тематикой невротических расстройств в МКБ10

Работа добавлена на сайт samzan.net:

1.ОСНОВЫ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ НЕВРОЗОВ

Общие положения

При обсуждении вопросов психофармакологического лечения неврозов автор попытается совместить близкое к традиционному понимание неврозов как непсихотических расстройств психогенной (точнее, психогенно-личностной) природы с трактовкой и систематикой невротических расстройств в МКБ-10.

Излагать вопросы терапии неврозов, в том числе психофармакотерапии, полностью основываясь на МКБ-10, чрезвычайно сложно.

С одной стороны, в МКБ-10 идеология, систематика и диагностические критерии невротических расстройств крайне противоречивы. Понятие “невроз” используется в ней с оговорками и скепсисом, как дань историческим традициям. С другой – раздел, посвященный неврозам, – один из наиболее обширных и детализированных. Он состоит более чем из 50 рубрик. При этом (табл. 1) к неврозам отнесены как психогенные непсихотические расстройства, так и непсихотические расстройства, связь которых с ситуационно-стрессовыми факторами не установлена или отсутствует, а также некоторые расстройства, всегда и обоснованно рассматривавшиеся как психотические (диссоциативные – истерические) фуги, трансы, синдром Ганзера.

Между тем и теоретическая, и практическая (для выбора терапии) необходимость разграничения истинных неврозов и клинически сходных с ними расстройств непсихогенного происхождения (неврозоподобных) очевидна и относится к числу давних и центральных положений пограничной психиатрии.

Один из постулатов лечения неврозов – ведущая роль психотерапии и подчиненное, вспомогательное место психофармакотерапии. В теоретическом и отчасти в практическом плане это положение справедливо, если исходить из понимания неврозов как непсихотических расстройств психогенной или психогенно-личностной природы.

Лечение истинных неврозов может проводиться исключительно психотерапевтическими методами, особенно при небольшой давности, глубине и нестабильности невротических расстройств и настроенности больного именно на психотерапию.

В большинстве же случаев лечение невротических расстройств в реалиях нашей страны должно быть комплексным, включающим и психотерапию, и фармакотерапию, иногда оно бывает и только медикаментозным. Фактически психотерапия и фармакотерапия во многих случаях занимают равное по значимости место в коррекции невротических расстройств. Такая ситуация связана с рядом обстоятельств: недостаточное количество квалифицированных психотерапевтов, сложность проведения длительной, индивидуальной психотерапии в условиях государственных психиатрической, психотерапевтической служб, чрезмерно высокая стоимость для большинства больных психотерапии в коммерческих психотерапевтических учреждениях. Наконец, во многих случаях параллельное лечебное воздействие и на психическую, и на биологическую составляющую невротических расстройств логично и оправдано.

Достоинства и недостатки психофармакотерапии представлены в табл. 2.
К достоинствам психофармакотерапии неврозов в целом относятся простота и удобство применения медикаментов, быстрота действия (часто), возможность длительного амбулаторного использования многих препаратов, относительно широкий выбор психофармакологических средств, адресованных к разным проявлениям невротических расстройств, позитивное влияние на податливость больного психотерапии и ее эффективность (нередко), экономия времени врача и больного.

Психофармакотерапия неврозов обладает и целым рядом недостатков: нечеткость или спорность показаний к применению части препаратов, недостаточная эффективность медикаментозной терапии при некоторых формах невротических расстройств, ее преимущественно симптоматическое действие, сходство побочных действий некоторых препаратов с невротическими проявлениями и как следствие возможность усиления последних в ходе лечения, несовместимость амбулаторной фармакотерапии с некоторыми видами деятельности, негативное отношение части больных неврозами к психофармакологическим средствам, высокая стоимость многих препаратов последних поколений, отсутствие разрешения к применению большинства новых препаратов у детей младше 15 лет.

Существенными препятствиями для амбулаторного использования психофармакологических средств при невротических расстройствах являются массовая автомобилизация страны (не всякий больной готов или может временно отказаться от пользования личным транспортным средством), отрицательное влияние большинства этих препаратов на сексуальные функции; наконец, весьма распространенное в населении негативное отношение к психофармакотерапии в целом, во многом обусловленное пугающей информацией в масс-медиа.

Значительная доля больных неврозами предпочитают психотерапевтическое лечение. Вместе с тем достаточно многочисленны пациенты, отдающие предпочтение лекарственной терапии. Именно у этой категории больных можно ожидать наилучших результатов психофармакотерапии, в частности, за счет самовнушения и косвенного внушения.

Психофармакотерапия в отличие от некоторых видов психотерапии (когнитивной, поведенческой) обладает преимущественно симптоматическим, отчасти патогенетическим, но не этиотропным действием. Вместе с тем преходящее лекарственное улучшение может перейти в стойкую ремиссию за счет лечебного влияния временного фактора.

Психофармакологические препараты, преимущественно применяемые в терапии невротических расстройств

Из 6 классов психофармакологических средств в лечении неврозов фактически в основном используются четыре (кроме психостимуляторов и стабилизаторов аффекта, которые почти не применяются) – табл. 3.

Наиболее широкое применение находят транквилизаторы и антидепрессанты, которые делят первое – второе места по значимости среди классов психофармакологических средств в лечении неврозов.

Транквилизаторы (табл. 4) за последние 10–15 лет в известной мере утратили господствующее положение, обусловленное тем, что спектр их действия охватывает практически все психопатологические синдромы непсихотического уровня. Основная причина – риск возникновения зависимости и как следствие – ограничение длительности курсовой терапии 2 нед, по зарубежным данным, и 3–4 нед, по некоторым отечественным. Столь короткий курс во многих случаях бывает явно недостаточным.

Второй существенный фактор – известное разочарование в эффективности транквилизаторов, которая долго идеализировалась. Далеко не всегда оказывается действенным и наиболее активный способ их применения – внутривенное капельное введение значительных или высоких доз.

Третий момент – при редком возникновении опасных для жизни побочных эффектов и осложнений почти обязательное развитие таких субъективно неприятных и объективно мешающих полноценному бытию побочных действий транквилизаторов-анксиолитиков, как вялость, дневная сонливость, замедление психических и моторных реакций. Последнее особенно актуально при амбулаторном применении транквилизаторов у работающих больных.

Тем не менее транквилизаторы могут использоваться в виде коротких курсов, в том числе повторных, практически при всех клинических формах неврозов.

Наиболее употребительны из транквилизаторов-анксиолитиков алпразолам, феназепам, реланиум, клоназепам, лоразепам, атаракс, из дневных транквилизаторов – грандаксин, мезапам, нозепам, из транквилизаторов с преобладанием снотворного действия – нитразепам, рогипнол, дормикум.

Показания к применению антидепрессантов (табл. 5) более ограниченные, по сравнению с транквилизаторами, если иметь в виду общую группу невротических расстройств: в основном это тревожно-фобические, обсессивно-компульсивные расстройства и невротические депрессии.

Общим преимуществом тимоаналептиков является возможность их длительного применения, а почти общим недостатком – сравнительно медленный эффект, оценить который хотя бы предварительно можно, как правило, не ранее 3–4 нед после назначения препаратов.

ТЦА продолжают широко использоваться. К их наиболее существенным достоинствам относятся доступность, приемлемая стоимость амбулаторной терапии, наличие инъекционных форм, возможность применения у детей. Основной недостаток – частое наличие противопоказаний, особенно у лиц позднего возраста, частота и выраженность побочных эффектов, в том числе антихолинергических, которые совпадают с соматовегетативными проявлениями невротических расстройств и могут способствовать их усилению. Этот недостаток в значительной мере нивелируется очень медленным наращиванием доз: есть рекомендации увеличивать суточную дозу ТЦА всего на 10 мг в неделю. Следует отметить, что в больничных условиях внутривенное капельное введение ТЦА часто обладает эффектом косвенной суггестии и позволяет существенно уменьшить их дозу.

СИОЗС отличаются в целом лучшей переносимостью и, по данным многих исследований, большей эффективностью по сравнению с ТЦА (хотя результаты сравнения не вполне однозначны). Вместе с тем серотонинергические антидепрессанты уступают ТЦА по некоторым характеристикам. Прежде всего это недостаток немедицинского плана – меньшая в настоящее время экономическая доступность, связанные с ней проблемы длительной амбулаторной терапии, кроме того, отсутствие инъекционных форм у большинства препаратов и невозможность использования у детей (за исключением золофта).

Достоинства и недостатки ОИМАО-А (аурорикс) в основном соответствуют тому, что отмечено в отношении СИОЗС.

Коаксил, пиразидол, ремерон, иксел, гептрал, леривон – антидепрессанты с разной химической структурой, механизмами действия и разной активностью, обладающие хорошей или удовлетворительной переносимостью, также могут широко использоваться в лечении невротических расстройств.

Нейролептики – третий по значимости класс психофармакологических средств, применяемый в лечении неврозов (табл. 6).

Перечень используемых нейролептиков и цели их использования достаточно широкие. Во-первых, они применяются в малых дозах в качестве вынужденной замены после краткосрочной терапии транквилизаторами, учитывая их седативное, противотревожное действие. Могут назначаться как дополнительные анксиолитические средства с самого начала медикаментозного лечения невротических расстройств (сонапакс, неулептил, хлорпротиксен, тизерцин, капельный галоперидол, флюанксол). Во-вторых, нейролептики назначаются с целью коррекции нарушений поведения (неулептил, сонапакс), которые типичны не только для тревожно-фобических и обсессивно-компульсивных расстройств. Они входят в число составляющих клинической картины практически любого невроза.

Нейролептики (прежде всего производные фенотиазина) показаны при истерических (диссоциативных) расстройствах, в том числе при истероневротических депрессиях, что было экспериментально обосновано и подтверждено клиническими и клинико-статистическими данными сотрудников нашей кафедры.

Есть сторонники широкого использования очень малых доз галоперидола при различных формах неврозов.

В настоящее время предпринимаются попытки применения атипичных нейролептиков (прежде всего рисполепта в растворимой форме) при лечении невротических расстройств. Есть сведения о его перспективности в этом плане.

Набор клинических эффектов ноотропов (табл. 7) выглядит весьма привлекательно: антиастенический, вазовегетостабилизирующий, психостимулирующий или седативный эффекты, улучшение когнитивных функций, повышение стресс-устойчивости. Однако эти действия выражены у многих ноотропов очень неравномерно или незначительно. В качестве антидепрессивных, психостимулирующих или седативных средств ноотропы самостоятельного значения не имеют (исключая фенибут, который сочетает ноотропные и достаточно отчетливые транквилизирующие свойства). Препараты этого класса в основном применяются при неврастении, астеновегетативных нарушениях в структуре других клинических форм неврозов как дополнение к основной психофармакотерапии.

В медикаментозном лечении неврозов используются препараты, не относящиеся к психофармакотерапевтическим. Имеются в виду в первую очередь b-блокаторы (анаприлин/пропранолол и др.), ослабляющие вегетативное напряжение, тахикардию, тремор и положительно влияющие на тревожные проявления в целом. Особенно часто эти препараты применяются при тревожно-фобических расстройствах, но могут назначаться и при других вариантах невротических расстройств с тревожным компонентом и более выраженной вегетодистонией. Однако приходится учитывать, что длительное регулярное применение b-блокаторов может привести к формированию зависимости.

Коррекция вегетативной составляющей неврозов – одна из важнейших задач. Помимо b-блокаторов вегетостабилизирующим действием обладают транквилизаторы, особенно дневные. Весьма действенны немедикаментозные методы – водные процедуры, физиотерапия, лечебная физкультура.

Медикаментозное лечение частных клинических форм невротических расстройств

В последние годы, пожалуй, наибольшее внимание уделяется лечению фобий, что связано с их значительной и продолжающей расти распространенностью, склонностью фобий к рецидивирующему или хроническому течению, часто глубоким нарушением социального функционирования (вплоть до инвалидизации) вследствие избегающего поведения и нередкой терапевтической резистентностью фобических расстройств. Кстати, по мнению автора, к фобиям, а не к пароксизмальной тревоге, следует относить панические атаки, учитывая их клиническую структуру и содержание переживаний.

К настоящему времени сформировалась почти единая позиция, в соответствии с которой ведущая роль в терапии фобий перешла от транквилизаторов к антидепрессантам.

Эффективность транквилизаторов при фобических расстройствах не столь высока, как казалось в начале их применения. Применение транквилизаторов ограничено по срокам. Их отмена часто сопровождается обострением или возобновлением фобий. Тем не менее транквилизаторы сохранили заметное место в терапии фобических расстройств.

Преимущественно применяются алпразолам, клоназепам, феназепам, лоразепам и реланиум.

Таблица 1. Роль ситуационно-стрессовых факторов в диагностике невротических расстройств (согласно МКБ-10)

Варианты невротических расстройств	Диагностическое значение ситуационно-стрессовых факторов
Фобические и тревожные расстройства	Диагностического значения не имеют
Обсессивно-компульсивные расстройства	То же
Неврастения	“ “
Синдром деперсонализации- дереализации	“ “
Дистимия	Малосущественное диагностическое значение
Расстройство приспособительных реакций	Важное диагностическое значение
Диссоциативные расстройства	То же

 

Таблица 2. Достоинства и недостатки психофармакотерапии невротических расстройств в целом

Достоинства	Недостатки
Простота и удобство применения препаратов	Нечеткость или спорность показаний к применению препаратов некоторых классов и групп
Быстрота действия (часто)	Недостаточная эффективность при отдельных формах невротических расстройств
Возможность длительной амбулаторной терапии	Преимущественно симптоматическое действие
Относительно широкий выбор препаратов, адресованных к разным проявлениям неврозов	Сходство некоторых побочных эффектов с невротическими проявлениями, приводящее к усилению последних (иногда)
Позитивное влияние на эффективность психотерапии (нередко)	Несовместимость с некоторыми видами деятельности при амбулаторном лечении
Наличие инъекционных форм ряд препаратов	Негативное отношение части больных неврозами к психофармакотерапии
Экономия времени врача и больного	Высокая стоимость многих препаратов последних поколений Отсутствие разрешения к использованию большинства новых препаратов у детей до 15 лет

 

Таблица 3. Классы психофармакологических средств, используемых в лечении невротических расстройств

Место по частоте применения и значимости	Класс психофармакологических средств	Частота использования при невротических расстройствах
1–2	Транквилизаторы	Используются широко, практически при всех формах невротических расстройств
1–2	Антидепрессанты	Используются широко почти при всех формах невротических расстройств
3	Нейролептики	Используются относительно часто при разных формах неврозов, за исключением неврастении
4	Ноотропы	Используются нередко как дополнительные средства
5	Психостимуляторы	Почти не используются
6	Стабилизаторы аффекта	Почти не используются

 

Таблица 4. Достоинства и недостатки транквилизаторов при лечении невротических расстройств

Преимущественно применяемые транквилизаторы	Достоинства	Недостатки
Транквилизаторы-анксиолитики	Широкий спектр действия, соответствующий основным клиническим проявлениям неврозов	Риск возникновения зависимости при длительном применении
• алпразолам	Наличие инъекционных форм (реланиум, феназепам)	Вынужденная краткосрочность курсового лечения
• феназепам	Возможность использования в качестве скоропомощных	(не более 2–4 нед)
• реланиум	средств при острых невротических расстройствах	Частое возникновение побочных эффектов в виде
• клоназепам	(панические атаки, реакции на острый стресс)	миорелаксации, дневной сонливости, атаксии,
• лоразепам	Относительная безопасность, редкость тяжелых побочных	преходящих нарушений внимания и памяти и др.,
• атаракс	эффектов и осложнений	мешающих использованию у амбулаторных работающих больных
Дневные транквилизаторы
• грандаксин
• мезапам
Транквилизаторы-снотворные
• нитразепам
• рогипнол
• дормикум

 

Таблица 5. Достоинства и недостатки антидепрессантов при лечении невротических расстройств

Препараты	Достоинства	Недостатки
Трициклические антидепрессанты (ТЦА)	• мелипрамин • амитриптилин • анафранил	Доступность Наличие инъекционных форм Возможность длительного применения Большая эффективность по сравнению с другими классами психотропных средств, при невротических депрессиях, тревожно- фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах Возможность применения у детей	Более ограниченные по сравнению с транквилизаторами показания к применению (в основном тревожно-фобические, обсессивно-компульсивные расстройства и невротические депрессии)  Относительно медленное действие Значительная частота и выраженность побочных эффектов (в том числе антихолинергического), способных усиливать невротические проявления (тахикардия, тремор и др.)
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)	• паксил • золофт • прозак • ципрамил • феварин	Меньшая частота и тяжесть побочных эффектов Патогенетическая обоснованность применения при фобиях и обсессиях Наибольшая эффективность при тревожно- фобических и обсессивно-компульсивных расстройствах	Меньшая доступность Отсутствие инъекционных форм (кроме циталопрама) Невозможность применения у детей (кроме золофта)
Обратимые ингибиторы МАО (ОИМАО)	• аурорикс
Другие антидепрессанты из разных групп	• коаксил • пиразидол • леривон • иксел • гептрал	“Мягкое” действие Хорошая переносимость (кроме пиразидола)	Отсутствие инъекционных форм Невозможность применения у детей

 

Таблица 6. Нейролептики, преимущественно используемые в лечении неврозов

Наиболее употребительные нейролептики	Цели использования
Неулептил Сонапакс Хлорпротиксен Тизерцин Эглонил Галоперидол в каплях Трифтазин Флюанксол	Вынужденная замена транквилизаторов через 2–4 нед (неулептил, сонапакс, хлорпротиксен, эглонил, галоперидол в каплях, флюанксол) Коррекция нарушений поведения (неулептил, сонапакс) Ослабление тревоги (неулептил, сонапакс, хлорпротиксен, флюанксол) Коррекция истероневротических расстройств (тизерцин, хлорпротиксен, неулептил, сонапакс, эглонил)
Перспективные нейролептики: • Рисполепт • Зипрекса • Клопиксол

 

Таблица 7. Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы), используемые в лечении неврозов

Преимущественно используемые препараты	Основные клинические действия	Основные показания к применению при неврозах
Ноотропы-стимуляторы	Антиастеническое	Неврастения
• ноотропил	Вазовегетостабилизирующее	Невротическая депрессия
• пиридитол	Улучшение когнитивных функций	Астеновегетативные, астенодепрессивные
• ацефен	Антидепрессивное	нарушения в структуре других неврозов
• аминалон	Психостимулирующее
Ноотропы-седатики	Седативное
• фенибут	Повышение стресс-устойчивости
• пантогам	Повышение уровня бодрствования
• пикамилон

 

Таблица 8. Суточные дозы антидепрессантов, применяемые в лечении фобий и депрессий

Препараты	Лечение фобий	Лечение депрессий
наиболее употребительные суточные суточные дозы антидепрессантов, мг	дозы антидепрессантов, мг
средняя	максимальная
ТЦА
амитриптилин	100–250	150	300
мелипрамин	150–250	200	400
анафранил	100–250	75	300
ССОЗС
коаксил	37,5	37,5	50
СИОЗС
паксил	40–60	20	60
золофт	100–200	50	200
прозак	20–40	20	80
ципрамил	20–40	20	60
феварин	100–200	100	400
ОИМАО-А
Аурорикс	600	300	600

 

Таблица 9. Показания к применению различных методов лечения в рамках монотерапии и комплексной терапии фобий

Варианты терапии	Показания к применению
Монотерапия
Монотерапия антидепрессантами или только психотерапия	Специфические фобии (при актуальных и частых фобических ситуациях) Моносимптоматические формы агорафобии, социофобий, нозофобий Генерализованные фобии в периоды ремиссии (поддерживающая терапия)
Комплексная терапия
I. Антидепресснты + психотерапия	Умеренная степень генерализации фобий, редкие и абортивные панические атаки, неполное избегание фобических ситуаций, отсутствие выраженной тенденции к прогрессированию
II. Транквилизаторы в начале лечения (с заменой на нейролептики через месяц) + антидепрессанты длительно + психотерапия длительно + b-блокаторы	Высокая степень генерализации фобий (вплоть до панфобии), частые и выраженные панические атаки, полное уклонение от пугающих ситуаций, наличие тенденции к прогрессированию, выраженная социальная дезадаптация

 

Таблица 10. Психофармакологические средств, преимущественно используемые при некоторых неврозах

Клинические формы неврозов	Препараты (расположенные в порядке убывания их значимости)
Невротическая депрессия, депрессивный невроз	Антидепрессанты со стимулирующим и сбалансированным действием (мелипрамин, анафранил, паксил, коаксил, приразидол) Транквилизаторы (алпразолам, реланиум, атаракс, мезапам, грандаксин) Нейролептики (малые дозы сонапакса, неулептила, галоперидола, трифтазина, флюанксола, рисполепта в каплях, эглонила) Ноотропы (ноотропил, пиридитол, пикамилон, фенибут) b-Блокаторы
Невротические истерические расстройства	Нейролептики – производные фенотиазина и корректоры поведения (тизерцин, хлорпротиксен, сонапакс, неулептил) Транквилизаторы-анксиолитики (алпразолам, реланиум, в том числе инъекционный, феназепам, лоразепам и др.) Антидепрессанты?
Неврастения	Дневные транквилизаторы (мезапам, грандаксин), тазепам, атаракс Мягкие антидепрессанты сбалансированного действия (коаксил, пиразидол) или минидозы больших антидепрессантов-стимуляторов (мелипрамин) Ноотропы (ноотропил, пиридитол, пикамилон, фенибут, пантогам) b-Блокаторы Стимуляторы растительного происхождения (левзея, лимонник и др.), витамины, адаптогены, антиоксиданты, средства, улучшающие микроциркуляцию

Из антидепрессантов рекомендуется использовать при фобиях в первую очередь анафранил, серотонинергические тимоаналептики и аурорикс.

Преимущества анафранила и СИОЗС, по сравнению с другими тимоаналептиками, в частности, мелипрамином и амитриптилином, заключаются в большей патогенетической обоснованности лечения. Анафранила, как и СИОЗС, обладает выраженной серотонинергической активностью), более высокой эффективностью и лучшей переносимостью, а соответственно, большими возможностями длительного применения. Распространена точка зрения о достаточной эффективности при фобиях относительно невысоких доз СИОЗС, которые заметно ниже доз, используемых при тяжелых депрессиях (табл. 8). При анализе данных разных авторов это положение подтверждается лишь частично: в отношении прозака, ципрамила и феварина. Суточные дозы золофта, паксила и аурорикса, достаточно эффективные при расстройствах фобического круга, близки или соответствуют максимальным.

По данным сотрудников кафедры, эффективность активных доз мелипрамина, амитриптилина существенно не отличается от эффективности СИОЗС. Основной недостаток ТЦА – побочные антихолинергические эффекты, возникающие у каждого пятого больного.

Мелипрамин и амитриптилин особенно показаны при одинаковой или близкой представленности в психическом статусе фобических и депрессивных расстройств.

Табл. 9 содержит показания к применению различных методов лечения невротических фобий.
Хотя монотерапия становится все более популярной, показания для монотерапии фобий (одними антидепрессантами или только психотерапевтическими методами) весьма ограничены. Это специфические фобии, моносимптоматические варианты агорафобии, нозофобий, социофобий и те случаи агорафобии и социофобий, когда степень генерализации патологических страхов и степень избегающего поведения невысоки и фобии не обнаруживают отчетливой тенденции к прогрессированию. Кроме того, монотерапия антидепрессантами или психотерапия в самостоятельном виде могут применяться в качестве длительного поддерживающего лечения после успешного курса активной комплексной терапии. При социофобиях и специфических фобиях, возникающих в какой-то одной, относительно редкой и предсказуемой ситуации, бывает достаточно разовых приемов b-блокаторов или алпразолама перед возникновением такой ситуации.

При сочетании разных фобий, наличии нескольких пугающих ситуаций с неполным уклонением показана комбинация антидепрессантов и психотерапии.

При генерализованных фобиях с полным уклонением, дезадаптирующих личность, при частых и выраженных панических атаках, хроническом или рецидивирующем течении фобических расстройств, их тенденции к прогрессированию показана наиболее активная комплексная терапия, которую целесообразно начинать с назначения транквилизаторов, в том числе парентерального. Далее в лечение включают антидепрессанты, психотерапия, вегетостабилизирующие мероприятия. Через 2–3 нед транквилизаторы замещаются нейролептиками-корректорами поведения или малыми дозами нейролептиков-антипсихотиков.

Фобические расстройства в большинстве случаев требуют длительного (не менее 6–12 мес) лечения с очень медленной отменой терапии.

“Сверхмодное” ныне понятие “панические атаки” заслуживает хотя бы краткого специального обсуждения. Панические атаки, особенно первые, по мнению ряда зарубежных, в первую очередь британских, психиатров и по данным нашего коллектива, нередко имеют конкретную биологическую основу, являясь по сути вегетативными кризами с фобическим компонентом, обусловленными эндокринной, церебрально-органической, инфекционно-аллергической или другой висцеральной патологией. В таких случаях особое значение приобретает коррекция соматической основы вегетативных пароксизмов.

При истинных панических атаках показаны транквилизаторы, трициклические или серотонинергические тимоаналептики и вегетостабилизирующие мероприятия.

За рубежом весьма распространена позиция, согласно которой при панических атаках антидепрессанты существенно эффективнее транквилизаторов. По другой версии, подкрепленной клиническими испытаниями, эффективность разных тимоаналептиков зависит от клинических особенностей фобий и других навязчивостей: при панических атаках более эффективен феварин, при социофобиях – аурорикс, при контрастных навязчивостях – золофт. Такая высокая избирательность действия препаратов вызывает определенные сомнения.

Фармакотерапия генерализованного тревожного расстройства практически совпадает с медикаментозным лечением фобий. Используются серотонинергические или трициклические антидепрессанты, самостоятельно (при меньшей выраженности тревожных расстройств) или в сочетании с транквилизаторами, заменяемыми через 2–4 нед на малые дозы нейролептиков. Возможно дополнительное назначение b-блокаторов.

Зарубежные авторы приводят данные о большей эффективности транквилизаторов, а не антидепрессантов именно при генерализованной тревоге в отличие от панических атак, при которых предпочтительны тимоаналептики. Однако ограничения по срокам применения транквилизаторов вынуждают признать их самостоятельное применение спорным, учитывая стойкость генерализованного тревожного расстройства и необходимость длительного лечения. Кстати, генерализованная тревога, почему-то диагностируемая часто в США и относительно редко в России, обусловлена согласно некоторым зарубежным руководствам по психиатрии биологическими, правда, конкретно не установленными факторами и, таким образом, к неврозам в традиционном понимании прямого отношения не имеет, хотя и включена в соответствующий раздел МКБ-10.

Медикаментозное лечение обсессивно-компульсивных расстройств также в значительной мере соответствует терапии генерализованных и затяжных фобий с тенденцией к прогрессированию: антидепрессанты в активных (высоких) дозах, транквилизаторы. Особенность лечения заключается в частом параллельном использовании нейролептиков-антипсихотиков. Последнее отчасти связано с тем обстоятельством, что обсессивно-компульсивные расстройства рано или поздно обнаруживают эндогенные качества. Автору не приходилось встречать сложные ритуалы, навязчивую, а по сути насильственную борьбу с загрязнением вне рамок расстройств шизофренического спектра. Доминирующие в статусе обсессии, по нашим наблюдениям, могут иметь невротическое происхождение лишь при выраженных ананкастических чертах характера.

Психофармакотерапия невротических депрессий и депрессивного невроза (кратковременные и пролонгированные депрессивные реакции, дистимия в МКБ-10) представляет достаточно сложную задачу, особенно при затяжном течении аффективных расстройств (табл. 10).

Известно, что антидепрессанты менее эффективны при психогенных депрессиях по сравнению с эндогенными. Тем не менее тимоаналептики являются основными препаратами в медикаментозном лечении невротических депрессий. В основном используются невысокие и средние дозы антидепрессантов стимулирующего и сбалансированного действия: мелипрамин, анафранил, паксил, пиразидол, коаксил. Их часто сочетают с транквилизаторами, особенно с алпразоламом, или нейролептиками–корректорами поведения. Перспективны рисполепт в малых дозах, флюанксол, зипрекса, учитывая их некоторый активирующий эффект.

С классическими истероневротическими (диссоциативными) расстройствами в виде выраженных телесных дисфункций, имитирующих ту или иную соматоневрологическую патологию, психиатры, работающие в крупных городах, встречаются относительно редко. Вероятные причины этого обстоятельства – патоморфоз истерического невроза, архаичность грубых истерических стигм типа функциональных параличей, блефароспазма, астазии-абазии. Кроме того, пациенты с такого рода расстройствами, по-видимому, преимущественно обращаются к невропатологам.

Психиатрам в основном приходится сталкиваться с истерическим неврозом, проявляющимся жалобами конверсионного характера, малыми истерическими припадками в виде приступов рыданий, перепадами настроения и умеренными поведенческими нарушениями демонстративно-эгоцентрического круга.

При истероконверсионных расстройствах предпочтительными препаратами являются нейролептики фенотиазинового ряда и корректоры поведения. Могут использоваться транквилизаторы. Однако даже в значительных дозах и инъекционной форме психофармакологические средства у больных с грубыми истерическими знаками недостаточно эффективны. Некоторые зарубежные руководства по психиатрии содержат утверждение, что психофармакологическое лечение истерических расстройств вообще не приносит результатов, поэтому следует ограничиться одной психотерапией. Такая позиция излишне категорична, особенно при преходящих, стертых конверсионных симптомах и преобладании в клинической картине аффективных и поведенческих нарушений.

Возможности психофармакотерапии при неврастении ограничивает истощаемость больных. С одной стороны, многие препараты, особенно с седативным действием, могут усиливать астению или вызывать побочные эффекты, сходные с ее проявлениями (вялость, замедление психических и моторных реакций и т.д.). С другой стороны, по меньшей мере спорной представляется целесообразность искусственной мобилизации остаточных психофизических ресурсов личности при помощи психостимуляторов.

Показаны дневные транквилизаторы в связи с их минимальным психорелаксирующим, некоторым активирующим действием и более выраженными вегетостабилизирующими свойствами, малые, мягкие антидепрессанты сбалансированного действия (коаксил, пиразидол), мини-дозы мелипрамина, ноотропы. Дополнительно используются стимуляторы растительного происхождения, витамины, средства, улучшающие микроциркуляцию, антиоксиданты.

Дозы психофармакологических средств и длительность их применения при неврозах варьируют в широком диапазоне. Выбор доз зависит от множества факторов: клинической формы невроза, наличия или отсутствия патологически измененной почвы, субъективной и объективной тяжести и разрешимости невротизирующей ситуации, особенностей течения невроза, индивидуальной переносимости препаратов, отношения пациента к лекарственной терапии и т.д. Основаниями для применения значительных и даже высоких доз препаратов и долгосрочной фармакотерапии являются выраженные затяжные, обнаруживающие тенденцию к прогрессированию фобические и тревожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, стойкие невротические депрессии типа дистимии. В большинстве же случаев, учитывая непсихотический регистр расстройств, чувствительность больных неврозами к побочным эффектам медикаментозного лечения дозы препаратов должны быть малыми или по крайней мере средними.

Отдаленные результаты лечения общей группы неврозов вариабельны: по данным разных авторов, стойкая полноценная ремиссия наступает у 35–75% больных. Чаще всего называются показатели порядка 50%, что соответствует и нашим данным. По собственным наблюдениям, устойчивая и глубокая ремиссия в основном бывает в тех случаях, когда непосредственная эффективность терапии достигает уровня практического выздоровления или значительного улучшения.

Компенсация состояний психической дезадаптации при расстройствах невротической структуры может происходить различными путями. Системное представление о механизмах, обеспечивающих функциональную активность барьера психической адаптации, о которых речь шла в первой части руководства, а также характеристики разных групп психотропных препаратов позволяют видеть возможность воздействия на нарушенный адаптационный барьер с помощью активации различных звеньев единой функциональной системы психической адаптации. При этом можно предположить, что компенсация дезадаптированной психической активности достигается разной ценой. В одних случаях возможно «исправление» функциональной деятельности звена (или подсистемы), нарушения в котором привели к дезадаптированному состоянию. В других может быть и усиление (или даже перенапряжение) деятельности других звеньев (подсистем), которые в этом случае благодаря привлечению резервных возможностей компенсируют недостаточную активность нарушенного звена. Наблюдается также сочетание обоих факторов. В любом случае реализация лечебного эффекта определяется перестройкой функциональной активности системы психической адаптации. Целью терапевтического вмешательства должно быть при этом оптимальное воздействие как на нарушенное звено в той или иной подсистеме (что соответствует так называемой патогенетической терапии, непосредственно «исправляющей» нарушения, определяющие болезненное состояние), так и на остальные звенья и подсистемы, с тем чтобы усилить их заместительно-компенсирующую роль в отношении нарушенной активности определенного звена системы.

Избирательность психофармакологического действия проявляется:

— на нейрохимическом уровне в виде селективного воздействия на изолированный механизм, например, обратного захвата одного из нейромедиаторов — серотонина (ингибиторы обратного захвата серотонина — флувоксамин, флуоксетин, сертралин и др.);

— на нейрохимическом уровне в виде селективного воздействия на определенный изолированный субстрат, например специфическое ингибирование отдельного подтипа фермента МАО (ИМАО типа А — моклобемид);

— на молекулярном уровне в виде локального воздействия на определенный тип бензодиазепиновых рецепторов, например на центральные бензодиазепиновые рецепторы (зопиклон, золпидем);

— на клиническом уровне в виде селективного спектра психотропной активности;

— на генетически-детерминированном фенотипическом уровне в виде селективного воздействия на определенный фенотип эмоционально-стрессовых реакций.

Проведенный анализ экспериментально-фармакологических механизмов действия разных групп психофармакологических средств позволяет достаточно четко ориентироваться в точках их приложения при невротических расстройствах. Однако предвидение точной адресации терапевтического воздействия при невротических расстройствах возможно в лечебной практике далеко не всегда. Дело в том, что невротические нарушения, как уже отмечалось, являются результатом ослабления активности всей системы психической адаптации, а не отдельных ее подсистем. Хотя в каждом невротическом или сходном с ним состоянии имеются ведущие психопатологические расстройства (например, преобладание определенных эмоциональных расстройств или нарушений ночного сна и т. д.), они не являются прямым и непосредственным выражением тех нарушений в деятельности звена или даже подсистемы, которые определяют психическую дезадаптацию.

Категорические суждения об определяющем звене, расстройство активности которого привело к ослаблению всей системы психической адаптации, основанные только на клинической симптоматической оценке, могут легко привести к ошибке. Так, при реактивно обусловленном невротическом состоянии ведущей причиной, вызвавшей ослабление возможностей психической адаптации, являются сложившиеся социально-психологические отношения человека.

Однако нередко первым клиническим проявлением и одним из основных симптомов на протяжении всего невротического состояния выступают расстройства ночного сна. Основываясь на ухудшении засыпания больного неврозом как на ведущем проявлении его болезненного расстройства, логично было бы назначить ему снотворные препараты и причислить их к средствам патогенетической терапии, но наступающее под влиянием снотворных препаратов улучшение ночного сна само по себе не может разрешить сложившиеся напряженные социально-психологические отношения и изменить отношение к ним больного неврозом.

Назначение в данном случае снотворных средств способно лишь видоизменить клиническую картину проявления невротического состояния, но не ликвидировать его. Снотворные препараты в связи с этим можно отнести к числу ограниченно действующих компенсирующих средств; их действие реализуется через подсистему, которая обеспечивает состояние бодрствования и сна, оказывая тем самым определенное влияние на состояние общей системы психической адаптации.

Гораздо более широкими возможностями компенсирующего влияния при невротических расстройствах обладают психотропные препараты группы анксиолитиков (транквилизаторов). Это объясняется наличием у них специфического спектра показателей экспериментально-фармакологического действия и клинической активности, а также направленностью терапевтического эффекта на многие болезненные проявления невротического уровня, определяющие характерные психопатологические образования. Обладая достаточно универсальным терапевтическим действием при невротических расстройствах, транквилизаторы соответствующим образом влияют на дисфункции (или на ослабленные возможности активности) различных звеньев во многих подсистемах, формирующих возможности адаптированной психической деятельности. Благодаря этому усиливаются компенсирующие механизмы во многих звеньях различных подсистем системы психической адаптации, что и способствует нормализации активности барьера психической адаптации. Характерно, что в процессе лечения психотропными средствами, как свидетельствуют многочисленные клинические факты, а также данные специально проведенного исследования (Александровский Ю.А., 1973, 1976), в первую очередь уменьшаются эмоциональные компоненты в структуре невротических и неврозоподобных нарушений. Это позволяет предполагать, что подсистемой, «первично» воспринимающей и реализующей терапевтическое воздействие психофармакологических препаратов при невротических расстройствах, является подсистема эмоционального реагирования.

Всесторонняя дифференцированная и динамическая клиническая оценка невротического состояния, учет особенностей личности больного, его темперамента, характера, а также психотравмирующей ситуации, подготовленности человека к ее возможному проявлению и других факторов — все это является основой для выбора наиболее рациональной терапевтической тактики.

Как свидетельствует многолетний опыт, основные условия оптимального применения психофармакологических средств для лечения больных с невротическими расстройствами и всеми пограничными формами психических расстройств могут быть сведены, во-первых, к клинической дифференциации состояния с выделением в тех случаях, когда это возможно, нозологической формы заболевания, ведущего синдрома и этапа его течения; во-вторых, к назначению медикаментозного средства с учетом его общего и элективного действия, обращенного к дифференцированно оцененным особенностям состояния; в-третьих, к взаимосвязи психофармакотерапии с социальной реабилитацией больного, психотерапией, физиотерапией и лечением основного заболевания при наличии неврозоподобной и психопатоподобной симптоматики.

При невротических реакциях стратегия терапии основывается на возможности редукции у больного при помощи психотропных препаратов эмоциональной напряженности с одновременным проведением психотерапии и посильным устранением психотравмирующей ситуации. Стратегия терапии психопатических состояний при их декомпенсации строится также на снижении эмоциональной насыщенности переживаний с помощью психотропных средств, проведении соответствующей психотерапии и длительном комплексном воздействии на больного, направленном на коррекцию психопатических расстройств и профилактику их декомпенсации. При разработке стратегии лечения при патологическом развитии личности необходимо учитывать возможность их вторичной профилактики и снижения прогредиентности патологического процесса с помощью всего арсенала терапевтических средств. При неврозоподобных и психопатоподобных состояниях стратегический план необходимо строить с учетом основного заболевания и возможности проведения его патогенетической терапии. Психофармакологические средства и психотерапия в комплексе общих терапевтических мероприятий занимают при этом хотя и важное, но лишь подчиненное место.

Основой непосредственной терапевтической тактики при всех формах пограничных состояний являются синдромальная оценка психического статуса больного перед назначением лечения и выделение ведущих симптомов.

Необходимо учитывать и этап течения пограничного состояния (острый, подострый и др.). От этого, в частности, во многом зависит продолжительность как купирующей и стационарной, так и амбулаторной терапии психотропными средствами.

Стратегическая, тактическая, нозологическая и синдромальная оценка состояния больного является лишь первым этапом на пути к рациональному выбору лечения. Второй этап связан с сопоставлением выявленных особенностей состояния больного с возможностями различных лечебных средств, что позволяет вести подбор необходимых медикаментозных средств на научной базе, прогнозируя вероятность терапевтического эффекта.

Использование элективных возможностей каждого психотропного препарата создает широкие возможности для выбора индивидуальной терапии. Их дифференцированный выбор определяется синдромотропностью, характерной для каждого препарата, а методика терапии и ее продолжительность — особенностями формы и этапа течения пограничного состояния.

Конечный результат во многом зависит не только от непосредственного действия препарата, но и от закономерностей течения заболевания в условиях активно применяемой терапии. При неврозах и многих неврозоподобных состояниях возможно достаточно быстрое и глубокое лечебное воздействие, способствующее редукции психопатологических расстройств. При расстройствах личности (психопатиях) и психопатоподобных нарушениях с феноменологически сходной симптоматикой терапевтический эффект психотропных средств обычно более симптоматичен. Если конечной целью применения психотропных препаратов при неврозе является купирование (устранение) невротических реакций и полное восстановление адаптационных возможностей больного, то при психопатии терапевтические возможности ограничиваются устранением декомпенсации состояния и его вторичной профилактикой. Для этого, как правило, требуются большие дозы препаратов и более продолжительный курс их приема.

При назначении психотропных препаратов следует учитывать не только их психофармакологическую терапевтическую активность, но и возможность побочного действия (если оценивать действие транквилизаторов, то это — миорелаксация, дневная сонливость, снижение скорости автоматических действий, атаксия и др.), нередко мешающего реабилитационным мероприятиям. В связи с этим на всех этапах применения психотропных препаратов для лечения больных с пограничными состояниями необходимы динамичность, учет всего комплекса терапевтических воздействий и строго индивидуальное в каждом конкретном случае преломление общего терапевтического плана.

Названные положения, использование которых способствует наиболее рациональному выбору терапевтической и реабилитационной тактики (правильная диагностическая оценка болезненного состояния и выбор адекватных терапевтических средств и методики их применения), относятся не только к невротическим расстройствам, но и вообще ко всем заболеваниям. Наряду с этим при невротических расстройствах, в происхождении которых психогенное воздействие занимает несравненно большее место, чем в возникновении всех остальных психических и соматических заболеваний, первостепенное значение имеет проведение психотерапии и использование различных социальных мер воздействия на больного.

На всех этапах лечения больных с невротическими расстройствами необходима взаимосвязь медикаментозной (биологической) терапии и психотерапии. И хотя каждый из этих методов может иметь самостоятельное значение, однако лишь в комплексе они позволяют осуществить наиболее близкое к оптимальному лечебное воздействие. Во время проведения лечебного курса значение психофармакотерапии и психотерапии в общем терапевтическом воздействии изменяется в зависимости от динамики состояния; неизменным остается одно: комплексное и динамичное применение индивидуально подобранных психотропных препаратов и психотерапевтических методов дает более выраженные и стабильные результаты лечения по сравнению с использованием только психофармакотерапии или только психотерапии.

2. ФАКРМАКОКИНЕТИКА КАК НАУКА. Пути АБСОРБЦИИ, ВВЕДЕНИЯ, БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ЭЛИМИНАЦИИ

Фармакокине́тика (от др.-греч. φάρμακον — лекарство и κίνησις — движение) — раздел медицины, изучающий кинетические закономерности химических и биологических процессов, происходящих с лекарственным средством в организме млекопитающего. Фармакокинетику не следует путать с фармакодинамикой; говорят, что фармакокинетика — это наука о химических превращениях лекарства в организме, тогда как фармакодинамика — это наука о механизме действия лекарства на организм.

Иначе говоря, фармакокинетика — это судьба отдельно взятой молекулы лекарственного вещества (биохимическая трансформация молекул лекарства в организме), а фармакодинамика — это судьба организма после действия этого лекарственного вещества ( механизм действия и эффекты)

Основные фармакокинетические процессы: всасывание, экскреция (выведение), распределение и метаболизм.

Содержание

  [убрать] 

1.  1 История развития
2.  2 Методы исследования
3.  3 Фармакокинетические процессы
4.  3.1 Всасывание
5.  3.2 Распределение по органам и тканям
6.  3.3 Метаболизм
7.  3.4 Экскреция
8.  4 Литература
9.  5 См. также
10.  6 Ссылки

История развития[править | править исходный текст]

Основы фармакокинетики создавались учёными разных специальностей в различных странах.

В 1913 немецкие биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили уравнение кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания метаболизма лекарственных средств.

Шведские физиологи Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных уравнений при анализе различных способов введения лекарственных средств.

Американский физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистических моментов для оценки параметров фармакокинетики по экспериментальным данным.

Основы метаболизма лекарственных средств были заложены английскими биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951).

Практические аспекты применения фармакокинетики для оптимизации фармакотерапии разрабатывали К. Лапп во Франции (1948—1956), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (1960) и, собственно фармакокинетику, — Дост (1953—1968) в Германии (последний — автор термина «фармакокинетика»).

Развитие фармакокинетики до начала 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствительных и селективных методов анализа микроконцентраций лекарственных веществ в биологических средах и недостаточнойкомпьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьёва и В. П. Яковлева.

Методы исследования[править | править исходный текст]

Фармакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путём исследования зависимости терапевтического, токсического и побочных эффектов лекарственных средств от их концентраций в месте действия или в анализируемой биологической среде (чаще всего в крови) и расчёту оптимальных режимов введения препаратов для создания и поддержания оптимальных концентраций лекарственных веществ.

Для определения микроконцентраций лекарственных веществ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы.

Фармакокинетические процессы[править | править исходный текст]

Всасывание[править | править исходный текст]

Во всех случаях, когда лекарственное средство вводится не в сосудистое русло, оно попадает в кровь путём всасывания; в случае твёрдой формы сначала происходит растворение (высвобождение), а затем молекулылекарственного вещества проникают в системный кровоток, чаще всего путём простой диффузии из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. Так называемые пролонгированные (ретардированные)лекарственные формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лекарственного вещества в организм и его биодоступность.

При приёме внутрь лекарственного вещества основного характера (амины) всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лекарственные формы всасываются из ротовой полости, ректальные — из прямой кишки), лекарственные вещества нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (так называемой биодоступностью). Степень всасывания — это количество лекарственного вещества (в процентах или в долях), которое попадает в кровь при различных способах введения. Скорость и степень всасывания зависит от лекарственной формы, а также от других факторов. При приёме внутрь многие лекарственные вещества в процессе всасывания под действиемферментов печени (или кислоты желудочного сока) биотрансформируются в метаболиты, в результате чего лишь часть лекарственных веществ достигает кровяного русла. Степень всасывания лекарственного вещества изжелудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приёме лекарства после еды.

Распределение по органам и тканям[править | править исходный текст]

В организме лекарственное вещество распределяется между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. Распределение зависит от относительного сродства молекул лекарственного вещества к биомакромолекулам крови и тканей. Необходимое условие реализации фармакологического действия лекарственного вещества — его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лекарственного вещества в индифферентные ткани снижает действующую концентрацию и может привести к нежелательным побочным эффектам (например, к канцерогенезу).

Для количественной оценки распределения дозу лекарственного вещества делят на его начальную концентрацию в крови (плазме, сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистических моментов. Получают условную величину объёма распределения (объём жидкости, в котором нужно растворить дозу, чтобы получить концентрацию, равную кажущейся начальной концентрации). Для некоторых водорастворимых лекарственных веществ величина объёма распределения может принимать реальные значения, соответствующие объёму крови, внеклеточной жидкости или всей водной фазы организма. Для жирорастворимых лекарственных средств эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объём организма благодаря избирательной кумуляции лекарственного вещества жировыми и другими тканями.

Метаболизм[править | править исходный текст]

Лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений (метаболитов). При метаболизме наиболее распространены процессы окисления, восстановления, гидролиза, а также соединения с остатками глюкуроновой, серной, уксусной кислот, глутатионом. Метаболиты, как правило, более полярны и лучше растворимы в воде по сравнению с исходным лекарственным веществом, поэтому быстрее выводятся с мочой. Метаболизм может протекать спонтанно, но чаще всего катализируется ферментами (например, цитохромами), локализованными в мембранах клеток и клеточных органелл печени, почек, лёгких, кожи, мозга и других; некоторые ферменты локализованы в цитоплазме. Биологическое значение метаболических превращений — подготовка липорастворимых лекарственных средств к выведению из организма.

