный Монопиковый Монокомпонентный |
более 1 % 0,1-1,0% менее 0,1% |
более 0,025% 0,001-0,025% менее 0,001% |
Инсулин человека в принципе можно производить 4 способами:
Первые 2 из перечисленных способов в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза и недостатка сырья (поджелудочных желез человека) для массового получения инсулина вторым способом.
Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.
Генноинженерные инсулины получают в настоящее время по методам, которые разработаны тремя ведущими фармацевтическими корпорациями на рынке инсулиновых препаратов: Elly Lylli, Novo Nordisk и Aventis.
Elly Lylli – первая фирма, которая начала производство генноинженерного инсулина человека с 1987 г. Она работает с человечеким геном инсулина, который внедрен в геном кишечной палочки (E. coli). Кишечная палочка осуществляет синтез проинсулина человека, который после ферментативного отщепления С-пептида превращается в инсулин.
Novo Nordisk – пользуется химерным (искусственным) геном «мини-проинсулина», т.е. такого инсулина в котором С-пептид значительно короче, чем у инсулина человека. Химерный ген помещен в клетки пекарских дрожжей, которые синтезируют проинсулин, после чего от него отщепляют мини-С-пептид.
Aventis производит инсулин человека, пользуясь геномом обезьяны макаки (Macaca fascicularis), ген которой идентичен гену инсулина человека. При помощи мРНК получают клоны ДНК этого гена и инкорпорируют его в клетки E. coli.
Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. За 1 ЕД принимают такое количество инсулина, которое снижает концентрацию глюкозы в крови у кролика натощак на 45 мг/дл или вызывает гипогликемические судороги у мышей. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:
Номенклатура препаратов инсулина. В зависимости от длительности действия препараты инсулина разделяют на несколько групп:
Схема 4. Профили действия простых и комбинированных препаратов инсулина
Инсулины короткого действия. Представляют собой раствор чистого инсулина или инсулина с небольшим количеством ионизированного цинка. После подкожного введения эти инсулины начинают действовать через 0,5-1,0 ч, максимум их действия приходится на 2-3 ч и продолжительность гипогликемизирующего действия составляет 6-8 часов. Препараты этой группы являются истинными растворами, их можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «рапид» или «регуляр».
Инсулины продленного действия. Удлинения действия инсулина добиваются путем замедления его всасывания. При этом используют следующие препараты инсулина:
Время развития сахаропонижающего эффекта после приема продленных инсулинов представлено в таблице 7. Как правило, в названиях препаратов этой группы фигурируют слова «тард», «миди», «ленте».
Ранее в виде продленных инсулинов (например, Инсулин-С) использовали также комплекс инсулина и синтетического вещества сурфена (аминохурида). Однако, такие препараты не нашли широкого применения в виду того, что сурфен часто вызывал аллергию и имел кислый рН (его инъекции были достаточно болезненны).
Инсулины длительного действия. Представляют кристаллическую суспензию цинк-инсулина. Длительное время для получения этих препаратов использовали говяжий инсулин, т.к. в его А-цепи содержатся более гидрофобные аминокислоты, чем у инсулина свиньи или человека (аланин и валин) и он несколько хуже растворим. В 1986 г. фирма Novo Nordisk создала продленный инсулин на основе инсулина человека. Следует помнить, что создание препарата длительного действия на основе свиного инсулина в настоящее время невозможно и любую попытку объявить препарат на основе свиного инсулина как препарат длительного действия следует расценивать как фальсификацию. Как правило, в названиях препаратов длительного действия присутствует фрагмент «ультра».
Таблица 7. Характеристика сахаропонижающего эффекта препаратов инсулина.
|
Вид инсулина |
Эффект после подкожн. введения |
Коммерческий препарат |
||
|
начало |
максимум |
длительн. |
||
|
Короткие инсулины
|
0,5-1,0 |
2-3 |
6-8 |
Actrapid MC (NN) Actrapid HM (NN) Humulin regular (EL) |
|
Продленные инсулины
|
2-3 |
5-6 6-8 8-10 |
10-16 20-24 20-24 |
Brinsulmidi (BPh) Monotard MC (NN) Protaphane HM (NN) Humulin NPH (EL) |
|
Инсулины длительного действия
|
4-6 |
8-14 |
25-28 |
Ultratard HM (NN) |
|
Комбинированные инсулины (растворимый / изофанный)
|
0,5-1,0 |
2-3 2-8 |
20-24 |
Mixtard 20 HM penfil Humulin M2 Mixtard 30 HM penfil Humulin M3 |
Комбинированные инсулины. Для удобства пациентов, которые пользуются коротким и продленным инсулином выпускают готовые смеси инсулина короткого действия с NPH-инсулином в различных сочетаниях 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 и 50/50. Наиболее популярными являются смеси 20/80 (используют лица с ИНСД в фазе инсулинопотребности) и 30/70 (используют пациенты с ИЗСД при режиме 2-кратных инъекций).
