Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ЛЕКЦИЯ 5
РЕЦЕПТОРЫ ПРОСТАГЛАНДИНОВ КАК ПРИМЕР РОЛИ G-СЦЕПЛЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ГОМЕОСТАЗЕ
ПЛАН
Биосинтез простаноидов
Типы рецепторов простаноидов
Происхождение рецепторов простаноидов
Роль рецепторов простаноидов в регуляции гомеостаза и в онкологических процессах
Вопрос 1. Биосинтез простаноидов
ПГ являются производными 20С-жирных кислот, которые обнаружены практически во всех тканях и органах и которые определяют различные физиологические реакции. ПГ, происходящие из арахидоната, называются 2ПГ: (PGE2), Е2, (PGD2), D2, (PGI2)12, (PGF2a) F2a и (TXA2) тромбоксан А2. Синтез ПГ начинается с гидролиза мембранных фосфолипидов под воздействием мембранной фосфолипазы А2, которая обнаружена во всех мембранах. Активация фосфолипазы может быть результатом не только эндогенных стимулов, но и результатом патологических сигналов, что приводит к высвобождению фосфолипидов в цитоплазме. Арахидонат превращается в нестабильный эндопероксид, который под воздействием циклооксигеназы СОХ метаболизируется в ПГ G2 и Н2. В настоящее время установлены 3 изоформы СОХ. Самыми важными изоформами являются конституционная СОХ 1 и индуцибельная СОХ 2. СОХ 3 является сплайс вариантом СОХ 1 и в основном синтезируется в ткани мозга и в миокарде. ПГ Н2 под воздействием тканеспецефичным синтаз и изомераз превращается в ПГ D2, E2, F2a, 12 и тромбоксан А2
Вопрос 2. Типы рецепторов простаноидов
Рецепторы простаноидов (РПр) принадлежат к семейству родопсин-подобных рецепторов, к типу 7-трансдоменных G-белок сцепленных. Основные типы РПр: D prostanoid (DP), E prostanoid (EP), F prostanoid (FP), I prostanoid (IP) и T prostanoid (TP), 6 подтипов были описаны DP1, DP2, EP1, EP2, EP3 и EP4, для простаноидов PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 и TXA2.
Вопрос 3. Происхождение рецепторов простаноидов
Филогенетический анализ аминокислотных последовательностей показал, что все гены ПГ рецепторов произошли от одного древнего гена путем дупликации генов. Изоформы ЕР типа образуются в результате альтернативного сплайсинга. ЕР локализованы в мембране клетки, однако ЕР 3 и ЕР 4 также локализованы в ядерных мембранах. ЕР 1 рецептор – белок 42 kDa, клонирован в клетках мыши и человека. В Табл. 1-3 указаны константы ассоциации и диссоциации ПГ Е2 и синтетических лигандов. Рецепторы связывают PGE24 sulprostone, iloprost 4 PGE14, misoprostol, M&B-7674 PGF2a4 PGD2. Некоторые агонисты, такие как ONO-DI-004, 17- phenyl trinor PGE2, 17-phenyl trinorPGE2 являются потенциальными препаратами.
Вопрос 4. Роль рецепторов простаноидов в регуляции гомеостаза и в онкологических процессах
В подострых опытах на тонком кишечнике морских свинок доказана роль подтипов рецепторов DP, IP, EP и TP в нарушении перильстатики тонкого кишечника. Также роль подтипов DP, FP, IP, TP и EP в развитии рака толстой кишки под воздействием канцерогенов. Не удивительно, что ПГ продуцируются всеми клетками ЖКТ. Из всех простаноидов В ЖКТ самым важным является ПГ Е2, выполняющим функцию защиты слизистого слоя и определяющего перильстатику кишечника. Кроме того, ПГ Е2 играет роль в патологических процессах, таких как воспаление двенадцатиперстной кишки, колиты и рак толстого кишечника. Причиной множественных функций простаноида является то, что Е2 является агонистом 4 подтипов РПр, активация которых влияет на внутриклеточную концентрацию кальция и цАМФ. Рецепторы ЕР2-4, агонистом которых является ПГ Е2, участвуют в малегнизации тканей, в образовании метастаз и в патологическом ангиогенезе. Активация рецепторов инициирует сборку с G-белками Go и Gs/q. Взаимодействие ПГ Е2 с тканеспецифичными ЕР2-4 рецепторами приводит к синтезу и секреции в кровь эндогенных пролиферативных хемокинов и производных липидов, таких как фактор 1 клеток стромы (SDF1 CXCL12), интерлейкина 8 (CXCL8), лизофосфатидита (LPA), сфингозин-1-фосфата (S1P), и нейропептидов, таких как гастрин рилизинг пептид и эндотелин, а также тромбин и сами простаноиды.
ЛИТЕРАТУРА