Фармакокинетика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) — раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств. Исследование этих закономерностей основано на математическом моделировании указанных процессов. Определение фармакокинетических характеристик новых лекарственных веществ является важной частью их доклинического и клинического испытания.

    Каждое лекарственное вещество подвергается в организме всасыванию, распределению и выделению (элиминации). Подавляющее большинство лекарственных веществ подвержено в организме также метаболическим превращениям.

    Всасывание лекарственных веществ осуществляется за счет разных механизмов. Так, липофильные вещества всасываются главным образом путем пассивной диффузии через мембраны. Гидрофильные вещества с невысоким молекулярным весом (массой) проникают путем фильтрации через поры биологических мембран. Многие вещества всасываются за счет активного транспорта их молекул с помощью транспортных систем клеточных мембран. Вещества белковой природы всасываются, очевидно, путем пиноцитоза.

    Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека массой 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полость и, отеках и т.п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.

    Распределение лекарственных средств в организме обеспечивается системой кровообращения. Равномерному распределению лекарств препятствуют мембраны органов, клеток и клеточных органелл. При переносе лекарственного средства через мембраны возможно его частичное связывание с ингредиентами биологических жидкостей по обе стороны мембраны. Существуют разные типы связывания лекарственных средств, отличающиеся по степени специфичности. Наиболее универсально связывание лекарств на поверхности белковых молекул, главным образом альбуминов крови. Оно происходит за счет гидрофобного взаимодействия и характеризуется быстрой обратимостью. В картине общего распределения препаратов их связывание с белками крови имеет двоякое значение. С одной стороны, оно может сопровождаться понижением концентрации активного препарата и в соответствии с этим ослаблением эффекта; с другой стороны, связывание способствует депонированию препарата и тем самым продлевает его пребывание в организме. Так, медленное выведение и значительная продолжительность эффекта сульфаниламидов длительного действия и доксициклина во многом обусловлены высокой степенью связывания этих препаратов с белками крови.

Фармакокинетика.

Пути введения ЛС. От них зависят скорость наступления и достижения максимального эффекта, его

продолжительность и интенсивность. Поэтому необходимо учитывать особенности и принципы выбора

путей введения лекарств. Их подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и

парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

Самый простой, удобный и распространенный путь введения - через рот. Однако при этом

необходимо учитывать наличие и характер патологического процесса в органах пищеварения, секрецию

пищеварительных желез, растворимость ЛВ в липидах, способность к диссоциации, возможность

многократного выделения веществ в просвет кишечника и повторного всасывания (циклические

процессы), состояние микробной флоры кишечника, взаимодействие с различными пищевыми и

лекарственными веществами и т.п. Это является серьезным недостатком энтерального пути введения,

так как все указанные факторы влияют на всасывание и биодоступность препарата. Под

биодоступностью понимают отношение количества ЛВ, растворенного в крови через определенное

время после его приема, к принятой дозе внутрь, выраженное в процентах. Напр., если биодоступность

препарата равна 50%, следовательно, 50% принятой дозы не поступило в кровь. Кроме указанных

факторов на биодоступность лекарств влияют их лекарственные формы, разрушение в пищевом канале

и при прохождении через печень.

К энтеральным путям относятся также введение через слизистую рта (напр., под язык), через

прямую кишку. При этих путях введения ЛВ сразу поступают в общий ток крови без первичного

прохождения через печень.

К парентеральным путям введения относятся инъекции, ингаляции и введение через кожу. С

помощью инъекций лекарства вводят под кожу, в мышцы, в вены, артерии, в полости. При этом эффект

наступает быстро, особенно при внутривенном введении, и обеспечивается точность дозировки.

Биодоступность в большинстве случаев составляет 100%. Под кожу и в мышцы не следует вводить

препараты, обладающие сильным раздражающим действием, а в сосуды - нерастворимые соединения и

маслянные растворы из-за опасности возникновения эмболии. Недостатком инъекций является

травмирование тканей, необходимость соблюдать стерильность и опасность непредсказуемых реакций

(шок, коллапс, судороги).

С помощью ингаляций вводят газообразные, парообразные вещества и аэрозоли. При этом ЛВ

поступают в кровь в неизмененном виде, эффект наступает быстро. Недостатком являются реакции

раздражения, сопровождающиеся спазмами гортани, бронхов, кашлем, рефлекторными влияниями на

сердце и т.п.

Через кожу вводят жирорастворимые вещества (в форме мазей и линиментов) и электролиты

(методом электрофореза).

Всасывание ЛВ. В пищеварительном тракте оно зависит от многих факторов. Ионизированные

формы ЛВ плохо растворяются в липидах и плохо всасываются. Поэтому всасывание электролитов

соответствует растворимости в липидах неионизированной формы вещества. Слабокислые соединения

(напр., салицилаты) в кислой среде желудка (рН 1,0-1,5) ионизируются плохо, поэтому всасываютсяпреимущественно в желудке. Слабые основания (напр., алкалоиды) лучше всасываются в кишечнике

(рН в 12-перстной кишке около 6,6), так как плохо ионизируются в щелочной среде. Особенно сложно

учитывать этот фактор у детей, так как рН желудочного сока у них непрерывна снижается от периода

новорожденнрсти (близок к нейтральному значению) до 3 лет (около 1,5 - как у взрослого). Необходимо

также учитывать, что наиболее кислой среда желудка бывает во время и сразу после еды, а наименее

кислой - за 1 час до еды и через 1,5-2 ч. после нее. Поэтому кислые соединения следует назначать во

время или сразу после еды, а основания за 1 ч. до еды или через 1,5-2 ч. после еды.

Большое влияние на всасывание лекарств оказывают объем и характер пищи, которая может

изменить рН среды. Существенное значение имеет также хелатообразоаание (хелаты -

внутрикомплексмые соединения, центральным звеном которых является атом металла). Хелатные

соединения плохо всасываются в кишечнике. Они образуются при взаимодействии ЛВ с молочными

продуктами, содержащими казеинат кальция, овощами, содержащими железо, и т.п. Жиры повышают

всасывание жирорастворимых лекарств (витамины А, Д, К, Е, противоглистные препараты и др.).

Поскольку всасывание большинства лекарств происходит в кишечнике, большое значение имеет

скорость опорожнения желудка, которая зависит от моторики желудка и характера пищи. Всасывание

может быть затруднено при воспалении слизистой желудка и кишечника, при нарушении

кровообращения, при одновременном приеме нескольких ЛС. Напр., основания способствуют

ионизации кислых соединений и затрудняют их всасывание, и наоборот. Вещества, замедляющие

перистальтику кишечника (спазмолитики, холиноблокаторы и др.), способствуют всасыванию, а

вещества, ускоряющие перистальтику (холиномиметики, слабительные), ухудшают всасывание.

При назначении ЛС внутрь имеет значение лекарственная форма. Общим правилом является то,

что жидкие формы всасываются лучше, чем порошки, всасываемость которых зависит от степени

дисперсности частиц, а порошки всасываются лучше, чем таблетки, драже и гранулы. При назначении

лекарств внутрь детям в возрасте до 5 лет предпочтение следует отдавать жидким лекарственным

формам, которые лучше всасываются и меньше раздражают слизистые оболочки.

Таким образом, биодоступность ЛС при назначении внутрь зависит от многих факторов, колеблется

в широких пределах и трудно предсказуема. Особенно это относится к детям.

При парентеральном введении ЛВ поступают либо непосредственно в кровь, либо всасываются из

подкожной клетчатки, мышц и полостей (в зависимости от видов инъекций), из альвеол (при

ингаляции), минуя печень. Врач может более точно предусмотреть концентрацию ЛВ в крови и

эффективную дозу. При введении ЛВ под кожу и в мышцы необходимо учитывать состояние

кровообращения, так как при замедлении кровотока скорость всасывания может существенно

замедлиться.

При выборе пути введения ЛС необходимо учитывать следующие основные факторы: а)

лекарственную форму, б) стойкость препарата в пищеварительных соках, в) способность всасываться

через слизистую пищевого канала и биодоступность, г) цель терапии (для оказания экстренной помощи

предпочтение отдают парентеральному пути введения, особенно внутривенному).

Во время движения ЛВ в организме они проникают через биологические мембраны, имеющие

липопротеиновую структуру, микропоры и ферменты. Различают следующие механизмы

проникновения через мембраны.

1. Пассивная диффузия по градиенту концентрации вещества. Таким способом переносятся

липофильные (обычно неполярные) соединения. Она осуществляется без затраты энергии. Движение

молекул облегчается за счет слабых электростатических взаимодействий (дипольные связи, Ван-дер-

Ваальсовы и др.).

2. Фильтрация через микропоры мембран за счет гидростатического и осмотического давлений, без

затраты энергии. Таким способом переносятся мелкие гидрофильные молекулы и некоторые ионы.

3. Активный транспорт с помощью транспортных систем и затратой энергии, которая образуется

за счет расщепления АТФ. Он может осуществляться против градиента концентрации. Таким способом

переносятся определённые гидрофильные вещества, сахара, ионы, аминокислоты, пиримидины.

4. Пиноцитоз - инвагинация мембраны с образованием пузырька и захватом крупных молекул,

которые продвигаются к противоположной мембране и с помощью экзоцитоза отдают их в

окружающую среду.

ЛВ преодолевают также биологические барьеры, имеющие сложную структуру. Главными

барьерами являются гистогематический, гематоэнцефалический, плацентарный, гематофолликулярный,

гематотестикулярный и эпителий молочных желез. Гистогематическмй барьер представляет собойкапиллярную стенку, состоящую из клеток эндотелия, цементирующего вещества (гиалуроновая

кислота и др.), ферментов и мелких пор. Липоидорастворимые вещества проходят через мембраны

клеток, водорастворимые - через цементирующее вещество и поры. Через капиллярную стенку хорошо

проникают вещества с молекулярной массой до 5-6 тыс. Гематоэнцефалический барьер состоит из

мозговых капилляров и астроцитов (клетки нейроглии). Он обладает избирательной проницаемостью.

Для ионизированных молекул непроницаем. Однако при воспалительных процессах, нарушениях

кислотно-основного состояния, при некоторых нарушениях обмена веществ его проницаемость резко

возрастает, в результате чего мозг становится подвержен вредному действию различных веществ. У

детей до одного года ГЭБ недостаточно сформирован, поэтому слабо защищает ткань мозга не только

от ксенобиотиков (инородных веществ), но и от продуктов метаболизма (напр.,билиру6ин).

Плацентарный барьер очень порозный на ранних стадиях беременности, а также при многих

заболеваниях (воспалительные процессы, токсикозы беременности и др.). Он обеспечивает защиту

плода от ксенобиотиков, однако его защитная роль ограничена. ЛВ с молекулярной массой меньше 400

легко проникают через плаценту путем пассивной диффузии. Проницаемость плаценты зависит от

многих условий и постепенно возрастает до 32-35 недель беременности. Некоторые - вещества

накапливаются в организме плода и могут оказывать токсическое действие. Поэтому во время

беременности, особенно в первые 2-3 мес., назначение ЛС требует особой осторожности.

Гематофолликулярный и гематотестикулярный барьеры защищают половые клетки от

повреждения ксенобиотиками. Они содержат липопротеиновые мембраны и легко проницаемы для

липофильных неионизированных молекул (наркотические средства, алкоголь и Др.). Поэтому возможно

повреждение генного материала (мутагенный эффект). Последствия такого повреждения могут тяжело

отразиться на потомстве. Эпителий молочных желез также легко проницаем для липофильных

соединений. рН молока составляет 6,5-7,0, поэтому ЛВ с основными свойствами ионизируются слабо и

легко проникают в молоко, кислые ЛВ ионизируются а большей степени и проникают хуже. Если ЛС,

принимаемые кормящей матерью, токсичны или могут накапливаться в молоке а опасных

концентрациях, грудное вскармливание ребенка необходимо прекратить или заменить ЛС менее

опасным.

Распределение ЛВ в организме осуществляется системой кровообращения и лимфообращения.

Самые высокие концентрации ЛВ создаются в хорошо кровоснабжаемых органах (мозг, почки, печень,

легкие), самые низкие - в жировой клетчатке, в костях. Распределение зависит от скорости

проникновения ЛВ через биологические мембраны и барьеры. Большая роль принадлежит альбуминам,

которые выполняют связывающую и транспортную функции. Различают 3 фракции вещества: а)

свободная, б) связанная с белками, в) фиксированная в тканях. Фракции находятся в динамическом

равновесии и непрерывно переходят одна в другую. Действие оказывает только свободная фракция, она

же подвергается биотрансформации и экскреции. Поэтому чем выше концентрация в крови и тканях

свободной фракции ЛВ, тем быстрее и сильнее действие. Напр., лишь 3-5% строфантина в крови

связываются с альбуминами, поэтому он быстро проникает в сердечную мышцу и начинает действовать

через 10-15 мин, тогда как дигитоксин связывается с белками крови на 95-97%, поэтому его действие

развивается очень медленно.

Содержание свободной фракции ЛВ в плазме крови зависит от содержания альбуминов. При низком

содержании белков (болезни печени, почек, голодание) концентрация свободной фракции резко

возрастает, что может привести к усилению эффекта и развитию интоксикации, либо, наоборот, к

ослаблению в результате увеличения скорости выведения из организма.

Некоторые ЛВ могут депонироваться в тканях, образуя внеклеточные и клеточные депо.

Депонирование происходит за счет связывания с белками и фосфолипидами. Прочность связывания

различна. Одни ЛВ (напр., средства для наркоза) образуют непрочные комплексы с фосфолипидами и

быстро выводятся из жировых депо. Другие (сульфаниламиды длительного действия, соли тяжелых

металлов) прочно связываются с белками и долго задерживаются в тканях.

Наиболее интегративным показателем фармакокинетических процессов является кривая

концентрации вещества в плазме крови. Под концентрацией понимают сумму свободной и связанной

с белками фракций ЛВ. Она отражает различные фазы фармакокинетики: всасывание, распределение и

элиминацию (обезвреживание) вещества. Кривая отражает время от введения ЛВ до появления

начального эффекта (латентный период действия), время от появления эффекта до его максимума,

время от появления эффекта до его окончания (продолжительность действия). Наиболее важными для

клиники являются время развития максимального эффекта и продолжительность действия лекарства,следовательно, концентрация зависит от дозы, биодоступности препарата, скорости распределения в

организме, биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация (химическое превращение ЛВ) происходит преимущественно в печени, а также

в почках, легких, стенке кишечника и в других органах. Биотрансформации подвергается большинство

ЛВ. Исключение составляют наркозные средства и гидрофильные ионизированные соединения,

которые выделяются в неизмененном виде. Результатом биотрансформации является превращение

липоидорастворимых соединений в водорастворимые и выведение их из организма.

Различают два основных вида биотрансформации - метаболизм и конъюгация. Метаболизм

происходит при участии оксидазных систем, основными компонентами которых являются цитохром Р-

450 и НАДФН (никотинамидадениндинуклеотид-фосфат). Метаболическое превращение

осуществляется за счет окисления, восстановления и гидролиза. Большинство веществ

метаболизируется путем окисления, для которого необходим кислород. Поэтому нарушение

кровообращения, гипоксия резко снижают метаболизм ЛВ. Конъюгация представляет

биосинтетический процесс, результатом которого является образование парных соединений ЛВ с

биогенными веществами (глюкуроновая, серная, уксусная кислоты, глютатион, глицин и др.).

Основную роль в биотрансформации играют микросомальные ферменты печени, степень активности

которых обусловливает вариабильность реакции людей на ЛВ. Чем выше их активность, тем ниже

концентрация ЛВ и фармакологический эффект, и наоборот. Активность микросомальных ферментов

снижается при заболеваниях печени, интоксикации алкоголем, другими ядами, нарушениях

кровообращения и т.п.

Экскреция ЛВ происходит преимущественно в почках. Ряд ЛВ выводятся с желчью в просвет

кишечника, легкими, молочными, потовыми и сальными железами. ЛВ экскретируются в виде

метаболитов, конъюгатов или в неизмененном виде. Экскреция зависит от растворимости ЛВ в воде и

жирах. Водорастворимые соединения выводятся с мочой полностью, так как не подвергаются

обратному всасыванию, жирорастворимые легко подвергаются реабсорбции в почечных канальцах.

Имеют значение также реакция мочи (кислые соединения быстрее выводятся щелочной мочой,

основания кислой),кровоснабжение почек (при снижении АД ухудшается клубочковая фильтрация),

патологические процессы в почках. При назначении ЛС эти факторы надо учитывать.

При выведении ЛВ с желчью (тетрациклины, гликозиды и др.) надо учитывать возможность

повторного всасывания в кишечнике. Некоторые ЛВ выделяются через желудок и кишечник (морфин,

соли тяжелых металлов), через молочные железы (большинство липофильных соединений), через

потовые и сальные железы (препараты брома, йода).

Особое значение имеет экскреция ЛВ с молоком. Большинство ЛВ проникает в молоко матери. Если

препарат легко всасывается в кишечнике ребенка, он может попадать в его организм в значительном

количестве и вызывать нежелательные последствия. Поэтому если фармакотерапия матери неизбежна,

кормление ребенка грудным молоком необходимо прекратить в следующих случаях: а) когда ЛВ

выделяется с молоком в таком количестве, которое может вызвать побочные эффекты у ребенка; б)

когда ЛВ даже в небольшом количестве опасно для ребенка; в) когда мать страдает тяжелыми

заболеваниями печени, почек, сердца и у нее резко замедлена элиминация ЛВ.

Под элиминацией ЛВ понимают их инактивацию в результате биотрансформации и экскреции. Она

оценивается по периоду полувыведения препарата и константе элиминации. Период полувыведения -

это время, за которое концентрация ЛВ в крови уменьшается вдвое. Его обычно используют как

показатель убыли препарата из крови. Константа элиминации - это часть ЛВ в процентах, на которую

уменьшается его содержание в организме за единицу времени (обычно в течение суток). Она должна

учитываться при определении поддерживающей дозы.

ГЛАВА 3 ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

М.И. Савельева

3.1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВСАСЫВАНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Абсорбция, распределение, метаболизм и выделение - биологические процессы, важные в оценке фармакокинетики ЛС. На эти процессы влияют физико-химическая природа ЛС и пути их введения в организм, что определяет начало действия, его продолжительность и интенсивность фармакологического ответа ЛС. Например, парентеральный (внутрисосудистый) путь введения ЛС лишён стадии абсорбции, что обеспечивает непосредственное начало его действия при введении в организм человека. Для внесосудистых (энтеральных, аппликационных и специализированных) путей введения ЛС, когда ЛС перед достижением системного кровотока диффундируют через барьер, характерна задержка начала действия, величина которой зависит от сложности барьера, физико-химических особенностей препарата и его лекарственной формы. Многочисленность путей введения обусловлена стремлением врача либо быстрее воздействовать на патологический процесс, либо осуществлять постоянное на него воздействие при длительной терапии, минуя пути разрушения ЛС в организме. Немаловажный фактор при выборе пути введения препарата - его доступность, возможность обойтись без посто-

янного наблюдения медперсонала, избежать развития нежелательных лекарственных реакций. Следующие разделы в этой главе систематизируют абсорбционный процесс и его особенности, в зависимости от путей введения ЛС в организм человека.

3.2. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ

Первая категория

Эти ЛС необходимо вводить непосредственно в системный кровоток, поэтому эти пути введения называют «парентеральные» или «внутрисосудистые».

• Инъекционный путь введения непосредственно в сосудистую систему:

- внутривенный;

- внутриартериальный.

Основное достоинство внутривенного способа введения - непосредственное поступление препарата в кровь - обеспечивает быстроту наступления эффекта, а также точность дозировки. Внутривенный путь введения незаменим в экстренных ситуациях. ЛС можно вводить быстро (болюсно), относительно медленно (в течение нескольких минут), медленно и длительно (капельно). Последний способ нередко применяют в комбинации с болюсным внутривенным введением с целью быстрого достижения в крови терапевтической концентрации ЛС и последующего длительного его поддержания (например, введение лидокаина у больных с острым инфарктом миокарда, осложненным желудочковой экстрасистолией). Как внутривенный, так и внутриартериальный путь введения позволяет избежать быстрой биотрансформации препарата в печени, характерной для многих ЛС, применяемых перорально (пропранолол, верапамил, лидокаин и т.д.). Поэтому при внутриартериальном и внутривенном введении доза их в несколько раз меньше пероральной. Внутриартериальный путь введения используют значительно реже, чем внутривенный, и только по особым показаниям.

Вторая категория

К этой категории относят ЛС, которые перед достижением системного кровотока должны пройти через тканевой барьер. Цель использования этих внесосудистых путей введения - достижение системного, а не местного эффекта.

•  Пероральные пути введения:

- пероральный;

- сублингвальный;

- буккальный.

•  Ингаляционный путь.

•  Инъекция в тело, но не в сосудистую систему:

- подкожная;

- внутримышечная;

- внутрикожная.

•  Пути введения через естественные отверстия:

- назальный;

- ректальный;

- влагалищный.

Третья категория

К этой категории относят местные, или аппликационные внесосудистые пути введения ЛС, цель которых - достижение системного эффекта посредством нанесения ЛС на кожу. Абсорбция через кожу, которая представлена наиболее удалённым от сосудов роговым слоем (stratum corneum),- это более сложный путь, чем пути введения первой категории. В дополнение к физико-химическим особенностям препарата и его лекарственной форме, такие экологические факторы, как влажность, температура и физиологические условия кожи играют важную роль в абсорбционном процессе. Абсорбция ЛС, даже очень липофильных, происходит не сразу, так как концентрация препарата в плазме постепенно повышается после преодоления порога наименьшей концентрации.

•  Местные пути введения:

- трансдермальный;

- кожный.

Четвёртая категория

К этой категории относят ЛС, имеющие специализированные пути введения, которые предназначены для местной и целевой терапии. В частности, эти внесосудистые пути введения используют врачи хирургических специальностей (нейрохирурги, торакальные и абдоминальные хирурги, офтальмологи, нефрологи, гинекологи и урологи). Несмотря на то, что цель их использования - достижение местного и целевого эффекта, часть препарата может достигать системного кровотока и соответственно вызывать системный эффект.

•  Вид инъекции:

- непосредственно в поражённый орган или в ткань;

- эпидуральный (также используют термины «перидуральный» и «экстрадуральный»);

- интрацекальный;

- интрацистернальный;

- интракардиальный;

- интравентрикулярный;

- интраокулярный;

- интраартикулярный;

- интраперитонеальный.

•  Пути введения через естественные отверстия:

- интрааурикулярный;

- внутриматочный;

- интрауретральный;

- конъюнктивальный.

Конъюнктивальное введение ЛС применяют для местной терапии заболеваний глаз. Конъюнктива хорошо абсорбирует препараты. Примером этого может служить местное использование различных ЛС для лечения глаукомы или офтальмологических инфекций.

В следующих разделах рассмотрим только те пути введения, где препараты должны пересечь барьер перед тем, как попасть в системный кровоток для общего распределения. Пути введения, которые обходят абсорбционный процесс и вызывают только местный эффект, в этой главе не рассмотрены.

3.2.1. Абсорбция ЛС в желудочно-кишечном тракте

Попадание ЛС в системный кровоток после всасывания из пищеварительного тракта определяется как последовательность проникновения препарата из просвета тонкой кишки через её стенку и последующей диффузией через капилляры в кровь.

3.2.1.1. Факторы, влияющие на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте

Среди факторов, которые влияют на абсорбцию ЛС, введённых пероральным путём, важными считаются следующие.

•  Влияние различной региональной рН пищеварительного тракта на фармакокинетику (рКа) препарата.

•  Процесс эвакуации содержимого из желудка в кишечник, или желудочное опорожнение.

•  Кишечная подвижность, определяемая как наименьшее время транзита через тонкий кишечник (SITT).

•  Первичное прохождение:

- печёночное;

- желудочно-кишечная микрофлора;

- кишечные метаболические ферменты, типа цитохрома Р450 3А4 (СУР3А4);

- Гликопротеин-Р.

•  Пища.

•  Заболевания.

•  Другие факторы.

3.2.1.2. Влияние различного рН в пищеварительном тракте на абсорбцию препаратов

ЛС, введённые перорально, проходят через две различные среды: желудочную и тонкого кишечника. Кроме анатомических различий, существуют различия в рН, что влияет на абсорбцию слабокислых и основных веществ. Желудочный рН натощак очень низкий и сопоставим c pH 0,15 М HCl. Однако во время еды, из-за буферной роли пищи, желудочная рН повышается и таким образом она изменяется в течение всего дня. Щелочная среда тонкого кишечника остаётся более стабильной и мало меняется в течение жизни; рН тонкого кишечника возрастает от 5,5-6,0 - в двенадцатиперстной кишке до 9-11 - в подвздошной кишке (приблизительно).

Поскольку способность к всасыванию многих ксенобиотиков, которые являются либо слабыми кислотами или слабыми основаниями, зависит от константы диссоциации, то только неионизированные формы молекул способны к проникновению через мембрану барьера. Поэтому низкий рН желудка увеличивает концентрацию неионизированных слабокислых препаратов, а высокий рН кишечника формирует неионизированные слабоосновные препараты. Таким образом, слабоосновные препараты в желудке и слабокислые препараты в кишечнике находятся в ионизированной форме. Уравнение Гендерсона-Хассельбаха может быть использовано к взаимоотношениям между фармакокинетикой (рКа) препарата и рН пищеварительного тракта как отношение между ионизированными и неионизированными разновидностями молекул.

Поэтому при рН=2 для каждых 10 неионизированных молекул препарата А с рКа=3 только одна молекула будет ионизирована. Отношение меняется значительно для препарата В с рКа=8, где для каждой неионизированной молекулы 106 молекул будут ионизированы. При рН=7 отношения для препаратов А и В будут выглядеть как 10-4 и 10-1соответственно. Таким образом, чем выше рН для слабоосновных препаратов, тем больше неионизированных молекул, а для кислых препаратов - больше ионизированных молекул и наоборот - при низком рН.

Было замечено, что, хотя слабокислые препараты находятся в основном в неионизированной форме в желудке, они абсорбируются главным образом в кишечнике. Причины этого: ограниченная поверхность желудка, непроницаемость желудочной стенки для малых гидрофильных молекул и короткий по времени промежуток нахождения ЛС в желудке. Таким образом, разумно предположить, что большинство слабокислых ЛС также абсорбируется в тонком кишечнике. Однако начало действия для кислых препаратов более раннее (непосредственно при попадании в тонкий кишечник), чем для основных препаратов.

3.2.1.3. Опорожнение желудка, или желудочная эвакуация

Опорожнение желудка и прохождение пищи в кишечник регулируется гуморальной и нервной системами. Сокращения желудка и тонкой кишки скоординированы между собой. Этот процесс можно представить в виде следующей схемы. Проглоченная пища, предварительно измельчённая в ротовой полости и смешанная со слюной, поступает в кардиальный отдел желудка. За счёт постоянных перистальтических движений пищевой комок перемещается в дистальный отдел. Дистальная часть желудка растирает пищу до мелких частиц и выполняет функцию ворот, пропуская в двенадцатиперстную кишку только жидкость и малые частицы, и не допуская обратного заброса пищи. Перистальтические сокращения проксимального и дистального отде-

лов желудка находятся под контролем блуждающего нерва, основным нейромедиатором которого выступает ацетилхолин. Ацетилхолин взаимодействует с рецепторами гладкомышечных клеток желудка, тем самым стимулируя их сокращение и расслабление во время акта глотания. Помимо этого, ряд гормонов также оказывает влияние на сокращения желудка, усиливая или ослабляя их. Например, холецистокинин снижает перистальтику проксимального отдела желудка, в то же время стимулируя сокращения дистального отдела, а секретин и соматостатин ослабляют сокращения обоих отделов.

Желудочная эвакуация занимает то время, за которое желудок освобождается от своего содержимого, которое дальше попадает в двенадцатиперстную кишку. Отклонение от нормального времени желудочной эвакуации в сторону увеличения способствует развитию задержки начала действия определённых ксенобиотиков и/или различных лекарственных форм препаратов. Согласно теории зависимости способности всасывания от константы диссоциации, слабоосновные препараты, ожидающие перехода в ионизированную форму в желудке, при медленной скорости желудочной эвакуации могли бы отсрочить начало действия основных ЛС. На скорость желудочной эвакуации влияют следующие факторы.

•  Препараты, которые блокируют ацетилхолиновые рецепторы гладкомышечных клеток желудка, задерживая эвакуацию желудочного содержимого (например, пропантелин¤).

•  Высокая кислотность желудочного химуса также задерживает эвакуацию содержимого желудка.

•  Химический состав химуса в пределах желудка определяет время желудочной эвакуации. У людей жидкости выводятся приблизительно за 12 мин, а твёрдые частицы - приблизительно за 2 ч, в зависимости от химического состава химуса. Углеводы эвакуируются быстрее, чем белки, а белки быстрее, чем жиры.

•  Желудочная эвакуация соответствует калорийности содержимого желудка так, что число калорий, переданных тонкому кишечнику, остается постоянным для различных питательных веществ в течение долгого времени, но эвакуация содержимого из желудка идёт тем медленнее, чем более богата пища калориями.

•  Скорость желудочной эвакуации зависит от количества потребленной пищи. Например, изменение количества твёрдой пищи с 300 до 1692 г увеличивает время эвакуации из желудка с 77 до 277 мин. Размер частиц пищи также имеет значение, так как

крупные частицы пищи оказывают давление на стенки желудка, тем самым стимулируя эвакуацию содержимого желудка.

•  Моделирование рецепторов тонкого кишечника (например, дуоденальных рецепторов, чувствительных к осмотическому давлению) гипертоническим или гипотоническим раствором замедляет желудочную эвакуацию.

•  Температура твёрдой или жидкой пищи может влиять на скорость желудочной эвакуации. Температура выше или ниже физиологической нормы (37 °С) может пропорционально уменьшить эвакуацию содержимого желудка.

•  Другие факторы, такие, как гнев или ажитация могут увеличить скорость эвакуации из желудка, тогда как депрессии или травмы, предположительно, уменьшают её. Положение тела также имеет значение. Например, стоя или лёжа на правом боку, можно облегчить прохождение содержимого в тонкую кишку за счёт увеличения давления в проксимальной части желудка.

3.2.1.4. Кишечная подвижность, определяемая как наименьшее время транзита через тонкий кишечник

Тонкая кишка имеет длину приблизительно 300-400 см со щелочной средой. Тонкая кишка начинается с пилорического сфинктера, продолжается двенадцатиперстной кишкой, затем переходит в тощую кишку, далее - в проксимальный и дистальный отделы подвздошной кишки и заканчивается илеоцекальным клапаном, открывающимся в толстую кишку. В двенадцатиперстной кишке рН приблизительно 6,0 и постепенно увеличивается всюду по ходу тонкого кишечника. Тонкая кишка очень богата пищеварительными ферментами (липазы, протеазы, амилазы, эстеразы и нуклеазы). Кроме того, в ее просвет выделяется жёлчь, богатая мицеллами жёлчных солей и которая, в свою очередь, добавляется к содержимому тонкой кишки. Подвижность тонкого кишечника представляет собой сегментарное сокращение, состоящее из смешивающей и пропульсивной фаз. Но главный участок абсорбции в пищеварительном тракте находится в тощей кишке, так как желудок и ободочная кишка имеют небольшую всасывающую (абсорбционную) поверхность, а в просвете ободочной кишки имеется много бактерий, препятствующих абсорбционному процессу.

Кишечная подвижность имеет четко определенную цикличность и состоит из чередования пищеварительных и межпищеварительных

циклов. Один полный цикл может длиться от 90 до 120 мин у здоровых субъектов. Пищеварительный цикл, во время которого происходят основные процессы переваривания пищи, осуществляется тогда, когда перистальтическая деятельность желудка и тонкого кишечника замедляется. На 30-40 мин минимальной сократительной деятельности гладкой мускулатуры этих органов запускается межпищеварительный цикл, который представляет собой нарастающие круговые и мигрирующие по тонкой кишке сокращения, получившие название «перистальтические». За время перистальтического цикла из тонкого кишечника удаляется всё, что поступило и переварилось в тонкой кишке. Наконец, сокращения уменьшают частоту и интенсивность, и цикл повторяется снова. Прием пищи приостанавливает межпищеварительный цикл и устанавливает кишечный тип подвижности для пищеварительного цикла. Пищеварительный цикл включает в себя, главным образом, смешивающие сокращения с немногочисленными продвигающими (пропульсивными) сокращениями. Время транзита через тонкий кишечник (SITT) в течение пищеварительного цикла довольно трудно определить, и рассмотрение изменчивости среди людей и типов пищи остается вопросом открытым. Одно сообщение, однако, указывало, что SITT для 95% (SITT 95) здоровых людей составляет приблизительно 80 мин, со стандартным отклонением в 70 мин. Время транзита через пищевод, двенадцатиперстную кишку и тощую кишку для здоровых субъектов, которых кормили картофельным пюре, помеченным серой, как сообщалось, составило 378+90 мин.

Большинство факторов, которые играют важную роль в скорости желудочной эвакуации, такие, как присутствие жиров и/или увеличенный объём пищи, также влияют и на кишечную подвижность. Например, обильная пища, богатая жирами, требует более долгих и сильных кишечных сокращений.

3.2.1.5. Первичное прохождение через печень

После того, как препараты и питательные вещества были абсорбированы эпителием, они попадают в капилляры подслизистой оболочки, которые, в свою очередь, подходят к венам тонкой кишки. Вены тонкой кишки, после соединения с венами селезёнки и поджелудочной железы, транспортируют препарат и питательные вещества через систему воротной вены в печень. В печени ретикулоэндотелиальные клетки абсорбируют питательные вещества, мелкие части-

цы и капли, а гепатоциты метаболизируют свободные ЛС и питательные вещества. Ферментативная деятельность - самая важная составляющая всего цикла первичного прохождения через печень. Количество препарата, который элиминируется путём печёночного метаболизма, может быть оценен как процент удаления или как экстракционное отношение (ER), которое является отношением нормы метаболизма препарата через печень к норме поступления препарата в печень (рис. 3-1):

где Q - кровоток; С - концентрация препарата; ER - отношение извлечения.

Количество препарата, которое будет доступно для проявления системного эффекта, можно оценить в терминах фракции доступности (Fоступности), которая избегает метаболизма первичного прохождения через печень:

Рис. 3-1. Схематичное представление абсорбции препарата из капилляров тонкой кишки через гепатопортальную вену в печень, где осуществляется метаболизм первичного прохождения, и то количество препарата, которое, избежав метаболизма первичного прохождения через печень, поступает в системный кровоток

Вышеприведённое уравнение основывается на метаболизме первого порядка и предполагается, что экстракционное отношение является постоянным для данного состава. В случае нелинейного метаболизма, из-за ограниченной вместимости ферментов для метаболизма, отношение извлечения будет являться дозозависимой переменной, которая уменьшается с увеличением дозы. Поэтому фракция доступности для системного эффекта (т.е. биодоступность) значительно увеличивается с увеличением дозы препарата.

3.2.1.6. Желудочно-кишечный метаболизм посредством микрофлоры

Желудочно-кишечная микрофлора представлена различными прокариотами и эукариотами, которые поселяются в пищеварительном тракте вскоре после рождения человека. Они колонизируют не только толстую кишку, но также и дистальный отдел подвздошной кишки. Все млекопитающие, включая человека, находятся в симбиозе с микробами. Примерами местной микрофлоры пищеварительного тракта у людей являются Bifidobacterium, Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron. Во многих случаях они имеют важное значение для жизни хозяина. Поскольку желудочно-кишечная среда фактически существует без кислорода, то там отсутствует окисление, а для выживания в желудочно-кишечной среде бактерии выполняют биохимические реакции, и главным образом, - гидролиз. Микроорганизмы также способны разрушать коньюгированные метаболиты типа глюкуронидов, сульфатов, глутатионов и других форм коньюгатов. Другие эффекты микрофлоры пищеварительного тракта - сокращение кишечного времени транзита, гидролиз макромолекул, а также диетических полимеров в толстой кишке.

Тонкая кишка свободна от бактерий до дистального отдела подвздошной кишки, где микрофлора начинает увеличиваться в числе и разнообразии форм. В том случае, если бы активный компонент формы дозировки препарата не полностью абсорбировался перед достижением дистального отдела подвздошной кишки, то микрофлора метаболизировала бы его и переработанные продукты были бы полностью абсорбированы. Рассматривая разнообразие микрофлоры и их метаболических побочных продуктов, которые могут изменяться

от человека к человеку, следует иметь в виду, что тем самым они могут снижать биодоступность, эффективность и безопасность ЛС.

3.2.1.7. Желудочно-кишечный метаболизм посредством изоферментов цитохрома Р-450 (СУР3А4)

Среди важнейших ферментов, ответственных за метаболизм ксенобиотиков в организме человека, изозимы цитохрома Р-450 (СУР) - самая важная и исследованная группа ферментов. Их роль, классификация и функции будут обсуждены в отдельной главе. Подсемейство СУР, известное как СУР3А, наиболее изучено, поскольку СУР3А вовлечён в метаболизм более чем 50% всех ксенобиотиков. Член подсемейства СУР3А, изофермент СУР3А4 - основной цитохром Р-450 в человеческой печени. Его количество составляет в среднем около 30% от всех печёночных цитохромов Р-450 и это соотношение, возможно, возрастёт до 60% в индуцированной печени. В эпителиальном барьере тонкой кишки количество CУP3A4 составляет приблизительно 70% от общего числа цитохромов Р-450, представленных в тонкой кишке. Поэтому они играют важнейшую роль в кишечном метаболизме первичного прохождения препаратов, и эти препараты следует считать субстратами для СУР3А4. На системную доступность этих препаратов значимо влияет присутствие этого фермента не только в кишечнике, но также и в печени. Очевидно, присутствие ингибиторов или индукторов ферментативной системы увеличили бы или, наоборот, уменьшили бы соответственно доступность ЛС.

3.2.1.8. Эффект гликопротеина-Р

Гликопротеин-Р принадлежит к большой белковой группе мембранных активных транспортёров, которые существуют в различных областях организма человека, и известный как АТФ-транспортёр. В пищеварительном тракте этот белок присутствует на мембране эпителиальных клеток, обращённых в просвет тонкого кишечника, где выполняет функции транспортёра выведения или эффлюкса. Он является универсальным мембранным транспортёром, который действует в широком диапазоне эндогенных и экзогенных компонентов. Гликопротеин-Р структурирован таким образом, что играет определяющую роль в прохождении препарата сквозь мембрану клетки. Гликопротеин-Р - часть защитного механизма, который способствует вытеснению множества структурно разнообразных

ксенобиотиков из эпителиальных клеток. Таким образом, путём переноса ксенобиотиков из клеток этот белок уменьшает системную доступность ЛС, введённых в организм пероральным путём. В химиотерапии рака гликопротеин-Р является фокусом для стимулирования области множественного лекарственного сопротивления. В большом количестве исследований in vitro и in vivo было показано, что этот трансмембранный белок влияет на утечку числа структурно несвязанных ЛС, включая широко используемые противоопухолевые препараты (антрациклинр), блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил) и химиотерапевтических агентов (тамоксифен). Самая главная функция этого гликопротеина заключается в том, что он вызывает увеличение вытеснения химиотерапевтических агентов из опухолевых клеток. Такая точка зрения была предложена из-за близости гликопротеина-Р к СУР3А4, подобию их взаимодействию с различными веществами в тонком кишечнике и то, что их функции в кишечном барьере не только равны по значимости, но также дополняют друг друга.

3.2.1.9. Влияние пищи на абсорбцию в пищеварительном тракте

В общем виде, эффект пищевых продуктов на абсорбцию препаратов основан на их влиянии на уровень и степень всасывания. В определённых ситуациях уровень всасывания может меняться (задерживаться или ускоряться) в присутствии пищи, но степень абсорбции остаётся неизменной. Однако в некоторых случаях степень абсорбции уменьшается, а уровень всасывания остаётся неизменным. Очевидно, любое изменение в уровне всасывания затрагивает начало фармакологического ответа, тогда как изменение степени абсорбции может влиять на продолжительность действия препарата.

Взаимодействие пищи с ЛС в кишечнике - многостороннее и неоднозначное. Во-первых, пища может быть механическим барьером, препятствующим контакту ЛС с эпителием кишечника. Во-вторых, пища, стимулируя кровоток в пищеварительном тракте, способствует ускорению всасывания. В-третьих, пища может вступать с ЛС во взаимодействие, образуя хелатные комплексы (молоко, молочные продукты и другие пищевые смеси, содержащие ионы кальция, магния, железа, могут связываться с тетрациклинами, образуя нерастворимые

комплексы). Пища с высоким содержанием углеводов, жиров или белков значительно снижает всасывание ампициллина, оксациллина, изониазида. В то же время указанный состав пищи способствует лучшему всасыванию гризеофульвина. Необходимо также учитывать, что в пищевой массе лучше растворяются ЛС с большой молекулярной массой (спиронолактон, нитрофураны, гризеофульвин). Пища усиливает секрецию жёлчных кислот, в результате повышается растворимость, а следовательно, и абсорбция жирорастворимых ЛС (карбамазепина, спиронолактона, дикумарина, гризеофульвина и циклоспорина). Другой пример: увеличение степени абсорбции мидазолама, триазолама¤, нифедипина и циклоспорина, когда эти препараты запивают соком грейпфрута.

Не всегда замедление всасывания сопровождается уменьшением общего количества ЛС, попадающего в системное кровообращение, а приводит лишь к снижению максимальной концентрации его в крови и увеличению времени её достижения. Тем не менее, поскольку терапевтический эффект зависит от концентрации ЛС в крови, а не от поступившей в организм дозы, то замедление всасывания может привести к утрате эффекта, особенно в случае назначения препаратов с небольшим периодом полувыведения (например, фуросемид). Следовательно, если нужно быстро создать высокую концентрацию, то лучше принимать препарат до еды (если нет индивидуальных противопоказаний). При отсутствии экстренных ситуаций, когда необходимо проводить поддерживающую терапию, то целесообразнее назначать препараты после еды. Пищеварительные ферменты и витамины целесообразнее назначать во время еды, солевые препараты и большинство растительных настоек - после еды (если нет специальных показаний). В то же время следует учесть, что снижение всасывания (и биодоступности) при приёме с пищей некоторых препаратов еще не является показанием к их назначению перед едой, так как при этом ЛС может оказывать раздражающее действие, вызывать обострение гастрита, язвенной болезни или способствовать развитию диспепсических явлений.

Таким образом, влияние пищи на абсорбцию большинства ЛС неоднозначно, так как, наряду с действием пиши на кровоток, секрецию ферментов, количество сока, перистальтику, включаются и другие механизмы (исходное состояние функциональных систем, печени, характер пищи и многие другие факторы).

Таблица 3-1. Влияние пищи на всасывание препарата

Говоря о взаимодействии ЛС и пищи, следует отметить, что многие ЛС, особенно при длительном применении, могут нарушать всасывание некоторых ингредиентов пищи и в итоге вызывать различные патологические состояния. Например, гормональные пероральные контрацептивы нарушают всасывание фолиевой, аскорбиновой кислот, рибофлавина; антикоагулянты непрямого действия подавляют всасывание витамина К♠, слабительные средства - всасывание всех жирорастворимых витаминов и т.д.

3.2.1.10. Влияние заболеваний

Такие серьезные заболевания, как язвенный колит и болезнь Крона (воспалительные заболевания кишечника) могут значительно уменьшать степень всасывания препаратов. Кроме того, сообщалось, что освобождение желудка может быть отсрочено у пациентов с сахарным диабетом. Болевой синдром, снижение АД, кровотечение также вызывают достоверное снижение абсорбции ЛС из пищеварительного тракта.

В зависимости от типа болезни, можно ожидать различные изменения в процессе абсорбции препаратов.

3.2.1.11. Другие факторы, влияющие на абсорбцию при пероральном приеме лекарственных средств

Так называемые нефизиологические факторы, которые также могут влиять на всасывание препаратов.

•  ЛС могут существовать в виде рацемической смеси R и S энантиомеров. Различные энантиомеры имеют различный уровень и степень абсорбции и поэтому могут давать различные фармакологические ответы.

•  Составные части различных лекарственных форм препарата могут приводить к различному уровню и степени всасывания. Например, так называемая пероральная форма управляемого медленного высвобождения имеет другой профиль абсорбции, отличающийся от обычных твёрдых лекарственных форм, которые готовятся путём прямого сжатия.

•  Физико-химические свойства препаратов (гидрофобность и гидрофильность) влияют на абсорбцию. Препараты с более высоким коэффициентом разделения обычно всасываются быстрее и более полно. Например, гидрофобные β-адреноблокаторы пропранолол и метопролол имеют более быстрый уровень всасывания и высокую степень абсорбции, чем гидрофильньные атенолол и надолол®. Тип соли или кристалла, входящего в препарат, может иметь различную плотность и, следовательно, может изменять абсорбционное поведение препарата.

•  Выбор времени приёма препаратов относительно режима питания - также важный фактор, который может повлиять на их абсорбцию. Например, прием пенициллина G или эритромицина за 1 ч до еды или спустя 2 ч после того, улучшает уровень и степень всасывания этих препаратов. Приём препаратов непосредственно во время еды вызовет снижение скорости желудочной эвакуации и увеличит время нахождения в кислой среде желудка. Уровень и степень всасывания некоторых препаратов, типа галофантринаp, улучшается при совместном приёме с жирными пищевыми продуктами.

•  Разрушение и растворение твёрдой формы может также ограничить степень абсорбции препаратов. Различия в характере наполнителей лекарственных форм могут быть причиной значительных отличий в концентрациях ЛС в крови у одного и того же больного. В таких случаях говорят об отсутствии биоэквивалентности разных лекарственных форм.

3.2.2. Основные механизмы абсорбции в пищеварительном тракте

Основные механизмы, вовлечённые в транспорт препаратов через всасывающий эпителий пищеварительного тракта в системное кровообращение, заключаются в следующих этапах.

•  Пассивная диффузия:

- транцеллюлярная (чрезклеточная) диффузия;

- парацеллюлярная (околоклеточная) диффузия.

•  Трансцеллюлярная диффузия, опосредованная носителем или курьером (облегчённая диффузия).

•  Транцеллюлярная диффузия посредством гликопротеиного-Р эффлюкса.

•  Активный транспорт.

•  Пиноцитоз.

Два других механизма могут, по возможности, быть вовлечены в абсорбцию препаратов из пищеварительного тракта:

•  сопротивление растворителю;

•  ион-парная абсорбция.

3.2.2.1. Пассивная диффузия: трансклеточная и параклеточная

Пассивная диффузия играет важную роль в большом количестве физиологических процессов. Большинство ЛС транспортируется через мембрану пищеварительного тракта путём пассивной диффузии. Движущая сила в этом типе проникновения через барьер - разность концентрации между средой в полости пищеварительного тракта и системным кровообращением. Это означает, что концентрация препарата больше на участке поглощения. Рассматривая большой объём системного кровотока и меньший объём жидкости в пищеварительном тракте, можно констатировать, что концентрация препарата на участке всасывания больше, чем концентрация свободного препарата в системном кровотоке.