Показания к терапии инсулином. Основные показания связаны с назначением инсулина для лечения сахарного диабета:
Иногда инсулин применяют для лечения состояний не связанных с сахарным диабетом: 1) в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида кальция и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии; 2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой.
Принципы дозирования и применения инсулина:
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 10% - у мужчин;
Идеальная масса тела, кг = (рост, см – 100) – 15% - у женщин;
Таблица 8. Выбор дозы инсулина в зависимости от длительности заболевания.
|
Особенность заболевания |
Суточная доза ЕД/кг идеальной массы |
|
Впервые выявленный диабет Компенсированный диабет в первый год Диабет в течение 2-5 лет Диабет более 5 лет Кетоацидоз или кетоацидотическая кома Диабет у детей до пубертатного возраста |
0,5 0,4 0,5-0,7 0,7-0,9 0,9-1,0 0,2-0,4 |
Если пациент получает в сутки более 0,9 ЕД/кг инсулина это указывает на его передозировку и необходимо понизить дозу инсулина.
1,5-2,0 ЕД инсулина на 1 хлебную единицу (1 ХЕ = 50 ккал) перед завтраком;
0,8-1,2 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед обедом;
1,0-1,5 ЕД инсулина на 1 ХЕ перед ужином.
Схема 5. Различные виды инсулинотерапии. На схеме представлены профиль гликемии после приемов пищи в течении суток (внизу) и уровень инсулинемии (второй снизу график) у здорового добровльца. На третьем снизу графике приведена инсулинемия при интенсифицированной терапии (1 инъекция длительного инсулина утром и 3 инъекции короткого инсулина перед едой). Вверху показана инсулинемия при режиме двукратного введения инсулина (2 инъекции комбинации короткого и продленного инсулина).
НЭ (Осложнения инсулиновой терапии):
ФВ: флаконы и картриджи по 5 и 10 мл с активностью 40 ЕД/мл и 100 ЕД/мл.
Новые препараты инсулина.
Препараты инсулина ультракороткого действия.
Лизпроинсулин (Lysproinsuline, Humalog). Традиционный инсулин образует в растворе и подкожной клетчатке гексамерные комплексы, которые несколько замедляют его всасывание в кровь. В лизпроинсулине изменена последовательность аминокислот в положениях 28 и 29 В-цепи с -про-лиз- на -лиз-про-. Это изменение не затрагивает активный центр инсулина, который взаимодействует с рецептором, но в 300 раз снижает его способность формировать гексамера и димеры.
Действие инсулина лизпро начинается уже через 12-15 мин, а максимум эффекта приходится на 1-2 часа, с общей продолжительностью действия 3-4 ч. Такая кинетика эффекта приводит к более физиологическому контролю постпрандиальной гликемии и реже вызывает гипогликемические состояния между приемами пищи.
Схема 6. Фармакокинетические профили лизпроинсулина и обычного инсулина. Кривая лизпроинсулина (хумалога) в большей степени соответствует кривой гликемии после еды (зеленая зона) чем кривая обычного инсулина.
Лизпроинсулин следует вводить непосредственно перед едой или сразу после нее. Это осбенно удобно у детей, т.к. введение обычного инсулина требует, чтобы человек съел строго отмеренное число калорий, но аппетит ребенка во многом зависит от его настроения, капризов и родители не всегда могут убедить его в необходимости съесть должное количество пищи. Лизпроинсулин можно ввести после еды, рассчитав количество калорий, которые получил ребенок.
ФВ: флаконы по 10 мл (40 и 100 ЕД/мл), картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл).
Аспартинсулин (insuline aspart, NovoRapide). Также является модифицированным инсулином ультракороткого действия. Получен путем замещения остатка пролина на аспарагиновую кислоту в положении 28 В-цепи. Его вводят непосредственно перед приемом пищи, при этом удается добиться более выраженного снижения постпрандиальной гликемии, чем при введении обычного инсулина.
ФВ: картриджи по 1,5 и 3 мл (100 ЕД/мл)
Препараты инсулина, лишенные пика действия.
Гларгининсулин (Glargineinsuline). Инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPH инсулинами у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.
Этот инсулин рекомендуется применять для моделирования базальной секреции инсулина у лиц с интенсифицированной схемой инсулинотерапии.
Препараты инсулина для энтерального применения.
В настоящее время разработаны препараты инсулина для перорального применения. Для защиты от разрушения протеолитическими ферментами инсулин в таких препаратах помещен в специальный аэрозоль (Oraline, Generex), который распыляют на слизистую оболочку рта или в гель (Ransuline), который принимают внутрь. Последний из препаратов разработан в Российской академии медицинских наук.
Главным недостатком этих препаратов на современном этапе является невозможность достаточно точного дозирования, т.к. скорость их абсорбции непостоянна. Однако, возможно что данные препараты найдут свое применение у лиц с инсулиннезависимым диабетом в фазу инсулинопотребности как альтернатива подкожному введению инсулина.
В последние годы появились сообщения, что концерн Merck & Co. исследует вещество, содержащиеся в грибке, паразитирующем на листьях некоторых из видов африканских растений. Как показывают предварительные данные это соединение можно рассматривать в качестве инсулиномиметика, активирующего инсулиновые рецепторы органов-мишеней.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ САХАРОПОНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Секретагоги. Секретагогами называют лекарственные средства, которые увеличивают выделение инсулина из -клеток поджелудочной железы. К секретагогам относят 3 основные группы веществ (см. классификацию).
Производные сульфонилмочевины.
Эта группа лекарственные средств применяется в клинической практике с 1955 г. Открыта была совершенно случайно в 1942 г Janbon и сотр.
Механизм действия. В настоящее время полагают, что у всех производных сульфонилмочевины имеется 3 основных механизма действия:
Калиевый канал представляет собой комплекс из 2 белков: канального белка KIR 6.2, который формирует ионный туннель в мембране клетки и рецепторного белка SUR, который имеет 2 субъединицы – наружную в 140 кДа и внутреннюю в 65 кДа (именно эта субъединица и содержит активный центр рецептора). В зависимости от строения SUR-белка различают 3 вида каналов:
Молекула производных сульфонилмочевины взаимодействует вначале с наружным белком SUR. Это приводит к растворению лекарства в мембране клетки и взаимодействию с активным центром белка 65 кДа. Занимая активный центр, производные сульфонилмочевины блокируют канал калия – они не позволяют ему открываться. Ток ионов калия из клетки прекращается и мембрана становится менее гиперполяризованной. Это способствует открытию каналов для ионов кальция и его поступлению в клетку. Увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует секреции инсулина.
Показания для назначения производных сульфонилмочевины: ИНСД при отсутствии эффекта от диетотерапии и режима физических нагрузок.
НЭ: Производным сульфонилмочевины в той или иной степени присущи следующие нежелательные эффекты:
В настоящее время не имеется убедительных доказательств, что какое-либо из производных сульфонилмочевины имеет преимущества перед другими средствами этой группы. Однако, несмотря на общность механизма действия, показания для применения и нежелательные эффекты производные сульфонилмочевины имеют различные фармакокинетические характеристики и фармакологические эффекты.
Карбутамид (Carbutamide, Bucarbane) ФК: относительно быстро инактивируется в печени, время действия составляет 6-8 часов.
ФЭ: 1) увеличивает секрецию инсулина и его концентрацию в крови. При длительном применении секреция инсулина понижается, но на гипогликемизирующем эффекте это не сказывается; 2) сахаропонижающее действие – карбутамид понижает концентрацию глюкозы в крови; 3) слабый диуретический эффект.
При использовании карбутамида достаточно часто возникали гематотоксические осложнения, поэтому его применение после 1998 г практически прекратилось.
РД: Принимают внутрь перед едой вначале по 1,0 г 2 раза в день, затем после улучшения состояния по 0,25-0,5 г 2 раза в день.
ФВ: таблетки по 0,5.