3.2.2.2. Трансцеллюлярная диффузия посредством переносчика (облегченная диффузия)

Когда абсорбция напоминает пассивную диффузию, но при этом опосредованно использует носитель или курьера, то этот процесс называют трансцеллюлярной диффузией, опосредованной носите-

лем, или облегчённой диффузией. Крупные гидрофильные молекулы, которые не распадаются в липидной части барьера, и если их размеры больше, чем поры барьера, то они могут использовать другой тип транспорта. Мембрана содержит макромолекулы, которые действуют как переносчик и тем самым облегчают прохождение препарата через мембрану, не затрачивая при этом энергию. Скорость прохождения зависит от следующих факторов:

•  градиента концентрации препарата;

•  количества макромолекул, т.е. переносчиков, предоставленных для абсорбции;

•  уровня взаимодействия препарата с переносчиком (т.е., и вместе - на входе в мембрану, и порознь - на выходе из мембраны);

•  коэффициента прохождения комплекса переносчик-препарат через мембрану.

Очевидно, что воздействие любого из предложенных механизмов может ограничивать абсорбцию.

Хотя облёгченный транспорт - это процесс, не требующий энергетических затрат и который не противостоит градиенту концентрации, тем не менее он имеет существенные отличия от пассивной диффузии: этот процесс зависит от количества курьеров, находящихся в барьере, что, в свою очередь, может проявиться так называемым феноменом насыщения. Поэтому при высоких концентрациях препаратов абсорбционная кинетика может стать нелинейной. Важно отметить, что только несколько экзогенных составляющих используют облегчённый транспорт. Среди них - эндокринные стероиды (рецептор - опосредованная клеточная абсорбция) и витамин В12 (гликопротеин-опосредо- ванный кишечный транспорт).

3.2.2.3. Транцеллюлярная диффузия посредством P-гликопротеинного эффлюкса

Гликопротеин-Р с молекулярной массой 170 кД - АТФ-зависимый транспортёр эффлюкса, взаимодействует с большим количеством ксенобиотиков. Этот белок распространён в большом количестве тканей, особенно в эпителиальных клетках пищеварительного тракта, печени, почках, поджелудочной железе и в капиллярах эндотелия мозга и яичек. Его главная физиологическая роль - предотвратить смерть клетки путём перекачки препарата из клетки против градиента концентрации. Этот белок известен как ответственный за так называемое множественное лекарственное сопротивление. Снижая внутрикле-

точные концентрации препаратов, он препятствует им в достижении их терапевтических целей. Роль гликопротеина-Р состоит в ограничении абсорбции в пищеварительном тракте и в биодоступности ЛС, имеет важное защитное значение для организма человека.

3.2.2.4. Активный транспорт

В активном транспорте, подобном облегчённому транспорту, переносчики используются, чтобы передать через барьер определённые молекулы. Переносчики - это белки, и как противоположность облегчённого транспорта, они требуют затрат энергии для абсорбции. Активный транспорт происходит, главным образом, против градиента концентрации и только в некоторых органах - в кишечнике, печени и почках. Поскольку процесс требует затрат энергии, а концентрация переносчиков белка ограничена, то активный транспорт способен к проявлению эффекта насыщения. Кроме того, курьеры белка подвержены конкурентному ингибированию составами подобной структуры. Пути активного транспорта в тонком кишечнике необходимы для транспорта определённых питательных веществ, типа урацила, холина, производных фолата и солей жёлчи. Молекулы препарата, структурно похожие на эти питательные вещества, используют те же самые пути абсорбции. Например, противоопухолевый препарат фторурацил использует путь урацила, а другой протиопухолевый препарат - метотрексат - использует путь производных фолата.

Точный механизм активного транспорта неизвестен. Очевидно, переносчики должны быть весьма специфичными для определён- ных составов ЛС. Например, белковый переносчик может захватить молекулу препарата, пройти через не требующее энергии конформационное изменение и, перевернувшись на 180°, выпустить его в противоположной стороне (рис. 3-2, а). Другой сценарий: белковый курьер мог бы быть очень большой молекулой со связанными между собой участками и функциональными группами через всю её поверхность, позволив тем самым перевозить молекулы препарата между связанными участками к противоположной стороне (рис. 3-2, б).

3.2.2.5. Пиноцитоз

В этом типе абсорбции ЛС с большими молекулами, типа белковых или липофильных переносчиков, таких как липосомы или капельки микроэмульсии, могут пересекать мембрану путём впитывания этой

Рис. 3-2. Гипотетические механизмы активного транспорта: а - прямая гипотеза; б - курсирующая гипотеза

мембраной молекулы препарата или комплекса (препарата вместе с переносчиком). Процесс начинается, когда мембрана охватывает молекулу или частицу, прерывается и формирует покрытую мембраной частицу. Затем покрытая молекула или частица транспортируется сквозь барьер, где препарат или частица высвобождается из мембраны.

Мы знаем очень немного о физиологическом значении пиноцитоза. Он не относится к главным механизмам абсорбции препаратов, хотя этот процесс мог бы быть ответственным за транспортировку малых количеств макромолекул.

3.2.2.6. Абсорбция, зависимая от растворителя

Предполагается, что в этом типе механизма абсорбция препарата зависит от физико-химических особенностей растворителя. Поэтому проникновение растворителя будет способствовать транспорту рас- творённых в нём молекул препарата сквозь мембрану.

3.2.2.7. Ион-парная абсорбция

Согласно теории зависимости степени абсорбции от константы диссоциации, ионизированные формы препаратов не могут непосредственно диффундировать через биологический барьер, однако много

ионизированных препаратов, типа четвертичных аммониевых соединений и серных кислот, абсорбируются после перорального приёма. Механизм абсорбции ионизированных молекул не совсем ясен. Одно из объяснений - гипотеза абсорбции ионной пары. Согласно этой гипотезе, противоположно заряженные молекулы могут взаимодействовать и формировать нейтральный комплекс. Затем нейтральный комплекс пересекает биологический барьер путём пассивной диффузии. Поскольку формирование нейтрального комплекса представляет собой простое химическое равновесие, то избыток одного иона может увеличить формирование комплекса. Таким образом, формирование и поглощение комплекса зависит от концентрации одного или обоих ионов, и эта зависимость вносит свой вклад в беспорядочное поглощение препарата. Это означает, что формирование комплекса может ограничивать абсорбционный процесс. Разрушение комплекса также базируется на химическом равновесии. При попадании нейтрального комплекса внутрь мембраны установится новое равновесие, и все три химические разновидности молекулярных частиц - положительные, отрицательные и нейтральные - будут присутствовать в мембране одновременно. Как только заряженные молекулы покидают барьер, так больше нейтральных комплексов распадается на заряженные молекулы. Эта гипотеза полностью подтверждена экспериментальными данными in vivo.

3.2.3. Абсорбция при других существующих путях введения препаратов

3.2.3.1. Сублингвальная и буккальная абсорбция

Абсорбция происходит в присутствии слюны с рН, приблизительно равной 6,0 или 7,0. Всасывание препаратов осуществляется через обильно васкуляризированную слизистую оболочку в системный кровоток только посредством пассивной диффузии или пиноцитоза и ограничено молекулярной массой препарата. Этот путь введения наиболее подходит для препаратов, которые нестабильны при низкой рН желудка, разрушаются пищеварительными ферментами или подвергаются метаболизму в печени. Однако поток собственной слюны со скоростью 0,5 мл/мин может смывать препарат с участка абсорбции в желудок. Поэтому лекарственная форма может также играть важную роль в сублингвальном/буккальном всасывании и его биодоступнос-

ти. Кроме того, известно, что с возрастом абсорбция в пищеварительном тракте постепенно уменьшается, а сублингвальное/буккальное всасывание сохраняет свое постоянство.

Известную способность нитроглицерина и изосорбида динитрата всасываться через слизистую оболочку полости рта используют в новых буккальных лекарственных формах этих препаратов, способных достаточно длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препаратов в крови.

3.2.3.2. Ингаляционный путь

Абсорбция ингалируемых субстанций, выпускаемых в виде аэрозолей или газов, осуществляется от мембраны или слизистой оболочки носа, глотки, трахеи, бронхов, бронхиол, альвеолярных мешочков и альвеол. Этот путь введения используют для достижения местного, а также системного эффекта. Всасывание жирорастворимых и летучих газов, типа эфира и хлороформа, осуществляется очень быстро, а системный анестезирующий эффект проявляется практически мгновенно. Водорастворимые газы не проникают дальше носоглоточной области. Абсорбция препаратов в форме аэрозолей, представляющих рассеянные твёрдые частицы или капельки, зависит от депозиции этих частиц или капелек. Размер частиц и скорость воздушного потока ограничивает их перемещение через лёгочную систему. Крупные частицы (5-30 мкм) остаются в носоглоточной области. Мелкие частицы (1-5 мкм) оседают в трахее, бронхах и бронхиолах в виде осадка. Самые мелкие частицы (1 мкм) проникают глубоко в лёгочное дерево, достигают альвеолярных мешочков и растворяются в имеющейся там жидкости. Поэтому всасывание мелких частиц, которые как бы пойманы в жидкостную ловушку, происходит главным образом через пассивную диффузию. Частицы также могут проникать непосредственно через эпителиальную мембрану и абсорбироваться посредством пиноцитоза. Ингаляционный путь введения широко используют в анестезиологии для проведения ингаляционного наркоза (введение анестетиков) и в пульмонологии, где в последние годы с успехом применяют β2-адреномиметики, ингаляционные глюкокортикоиды и М-холиноблокаторы.

Препараты, введённые ингаляционным путём, оказывают системный эффект, избегая этапов прохождения низкого рН желудка и первичного прохождения через печень. Однако абсорбция и биодоступность препаратов, введённых путём ингаляции, может быть непосто-

янной из-за случайного удаления частиц при выдохе или кашле. Стоит отметить, что максимальная воздушная вместимость лёгких равна приблизительно 5700 смЗ, а общий воздушный поток, проходящий через лёгкие при вдохе и выдохе, при активном нормальном дыхании равен приблизительно 4500 смЗ; поэтому в лёгких сохраняется только 1200 смЗ воздуха. Число дыханий в минуту - около 12-20. В покое этот объём воздуха снижается до 500 смЗ. Скорость потока воздуха очень высока в носоглоточной области и уменьшается по мере достижения альвеол. Следовательно, если частицы не успели абсорбироваться, то при выдохе они удаляются с участка абсорбции. Для мелких частиц всегда существует большая вероятность быть удалёнными при выдохе. Само собой разумеется, что при кашле или чихании может быть удалено с участка абсорбции существенное число частиц, особенно если это происходит сразу же после ингаляции препарата.

3.2.3.3. Подкожное всасывание

Подкожное введение обычно используют для инъекции маленьких объёмов вакцин или препаратов, типа инсулина и местных анестетиков. Этот способ также используют для имплантирования препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения, в виде полимерных палочек и шариков. После введения препараты распространяются путём пассивной диффузии, чтобы достигнуть первичной мембраны капиллярной стенки. Если состав ЛС является липофильным, то он может распространиться непосредственно через капиллярную мембрану путём трансцеллюлярной пассивной диффузии. Водорастворимые препараты диффундируют через проложенные поры и везикулярные каналы мембраны путём параклеточной пассивной диффузии. Таким образом, подкожное введение способствует быстрому всасыванию водорастворимых веществ, масляные же растворы всасываются медленно, и их всасывание обычно сопровождается выраженными болевыми ощущениями. Достижение системного эффекта при подкожном введении зависит от лекарственной формы препарата и скорости кровотока в данной области. Поэтому факторы, вызывающие сужение капилляров (охлаждение, приём вазоконстрикторов), значительно уменьшают абсорбцию препаратов с этого участка.

3.2.3.4. Внутримышечное всасывание

Абсорбция при внутримышечном введении препаратов похожа на абсорбцию при подкожном введении. Липофильные составы всасы-

ваются очень быстро путём трансцеллюлярной пассивной диффузии, тогда как жиронерастворимые молекулы абсорбируются путём параклеточной пассивной диффузии через проложенные поры и везикулярные каналы. Уровень абсорбции зависит от следующих факторов:

•  Препараты всасываются быстрее из дельтовидной мышцы, чем из ягодичной.

•  Абсорбция препаратов из ягодичной мышцы у людей с более низким соотношением жировой ткани к мышечной быстрее, чем у людей с более высоким соотношением.

•  Местное проникновение жирорастворимых веществ выше у людей с более высоким соотношением жировой ткани к мышечной, чем у людей с более низким соотношением.

•  Абсорбция препаратов при внутримышечном введении зависит от кровотока. Кровоток в мышцах в покое равен приблизительно 3-4 мл/мин в 100 г мышечной массы. Он увеличивается до максимума, который составляет 80-90 мл/мин в 100 г мышечной массы. Поэтому абсорбция препаратов из мышц у активных людей происходит быстрее, чем у людей, ведущих малоподвижный образ жизни.

•  Препараты, введённые в мышцу или подкожную область, в отличие от попавших в пищеварительный тракт, не ограничены в сроках нахождения в данных областях, поэтому возможно использование форм медленного высвобождения.

•  Если препараты введены в форме раствора, эмульсии или суспензии, то максимальный объём не должен превышать 10 мл.

Внутримышечное введение может использоваться для препаратов, которые разрушаются в пищеварительном тракте или же плохо всасываются, однако неполное всасывание может также проявиться и в мышцах из-за выпадения в осадок или разложения препаратов. Кроме того, некоторые состояния (гипотония и болезни органов кровообращения) могут также уменьшать уровень и степень абсорбции.

3.2.3.5 Внутрибрюшинная абсорбция

Брюшина с её большой площадью поверхности и богатым кровоснабжением представляет собой участок абсорбции или ресорбции препаратов для внутрибрюшинного введения. Препарат, поступивший в кровь брюшинной капиллярной сети, достигает портального кровообращения и доставляется в печень, а затем и в ткани организма. Поэтому препарат может подвергаться элиминации при первичном прохождении через печень. В практической медицине внутрибрю-

шинный обмен препаратами используют при проведении перитонеального диализа. Препараты, добавленные к диализату (растворы для диализа), попадают в системное обращение посредством пассивной диффузии или могут быть удалены из системного обращения вместе с диализатом, который не содержит никакого препарата.

3.2.3.6. Внутрикожная абсорбция

Участок инъекции при внутрикожном введении ЛС расположен ниже рогового слоя (stratum corneum). Этот путь введения не используют для достижения системного эффекта. Внутрикожную инъекцию часто применяют для аллергического тестирования ЛС или для введения нескольких вакцин, которые предназначены для определения местной реакции, например, с диагностической целью.

3.2.3.7. Интраназальная абсорбция

Назальный путь введения ЛС можно рассматривать как удобный способ введения для достижения системного эффекта. Носовой проход покрыт высокоспециализированным и уникальным эпителием, в состав которого входят: обонятельный эпителий, щёточные клетки, бокаловидные клетки, ресничатые и базальные клетки. Важная особенность этого участка абсорбции - способность эпителия метаболизировать ксенобиотики. Число изоформ цитохрома Р-450, типа СУР1А1, СУР2В1 и СYР4В1 выявлено в полости носа в нескольких различных разновидностях. Поэтому носовой метаболизм может уменьшать биодоступность препаратов. Область всасывания начинается в носовых ходах и заканчивается в глотке. Абсорбция препаратов из этого участка осуществляется также посредством пассивной диффузии. Жирорастворимые газы абсорбируются или метаболизируются эпителием. Нерастворимые частицы обычно удаляются или проглатываются после их депозиции. Водорастворимые газы или частицы, растворённые в слизи, проходят через эпителий и проникают в капилляры. Другие факторы, которые могут влиять на абсорбцию препаратов с этого участка, - это кровоснабжение данной области, вязкость слизи и скорость её выработки, рН, доза ЛС, экологические факторы (влажность и температура).

3.2.3.8. Ректальная абсорбция

Прямая кишка длиной 15-20 см и площадью поверхности 200- 400 см2 расположена в терминальной части толстой кишки. Этот

участок абсорбции имеет рН между 7,4 и 8,0 с ограниченной буферной ёмкостью и температурой 37 °С. Это - высоковаскуляризированная область. Верхняя ректальная артерия - главная артерия, а венозная сеть ректальной области включает верхнюю ректальную вену, среднюю ректальную вену и нижнюю венозную ректальную систему. Верхняя ректальная вена связана с гепатопортальной венозной системой; средняя и нижняя вены впадают в нижнюю кавальную вену. Поэтому препараты, абсорбируемые в верхней части прямой кишки, попадают в верхнюю ректальную вену и подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень перед распределением в тканях. Препараты, которые всасываются в среднюю и нижнюю ректальные вены, избегают печени и распределяются по телу, путем абсорбции попадая в системное кровообращение. Механизмы абсорбции на этом участке соответствуют трансцеллюлярной и параклеточной пассивной диффузии. Доказано, что в прямой кишке отсутствуют активные виды абсорбции и курьер-опосредованный транспорт. Немногие преимущества использования этого пути введения препаратов заключаются в следующем.

•  Это устойчивая среда для всасывания препаратов; рН, вязкость и температура постоянны, ректальная подвижность очень низкая, и время нахождения препаратов в прямой кишке зависит от акта дефекации. Данные условия подходят для препаратов с лекарственной формой по типу медленного высвобождения.

•  Лимфатическая циркуляция в ректальной области существенна, и поэтому препараты, действие которых направлено на лимфу, можно вводить ректально.

•  В прямой кишке нет ферментов, и поэтому нет метаболизма на этом участке, однако метаболическая деятельность кишечной флоры продолжает оставаться существенной проблемой.

•  Альтернативный путь введения препаратов, для которых характерна низкая биодоступность после перорального приёма.

•  Это удобный путь введения препаратов для пациентов, которые не могут принять твёрдые формы дозировки через рот, например, младенцы, пациенты в бессознательном состоянии, пожилые люди.

Ректальный путь введения препаратов имеет несколько недостатков:

•  Элиминация при первичном прохождении через печень препарата, абсорбированного в верхней части прямой кишки.

•  Непригодность введения раздражающих препаратов.

•  Непостоянная биодоступность.

3.2.3.9. Внутривлагалищная абсорбция

Абсорбция происходит в высоковаскуляризированной области влагалища; рН этой среды во взрослой популяции обычно кислая - между 4,0 и 5,0. Низкая рН обусловлена ферментативным процессом брожения нормально секретируемого гликогена в молочную кислоту посредством бактерий, которые обычно колонизируют этот участок. Большинство вагинальных форм дозировок предназначено для проявления местного эффекта (клотримазол, флуконазол, препараты, нормализующие микрофлору влагалища и др.); однако этот участок может быть эффективно использован для достижения системного эффекта, например, для препаратов, содержащих прогестерон. Абсорбция из этого участка происходит посредством трансцеллюлярной и парацеллюлярной пассивной диффузии.

3.2.3.10. Трансдермальная абсорбция

Механизм чрезкожной абсорбции ксенобиотиков, хотя и базируется на диффузии, но отличается от вышеупомянутых путей введения препаратов из-за сложности этого барьера. Кожа состоит из следующих слоёв.

•  Эпидермис, состоящий из рогового, зернистого, шиповатого и зародышевого (базального) слоя.

•  Дерма представлена соединительной тканью, жировой тканью, капиллярами и железистой тканью.

•  Придатки кожи включают: потовые железы, сальные железы и волосяные фолликулы.

Внешний роговой слой (stratum corneum) ограничивает абсорбцию. Роговой слой представлен плотно упакованным кератином, поэтому он предотвращает всасывание. Возможность прохождения через кожу ксенобиотиков обеспечивают придатки кожи, которые составляют приблизительно 1% от общей площади поверхности тела. Передача препаратов через эти открытые доступы быстра, но не представляет существенной важности, по сравнению с абсорбцией через 99% оставшейся площади поверхности. Поэтому два главных механизма, чрезкожная абсорбция и абсорбция через придатки кожи, участвуют во всасывании препаратов через кожу. Дерма или собственно кожа - слой выше подкожной области. Когда препараты достигают дермы,

то они могут свободно диффундировать в капилляры подкожной области и попасть в системное обращение. Уровень и степень трансдермальной абсорбции зависят от следующих факторов:

•  Факторы, связанные с кожей:

- целостность кожи и её состояние;

- частота применения (нанесения) препаратов;

- место нанесения препарата;

- площадь нанесения препарата;

- кожная биотрансформация из-за присутствия на ней ферментов.

? Изоферменты цитохрома Р-450:

- СУР1А1;

- СУР2А1;

- СУР1В1;

- СУР2В1.

? Ферменты II фазы метаболизма.

? UDP-глюкуронозил трансфераза:

- рибизозимы трансферазы глутатиона;

- катаболические ферменты:

- протеазы;

- липазы;

- гликозидазы;

- фосфатазы.

•  Факторы, связанные с препаратом:

- коэффициент разделения (разведения) препарата;

- частица и молекулярный размер;

- вязкость;

- коэффициент диффузии препарата в лекарственной форме;

- коэффициент диффузии препарата в коже.

•  Экологические факторы:

- температура;

- влажность;

- скорость воздушного потока.

•  Дополнения, усиливающие проникновение агентов в лекарственной форме:

- алкоголь или другие органические растворители;

- сурфактанты (сульфат лаурила натрия);

- запрещенные составы, такие, как диметилсульфоксид (dmso), диметилформамид (dmf), диметилацетамид (dma).

Традиционно накожные аппликации применяли для местных воздействий, в последние годы трансдермальный путь введения при- обрёл большое значение и для системного введения ЛС. Например, в кардиологии для профилактики приступов стенокардии широко используют нитроглицериновую мазь, пластыри. Дерма проницаема как для жирорастворимых, так и для полярных водорастворимых соединений. Через эпидермис хорошо проникают только жирорастворимые соединения, а ионы, не растворимые в липидах, проникают медленно, минуя липидный барьер эпидермиса через волосяные луковицы и сальные железы.

Таким образом, знание особенностей всасывания ЛС при различных способах введения помогает врачу правильно назначать препарат, определять дозу ксенобиотика и схему его приёма.

3.ВЛИЯНИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ И АНТИДЕПРЕССАНТОВ НВ ПОВЕДЕНИЕ

ервое, что сделали антидепрессанты в психиатрии - позволили нам “проанатомировать”, глубоко исследовать сложные психотические синдромы. В первую очередь, это синдромы, включающие в себя аффективные расстройства. Дело в том, что после лечения нейролептиками, редукции бреда, галлюцинаций возникало состояние вялости, апатии, которое месяцами воспринималось как апато-абулический дефект. И вдруг после назначения антидепрессантов оказалось, что это не дефект, а затяжная депрессия. Я никогда не забуду, как удивлялись врачи-психиатры старшего поколения (по отношению к нам, тогда молодым), когда эти инвалидизированные больные вдруг оживали, поправлялись настолько, что трудно было сказать, что они вообще были больны. Оказалось, что антидепрессанты могут влиять на такие сложные для терапии явления как психопатоподобное поведение. У детей и подростков в основе психопатоподобного поведения часто лежит депрессия. Детские и подростковые депрессии чаще всего проявляются в психопатоподобном поведении. Антидепрессанты позволили сгладить эти состояния. Также и при психопатоподобном поведении у взрослых. Я никогда не забуду своих впечатлений от того, как я первый раз попал на спектакль по пьесе А.П.Чехова “Иванов”. Это одна из самых загадочных пьес Чехова. Все психологические трактовки поведения главного героя непонятны: почему он мучает людей, почему сам мучается, почему пьет? Когда я посмотрел, то увидел: “Это же маниакально-депрессивный больной!” Чехов, благодаря своей гениальности, и актеры (первый раз я видел Е.Леонова, а второй раз - И.Смоктуновского), по-видимому, интуитивно, совершенно гениально сыграли варианты депрессии. Леонов играл гневливую депрессию, а Смоктуновский ѕ тоскливую, меланхолическую депрессию. Я даже подумал, что надо рекомендовать молодым психиатрам этот спектакль, чтобы они увидели, как больные живут в затяжной, хронифицированной депрессии, когда все его поступки зависят от неё. На депрессии же примерно в 20% случаев базируется и вторичный алкоголизм. Если не применять антидепрессанты, то алкоголизм не вылечить. Также, соответственно, и токсикоманию и наркоманию.

Второе, что сделали антидепрессанты - усилили возможности амбулаторного лечения психически больных. Антидепрессанты внедрились очень широко и в психотерапию. Фактически, сейчас редко грамотные врачи-психотерапевты обходятся без тех или иных антидепрессантов. Антидепрессанты позволили психиатрии широко влиться в соматическую медицину. Оказалось, что 30% больных с не установленными диагнозами, по сути дела, ѕ наши больные. Во всем мире сразу, где-то в 70-х годах, появился диагноз: “маскированная депрессия”, “ларвированная депрессия” (от фр. lauvraut - “маска”), где на первом месте была не ясная соматическая патология: как правило, вегето-сосудистые дистонии (ВСД), алгические синдромы и пр. Несчастные больные ходили от врача к врачу, им делали даже диагностические лапоротомии, стоматологи выдирали здоровые зубы и т.д. Потом, когда от них все открещивались, они попадали к психиатрам и становилось ясно, что за всеми этими соматическими масками находится депрессия. Начинали давать антидепрессанты и больной поправлялся. Эти маскированные состояния занимают большое место в соматической медицине, и роль антидепрессантов здесь очень велика. Антидепрессанты работают таким образом, что оказывают действие не только на центральные, но и на периферические механизмы, поэтому они применяются и при лечении ВСД, и при бронхиальной астме, и при различных неврологических заболеваниях, при синдроме раздражения толстого кишечника, при пептических язвах, нервной анорексии или, наоборот, булимии, при энурезе и т.д.

Последнее: антидепрессанты: позволили уточнить механизм депрессии. По сути дела, только когда появились антидепрессанты, стало понятно, каков интимный механизм депрессии и, соответственно, какие препараты нужно изобретать дальше.

Когда появились психотропные препараты, то начался бум создания новых лекарств. Психофармакология как с цепи сорвалась; она стала наверстывать упущенное, так как раньше у психиатров практически не было активных лекарств. Началась эра психофармакологии. Буквально каждый год появлялись все новые и новые лекарства. И к настоящему времени в мире существует более 80 антидепрессантов с оригинальными названиями (как я выражаюсь, с “девичьими фамилиями”), а уж “замуж” они выходили многократно. Если их всех сложить, то получатся сотни. Попробуйте определить, какое лекарство нужно применять? По образному выражению академика М.Д. Машковского (это наш ведущий фармаколог, по справочникам которого учились и работали несколько поколений врачей) “наступила эра джунгли-терапии”. Лучше не скажешь! Россия сейчас как пылесос, как воронка: она втягивает препараты со всего мира. В западных странах, в Америке ѕ предпочитают лечить только своими лекарствами. А в России поступают препараты со всего мира. Иногда видишь препарат, который активно лоббируют, проталкивают, конечно, а оказывается, что он давным-давно известен, только здесь у него какое-то экзотическое название. Поэтому, надо знать принцип действия лекарств и тогда будет легко выбрать то, что необходимо.

Я хочу построить сегодняшнюю лекцию именно по этому принципу. Для того, чтобы понять механизм работы антидепрессантов, мы должны понять нейрохимический механизм самой депрессии.

Сначала несколько слов о норме. Мозговая клетка называется нейроном. Нейроны общаются между собой. Бывает так, переходя один в другой, общаются с соседями. Как они общаются? Они общаются через устройство, которое называется синапсом (демонстрируется схема синаптической передачи). Синапс состоит из трех основных частей: пресинаптическая мембрана, постсинаптическая мембрана и расстояние между ними - синаптическая щель. Что здесь есть еще? В пресинаптической части нейрона имеются микроскопические пузырьки, которые заполнены нейромедиаторами (т.е. посредниками). Какими? Они известны. Это дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин и ацетилхолин. Бывают нейроны только с одним нейромедиатором, а бывают - с полным набором. Как работает синапс? По нейрону идет информация, электрический сигнал; он доходит до синапса и возбуждает пресинаптическую часть. При этом лопаются пузырьки и нейромедиаторы выливаются в синаптическую щель. У каждого нейромедиатора имеется свой приемник (рецептор), который сидит на постсинаптической мембране. Для дофамина - свой, для серотонина - свой. Нейромедиатор воздействует на эти рецепторы, они раздражают суперчувствительную постсинаптическую мембрану и она передает сигнал в следующий нейрон.

Если оставить в синаптической щели все нейромедиаторы, то тогда они так и будут раздражать рецепторы, возникнет перевозбуждение мембраны, что очень плохо скажется на состоянии: у больного возникнет психическое возбуждение, будут сложности с сердечно-сосудистой системой и т.д. Надо их убрать после того, как они воздействовали на рецепторы. Каким образом они убираются? Пресинаптическая мембрана их захватывает, и в ней они уничтожаются, происходит окислительное дезаминирование. Кто это делает? Фермент моноаминоксидаза. Это цикл работы синапса: сигнал - освобождение нейромедиаторов - воздействие на постсинаптическую мембрану - захват обратно в пресинаптическую мембрану - уничтожение. Далее приходит такой же следующий цикл и т.д. Это норма.

По каким-то непонятным причинам постсинаптические рецепторы становятся малочувствительными. Соответственно, малочувствительной становится и постсинаптическая мембрана. Возможно, это происходит и потому, что теряют активность сами нейромедиаторы. А может быть и то, и другое; это пока не совсем ясно. Но факт остается фактом: не возбуждается постсинаптическая мембрана. И тогда происходит торможение передачи сигнала с одного нейрона на другой. Результат - депрессия. Когда мне надо объяснить больному механизм депрессии, я иногда пользуюсь таким психотерапевтическим сравнением. Я говорю: “Представьте, что работает электронный прибор. Импульс бежит по проводничкам и, с одного проводничка перескакивает на другой. Потом между ними возник окисл. Свободно импульс уже не бежит, и прибор начнет работать с помехами. Примерно то же самое происходит в центральной нервной системе. Что надо сделаь, когда возникнет окисл? Зачистить контакты. Роль наждачков выполняют антидепрессанты.

Два первых антидепрессанта появились в 1957 году почти одновременно. Первый препарат назывался ипраниазид (ипразит), сильный ингибитор моноаминоксидазы (МАО). При обратном захвате нейромедиатор не уничтожался. Препарат оказался сильным антидепрессантом, но при этом очень токсичным и быстро сошел на нет. Второй препарат - имипрамин, который потом получил название мелипрамин, широко применяющийся до сих пор. Он ингибировал обратный захват нейромедиаторов. Его нашли случайно. Создавали новый нейролептик, производное фенотиазина; основное ядро которых состояло из трех бензольных колец. Изменили только один компонент в химической формуле и оказалось, что это не нейролептик, а антидепрессант. Фармакологи вцепились в это дело, и пошло-поехало.

Следующим препаратом был амитриптилин, тоже трициклическое соединение. Мелипрамин, амитриптилин оказались мощными антидепрессантами, которые до сих пор являются среди них главными. Они блокировали реаптейк (обратный захват) всех нейромедиаторов приблизительно равномерно. Но оказалось, что эти препараты, обладая мощным антидепрессивным действием, вызывали одновременно и довольно сильные побочные явления. Что больше всего беспокоило больных и врачей? Атропиноподобное действие: сухость во рту, нарушение зрения, задержка мочеиспускания, нарушение перистальтики кишечника, сонливость. Больные переносили эти препараты тяжело. Все это за счет холинолитического эффекта. Пояснение: если вы увидите на конце структурной формулы психотропного препарата две СН3 группы, знайте, что он обязательно имеет холинолитическое действие и будут побочные эффекты. Даже если будет одна группа - все равно будут такие эффекты.

Тогда решили освободиться от них. Взяли и отняли у мелипрамина СН3 группы. Получился препарат петилил (дезаминированный мелипрамин). Но сразу же упало его антидепрессивное действие. Оказывается, побочное действие - это приоритет сильного препарата. Такое уж свойство: или одно, или другое.

После того, как появились эти два препарата, фармакологи, по заказу врачей, стали искать лекарства, которые бы были сильными антидепрессантами, но при этом не имели бы побочных действий. Так стали появляться другие антидепрессанты.

Группа препаратов, ингибирующих МАО, делится на обратимые и необратимые (в инструкции к ним об этом всегда написано: необратимый ингибитор МАО или обратимый ингибитор МАО). Дело в том, что если заблокируется моноаминоксидаза необратимым ингибитором, то нужно потом ждать 2 недели, пока этот фермент опять появится. Фармакологи говорят, что деново фермент появляется. А если препарат не пошел. Надо теперь ждать 2 недели и нечем лечить. А почему нечем лечить? Вначале пробовали скомбинировать ингибитор МАО и ингибитор обратного захвата - получили смертельные осложнения, потому что потенциировались два действия. Трициклики блокировали обратный захват медиаторов, а ингибитор МАО блокировал их разрушение. Возникало гипервозбуждение постсинаптической мембраны, а поскольку это происходит не только в ЦНС, но и во всем теле, появились тяжелые сердечные осложнения. Так возникло железное правило, запрещающее совмещать эти препараты. Поэтому, если не пошел необратимый ингибитор МАО, а состояние больного требует назначение препаратов другой группы, то приходится ждать 10-14 дней, что очень неудобно. Тогда стали искать обратимые ингибиторы моноаминоксидазы. И нашли. Что из себя представляет обратимый ингибитор? Он «придавит» моноаминоксидазу и «отпустит». Его действие измеряется часами, может быть днями. Какие есть препараты этой группы? У нас, в свое время, был отечественный препарат пиразидол. Мы долго с ним работали, но он вдруг раз ѕ и исчез (после распада Советского Союза). И сейчас из обратимых ингибиторов МАО существует только аурорикс. Правда, у нас есть информация о возобновлении производства препарата пиразидол в России.

Итак, первое поколение, включающее в себя препараты, о которых я сказал, а также ряд других: анафранил, петилил, коаксил и др. Второе поколение: обратимые ингибиторы МАО. Фармакологи присоединили еще одно бензольное кольцо к трицикликам - получились тетрациклические антидепрессанты и препараты другой химической структуры: тразадон, леривон (миансерин), мапротилин (людиомил), кофедрин. Это все препараты второго поколения. Потом стали думать, а какой же все-таки нейромедиатор главный в депрессии? Решили ѕ серотонин. Надо сделать такой препарат, который заблокирует только обратный захват серотонина. Сделали. И сейчас антидепрессанты третьего поколения, в основном ингибиторы обратного захвата серотонина. А остальные нейромедиаторы такой препарат затрагивают мало. Что получилось? Получилось неплохо: мало побочных явлений. Но и препараты не такие уж мощные: флуоксетин (прозак) (им, кстати, очень долго лечилась принцесса Диана). И вы своим больным в психотерапевтических целях можете говорить: “Я вам назначаю лекарство, которым лечилась принцесса Диана”. Этот препарат имеет несколько названий: прозак, апофлуоксетин, портал, продеп, профлузак. Известны антидепрессанты той же группы паксил, флувоксамин, циталопрам (ципрамил), золофт.

Четвёртое поколение находится в развитии идет по пути усиления селективности реаптейка, чтобы стойко блокировать какой-то один нейромедиатор.

Очень важно в действии антидепрессанта такое понятие как “терапевтическое плато”. Дело в том, что лекарство не всегда начинает работать сразу, как только его дали. Должна накопиться определенная доза. У трициклических антидепрессантов (мелипрамин, амитриптилин, анафранил) плато достигается иногда ко второй неделе. Больному можно сказать: “Потерпите, создастся определенная концентрация препарата, тогда будет и результат. Сначала привыкните к лекарству”. И действительно, он начинает проявляться где-то к концу второй недели.

Следующая момент: скорость полувыведения лекарства. У радиоактивных изотопов ѕ скорость полураспада, а здесь скорость полувыведения. Сколько живут в организме антидепрессанты? Трициклики живут 15-16 часов. Это не так много. Через сутки их уже и нет. Паксил живет 20 часов, золофт - 25 часов, прозак - за 60 часов, а его метаболит - аж 300 часов (от 7 до 15 дней). Я уже говорил, что необратимые ингибиторы МАО живут 2 недели, а обратимые - часы и дни.

Это всё, что касается фармакологии. Теперь о клиническом действии антидепрессантов.

Первая группа - антидепрессанты-седатики, с успокаивающим действием. Это в основном первое поколение препаратов: амитриптилин (синонимы - саротен и триптизол), миансерин (леривон), триттико… Таких препаратов много, я называю только основные. Вторая группа - «сбалансированные» препараты. Не стимуляторы, и не седатики. Сюда относятся людиомил, коаксил (сейчас широко разрекламированный), золофт, паксил, анафранил, ципрамил. Третья группа ѕ стимуляторы, т.е. активирующие: прозак и все ингибиторы МАО (аурорикс, пиразидол).

Попробуйте дать здоровому человеку таблетку якобы стимулирующего препарата мелипрамина и посмотрите, будет стимуляция? Он заснет. В чем тут дело? А дело, мне кажется, в том, что препараты делятся по их действию на тревожный аффект депрессии. Депрессия, как вы знаете, состоит из двух главных составляющих: меланхолический аффект (ядро депрессии: тоска, подавленность, апатия) и тревожный аффект. Если вы имеете дело с тревожным аффектом, разберитесь, пожалуйста: это первичная тревога или вторичная. Очень важный момент. Что такое первичная тревога? Это ядро тревожной депрессии. Больной проснулся утром - в груди все клокочет, он не может найти себе место: перебирает руками, теребит, мечется из угла в угол, рвет на себе рубашку, возбуждение доходит до неистовства. Это – первичная тревога. Совершенно не мотивированная. Попробуйте дать при первичной тревоге, например, ингибитор МАО, будет ещё хуже! Если первичная тревога находится в структуре депрессии, но не сильно выражена, она обязательно проявится, если вы дадите стимулирующий антидепрессант. Если вы увидели первичную тревогу, не надо назначать препарат со стимулирующим действием. А вторичная тревога, что это такое? Больной тоже тревожен, но его тревога - реакция личности на психическую дезорганизацию, на депрессивную деперсонализацию. Что бывает при депрессии? Брадифрения (заторможеность мышления), брадикинезия (моторная заторможенность), амбивалентность (когда он не может решить элементарный вопрос), пессимистическая оценка будущего, ему все кажется очень плохим и невозможным. Больному завтра идти на работу, а он начинает тревожиться: как же я пойду и не смогу работать, может мне в отпуск уйти и т.д. При вторичной тревоге стимулирующий антидепрессант уберёт меланхолический аффект и тревоги не будет. Я думаю, что термин “сбалансированный препарат” родился от того, что не дифференцировали варианты тревоги. Например, написано, что “пиразидол ѕ сбалансированный препарат”. Да какой же он может быть сбалансированный, когда он - ингибитор МАО! Он обязательно будет стимулирующим. Вот такое отступление по части классического разделения на эти группы, точнее, условности такого разделения.

Что еще очень важно при клиническом делении? Это так называемое собственное антидепрессивное действие: как препарат воздействует на «субстрат» депрессии. Другими словами, это сила, мускулы препарата. То же самое вы встретите и у нейролептиков: собственно антипсихотическое действие. И у транквилизаторов: собственно транквилизирующее действие. Мне нравится делить препараты и по силе, и по их прицельному действию. Я их сравниваю со стрелковым оружием.

Есть препараты, которые можно сравнить с ружьем, стреляющим картечью. Выстрел - и огромная дыра! И никакой депрессии. Но побочных действий полно. Почти все препараты трициклического ряда бьют “картечью”. И любую депрессию пробьете, если ее вообще можно пробить (есть группа депрессий, называющихся резистентными; существуют специальные приемы, как преодолевать такие депрессии). А если лечить этими препаратами слабенькие депрессии? Да, пожалуйста! Возьмите, положите “две картечинки”: малюсенькую дозу (четвертушку таблетки), приучите больного с не очень сильной депрессией к препарату и получите неплохой эффект. По сути дела, вы всегда сможете вылечить депрессию трицикликами.

Дальше идут “дробовички”. Например, анафранил: хороший, добротный “дробовичок”. Он хоть и трициклический и из той же группы, что и мелипрамин с амитриптилином, но он больше всего тормозит захват серотонина. По идее, он больше направлен на лечение депрессии, чем его предшественники. Активный, хороший антидепрессант, и его можно вводить парэнтерально. При тяжелых депрессиях назначайте с первых же дней уколы, он легко переноситься… Трициклики (особенно сильные, с холинолитическим эффектом) часто способствуют полноте. Анафранил – редко. Мелкая “дробь” - препараты третьего поколения, с избирательным ингибированием реаптейка серотонина: прозак, паксил, золофт, ципрамил. Что вы таким “дробовичком” сделаете? Слабая, мягкая депрессия прекрасно пойдет, особенно, когда важно, чтобы больной не среагировал на побочные действия, чтобы его не напугать. Мы же сейчас говорим и об амбулаторных больных. Больной одну капсулу прозака принял ѕ и свободен. Прозак называется на международном психиатрическом слэнге “антидепрессант бизнесмена”. У него «матовая» депрессия, но ему некогда, он проглотил утром капсулу прозака (или паксила) и достаточно. При сочетанных патологиях (депрессия у алкоголиков или алкоголизм у депрессивных больных) хорошо идут такие препараты как паксил, прозак, людиомил, леривон.

А есть “снайперские винтовки”. К ним я отношу ингибиторы монаминоксидазы. Сколько выстрелов может сделать снайпер? Один (или у него будут неприятности). Если вы попали в цель, в “десятку”, ѕ прекрасный результат. При каких состояниях? При вялой, апатической депрессии, трудно поддающейся терапии. Ингибиторы МАО оказывают неплохое действие. Но если вы заподозрите там первичную тревогу - не советую, будет хуже. Если вы “выстрелили” и попали - все замечательно, но если чуть-чуть “смажете”, то эффекта не будет никакого, тогда придется ждать, чтобы перейти на другой антидепрессант. При лечении обратимым ингибитором МАО аурориксом, если вы «смазали», через 2-3 дня можете назначать другие препараты. Что еще можно сказать по поводу стимуляторов? Хорошо, что сразу есть результат. Если через несколько дней лечения никакого результата нет - снимаете препарат (подняли дозу, например, у аурорикса 2-3 таблетки; а вы больше и не дадите - он дорогой). Сейчас этот фактор цены сильно влияет на назначение препарата. Приходит больная, ты знаешь, что ей надо давать такой-то препарат, но обязательно задаешь вопрос: “А вы можете купить такое лекарство?”. Например, 30 таблеток аурорикса стоят около 1000 рублей, те же ципрамил, паксил - все дорогие. А курс лечения неделей не обойдется. Поэтому, не выписывайте сразу много.

Теперь по поводу комбинации препаратов. В принципе, все препараты, кроме ингибиторов МАО, комбинировать можно. Никаких осложнений вы не получите. Есть ли в этом смысл - другой вопрос. Некоторые врачи очень любят составлять такой “винегрет”. Я к таким не принадлежу. Ну, 2-3 препарата, самое большее. Иногда можно составить такую комбинацию: утром дать таблеточку прозака, а вечером - леривона, обладающего снотворным действием.

Показания… Показания зависят от того, какая депрессия. Что можно прочитать в специальной литературе? Пишут научную статью, что антидепрессант прекрасно помогает, например, при клаустрофобии или агорафобии, или боязни заражения и т.д. Как это происходит? Дают препарат больному с неврозом, не диагностируя, что этот невроз сидит на депрессии. Бывают канцерофобии при депрессиях, особенно, в инволюционном возрасте. Пишут: дали такой-то антидепрессант и пропала канцерофобия. Делают вывод: этот препарат от такой-то навязчивости, этот - от такой-то, и возникает, конечно, нелепица. Никакой специфики при навязчивостях или фобиях нет у антидепрессанта, он действует только на депрессивный фон. Нужно ли лечить антидепрессантами психогенные депрессии? Этот вопрос достаточно сложен. Если мы возьмем все депрессии и расположим их в одном ряду, то окажется, что этот ряд континуален. С левой стороны у нас будет психогенная депрессия (реактивная). Дальше идет так называемая депрессия истощения. Дальше ѕ эндореактивные дистимии. Сначала невротический уровень, который медленно, медленно дрейфует к другому краю. Эндореактивные дистимии Вайтбрехта или эндореактивные депрессии: началось с психогении, а потом выявляется эндогенный радикал и перед вами уже больной с эндогенной депрессией: чувство тоски, появляется ощущение витальности, суточные колебания с типичным суточным ритмом: с утра - хуже, вечером - лучше, специфические расстройства сна. Дальше ѕ к циклотимии. Затем психотический уровень: МДП, шизофрения, бредовые депрессии. Самое интересное, что эндогенный радикал, можете увидеть даже при психогенных депрессиях. Поэтому эти состояния тоже лечатся антидепрессантами. Да, там и транквилизаторы, и мягкие нейролептики могут присутствовать, и, в значительной степени, психотерапия (это как раз тот самый маргинал: вы можете уже видеть, как психотерапевты включают фармакотерапию при этих состояниях).

Думаю, с антидепрессантами можно закончить (в принципе, тема нескончаемая). Несколько слов скажу о нейролептиках. Итак, мы с вами определили, что депрессия проявляется тогда, когда возникает снижение чувствительности рецепторов постсинаптической мембраны или падает активность нейромедиаторов. А когда возникает обратное состояние: не задержка, а ускорение, когда сигнал течет как бурный поток? Что тогда? А тогда - маниакальное состояние: подъем настроения, активность ѕ голова далеко впереди ног, все быстро просчитывается, раздражение на того, кто “не врубается. Потом все это может перерасти и в гиперманиакальное состояние: безумные речи, хаотичные действия (больной может сразу поменять все вещи, выбрасывает новую мебель на помойку и т.д.), которые могут сопровождаться бредовыми расстройствами: все видят какой он гений. В зависимости от того, какой нейромедиатор превалирует, будет разное состояние. Мы должны этот процесс затормозить. И тогда - нейролептики. Что они делают? Они блокируют рецепторы. И все. Какой самый сильный блокатор дофаминэргической передачи? Галоперидол. Самый мощный дофаминоблокатор. Поэтому, галоперидолом вы снимете любое возбуждение, каким бы от природы оно ни было. Белая горячка - снимите, бред преследования - снимите, маниакальное состояние - снимите. Кто идет вслед за галоперидолом по силе действия блокады дофамина? Триседил. Эта группа препартов называется “производные бутирофенонов”. Если мы увидели, что препарат - производный бутирофенонов, значит это сильный препарат. Есть препарат дроперидол; он одноразового действия. Все психические заболевания им, конечно, не вылечишь, но если нужно быстро купировать возбуждение, например, дома - пожалуйста, дроперидол.

Дальше следуют препараты, производные фенотиазина. Первым из них был аминазин. Он и до сих пор есть в практике: мощный тормозный нейролептик, который блокирует целый ряд нейромедиаторов, но уступает галоперидолу и триседилу в силе воздействия на бредовую и галлюцинаторную симптоматику. Следующий препарат, широко распространенный в практике - метеразин. Рекомендую. Маленькие дозы метеразина можно применять и необязательно при бредовых состояниях. Еще один мощный препарат широкого действия - стелазин (трифтазин). Существуют и слабые препараты, например, сонапакс (меллерил). Он широко используюется в детской практике, в геронтологии, немножко для коррекции поведения у психопатов. Дозы там не большие. В принципе, вы можете, “взвинтив” дозы меллерила (сонапакса), снять и бредовое состояние, т.е. будете брать количеством. Его используют в подростковой практике, просто дают иногда как снотворное, когда есть подозрение, что может возникнуть привыкание к снотворным. Очень мягкий препарат тиапридал. Сейчас этот препарат широко применяется в наркологии. Есть даже работы, говорящие о том, что тиапридал воздействует на сферу влечений у алкоголиков и поэтому является чуть ли не специфическим препаратом. На самом деле это преувеличено. Это очень мягкий препарат, не вызывающий почти никаких побочных явлений. Его дозы ѕ 100-300 мг в сутки.