Толбутамид (Tolbutamide, Butamide) – является аналогом карбутамида, но значительно реже вызывает гематологические осложнения. Для него характерен определенный антидиуретический эффект, который связан со способностью толбутамида стимулировать вазопрессиновые рецепторы почек. При использовании толбутамида возможна задержка жидкости, развитие отеков, гипонатриемия.
РД: лучше всего применять несколько раз в сутки (например, перед каждым основным приемом пищи и сном) по 500 мг. Суточная доза составляет 1,0-2,0 г.
ФВ: таблетки по 0,25 и 0,5.
Глипизид (Glipiside, Minidiab, Glibinese). ФК: как и все средства II поколения глипизид на 98-99% связан с белками крови, поэтому одновременный прием других лекарственных средств, которые способны также интенсивно связываться с белками крови (фенитоин, НПВС, сульфаниламиды) может приводить к вытеснению глипизида из связи с белками, увеличению доли свободного лекарства и резкому усилению гипогликемизирующего эффекта. Глипизид хорошо всасывается из ЖКТ, инактивация его происходит в печени (при этом образуется до 4 неактивных метаболитов). Выведения осуществляется почками (90%) и слизистой ЖКТ (10%).
ФЭ: Помимо гипогликемизирующего и слабого диуретического действия глипизид обладает антиатерогенным эффектом – он улучшает липидный спектр крови, снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, повышает уровень холестерина в ЛПВП.
РД: Вначале назначают внутрь по 2,5 мг 1 раз в день перед завтраком. В последующем дозу повышают на 2,5 мг в неделю до оптимальной (но не более 20 мг/сут), которую назначают в 2 приема.
ФВ: таблетки по 0,005 и 0,01.
Гликвидон (Gliquidone, Glurenorm). ФК: В отличие от других производных сульфонилмочевины обладает печеночной элиминацией (95% принятой дозы выводится с желчью). В связи с этим не требуется коррекция дозы у пациентов с заболеваниеями почек. Считают, что гликвидон наиболее показан пациентам с ИНСД и патологией почек (в том числе диабетической нефропатией).
РД: Лечение начинают с 15 мг 1 раз в день утром, постепенно повышая дозу на 15 мг/сут добиваются оптимального эффекта. Максимально допустимая доза – 120 мг (4 таблетки в день).
ФВ: таблетки по 0,03
Глибенкламид (Glibenclamide, Maninil). Относительно селективен к калиевым каналам поджелудочной железы: способность к связыванию SUR-1:SUR-2A = 6:1, поэтому он в меньшей степени влияет на миокард, чем другие средства.
РД: Прием начинают с 2,5-5,0 мг утром не позднее, чем за 1 час до завтрака. Максимально допустимая доза 15-20 мг/сут в 2 приема.
ФВ: таблетки по 1,75; 3,5 и 5 мг.
Глимепирид (Glimepiride, Amaryl). В отличие от других средств более ранних поколений глимепирид растворяется в мембране клетки без участия 140 кДа субъединицы SUR-белка. Поэтому он способен непосредственно активировать 65 кДа субъединицу и длительно удерживаться вблизи нее постоянно то связываясь, то диссоциируя от рецепторного участка. Эффект глимепирида развивается быстро и сохраняется около 24 часов.
Глимепирид отличается высокой избирательностью в отношении SUR-1 рецепторов. Селективность SUR-1:SUR-2A для него составляет 60:1, поэтому глимепирид практически не влияет на сердечно-сосудистую систему у больных ИНСД.
Глимепирид обладает рядом дополнительных эффектов:
РД: лечение начинают с приема 1-2 мг глимепирида 1 раз в день утром перед завтраком. В последующем, каждые 2-3 недели дозу увеличивают на 1 мг до оптимальной (как правило 4-6 мг/сут). Максимально допустимая доза – 8 мг 1 раз в день.
ФВ: таблетки по 0,001; 0,002; 0,003 и 0,004.
Таблица 9. Избирательность секретагогов в отношении SUR рецепторов.
|
Лекарство |
SUR-2A:SUR-1 |
ТолбутамидГлибенкламид Глимепирид Репаглинид Гликлазид |
1:1 1:6 1:60 1:300 1:16.000 |
Репаглинид (Repaglinide, NovoNorm). Является производным карбамоилметилбензойной кислоты.