Теперь появились препараты, которые блокируют серотонинэргическую передачу. Это препарат рисполепт (рисперидон). Чем он замечателен? По большому счету, даже не знаю, чем, кроме своей высокой цены. Я читал недавно одну работу по сравнительной эффективности рисполепта и галоперидола при лечении острых бредовых состояний. Между строк было ясно, что статья, может быть и не откровенно заказная, но явно лоббистская. Таких статей сейчас много, поэтому будьте внимательны. Они не то чтобы врут, а по-другому расставляют акценты. Так вот, я прочитал эту статью и, несмотря на то, что там просвечивается “заказ”, тем не менее автор - честный человек, поэтому, как он не изворачивается, а все равно получается, что разницы то особой и нет. А побочные действия у рисполепта тоже достаточно выражены.

С самого начала, как только появились нейролептики, психиатры сразу столкнулись с очень сильными побочными действиями. Что появилось сразу? Паркинсонизм. Вы себе представить не можете, что было в первые годы внедрения сильных нейролептиков (еще раз хочу сказать: чем сильнее блокада дофаминовой передачи, тем сильнее нейролептик. Дофаминэргическая передача обеспечивает и моторику через стриопалидарную систему, субстанцию Nigra. Все психиатрические отделения были переполнены больными, которые, шаркая, передвигались еле-еле, тряслись, и у них текла слюна. Зрелище было впечатляющее.

На первом месте был лекарственный паркинсонизм. На втором месте - акатизия и тахикинезия: желание двигаться и постоянно менять положение тела. Больной как волчок вращался в постели, сучил ногами, дрыгал руками, постоянно менял положение тела: встанет - сядет, сядет - встанет. Он не мог съесть тарелку супа, он должен был несколько раз вскочить, потом сесть или стремглав побежать по отделению: туда-сюда, сюда-туда.

Было и сочетание таких расстройств. Такой скованный паркинсоник, да еще и носится. Зрелище было довольно удручающее. Возникали и так называемые кризовые состояния: судорожные расстройства в теле, когда больные выламывались, у них запрокидывалась голова, вылезал язык, закатывались глаза.

Самое страшное, что было у этих больных - это так называемые поздние дискинезии или хронический экстрапирамидный синдром, когда больные превращались в инвалидов, которые даже не могли самостоятельно есть, одеваться. Или все время облизывались, шамкали, язык у них слущивался, особенно у больных в геронтологической клинике. Некоторые больные полностью инвалидизировались, даже молодые. Такую симптоматику не очень грамотные врачи-психиатры принимали за кататонические расстройства и давали еще больше нейролептиков. Самое страшное, что эти состояния почти не лечились и не лечатся; если больной заработал такой хронический синдром, он обречен.

Сразу же появились препараты, которые стали снимать побочные расстройства. Они называются корректоры. Корректоров было много, но в итоге сошлись на 2-3 препаратах. Почему? Просто, например, есть сильные и слабые антибиотики, есть сильные и слабые нейролептики, есть широкого действия, а есть - узкого. Поэтому, вы всегда можете пользоваться препаратами широкого действия. Так же и с корректорами. Оказалось, что самые эффективные корректоры - это циклодол (паркопан), акинетон, которые применяются при лечении паркинсонизма. Дозы: циклодол - от 2 мг до 12 мг в день, больше не советую. Такие же дозы и акинетона.

Потом появились препараты, которые стали называть “атипичные нейролептики”. Почему “атипичные”? Потому что они практически не вызывали побочных эффектов. Фармакологи считали, если препарат вызывает побочные явления, значит, это нейролептик, а если не вызывает - не нейролептик. Но оказалось, что есть и атипичные нейролептики, которые не вызывают побочного действия. К ним относятся, в основном, 2 препарата: азалептин (лепонекс) и эглонил (сульпирид). В чем их атипия? Препарат лепонекс: мощный антипсихотик, не вызывающий экстрапирамидных расстройств. Оказалось, что этот препарат тоже воздействует на дофаминэргическую систему, но очень хитрым образом: совсем не в той части мозга, в которой действуют все классические нейролептики. Он не затрагивает двигательной сферы больного. Применяется он как антипсихотик в дозах от 100 мг в день и выше (до 300 мг, выше не советую поднимать). Побочные действия у него тоже есть: почему-то возникает гиперсаливация, иногда изменяется формула крови, поэтому, если вы лечите азалептином, то надо обязательно периодически смотреть формулу крови. Может применяться и как очень сильное снотворное, поэтому он выпускается в дозе 25 мг. Прекрасное снотворное, если надо “пробить” тяжелую стойкую бессонницу.

Хочу упомянуть еще об одном препарате, который близок к атипичным нейролептикам - это тизерцин. Старый препарат, обладающий мощным седативным действием. Если вы его дадите в качестве снотворного, то человек точно уснет, но завтра, правда, встанет с тяжёлой головой. Также после его приема будет сильная сухость во рту. Итак, азалептин и тизерцин не вызывают выраженных неврологических побочных явлений и очень сильные седатики.

А вот сульпирид (эглонил) - несколько другой препарат, нечто среднее между слабеньким антидепрессантом и нейролептиком. Он применяется в разных дозах: есть эглонил-форте по 200 мг в таблетке, есть эглонил в капсулах по 50 мг. В амбулаторной практике рекомендую применять сульпирид в капсулах. При каких состояниях применяется? Он мягко действует. Вы можете давать его при повышенной возбудимости у больных, при легких депрессивных жалобах. Но учтите, что он, все-таки, не антидепрессант, а нейролептик. Поэтому его лучше сочетать с антидепрессантом, если вам нужно повозиться с депрессией. Он соматически направленный препарат. Это и хорошо и плохо, потому что он прекрасно работает при пептических язвах желудка (одно время у нас был дефицит сульпирида в психиатрических больницах, потому что его “съели” все язвенники, причем терапевты назначали его в больших дозах: 1 таблетка форте по 200 мг 2-3 раза в день, что тяжело переносится, но язву он действительно лечит неплохо), улучшает аппетит (там где нет аппетита, отказ от еды, при анорексиях неплохо давать), эффективен при дисфункциях кишечника. Но эта соматическая направленность играет и отрицательную роль: у мужчин часто снижает потенцию (будьте готовы к этой жалобе), у них же вызывает пролифирацию грудных желез, у женщин - сбой цикла. Поэтому, назначая препарат, всегда имейте в виду, что такие явления возможны.

Существуют еще нейролептики, которые называют “корректоры поведения”. Все началось с того момента, как появился препарат неулептил. Он выпускается и в каплях, и в капсулах. В капсулах он не очень удобен, потому что в каждой капсуле 10 мг, вы можете столкнуться с его побочным действием: сонливостью. А в каплях его очень удобно дозировать; он практически не имеет ни вкуса, ни запаха, поэтому его можно легко подмешивать в пищу. Он назначается детям с девиантным поведением. Начинается терапия с одной капельки и очень медленным повышением дозы каждый день. Через день уже на трех каплях вы можете получить неплохой эффект: больные становятся гораздо спокойнее, пропадают вспышки гнева. Можно и сонапаксом так действовать, когда нет неулептила. Но, в принципе, его дозировки повышаются до 20-30 мг; там уже может появиться его нейролептический эффект: вялость, апатия.

И последнее, что я хотел сказать о нейролептиках. Нейролептики-пролонги. Они появились достаточно давно. Понятно, что не все психически больные с удовольствием регулярно глотают таблетки. Поэтому появились препараты, которые можно один раз ввести, и они будут действовать от 2 до 4 недель, иногда даже и больше. Есть еще и ретардированные препараты: таблетки с особенными оболочками, которые медленно разрушаются, пролонгируя действие препарата. Есть пролонги-взвеси, которые вводят в мышцу, и они действуют где-то 7-10 дней. Они обладают некоторым стимулирующим действием, могут применяться при психастениях. Основу группы пролонгов составляют модитен-депо и пипортил-L4. Это масляные растворы. Поэтому, упаси Бог ввести внутривенно. Эти препараты действуют долго: от 3 до 4 недель. Они в основном применяются при психотических расстройствах: это сильные нейролептики. Конечно, нужно обязательно назначать корректоры, потому что если вы даете препарат в таблетках, что-то не так - вы взяли и отменили его. А тут ввели - и ждите, когда он выведется. Поэтому, полагалось всегда сначала дать таблетку, посмотреть, как будет человек реагировать на такой препарат, а потом уже переходить на пролонги. В Англии в свое время существовали Модитен-клиники. Это некая амбулатория, куда приходил больной, ему регулярно вкалывали препарат, и он уходил. Я до сих пор поддерживаю связь с одним моим старым пациентом, который принимает модитен-депо около 30 лет ежемесячно. За это время, он успел закончить энергетический институт, защитить диссертацию, стать ассистентом, жениться, развестись, похоронить своих родителей. Как только возникали пропуски в приеме препарата, болезнь обострялась. А так он ѕ милый шизофреник, хотя и видно, что больной человек, но работает, преподает в институте.

Вот и всё, что я хотел сегодня сказать.

Какие у вас есть вопросы?

Вопрос: Скажите, пожалуйста, при легких депрессиях, когда надо отменять препараты?

Александр Юрьевич Магалиф: Хороший вопрос! Я бы сказал так: не только при легких депрессиях, а когда вообще заканчивать антидепрессивную терапию.

Что такое депрессивная фаза? Мы называем маниакально-депрессивный синдром фазным состоянием. Помните синусоиду из курса физики? Фаза подъема, фаза спада… Может быть монополярное течение: например, только одна депрессия или только одна мания. Бывают спаренные состояния - биполярное течение. Что это такое? Это некая «программа», которая заложена в наш “компьютер”, работающая определенное время. Если ваш больной уже перенес несколько таких фаз, обязательно спросите, сколько времени они у него длятся. Если он вам скажет, что это дни ѕ одно дело. У амбулаторных больных бывают и часы, и дни. Назначаете какой-то слабенький антидепрессант, он ему поможет; кончился этот период ѕ отменяйте. А если это настоящая депрессия, он вам скажет: “У меня течет депрессия 3 месяца”. Вы настраиваетесь на этот период и так и назначайте препарат. Что происходит обычно, когда мы купируем это состояние, выводим больного из депрессии? Вроде бы все хорошо. Но он же не выздоровел. У него программа работает, и больной опять втягивается в депрессивную фазу. Рано отменили антидепрессант. Если больной лечится первый раз, и он не знает, сколько времени длится фаза, то вы ориентируйтесь всегда минимум на 2 месяца. Старые психиатры считали, что депрессии текут не менее 4-6 месяцев. Иногда бывает и дольше: хронические депрессии; но это отдельная тема ѕ “жизнь в депрессии”. Поэтому, пока не прошло 2 месяца, не отменяйте препараты. Оставьте ему хотя бы небольшое количество на ночь. Есть еще один интересный ориентир. Вы лечите больного антидепрессантом, достаточно сильным, например, амитриптилином. Снимаете ему депрессию. Пока вы даете амитриптилин в депрессии, больной не жалуется на побочные явления. Ну, только вначале пожалуется на сухость во рту, потом привыкает и лечится. Депрессия проходит, но вы не знаете: закончилась она или нет? Больной начинает жаловаться на сильные побочные явления. По-видимому, существует некий «субстрат болезни», который требует этого лекарства. Как «субстрат» исчезает, так идут побочные явления. Вот тут вы смело прекращаете лечить. Что делать дальше? Существует профилактика фаз: литий, финлепсин, но, честно говоря, я не видел, чтобы финлепсин действительно надежно работал как тимостатик или нормотимик. Все-таки литий: минимум 2 таблетки в день. Но это, если имеете дело с чистыми депрессиями, если еще имеются маниакальные состояния. Иногда литий, наоборот, вредит, если есть только монополярные депрессивные фазы. Еще один вариант: назначают антидепрессант как профилактическое лечение.

Вопрос: При приеме коаксила часто появляется или усиливается тревожное состояние. И только потом, когда добавляешь немного транквилизаторов, тот же феназепам в вечерние часы, нивелируется и уходит тревога. Как вы считаете, сколько времени целесообразно его принимать и сколько времени сочетать с приемом транквилизатора? Получается приблизительно около двух недель…

Александр Юрьевич Магалиф: А это то, о чем я говорил - элементы первичной тревоги. Коаксил может стимулировать первичную тревогу, он ее как бы выявляет. Поскольку он слабый препарат, он слабо и выявляет, а дайте сильный препарат - больной «взовьется». В этом случае целесообразно перейти либо на амитриптилин в малых дозах, либо действовать так, как Вы. Что такое тревожный аффект в депрессии? Это все-таки депрессия, и когда Вы назначаете антидепрессант, Вы же лечите депрессию. Да, Вы прикрываете коаксил транквилизатором (транквилизатор это и должен делать, он же анксиолитик). Со временем депрессия начинает уходить и тревоги больше нет.

Вопрос: Лечение депрессии у эпилептиков.

Александр Юрьевич Магалиф: Это такая сложная тема! Там не столько депрессия, сколько дисфория. Чем лечить? Лучше всего транквилизаторами, неулептилом. Не назначайте сильные антидепрессанты в больших дозах, особенно, ингибиторы МАО - можете спровоцировать припадок. Используйте мягкие антидепрессанты. Прекрасно работает финлепсин.

Благодарю вас.

Транквилизаторы — психофармакологические средства, снимающие тревогу, страх, эмоциональную напряженность, при этом они существенно не нарушают когнитивные функции. В отличие от нейролептиков транквилизаторы не обладают способностью воздействовать на бред,галлюцинации, другие психотические проявления. В то же время для них характерно миорелаксирующее и противосудорожное действие, они также обнаруживают вегетостабилизирующий эффект.

По современным представлениям транквилизирующий эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов, что осуществляется путем выброса ГАМК.

Большинство транквилизаторов при длительном применении дает привыкание к приему препарата, поэтому лечение должно проводиться короткими курсами.

Хлордиазепоксид (либриум, элениум) — первый из транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Оказывает выраженное противотревожное, анксиолитическое и миорелаксирующее действие. Обладает эугипническим эффектом. Применяется при лечении навязчивых состояний различного характера, неврозов для купирования эмоционального напряжения, панических атак. Дозировка препарата 30-50 мг/сут для перорального применения.

Диазепам (седуксен, релиум, валиум) обладает свойствами, которые обнаруживает хлордиазепоксид, купирует все виды тревоги при неврозах, панические атаки, бессонницу, навязчивости с наличием ритуалов, при синдроме Жиля де ла Туретта, нормализует ночной сон, может применятся при купировании эпилептического статуса. Дозы препарата в таблетированной форме — до 40-50 мг/сут, часто назначается парентерально с целью лечения стойких навязчивостей (внутривенно, капельно — до 50-60 мг/сут).

Лоразепам (лорафен) обладает мощным антифобическим и снотворным действием, эффективно применяется при всех видах неврозов для лечения ипохондрических, сенестопатических расстройств, способствует стабилизации вегетативной нервной системы.

Бромазепам (лексотан, лексомиль) — мощный препарат седативного действия, применяется для лечения панических атак как средство, нормализующее сон при неврозах. Менее эффективен при лечениинавязчивых расстройств с наличием ритуалов. Дозировка — до 5-6 мг/сут.

Атаракс (гидроксизин) — препарат, к которому нет привыкания, применяется для лечения астении, легких фобических проявлений. Рекомендуемые дозы — от 25 до 100 мг/сут в таблетках, кроме того имеется 0,2%-ный сироп (200,0), в 5 мл содержится 10 мг атаракса. Курс лечения один-два месяца. Препарат является мощным вегетокорректором, показан для лечения различных соматизированных расстройств, снимает ощущение приливов жара, одышку нейрогенного происхождения, тошноту, головокружения, потливость.

Феназепам — отечественный препарат широкого спектра действия, относится к высокоактивным транквилизаторам. По силе анксиолитического действия превосходит седуксен, оказывает также противосудорожное, миорелаксирующее действие. Феназепам назначается при различных невротических, психопатических, психопатоподобных состояниях, сопровождающихся страхом, тревогой, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Такие свойства делают феназепам полезным в соматической практике, особенно при лечении затяжных ипохондрических состояний на фоне различных соматических заболеваний. Препарат помогает нормализации сна у тревожных больных, купирует навязчивые состояния. Назначается внутрь в виде таблеток, начиная с дозы 0,5 мг/сут до 3-5 мг/сут.

Альпразолам (ксанакс) относится к триазоламовым производным бензодиазепина, применяется как препарат, который наиболее активно снимает панические атаки и действует в качестве вегетостабилизатора. Быстро всасывается, пик концентрации в плазме крови — через 2 ч. Назначается внутрь с дозы 0,25 мг/сут с повышением до 3 мг/сут.

Фризиум (клобазам) — производное бензодиазепина, оказывает мощное анксиолитическое, а также противосудорожное действие, показан при состояниях, сопровождающихся острым чувством страха (панические атаки) а также при неврозе страха. Назначается внутрь по 10-20 мг/сут.

Оксилидин не относится к бензодиазепинам, оказывает умеренное успокаивающее, антигипертензионное действие, под его влиянием усиливается эффект снотворных средств, улучшается мозговое кровообращение. Препарат применяют внутрь по 0,02 мг на прием 3-4 раза в день. Курс лечения один-два месяца.

Триазолам (хальцион) — препарат короткого действия, используется как гипнотик, способствует быстрому засыпанию. Доза 0,25-0,5 мг на прием.

Побочные эффекты

Транквилизаторы, список которых представлен выше имеют преимущественно побочные эффекты в виде сонливости, мышечной слабости, нарушениями концентрации внимания, замедлением скорости психических реакций. Могут возникать атаксия дизартрия, тремор. Нарушения вегетативной нервной системы проявляются гипотонией, запорами, недержанием мочи, ослаблением либидо. Реже наблюдается нарушение деятельности дыхательного центра с возможной остановкой дыхания. Длительный прием транквилизаторов не рекомендуется из-за развития привыкания к ним.

Транквилизаторы Транквилизаторы (от лат. tranquillo — успокаиваю), атарактики, лекарственные препараты из группы психотропных средств, обладающие успокаивающим действием. Уменьшают эмоциональную напряженность, раздражительность, тревогу, снижают тонус скелетной мускулатуры, влияют на ряд функций вегетативной нервной системы, усиливают действие некоторых снотворных средств. В отличие от нейролептических средств (так называемых больших Т.), не вызывают заторможенности, чрезмерной сонливости, неврологических расстройств. В механизме действия Т. играет роль уменьшение возбудимости лимбической системы, таламуса и гипоталамуса. Большие дозы Т. вызывают угнетение ретикулярной формации. Побочные явления при применении Т. незначительны (мышечная слабость). Т. не обладают антипсихотическим действием, в связи с чем в психиатрии их применяют преимущественно при лечении неврозов, психопатий и др. так называемых пограничных (между нормой и патологией) состояний. Т. применяются при лечении нервных заболеваний с повышением мышечного тонуса и некоторых внутренних болезней. По химическому строению Т. принадлежат к различным классам соединений. Наиболее широко применяются производные бензодиазенина — хлордиазепоксид (либриум, элениум), диазепам (седуксен), оксазепам (тазепам), нитразепам (эуноктин, радедорм); из производных др. химических соединений — мепробамат, триоксазин. Обнаруживаемая во многих странах тенденция населения к чрезмерному потреблению Т. выдвигает проблему мер ограничения и усиления врачебного контроля для предупреждения возможности "психологической зависимости" от препаратов. Лит.: Психотропные средства в медицинской практике, под ред. Г. Я. Авруцкого, М., 1971; Райский В. А., Психофармакологические средства в медицинской практике, М., 1972; Александровский Ю. А., Клиническая фармакология транквилизаторов, М., 1973.

Транквилиза́торы (от лат. tranquillo — успокаивать) — психотропные лекарственные средства. В настоящее время чаще всего под транквилизаторами подразумевают анксиолитики[1][2] (средства, снимающие тревогу,страх: от лат. anxietas — тревожное состояние, страх, и др.-греч. λυτικός  — ослабляющий), их также называли ранее «малыми транквилизаторами»[3], в то время как «большими транквилизаторами» называлинейролептики[4], но эти названия вышли из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все препараты этих групп, а некоторые из них даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, например, тофизопам.

Транквилизаторы применяются для лечения множества заболеваний. Большинство современных транквилизаторов относится к группе бензодиазепинов.

Содержание

  [убрать] 

1.  1 История
2.  2 Действие
3.  3 Применение
4.  4 Примечания
5.  5 Литература
6.  6 Ссылки

История[править | править исходный текст]

В 1951 г. был синтезирован[5], а в 1955 г. испытан в клинической практике[6] первый современный транквилизатор, мепробамат. Термин «транквилизатор» начал употребляться в медицинской литературе с 1957 г.[7]

Первые бензодиазепины (а именно, хлордиазепоксид и диазепам), превосходящие по эффективности все предшествующие им транквилизирующие средства и обладающие выраженным психотропным и сбалансированным с ним соматотропным действием, реализующимся через нормализацию вегетативных нарушений, начали применяться соответственно в 1959 и 1963 году[8]

В настоящее время существует ряд противотревожных средств, не относящихся к группе бензодиазепинов (афобазол, атаракс). Считается, что в отличие от классических транквилизаторов они не обладают аддиктивнымпотенциалом.

Действие[править | править исходный текст]

Транквилизаторы обладают пятью основными компонентами фармакодинамической активности: анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным[7]. Выраженность и соотношение эффектов у разных препаратов этой группы различны, что обусловливает особенности их клинического применения.

Главным эффектом транквилизаторов является анксиолитический («противотревожный»). Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении беспокойства, тревоги, страха (антифобическое действие), снижении эмоциональной напряженности. Транквилизаторы часто способствуют снижению обсессивности (навязчивые мысли) и ипохондрии (повышенная мнительность). Однако острые галлюцинаторные, бредовые, аффективные и другие продуктивные расстройства, сопровождающиеся страхом и тревогой, транквилизаторами практически не редуцируются[9]

Седативное («успокаивающее») действие выражается в уменьшении психомоторной возбудимости, дневной активности, снижении концентрации внимания, уменьшении скорости психических и двигательных реакций, и др.

Снотворный (гипнотический) эффект проявляется в облегчении наступления сна, увеличении его глубины и, иногда, продолжительности.

Миорелаксирующий эффект (расслабление скелетной мускулатуры) при применении транквилизаторов, как правило, является положительным фактором для снятия напряжения, возбуждения, в том числе двигательного. Вместе с тем данный эффект может и ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Необходимо также учитывать, что миорелаксирующее действие может проявляться ощущением вялости, слабости и др.

Противосудорожное действие выражается в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах.

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном (инъекционном) применении. Механизм этого эффекта пока не ясен.

В спектре действия некоторых транквилизаторов выделяют вегетостабилизирующий эффект (нормализация функциональной активности автономной нервной системы). Клинически этот эффект может проявляться уменьшением вегетативных проявлений тревоги (тахикардия, артериальная гипертензия, потливость, нарушение функций пищеварительной системы и др.).

Угнетающее действие транквилизаторов на ЦНС обуславливает взаимное усилению эффектов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств.

Применение[править | править исходный текст]

Клиническое использование транквилизаторов связано в основном с их противотревожным действием. Транквилизаторы применяются при всех видах тревожных расстройств, кроме того, они могут использоваться для лечения тревожных состояний или для кратковременного устранения симптомов тревоги.

Следует помнить, что лечение транквилизаторами может проводиться только под наблюдением врача, поскольку применение транквилизаторов может приводить к развитию привыкания (снижение эффекта при длительном приеме), а также к формированию лекарственной зависимости (физической и/или психической) и возникновению синдрома отмены. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении. Из-за более высокого риска развития зависимости применение транквилизаторов у детей и подростков до 18 лет оправдано только в исключительных случаях, при четко обоснованных показаниях, при этом продолжительность лечения должна быть минимальной.

При назначении транквилизаторов для лечения тревожных расстройств следует соблюдать принцип постепенного повышения дозы — от минимально эффективной до оптимальной для получения терапевтического эффекта (исключением являются острые состояния). Курс лечения должен быть как можно более коротким, после чего необходима повторная оценка состояния больного для принятия решения о необходимости продолжения терапии.

В связи с возможностью развития привыкания и лекарственной зависимости Согласительная комиссия ВОЗ (1996) не рекомендовала применять транквилизаторы бензодиазепинового ряда непрерывно более 2-3 недель.[желателен источник] При необходимости длительного лечения (несколько месяцев) курс рекомендуется проводить прерывистым методом, прекращая прием препарата на несколько дней с последующим назначением той же индивидуально подобранной дозы. Чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены, при отмене препарата дозу рекомендуется снижать постепенно.

В связи с ослаблением концентрации внимания и снижением скорости психомоторных реакций следует с осторожностью назначать транквилизаторы амбулаторно, особенно пациентам, работа которых требует повышенной концентрации внимания и быстрой психической и физической реакции (водители, диспетчеры и др.).

При приеме транквилизаторов нежелательно (а в некоторых случаях недопустимо) употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие препаратов этой группы на ЦНС, что может сопровождаться опасными для жизни тяжёлыми побочными эффектами, в том числе потерей сознания и угнетением дыхания.

Антидепрессанты неоднородны в плане влияния на различные проявления депрессии, в частности, на тоску, апатию, тревогу и двигательное возбуждение. Характер влияния на эти составляющие депрессии лежит в основе клинической классификации антидепрессантов. Можно выделить группы: антидепрессанты со слабым действием, купирующим чувство тревоги и умеренным влиянием на двигательное возбуждение (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, моклобемид); антидепрессанты с выраженным успокаивающим действием, купирующим чувство тревоги, но без заметного влияния на психомоторное возбуждение (доксепин, тримипрамин, а из относительно новых препаратов — флувоксамин и пароксетин); антидепрессанты без выраженного успокаивающего эффекта, но с растормаживающим влиянием на сниженную психомоторную активность (дезипрамин, нортриптилин). Иными словами, специфическое действие одних антидепрессантов преимущественно связано с улучшением настроения и успокоением (тимолептики), других — стимулирующим, активирующим моторику действием (тимеретики), третьих — эффектом заметно повышающим настроение (тимоаналептики). К антидепрессантам стимуляторам относят мелипрамин, петилин, пиразидон, цефедрин, ниаламид, трансамин; к антидепрессантам — седатикам: амитриптилин, фторацизин, азафен, герфонал, оксилидин.

К основным антидепрессантам относят препараты, действие которых обусловлено торможением захвата моноаминов, играющих роль переносчиков медиаторов центральной нервной системы, в частности, норадреналина и (или) серотонина. Сравнительная активность антидепрессантов блокировать захват норадреналина по отношению к серотонину влияет на спектр активности и побочные эффекты этих препаратов. Примером последовательного ряда антидепрессантов в большей степени, влияющих на обмен норадреналина, чем серотонина может быть следующий перечень препаратов: мапротилин, мелипрамин, амитриптилин, кломипрамин, флуоксетин.

В настоящее время более часто используются антидепрессанты, обладающие значительно меньшим количеством побочных эффектов за счет избирательного подавления норадреналина или серотонина. Благодаря сродству этих препаратов и их активных метаболитов к серотониновым рецепторам происходит блокада обратного захвата серотонина на уровне пресинаптических окончаний, тем самым повышается концентрация медиатора в синаптической щели, что в свою очередь ведет к снижению синтеза и кругооборота серотонина. Эффективность терапии депрессии антидепрессантами, избирательно тормозящими захват этого медиатора, составляет не менее 65%. В то же время, избирательное, но неспецифическое для определенного подтипа рецепторов нервной клетки действие этих препаратов не всегда повышает эффективность лечения, особенно если речь идет о терапии пациентов, страдающих тяжелой депрессией. Необходимо подчеркнуть относительную безопасность этих препаратов (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях). Они отличаются также низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниями к применению других антидепрессантов (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, глаукома).

В настоящее время за рубежом для лечения депрессии предложен ряд препаратов, воздействующих на состояние эндокринных органов (гипоталамо — гипофизарно — надпочечниковой системы.) В первую группу препаратов, подобного типа входят медикаменты, блокирующие синтез гормона надпочечников кортизола на уровне ферментных систем (кетоконазол, метирапон, аминоглютемид), которые, однако, обладают большим количеством побочных эффектов по сути дела являющихся результатом длительных эндокринных дисфункций. Ко второй группе препаратов относятся антагонисты рецепторов кортиколиберина (анталармин), обладающие потенциальным эффектом антидепрессантов и анксиолитиков. В то же время проводятся исследования по применению гормональной терапии в качестве вспомогательной терапии при лечении депрессии, в частности, для коррекции когнитивных нарушений при этом состоянии.

В последние годы используется ряд не медикаментозных методов терапии аффективных расстройств. Среди них отмечают: экстракорпоральную детоксикацию, лазерное облучение крови, плазмоферез, метод периодической нормобарической гипоксии, биологическую обратную связь, метод циклической транс краниальной магнитной стимуляци и лишение сна, терапию светом, бальнеотерапию (теплые ванны использовались с давних пор для облегчения состояния человека, находящегося в депрессии), лечебную физкультуру (как правило, двигательная активность способствует ослаблению симптомов депрессии).

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Побочные Эффекты

Побочное действие этих препаратов проявляется гипотензией, синусовой тахикардией, аритмией, нарушением внутрисердечной проводимости, ряде признаков угнетения функций костного мозга (агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). К числу других вегетативных симптомов относятся сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации, гипотония кишечника, задержка мочеиспускания. Это чаще всего отмечается при использовании трициклических антидепрессантов. Применение препаратов трициклического ряда сопровождается также повышением аппетита, увеличением массы тела. Препараты — ингибиторы обратного захвата серотона отличаются большей безопасностью, но также могут вызывать головные боли, бессонницу, тревогу, депотенцирующие эффекты. При комбинации этих средств с препаратами трициклического ряда могут наблюдаться явления серотонинового синдрома с повышением температуры тела, признаками интоксикации, нарушениями в сердечнососудистой сфере.

Антидепрессанты - это препараты, облегчающие или предотвращающие депрессию. До открытия антидепрессантов для лечения депрессий активно применялись вещества, обладающие возбуждающим эффектом, способные вызвать состояние эйфории (опиум и другие опиаты, кофеин, женьшень). Для уменьшения тревоги и возбудимости применяли валериану, также использовали соли брома. Но настоящим переворотом в психофармакологии стало открытие антидепрессантов в начале 50-х годов. С тех пор, уже на протяжении полувека, эти препараты являются основным средством для борьбы с депрессией. Несмотря на то, что эра антидепрессантов началась недавно, она уже имеет свои "мифы творения".

С начала двадцатого века исследователи  экспериментировали с различными веществами, пытаясь синтезировать препарат, облегчающий симптомы депрессии, но все эксперименты заканчивались неудачей. Первый антидепрессант был "открыт" в 1957 году совершенно случайно, когда врачи обратили внимание на действие препарата ипрониазида, который применялся при комплексном лечении туберкулеза. Кроме основного эффекта препарата, был отмечен и побочный, который заключался в необычном повышении настроения у больных туберкулезом. Вскоре этот препарат стали использовать для облегчения симптомов депрессии, тем более, что как средство от туберкулеза, препарат себя не оправдал.

По другой версии действие препарата открыл Натан Клайн, причем его открытие было тоже более чем случайным - он пытался с помощью препарата доказать теорию о месте расположения "эго". Во время психоаналитических сессий, Клайн заметил, что некоторых пациентов, которым он давал препарат, неожиданно перестали волновать проблемы, над которыми они работали. Ипрониазид был выпущен в продажу, но вскоре оказалось, что он увеличивает риск заболевания желтухой, и продажи препарата были прекращены.

В то же время, в Германии Рональдом Куном был открыт имипромин. Кун давал своим пациентам различные препараты, для того, чтобы по их реакции построить глобальную классификацию психических заболеваний, которой немецкие психиатры того времени были буквально одержимы. Как и в предыдущих случаях, препарат был "открыт", когда у пациентов стало повышаться настроение. В отличии от ипрониазида, имипромин все еще входит в список официальных препаратов ВОЗ и до прозака был самым продаваемым антидепрессантом.

Когда были открыты первые антидепрессанты, никто не мог предположить, что всего через несколько десятилетий терапия антидепрессантами практически вытеснит остальные виды в терапии депрессии, а по результатам опроса, проведенным в конце 20 века в США, самым большим открытием прошедшего века будет признана вовсе не теория относительности, и не Интернет, а маленькая капсула Прозака. 

Механизмы действия антидепрессантов

Как же работают антидепрессанты? Если не вдаваться в подробности, то антидепрессанты способны корректировать работу некоторых механизмов головного мозга. Наш мозг состоит из огромного количества нервных клеток - нейронов. Хотя между нейронами существуют связи, но непосредственно  друг с другом они не соприкасаются - между ними находится щель, котора называется синаптическая щель или просто синапс.

Задачу передачи информации от одного нейтрона к другому и переноса ее через синапс выполняет химический посредник - медиатор (от лат. mediator - посредник). Согласно биологической теории депрессии - во время депрессии в мозгу понижается концентрация некоторых медиаторов в синапсе. Биохимические процессы нашего мозга очень сложны, и в них принимают участие сотни различных медиаторов. На сегодняшний день из них выделено всего лишь 30, а непосредственно к депрессии имеют отношение три медиатора. Это - норадреналин, серотонин и дофамин. Их называют биогенными аминами. Антидепрессанты,  регулируя концентрацию одного или нескольких биогенных аминов, корректируют механизмы работы мозга, которые были нарушены в результате депрессии. Перейдем от механизмов действия препаратов, которые, наверное, не всем интересны, к бытовым вопросам.

Антидепрессанты - бытовые вопросы

Лучше пользоваться лекарствами в начале заболевания, чем в последний момент. Публилий Сир

В среде «нормальных» людей бытует мнение, что «антидепрессанты очень вредны», «от них можно сойти с ума», «к ним привыкают на всю жизнь» и т. д. Правда ли это? Конечно, дыма без огня не бывает, но огонь - это издержки советской психиатрии, когда сильнодействующие средства "на всякий случай" прописывались в больших дозах с соответствующими результатами. Во всем остальном мире отношение к препаратам совершенно другое. На сегодняшний день около 65 процентов населения США принимает психотропные препараты (прежде всего антидепрессанты и транквилизаторы).

Существует стереотип, что прием антидепрессантов – это проявление слабости характера. Но в то же время люди, которые страдают от других заболеваний, например гипертонии или полиартрита принимают лекарства в периоды обострений и это считается нормальным. Например, аспирин не способен вылечить полиартрит, но может снять боль в суставах и тем самым облегчить физические страдания больного. К сожалению, у нас в обществе до сих пор существует стереотип, что депрессия – это слабоволие, несобранность, и лишь немногие понимают, что депрессия – это такое же заболевание, которое требует лечения. Да, антидепрессанты далеко не всегда могут избавить от депрессии, но они могут уменьшить боль. Только не физическую, а душевную.

Для многих  важным является вопрос привыкания к антидепрессантам. Не будет ли требовать организм и после выхода из депрессии очередную порцию пилюль радости? Можно ответить более чем однозначно -  препараты, применяемые на сегодняшний день при лечении депрессии, не вызывают привыкания в независимости от длительности лечения. Они лишь помогают организму восстановить те механизмы, которые были нарушены депрессией. 

Тех людей, чья работа связана с творчеством, часто беспокоит вопрос, не нарушит ли прием антидепрессантов процессы, которые отвечают за творческие способности? В большинстве случаев депрессия не лучшим образом сказывается на творчестве, а чаще всего делает его невозможным. Антидепрессанты способны восстановить изломанный внутренний мир и вернуть свойственную человеку способность творить, поскольку чаще всего творчеству способствует все-таки психическое здоровье.

Задача психиатра - правильно подобрать препараты. Только половина пациентов испытывают улучшение после первого курса терапии, так что подбор препаратов можно назвать методом проб и ошибок. Врач может выписать несколько препаратов, прежде чем обнаружит наиболее эффективный. Во многих поликлиниках практикуется выписывание бесплатных препаратов лицам, которые состоят на психиатрическом учете. Так как стоимость препаратов последних поколений может достигать 50-100$, а их могут выписать несколько видов, представьте, сколько это может стоить. Хотя – говорят, что за последние 30 лет ничего лучше и сильнее старого доброго амилтриптилена так и не было изобретено. Новые препараты в основном отличаются противопоказаниями (их - гораздо меньше) и ценой (она – существенно выше).

Действие препарата проявляется не сразу - обычно между временем начала приема и появлением положительного эффекта проходит не менее 2-3 недель, хотя в некоторых случаях позитивные изменения настроения могут появиться уже через одну неделю. Для кого-то препараты являются панацеей, и человек, который много месяцев пытался безуспешно выбраться из депрессии, оживает прямо на глазах. Кому-то они способны убрать лишь некоторые из депрессивных симптомов. Но есть люди, на которых лекарственная терапия никак не сказывается. Не спешите причислять себя к последней категории - все очень индивидуально, и в некоторых случаях стабильный результат может наступить только через несколько месяцев.

Часто препараты назначают вместе с другими методами лечения. Антидепрессанты чаще всего не способны наполнить внутренний мир светом и полностью избавить от депрессивных переживаний, но они способны дать хоть какое-то ощущение стабильности, ослабить симптомы депрессии.

Еще один важный момент - это название препаратов. Например флуоксетин, который на сегодняшний день является самым популярным препаратом как в Америке, так и в Европе, на российском рынке представлен почти 20 фармацевтическими компаниями. Это означает, что один и тот же препарат продается под 20 различными наименованиями. И если в рецепте просто написано "флуоксетин", то приходится ориентироваться на соотношение "цена/качество". Самыми дешевыми являются российские и индийские препараты, но они нередко обладают большим количеством побочных эффектов. Препараты, выпускаемые западными фармацевтами, дороже, но побочные эффекты выражены не так ярко.  

На практике мне приходилось сталкиваться со многими людьми, которые не первый год страдают депрессиями, и часто в тяжелой форме, но ни разу не проходили курс лечения антидепрессантами.  У многих из них существует стереотип, что "вроде как пока держусь без препаратов - могу считать себя нормальным, а стоит только начать..." И что, что дальше будет? Посмотрите, что уже сейчас происходит с вашей жизнью. Повторюсь - препараты не вызывают привыкания, и вы в любой момент можете прекратить терапию даже если будете сидеть на препаратах много лет, без ущерба для здоровья. Часто, именно депрессия не дает воспользоваться ни одной методикой из этого раздела, поскольку для того, чтобы что-то попробовать, нужны силы и ощущение стабильности, а депрессия все это отнимает. Препараты способны дать необходимую основу, изменить ваше мироощущение, ослабить депрессию, и тогда, уже принимая препараты, вы сможете заняться бегом, пойти к психотерапевту, практиковать депривацию сна и сделать многое другое. Я сам в течение многих лет принимал антидепрессанты, и они сыграли важную роль в терапии моей депрессии, и уже спустя годы, когда мне удалось разобраться с депрессией, и ее симптомы стали значительно слабее, я просто перестал их принимать. Понимаете? Просто.

Назначение антидепрессантов

Если глупый лекарство подаст тебе - вылей, если умный нальет тебе яду - прими. Омар Хайям

Есть еще один не очень приятный момент, о котором приходится говорить только потому, что мы живем в России. Для того чтобы получить рецепт на препараты, вам придется обратиться в районный психоневрологический диспансер по месту жительства. Нужно отметить, что эти заведения сильно отличаются от аналогичных западных, увы, не в лучшую сторону.  Естественно, что в подавленном состоянии, которому способствует депрессия, вам захочется, чтобы к вам отнеслись в первую очередь, как к человеку, а не как к больному с очередным диагнозом. Но система отечественной психиатрии еще очень далека от этого.  Очень хочется, что вы с этим не столкнулись, но скорее всего  вы почувствуете сильное отчуждение,  барьер между собой и участковым психиатром.  Просто будьте готовы к этому, постарайтесь понять, что психиатр - обычный человек, с маленькой зарплатой, с личными проблемами, у которого каждый день огромное число пациентов, часто с тяжелыми расстройствами психики, и, с помощью этого барьера, он просто защищает свою психику (не даром в в рейтинге суицидов среди представителей различных профессий, психиатры  лидируют).

Самое главное, чтобы психиатр оказался хорошим специалистом и смог подобрать схему приема препаратов, которая облегчит вашу депрессию. Иногда на это могут потребоваться годы. Я знаю человека, который всю жизнь страдает от эндогенной депрессией и за несколько десятилетий попробовал более 40!!! различных препаратов, прежде чем нашел оптимальный (в его случае) препарат. Лекарственная терапия - это метод проб и ошибок, и при подборе препарата не последнюю роль играет интуиция психиатра.

В зависимости от своего действия, антидепрессанты делятся на несколько групп. Этому вопросу посвящена статья

Антидепрессанты — психотропные лекарственные средства, применяемые прежде всего для лечения депрессии. У депрессивного больного они улучшают настроение, уменьшают или снимают тоску, вялость, апатию,тревогу и эмоциональное напряжение, повышают психическую активность, нормализуют фазовую структуру и продолжительность сна, аппетит.

Это так называемое тимолептическое действие (лат. thymoleptica, от др.-греч. θυμός «душа, настроение» + ληπτικός «вбирающий, втягивающий») — термин в 1958 году предложили П. Кильхольц (Paul Kielholz) и Р. Баттегаи (нем.)русск..

Многие антидепрессанты не вызывают улучшения настроения у человека, не страдающего депрессией[1].

Содержание

  [убрать] 

1.  1 Схема действия
2.  2 История
3.  2.1 Алкалоиды
   1.  2.1.1 Препараты зверобоя
4.  2.2 Ипрониазид и имипрамин
5.  2.3 Новые поколения
6.  2.4 Советские и российские антидепрессанты
   1.  2.4.1 Азафен и пиразидол
7.  3 Классификация
8.  4 Классы антидепрессантов
9.  4.1 Ингибиторы моноаминоксидазы
   1.  4.1.1 Неизбирательные ингибиторы
   2.  4.1.2 Избирательные ингибиторы
10.  4.2 Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов
    1.  4.2.1 Трициклические антидепрессанты
       1.  4.2.1.1 Третичные амины
       2.  4.2.1.2 Вторичные амины
       3.  4.2.1.3 Атипичные трициклики
    2.  4.2.2 Гетероциклические антидепрессанты
11.  4.3 Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата
    1.  4.3.1 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
    2.  4.3.2 Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина
    3.  4.3.3 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
    4.  4.3.4 Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина
12.  4.4 Агонисты рецепторов моноаминов
    1.  4.4.1 Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
    2.  4.4.2 Специфические серотонинергические антидепрессанты
13.  4.5 Мелатонинергический антидепрессант
14.  5 Показания к применению антидепрессантов
15.  6 Противопоказания
16.  7 Особенности действия
17.  7.1 Сроки перед началом антидепрессивного действия
18.  7.2 Выбор антидепрессанта
19.  7.3 Этапы терапии
20.  7.4 Резистентная депрессия и хроническая депрессия
21.  7.5 Лекарственные взаимодействия
22.  7.6 Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов
23.  7.7 Сравнительная безопасность применения антидепрессантов
24.  8 Примечания
25.  9 Литература

Схема действия[править | править исходный текст]

Пространственная модель человеческой моноаминоксидазы А.

Основное действие антидепрессантов заключается в том, что они блокируют распад моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина, фенилэтиламина и др.) под действиеммоноаминоксидаз (МАО) или блокируют обратный нейрональный захват моноаминов. В соответствии с современными представлениями[2], одним из ведущих механизмов развития депрессии является недостаток моноаминов в синаптической щели — в особенности серотонина и дофамина. При помощи антидепрессантов повышается концентрация этих медиаторов в синаптической щели, из-за этого их эффекты усиливаются.

Необходимо отметить наличие так называемого «антидепрессивного порога», который индивидуален для каждого больного. Ниже этого порога антидепрессивное действие отсутствует и проявляются лишь неспецифические эффекты, в частности побочные эффекты, седативные и стимулирующие свойства. Современные данные указывают на то, что для проявления антидепрессивного действия у препаратов, снижающих обратный захват моноамина, нужно снизить захват в 5—10 раз. Для проявления антидепрессивного эффекта препаратов, снижающих активность МАО, нужно снизить её примерно в 2 раза.[3]

Однако современные исследования показывают, что существуют и другие механизмы действия антидепрессантов. Например, предполагают, что некоторые антидепрессанты снижают стрессовую гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы[4]. Некоторые из них могут являться антагонистами NMDA-рецепторов, уменьшая нежелательное при депрессии токсическое влияние глютамата.[5] Есть данные о взаимодействии таких антидепрессантов, как пароксетин, венлафаксин и миртазапин, с опиоидными рецепторами, о чём говорит наличие у них антиноцицептивного эффекта и существенное его сдерживание при использовании в экспериментах налоксона — антагониста опиоидных рецепторов.[6][7]Современные исследования свидетельствуют о том, что некоторые антидепрессанты снижают концентрацию вещества Р в центральной нервной системе.[8] Но на сегодняшний день важнейшим механизмом развития депрессии, на который влияют все антидепрессанты, считают недостаточную активность моноаминов.[9][10]

История[править | править исходный текст]

Длительное время в качестве основного лечения, а затем для вспомогательной терапии использовался экстракт зверобоя

Выделение антидепрессивных средств (антидепрессантов) в самостоятельную фармакологическую группу произошло в 1950-х годах с открытием синтетических препаратовипрониазида и имипрамина, обладающих тимоаналептическим действием. До этого времени в качестве антидепрессантов использовались различные природные опиаты и синтетические амфетамины, которые исчезли из употребления в связи с большим количеством побочных эффектов[11], бромиды, барбитураты, а также алкалоиды, выделяемые из растений раувольфия, и зверобой, которые в настоящее время отнесены к другим фармакотерапевтическим группам.

Амфетамины применяли у пациентов с выраженной психомоторной заторможенностью, опиаты, бромиды и барбитураты — при ажитированных психических состояниях. Эффективность такой терапии была очень сомнительной.[12]

Алкалоиды[править | править исходный текст]

Растения, содержащие алкалоиды, с древнейших времён использовались человеком в лечебных целях. В 1950-е годы психофармакологи приступили к активному изучениюиндольного алкалоида резерпина, выделенного из растения раувольфия, проявившего нейролептическую активность. Некоторое время резерпин применяли для лечения психических заболеваний, однако в последующем внимание психофармакологов было обращено на другое производное индола — β-карболин. За период 1952—1962 годов карболинам в мировой литературе было посвящено более 300 публикаций.[13]

В 1921 году У. Г. Перкин с сотрудниками при попытке синтеза производных β-карболина из индол-2-карбоновой кислоты неожиданно получил первое производное пиразиноиндола, однако сведений о биологической активности указанного вещества в то время получено не было. В 1960-х годах это соединение послужило основой для синтеза во ВНИХФИ оригинального советского антидепрессанта пиразидол.[14]

Препараты зверобоя[править | править исходный текст]

Основная статья: Гиперицин

Препараты зверобоя со времён античности применялись при лечении депрессий, бессонницы и тревожности (лат. Hypericum perforatum L.; англ. St John’s Wort): экстракты, настойки, отвары и т. п.[15] Алкалоиды зверобоя и сегодня используются для терапии депрессивных состояний. Впервые препараты зверобоя были лицензированы по показаниям депрессии, бессонницы и тревожности в 1998 году в Германии и Австрии и сразу же завоевали популярность, в 1999 году получив лидерство по объёму лекарственных продаж. Согласно результатам клинических исследований, эффективность их при лёгких и умеренных депрессиях сопоставима с эффективностью стандартных антидепрессантов (антидепрессантов группы ТЦА и группы СИОЗС)[15][16]. Лишь при тяжёлых депрессиях зверобой, по-видимому, уступает стандартным антидепрессантам по тимолептической активности.[16] Существуют данные и о том, что в лечении тяжёлой депрессии зверобой не превосходит плацебо.[17]

Препараты зверобоя отличаются лучшей безопасностью и переносимостью, чем стандартные антидепрессанты[15][16]; побочные эффекты, приводившие к отмене препарата, в клинических испытаниях при приёме зверобоя встречались реже.[15][18] Тем не менее, при его приёме могут возникать усталость, беспокойство, спутанность сознания, желудочно-кишечные расстройства, сухость во рту, покраснение кожи, зуд, фотосенсибилизация. Как и при применении других антидепрессантов, возможно развитие маниакальных состояний у пациентов, страдающих биполярной депрессией.[19] При терапии зверобоем следует избегать одновременного применения СИОЗС и ингибиторов МАО.[20]:77

Множество различных препаратов зверобоя обычно доступно в аптечной сети без рецепта, и они различаются количеством, концентрацией и соотношением активных и неактивных, полезных и потенциально вредных компонентов.[20]:77 Конкретные лекарственные формы зверобоя могут значительно отличаться от тех, которые изучались в клинических испытаниях.[18]

Ипрониазид и имипрамин[править | править исходный текст]

Структурная формулаизониазида — первого антидепрессанта

В 1951 году в Нью-Йорке (США) были начаты клинические испытания двух новых противотуберкулезных препаратов — изониазида и ипрониазида. Сначала этим испытаниям были подвергнуты только больные с плохим прогнозом, однако и у них препараты доказали высокую эффективность. Кроме того, исследователи отметили, что больные при лечении этими препаратами испытывали легкое возбуждение, начинали демонстрировать избыток сил, а некоторые даже стали нарушать общественный порядок в больнице.[21] Препараты показались интересными мировому медицинскому сообществу, их стали активно обсуждать. Заинтересовались и влиянием препаратов на настроение больных. В 1952 году французский психиатр Жан Делей сообщил о положительных результатах лечения депрессии изониазидом.[22] В том же году вслед за Делеем американский врач Макс Лурье решил попробовать использовать изониазид для коррекции депрессивного состояния. На следующий год Лурье и его коллега Гарри Зальцер сообщили, что в 60 % случаев препарат оказался эффективным и с успехом корригировал депрессию. М. Лурье и Г. Зальцер впервые предложили назвать этот эффект антидепрессивным.[23]

Несмотря на то, что изониазид — это первый синтетический антидепрессант, механизм его действия на сегодняшний день неизвестен. Предполагают, что он блокирует ферментдиаминоксидазу, а также имеет слабое ингибирующее влияние на моноаминоксидазу А.[24]

За несколько лет до открытия американцев, в 1948 году, в лабораториях швейцарской фирмы «Geigy» был синтезирован родоначальник группы трициклических антидепрессантов —имипрамин. В 1950 году начались его клинические исследования, однако вплоть до 1954 года препарат не использовался в клинической практике, пока впечатляющие результаты, полученные при применении близкого по химическому строению трициклического соединения — антипсихотика хлорпромазина, не привлекли к нему внимания.[25] С 1954 по 1957 год имипрамином лечили более 500 больных в клинике Р. Куна в Швейцарии. Позднее имипрамин вошёл в широкое применение, были синтезированы его дженерики.

Первые синтетические антидепрессанты были внедрены в медицинскую практику в середине 1950-х годов[26] и отпускались только по рецепту врача. Тогда считалось, что депрессией страдают только 50—100 человек из миллиона человек населения, поэтому фармацевтические фирмы не проявили выраженного интереса к антидепрессантам. Продажи этих препаратов в 1960-х годах были несравнимы по объёму с продажами антипсихотических и бензодиазепиновых препаратов.[27]

Новые поколения[править | править исходный текст]

В 1960-х годах появились селективные ингибиторы моноаминоксидазы, а также селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. В дальнейшем основным направлением в создании новых антидепрессантов являлось уменьшение побочных эффектов, а также усиление основных. Это достигается путем увеличения селективности действия препаратов на «нужные» рецепторы. В 1990-х годах были синтезированы препараты селективного действия, которые имели меньше побочных эффектов.

Советские и российские антидепрессанты[править | править исходный текст]

Советская фармацевтика старалась не отставать от достижений зарубежных психофармакологов. После открытия ипрониазида и имипрамина в конце 1950-х годов во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте им. Серго Орджоникидзе (ВНИХФИ) начались работы по воспроизведению данных препаратов. Ипрониазид был воспроизведён в СССР под торговым названием «Ипразид» (в форме таблеток), а имипрамин под торговым названием «Имизин» (в формах раствора для инъекций и таблеток). Промышленный выпуск имизина был начат в 1964 году.

Незадолго до этого, в 1963 году, Фармакологический комитет СССР рекомендовал к применению в медицинской практике в качестве антидепрессанта препарат «Гемофирин», представляющий собой 0,2 % растворгематопорфирина, получаемый из эритроцитов крови человека. Являясь биологическим катализатором, гемофирин оказался эффективным при астенических, астено-ипохондрических и астено-депрессивных состояниях различного генеза. Вместе с тем сравнительно небольшой срок годности готового препарата (1 год), а также достаточно быстрое появление синтетических антидепрессантов не позволили ему сыграть заметную роль в лечении депрессий. В 1980-х годах применение гемофирина прекратилось в связи с выявлением случаев заражения препаратов крови вирусом иммунодефицита человека.

Структурная формула индопана

Проводимые во ВНИХФИ систематические исследования психотропных веществ и работы по синтезу алкалоидов позволили советским учёным создать оригинальное лекарственное средство индопан, возбуждающее центральную нервную систему и применяемое при лечении депрессивных состояний, которое по своему классу относится к неизбирательнымингибиторам МАО. Индопан был разрешён к применению в медицинской практике и промышленному производству в СССР в 1964 году.[28] Из-за серьёзных побочных психоделическихи галлюциногенных эффектов индопан не получил широкого применения и в настоящее время не производится. С 1970 года в качестве антидепрессанта в СССР использовалсянейролептик карбидин.

Азафен и пиразидол[править | править исходный текст]

Первым оригинальным советским антидепрессантом трициклической структуры является азафен, которому впоследствии ВОЗ присвоила международное непатентованное названиепипофезин. Азафен разработан во ВНИХФИ в лаборатории синтеза противотуберкулёзных соединений под руководством М. Н. Щукиной и изучен в лаборатории фармакологии под руководством М. Д. Машковского. Разрешён к медицинскому применению в СССР с 1970 года.[29] Препарат нашёл широкое применение при лечении различных депрессий и невротических расстройств, особенно эффективен при депрессиях лёгкой и средней тяжести.[30] Азафен обычно хорошо переносится, что позволило применять его в амбулаторной практике, а также в качестве «долечивающего» средства после лечения другими антидепрессантами. Редко — преимущественно в начале терапии или при высоких дозах — присутствуют такие (чаще всего слабо выраженные) побочные эффекты, как слабость, усталость, сонливость, нарушение концентрации внимания, тахикардия, головная боль, сухость во рту, тремор, головокружение, снижение полового влечения.[30][31] Обладает седативным действием; характерные для других трицикликов холинолитические и кардиотоксические побочные эффекты отсутствуют.[32] В 1996 году производство препарата в России было прекращено в связи с отсутствием сырья для его изготовления.[33] С 2005 года производствоазафена в России возобновлено.[32]

К достижениям советских психофармакологов следует отнести разработанный во ВНИХФИ М. Д. Машковским и Н. И. Андреевой[34] препарат пиразидол, впоследствии получивший международное непатентованное название пирлиндол. Пиразидол разрешён к медицинскому применению в СССР с 1975 года.[35] Пиразидол является тетрациклическим соединением, производным индола, избирательно ингибирующим МАО-А.[36]Особенность действия пиразидола — сочетание тимолептического эффекта с регулирующим влиянием на ЦНС (активирующее действие у больных с апатическими депрессиями и седативное действие у больных с ажитированным состоянием). Кроме того, пиразидол оказывает ноотропное действие, улучшает познавательные (когнитивные) функции. Побочные эффекты (сухость во рту, тахикардия, потливость, головокружение и т. п.), как правило, выражены слабо.[37] Пиразидол выпускается в России и по сей день.

Следует отметить, что азафен и пиразидол имеют невысокий уровень доказательности: в отношении пиразидола положительный результат РКИ получен на ограниченной популяции пациентов; в отношении азафена имеются лишь данные неконтролируемых (открытых) исследований.[38]

Классификация[править | править исходный текст]

Наиболее удобна для практического применения следующая классификация[39] антидепрессантов:

1.  Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов
2.  Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (имизин, амитриптилин)
3.  Избирательного действия
   1.  Блокирующие нейрональный захват серотонина (флуоксетин)
   2.  Блокирующие нейрональный захват норадреналина (мапротилин)
4.  Ингибиторы моноаминооксидазы (МАО)
5.  Неизбирательного действия, ингибируют МАО-A и МАО-B (ниаламид, трансамин)
6.  Избирательного действия, ингибируют МАО-A (моклобемид).
7.  Агонисты рецепторов моноаминов
8.  Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты
9.  Специфические серотонинергические антидепрессанты

Существуют и другие классификации антидепрессантов. Например, в зависимости от клинического эффекта выделяют[40][38][41][42]:

1.  Антидепрессанты-седатики: тримипрамин, доксепин, амоксапин, амитриптилин, азафен, миансерин, тразодон, флувоксамин, буспирон.
2.  Антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин, тианептин, сертралин, пиразидол, кломипрамин, венлафаксин.
3.  Антидепрессанты-стимуляторы: имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, флуоксетин, моклобемид и другие ИМАО (за исключением пиразидола), гептрал, ребоксетин, бупропион.

Циталопрам некоторые авторы относят к антидепрессантам сбалансированного действия, отмечая наличие у него противотревожного эффекта[38], другие — к антидепрессантам-стимуляторам.[40][26] Единого мнения не существует и по поводу милнаципрана: хотя его порой относят к сбалансированным антидепрессантам[40][26], другие авторы отмечают преобладание в его действии психостимулирующего эффекта.[38][43] Миртазапинназывают то препаратом сбалансированного действия[42], то седативным препаратом[26], а пароксетин могут относить как к антидепрессантам-стимуляторам[42], так и к сбалансированным антидепрессантам[44] или антидепрессантам, обладающим преимущественно седативным эффектом[26].

В отличие от собственно антидепрессивного (тимолептического) эффекта, седативный или психостимулирующий может развиваться в первые же дни терапии. Назначение антидепрессантов-седатиков целесообразно в случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации, стимулирующего — при заторможенности и апатии; препараты сбалансированного действия могут применяться в обоих случаях.[38]Несоблюдение данного принципа может снизить эффективность антидепрессивной терапии и даже привести к утяжелению состояния. Так, применение стимулирующих антидепрессантов при сложных тревожно-бредовых синдромах или тревожных депрессиях может вызвать обострение психотической симптоматики, усилить тревогу, страх, психомоторную ажитацию, нарушения сна; при наличии у пациента суицидальных мыслей стимулирующие антидепрессанты могут способствовать реализации суицидальных тенденций.[45]

Антидепрессанты сбалансированного действия обладают, как правило, дозозависимым сбалансированным эффектом: чаще всего стимулирующее действие возникает при применении препарата в малых и в высоких, а седативное — при применении в средних суточных дозах. Исключение составляют антидепрессанты, для которых характерен недозозависимый сбалансированный эффект с преобладанием седативного или стимулирующего действия (например, милнаципран и пиразидол).[42]

Некоторые препараты оказывают, помимо антидепрессивного, выраженный антиноцицептивный (противоболевой) эффект; выделяют и антидепрессанты с выраженным анксиолитическим (противотревожным) действием.

Классы антидепрессантов[править | править исходный текст]

Ингибиторы моноаминоксидазы[править | править исходный текст]

Основная статья: Ингибиторы моноаминоксидазы

Неизбирательные ингибиторы[править | править исходный текст]

Капсулы амфетамина.

Неизбирательные и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы относятся к антидепрессантам первого поколения. Эти препараты необратимо блокируют оба типамоноаминоксидазы: МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина итирамина, поступающего в организм с пищей)[41]. К ним относятся производные гидразида изоникотиновой кислоты (ГИНК), или так называемые «гидразиновые» ИМАО —ипрониазид (ипразид), изокарбоксазид, ниаламид, а также производные амфетамина — транилципромин, паргилин.

Побочные эффекты

Большинство препаратов из этой группы не сочетается с рядом других лекарственных средств из-за инактивирования ряда ферментов печени[46] (например, с большинством препаратов от кашля и простуды)[38] и требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового («сырного») синдрома: стойкой артериальной гипертензии[47]. К числу богатых тирамином продуктов, которые могут потенциировать этот эффект, относятся сыр, сливки, копчёности, бобовые, пиво, кофе, красные вина, дрожжи, шоколад, говяжья и куриная печень, бананы,[19] рыбная икра, сельдь, вяленая рыба, квашеная капуста, перезрелые фрукты, консервированный инжир[48]. При применении неселективных неизбирательных ИМАО эти продукты из рациона следует исключить[48]; не следует употреблять их в течение 14 дней после окончания приёма.[49] В рационе должны быть только свежие продукты — в особенности это касается рыбы, мяса, птицы, потрохов.[38] Развитие «сырного синдрома» связано с нарушением дезаминирования тирамина: в связи с таким нарушением происходит повышение артериального давления; кроме того, проявляются токсические эффекты тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Первым угрожающим симптомом является обычно резкая головная боль.[38]

В настоящее время неизбирательные ингибиторы МАО используются достаточно редко. Это связано с их высокой токсичностью[50][41]. Ингибиторы МАО обладают большим числом побочных эффектов, к ним относятголовокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечеткое зрение, кожные сыпи[51], гепатотоксическое действие. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения.[41]Приём ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие.[52]

Избирательные ингибиторы[править | править исходный текст]

Более новые средства этого класса — избирательные ингибиторы МАО-А (моклобемид, пиразидол, инказан, бефол) либо МАО-B (селегилин) — применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Риск лекарственных взаимодействий при их приёме значительно ниже, чем при приёме неизбирательных ИМАО. Тем не менее, пациентам (особенно страдающим гипертонией) следует избегать большого количества пищи, содержащей тирамин; также следует избегать приёма симпатомиметиков.[38] Избирательные ИМАО-А и избирательные ИМАО-B обладают значительно более слабой антидепрессивной активностью по сравнению с неизбирательными ИМАО. Их антидепрессивный эффект несколько слабее такового у трициклических антидепрессантов.[53]

Селегилин также используется при лечении болезни Паркинсона (в низких дозах). В антидепрессивных высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он становится неизбирательным ингибитором МАО, поэтому должны соблюдаться соответствующие ограничения в диете.[48]

Побочные эффекты

К возможным побочным эффектам избирательных ИМАО относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.[41]

Неселективные блокаторы обратного нейронального захвата моноаминов[править | править исходный текст]

Трициклические антидепрессанты[править | править исходный текст]

Тримипрамин. Характерная особенность «трицикликов» — три соединенных (конденсированных) кольца

Причиной, по которой трициклические антидепрессанты (ТЦА, трициклики) объединены в одну группу, является то, что они имеют три соединённых вместе кольца в молекуле, хотя структура этих колец и присоединённые к ним радикалы могут быть очень разными.[54]

Блокируют обратный захват (реаптейк) нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и серотонина) пресинаптической мембраной. Показаны при лечении умеренной и тяжёлой эндогенной депрессии, симптоматика которой включает психомоторные и соматические симптомы, такие как расстройства сна и аппетита. Для большинства ТЦА характерна способность быстро редуцировать нарушения сна у страдающих депрессией.[38]

Внутри класса трицикликов выделяют два подкласса, различающиеся особенностями химического строения: трициклики, являющиеся третичными аминами (tertiary amine tricyclics), и трициклики, являющиеся вторичными аминами (secondary amine tricyclics). Многие из трицикликов подгруппы вторичных аминов являются активными метаболитамитретичных аминов, образующимися из них в организме. Например, дезипрамин является одним из активных метаболитов имипрамина, нортриптилин является одним из активных метаболитов амитриптилина.[55]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями трициклических антидепрессантов являются холинолитические (антихолинергические) эффекты. К ним относятся сухость во рту, нечёткость зрения, запоры, затруднённое мочеиспускание, нарушения аккомодации, повышенное внутриглазное давление, тахикардия, в некоторых случаях — дисфагия(нарушение акта глотания)[19]. Центральная антихолинергическая активность этих препаратов приводит к снижению когнитивных функций[19] (нарушениям памяти, процесса обучения, уровня бодрствования[41]); в некоторых случаях, особенно у пожилых пациентов и пациентов с органической патологией, она может приводить к развитию делирия — состояния, проявляющегося спутанностью сознания, тревогой, дезориентировкой, зрительными галлюцинациями.[19] Вследствие блокады центральных холино-, адрено- и гистаминовых рецепторов возможны вялость, повышенная сонливость, снижение концентрации внимания и работоспособности.[19] Возможно также развитие синдрома сухого глаза (ксерофтальмии).[56] Кроме того, к побочным эффектам трициклических антидепрессантов относят повышение массы тела, провоцирование эпилептического припадка,ортостатическую гипотонию (которая проявляется слабостью, головокружениями, обморочными состояниями[41]), эпизодическую гипертензию[57], головную боль, эйфорию[19], дрожь, тошноту, гипоманию и спутанность сознания, неврологические нарушения (экстрапирамидные расстройства, парестезии, миоклонические подёргивания мышц); злокачественный нейролептический синдром[18], неблагоприятное влияние на печень[20],сахарный диабет[58], аллергические кожные реакции, лейкопению, эозинофилию, тромбоцитопению, нарушение секреции антидиуретического гормона, тератогенный эффект; при длительном приёме или при передозировке может проявляться кардиотоксическое действие[41][59][60] (нарушения сердечной проводимости, аритмии, тахикардия, снижение сократительной активности миокарда[19]). ТЦА часто вызывают сексуальные побочные эффекты: снижение либидо и оргазма, эректильную дисфункцию, задержку эякуляции, задержку оргазма, болезненную эякуляцию и болезненный оргазм.[52] При биполярном аффективном расстройстве приём ТЦА связан с существенным риском смены фаз (возникновения маниакального состояния).[19]

Возникающие при приёме трициклических антидепрессантов нежелательные эффекты, взаимодействие со многими лекарственными средствами существенно ограничивают их применение, особенно в амбулаторной практике.[41] Согласно статистическим данным, пациенты часто принимают ТЦА в дозах ниже эффективных из-за непереносимости побочных действий или по причине недостаточного повышения дозировки клиницистами.Амитриптилин, наиболее часто назначаемый препарат из группы ТЦА, является стандартом, с которым обычно сравнивают эффективность и переносимость антидепрессантов новых классов. В то же время он ненамного эффективнее, чем другие антидепрессанты, и его потенциальная польза незначительно превышает неудовлетворительную переносимость.[49] С другой стороны, амитриптилин может явиться препаратом выбора для малообеспеченных пациентов, оптимальным по соотношению «цена — качество».[61]

В странах Европейского союза и США ТЦА больше не используются как антидепрессанты первой линии в связи с наличием у них тяжёлых побочных эффектов.[12]

Третичные амины[править | править исходный текст]

Доксепин — один из третичных аминов

Третичные амины, как правило, отличаются более сильной седативной и противотревожной активностью, чем вторичные амины, более выраженными побочными эффектами (М-холинолитическими, антигистаминными, α-адреноблокирующими), более сильной антидепрессивной активностью и более сбалансированным влиянием на обратный захват как норадреналина, так и серотонина. Типичными представителями третичных аминов являются амитриптилин, кломипрамин (анафранил), имипрамин (мелипрамин, тофранил), тримипрамин (герфонал), доксепин, дотиепин (досулепин).

Вторичные амины[править | править исходный текст]

Вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин), как правило, отличаются более выраженной стимулирующей активностью, меньшим седативным и противотревожным эффектом, лучше переносятся и дают меньше М-холиноблокирующих, антигистаминных и α-адреноблокирующих побочных эффектов, но зато обладают и меньшей антидепрессивной активностью и несбалансированностью (в большей степени ингибируют обратный захват норадреналина, почти не влияя на обратный захват серотонина).[62]

Атипичные трициклики[править | править исходный текст]

Выделяют также особую подгруппу так называемых атипичных трицикликов. Атипичными трицикликами называют препараты, которые обладают трициклическим строением, но для которых антидепрессивное действие либо не является основным или главным в спектре их фармакологической активности, либо имеет другой механизм, чем влияние на обратный захват моноаминов, характерное для классических трицикликов.[63]

К атипичным трицикликам относятся:

1.  Транквилизатор альпразолам (ксанакс), являющийся по строению триазоло-бензодиазепином и соединяющий свойства сильного бензодиазепинового транквилизатора и трициклического антидепрессанта.
2.  Антипаркинсонический препарат амантадин (мидантан), являющийся по строению трициклическим аминоадамантаном и соединяющий свойства антипаркинсонического препарата и трициклика.
3.  Противосудорожный препарат карбамазепин (финлепсин), являющийся по строению трициклическим иминостильбеном и соединяющий свойства противосудорожного препарата, трициклического антидепрессанта инормотимика (стабилизатора настроения).
4.  Целый ряд так называемых антидепрессивных нейролептиков трициклического строения, в частности производных фенотиазина — тиоридазин (сонапакс), левомепромазин (тизерцин), алимемазин (терален); производных тиоксантена — хлорпротиксен, флупентиксол (флюанксол); производных дибензодиазепина — клозапин (азалептин, лепонекс). Антидепрессивное действие эти препараты проявляют исключительно в малых дозах: за счет воздействия на пресинаптические рецепторы и усиления дофаминергической передачи[64] — механизма, противоположного угнетению дофаминергической передачи при приёме нейролептиков в антипсихотической дозе.
5.  Препарат тианептин (коаксил), являющийся трицикликом по строению, но имеющий принципиально иной механизм действия, чем у типичных, классических трицикликов, а именно облегчение обратного захвата серотонина с одновременной блокадой его разрушения (то есть увеличение запасов серотонина в нейрональных депо). На территории России этот препарат внесён в списки ПКУ (предметно-количественного учёта) вследствие злоупотребления в качестве наркотического средства.[65] Многие наркоманы пытались заменить им героин, что привело к тяжким последствиям: слепоте, ампутациям конечностей, смерти.[66][67]
6.  Препарат аминептин (сюрвектор), являющийся трицикликом по строению (близким к тианептину), но имеющий особый механизм действия (селективная блокада обратного захвата дофамина при почти полном отсутствии блокады обратного захвата других моноаминов) и отличающийся тем, что является почти единственным антидепрессантом, для которого известно наркотическое пристрастие и который включён в международный Schedule II (Controlled Substances).

Гетероциклические антидепрессанты[править | править исходный текст]

В эту группу выделяют антидепрессанты, имеющие тетрациклическое (четырёхциклическое) строение и сходство по механизму действия (влияние на обратный захват моноаминов) с трициклическими антидепрессантами. Иными словами, это «как бы трициклики» по механизму действия, но не трициклики по химическому строению. Препараты данной группы называют антидепрессантами второй генерации[68]. Важнейшим представителем этой группы является мапротилин (лудиомил). Условно в неё же можно отнести пирлиндол (пиразидол), метралиндол, миртазапин (ремерон) и миансерин (леривон), так как эти препараты тоже имеют тетрациклическое строение и в качестве одного из механизмов действия (но не главного) имеют влияние на обратный захват моноаминов, однако не обладают всеми характерными и для трицикликов, и для мапротилина побочными эффектами[69].

Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата[править | править исходный текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[править | править исходный текст]

Основная статья: Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

«Прозак» — торговое названиефлуоксетина. Это типичный представитель селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — это группа современных и сравнительно легко переносимых антидепрессантов. В отличие от ТЦА, для них значительно менее свойственны антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты, редко возникает ортостатическая гипотензия и седация[49]; риск кардиотоксического действия при передозировке значительно ниже.[38]

Механизм действия СИОЗС — ингибирование обратного захвата (реаптейка) серотонина, что приводит к увеличению количества серотонина в синаптической щели.[70] Однако по мере накопления данных о действии этой группы антидепрессантов было выяснено, что, кроме ингибирования обратного захвата серотонина, они имеют и другие, так называемые вторичные фармакологические свойства[70] (выраженные в меньшей мере). В частности, они могут ингибировать обратный захват норадреналина и дофамина, оказывать прямое стимулирующее действие на серотониновые 5-HT2С-рецепторы, ингибировать мускариновые холинорецепторы. Каждый из СИОЗС обладает своим, индивидуальным набором этих вторичных фармакологических свойств.[70]

Сегодня препараты этой группы назначаются чаще всего[71] во многих странах[72]. Помимо терапии депрессии, используются также при тревожном неврозе, социальных фобиях,паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве, расстройствах приёма пищи, хронических болях, иногда при посттравматическом стрессовом расстройстве.

Известные представители — флуоксетин (прозак, портал, продеп, фонтекс, серомекс, серонил, сарафем), пароксетин (паксил, актапароксетин, рексетин, паксет, сероксат, аропакс),циталопрам (целекса, ципрамил, эмокаль, опра, сепрам, цитагексал), эсциталопрам (лексапро, ципралекс, селектра, эзопрам), сертралин (золофт, депрефолт, люстрал, стимулотон, серлифт, асентра), флувоксамин (феварин, лювокс, фавоксил, фаверин, депривокс).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами СИОЗС являются гастроэнтерологические, такие как тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея, запоры.[38]

К побочным эффектам СИОЗС относятся также бессонница, обострение тревоги, головная боль, головокружение, отсутствие либо снижение аппетита, физическая слабость, повышенная утомляемость, сонливость, тремор, потливость, сексуальные нарушения (ослабление либидо или потенции, торможение (замедление) эякуляции либо аноргазмия, фригидность), экстрапирамидные расстройства (беспокойная непоседливость, усилениепаркинсонизма или его появление, гипертонус мышц, тризм челюстей, дистония, острые дискинезии), гиперпролактинемия (повышение пролактина)[73].

Кроме того, возможны раздражительность, агрессивность, повышенная возбудимость и нервозность, дисфория, инверсия знака фазы из депрессии в манию или гипоманию либо учащение и ускорение цикла с формированием «быстрого цикла».[41][74][75][76]

Нередко отмечались случаи так называемого СИОЗС-индуцированного апатического синдрома — возникающей при приёме СИОЗС утраты мотивации, не являющейся результатом седации или симптомом депрессии; этот синдром имеет дозозависимый и обратимый при отмене характер, приводящий к значительному снижению качества жизни у взрослых, социальным трудностям и трудностям в обучении у подростков.[77][78]

Редкими побочными эффектами СИОЗС являются брадикардия, кровотечение, гранулоцитопения, судороги, гипонатриемия, поражение печени, серотониновый синдром.[18]

СИОЗС на позднем сроке беременности (в особенности пароксетин) могут оказывать тератогенное действие.[79]

Иногда приём СИОЗС приводит к развитию закрытоугольной глаукомы.[80][81]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина[править | править исходный текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — это современная группа антидепрессантов, характерным свойством которой являются выраженное стимулирующее действие при отсутствии или малой выраженности седативного эффекта. Известные представители этой группы — ребоксетин (эдронакс), атомоксетин (страттера). По данным некоторых исследований[82], эти препараты превосходят по эффективности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, по крайней мере при лечении тяжёлых депрессий.

Побочные эффекты

При применении ребоксетина могут возникать бессонница, головокружение, сухость во рту, тахикардия, ортостатическая гипотензия, затруднение мочеиспускания, запор, повышенное потоотделение, импотенция.[19] При применении атомоксетина отмечался высокий риск таких побочных эффектов, как раздражительность, агрессивность, мания, гипомания.[83]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина[править | править исходный текст]

Венлафаксин выпускается в капсулах.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), или антидепрессанты «двойного действия» (double-action antidepressants), — это современная группа антидепрессантов с малыми или минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Препараты этой группы являются мощными антидепрессантами, превосходящими по антидепрессивной активности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и приближаются по силе к трициклическим антидепрессантам. Эти препараты особенно эффективны при лечении тяжелых депрессий. Известные представители этой группы — венлафаксин (велаксин, велафакс, венлаксор, эфевелон), дулоксетин(симбалта), милнаципран (иксел). Венлафаксин и дулоксетин в обычных терапевтических дозах демонстрируют больший показатель обратного захвата серотонина, чем норадреналина, в то время как милнаципран в обычных дозах более избирательно ингибирует обратный захват норадреналина.[20]:42 В дозах ниже 150 мг венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения, при повышении его дозировки усиливается норадренергический механизм[48].

Побочные эффекты

Характер и частота побочных эффектов различных представителей этой группы существенно различаются; возможны побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (повышение артериального давления, тахикардия, нарушение периферического кровообращения)[43][49], а также — при приёме венлафаксина и милнаципрана — со сторонымочеполовой системы (сексуальные расстройства, дизурические явления)[43]. Сексуальные расстройства при применении венлафаксина встречаются не менее часто, чем при применении СИОЗС, связанном с высоким риском такого рода нарушений[84]. Кроме того, при терапии венлафаксином возможно — особенно в начале лечения — возникновение таких побочных эффектов, как головные боли, психомоторное возбуждение, тревога, астения, гипертонус мышц, тремор, нарушения аккомодации, сухость во рту, снижение аппетита,диспепсия, повышение активности печёночных трансаминаз, повышение уровня холестерина в плазме крови, кровоточивость кожных покровов и слизистых оболочек[19]. Милнаципран, по причине его стимулирующего эффекта, нередко провоцирует тревогу и упорную бессонницу[43]; также с его приёмом ассоциируются тремор и повышение активности печёночных трансаминаз[19]. Тошнота, головокружение, сухость во рту, бессонница, сонливость, мидриаз, повышенное потоотделение, запоры встречаются с большей или меньшей частотой при приёме различных препаратов группы СИОЗСиН[84].

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина[править | править исходный текст]

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (СИОЗНиД) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Единственным известным сегодня представителем этого класса антидепрессантов является бупропион (велбутрин, зибан). Отличительными особенностями бупропиона являются малая вероятность инверсии знака фазы в манию или гипоманию и малая вероятность провокации «быстрого цикла» — меньшая, чем у СИОЗС, и гораздо меньшая, чем у ТЦА или ИМАО и других мощных антидепрессантов. В связи с этим бупропион особенно рекомендуется больным с биполярной депрессией, склонным к инверсии фазы или развитию «быстрого цикла» при лечении различными антидепрессантами. Важными особенностями бупропиона являются выраженное общее стимулирующее и психоэнергизирующее действие (настолько выраженное, что рядом специалистов он ранее классифицировался не как антидепрессант, а как психостимулятор[85], несмотря на отсутствие наркотических свойств), а также растормаживающее действие на либидо. В связи с этим бупропион часто применяется как корректор сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Побочные эффекты

Обычно препарат переносится хорошо, но могут (прежде всего в начале лечения) возникнуть ажитация, беспокойство, бессонница, тревога, желудочно-кишечные побочные явления. Вследствие риска развития судорожных припадков суточная доза бупропиона не должна превышать 450 мг. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с нервной анорексией и булимией. Свойство бупропиона снижать аппетит, похожее на действиепсихостимуляторов, может быть полезным у депрессивных пациентов с гиперфагией или у тех, кто набрал избыточный вес в ходе лечения ТЦА.[48]

Агонисты рецепторов моноаминов[править | править исходный текст]

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты[править | править исходный текст]

Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА) — современная группа антидепрессантов с минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью, известными представителями которой являются сходные по строению препараты миансерин (леривон, бонсерин) и миртазапин (ремерон, миртазонал). Специфическими серотонинергическими они называются из-за того, что, блокируя «тормозные» пресинаптические α2-адренорецепторы и увеличивая содержание норадреналина и серотонина в синапсах, эти препараты одновременно сильно блокируют постсинаптические серотониновые 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы, ответственные за проявление ряда «серотонинергических» побочных эффектов препаратов группы СИОЗС.

Побочные эффекты

К таким эффектам относят, в частности, понижение либидо, аноргазмию, фригидность у женщин и торможение эякуляции у мужчин, а также бессонницу, тревогу, нервозность, тошноту, рвоту, понижение аппетита ианорексию, выпадение волос.[86] В то же время НаССА обладают собственным спектром побочных действий, отличающимся от побочных эффектов, присущих СИОЗС. При приёме миртазапина чаще всего возникают заторможенность, сонливость, повышение аппетита, прибавка в весе; редко — отёки, тремор, судороги, головные боли, агранулоцитоз, ортостатическая гипотензия. Приём миансерина ассоциируется с сонливостью,артериальной гипотензией, нарушением функции печени, лейкопенией, тяжёлым агранулоцитозом, болями в суставах.[19]

Специфические серотонинергические антидепрессанты[править | править исходный текст]

Специфические серотонинергические антидепрессанты (ССА) — группа антидепрессантов со сравнительно малыми побочными эффектами и хорошей переносимостью. Наряду с блокированием обратного захвата серотонина и повышением серотонинергической нейропередачи препараты этой группы сильно блокируют «плохие» в контексте лечения депрессии серотониновые рецепторы подтипа 5-HT2, чем объясняется малая вероятность сексуальных побочных эффектов, а также малая вероятность обострения тревоги, бессонницы и нервозности по сравнению с СИОЗС. Часто наблюдается, напротив, повышение либидо и сексуальное растормаживание, улучшение качества и яркости оргазма, в связи с чем ССА иногда применяются как корректоры сексуальных побочных эффектов других антидепрессантов.

Химическая структура тразодона.

К препаратам этой группы относятся тразодон (триттико) и его более новое производное нефазодон (серзон).

Антидепрессивная активность этих препаратов оценивается как умеренная. При тяжёлых депрессиях ССА неэффективны или недостаточно эффективны.

Специфической особенностью ССА, особенно тразодона, является сильное нормализующее влияние на фазовую структуру сна и способность подавлять кошмары за счёт уменьшения доли REM-сна, увеличенной при депрессиях и тревожных состояниях. Это влияние реализуется даже в малых дозах, не оказывающих заметного антидепрессивного влияния. Поэтому тразодон получил широкое распространение и особую любовь психиатров в странах Запада в качестве снотворного и седативного препарата при бессоннице (не только депрессивного происхождения), а также как корректор бессонницы и кошмаров при терапии СИОЗС или ТЦА.[87] При этом равная эффективность тразодона в сравнении с другими антидепрессантами при лечении депрессии ставится под сомнение.

Специфической особенностью тразодона является также способность улучшать эректильную функцию у мужчин, вплоть до вызывания приапизма (болезненных спонтанныхэрекций), не связанная с антидепрессивной активностью и реализующаяся при любом типе функционального (не органического) нарушения эрекции. Благодаря этому свойству тразодон широко используется для лечения импотенции, эректильной дисфункции, в том числе не связанной с депрессией или тревогой.[88]

Побочные эффекты

Побочными эффектами тразодона являются чрезмерная седация, ортостатическая гипотензия, тошнота и рвота, в редких случаях — сердечная аритмия.[48]

К сожалению, у нефазодона вскоре после начала его клинического применения выявилась довольно значительная (1 %) гепатотоксичность (токсичность для печени)[89][90][91], в отдельных случаях приводившая к летальным исходам, что вынудило американскую FDA сначала потребовать упоминания об этом крупными буквами в чёрной рамке в начале вкладки-аннотации к препарату и информированного согласия пациента на лечение нефазодоном, а затем вообще запретить производство и распространение нефазодона в США.[92]

После этого фирма-производитель нефазодона объявила об отзыве препарата из аптечной сети во всех странах и прекращении его производства. Между тем нефазодон, если бы не его токсичность для печени, мог бы расширить арсенал антидепрессантов — он, в отличие от тразодона, не вызывает непроизвольных болезненных эрекций, обладает значительно меньшим седативным действием и лучшей переносимостью, почти не снижает артериального давления и в то же время обладает сильной антидепрессивной активностью.[93]

Мелатонинергический антидепрессант[править | править исходный текст]

Антидепрессант необычной структуры и спектра действия агомелатин («вальдоксан») стимулирует мелатониновые (MT1 и MT2) и блокирует серотониновые 5-HT2C рецепторы. Не влияет на другие типы серотониновых рецепторов, на обратный захват нейромедиаторных моноаминов, не связывается с адренергическими, холинергическими, дофаминовыми, гистаминовыми и бензодиазепиновыми рецепторами, поэтому лишён обычных для антидепрессантов побочных явлений[94]. В дополнение к антидепрессивным свойствам агомелатин является единственным антидепрессантом, способным нормализовать нарушенные циркадные ритмы (ритмы сна — бодрствования)[95].

Побочные эффекты

Наиболее часто при приёме агомелатина могут встречаться такие побочные явления, как головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, тревожность, тошнота, диарея, запор, боли в животе, повышенное потоотделение, боль в спине, чувство усталости[96].

Показания к применению антидепрессантов[править | править исходный текст]

Антидепрессанты — это группа препаратов, применяемая для лечения и профилактики депрессии, в том числе в рамках биполярного расстройства.

Однако антидепрессанты в клинической практике применяют и с целью коррекции других нарушений. Среди них панические состояния, неврозы, обсессивно-компульсивные нарушения (применяются СИОЗС), энурез(применяются ТЦА в качестве дополнительной терапии), хронические болевые синдромы (применяются СИОЗС и ТЦА).[97][98] Известны случаи эффективного использования антидепрессантов в качестве компонента вспомогательной терапии при лечении булимии, табакокурения, ранней эякуляции. Также антидепрессанты с успехом применяют при коррекции структуры сна.

Следует отметить, что назначение двух антидепрессантов с различным механизмом действия вместо одного не приводит к повышению эффективности лечения, однако возрастает частота и выраженность побочных эффектов[99]. Эта работа проводилась не со всеми возможными парами антидепрессантов, тем не менее исследователи полагают, что её результаты можно распространить и на другие возможные комбинации в клинической практике, особенно учитывая, что по результатам других исследований совместное назначение антидепрессантов с одинаковым механизмом действия противопоказано.

Противопоказания[править | править исходный текст]

Индивидуальная непереносимость, психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность,[38] тиреотоксикоз.

Противопоказания к приёму ТЦА и гетероциклических антидепрессантов: острый и восстановительный период перенесенного инфаркта миокарда, декомпенсированные пороки сердца, нарушения проводимости сердечной мышцы, гипертоническая болезнь 3 степени, заболевания крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, гипертрофия предстательной железы, атония мочевого пузыря, пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника, грудное вскармливание, детский возраст до 12 лет, маниакальная фаза.[38] Пациентам, страдающим деменцией, нежелательно назначать антидепрессанты с сильным антихолинергическим действием (ТЦА) по причине риска усиления когнитивных нарушений, а в случае, если всё же необходимо применять препараты данной группы, назначать их лишь в низких дозах.[100]

Противопоказания к приёму избирательных ИМАО: грудное вскармливание, детский возраст, совместное применение с селегилином, феохромоцитома.[38]

Противопоказания к приёму СИОЗС: психотическая депрессия, грудное вскармливание, отравление психотропными средствами, алкоголем.[41]

Особенности действия[править | править исходный текст]

Антидепрессанты являются сильнодействующими препаратами, всегда требующими индивидуального подбора конкретного препарата и дозы, поэтому их самостоятельный приём без назначения врача не рекомендуется.

Антидепрессанты практически не способны улучшить настроение у здорового человека, их рекреационное использование маловероятно или практически невозможно. Исключениями являются ИМАО, а также коаксил, который часто применяли в рекреационных целях, что привело к внесению его в списки предметно-количественного учёта.

Не рекомендуется использовать антидепрессанты при лёгкой депрессии из-за недостаточного соотношения критериев «риск—польза». Исключение составляют случаи, когда симптомы остаются стойкими после применения других методов лечения, а также при наличии в анамнезе умеренной или тяжёлой депрессии[49].

Сроки перед началом антидепрессивного действия[править | править исходный текст]

Антидепрессанты не действуют сразу — обычно должно пройти не менее 2—3 недель до того, как они начнут «работать». (За исключением так называемых «быстрых» антидепрессантов, действие которых развивается уже к концу первой недели терапии; наиболее известны среди них кломипрамин, нортриптилин, мапротилин, миртазапин, венлафаксин, пароксетин и бупропион. На первой неделе терапии развивается также антидепрессивное действие ИМАО.)[42] Тем не менее часто присутствует и немедленный эффект, который можно объяснить седативным или, наоборот, стимулирующим действием.

В некоторых случаях антидепрессивное действие развивается лишь через 6—8 недель приёма препарата: например, так может быть при применении СИОЗС[38], хотя чаще всего тимоаналептический эффект СИОЗС формируется к концу 2-й — 5-й недели терапии, а при применении циталопрама и пароксетина — через 12—14 дней их приёма[42].

Если обнаруживается неполный терапевтический эффект, лечение продлевают на 4—6 недель. Существуют исследования, описывающие группы пациентов, более медленно отвечающих на терапию: такие пациенты требовали около 10—16 недель для лечения антидепрессантами[101]:34

Выбор антидепрессанта[править | править исходный текст]

При выборе источника информации о действии лекарственного препарата[102] и последующем выборе фармакотерапии практикующий врач может прямо или косвенно подвергаться информационному воздействию со стороны фармкомпаний[103], что актуализирует разработку объективных методов подбора антидепрессантов. Собственно клиническая часть проблемы также связана с тем, что действие многих антидепрессантов становится явным начиная со второй недели терапии (см. выше) и, в случае неэффективности или недостаточной эффективности выбранного препарата, врач, ориентируясь на клинический эффект назначения, имеет возможность сменить антидепрессант на более эффективный (подходящий) не ранее, чем только через 7—14 дней после начала приема препарата пациентом. Для решения проблемы объективного подбора антидепрессантов сегодня разрабатываются различные методики[104], однако до сих пор выбор антидепрессантов является недостаточно формализованным[105].

Особенно важными при выборе антидепрессанта для терапии депрессии являются следующие факторы:[106]

1.  Тяжесть депрессивного расстройства.
2.  Профиль клинических проявлений депрессии: оценка наличия тревоги, бессонницы, ажитации и заторможенности, риска суицидального поведения.
3.  Сопутствующая патология.
4.  Переносимость и ответ на антидепрессивную терапию в прошлом.
5.  Взаимодействия антидепрессантов и препаратов, применяющихся для лечения сопутствующей патологии.

Выбор антидепрессанта должен определяться не только опытом и решением врача, но также и желанием пациента и факторами, с ним связанными.[106]

Этапы терапии[править | править исходный текст]

После купирования депрессивной симптоматики терапия продолжается: это обусловлено высокой вероятностью возникновения рецидива в данный период. При рекуррентной депрессии, то есть в случае рецидивирующих эпизодов, необходимо рассмотреть вопрос о длительной профилактической терапии антидепрессантами (в несколько лет), при биполярной депрессии — нормотимиками.[38]

Традиционно этапы лечения подразделяют на острое (купирующее), продолжающееся (стабилизирующее) и поддерживающее (профилактическое) лечение.[20]:34 Купирующая терапия направлена на редукцию депрессивной симптоматики, стабилизирующая терапия проводится после окончания этого этапа и составляет в среднем 5—9 месяцев при униполярном течении, 3—4 месяца при биполярном течении расстройства. Профилактический этап терапии проводится в течение нескольких лет[42], на данном этапе рекомендуется сохранять ту же дозировку, при которой была достигнута ремиссия.[20]:38

Существуют данные как в пользу, так и против поддерживающего лечения: высказывалось мнение, что длительная поддерживающая терапия может ухудшать течение заболевания и вызывать толерантность к действию препаратов. С другой стороны, многочисленные исследования подтверждают эффективность поддерживающего лечения в профилактике рецидивов.[20]:40

Резистентная депрессия и хроническая депрессия[править | править исходный текст]

См. также: Резистентность (психиатрия)

Нередко состояние пациентов, страдающих депрессией, оказывается резистентным к проводимой терапии. Резистентными к первому антидепрессанту оказываются 40—60 % пациентов[107]; по другим данным — около трети[108][109]. Резистентная и хроническая депрессия являются различными, не тождественными понятиями[101]:22. Хронической депрессией называется депрессия, протекающая более двух лет[101]:23. Резистентной депрессией, согласно общепринятым критериям, считается такая депрессия, при которой в течение двух последовательных курсов (по 3—4 недели) адекватной монотерапии фармакологически различными препаратами отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта (редукция симптоматики по шкале Гамильтона или шкале Монтгомери — менее 50 %)[101]:11—12[109]; по другим данным, временной интервал должен составлять не 3—4 недели, а 4—6 недель[20]:52.

Принято выделять следующие виды резистентности:

1.  Первичную (истинную) терапевтическую резистентность, которая связана с плохой курабельностью состояния пациента и неблагоприятным течением заболевания, а также зависит от других биологических факторов (этот вид резистентности на практике встречается крайне редко).
2.  Вторичную терапевтическую (относительную) резистентность, связанную с развитием феномена адаптации к психофармакотерапии, то есть формирующуюся вследствие употребления препарата (терапевтический ответ развивается гораздо медленней ожидаемого, редукции подвергаются лишь отдельные элементы психопатологической симптоматики).
3.  Псевдорезистентность, которая связана с неадекватной терапией (данный вид резистентности встречается очень часто)
4.  Отрицательную терапевтическую резистентность (интолерантность) — повышенную чувствительность к развитию побочных эффектов, которые в данном случае превышают основное действие назначаемых препаратов[101]:13—15.

Самыми распространёнными причинами псевдорезистентности являются неадекватность проводимой терапии (дозы и длительности приёма антидепрессанта); недооценка факторов, способствующих хронификации состояния; недостаточность контроля за соблюдением режима терапии[101]:18,33; возможны также другие причины: соматогенные, фармакокинетические и пр.[110]

Существуют различные методы преодоления резистентности — как медикаментозные, так и немедикаментозные[101].