МД: Взаимодействует с аллостерическим центром SUR-1 единицы калиевого канала и резко повышает его чувствительность к уровню глюкозы в крови и АТФ в клетке. Повышение гликемии в крови после еды вызывает поступление глюкозы в -клетки, образование АТФ, которая закрывает калиевые каналы и приводит к деполяризации мембраны с последующим выбросом инсулина.
ФЭ: Репаглинид восстанавливает раннюю фазу постпрандиальной секреции инсулина, т.к. его действие проявляется только на фоне повышения уровня глюкозы в крови. По мере снижения гликемии эффект репаглинида ослабевает и при нормальном уровне глюкозы секреция инсулина вообще не изменяется.
В целом репаглинид в 3-5 раз сильнее стимулирует постпрандиальную секрецию инсулина по сравнению с производными сульфонилмочевины.
Репаглинид лишен основных недостатков, присущих производным сульфонилмочевины:
ФК: Репаглинид быстро всасывается и также быстро метаболизируется (tmax и t½ составляют около 1 часа). Ни один из его метаболитов не является активным, а элиминация на 90% осуществляется печенью.
Показания к применению: 1) Нарушение толерантности к глюкозе; 2) ИНСД при невозможности коррекции гликемии диетой и физической нагрузкой.
Режим дозирования: Схема лечения репаглинидом является гибкой и отражена в виде простой и удобной для пациента концепции «Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата». Таким образом, репаглинид назначают внутрь по 0,5-4,0 мг непосредственно перед основными приемами пищи.
НЭ: 1) гипогликемические состояния; 2) диспепсические явления; 3) гепатотоксичность (увеличение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы) при приеме в дозах свыше 16 мг/сут.
ФВ: таблетки по 0,0005; 0,001 и 0,002.
Периферические сенситайзеры – лекарственные средства, которые повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, существенно не изменяя его уровень в крови.
Бигуаниды
В связи с частым развитием лактацидоза (возрастание уровня молочной кислоты в плазме, приводящее к развитию комы) после приема бигуанидов I поколения, в настоящее время для клинического применения разрешен только метформин.
Метформин (Metformine, Siofor). Механизм действия бигуанидов до конца не выяснен. Полагают, что в его реализации участвует несколько факторов:
ФК: Метформин практически не связывается с белками крови, поэтому другие лекарства мало влияют на уровень свободной фракции лекарства. Он не подвергается метаболизму в печени и выводится почками в активной форме.
ФЭ:
Показания для применения: 1) ИНСД средней тяжести у больных с тяжелым ожирением и гиперлипидемией, если диетотерапия не приносит должного эффекта; 2) резистентность к производным сульфонилмочевины; 3) метаболический синдром Х (сочетание ИНСД с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, гиперлипидемией по триглицеридам, ЛПОНП, снижению холестерина ЛПВП и артериальной гипертензией).
Режим дозирования: принимают внутрь по 500 мг 3 раза в день или 850 мг 2 раза в день во время или после еды.
Согласно данным UKPDS метформин – единственное сахаропонижающее средство, для которого доказано, что он снижает смертность у пациентов с ИНСД.В связи с этим, а также в связи с эффективностью метформина при метаболическом синдроме Х бигуаниды переживают в настоящее время «второе рождение».
НЭ:
ФВ: таблетки по 0,5 и 0,85 в оболочке.
Тиазолидиндионы.
Это новая группа пероральных сахаропонижающих средств, действие которых связывают с влиянием на пероксисомные рецепторы. Выделяют 3 типа пероксисомных рецепторов: PPAR, PPAR, PPAR, которые относятся к семейству цитоплазматических рецепторов того же класса, что и рецепторы к витаминам А, D и тиреоидным гормонам. После взаимодействия рецептора со своим лигандом к образовавшемуся комплексу присоединяется коактиватор – рецептор RXR для ретиноевой кислоты и получившийся комплекс PPAR/RXR транслоцируется в ядро клетки, где активирует или репрессирует ряд генов. В таблице 10 представлена характеристика каждого из типов этих рецепторов.
Пиоглитазон (Pioglitazone, Actos). Механизм действия: Пиоглитазон поступает в клетки жировой ткани, мышц и печени и активирует PPAR рецепторы, которые объединяются в комплекс с RXR рецептором ретиноевой кислоты и поступают в ядро клеток, где регулируют работу ряда генов, принимающих участие в контроле уровня гликемии и метаболизме липидов.