Лекарственные взаимодействия[править | править исходный текст]

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). В сочетании с нейролептиками, транквилизаторами, серотонинергическими антидепрессантами, литием, фенамином, непрямыми антикоагулянтами замедляют метаболизм этих препаратов и повышают их концентрацию в крови с возможным усилением их основного и побочных действий. Усиливают седативное и угнетающее действие на ЦНС нейролептиков, транквилизаторов, наркотических анальгетиков; потенцируют анальгетический эффект. При комбинированном применении ТЦА и препаратов с холинолитической активностью (антихолинергические средства, антипаркинсонические корректоры, некоторые нейролептики и др.) — суммирование антихолинергического действия; при сочетании с нейролептиками, антипаркинсоническими корректорами этот эффект может привести к развитию делирия(тимонейролептического синдрома). ТЦА в сочетании с антиаритмическими средствами и сердечными гликозидами оказывают хинидиноподобное действие и могут усиливать кардиотоксическое и отрицательное инотропное действие указанных препаратов. В сочетании с противосудорожными средствами повышают готовность к судорожным реакциям; возможно усиление угнетающего действия препаратов на ЦНС. Сочетанное применение ТЦА и необратимых ингибиторов МАО не рекомендуется из-за развития серьёзных осложнений[111] (гиперпиретический криз, судороги, летальный исход[112]). ТЦА уменьшают терапевтическое действие гипотензивныхсредств; возможны парадоксальные эффекты с повышением артериального давления; имеет место также усиление седативного эффекта.[111] Одновременное употребление алкоголя и приём ТЦА может вызывать угнетение ЦНС.[113]

Нейролептики, СИОЗС, вальпроат натрия, оральные контрацептивы и эстрогенные препараты, циметидин, противовоспалительные препараты (салицилаты, амидопирин, бутадион)[111] и дисульфирам[114] приводят к замедлению метаболизма ТЦА, повышению их концентрации в крови, усилению их основного и побочных эффектов[111][114]. Под влиянием фенитоина, карбамазепина, барбитуратов происходит усиление метаболизма ТЦА, снижение их концентрации в крови.[111]

Тетрациклические антидепрессанты (мапротилин, миансерин, амоксапин и др.). При сочетании тетрациклических антидепрессантов с седативными снотворными препаратами или алкоголем — усиление угнетающего влияния на ЦНС, потенцирование седативного действия. Тетрациклические антидепрессанты усиливают действие антихолинергических препаратов и леводопы; ослабляют антигипертензивное действие гипотензивныхсредств (октадин, резерпин, метилдопа); снижая судорожный порог, ослабляют терапевтический эффект противосудорожных средств. Противосудорожные средства (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) усиливают метаболизм антидепрессантов этой группы, снижая их концентрацию в крови и ослабляя антидепрессивное действие. При сочетании антидепрессантов данной группы с транквилизаторами или с бета-адреноблокаторамизамедляется метаболизм принимаемых препаратов и повышается их концентрация в крови.[111]

Обратимые ингибиторы МАО (моклобемид, пиразидол и др.). В сочетании с адреномиметиками или с продуктами, содержащими тирамин, — усиление вазопрессорного эффекта; в сочетании с гормонами щитовидной железы возможно развитие гипертонии; при сочетании обратимых ИМАО с серотонинергическими средствами или с кломипрамином возможно развитие серотонинового синдрома; с декстрометорфаном обратимые ИМАО сочетать не следует из-за возможности токсических реакций со стороны ЦНС.[111]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Не следует комбинировать с ингибиторами МАО, так как это может вызвать тяжёлый серотониновый синдром.[115] При назначении ТЦА совместно с СИОЗС трициклические антидепрессанты необходимо применять в меньших дозах и следить за их уровнем в плазме крови, так как повышение уровня ТЦА в крови может привести к повышенному риску токсичности.[116]Сочетанное применение СИОЗС и солей лития усиливает серотонинергические эффекты антидепрессантов, усиливает побочные эффекты солей лития и изменяет их концентрацию в крови.[111] СИОЗС могут усиливатьэкстрапирамидные побочные эффекты типичных нейролептиков.[116] Противосудорожные препараты (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и циметидин могут приводить к усилению метаболизма СИОЗС, повышению их концентрации в крови с усилением их основного действия и побочных эффектов.[111] СИОЗС повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови.[116]Варфарин в сочетании с СИОЗС приводит к увеличениюпротромбинового времени и повышению кровоточивости.[111] К повышению риска желудочно-кишечных кровотечений приводит одновременный приём СИОЗС и аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств.[113] В сочетании с алкоголем или седативными, снотворными препаратами СИОЗС приводят к усилению их угнетающего влияния на ЦНС и развитию нежелательных эффектов.[111]

Побочные эффекты, общие для различных классов антидепрессантов[править | править исходный текст]

Поскольку различные антидепрессанты имеют разную химическую структуру, а также механизм действия, побочные эффекты тех или иных групп, как правило, различаются. Существуют и общие для различных групп побочные эффекты — при применении терапевтических доз, а также при передозировках: бессонница, возбуждение, развитие маниакального синдрома, в некоторых случаях галлюцинации.[117] Для коррекции этих состояний обычно применяют нормотимики, нейролептики, бензодиазепины и некоторые другие средства.

Антидепрессанты, обладающие седативным действием, могут способствовать развитию психомоторной заторможенности (вялость, сонливость), снижению концентрации внимания. Антидепрессанты-стимуляторы могут приводить к обострению тревоги, в некоторых случаях — к возникновению психопродуктивной симптоматики.[41]

Исследования показали, что многие антидепрессанты могут увеличить вероятность суицида в первые месяцы терапии, особенно у детей и подростков.[118][119] Чаще всего это связано с быстро наступающим стимулирующим, энергизирующим действием, которое возникает прежде наступления истинного антидепрессивного эффекта. Следовательно, по-прежнему суицидоопасный больной таким образом может получить достаточно энергии и сил, чтобы реализовать суицидальные мысли на фоне все ещё сохраняющегося плохого настроения и тоски. Кроме того, многие антидепрессанты могут вызвать или обострить в начале терапии тревогу, бессонницу или раздражительность, импульсивность, что тоже может привести к повышению риска суицида.[120] После публикации FDA и некоторыми европейскими регуляторами предупреждений о возможной связи использования антидепрессантов с самоубийствами в 2003 году количество назначений антипрессантов группы СИОЗС детям и подросткам снизилось на 22 %, что сопровождалось увеличением числа самоубийств в этой группе на 14 % в США и на 49 % в Нидерландах (в течение 2003—2005 годов)[121]. Широкую известность в США получили случаи суицида и других видов агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина(прозака), публикации в СМИ и судебные иски к фармакологической компании Eli Lilly по этому поводу[60]. В действительности риск суицида при назначении СИОЗС ниже, чем при назначении трициклических антидепрессантов.[20]:113—114

Приём антидепрессантов может индуцировать манию, гипоманию как у пациентов с биполярным аффективным расстройством, так и без него[122][123]; возможно также развитие психоза[124]. Риск инверсии аффекта (т. е. развития мании или гипомании) при приёме антидепрессантов особенно высок у пациентов с биполярным расстройством I типа и наиболее низок у пациентов с униполярной депрессией; для биполярного расстройства II типахарактерен промежуточный риск[125]. Кроме того, этот риск определяется типом антидепрессанта: трициклические антидепрессанты при биполярном аффективном расстройстве индуцируют манию или гипоманию особенно часто; применение СИОЗС связано с низким риском обращения фазы, который легко может контролироваться нормотимиками[126]. Часто вызывают инверсию аффекта также антидепрессанты двойного действия (СИОЗСН). Частота случаев инверсии аффекта в научных публикациях различается, что связано с отсутствием единого определения этого понятия, однако описано трёхкратное превышение частоты смены фаз при применении ТЦА в сравнении с СИОЗС[20]:22.

В некоторых случаях антидепрессанты также могут способствовать развитию у пациентов с биполярным аффективным расстройством быстрых циклов (то есть состояния, при котором отмечается более трёх эпизодов в течение года либо два и более длительных полных цикла в год и которое часто характеризуется недостаточным эффектом приёма нормотимика)[48][127]. Кроме того, антидепрессанты при биполярном расстройстве могут вызывать смешанные состояния (сосуществование мании и депрессии), в некоторых случаях — предрасполагать к развитию тяжёлых депрессивных состояний, с трудом поддающихся терапии. В целом антидепрессанты могут негативно влиять на течение болезни у биполярных пациентов.[100]:320

При резком прекращении терапии ТЦА, ИМАО, СИОЗС или антидепрессантом некоторых других групп, а иногда и при снижении дозировки, возможен синдром отмены,[128] чаще всего включающий в себя гриппоподобные симптомы, бессонницу, тошноту, сенсорные расстройства, гипервозбуждение и длящийся, как правило, до одной-двух недель.[129] Особенно часто этот синдром возникает при отмене пароксетина[130], венлафаксина[131] иамитриптилина.[57] Синдром отмены СИОЗС может проявляться головокружением, бессонницей, нервозностью, тошнотой, ажитацией,[132] вялостью, головной болью,[133] рвотой, поносом, нестабильной походкой, тремором,парестезиями и тревогой[130]; синдром отмены ТЦА — тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей, сильным потоотделением, головной болью, усталостью и дискомфортом[19], ознобом, острым ринитом, болями в мышцах[48]; синдром отмены ингибиторов МАО — сильной тревогой, ажитацией, затруднённой речью, бессонницей или сонливостью, галлюцинациями, когнитивными нарушениями, суицидальными тенденциями, делирием,бредом преследования[134]. Кроме того, при резкой отмене того или иного антидепрессанта риск рецидива депрессии возрастает на 20—50 %. Поэтому антидепрессанты следует отменять постепенно, с последовательным снижением дозы на протяжении как минимум 4 недель. При возникновении синдрома отмены или в случае, если препарат принимался в течение 1 года или более, период снижения дозировок должен быть более продолжительным.[38] В некоторых случаях постепенное снижение дозировки не предотвращает развитие синдрома отмены, и пациенты могут предпочитать быструю отмену антидепрессанта, с коротким периодом интенсивных симптомов, длительному периоду лёгких симптомов.[57]

Риск развития синдрома отмены повышается, если антидепрессант принимался в течение 8 недель или дольше; в случаях, когда у пациентов возникает тревожная симптоматика (в частности, при приёме СИОЗС); на фоне применения антигипертензивных, антиастматических или антипсихотических средств; у детей и подростков; в случаях, если у пациентов когда-либо прежде развивался синдром отмены или же рецидив после прекращения приёма антидепрессантов.[57]

В редких случаях инверсия аффекта может возникать как следствие отмены антидепрессанта. Чаще всего возникновение мании отмечалось при отмене ТЦА (у пациентов, страдающих униполярной депрессией) и СИОЗС (у пациентов, страдающих биполярной депрессией); случаи инверсии аффекта отмечались, хотя и в единичных случаях, также при отмене ИМАО, СИОЗСН, тразодона и миртазапина. Существуют различные теории, объясняющие этот эффект; наиболее изучены среди них и получили наибольшее подтверждение теория норадренергической гиперактивности, а также теория «холинергического рикошет-эффекта и холино-моноаминовой системы»[135].

При сочетанном приёме антидепрессантов различных групп, в особенности при комбинации ИМАО и СИОЗС, ИМАО и кломипрамина, возможна потенциально смертельная побочная реакция (серотониновый синдром);[136] в редких случаях она встречается и при монотерапии СИОЗС.[137][138] Чаще всего эта реакция обратима при отмене антидепрессанта, однако требует индивидуального ухода и симптоматической терапии; при злокачественном варианте серотонинового синдрома (который может возникать как следствие политерапии ИМАО и СИОЗС) велик риск летального исхода. В целях профилактики серотонинового синдрома при переходе с СИОЗС на ИМАО либо с флуоксетина на ИМАО или СИОЗС необходимо выдержать определённый перерыв в терапии (между приёмом СИОЗС и ИМАО — две недели).[136]

Антидепрессанты различных групп могут вызывать сексуальную дисфункцию. Чаще всего она встречается при приёме СИОЗСиН и СИОЗС, реже всего — при приёме бупропиона, тразодона, нефазодона и миртазапина.[139]

У пожилых больных при приёме антидепрессантов может наблюдаться развитие гипонатриемии. Во всех случаях избыточной седации, спутанности или судорожных состояний, возникающих на фоне терапии антидепрессантами, необходимо проводить контроль уровня натрия в крови.[38]

Сравнительная безопасность применения антидепрессантов[править | править исходный текст]

В целом антидепрессанты являются безопасными препаратами при назначении в терапевтических дозах, особенно в условиях стационара. Однако при амбулаторном лечении следует учитывать риск передозировки, в том числе и намеренной, в суицидальных целях (поскольку именно при депрессиях особенно велик риск самоубийства). В таблице приводятся данные об относительной безопасности для некоторых широко назначаемых антидепрессантов[140].

Транквилиза́торы (от лат. tranquillo — успокаивать) — психотропные лекарственные средства. В настоящее время чаще всего под транквилизаторами подразумевают анксиолитики[1][2] (средства, снимающие тревогу,страх: от лат. anxietas — тревожное состояние, страх, и др.-греч. λυτικός  — ослабляющий), их также называли ранее «малыми транквилизаторами»[3], в то время как «большими транквилизаторами» называлинейролептики[4], но эти названия вышли из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все препараты этих групп, а некоторые из них даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, например, тофизопам.

Транквилизаторы применяются для лечения множества заболеваний. Большинство современных транквилизаторов относится к группе бензодиазепинов.

Содержание

  [убрать] 

1.  1 История
2.  2 Действие
3.  3 Применение
4.  4 Примечания
5.  5 Литература
6.  6 Ссылки

История[править | править исходный текст]

В 1951 г. был синтезирован[5], а в 1955 г. испытан в клинической практике[6] первый современный транквилизатор, мепробамат. Термин «транквилизатор» начал употребляться в медицинской литературе с 1957 г.[7]

Первые бензодиазепины (а именно, хлордиазепоксид и диазепам), превосходящие по эффективности все предшествующие им транквилизирующие средства и обладающие выраженным психотропным и сбалансированным с ним соматотропным действием, реализующимся через нормализацию вегетативных нарушений, начали применяться соответственно в 1959 и 1963 году[8]

В настоящее время существует ряд противотревожных средств, не относящихся к группе бензодиазепинов (афобазол, атаракс). Считается, что в отличие от классических транквилизаторов они не обладают аддиктивнымпотенциалом.

Действие[править | править исходный текст]

Транквилизаторы обладают пятью основными компонентами фармакодинамической активности: анксиолитическим, седативным, снотворным, миорелаксантным и противосудорожным[7]. Выраженность и соотношение эффектов у разных препаратов этой группы различны, что обусловливает особенности их клинического применения.

Главным эффектом транквилизаторов является анксиолитический («противотревожный»). Анксиолитическое действие проявляется в уменьшении беспокойства, тревоги, страха (антифобическое действие), снижении эмоциональной напряженности. Транквилизаторы часто способствуют снижению обсессивности (навязчивые мысли) и ипохондрии (повышенная мнительность). Однако острые галлюцинаторные, бредовые, аффективные и другие продуктивные расстройства, сопровождающиеся страхом и тревогой, транквилизаторами практически не редуцируются[9]

Седативное («успокаивающее») действие выражается в уменьшении психомоторной возбудимости, дневной активности, снижении концентрации внимания, уменьшении скорости психических и двигательных реакций, и др.

Снотворный (гипнотический) эффект проявляется в облегчении наступления сна, увеличении его глубины и, иногда, продолжительности.

Миорелаксирующий эффект (расслабление скелетной мускулатуры) при применении транквилизаторов, как правило, является положительным фактором для снятия напряжения, возбуждения, в том числе двигательного. Вместе с тем данный эффект может и ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Необходимо также учитывать, что миорелаксирующее действие может проявляться ощущением вялости, слабости и др.

Противосудорожное действие выражается в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах.

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном (инъекционном) применении. Механизм этого эффекта пока не ясен.

В спектре действия некоторых транквилизаторов выделяют вегетостабилизирующий эффект (нормализация функциональной активности автономной нервной системы). Клинически этот эффект может проявляться уменьшением вегетативных проявлений тревоги (тахикардия, артериальная гипертензия, потливость, нарушение функций пищеварительной системы и др.).

Угнетающее действие транквилизаторов на ЦНС обуславливает взаимное усилению эффектов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств.

Применение[править | править исходный текст]

Клиническое использование транквилизаторов связано в основном с их противотревожным действием. Транквилизаторы применяются при всех видах тревожных расстройств, кроме того, они могут использоваться для лечения тревожных состояний или для кратковременного устранения симптомов тревоги.

Следует помнить, что лечение транквилизаторами может проводиться только под наблюдением врача, поскольку применение транквилизаторов может приводить к развитию привыкания (снижение эффекта при длительном приеме), а также к формированию лекарственной зависимости (физической и/или психической) и возникновению синдрома отмены. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении. Из-за более высокого риска развития зависимости применение транквилизаторов у детей и подростков до 18 лет оправдано только в исключительных случаях, при четко обоснованных показаниях, при этом продолжительность лечения должна быть минимальной.

При назначении транквилизаторов для лечения тревожных расстройств следует соблюдать принцип постепенного повышения дозы — от минимально эффективной до оптимальной для получения терапевтического эффекта (исключением являются острые состояния). Курс лечения должен быть как можно более коротким, после чего необходима повторная оценка состояния больного для принятия решения о необходимости продолжения терапии.

В связи с возможностью развития привыкания и лекарственной зависимости Согласительная комиссия ВОЗ (1996) не рекомендовала применять транквилизаторы бензодиазепинового ряда непрерывно более 2-3 недель.[желателен источник] При необходимости длительного лечения (несколько месяцев) курс рекомендуется проводить прерывистым методом, прекращая прием препарата на несколько дней с последующим назначением той же индивидуально подобранной дозы. Чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены, при отмене препарата дозу рекомендуется снижать постепенно.

В связи с ослаблением концентрации внимания и снижением скорости психомоторных реакций следует с осторожностью назначать транквилизаторы амбулаторно, особенно пациентам, работа которых требует повышенной концентрации внимания и быстрой психической и физической реакции (водители, диспетчеры и др.).

При приеме транквилизаторов нежелательно (а в некоторых случаях недопустимо) употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие препаратов этой группы на ЦНС, что может сопровождаться опасными для жизни тяжёлыми побочными эффектами, в том числе потерей сознания и угнетением дыхания.

3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Транквилизаторы — психофармакологические средства, снимающие тревогу, страх, эмоциональную напряженность, при этом они существенно не нарушают когнитивные функции. В отличие от нейролептиков транквилизаторы не обладают способностью воздействовать на бред,галлюцинации, другие психотические проявления. В то же время для них характерно миорелаксирующее и противосудорожное действие, они также обнаруживают вегетостабилизирующий эффект.

По современным представлениям транквилизирующий эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов, что осуществляется путем выброса ГАМК.

Большинство транквилизаторов при длительном применении дает привыкание к приему препарата, поэтому лечение должно проводиться короткими курсами.

Хлордиазепоксид (либриум, элениум) — первый из транквилизаторов бензодиазепинового ряда. Оказывает выраженное противотревожное, анксиолитическое и миорелаксирующее действие. Обладает эугипническим эффектом. Применяется при лечении навязчивых состояний различного характера, неврозов для купирования эмоционального напряжения, панических атак. Дозировка препарата 30-50 мг/сут для перорального применения.

Диазепам (седуксен, релиум, валиум) обладает свойствами, которые обнаруживает хлордиазепоксид, купирует все виды тревоги при неврозах, панические атаки, бессонницу, навязчивости с наличием ритуалов, при синдроме Жиля де ла Туретта, нормализует ночной сон, может применятся при купировании эпилептического статуса. Дозы препарата в таблетированной форме — до 40-50 мг/сут, часто назначается парентерально с целью лечения стойких навязчивостей (внутривенно, капельно — до 50-60 мг/сут).

Лоразепам (лорафен) обладает мощным антифобическим и снотворным действием, эффективно применяется при всех видах неврозов для лечения ипохондрических, сенестопатических расстройств, способствует стабилизации вегетативной нервной системы.

Бромазепам (лексотан, лексомиль) — мощный препарат седативного действия, применяется для лечения панических атак как средство, нормализующее сон при неврозах. Менее эффективен при лечениинавязчивых расстройств с наличием ритуалов. Дозировка — до 5-6 мг/сут.

Атаракс (гидроксизин) — препарат, к которому нет привыкания, применяется для лечения астении, легких фобических проявлений. Рекомендуемые дозы — от 25 до 100 мг/сут в таблетках, кроме того имеется 0,2%-ный сироп (200,0), в 5 мл содержится 10 мг атаракса. Курс лечения один-два месяца. Препарат является мощным вегетокорректором, показан для лечения различных соматизированных расстройств, снимает ощущение приливов жара, одышку нейрогенного происхождения, тошноту, головокружения, потливость.

Феназепам — отечественный препарат широкого спектра действия, относится к высокоактивным транквилизаторам. По силе анксиолитического действия превосходит седуксен, оказывает также противосудорожное, миорелаксирующее действие. Феназепам назначается при различных невротических, психопатических, психопатоподобных состояниях, сопровождающихся страхом, тревогой, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Такие свойства делают феназепам полезным в соматической практике, особенно при лечении затяжных ипохондрических состояний на фоне различных соматических заболеваний. Препарат помогает нормализации сна у тревожных больных, купирует навязчивые состояния. Назначается внутрь в виде таблеток, начиная с дозы 0,5 мг/сут до 3-5 мг/сут.

Альпразолам (ксанакс) относится к триазоламовым производным бензодиазепина, применяется как препарат, который наиболее активно снимает панические атаки и действует в качестве вегетостабилизатора. Быстро всасывается, пик концентрации в плазме крови — через 2 ч. Назначается внутрь с дозы 0,25 мг/сут с повышением до 3 мг/сут.

Фризиум (клобазам) — производное бензодиазепина, оказывает мощное анксиолитическое, а также противосудорожное действие, показан при состояниях, сопровождающихся острым чувством страха (панические атаки) а также при неврозе страха. Назначается внутрь по 10-20 мг/сут.

Оксилидин не относится к бензодиазепинам, оказывает умеренное успокаивающее, антигипертензионное действие, под его влиянием усиливается эффект снотворных средств, улучшается мозговое кровообращение. Препарат применяют внутрь по 0,02 мг на прием 3-4 раза в день. Курс лечения один-два месяца.

Триазолам (хальцион) — препарат короткого действия, используется как гипнотик, способствует быстрому засыпанию. Доза 0,25-0,5 мг на прием.

Побочные эффекты

Транквилизаторы, список которых представлен выше имеют преимущественно побочные эффекты в виде сонливости, мышечной слабости, нарушениями концентрации внимания, замедлением скорости психических реакций. Могут возникать атаксия дизартрия, тремор. Нарушения вегетативной нервной системы проявляются гипотонией, запорами, недержанием мочи, ослаблением либидо. Реже наблюдается нарушение деятельности дыхательного центра с возможной остановкой дыхания. Длительный прием транквилизаторов не рекомендуется из-за развития привыкания к ним.

Анксиолитики (малые транквилизаторы)

Общая информация

Анксиолитики, или противотревожные препараты (от латинского anxius - «тревожный» и греческого lysis - «растворение»), представляют собой одну из самых часто назначаемых врачами групп психотропных средств. Раньше чаще использовался термин «малые транквилизаторы» (от латинскогоtranquillium - «спокойствие»), который несколько устарел в связи с расширением спектра действия этой группы препаратов. Но существуют и другие, менее распространённые названия - атарактики (от греческого ataraxia - «невозмутимость»), психоседативные, антиневротические средства.

В общей классификации психотропных средств анксиолитики вместе с антипсихотиками относятся к классу психолептических средств, оказывающих депримирующее, подавляющее, угнетающее действие на ЦНС. В целом, к анксиолитикам или транквилизаторам относятся лекарственные средства, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряжённости, причём анксиолитики способны снимать состояние психического напряжения и/или страха как у здоровых людей, так и у больных при широком круге невротических и неврозоподобных расстройств. В отличие от нейролептиков они не обладают антипсихотическим действием и не вызывают экстрапирамидных эффектов, поэтому широко применяются в терапии неглубокой степени выраженности психических расстройств, т.е. непсихотического уровня. Помимо основного анксиолитического (противотревожного) действия у большинства препаратов отмечают наличие седативного, гипнотического, миорелаксирующего, противосудорожного, вегето- и соматостабилизирующего эффектов, соотношение и выраженность которых значительно варьирует, что позволяет говорить о различиях спектра психотропной активности анксиолитиков.

Разработка первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. (мепробамат, хлордиазепоксид). На сегодняшний день группа анксиолитиков насчитывает более 100 препаратов, причём производных 1,4- бензодиазепина - наиболее популярной подгруппы - более 40. Производители фармацевтических препаратов продолжают активный поиск новых и совершенствование уже известных противотревожных средств.

Механизм действия

По спектру психотропной активности принято выделять 6 основных эффектов анксиолитиков, в той или иной степени свойственных большинству препаратов:

•  анксиолитический (успокаивающий, снимающий тревогу, страх, эмоциональную напряжённость);

•  седативный (вызывающий психомоторную заторможенность, дневную сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение быстроты реакции, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств);

•  миорелаксирующий (в клинических условиях часто проявляется в виде ощущений слабости, вялости, усталости);

•  противосудорожный (подавляющий пароксизмальные, эпилептические проявления);

•  снотворный или гипнотический (вызывающий сон, в зависимости от применяемой дозы свойственен всем бензодиазепинам, но особенно препаратам с коротким периодом полувыведения);

•  вегето- и соматостабилизирующий (регулирующий деятельность вегетативной нервной системы и связанных с ней соматических проявлений, обнаруживается при купировании нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов).

Помимо этого, у ряда анксиолитиков выделяются дополнительные эффекты:

•  психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тофизопам и другие так называемые дневные анксиолитики);

•  тимоаналептический (алпразолам);

•  антифобический (алпразолам, клоназепам и др.), позволяющий положительно влиять на панические расстройства, фобии и состояния навязчивости.

По выраженности седативного действия все транквилизаторы делят на препараты с выраженным седативным эффектом (применяются в том числе и как снотворные средства) и дневные, не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации.

По механизму действия анксиолитиков выделяют 7 основных групп:

•  прямые агонисты ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса (большинство бензодиазепинов);

•  частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМКА-рецептора (имидазопиридины, имидазобензодиазепины);

•  эндогенные регуляторы (модуляторы) ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (фрагменты эндодиазепинов - ингибитора связывания диазепама , производные β-карболина, никотинамид и его аналоги);

•  агонисты ГАМК-В-рецепторного комплекса (фенибут*, ГАМК);

•  мембранные модуляторы ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (афобазол*, тофизопам);

•  глутаматергические анксиолитики (кетамин, ифенпродил*, лиганды глицинового участка);

•  агонисты и частичные агонисты серотониновых 5НТ-1А-рецеп- торов (буспирон), антагонисты 5HT-1C-, 5НТ-1D-рецепторов, 5НТ-2А-, 5HT-2B-, 5НТ-2С-рецепторов (ритансерин*, алтансе- рин*), 5НТ-3А-рецепторов (закоприд* ондансетрон).

Среди бензодиазепинов как прямых агонистов ГАМК-А-бензодиазепинового комплекса выделяют препараты с преобладанием собственно анксиолитического действия (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам, лоразепам); с преобладанием снотворного действия (нитразепам, флунитразепам) и с преобладанием противосудорожного действия (клоназепам). Бензодиазепины действуют на специфические бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с ГАМК-А-рецепторами. Они связываются с различными участками этого рецептора и усиливают тормозное влияние γ-аминомасляной кислоты. Бензодиазепины действуют посредством аллостерической регуляции, изменяя конфигурацию рецептора так, что его сродство к ГАМК увеличивается. Бензодиазепины обладают ГАМК-егрическим действием, усиливают эффективность эндогенной ГАМК, что облегчает передачу импульсов, как на пре-, так и на постсинаптическом уровнях. Одновременно увеличивается проницаемость каналов для хлора, что в конечном итоге снижает уровень возбудимости ЦНС. Бензодиазепины воздействуют прежде всего на ретикулярную формацию, усиливая ее тормозное влияние на другие отделы ЦНС. Большое количество бензодиазепиновых рецепторов находится в спинном мозге, с чем связывают миорелаксирующее действие, в стволе и коре головного мозга (противосудорожное действие), мозжечке (атаксические нарушения) и лимбической системе (анксиолитический эффект).

Механизм действия небензодиазепинового транквилизатора буспирона, по-видимому, связан с блокадой пресинаптических 5-ТН1а- серотонинергических рецепторов, поэтому он не обладает миорелаксирующими или седативными свойствами и редко вызывает лекарс-

твенную зависимость, что даёт ряд неоспоримых преимуществ перед бензодиазепиновыми производными. Однако в отличие от бензодиазепинов эффект буспирона развивается постепенно, как правило, через 2 нед лечения и более, поэтому он больше показан при хронических тревожно-фобических расстройствах. Кроме того, оказалось, что препарат совершенно не влияет на коморбидную генерализованному тревожному расстройству (ГТР) симптоматику, что ограничивает его применение у более чем 50% больных, у которых течение болезни сопровождается сопутствующей фобической или аффективной симптоматикой. Наконец, судя по публикациям последних лет, буспирон недостаточно эффективен даже в отношении собственно генерализованной тревоги.

Результаты исследований, проведённые под руководством С.Б. Серединина, о диссоциации анксиолитического и седативного эффекта транквилизаторов позволили установить рецепторные механизмы, определяющие фенотипические различия эмоционально-стрессовых реакций (пассивный и активный). В ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта и сформулированных представлений о новой нейрохимической мишени фармакологической коррекции эмоционально-стрессовых реакций, ориентированной на регуляцию нарушенного мембранно-рецепторного взаимодействия, был разработан новый селективный анксиолитик афобазол*. Механизм его действия состоит в том, что препарат препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе, наблюдаемых при формировании эмоциональнострессовых реакций и приводящих к снижению доступности бензодиазепинового рецепторного участка к соответствующему лиганду. Таким образом, афобазол* является мембранным модулятором ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса.

С первых дней лечения в дозе 30 мг афобазол, не являясь агонистом бензодиазепиновых рецепторов, проявляет селективное анксиолитическое действие с активирующим компонентом и не вызывает в отличие от бензодиазепинов седативного эффекта. По данным клинических испытаний, проведенных в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН РФ, эффективность афобазола не отличается от эффективности диазепама по выраженности анксиолитического действия. Кроме того, препарат не обладает миорелаксантными свойствами и негативным влиянием на показатели памяти и внимания. Особенностью фармакодинамики афобазола* является то, что седативное действие выявляется в дозах, в 40-50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. Афобазол* нетоксичен (LD50 у крыс со-

ставляет 1,1 г при ED50 0,0001 г), не обладает эмбриотоксическим, тератогенным действием, мутагенным, аллергезирующими и иммунотоксическими свойствами, не оказывает отрицательного действия на постнатальное развитие потомства и генеративную функцию. Следует особо отметить, что при применении афобазола* не формируется лекарственная зависимость. В отличие от буспирона афобазол* является эффективным в лечении больных с ГТР и с расстройствами адаптации. Он хорошо переносится больными, нежелательных лекарственных явлений практически нет и отсутствует синдром отмены.

Классификация анксиолитиков

По химическому строению анксиолитики разделяют на:

•  производные бензодиазепина - адиназолам*, алпразолам , бро- мазепамгидазепам*, диазепам, клобазам*, клоназепам , клоразепат* , клотиазепин*, лоразепам, лоразепат* , медазепам, нитразепам, оксазепам, темазепам* , тофизопам, триазолам* , феназепам*, флунитразепам, эстазолам* , хлордиазепоксид и многие другие;

•  производные эфиров замещённого пропандиола - мепробамат;

•  производные триметоксибензойной кислоты - триоксазин* ;

•  производные азаспиродекандиона - буспирон;

•  производные 2-меркаптобензимидазола - афобазол*;

•  производные дифенилметана - бенактизин (амизил*);

•  производные различной химической структуры - альпидем* , гидроксизин, глютетимид* , мебикар*, мексидол*, метилпентинол* , оксилидин* и другие.

В клинической практике традиционно выделяют группу «дневных транквилизаторов», у которых наименьшим образом выявляются сопутствующие анксиолитическому эффекты, такие, как седативный, снотворный, миорелаксантный. К этой группе относятся следующие препараты: мезапам, триоксазин* , тофизопам (грандаксин*), гидазепам*. Все дневные транквилизаторы, в том числе и новый анксиолитик афобазол*, можно назначать амбулаторно и в дневное время.

Фармакокинетика

Бензодиазепины при пероральном приёме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Максимальная концентрация в плазме крови для большинства препаратов достигается через 1-2 ч после введения. Вместе с тем оказалось, что диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в ЦНС при приёме внутрь, чем при внутримышечном введении, что важно для быстрого контроля острой тревоги. Внутривенное введение диазепама является одним из наиболее эффективных методов купирования судорожного синдрома,

среди бензодиазепинов быстрее всасывается клоразепат* , а наиболее медленно - празепам* и оксазепам. При в/м введении наиболее быстрое и пропорциональное всасывание имеет лоразепам. Пик концентрации в крови при пероральном приёме варьирует у отдельных препаратов и достигается в среднем за 1-4 ч (см. табл. 28-16), что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат* , а не хлордиазепоксид или оксазепам.

Бензодиазепины связываются с альбуминами крови, уровень связывания у отдельных препаратов колеблется от 80 до 95% (например, у диазепама он составляет 95%, у оксазепама - 90%, у алпразолама - около 85%). Ещё большее клиническое значение имеет период полувыведения препарата (см. табл. 28-16), в соответствии с которым все бензодиазепиновые производные можно разбить на 3 категории:

•  длительного действия (период полувыведения вместе с метаболитом составляет более 25 ч) - хлордиазепоксид, диазепам, клоназепам, нитразепам, флунитразепам и медазепам;

•  средней длительности действия (период полувыведения от 10 до 25 ч) - лоразепам, бромазепам, оксазепам, и др.

•  короткого действия (период полувыведения около 10 ч) - триазолам* , мидазолам.

Увеличение длительности элиминации у многих препаратов связано с периодом полувыведения их активных метаболитов (см. табл. 28- 16), что может вызвать явления кумуляции. К ним, например, относятся диазепам, клоразепат* , празепам* , галазепам* , деметилированный метаболит (дезметилдиазепам) которых выводится за 50-100 ч. Следует отметить, что такие анксиолитики, как алпразолам, диазепам, золпидем, клоназепам, мидазолам, и триазолам* , метаболизируются через систему цитохромов CYP3A3/4, а диазепам дополнительно и CYP2C19, что следует учитывать при их назначении с другими ЛС, чтобы избежать нежелательного лекарственного взаимодействия. Некоторые бензодиазепины (оксазепам, лоразепам, бромазепам) не образуют активных метаболитов, они сразу связываются с системой ферментов глюкуронилтранфераз (UGT2В7), ацетилируются или сульфатируются и быстрее выводятся из организма. Метаболический путь этих препаратов значительно короче и они не оказывают чрезмерной нагрузки на печень и, как следствие, значительно легче переносятся больными, даже в случае снижения функциональной активности печени (например, при алкоголизме или у лиц пожилого возраста) или при конкурентном взаимодействии с другими ЛС. Выводятся бензодиазепины, в основном, с мочой или с калом (10%) в виде конъюгатов и около 0,5-2% - в неизмённом виде.

Скорость элиминации бензодиазепинов зависит также от их липофильности. Более липофильные препараты, прежде всего диазепам, интенсивнее проникают через гемато-энцефалический барьер и, следовательно, их непосредственное психотропное действие наступает через меньший промежуток времени после введения. Оно, однако, быстрее и истощается, так как происходит перераспределение препарата в периферические жировые ткани. Препараты с низкой липофильностью, такие, как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно, так как концентрация в мозге поддерживается дольше. С возрастом, а также при заболеваниях печени период полувыведения бензодиазепинов может возрастать в 2 и более раз, что приводит к развитию кумуляции. В этих случаях более предпочтительным является применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидроксилированию в печени.

Таблица 28-16. Фармакокинетические параметры анксиолитиков и их активных метаболитов

Все бензодиазепины обладают сходным по выраженности анксиолитическим эффектом и спектром нежелательных лекарственных реакций. Основные различия между препаратами, определяющие их клинический выбор, заключаются в фармакокинетических свойствах (коротко-, средне- и длительнодействующие препараты) и мощности

действия, которое коррелирует с силой связывания с ГАМК-А-рецепторами и уровнем эффективной дозы (табл. 28-17).

Таблица 28-17. Основные фармакокинетические различия, обусловливающие клинический выбор анксиолитика

Особенности фармакокинетики афобазола*: это «коротко живущее» средство с периодом полувыведения при приёме внутрь - 0,82+0,54 ч, поэтому кратность применения разовой дозы - 3 раза в сутки. Средняя величина максимальной концентрации (Сmах) - 0,130+0,073 мкг/мл; среднее время удержания препарата в организме (МRТ) - 1,60+0,86 ч. Для афобазола* характерен высокий клиренс, обеспечивающий быстрое перераспределение из плазмы крови в ткани и органы, поэтому с первых дней (5-7 день) терапии в суточной дозе 30 мг начинает проявляться анксиолитическое и активизирующее действие препарата, достигая максимального терапевтического эффекта к 4 нед. При длительном применении афобазола* не выявлено ослабления его анксиолитическоно эффекта и признаков синдрома отмены.

Показания. Различные тревожные синдромы непсихотического уровня как острые, так и хронические, развивающиеся в рамках различых пограничных состояний.

Особо отметим перспективы, которые открывает перед врачом использование в лечебной практике нового транквилизатора афобазола*:

•  ГТР;

•  тревожные расстройства при заболеваниях соматической сферы: сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, органов пищеварения;

•  неврастения;

•  расстройства адаптации.

Кроме того, применение афобазола* особо показано людям с преимущественно астеническими личностными чертами в виде тревожной мнительности, неуверенности, повышенной ранимости и эмоциональной лабильности, склонных к «пассивному» фенотипу эмоциональнострессовой реакции.

Противопоказания - индивидуальная непереносимость, миастения, порфирия, декомпенсированная лёгочная недостаточность, повышенная чувствительность к бензодиазепинам, злоупотребление алкоголем или лекарственными препаратами, тяжёлые нарушения функций печени и почек, I триместр беременности.

Режим дозирования

При подборе адекватной дозы анксиолитика необходимо руководствоваться правилом «минимальной достаточности», т.е. подобрать такую дозу, чтобы обеспечить нормальный режим функционирования больного (контроль тревоги при минимуме побочных эффектов). Помимо профиля психотропной активности, при выборе ЛС необходимо руководствоваться приведёнными выше его индивидуальными фармакокинетическими параметрами и прежде всего скоростью всасывания и периодом полувыведения (см. табл. 28-16).

Средние дозы основных анксиолитиков, применяемых для купирования состояний острой тревоги и при проведении длительной терапии, приведены в табл. 28-19.

Таблица 28-19. Уровень доз основных анксиолитиков при лечении состояний тревоги

Прекращение применения, особенно коротко действующих анксиолитиков, следует проводить постепенно с целью предотвращения развития синдрома отмены.

В последние годы значительные успехи в лечении панического расстройства были достигнуты с помощью применения новых анксиолитиков: альпразолама* , адиназолама* и клоназепама (ривотрил*). При этом рекомендуемые дозы обычно выше, чем при лечении других тревожных состояний.

Имеются данные о том, что некоторые анксиолитики (диазепам , лоразепам, феназепам*, клоназепам) способны купировать психотическую тревогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их используют при купировании тяжёлого психомоторного возбуждения у маниакальных и психотических больных. Особое значение применение анксиолитиков приобретает при явлениях нейролептической интолерантности, которая достаточно часто встречается у больных шизофренией с признаками органической недостаточности ЦНС.

Помимо тревожных состояний, другим, наиболее частым показанием к применению анксиолитиков бензодиазепинового ряда являются нарушения сна. В этих случаях выбирают быстродействующие и коротко живущие препараты, с тем, чтобы предотвратить дневную сонливость (триазолам* , флунитразепам, темазепам* и др.). При сочетании бессонницы с тревогой желательно разовое (перед сном) применение более длительно действующих препаратов (диазепам, клоразепат* ). Более детально вопросы применения анксиолитиков для лечения расстройств сна освещены в разделе о снотворных средствах.

Анксиолитики с успехом применяются также для купирования явлений абстиненции и делириозных нарушений при хроническом алкоголизме и наркомании. В этих целях обычно применяют хлордиазепоксид, феназепам* или диазепам. Дозы и способ введения зависят от тяжести состояния. Другие фармакологические свойства бензодиазепинов используются при лечении больных эпилепсией (клоназепам, диазепам) и столбняка (диазепам в/в из расчёта 3-10 мг/кг в сутки), в анестезиологической практике - в качестве премедикации при проведении эндоскопических исследований или оперативных вмешательств; в акушерской практике - с целью премедикации и для ускорения раскрытия шейки матки во время родов; при некоторых неврологических расстройствах, протекающих с повышением мышечного тонуса (миорелаксирующее действие), включая резистентную к корректорам экстрапирамидную неврологическую симптоматику (акатизия, дистония, мышечная ригидность). Нередко эти препараты применяют также в качестве вегетостабилизаторов при вегетососудистых дистониях

и диэнцефально-кризовой симптоматике (диазепам, тофизопам), а в сочетании с другими средствами - для облегчения кардиалгий и нарушений ритма.

Нежелательные лекарственные реакции

В отличие от нейролептиков и антидепрессантов анксиолитики не вызывают выраженных нежелательных лекарственных реакций и хорошо переносятся больными. Более того, у многих соматически ослабленных больных вегетостабилизирующий эффект бензодиазепинов оказывает дополнительное благоприятное влияние.

Тем не менее длительно действующие бензодиазепины могут вызывать дневную сонливость, слабость и другие явления гиперседации. Длительный период полувыведения метаболитов у ряда препаратов (см. табл. 28-16) способствует развитию явлений кумуляции, которая может выражаться в ослаблении концентрации внимания, трудностях при запоминании новой информации, забывчивости, пониженном уровне бодрствования и даже спутанности сознания. Объективные нейропсихологические тесты у здоровых добровольцев показывают, что даже в небольших дозах бензодиазепины вызывают лёгкие нарушения некоторых интеллектуальных функций и психомоторных навыков - так называемый феномен поведенческой токсичности. Выраженность этих явлений уменьшается по мере адаптации к препарату. Поэтому при приёме анксиолитиков не рекомендуется водить машину и работать с другими сложными механизмами, требующими предельного сосредоточения внимания. Особенно часто эти явления наблюдаются при употреблении во время лечения этанола даже в небольших дозах.

У некоторых больных применение анксиолитиков может вызвать так называемые парадоксальные реакции - усиление ажитации и агрессивных тенденций, нарушения сна. Как правило, они возникают в первую неделю лечения у больных, злоупотребляющих алкоголем и ранее склонных к потере контроля над собой. Эта симптоматика обычно проходит спонтанно или при снижении дозы препарата.

Внутривенное введение диазепама больным с хроническим бронхитом или эмфиземой лёгких снижает чувствительность дыхательного центра к содержанию углекислого газа в крови, что может существенно осложнить ситуацию. В этих случаях лучше использовать парентеральное применение лоразепама. При использовании короткодействующих бензодиазепинов-гипнотиков на пике концентрации в крови могут наблюдаться кратковременные периоды антероградной амнезии.

Более редко встречаются другие побочные эффекты: мышечная гипотония, физическая слабость, атаксия, головокружение, головные

боли, тошнота, боли в животе, запоры, дизартрия, повышение массы тела, кожные высыпания, недержание мочи и кала, нарушение половой функции, включая дисменорею, и в единичных случаях агранулоцитоз. При применении диазепама может развиваться обострение глаукомы.

Спектр нежелательных явлений других анксиолитиков может несколько отличаться от бензодиазепиновых производных, хотя большинство из них, особенно в начале применения, дают излишнюю седацию и вызывают явления «поведенческой токсичности». Практически не обладает этими свойствами препарат буспирон. Однако при его применении относительно часто наблюдаются головная боль, головокружение и тошнота. Особенно выгодно по спектру нежелательных лекарственных реакций отличается отечественный анксиолитик афобазол*, у которого, по данным клинических исследований, НЛР практически отсутствовали: доля таких НЛР, как кратковременная тошнота и головная боль, составила 0,1 и трактовались они авторами как мавловероятно связанные с применением данного препарата.

Наиболее отрицательной стороной длительного применения анксиолитиков является развитие психической и физической зависимости. По сравнению с барбитуратами и этанолом у анксиолитиков эта способность выражена значительно меньше. Чаще других препаратов лекарственную зависимость вызывают мепробамат, хлордиазепоксид, клоразепат* , диазепам, а также короткодействующие бензодиазепины. Риск появления зависимости возрастает у лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем, при самопроизвольном повышении дозировок и особенно при непрерывном применении препаратов более двух месяцев. Резкая отмена терапии ведет к развитию абстинентной симптоматики (тревога, тремор, бессонница, возбуждение, головная боль, потеря аппетита, тошнота, гипергидроз, кошмарные сновидения, колебания сосудистого тонуса, сердцебиение, мышечные подергивания, делириозная симптоматика, судорожный синдром и др.). Эти явления следует дифференцировать с рецидивом невротической тревоги. Необходимо особо отметить, что новый оригинальный анксиолитик афобазол* не вызывает ни психической, ни физической зависимости, а также синдрома отмены и практически не имеет нежелательных явлений, поэтому он может более широко использоваться не только психиатрами и неврологами, но и врачами общей практики, учитывая и тот факт, что афобазол* официально разрёшен к безрецептурному отпуску.

А при применении длительно действующих бензодиазепинов синдром отмены может появиться через 7-10 дней после прекращения терапии. Чтобы избежать этих явлений, отмену терапии, особенно при

уже сформированной зависимости, нужно проводить крайне постепенно (в течение 2-6 нед) и быстрее подключать психотерапевтические и социальные меры коррекции. Вегетативную симптоматику абстинентного синдрома можно значительно облегчить присоединением β-адреноблокаторов или карбамазепина (финлепсин*, тегретол*).

В связи с массовым распространением анксиолитиков актуальна проблема передозировки. Обычно у больных, не страдающих тяжё- лыми соматическими расстройствами, появляется резкая заторможенность, вплоть до ступора, и они засыпают глубоким сном, который может продолжаться до двух суток. В отдельных случаях наблюдаются дизартрия, ригидность или клонические подергивания мышц конечностей. Поэтому в сравнении с другими психотропными средствами передозировка бензодиазепинов (например, с суицидальной целью) значительно менее опасна для жизни.