ФЭ:
ФК: Пиоглитазон быстро всасывается после приема внутрь, пища незначительно замедляет скорость его абсорбции. В крови на 99% пиоглитазон связан с белками плазмы. Метаболизм пиоглитазона протекает в печени, при этом образуется 4 основных метаболита, три из которых фармакологически активны. Выведение пиоглитазона также осуществляется преимущественно печенью.
Показания: Лечение ИНСД при недостаточном контроле гликемии с помощью диеты и физической нагрузки. Применяют как в виде монотерапии, так и в дополнение к лечению производными сульфонилмочевины, метформином и инсулином.
Режим дозирования: Принимают внутрь по 30 мг/сут 1 раз в день независимо от времени приема пищи.
Таблица 10. Пероксисомные рецепторы клетки.
|
Тип рецептора |
Лиганд |
Орган-мишень |
Управляемые гены и эффект |
|
PPAR |
Жирные кислоты Фибраты |
Жировая ткань Печень Иммунная система |
Метаболизм жирных кислот Канцерогенез Противовоспалительное действие ( IL-6, IB и инактивация NFB) |
|
PPAR |
??? |
Жировая ткань Кожа |
Метаболизм жирных кислот Канцерогенез |
|
PPAR |
PgJ2 Тиазолидиндионы |
Жировая ткань Макрофаги Сердечно-сосудистая система |
Дифференцировка адипоцитов, захват глюкозы Противовоспалительный эффект ( iNOS, IL-1,6 и ФНО) Антитерогенное действие ( синтеза «скавенджер» рецепторов для окисленных ЛПНП, матричной металлопротеиназы) Снижение гипертрофии миокарда и стенки сосудов ( экспрессии с-Fos, нарушение миграции и пролиферации миоцитов). |
НЭ: Пиоглитазон может вызвать развитие гипогликемических состояний, особенно если его применяют в сочетании с другими сахаропонижающими средствами. Через 4-12 недель регулярного применения может развиваться незначительная анемия. В отличие от первого препарата группы тиазолидиндионов – троглитазона, пиоглитазон практически не оказывает гепатотоксического действия. Изредка возможны обратимые повышения уровня трансаминаз печени.
Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, за счет снижения в крови концентрации эстрогенов и прогестинов, входящих в состав таблеток. Механизм этого эффекта остается неясным.
ФВ: таблетки по 0,015 и 0,03.
Средства, снижающие абсорбцию углеводов в кишечнике – лекарственные средства, которые уменьшают постпрандиальную гипергликемию у больных сахарным диабетом за счет нарушения абсорбции углеводов в кишечнике.
Ингибиторы -глюкозидаз
Акарбоза (Acarbose, Glucobay). Представляет собой псевдотетрасахарид в котором молекула псевдосахарида связана с молекулой мальтозы. Получают путем ферментации из Actinoplanes utahensis.
МД: Всасывание углеводов в кишечнике происходит в форме моносахаридов. Акарбоза взаимодействует с активным центром гликолитических ферментов поджелудочной железы и
кишечника - -глюкозидазы, мальтазы, сахаразы и обратимо блокирует их. При этом ферменты не могут расщеплять олиго- и дисахариды пищи до моносахаридов. Поскольку не образуются моносахариды всасывание углеводов значительно уменьшается.
ФЭ: Акарбоза снижает гликемию обусловленную, главным образом, приемом пищи (постпрандиальную гликемию). По величине гипогликемизирующего действия эффект акарбозы составляет 30-50% эффекта производных сульфонилмочевины.
Поскольку на секрецию инсулина акарбоза не влияет, она не приводит к развитию гипогликемии.
ФК: Акарбоза практически не всасывается из ЖКТ (абсорбция составляет менее 2%). Всосавшаяся часть лекарства выделяется почками в неизмененном виде.
Применение:
Режим дозирования: Лечение начинают с 25 мг 3 раза в день во время еды внутрь, дозу постепенно с интервалом в 1-2 месяца повышают до 300-600 мг/сут.
НЭ: Прекращение переваривания и всасывания углеводов приводит к тому, что они поступают в толстый кишечник, где бактериальной флорой разрушаются до жирных кислот, СО2 и Н2. Это вызывает возникновение диспепсических расстройств – чувства переполнения в животе, метеоризма, борборигмов (урчания), диареи.
ФВ: таблетки по 0,05 и 0,1.
ЛИТЕРАТУРА