Лекарственное взаимодействие

Анксиолитики можно сочетать с другими психотропными средствами. Они потенцируют седативное и анксиолитическое действие нейролептиков, что позволяет снизить их дозу. Ингибиторы МАО, кофеин, стрихнин и коразол снижают терапевтическую эффективность бензодиазепиновых производных. По сравнению с барбитуратами, бензодиазепиновые препараты мало влияют на индукцию печёночных ферментов. Они могут понижать содержание барбитуратов в крови. В отличие от них уровень фенитоина в плазме крови может повышаться. Циметидин и омепразол вследствие конкурентной блокады ферментов печени могут на 50% повышать содержание в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида и усиливать седативные эффекты, а также нарушают метаболизм нитразепама, альпразолама* и триазолама* , но не вмешиваются в метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама* . Анксиолитики заметно снижают толерантность организма к алкоголю, что может привести к интоксикации при употреблении умеренной дозы алкоголя. При сочетании бензодиазепинов с алкоголем и другими веществами, угнетающими ЦНС (нейролептики, наркотические анальгетики, барбитураты, антигистаминные препараты и др.), седативные эффекты могут резко усиливаться вплоть до угнетения дыхания. Эуфиллин*, теофиллин и кофеин уменьшают эффективность диазепама, лоразепама и других бензодиазепиновых производных. Соли вальпроевой кислоты примерно в два раза увеличивают содержание свободной фракции диазепама в крови, усиливая его клинические эффекты. Рифампицин увеличивает, а изониазид снижает клиренс диазепама и других бензодиазепинов. Дисульфирам (тетурам*) нарушает метаболизм диазепама, хлордиазепоксида и других бензодиазепинов,

разрушающихся путем деметилирования и гидроксилирования, но не меняет метаболизм лоразепама и оксазепама. Гепарин натрия может увеличивать свободную фракцию в крови диазепама, хлордиазепоксида и оксазепама. Применение пероральных контрацептивов обычно снижает клиренс диазепама, хлордиазепоксида и алпразолама. Последний может также увеличивать содержание в плазме крови имипрамина. β-Адреноблокаторы способны понижать клиренс диазепама. Глюкагон и другие гипергликемические средства снижают содержание в плазме крови всех бензодиазепинов, за исключением хлордиазепоксида.

Афобазол* не оказывает влияния на наркотический эффект этанола и гипнотическое действие тиопентала натрия. Потенцирует противосудорожный эффект карбамазепина. Вызывает усиление анксиолитического действия диазепама.

28.3.1. Антидепрессанты

Лекарственные средства психоаналептического действия с преимущественным влиянием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Эйфоризирующим эффектом они не обладают, так как у здоровых лиц повышения настроения не вызывают.

Фармакодинамика и механизм действия

Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов обусловлено их влиянием на уровень межнейронной передачи импульсов.

Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты - их обратный захват пресинаптической мембраной, что приводит к повышению содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели. Это обуславливает повышение продолжительности и интенсивности их воздействия на постсинаптическую мембрану. Механизм обратного захвата в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны.

Установлено, что вторичные амины преимущественно блокируют обратный захват норадреналина, а третичные амины - как норадреналина, так и серотонина (кломипрамин даже в большей степени блокирует обратный захват серотонина).

Потенцирование серотонинергических структур мозга связывается с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим, в том числе психо-

моторную сферу, действием. Установлено, что норадреналин является нейромедиатором, поддерживающим уровень бодрствования и принимающим участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонин осуществляет контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли, поэтому его называют нейромедиатором «хорошего самочувствия».

Экспериментальным путём была определена активность блокады обратного захвата норадренална и серотонина. Установлены большие различия в проявлении этого эффекта: так, мапротилин в 470 раз активнее блокирует обратный захват норадреналина, чем серотонина; дезипрамин - в 380 раз, доксепин - в 15 раз, а классические трициклические антидепрессанты - имипрамин и амитриптилин - соответственно только в 3,2 и в 2,8 раза. Тразодон, напротив, в 26 раз, а кломипрамин в 5 раз сильнее блокируют обратный захват серотонина, чем норадреналина (см. табл. 28-9).

В настоящее время выделяется особая группа антидепрессантов, так называемая группа ингибиторов обратного захвата серотонина, с еще большей избирательностью блокирующего действия на обратный захват серотонина. К ним относятся флувоксамин, флуоксетин, циталорам, сертралин и пароксетин.

Таблица 28-24. Сравнительная активность некоторых антидепрессантов по способности блокировать обратный захват норадреналина по отношению к серотонину

При оценке спектра фармакологической активности антидепрессанта нужно иметь в виду, что избирательность действия не равнозначна силе блокирующего влияния на обратный захват нейромедиатора. Так, по этому показателю наиболее активным воздействием на обратный захват норадреналина в экспериментальных условиях обладает дезипрамин (см. табл. 28-10), который почти в 4 раза превосходит идущие вслед за ним нортриптилин, амоксапин и мапротилин. Существенную активность в этом отношении имеют также имипрамин, доксепин, амитриптилин, кломипрамин. Остальные препараты достаточно слабо блокируют обратный захват норадреналина.

Таблица 28-25. Сравнительная фармакологическая активность антидепрессантов

По выраженности блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяются пароксетин, сертралин и кломипрамин, причём последний в 2 раза превосходит известный серотонинергический антидепрессант флувоксамин и в 4 раза - флуоксетин, за которым следуют амитриптилин и имипрамин. При этом амитриптилин действует в 3 раза активнее тразодона, который является высоко избирательным,

но слабым блокатором обратного захвата серотонина. За ним идёт основная группа антидепрессантов.

Из таблиц также следует, что наиболее активными антидепрессантами, неизбирательно блокирующими как обратный захват серотонина, так и норадреналина, является классическая триада трициклических антидепрессантов (имипрамин, амитриптилин и кломипрамин), эффективность которых при депрессиях проверена многолетним опытом их практического применения. Среди них следует выделить кломипрамин, который, наряду с равным по активности двум другим препаратам норадренергическим действием, в 5 раз сильнее блокирует пресинаптический захват серотонина и является одним из самых активных тимоаналептических средств.

Выяснилось также, что молекулы антидепрессантов, в частности нефазодона, способны непосредственно блокировать рецепторы постсинаптической мембраны, препятствуя действию нейромедиаторов. Прямое воздействие препаратов на постсинаптическую мембрану в настоящее время признается важной составной частью их антидепрессивного эффекта.

Кроме того, синтезированы и введены в практику препараты «двойного» действия, ингибирующие обратный захват как серотонина, так и норадреналина - милнаципран, миртазапин и др. Миртазапин по механизму обратной связи блокирует α2-рецепторы или ауторецепторы и, таким образом, способствует выбросу серотонина и норадреналина в синаптическую щель, с одной стороны. С другой стороны, он блокирует 5НТ2- и 5НТ3-рецепторы и серотонину приходится связываться с 5НТ1-рецепторами, с которыми и связано развитие собственно тимоаналептического эффекта.

Существуют также препараты, обнаруживающие отчётливые тимоаналептические свойства, механизм действия которых остаётся до конца не понятным. К этим препаратам относятся тианептин (коаксил), S-аденозинметионин (гептрал), некоторые бензодиазепиновые производные, например, алпразолам и нейропептиды. В частности, тианептин усиливает обратный захват серотонина пресинаптической мембраны, т.е. фактически оказывает действие, противоположное эффектам основных антидепрессантов, и способствует усилению сберегающего естественного механизма этого нейромедиатора в пресинаптическом окончании. Кроме того, препарат путём геномрегуляторных механизмов способствует уменьшению количества или плотности серотониновых рецепторов на постсинаптической мембране, что ведёт к снижению чувствительности постсинаптической мембраны к серотонину и тем самым обеспечивает тианептину более высокую переносимость. Было показано, что тианептин способен коррегировать стрессовый

выброс адреналина через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, а также тианептин имеет нейропротективные свойства, так как способен увеличивать длину и число апикальных дендритов пирамидальных клеток гиппокампа. Еще одним достоинством тианептина является его способность увеличивать содержание внеклеточного дофамина во фронтальной коре, а этот механизм, свойственный атипичным нейролептикам, принято связывать с редуцирующим воздействием на дефицитарную симптоматику шизофрении, в частности на когнитивные дисфункции.

Антидепрессанты связываются с различными рецепторами как в центральной, так и в периферической нервной системе. Однако их воздействие по сравнению с более специфическими средствами, используемыми в соматической медицине, относительно невелико.

Многие препараты клинически значимо блокируют м-холинорецепторы и Н1-гистаминовые рецепторы. В последние годы получены данные, что некоторые трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, дезипрамин) могут связываться также с опиатными рецепторами, чем, вероятно, объясняются их антиноцептивные (аналгезирующие) свойства.

Важная роль в механизмах развития эффекта антидепрессанта принадлежит изменению в процессе терапии рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется отставленность на 2- 3 нед их клинического эффекта. Практически все антидепрессанты в эксперименте после трёхнедельного введения вызывают уменьшение числа постсинаптических β-адренорецепторов, снижают выработку циклического цАМФ. Трициклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность α1-адренорецепторов (увеличение плотности) и снижают чувствительность (уменьшение плотности и функциональной активности) β-адрено-, ГАМК- (типа Б), α2-адрено- и серотониновых рецепторов (типа 5ТН2) на постсинаптической мембране в кортикальных структурах мозга, а также снижают функциональную активность дофаминовых ауторецепторов, увеличивают плотность, но снижают активность лимбических серотониновых (типа 5ТН1а) рецепторов. Таким образом, можно отметить, что тимоаналептический эффект любого антидепрессанта, особенно при длительном применении, реализуется посредством комплексного воздействия на большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. Эти эффекты могут быть объяснены в свете взаимодействия между различными моноаминергическими системами мозга. Стимуляция одной системы приводит к быстрым или отставленным по времени изменениям в другой системе моноаминов. Поэтому индивидуальный спектр эффектов антидепрессанта зависит от соотношения первичности и выраженности

этих воздействий. Взаимосвязь фармакологических эффектов антидепрессантов с их клиническими проявлениями представлена в табл.

28-26.

Таблица 26. Фармакологические свойства антидепрессантов и их клинические проявления

Продолжение табл. 28-26

Окончание табл. 28-26

Фармакокинетика

При пероральном приёме трициклические антидепрессанты быстро всасываются и распределяются по всему организму. Около 50% введённой дозы элиминируется в среднем за двое суток, преимущественно с мочой, остальная часть связывается с белками крови и полностью утилизируется лишь через 2 нед.

Большинство как трициклических, так и серотонинергических антидепрессантов метаболизируется путём гидроксилирования ферментами печени, изоферментом цитохрома CYP2D6, активность которого может индивидуально варьировать вследствие генетического полиморфизма, чем отчасти определяется и эффективность терапии (см. главу 7 «Клиническая фармакогенетика»).

Многие метаболиты активны и играют роль большую, чем основной препарат в формировании терапевтического эффекта.

Норфлуоксетин по сравнению с флуоксетином имеет существенно больший период полувыведения, что во многом определяет характер побочных реакций последнего.

N-дезметилциталопрам значительно активнее действует, по сравнению с норфлуоксетином в отношении блокады обратного захвата норадреналина.

Для некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин и бупропион) имеется «терапевтическое окно» концентрации, при которых развивается клинический эффект. Многие трициклические

антидепрессанты имеют линейную зависимость между их содержанием в плазме крови и клинической эффективностью. Так, например, при концентрации имипрамина в плазме крови меньше 150 нг/мл клинический эффект отмечался только у 29% больных, а при концентрации больше 250 нг/мл - у 93% больных. Следовательно, у таких препаратов дозу можно повышать до уровня переносимой или до наступления эффекта. Однако для большинства антидепрессантов, в том числе последнего поколения, чёткой связи между эффектом и концентрацией в крови не найдено. Более того, оказалось, что серотонинергические антидепрессанты, независимо от концентрации в крови, часто оказываются более эффективными при применении в низких дозах.

Период полувыведения широко варьирует у отдельных антидепрессантов и составляет, например, для имипрамина и флувоксамина - 15 ч, для амитритилина - 16 ч, для пароксетина - 20 ч, для нортриптилина - 24 ч, для сертралина - 25 ч, а для протриптилина - 126 ч, флуоксетина - около 60 ч, а его метаболита (норфлуоксетина) около 300 ч (7-15 дней!) (табл. 28-12). У препаратов с длительным периодом полувыведения равновесная концентрация достигается значительно позднее (у флуоксетина, например, через 1-4 мес после начала лечения), но реже возникает синдром отмены при резком прекращении приёма препарата.

Скорость выведения из организма является важной характеристикой антидепрессантов, по крайней мере, исходя из двух соображений: во-первых, - частоты назначения препарата и, во-вторых, - риска развития тяжёлой интоксикации при передозировке препаратов с длительным периодом полувыведения. Депрессивные больные, как известно, достаточно часто используют «подручные» ЛС в суицидальных целях.

Содержание антидепрессанта в плазме крови у отдельных больных может различаться в 5-10 раз. Такой разброс связан, главным образом, с индивидуальными различиями процессов метаболизма в печени. Их скорость зависит от многих причин: генетически детерминированной активности цитохромов CYP, функционального состояния печени и организма в целом, явлений лекарственной аутоиндукции или аутоингибирования ферментов (например, повышенные дозы флуоксетина и пароксетина угнетают метаболическую активность изофермента цитохрома CYP2D6, что может приводить к существенному увеличению их содержания в крови и удлинению периода полувыведения), от применяемого препарата (например, превращение имипрамина в дезипрамин происходит значительно быстрее, чем амитриптилина в

нортриптилин) и во многом также от возраста больного. Пожилые вследствие замедленного метаболизма склонны к быстрому развитию тяжёлых побочных эффектов, особенно при применении третичных аминов, которые уменьшают и без того сниженную окислительную активность ферментов печени. У детей метаболизм, наоборот, ускорен и в пересчёте на единицу массы тела иногда требуется применение более высоких доз препарата, хотя именно в этом возрасте передозировка антидепрессантов особенно опасна. Кроме того, уровень антидепрессанта в плазме крови может существенно изменяться вследствие различных лекарственных взаимодействий.

Показания

Депрессии различного генеза, в том числе депрессивные состояния циклотимического уровня, дистимии, меланхолический синдром, атипичные депрессии, астенические и адинамические расстройства, депрессии с идеаторной и двигательной заторможенностью, деперссивные нарушения с ипохондрической симптоматикой и др. Паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, социальная фобия, нервная анорексия и булимия, нарколепсия, соматоформные расстройства. В клинике алкоголизма их применяют вне периода абстиненции, при повышенной утомляемости, при отсутствии выраженной тревоги, бессоннице, дисфорических нарушениях.

Противопоказания

Состояние возбуждения, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, поражения печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая гипотензия, нарушение кровообращения. Беременность. Индивидуальная непереносимость.

Дозы и принципы выбора антидепрессантов

Интервалы средних суточных доз при пероральном и парентеральном введении основных антидепрессантов приведены в табл. 28-27, для лечения тяжёлых эндогенных депрессий в условиях стационара. В амбулаторной и общей терапевтической практике часто оказывается достаточным применение ЛС в более низких дозах.

Обычно клинический эффект антидепрессантов развивается через 2-3 нед их применения в адекватных дозах. Большинство из них могут назначаться 1-2 раза в день (в зависимости от периода их полувыведения из организма). При этом препараты с седативным действием применяются преимущественно на ночь, а со стимулирующими свойствами - утром и днём.

Таблица 28-27. Интервал суточных доз антидепрессантов и периоды их полувыведения

Продолжение табл. 28-27

Окончание табл. 28-27

Сравнительное изучение спектров психотропной активности антидепрессантов показывает, что они различаются, прежде всего, по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально изменённого аффекта, т.е. на депрессии «психотического» или «невротического» уровня. Такие классические антидепрессанты, как кломипрамин, имипрамин , амитриптилин чаще применяют при эндогенной депрессии и поэтому иногда называются «большими» антидепрессанатами. Препараты типа азафена, дезипрамина, трансамина, миансерина, тразодона, цефедрина, вилоксазина более эффективны при депрессиях с менее глубоким аффектом (невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений головного мозга и др.) и условно могут быть отнесены к «малым» антидепрессантам. В зависимости от глубины и нозологической принадлежности депрессии часто меняется уровень эффективных дозировок и продолжительность терапии. При тяжёлых стационарных депрессиях следует прибегать прежде всего к «большим» антидепрессантам, обладающим выраженным собственно тимоаналептическим действием и пригодным и для парентерального введения (кломипрамин, амитриптилин, имипрамин, мапротилин).

Профиль психотропной активности различных антидепрессантов колеблется в значительных пределах: от тимоэретиков (ингибиторы МАО), в действии которых может настолько доминировать стимулирующий компонент, что некоторые из них нередко рассматриваются в классе психостимуляторов (сиднофен, индопан) до седативных тимолептиков, тормозное действие которых сравнимо с нейролептическим.

К группе антидепрессантов с седативной активностью относятся амитриптилин, доксепин (синэкван), миансерин (леривон), трими-

прамин (герфонал, сюрмонтил), азафен, амоксапин, опипрамол (инсидон), тразодон (триттико) и др., к группе антидепрессантов-стимуляторов - ингибиторы МАО, включая моклобемид (аурорикс), дезипрамин (пертофран, петилил), нортриптилин (авентил), цефедрин, имипрамин (имизин, мелипрамин), инказан, бупропион, аминептин (сюрвектор), флуоксетин (прозак) и др. Выделяют и промежуточную группу препаратов с более широким, поливалентным или сбалансированным спектром действия, которые характеризуются тропизмом как к тревожным, так и к заторможенным формам депрессий. К ним относятся мапротилин (лудиомил), пиразидол, дибензепин (новерил), кломипрамин (анафранил), тианептин (коаксил), досулепин (протиаден). Эти антидепрессанты наиболее эффективны при «размытых», недостаточно чётко оформленных или полиморфных депрессивных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебаниями глубины и структурных особенностей аффекта (табл. 28-28).

Указанная классификация не учитывает, однако, тимоаналептическую активность препаратов и не разделяет седативный и анксиолитический эффекты. Вместе с тем многие современные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) практически лишены собственно седативных свойств (включая сомнолентный эффект), но обладают значительным анксиолитическим действием. В последние годы у ряда препаратов со стимулирующим действием (ингибиторы МАО, кломипрамин) была выявлена способность редуцировать фобические расстройства; у еще более узкой подгруппы препаратов (кломипрамин, серотонинергические антидепрессанты) обнаружен отчётливый антиобсессивный эффект. Причём эти свойства не связаны прямо с основным тимоаналептическим эффектом. В действии антидепрессантов на соматическую сферу принято выделять вегетостабилизирующее, холиноблокирующее и гипотензивное действие, которое также имеет важное значение при выборе того или иного препарата для конкретного больного. Поэтому полностью особенности клинической эффективности того или иного препарата могут быть учтены только в индивидуальных спектрах психотропного действия.

Таблица 28-28. Клиническая классификация антидепрессантов

Окончание табл. 28-28

Одним из наиболее надёжных указаний на благоприятный исход лечения может служить ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта или его эффективность в предшествующих обострениях. Несмотря на широко распространённое мнение, что действие антидепрессантов развивается только к концу 2-3-й недели лечения, в некоторых случаях заметное клиническое улучшение наступает уже в первую неделю терапии.

Подбор эффективной дозы препарата зависит не только от тяжести состояния, но и от индивидуальных особенностей организма, а также от стадии развития депрессивной фазы.

Общее правило для большинства трициклических антидепрессантов заключается в том, что терапию начинают с 25-50 мг/сут и в течение 3-4 дней доводят дозы до 100 мг/сут, при хорошей переносимости и отсутствии эффекта в течение 10 дней при применении половины максимальной дозы (для трициклических антидепрессантов она составляет около 150 мг/сут) дозы быстро увеличивают до максимальных.

Эти положения не действуют при подборе дозы серотонинергических антидепрессантов, которые сразу назначаются в стандартной, фиксированной на весь срок терапии дозе (она не меняется даже при проведении последующей длительной профилактической терапии). Более того, у многих больных более эффективным оказывается применение препаратов именно в низких дозах.

При отсутствии какого бы то ни было эффекта в течение 3-4 нед необходимо переходить к другому антидепрессанту, лучше другой химической структуры и другого механизма действия. В случае некоторого облегчения состояния больного, особенно при применении серотонинергических антидепрессантов, по-видимому, более целесообразно подождать до 6-8 нед терапии, так как эффект у многих больных развивается более постепенно.

Кроме того, следует помнить, что постоянным риском при медикаментозном лечении депрессий является возможность употребления больным больших доз антидепрессантов с суицидальной целью. Многие из антидепрессантов, особенно трициклические и гетероциклические соединения, при передозировке, в основном из-за кардиотоксичности приводят к летальному исходу. К относительно безопасным препаратам следует отнести селективный стимулятор обратного захвата серотонина тианептин, группу селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин) и селективный ингибитор обратного захвата норадреналина миансерин. Все остальные группы антидепрессантов являются потенциально опасными при передозировке, среди которых самыми опасными следует считать амитриптилин и транилципрамин (табл. 28-29).

Таблица 28-29. Безопасность антидепрессантов при передозировке

Также нельзя забывать и о возможных последствиях, возникающих при резком прекращении лечения антидепрессантами и выражающихся:

•  продолжительной эутимией (состоянием благодушия);

•  рецидивом депрессии;

•  синдромом отмены;

•  переходом депрессии в эутимию;

•  переходом в гипоманию;

•  утратой положительной реакции на отмену антидепрессанта при последующем его применении.

Так, например, при резком обрыве терапии риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Поэтому атидепрессанты нужно отменять постепенно, плавно снижая дозу и иногда оставляя приём 2-3 раза в неделю.

Что касается продолжительности терапии антидепрессантами, то большинство клиницистов признают правомочность схемы лечения депрессии, предложенной Kupfer в 1991 г. В этой схеме условно выделено три фазы терапии депрессии: купирующая, поддерживающая и профилактическая. Купирующая фаза редуцирует симптомы депрессии и продолжается до наступления ремиссии (обычно 6-12 нед). Поддерживающая фаза снижает риск рецидивов и продолжается 4-9 мес после наступления ремиссии. А профилактическая фаза редуцирует риск развития повторных эпизодов депрессии и продолжается неограниченно долго (1 год и более). Столь длительное применение антидепрессантов объясняется длительностью нейрохимической перестройки и данными клинической практики, которая показывает, что рецидивирование или обострение депрессивной симптоматики после успешной терапии острого депрессивного эпизода наблюдается в первый год у 30% пациентов, на второй - у 50%, на третий - у 70%.

Побочные эффекты

Возникновение побочных явлений обусловлено в основном блокирующим влиянием на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата во многом определяется индивидуальными особенностями профиля его фармакологической активности.

Большинство побочных эффектов трициклических антидепрессантов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. К ним относится, например, ортостатическая гипотензия, возникающая чаще у пожилых людей и больных гипертонической болезнью при нарушении функции левого желудочка и особенно при сочетанном применении с диуретиками и сосудорасширяющими средствами. При терапии трициклическими антидепрессантами эти явления встречаются в начале терапии, а при использовании ингибиторов МАО - на второй неделе лечения.

Холиноблокирующее побочное действие чаще наблюдается при применении трициклических антидепрессантов в достаточно высоких дозах (200-300 мг/сут) в виде сухости слизистых оболочек полости рта, уменьшения потоотделения, тахикардии, затруднён- ного мочеиспускания (атония мочевого пузыря), нечёткости зрения (нарушение аккомодации), ахалазии пищевода, запора вследствие атонии кишечника и угнетения перистальтики вплоть до паралитического илеуса. Во всех случаях они обратимы и быстро исчезают при снижении дозы или временной отмене препарата. Стойкая задержка мочи у предрасположенных больных купируется подкожным введением 0,25-1,0 мл 1% раствора галантамина или 1 мл 0,05% раствора прозерина.

У пожилых лиц уже при применении антидепрессантов в небольших дозах, особенно в вечерние часы, может появляться мерцающая делириозная симптоматика (спутанность, неполная ориентированность в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, ажитации, элементы галлюцинаторного или иллюзорно-бредового восприятия). Реже, как правило, при передозировке развивается картина типичного атропиноподобного делирия с устрашающими зрительными галлюцинациями. Лечение заключается в отмене антидепрессанта, назначении детоксикационной терапии и холиномиметических средств (внутривенное введение физостигмина). Последний, однако, часто вызывает тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, может обострить астму или спровоцировать судорожный синдром.

Около 10% больных, принимающих трициклические антидепрессанты, страдают мелкоразмашистым быстрым тремором, который уменьшается при присоединении небольших доз фенобарбитала или

пропранолола. При передозировке тремор может приобретать генерализованный характер, появляются дизартрия, миоклонические подергивания и другие неврологические симптомы.

К довольно серьёзным побочным эффектам следует отнести нарушение сердечной проводимости. Трициклические антидепрессанты имеют свойство накапливаться в миокарде, при этом их концентрация там более чем в 100 раз превышает содержание в плазме крови. Резкое угнетение активности парасимпатической нервной системы приводит к развитию тахикардии и появлению эктопических импульсов. Кроме того, в больших дозах трициклические антидепрессанты обладают собственным хинидиноподобным действием, с которым связывают замедление желудочковой проводимости (вплоть до блокады) и отрицательный инотропный эффект. Известно, что все антиаритмические средства I класса (хинидин, прокаинамид, дизопирамид), свойства которых разделяют трициклические антидепрессанты, в 10% случаях дают проаритмические эффекты, особенно после инфаркта миакарда, что может привести к летальному исходу. На ЭКГ отмечаются удлинение сегмента QRS и интервала P-Q,расширение зубца Т, экстрасистолы и другие формы аритмии, признаки нарушений атриовентрикулярной проводимости. Все эти явления обычно развиваются в первый месяц лечения при применении в высоких дозах и исчезают в течение нескольких недель после отмены препарата. Тем не менее именно с нарушением сердечной проводимости связываются отдельные случаи внезапной смерти при применении трициклических антидепрессантов. При более длительной терапии антидепрессантами описано развитие кардиомиопатии с атрофией левого желудочка, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда.

Изменения крови в виде анемии, лейкопении и эозинофилии отмечаются весьма редко и быстро исчезают при отмене препарата. Лекарственный агранулоцитоз описан в единичных наблюдениях при применении имипрамина, а тромбоцитопения - при терапии доксепином. При применении имипрамина наблюдались случаи венозного тромбоза и тромбоэмболии.

Изредка возникают кожные аллергические реакции по типу маку- лопапулёзной сыпи с отёком, дерматоваскулита или в виде повышенной чувствительности к солнечному облучению.

У некоторых больных трициклические антидепрессанты могут снижать порог судорожной активности и вызывать пароксизмальные явления (особенно у предрасположенных больных).

Среди более редких побочных эффектов нужно отметить множественный кариес зубов, развивающийся вследствие длительной ксеростомии (сухость во рту).

Таблица 28-30. Характеристика побочных эффектов антидепрессантов

Окончание табл. 28-30

У некоторых больных наблюдаются обменно-эндокринные нарушения в виде задержки жидкости с небольшой отёчностью тканей, увеличение массы тела в связи с повышением аппетита, дисменорея, а также дисфункция половой сферы, включая снижение либидо, нарушение эрекции, задержку эякуляции, аноргазмию. Эти расстройства преходящие и обычно устраняются витаминами группы В, присоединением мочегонных средств в небольших дозах или дигидроэрготамина (10-20 капель 3 раза в день).

Более редки идиосинкратические гепатиты вследствие аллергического холангита, которые сопровождаются повышением печёночных функциональных проб, гепатоцеллюлярные нарушения более свойственны гидразиновым ингибиторам МАО.

Поскольку трициклические антидепрессанты проникают через плаценту и в грудное молоко (ребёнок получает примерно 1% дозы матери), при беременности и лактации их применение требует особой осторожности. Хотя тератогенных эффектов зарегистрировано не было, по-видимому, следует избегать назначения антидепрессантов в первый триместр беременности.

При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холиноблокирующих побочных эффектов, могут развиваться так называемые тираминовые или «сырные» реакции, связанные с несовместимостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчёности, сыр, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, красное вино, пиво и т.д.), а также препаратами с адрено- и симпатомиметическими свойствами (адреналин, мезатон, фентоламин, эфедрин, фенамин, изадрин, резерпин, нафтизин, лобелин, цититон, бемегрид и др.). При совместном назначении этих веществ с ингибиторами МАО возможны развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебральнососудистые нарушения (см. главу 5 «Взаимодействие лекарственных средств»).

Лёгкие «сырные» реакции быстро купируются назначением БМКК нифедипина. В более тяжёлых случаях необходимо применение фентоламина (5 мг в/м или в/в) и других α-адреноблокаторов (тропафен) или ганглиоблокирующих средств (пентамин).

Кроме «сырных» реакций, ингибиторы МАО могут вызывать ортостатическую гипотензию, повышение массы тела, бессонницу, нарушение половой сферы, сухость во рту, запор, задержку мочеиспускания, тошноту, нарушения двигательной координации, отёки; реже - миоклонические подёргивания, потливость, ощущение жара или холода, акатизию, нейропатию, связанную с дефицитом витамина В6.

В отличие от трициклических антидепрессантов, которые достаточно часто (особенно при пероральном введении) вызывают некоторую заторможенность, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости, разбитости в течение дня, применение ингибиторов МАО, напротив, обычно сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и тревоги. При биполярном течении аффективного психоза ингибиторы МАО нередко приводят к развитию инверсии фазы.

Многие из атипичных антидепрессантов и особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина не имеют перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-вегетативных токсических реакций и лишены холиноблокирующих побочных явлений, которые зависят от воздействия на м-холинорецепторы. Поэтому, в целом, их переносимость значительно выше, с чем связано их более широкое распространение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при проведении длительной профилактической терапии.

Вместе с тем введение в широкую практику целого ряда антидепрессантов, селективно блокирующих обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин, пароксетин), вызвало появление нового круга побочных явлений, связанных с гиперстимуляцией центральной и периферической серотонинергических систем.

К ним относятся прежде всего желудочно-кишечные расстройства (тошнота, жидкий стул), связанные с усилением выброса серотонина в кишечной стенке. Реже встречаются снижение аппетита (анорексия), нарушения половой сферы (в основном, задержка эякуляции у мужчин и аноргазмия у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры чаще наблюдаются при применении пароксетина, диспептические расстройства (тошнота) - при приёме флувоксамина, а психомоторная активация - при применении флуоксетина. Все серотонинергические препараты способны вызывать лёгкую экстрапирамидную симптоматику (тремор), которая меньше выражена у сертралина в связи с его некоторой дофаминстимулирующей активностью.

Наиболее серьёзным осложнением терапии серотонинергическими антидепрессантами является так называемый серотониновый синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу.

Начальные проявления синдрома затрагивают, главным образом, органы ЖКТ и ЦНС. Первично появляются бурление, колики в жи-

воте, метеоризм, жидкий стул, тошнота, реже рвота и другие диспептические жалобы. При сочетанном применении с нейролептиками эти признаки могут маскироваться противорвотной активностью последних, неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперрефлексию, мышечный гипертонус и миоклонические подергивания, которые обычно начинаются в ступнях и распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейролептическим синдромом в случаях проведения комбинированной терапии. Могут наблюдаться атаксические расстройства, нарушения координирующих проб. Хотя серотонинергические антидепрессанты практически не оказывают влияния на сердечно-сосудистую систему и даже способны замедлять сердечный ритм, при развитии серотонинового синдрома часто наблюдаются тахикардия и повышение АД. При утяжелении состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (не путать с возможной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда - спутанностью и симптомами дезориентировки. Финальная стадия состояния очень похожа на картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются профузный пот, маскообразность, сальность лица. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений.

Такое злокачественное течение наблюдается крайне редко, однако характерные гастроэнтерологические и неврологические расстройства достаточно часто встречаются при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина с ингибиторами МАО (по некоторым данным, почти у половины больных), а также с L-триптофа- ном, мексамином и фенфлурамином, т.е. средствами потенцирующими серотонинергические процессы. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты антидепрессантов.

Основная симптоматика «серотонинового» синдрома обратима и быстро исчезает после снижения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжёлых случаях помогает назначение антисеротонинового препарата ципрогептадина (перитол) в дозе 16-32 мг/сут, β-адреноблокатора пропранолола , обладающего свойствами антагониста 5-ТН1-серотониновых рецепторов, а также дезинтоксикационная терапия и другие мероприятия, направленные на поддержание гомеостаза и проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома.

При выборе антидепрессанта с учетом сомато-неврологического состояния больного необходимо правильно оценивать сравнительный риск возникновения наиболее встречающихся побочных явлений.

Холиноблокирующие побочные эффекты чаще всего наблюдаются при применении классических трициклических антидепрессантов (амитриптилина, нортриптилина), реже их вызывают дезипрамин, ещё реже - пароксетин, мапротилин, миансерин, тразодон и практически не вызывают бупропион, сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам.

Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессантов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводимости (аритмия, депрессия зубца Т и т.д.). Риск их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин, кломипрамин, доксепин, тразодон, мапротилин, серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие атипичные антидепрессанты (миансерин, бупропион, моклобемид и т.д.).

У пожилых больных в целях профилактики травматических последствий ортостатической гипотензии необходимо обращать внимание на выбор антидепрессантов с минимальными гипотензивными свойствами, таких, как нортриптилин, доксепин, вилоксазин, миансерин, пиразидол, дезипрамин, бупропион, флуоксетин, сертралин, пароксетин и других селективных ингибиторов обратного нейронального захвата серотонина.

Другой заботой врача является способность некоторых антидепрессантов понижать порог судорожной активности. Риск развития пароксизмальных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин, бупропион, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин, флувоксамин, миансерин, дезипрамин, ингибиторы МАО, серотонинергические антидепрессанты и другие препараты нового поколения. Амитриптилин, вилоксазин и доксепин, по некоторым данным, обладают собственным противосудорожным эффектом, хотя в экспериментальных условиях также снижают порог судорожной активности.

Основными противопоказаниями к применению антидепрессантов являются сердечная, почечная и печёночная недостаточность, а также повышенная чувствительность к препаратам сходной химической структуры. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО, вследствие выраженных холиноблокирующих свойств, противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гипертрофии предстательной железы. Общие противопоказания также - острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровообращения, декомпенсированные пороки сердца, сахарный диабет, тиреотокси-

коз, судорожные припадки и некоторые другие тяжёлые соматические заболевания, а также I триместр беременности и период лактации. Частные противопоказания для отдельных групп антидепрессантов детально изложены выше.

Взаимодействие

Фармакодинамическое взаимодействие связано в основном с действием на различные виды центральных и периферических рецепторов. Повышенную осторожность нужно соблюдать при сочетании трициклических антидепрессантов с другими лекарственными средствами. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.

Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опиатных анальгетиков, антиаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать значительный седативный эффект и усилить холиноблокирующие побочные эффекты (задержка мочи, спутанность и т.д.).

Гипотензивный эффект препаратов гуанетидинового ряда (октадин, изобарин) снижается при применении норадренергических антидепрессантов. Тримипрамин, доксепин, дезипрамин, имипрамин, амитриптилин и миансерин снижают гипотензивное действие клонидина (клофелин), метилдофа (допегит), гуанобенза (витензин) и гуанфацина (тенекс). Амитриптилин, доксепин, тримипрамин, тразодон могут значительно потенцировать антигипертензивное действие α-1-адреноблокаторов (празозина и теразозина) и вызвать резкое снижение АД.

Прессорные эффекты адреномиметиков усиливаются антидепрессантами, поэтому следует избегать их совместного внутривенного применения. Прессорные эффекты симпатомиметиков (эфедрин, тирамин и др.), напротив, блокируются антидепрессантами трициклического и тетрациклического строения. При сочетании доксепина, нортриптилина и других антидепрессантов с препаратами сульфонилмочевины (бутамид, букарбан) возможно усиление их гипогликемических эффектов. Антидепрессанты, обладающие значительным холиноблокирующим действием, препятствуют всасыванию леводопа и фенилбутазона.

Одновременное применение ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усилению экстрапирамидных расстройств, развитию судорожного синдрома и делирия. Сочетание с дофаминостимулято-

рами (например, леводопа) может вызвать развитие психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усиливают гипотензивное действие клонидина (клофелин), октадина и метилдофа. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для ингаляционного наркоза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими анальгетиками, алкоголем, так как усиливается их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсулина и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с меперидином и декстрометорфаном. При сочетании с буспироном были замечены случаи повышения артериального давления. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с препаратами женьшеня из-за развития явлений гиперстимуляции нервной системы.

При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжёлые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции, описаны случаи летального исхода, поэтому их нужно назначать не ранее, чем через две недели после отмены ингибиторов МАО, когда восстанавливается активность фермента. При лечении гипертонических кризов, вызванных подобной лекарственной или пищевой (тираминовой) несовместимостью, используют α-адреноблокаторы (1 мл 0,5% раствора фентоламина внутримышечно или внутривенно; 2-3 мл 1% раствора пирроксана внутримышечно; 1-2% раствора тропафена подкожно или внутримышечно) или ганглиоблокирующие средства (0,5-1 мл 1% раствора димеколина внутримышечно; 0,5-1 мл 5% раствора пентамина внутримышечно).

Следует отметить, что при лечении ниаламидом, в сравнении с другими препаратами, реакции несовместимости наблюдаются более редко. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобемид, пиразидол, брофаромин, толоксатон) эти побочные эффекты практически не встречаются. Циметидин (тагамет) способен увеличивать период полувыведения моклобемида и других обратимых ингибиторов МАО. При применении эфедрина в высоких дозах моклобемид может усиливать его прессорные эффекты.

Как трициклические, так и серотонинергические антидепрессанты, а также некоторые другие препараты метаболизируются системой цитохрома CYP. Поэтому их совместное применение может привести к развитию серьезных нейротоксических явлений. Наиболее часто они наблюдались при сочетании флуоксетина и пароксетина с нортриптилином, имипрамином и особенно дезипрамином, в меньшей степени - с тразодоном и бупропионом. Существенно меньшей активнос-

тью в этом отношении обладает циталопрам, что, главным образом, связано с его деметилированным метаболитом. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолам), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты. В то же время препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин увеличивает уровень в крови карбамазепина и вальпроата, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаимодействия (головные боли, отёки, реакции) отмечены при применении флуоксетина с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин). Важно учитывать, что угнетающая активность антидепрессантов на цитохром CYP резко возрастает при увеличении дозы препаратов.

4.ФАРМАКОДИНАМИКА ПСИХОСРЕДСТВ

ГЛАВА 28. ПСИХОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Лекарственные средства, избирательно влияющие на эмоции, познавательную (когнитивную) функцию и поведение человека, называют психотропными или психоактивными. По данным ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населения развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в мире выписывают около 20% всех рецептов. В последнее время в связи с появлением нового поколения препаратов, обладающих качественно более высокой переносимостью, психотропные средства уверенно перешагнули порог психиатрических клиник и амбулаторий, их стали активно применять врачи общемедицинской практики, прежде всего в первичной медицинской сети. Поэтому любой врач, назначающий психотропные препараты, должен быть в курсе новейших научно-исследовательских данных в этой области. Основные направления здесь - разработка новых препаратов и показаний к применению уже существующих, анализ фармакокинетики и фармакодинамики психофармакологических средств, а также диагностика и лечение нежелательных эффектов, связанных с их применением.

Механизм действия психотропных средств

Многое из того, что мы знаем о биохимии психических нарушений, - это результат исследований, которые были начаты ещё в 50-х годах ХХ в. В 1957 г. было показано, что резерпин вызывает истощение моноаминов в нервной системе, нарушая хранение этих нейропередатчиков в нервных клетках. Примерно в это же время было обнаружено, что препараты, подобные изониазиду ( применяемые для лечения туберкулёза), ингибируют действие моноаминоксидазы - фермента, разрушающего моноаминовые нейропередатчики в нервных синапсах. При исследовании трициклических агентов (препаратов, содержащих три углеродных кольца в своей структуре) было выявлено, что они дают антидепрессивный эффект и ингибируют обратный захват моноаминов

(норадреналина и серотонина) нервными клетками. Таким образом, в середине 60-х годов исследователи предположили, что психические нарушения связаны с дефицитом моноаминов в головном мозге, а эффект действия моноаминов, возможно, зависит от степени их связывания с постсинаптическими рецепторами.

На рис. 28-1 показано, что передача нервного импульса осуществляется при помощи нейропередатчиков-моноаминов, которые выходят в синаптическую щель из везикул пресинаптического нервного окончания. Одна часть нейротрансмиттеров связывается с опре- делёнными рецепторами постсинаптической мембраны, другая часть разрушается моноаминокидазой (МАО), а оставшиеся в синаптической щели моноамины подвергаются обратному захвату через ферментативный насос пресинаптической мембраны, и передача нервного импульса прекращается. Затем всё повторяется сначала. При психических нарушениях количество моноаминов в синаптической щели недостаточно для передачи нормального нервного импульса. Кроме того, поскольку каждый из моноаминов отвечает за определённые психические функции, то дефицит нейромедиаторов способствует развитию определённых клинических проявлений различной психической патологии (табл. 28-1).

Появление моноаминовой теории привело к разработке многих новых психотропных средств, поэтому условно все группы психотропных средств можно разделить по доминирующему в патогенезе психического расстройства нейромедиатору (табл. 28-2).

Таблица 28-1. Роль основных нейромедиаторов

Таблица 28-2. Деление групп психотропных средств по доминирующему нейромедиатору в патогенезе психических расстройств

Механизмы действия психотропных средств, как и патогенез заболеваний, для лечения которых их применяют, до сих пор не изучены полностью. У большинства исследователей не вызывает сомнений роль моноаминов в процессах синаптической передачи нервного возбуждения. Однако унитарная моноаминовая концепция психических расстройств на примере депрессии не способна в полной мере объяснить действие, например, антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессию характеризует состояние недостаточности норадренергических и серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных повышен метаболизм норадреналина. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов и подавление МАО под действием антидепрессантов развиваются быстро (в течение нескольких часов) после приёма препаратов, но антидепрессивный эффект проявляется значительно позже, очень редко раньше 3 нед. В настоящее время ведут исследования, изучающие «медленные» изменения в нейронах в процессе развития эффекта препаратов. Традиционные гипотезы сменяют современные интегративные концепции депрессии, постулирующие многомерное (нейромедиаторная, гипоталамо-гипофизарно-адреналовая, тиреоидная, геномрегуляторная-внутриклеточ- ная «оси») воздействие антидепрессантов. R.S. Duman (2004) кратко, но ёмко определяет современное состояние проблемы крылатым выражением: «от моноаминов к нейропластичности».

Предполагают, что в основе снижения регуляции лежит клеточный механизм, определяющий поддержание гомеостаза моноаминовых функций рецептора (межклеточные мостики регулируют значительную часть клеточных белков генов-мишеней, а эта система, в свою очередь, может служить «мишенью» воздействия антидепрессантов). В течение всего периода лечения моноаминовые рецепторы со сниженной регуляцией поддерживаются в активном состоянии. Согласно гипотезе нейропластичности, депрессия может быть результатом изменений нейрональной адаптации различных областей мозга, контро-

лирующих настроение. Эта гипотеза, получившая экспериментальное подтверждение при изучении эмоций у животных, экстраполирована на механизмы развития депрессии у человека. При изучении методами прижизненной визуализации мозга у взрослых депрессивных пациентов были выявлены структурные изменения (снижение нейрогенеза в гиппокампе, атрофия пирамидальных нейронов гиппокампа, редукция плотности глии и размеров нейронов в префронтальной коре), а также изменения синаптической трансмиссии. Представление о том, что антидепрессанты способны предотвращать атрофию нейронов гиппокампа и их гибель при депрессии, опирается на данные о воздействии тианептина на нервные клетки этой области головного мозга. Таким образом, концепция нейрональной адаптации (пластичности) подчеркивает потенциал головного мозга, реализуемый в экстремальных условиях.

В анатомическом плане все психотропные ЛС оказывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры, прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.

Цель лекарственной терапии психических расстройств - смягчение или устранение патологических моделей поведения, мышления или настроения с помощью химических или других биологических средств.

Особенности действия психотропных средств

У лекарственных средств, применяемых для лечения психических расстройств, есть так называемое собственное психотропное действие, заключённое в характерном для каждого препарата (группы препаратов) влиянии на аффективное состояние человека. Оно выражается в первую очередь в затормаживающем (психолептическом) или активирующем (стимулирующем, психоаналептическом) влиянии на психическую активность.

Спектр психотропной активности, относительно индивидуальный у каждого препарата (у группы препаратов), отражает его тропизм к психопатологическим проявлениям (синдромам);

Избирательная антипсихотическая активность, выражающаяся как в общем (глобальное влияние на разные проявления психоза), так и в избирательном (элективном, «прицельном») воздействии на симп- том-мишень, главным образом на психопатологические расстройства - психотического и невротического уровней.

Классификация препаратов

Психофармакологические средства по основному, собственно психотропному действию, традиционно разделяют на психолептические и

психоаналептические (табл. 28-3). Психолептические средства оказывают успокаивающее, затормаживающее и депримирующее действие на ЦНС. Напротив, психоаналептические средства обладают возбуждающим, стимулирующим, активирующим и психоэнергизирующим действием. Следует иметь в виду, что некоторые авторы к психоаналептическим средствам относят и нейрометаболические стимуляторы (ноотропные средства, церебропротекторы, адаптогены).

Таблица 28-3. Классификация психотропных средств

Вместе с тем необходимо заметить, что приведённая классификация носит достаточно условный характер, так как между отдельными классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты, которые одновременно обладают свойствами обеих групп. Примером подобных переходных препаратов могут служить тимонейролептики (сульпириди тимотранквилизаторы (алпразолам) , а также транквилоноотропы (мексидол*). Кроме того, клиническая практика показывает, что один препарат может быть эффективным при разнообразных состояниях (например, карбамазепин эффективен не только как противоэпилептическое средство, но и при маниях, депрессиях, агрессивном поведении, болевых синдромах и др.), а представители одного класса психотропных средств могут с успехом применять при различных психопатологических феноменах (например, антидепрессанты эффективны и при депрессиях, и при тревожных, и обсессивно-компульсивных расстройствах, и др.), что может объясняться либо широтой диапазона психофармакологического действия препарата, либо известной общностью патогенеза некоторых психопатологических состояний.

Для клинической практики также характерно применение более высоких доз препаратов, чем дозы, утверждённые соответствующими органами контроля доз препаратов. Для упрощения лекарственного режима применяют некоторые комбинированные препараты, хотя при этом возникают сложности в связи с тем, что ограничиваются воз-

можности врача в выборе дозы каждого компонента и минимизации нежелательных эффектов. Использование комбинированных препаратов может также быть причиной назначения двух медикаментов, когда недостаточно эффективности одного.

Особенности фармакокинетики

При острых психотических состояниях кратчайший путь к достижению терапевтических концентраций лекарственных средств в крови - их внутривенное введение, которое, однако, чревато высоким риском внезапных угрожающих жизни последствий. При хронических состояниях используют депонированные формы некоторых антипсихотических препаратов, что делает возможным их назначение 1 раз в 1-4 нед.

Все основные виды метаболических превращений психофармакологических средств осуществляет группа ферментов цитохромов Р-450 (CYP), особенно CYP2D6 и CYP3A3/4, преимущественно локализующихся в печени, мозге и кишечнике. В случаях, когда болезненный процесс или одновременно применяемый второй препарат воздействуют на клиренс психотропного вещества, концентрация последнего в крови может достигать токсического уровня.

Особенности фармакодинамики

Под мощностью психотропного препарата понимают соответствующую дозу, требуемую для достижения видимого эффекта. Например, галоперидол более эффективен, чем хлорпромазин, потому что всего 5 мг галоперидола требуется для достижения терапевтического эффекта, аналогичного воздействию 100 мг хлорпромазина. Поэтому для определения мощности, например, антипсихотических препаратов используют понятие «хлорпромазиновый или аминазиновый эквивалент» (табл. 28-4). В то же время галоперидол и хлорпромазин равны по своей максимальной эффективности, т.е. наибольшему клиническому результату, достигаемому при назначении этих лекарств.

Таблица 28-4. Определение мощности антипсихотических препаратов по аминазиновому эквиваленту

Окончание табл. 28-4

* Максимальная доза.

Сопутствующие фармакологические эффекты большинства препаратов часто являются прямым следствием их первичных фармакодинамических свойств и лучше определяются таким понятием, как нежелательные эффекты. Терапевтический индекс определяет токсичность или безопасность препарата. При снижении чувствительности человека к действию препарата, назначаемого длительное время, говорят о толерантности. Последняя связана с появлением физической зависимости, определяемой как необходимость продолжения приёма лекарства во избежание развития симптомов отмены.

Дозировка

Двумя наиболее распространёнными причинами неудач лечения психотропными препаратами считают низкие дозы и неадекватную методику применения. Хорошо известно, что антидепрессанты более эффективны в дозах, превышающих эквивалент 225 мг имипрамина в день. Развитие нежелательных эффектов при высоких дозах приводит к отказу пациентов от лечения, поэтому часто врачи неохотно идут на увеличение доз больным, жалующимся на побочные эффекты. При проведении лекарственной терапии необходимо ограничиваться терапевтическими дозами препарата.

Продолжительность лечения

Для большинства психотропных препаратов 3 нед - минимальный срок лечения, необходимый для определения их эффективности. В идеальном варианте, если позволяют клинические условия, продолжительность терапевтического воздействия должна составлять 4-6 нед. Важно иметь в виду, что эффект психотропных средств в основном проявляется лишь при длительном применении. Быстрота

наступления эффекта препаратов может отличаться у разных больных, одни реагируют на терапию быстрее, чем другие.

Оценка эффективности и безопасности психотропных средств

Субъективные ощущения - хорошая переносимость психотропных препаратов в течение столь длительного срока терапии способствует хорошей комплаентности (согласию больного на лечение и соблюдению им рекомендаций врача), что, в свою очередь, является залогом уменьшения прогредиентности заболевания, более быстрого наступления ремиссии, снижения количества рецидивов, улучшения качества жизни и лучшей социальной адаптации пациента.

Объективные данные - терапевтический эффект от психотропного препарата определяется положительной динамикой в клинической картине заболевания (например, редукцией психотической симптоматики), а в процессе подбора оптимальной дозы психотропного препарата для достижения терапевтического эффекта определяющую роль играют нежелательные эффекты (активирующее или затормаживающее действие, депрессогенное действие и др.).

Функциональное состояние органов-мишеней зависит от мощности, от эффективно подобранной дозы психотропных препаратов, а также от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, неврологического действия.

Лабораторные показатели также зависят от вида и выраженности нежелательных эффектов, например, соматотропного действия психотропных препаратов (показатели крови, изменения на ЭКГ, изменения функций печени и почек и др.).

4Основы психофармакологии соматических заболеваний

За четверть века, прошедшую с введения в клиническую практику первых психофармакологических (психотропных) средств, появилось большое количество новых препаратов и накоплен значительный опыт их применения. Предназначенные в первую очередь для использования в психиатрической практике психофармакологические препараты наряду с этим играют важную роль в комплексном лечении многих соматических заболеваний и применяются во внутренней медицине, хирургии, анестезиологии, акушерстве и гинекологии, педиатрии, клинике инфекционных болезней и т. д.
Целесообразность их включения в терапию этих заболеваний объясняется двумя причинами: во-первых, основное психотропное (седативное, транквилизирующее, антидепрессивное, стимулирующее) действие помогает нормализовать вторичные неадекватные психовегетативные реакции; во-вторых, несомненную ценность для врача представляют присущие  психофармакологическим   препаратам   гипотензивное,   прогивосудорожное, миорелаксирующее, противорвотное действие, способность вызывать анальгезирующий эффект, потенцировать действие анальгетиков, седативных, снотворных средств и т. д. Эти свойства психотропных  средств широко используются во внутренней медицине.
Так называемые сердечно-сосудистый невроз, вегетососудистая дистония, являясь клинической разновидностью неврозов вообще, т. е. пограничными состояниями, подлежат совместному наблюдению психиатров и терапевтов. Консультация психиатра необходима в первую очередь по той причине, что вегетативные нарушения могут занимать видное место, а иногда и доминировать в клинической картине вялотекущей неврозоподобной шизофрении, маскированной депрессии и других психических заболеваний. Однако больные в связи с выраженной «органной» симптоматикой обращаются за помощью чаще к терапевтам. Это оправдано, в частности, необходимостью специального обследования для отграничения невротических нарушений от патологии собственно сердца и сосудов при наличии общих для обоих случаев симптомов (боль в области сердца, тахикардия, аритмия, повышение артериального давления и т. д.). Кроме того, перед врачом всегда в той или иной форме возникает вопрос: почему при психовегетативных нарушениях у одних больных преобладают жалобы на сердце, у других — на желудок, кишечник, желчный пузырь и т. д.? Выяснение этого вопроса, диагностика тончайших, порой субклинических органных изменений требует в данном случае обязательного участия терапевта.
Если невроз выражен не очень ярко и в его клинической картине преобладает боль в области сердца или аритмия (экстрасистолия), особенно при отсутствии эмоциональных нарушений, то достаточный эффект, как правило, оказывает рациональная психотерапия. Иногда приходится назначать препараты ландыша, валерианы, красавки. При выраженной симптоматике сердечно-сосудистого невроза (болевой синдром, аритмии, лабильность сосудистого тонуса, вегетативные, в том числе вазомоторные, кризы, дыхательный дискомфорт — «одышка» и т. д.), особенно у больных с тревожно-мнительным складом личности и ипохондрической фиксацией на перечисленных симптомах, приходится прибегать к психофармакотерапии. Применение психотропных средств при такого рода нарушениях — не только лечебное, но и профилактическое мероприятие, поскольку лица с повышенной реактивностью сердечно-сосудистой системы в большей степени предрасположены к развитию гипертонической болезни, ишемической болезни сердца.
При неорганических нарушениях сердечно-сосудистой системы (а также и других органов и систем) больные обладают обычно высокой чувствительностью к психотропным препаратам, поэтому терапию проводят с помощью малых и средних доз. Лечение должно быть длительным (несколько месяцев, иногда дольше), так как короткие курсы, как правило, неэффективны и после кратковременного периода улучшения заболевание вновь обостряется. Во избежание адаптации организма к психотропным препаратам и снижения их эффективности желательно через 2—3 мес. менять лекарственные средства. Лечение должно быть комплексным — сочетаться с рациональной психотерапией и использованием других препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему (бета-адреноблокаторы, валокордин и др.).
При лечении так называемых функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы используют чаще транквилизаторы. Снимая неадекватное восприятие внешних психоэмоциональных раздражений и интероцептивных сигналов, они способствуют исчезновению неприятных ощущений — боли и тягостного чувства дискомфорта в области сердца, нарушений ритма и т. д. Наряду с этим улучшается сон, уменьшается выраженность таких общеневротических проявлений, как раздражительность, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, головная боль. При лабильном пульсе и АД с тенденцией к тахикардии и гипертензии наблюдается нормализация этих гемодинамических показателей.
Наибольшей эффективностью обладают хлордиазепоксид — элениум (0,03—0,04 г/сут), рудотель (0,02—0,04 г/сут), оксазепам — тазепам (0,03—0,04 г/сут), диазепам — седуксен (0,01—0,015 г/сут). При рано начатой терапии и небольшой выраженности симптомов можно достигнуть благоприятного результата при помощи мепротана — мепробамата (0,6—1 г/сут) и триоксазина (0,9—1,5 г/сут). При ипохондрической фиксации больных на своих ощущениях целесообразно назначать небольшие дозы феназепама (0,001 -0,002 г/сут). Диазепам (седуксен) имеет преимущества в тех случаях, когда возникают вегетативно-сосудистые пароксизмы. Для купирования пароксизма симпатико-адреналово-го типа (с тахикардией, повышением АД, гипергидрозом, ознобоподобным гиперкинезом, полиурией и т. д.) лучше вводить препарат внутримышечно или внутривенно (2 мл 0,5 % раствора). При нежелательности миорелаксирующего действия, особенно у людей, продолжающих работать, назначают рудотель, оксазепам.
При выборе транквилизаторов для лечения соматических больных с сопутствующими невротическими нарушениями имеют значение особенности спектра психотропного действия этих препаратов. Так, малые дозы диазепама (0,0025 — 0,005 г) обладают некоторым активирующим действием, большие дозы оказывают седативный эффект. Активирующие свойства присущи и триоксазину, который по этой причине не рекомендуется назначать в вечерние часы. Транквилизирующее действие рудйтеля в отличие от диазепама и элениума не сопровождается снотворным эффектом (его называют «дневным» транквилизатором). При выраженных нарушениях сна, не исчезающих в первые дни терапии перечисленными транквилизаторами, перед сном назначают нитразепам (эуноктин, радедорм) по 0,005 — 0,01 г.
При длительном назначении транквилизаторов, особенно мепробамата, следует иметь в виду возможность умеренной преходящей цитопении.
Наряду с транквилизаторами при сердечно-сосудистых нарушениях невротического характера используют нейролептические препараты «мягкого действия», такие, как френолон, тиоридазин (меллерил, сонапакс), терален. Как правило, успех приносит терапия малыми дозами этих лекарств (френолон 0,015 — 0,03 г, тиоридазин 0,025 — 0,05 г, терален 0,005 — 0,015 г/сут). Указанные нейролептические средства, особенно френолон и тиоридазин, обладают более выраженным, чем у транквилизаторов, влиянием на кардиалогический синдром, но менее выраженным седативным действием. Малые дозы френолона (0,0025 — 0,005 г) обладают даже активирующим эффектом. Другие нейролептические препараты, особенно производные фенотиазина (аминазин, трифтазин, левомепромазин — тизерцин и др.), плохо переносятся больными, имеющими вегетативно-сосудистые нарушения; их назначают при наличии специальных показаний в очень малых дозах.
Начальный терапевтический эффект при лечении транквилизаторами и нейролептиками указанных сердечно-сосудистых нарушений отмечается обычно в первые 5 — 6 дней; он неустойчив и при прекращении терапии оказывается кратковременным. Для достижения стойких результатов лечение следует продолжать несколько месяцев, а иногда и дольше, с небольшими перерывами. При использовании нейролептических средств надо учитывать возможность побочных неврологических симптомов (экстрапирамидная симптоматика, паркинсонизм).
Нередко среди симптомов заболевания наряду с нарушениями вегетативного характера отмечаются снижение настроения, пессимистическое отношение к перспективам выздоровления, потеря интереса к прежним увлечениям. Как правило, эта так называемая невротическая депрессия проходит на фоне лечения транквилизаторами, тераленом и меллерилом. В тех случаях, когда слабо выраженные симптомы депрессии не уступают терапии этими препаратами, необходима консультация психиатра для исключения маскированной депрессии, эквивалентом которой могут быть разнообразные соматоневрологические нарушения.
Применение психотропных средств, конечно, не снимает необходимости психотерапии, создания адекватных условий труда и отдыха, физиотерапевтических мероприятий, санаторно-курортного лечения. Различные варианты сердечно-сосудистого невроза (вагусный, экстрасистолический, гиперкинетический синдром и др.) нередко требуют комплексного лечения психотропными средствами с добавлением атропина, хинина или хинидина, валокордина, бета-адреноблокаторов.
Помимо невротических нарушений сердечно-сосудистой системы, показанием для психофармакотерапии являются органические заболевания аппарата кровообращения, протекающие с повышенной функциональной реактивностью. Так, в случаях ишеми-ческой болезни сердца (ИБС), обусловленной атеросклерозом венечных артерий, когда в развитии приступов стенокардии существенна роль ангионевротического фактора (приступы возникают как психовегетативная реакция на эмоциональный стресс), психофармакологические препараты, не являясь средствами купирования приступа стенокардии, тем не менее оказывают лечебный эффект. За счет седативного, транквилизирующего, иногда антидепрессивного действия они снижают неадекватно повышенную психовегетативную реактивность, приводят к урежению приступов ангионев-ротической стенокардии. На стенокардию напряжения психотропные средства, за редким исключением, влияния не оказывают.
Для длительной терапии при коронарной недостаточности наиболее подходят транквилизаторы — диазепам, элениум, рудотель, оксазепам, феназепам. Оптимальные дозы препаратов, сроки лечения, длительность перерывов, необходимость комбинации с другими средствами устанавливаются строго индивидуально. В большинстве случаев достаточно 0,01 г диазепама, 0,02 — 0,03 г рудотеля, 0,02 — 0,03 г элениума, 0,02 — 0,04 г оксазепама, 0,0015 — 0,003 г феназепама в сутки. Мепротан оказывается более эффективным и реже вызывает побочное действие при комбинации с амизилом.
При назначении нейролептиков следует использовать вначале малые дозы, учитывая повышенную чувствительность соматических больных к психотропным средствам. Терапию френолоном начинают с 0,005 — 0,01 г/сут, тиоридазином (меллерилом) — с 0,01—0,012 г, тераленом — с 0,005 г, аминазином — с 12,5 мг/сут. При хорошей переносимости повышают суточную дозу френолона до 0,02 — 0,04 г, тиоридазина, тералена и аминазина — до 0,05 — 0,075 г. Назначение тералена при выраженном атеросклерозе венечных артерий и изменениях миокарда, а также аминазина при нарушениях проводимости миокарда противопоказано. Психофармакотерапия транквилизаторами и нейролептиками должна, как правило, сочетаться с обычными методами лечения ИБС.
В течение почти двух десятилетий при стенокардии применялись ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), однако интерес к препаратам этой группы заметно снижается. Предполагается, что их обезболивающий эффект при ИБС связан с повышением порога болевой чувствительности. Ингибиторы МАО относятся к группе антидепрессантов и показаны при сочетании стенокардии с астено-депрессивным синдромом, когда они способны разорвать порочный круг тревоги и ангинозной боли. Улучшение в виде более редких и менее тяжелых приступов стенокардии наблюдается обычно в течение первых 7—10 дней терапии, но объективные признаки нормализации коронарного кровообращения (положительная динамика ЭКГ) выявляются позже. Из-за отсутствия четкой корреляции между уменьшением болевого синдрома и изменениями ишемического характера на ЭКГ не следует переводить больных, получающих ингибиторы МАО, на общий режим до выяснения их толерантности к физической нагрузке. В некоторых случаях больные неоправданно оптимистически (за счет эйфоризирующего действия ингибиторов МАО) оценивают свое состояние и допускают физические нагрузки в то время, когда на ЭКГ еще сохраняются признаки ишемии. Другим недостатком терапии ингибиторами МАО является их несовместимость со многими препаратами: симпатомиметическими аминами, гипотензивными средствами, тиазидами и др.
Из препаратов этой группы в терапевтической практике сохраняет значение ниаламид (нуредал), который, помимо антидепрессивного и обезболивающего действия, обладает силиконоподобными свойствами и, по-видимому, влияет на метаболизм в миокарде. Лечение можно начинать с 0,025 г и постепенно увеличивать дозу до 0,15 — 0,2 г/сут (в 3 приема), или же с первых дней назначать 0,1—0,15 г, а по достижении терапевтического эффекта снижать дозу. В последнем случае лечебное действие проявляется быстрее, но возрастает вероятность побочных явлений. Иногда при помощи ниаламида удается ликвидировать болевой синдром при ИБС в тех случаях, когда терапия другими препаратами оказывается безуспешной. Большой недостаток ингибиторов МАО — несовместимость с рядом пищевых веществ, содержащих тирамин (некоторые сорта сыра, вина, бобовые, сельдь, копчености, дрожжевые продукты) и лекарственных препаратов (трициклические антидепрессанты, симпатомиметические амины, салицилаты и др.). Указанные вещества можно употреблять только через 2 нед после отмены препарата — ингибитора МАО, когда восстановится содержание моноаминоксидазы в организме. При ИБС целесообразно сочетать ингибиторы МАО и сосудорасширяющие средства, в частности нитраты длительного действия. Эффективность воздействия такой комбинации на болевой синдром выше, чем при использовании этих средств порознь.
При инфаркте миокарда в первые часы заболевания фармакологические особенности действия нейролептических средств и транквилизаторов обусловливают снижение аффективной восприимчивости, чувства страха смерти, общего психомоторного возбуждения. Обладая заметным влиянием на вегетативные функции, психотропные средства способны нормализовать реакции вегетативной нервной системы на соматические нарушения и психические стрессы. Имеет значение также потенцирование действия ненаркотических анальгетиков и снотворных средств.
В первые сутки инфаркта миокарда в крови повышается содержание катехоламинов (адреналина, норадреналина) и адреналиноподобных веществ, вызывающих в сердечной мышце гистотоксическую гипоксию, что служит основанием для применения нейролептических средств, которые обладают альфа-адренолитическими свойствами. Под их влиянием происходит расщепление норадреналина и адреналина до конечных продуктов метаболизма и уменьшение избыточного количества катехоламинов, что способствует улучшению использования кислорода миокардом и положительно сказывается на его энергетических возможностях. Вместе с тем нейролептики, обладающие адренолитическим эффектом, заметно снижают АД и тем самым могут способствовать снижению коронарного и церебрального кровотока. При кардиогенном шоке они абсолютно противопоказаны. В ряде случаев при систолическом АД не ниже 110—120 мм рт. ст. можно использовать френолон, тиоридазин, галоперидол (0,002 — 0,004 г), которые в комбинации с наркотическими и ненаркотическими анальгетиками заметно повышают их седативное и обезболивающее действие.
Психотропный эффект транквилизаторов при инфаркте миокарда, особенно при их парентеральном введении, не уступает действию нейролептических средств. Преимуществом транквилизаторов является редкость нежелательных побочных эффектов: тахикардии, снижения АД. Элениум и диазепам обладают антигипоксическими свойствами (при парентеральном введении суточная доза составляет соответственно 0,03 — 0,06 г и 0,02—0,04 г). В отдельных случаях дозу можно повысить в 1>2 раза. Внутривенное введение лучше производить капельно. При назначении диазепама в/в следует учитывать, что в малых дозах (до 0,3 мг/кг) он может вызвать кратковременную тахикардию, а при дозах свыше 0,4—0,5 мг/кг — легкую брадикардию. Парентеральное введение диазепама может также сопровождаться небольшим снижением систолического АД и уменьшением сократительной способности миокарда. Последнее требует в каждом конкретном случае индивидуальной оценки, так как, с одной стороны, может способствовать усилению сердечной недостаточности, с другой — приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде, что полезно в условиях ишемии сердечной мышцы.
В постинфарктном периоде основные принципы психофармакотерапии остаются теми же, что при хронической ИБС. При астено-невротическом синдроме с утомляемостью, повышенной раздражительностью, при нарушениях сна и расстройствах вегетативного характера лечение проводят главным образом с помощью транквилизаторов и нейролептических средств мягкого действия (френолон, тиоридазин). При этом обязательно учитывают не только спектр психотропного действия назначаемых препаратов, но и их влияние на сердечно-сосудистую и другие системы организма. Нередко важное значение приобретает воздействие на депрессивную симптоматику, чувство неуверенности в своих силах, бытовой и социальной неполноценности, тревожное ожидание новых сердечных приступов, грядущей инвалидизации и т. д. В большинстве случаев больные не могут сами оценить в этом плане свое состояние и фиксировать на нем внимание врача, как, например, они это делают при болевом синдроме, дыхательных нарушениях и т. д. Диагностика депрессивного симптомокомплек-са требует специального целенаправленного опроса и при необходимости — консультации психиатра. Для психической реабилитации в этих случаях используют, как правило, антидепрессанты — имизин (мелипрамин), амитриптилин, пиразидол и азафен. Последние два препарата не оказывают неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему и применяются в широком диапазоне доз (соответственно 0,05 — 0,2 г и 0,075—0,25 г/сут). В большинстве случаев достаточно 0,075 — 0,1 г/сут. Имизин и амитриптилин в больших дозах могут вызывать трофические изменения и нарушения проводящей системы сердца, поэтому при ИБС их применяют обычно по 0,025—0,05 г/сут. Антидепрессивный эффект амитриптилина сочетается с седативным, противотревожным, а имизина — с активирующим действием. При непереносимости амитриптилина сходный психотропный эффект можно получить при комбинации имизина с элениумом или диазепамом.
При лечении гипертонической болезни широко используют резерпин, являющийся нейролептическим средством. Из других нейролептиков применяют аминазин, добавление которого в небольших дозах (0,025—0,075 г) вызывает седативное действие и повышает эффективность препаратов раувольфии, тиазидов и некоторых других гипотензивных средств. В рамках комплексной терапии гипертонической болезни, особенно в ранних стадиях заболевания, отмечают благоприятное действие транквилизаторов.
Некоторые антидепрессанты — ингибиторы МАО — обладают гипотензивными свойствами, однако снижают АД в основном в ортостатусе. Иногда в упорных случаях гипертонии эти препараты оказывают хороший эффект в сочетании с резерпином и дихлотиазидом (гипотиазидом), однако эта лекарственная комбинация опасна ввиду возможности ортостатического коллапса. Несовместимость ингибиторов МАО с симпатомиметическими средствами осложняет купирование возникающей острой гипотонии.
При совместном назначении психотропных и гипотензивных средств следует учитывать особенности их взаимодействия, обусловленные влиянием на рецепторы. Так, например, аминазин, галоперидол и трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин, анафранил) вследствие воздействия на симпатические рецепторы снижают гипотензивный эффект препаратов преимущественно периферического действия (гуанетидин — изобарин, исмелин, санотензин); трициклические антидепрессанты, кроме того, уменьшают антиаритмическую активность бета-блокаторов. Те же психотропные средства, а также дипразин (пипольфен) и тиоридазин, обладающие альфа-адренолитически-ми свойствами, являются антагонистами клофелина (гемитона) в отношении его центрального эффекта и уменьшают его гипотензивное действие. При необходимости подобных сочетаний следует, с одной стороны использовать большие, чем обычно (для данного больного), дозы гипотензивных средств, а с другой — осторожно проводить отмену психотропных препаратов во избежание резкого усиления гипотензивного эффекта.
Психотропные средства усиливают тахикардию, возникающую при назначении апрессина и препаратов с альфа-адренолитическими свойствами. Нейролептики и антидепрессанты в отличие от транквилизаторов могут усиливать расстройства сосудистой регуляции, вызываемые иногда гипотензивными средствами. Резерпин, препараты альфа-метилдофы и клофелин (гемитон) усиливают депрессию и экстрапирамидные нарушения.

В пульмонологии психофармакологические средства получили наибольшее применение при лечениибронхиальной астмы. При этом их сочетают с препаратами, расслабляющими гладкую мускулатуру бронхов, отхаркивающими, седативными средствами, глюкокортикоидами и т. д. Основанием для включения психофармакотерапии в лечебный комплекс при бронхиальной астме является то обстоятельство, что психическое состояние больного в ряде случаев может отразиться на тяжести течения заболевания. В частности, тревожное ожидание приступа астмы может спровоцировать его начало. Экспериментальные данные о прямом расслабляющем влиянии психотропных средств (транквилизаторов) на бронхиальную мускулатуру неубедительны, так как получены при использовании очень больших доз, не применяемых в клинике.
В зависимости от особенности личности и психического состояния больного назначают нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты с седативным или активирующим компонентом действия. Терапию проводят небольшими дозами препаратов с учетом нежелательных побочных эффектов. К последним относятся противокашлевое и холинолитическое действие амизила, а также противокашлевое действие аминазина, препятствующее отхождению мокроты; угнетение дыхательного центра при использовании больших доз нейролептиков и диазепама, а также сочетании диазепама с барбитуратами. Имизин, по некоторым данным, улучшает дыхательную функцию и уменьшает бронхоспазм. По этой причине препарат рекомендуют при длительном течении астмы и спастического бронхита. Мепротан, элениум, диазепам, оксазепам и нитразепам несколько снижают активность кортикостероидов; при их сочетании доза последних должна быть повышена.
В связи с тем, что во время приступа бронхиальной астмы в крови повышается активность МАО, был предложен и нашел применение (ограниченное) способ лечения при помощи ингибиторов МАО (ниаламид). Недостаток метода: если лечение ингибиторами МАО не принесет желаемого результата, то терапевтические возможности в течение ближайших 7—10 дней значительно ограничиваются, так как после ингибиторов МАО нельзя применять адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты.
В современных концепциях этиологии и патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишкисущественное место отводится неврогенному фактору; в определенной степени это относится и к дискннезням кишечника и желчных путей. При лечении этих заболеваний широко используют психофармакотерапию. Наряду с собственно психотропным действием имеют значение антигистаминный, обезболивающий, противорвотный эффект ряда психофармакологических препаратов, их расслабляющее влияние на гладкую мускулатуру и вследствие этого на желудочно-кишечную моторику, а также угнетение секреторной функции желудка. Некоторые препараты предупреждают развитие экспериментальных язв желудка (диазепам, элениум и др.). 
При лечении язвенной болезни психотропные средства часто применяют в сочетании с другими, обычно холинолитическими препаратами, а при дискинезиях — даже самостоятельно. Средние суточные дозы составляют для аминазина 0,025 — 0,05 г, френолона 0,015 — 0,03 г, тералена 0,025 — 0,05 г, диазепама 0,01—0,015 г, оксазепама 0,02—0,03 г, элениума 0,03 — 0,04 г. Следует учитывать, что при совместном назначении с антацидными препаратами — алмагелем, фосфалугелем, щелочными смесями, а также с ионообменными смолами дозу психотропных средств приходится увеличивать из-за ухудшения их всасывания. Комбинированные препараты типа гастробамата неудобны из-за трудностей индивидуального подбора дозы лекарственных средств, входящих в комбинацию.
Нейролептики из группы фенотиазина обладают выраженным противорвотным свойством, которое используетсядля купирования тошноты и рвоты при лекарственной непереносимости или передозировке лекарств(дигиталис, гексаметоний, антибиотики, наркотические анальгетики, аминофиллин и др.), инфекциях иинтоксикациях, в послеоперационном периоде и т. п. Эффективны аминазин, дипразин, галоперидол, этаперазин, трифтазин. Противорвотная активность последних препаратов в 10—18 раз выше, чем у аминазина. Лечебные дозы: аминазина, дипразина 0,025 — 0,05 г, галоперидола 0,002—0,005 г, этаперазина 0,005 — 0,01 г, трифтазина 0,002—0,005 г. При сильной рвоте указанные препараты назначают парентерально с дальнейшим переходом на прием внутрь. Следует учитывать, что противотошнотная и противорвотная активность психотропных средств столь велика, что на фоне их приема не возникает или прекращается тошнота и рвота при кишечной непроходимости, дигиталисной интоксикации, диабетическом ацидозе, опухолях мозга и т. д.: при этом маскируется основное заболевание и может создаваться видимость благополучия. Перечисленные препараты применяют также при послеоперационной икоте. 
Интерес хирургов и анестезиологов вызвали производные фенотиазина (аминазин, левомепромазин, тизерцин, дипразин и др.), а в дальнейшем и бензодиазепины (элениум, диазепам и др.) в связи со способностью этих препаратов потенцировать действие наркотических и ненаркотическнх анальгетиков, создавать гипотермию, а также в связи с их противорвотиыми и другими свойствами. В составе нейролептических смесей фенотиазины снижают в крови активность холинэстеразы, содержание ацетилхолина, а также гистамина и гистаминазы. Уменьшение функциональной активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы сохраняет резервные возможности организма для послеоперационных восстановительных процессов. 
При помощи умеренных доз аминазина (0,05 — 0,15 г) удается достичь седативного эффекта в ночь перед операцией. В комбинации с барбитуратами эта доза может быть значительно уменьшена. Аминазин можно также использовать парентерально для премедикации в сочетании с промедолом, дипразином, атропином и другими препаратами, что позволяет в 2 — 3 раза уменьшить дозы анестетиков и релаксантов. Левомепромазин (тизерцин, нозинан) в 4 раза сильнее аминазина по способности потенцировать наркоз и анальгезию, и в 3 раза — по гипотермическому эффекту. Однако выраженное адренолитическое действие обоих препаратов, особенно левомепромазина, является существенным недостатком, ограничивающим их широкое использование. 
Из других нейролептических препаратов применяют терален, френолон и галопери-дол в качестве дополнительных средств в дооперационной подготовке больных, во время наркоза и в послеоперационном периоде. Помимо наступающего у больных спокойствия и определенного безразличия к предстоящей операции, в ходе последней удается на 30—50% снизить дозы наркотических средств. Внутривенная инъекция галоперидола снижает частоту послеоперационной тошноты в 2—3 раза. Галоперидол не применяется у больных, страдающих паркинсонизмом. 
В последние годы в анестезиологии перечисленные выше препараты уступают место новым нейролептическим средствам короткого действия, почти не имеющим побочного эффекта. Одним из них является дроперидол — производное бутирофенона. Дроперидол не вызывает атаксии, заметно сильнее галоперидола и аминазина по противорвотному и противошоковому действию, активнее их уменьшает токсические эффекты адреналина и норадреналина. 
Из-за отрицательного воздействия на детский организм наркоз в чистом виде не может стать универсальным методом обезболивания в хирургии детского возраста. Подавление эмоциональной сферы ребенка перед операцией в ряде случаев успешно осуществляется с помощью лекарственных смесей, в которые, помимо промедола, атропина, димедрола, входят дипразин (пипольфен) и аминазин. Подобный способ оправдывает себя и перед выполнением сложных инструментальных исследований. 
Наиболее широко для предоперационной подготовки, непосредственной премедикации, вводного и основного наркоза, а также в сочетании с местной анестезией в общей хирургии, нейрохирургии, акушерстве, глазной хирургии, оториноларингологии применяют транквилизаторы. К достоинствам этих препаратов следует отнести выраженные психотропные и потенцирующие свойства при редко наблюдающемся побочном действии, к недостаткам — значительную вариабельность доз, необходимых для достижения наркотического эффекта, снижение легочной вентиляции (диазепам). 
Хороший эффект транквилизаторов в виде уменьшения напряженности и страха, а также расслабления гладкой мускулатуры наблюдается при их назначении перед малыми операциями и сложными инструментальными исследованиями в стоматологии (экстракция зубов), урологии (цистоскопия с катетеризацией мочеточников) и т. д. Показано, что включение психотропных средств в комплексную терапию зудящих дерматозов и дисгидрозаприносит больным существенное облегчение. При выборе препарата важна правильная оценка психического и соматического состояния больного и сведение к минимуму возможности развития побочных эффектов. 
Применение любого медикамента в акушерской практике лимитировано его влиянием на сократительную функцию матки, способностью проникать через плацентарный барьер и отрицательно воздействовать на организм матери и плода. Несмотря на то что проницаемость плаценты для нейролептиков фенотиазинового ряда и транквилизаторов доказана, большой клинический опыт и данные экспериментальных исследований показывают безвредность для матери и ребенка большинства психотропных средств. 
Они используются для подавления тошноты и рвоты при ранних токсикозах беременности, в комплексной терапии эклампсии и угрожающего аборта. 
Эффективность психофармакотерапии в родовспоможении объясняют воздействием на ЦНС (уменьшение тревоги, страха и болевых ощущений), координацией сокращений матки в родах, расслаблением мускулатуры и уменьшением сопротивления родовых путей. В результате сокращается время родов и снижается кровопотеря. Чаще других психотропных средств при родах применяют транквилизаторы — производные бензодиазепина. Учитывая вызываемую ими миорелаксацию, введение начинают дробными дозами при отсутствии подозрений на слабость родовой деятельности, при достаточном раскрытии шейки матки. 
При патологическом климаксе, протекающем с пароксизмальными вегетативно-сосудистыми нарушениями (потливость, чувство жара, гиперемия кожи и др.) и климактерической кардиопатией, хороший эффект приносит терапия френолоном в малых дозах (0,0025-0,0075 г) и диазепамом (0,01-0,02 г). 
Безопасность психотропных средств при их использовании в рациональных дозах и при адекватных показаниях обусловила их применение в педиатрии: при токсической диспепсии, дизентерии, брюшном тифе и паратифах, пневмонии. Они способствуют устранению психомоторного возбуждения ребенка, аффективной напряженности, тревоги, судорог, рвоты и гипертермии. Упорядочиваются сон и аппетит, уменьшается выраженность инфекционного делирия. Транквилизаторы оказываются полезными в лечении аффективной неустойчивости, тревоги, страха и бессонницы при астенических состояниях. Имеются данные об улучшении состояния детей на фоне терапии аминазином при коклюше за счет облегчения кашлевых приступов на 7— 10-й день лечения. При осложненном течении заболевания прекращаются рвота, судороги, апноэ. 
В связи с многосторонней фармакологической активностью психотропные средства с успехом применяются вклинике инфекционных болезнен, в первую очередь при лечении столбняка. Одним из первых для этой цели начали использовать аминазин, который вызывает ослабление психического напряжения, некоторое успокоение больных без угнетения сознания, а также уменьшает ригидность и повышенную электрическую активность мышц. Расслабление мускулатуры, ослабление тризма благоприятно сказываются на общем состоянии больных, облегчают дыхание, прием пищи (уменьшаются болевые раздражения, связанные с приемом пищи, и т. д.). Аминазин также способствует снижению температуры, потенцирует действие седативных средств и мышечных релаксантов. Важную роль может играть наступающее под влиянием аминазина повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, так как большинство лекарственных средств и противостолбнячная сыворотка в противоположность столбнячному токсину с трудом проникают в головной мозг. Сам по себе аминазин не снимает судорожного синдрома при столбняке и' в терапии столбняка уступает место другим психотропным средствам. 
При столбняке назначают мепротан, главной особенностью которого является ослабление судорог, вызываемых внешними раздражителями (свет, звук). Это свойство мепротана особенно ценно в тех случаях, когда трудно обеспечить строгую изоляцию, а также при транспортировке больных. Вместе с тем мепротан почти неэффективен в отношении судорог, вызываемых интероцептивцыми и проприоцептив-ными раздражениями. Особую ценность как средства терапии столбняка представляют элениум и диазепам, которые способны вызывать мышечную релаксацию даже при тяжелых судорогах. Препараты назначают преимущественно парентерально, в дробных дозах, по 0,1—0,2 г в сутки, иногда — в более высоких дозах. В нетяжелых случаях столбняка эти средства могут оказать вполне достаточное лечебное воздействие без помощи курареподобных препаратов. Их терапевтические возможности особенно ценны в условиях, когда нельзя перевести больного на аппаратное искусственное дыхание. 
Естественно, терапия нейролептиками и транквилизаторами, направленная на борьбу с судорожным синдромом, не заменяет тщательного ухода, назначения противостолбнячной сыворотки, антитоксина, антибиотиков, хирургической обработки раны и т. д. 
Рациональная психофармакотерапия соматических заболеваний основывается на учете не только психотропных, но и других фармакологических свойств препаратов и назначается в соответствии с психическим и соматическим состоянием больных.

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА В СОМАТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ

Психофармакологические препараты, предназначенные в первую очередь для использования в психиатрической практике, в последние десятилетия все шире применяют в комплексной терапии многих соматических заболеваний во внутренней медицине, хирургии, анестезиологии, педиатрии, клинике инфекционных болезней и т. д.

Возможны три основных варианта соотношений психической и соматической патологии: 1) психосоматические расстройства, когда психические нарушения являются причиной развития соматической патологии; 2) соматопсихичес-кие расстройства с обратной направленностью патогенетических связей; 3) независимое сочетание психических и соматических нарушений. При этом та или иная патология может рассматриваться как основная или сопутствующая в зависимости от того, проводится ли терапия психиатром или интернистом. Однако, несмотря на некоторые особенности терапевтического подхода, возможные при каждом из перечисленных вариантов, основные принципы психофармакоте-рапии при сочетании психической и соматической патологии остаются неизменными и основанными на непременном учете 4 основных факторов: психического состояния больного; особенностей психотропных свойств психофармакологических препаратов; соматоневрологического статуса больного; вегетативного и соматического спектра действия препаратов.

Квалифицированный психиатрический анализ состояния больного является важнейшим условием психофармакоте-рапии. При возможности всегда желательна консультация психиатра, ибо чем профессиональнее и тоньше произведена оценка психического статуса, тем легче подобрать соответствующую психофармакотерапию. Характеристика психического состояния больного в значительной степени сужает круг препаратов, показанных к применению. Так, например, при симптомах депрессии в большинстве случаев противопоказаны нейролептики и требуется известная осторожность при назначении активных транквилизаторов; наличие возбуждения, тревоги, как правило, исключает назначение психотропных средств со стимулирующим эффектом и т. д.

Существенное значение имеет анализ физического состояния больного с психофармакологических позиций. Известно, что соматические больные часто обладают высокой чувствительностью к психотропным средствам, особенно к ней-ролептикам и антидепрессантам. Это касается не только их побочного, но и основного психотропного действия. В наибольшей степени это проявляется при соматопсихических нарушениях; по-видимому, это происходит потому, что соматогенные психические расстройства связаны чаще всего с острой и тяжелой соматической патологией (например, инфаркт миокарда, тяжелые инфекционные заболевания, патология печени и т. д.). Менее ярко, но достаточно часто феномен сниженной психофармакологической толерантности выражен при психосоматических процессах и еще реже проявляется при независимом сочетании психической и соматической патологии.

Клинический опыт показывает, что психофармакотерапия больных с патологией внутренних органов при отсутствии данных о толерантности к этим препаратам должна начинаться осторожно, с невысоких доз психотропных средств (нередко в несколько раз ниже средних доз, применяемых в психиатрии), дающих тем не менее достаточный лечебный эффект. При назначении транквилизаторов ориентировочные первые суточные дозы диазепама (седуксен, ре-ланиум, сибазон) могут составлять 0,005-0,01 г, оксазе-пама (тазепам, нозепам) и хлозепида (элениум) - 0,01- 0,02 г; нейролептиков - аминазина и левомепромазина (тизерцин) - 0,0125-0,025 г, френолона-0,005-0,01 г, тиоридазина (сонапакс, меллерил) - 0,01-0,02 г; анти-депрессантов - имизина (мелипрамин, имипрамин) и амитриптилина (дамилен) -1/4, максимум 1/2 драже, содержащего 0,025 г препарата. Соответственно выбирают первые дозы и других, не перечисленных здесь препаратов. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном основном действии дозы психотропных средств постепенно повышают. Если неплохая переносимость не позволяет достичь необходимой лечебной дозы, можно попытаться изменить ритм введения препарата и назначить его дробно в 4-6 приемов небольшими дозами. Иногда это позволяет увеличить общую суточную дозу.

Весьма существенное значение имеет выбор метода введения психотропного средства, от которого зависит не только его фармакокинетика, но и фармакодинамика. Например, диазепам при сублинпзальном всасывании начинает действовать почти также быстро, как и при внутривенном введении; при внутримышечной инъекции его эффект развивается позднее, при приеме внутрь - еще медленнее; это имеет значение при купировании вегетативных кризов. Определенная разница в проявлении терапевтического и побочного эффекта наблюдается при капельном внутривенном введении некоторых препаратов по сравнению с другими способами их назначения (седуксен, аминазин). Следует учитывать, что при застойной сердечной недостаточности, циррозах печени прием внутрь может оказаться неэффективным из-за перегрузки портальной системы и нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте. Использование сублингвального, ректального или парентерального пути введения нередко наиболее предпочтительно при острых и хронических заболеванияхжелудка и верхних отделов тонкого кишечника.

При выборе препарата, наиболее адекватного задачам пси-хофармакотерапии, заметную роль играет возраст больного. В пожилом возрасте даже небольшие дозы нейролептиков угнетающе действуют на жизненно важные центры мозга. Известная осторожность необходима при назначении других седативных средств и транквилизаторов, так как некоторые из них вызывают у пожилых людей делириозные расстройства (элениум). Пожилые люди очень чувствительны к ан-тихолинергическому (атропиноподобному) аффекту многих психотропных препаратов и в первую очередь трицикличес-ких антидепрессантов (мелипрамин, амитриптилин).

Возраст больных имеет значение и для фармакокинетики некоторых психофармаколотческих средств. Препараты даже одной и той же группы могут метаболизироваться в организме различными путями. Так, элениум и седуксен подвергаются N-деметилированию в печени, и в пожилом возрасте период их полужизни увеличивается, а выведение уменьшается. Период полужизни седуксена у 20-летних и 80-летних людей может отличаться в 4 раза (1:4). В пожилом возрасте замедляются и всасывание, и метаболизм элениума, возможна его кумуляция. В тоже время тазепам подвергается глю-куронизации, его фармакокинетика с возрастом не меняется. Это обстоятельство имеет значение для психофармакотера-пии пожилых людей вообще, а при сопутствующей соматической патологии в особенности.

Помимо возраста, в ряде случаев приходится учитывать и пол больных. Например, у женщин детородного возраста при выборе препарата надо осведомляться о том, принимает ли она внутрь противозачаточные средства, имея в виду возможность взаимодействия их с психотропными препаратами. Такие антидепрессанты, как мелипрамин и анафранип, усиливают токсическое действие на печень эстропрогестинов, применяемых для оральной контрацепции, а транквилизаторы - бензодиазепины (седуксен, элениум, тазепам, феназепам и др.) и мепротан (мепробамат)-выполняют в отношении них роль энзиматических индукторов, ускоряя метаболизм и инактивацию и повышая тем самым риск возникновения беременности. В свою очередь оральные контрацептивы увеличивают период полужизни и уменьшают инактивацию и выведение транквилизаторов, вследствие чего может усилиться выраженность их основных психотропных и побочных эффектов.

В период беременности, особенно в ее первой трети, прием большинства препаратов нежелателен. Особенно это относится клитию; его прием во время беременности представляет определенный риск из-за возможности возникновения у детей пороков развития прежде всего сердечно-сосудистой системы. В поздние сроки беременности важно учитывать, что психотропные препараты достаточно легко проникают через плацентарный барьер, в результате чего плод подвергается воздействию лекарственного средства. Весьма нежелательными могут быть миорелаксирующий эффект и угнетение дыхания под влиянием транквилизаторов, а также прямое токсическое действие нейролептиков, проявляющееся у новорожденныхдвигательным беспокойством, тремором, повышением мышечного тонуса и дискинезиями. Следует также иметь в виду, что многие психотропные средства легко проникают в материнское молоко во время лактации (амина-зин, соли лития).

Состояние вегетативной нервной системы во многих случаях является критерием, в значительной степени определяющим необходимость психофармакотерапии. В первую очередь это объясняется часто наблюдающейся нейроциркуля-торной дистонией с психическими нарушениями невротического регистра (раздражительность, повышенная утомляемость, нарушения сна, пониженная работоспособность, тревога и т. д.).

Если клиническая картина нейроциркуляторной дистонии выражена не очень ярко, не носит полисимптомного характера и не сопровождается эмоциональными нарушениями, не следует торопиться с назначением психофармакологических препаратов, поскольку достаточный эффект в этих случаях, как правило, оказывают рациональная психотерапия, регулирование режима труда и отдыха, препараты ландыша, валерианы, красавки, (j-адреноблокаторы и т. п. При выраженных психовегетативных нарушениях с неврозоподобным синдромом, кардиалгией, аритмией, лабильностью сосудистого тонуса, вегетативных, в том числе вазомоторных, кризах, дыхательном дискомфорте-одышке, особенно у больных с тревожно-мнительным складом личности и склонностью к ипохондрической фиксации на этих симптомах, приходится применять психофармакотерапию.

Лечен ие проводят длительно (несколько месяцев), так как короткие курсы, как правило, неэффективны, после кратковременного периода улучшения состояние вновь ухудшается. Вместе с тем при длительном назначении транквилизаторов может развиться привыкание к ним, а за счет адаптации организма к препарату снижается его эффективность. Поэтому курсы лечения каждым транквилизатором должны быть короткими (4-6-8 нед), после чего препарат заменяют другим, желательно из другой химической группы (например, бензодиазепиновый транквилизатор - мебикаром, триоксазином, мепротаном) или с иным путем метаболизма. Курсы лечения нейролептиками могут быть более длительными. Психофармакотерапия должна сочетаться с психотерапией и использованием других препаратов, влияющих на основные симптомы вегетативных расстройств (р-адрено-блокаторы, при необходимости-другие антиаритмические средства, пирроксан, валокордин и др.).

При лечении функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы психовегетативного характера в рамках нейроциркуляторной дистонии или неврастении чаще используют транквилизаторы. Снижая неадекватную реакцию на внешние эмоциональные раздражения и интероцептивные сигналы, они способствуют исчезновению неприятных ощущений - кардиалгии и тягостного чувства дискомфорта в области сердца, нарушений сердечного ритма и т. д. Наряду с этим улучшается сон, уменьшаются раздражительность, утомляемость, головная боль, повышается работоспособность. При лабильном пульсе и АД с тенденцией к тахикардии и гипертензии наблюдается нормализация этих гемодинамичес-ких показателей.

Наибольшей эффективностью обладают феназепам (0,001-0,002 г/сут), диазепам (0,01-0,02 r/Сут), тазепам (0,02-0,04 г/сут), мебикар (1,2-2,4 г/сут), элениум (0,03- 0,05 г/сут), медазепам (рудотель - 0,02- 0,04 г/сут). При рано начатой терапии и небольшой выраженности симптомов можно достигнуть благоприятного результата при помощи мепробамата (0,6-1 г/сут) и триоксазина (0,9-1,5 г/сут). Седуксен и феназепам имеют преимущество в тех случаях, когда у больных возникают вегетососудистые пароксизмы. Для купирования пароксизма симпатоадреналового типа (с тахикардией, повышением АД, гипергидрозом, ознобоподобным гиперкинезом, полиурией и т. д.) диазепам и феназепам можно назначать под язык в дозах соответственно 0,005-0,0075 и 0,0005-0,001 г. При введении диазепама в/в (2 мл 0,5% раствора) эффект также наступает быстро, при назначении в/м- несколько медленнее. Имеют значение и другие особенности спектра фармакологического и, в частности, психотропного действия, характерные для различных транквилизаторов. Так, малые дозы диазепама (0,0025- 0,005 г) обладают некоторым активирующим действием, большие дозы оказывают седативный эффект. Диазепам и феназепам превышают остальные транквилизаторы (кроме лоразепама) по противотре-вожному эффекту и влиянию на фобии (навязчивый страх). Активирующие свойства присущи триоксазину, который по этой причине не рекомендуют назначать в вечерние часы. При нежелательности миорелаксирующего действия, особенно у людей, продолжающих работать, преимущество имеют рудотель, грандаксин, мебикар. Существенно, чтотранквилизи-рующий эффект этих препаратов не сопровождается снотворным действием. При выраженных нарушениях сна, не исчезающих в первые дни лечения, перечисленными транквилизаторами, перед сном назначают нитразепам в таблетках (радедорм по 0,005 гили эуноктин по 0,01 г).

Лечение сердечно-сосудистых нарушений психогенного характера проводят также с помощью нейролептиков мягкого действия; как правило, успех приносит терапия малыми дозами этих лекарств (френолон -0,005-0,02 г/сут, сонапакс- 0,01-0,05 r/сут). Френолон и сонапакс обладают более выраженным, чем у транквилизаторов, влиянием на кардиалги-ческий синдром, но менее выраженным успокаивающим действием. Малые дозы френопона (0,0025-0,005 г) оказывают даже активирующее действие. Большинство других нейролептиков, особенно производных фенотиазина (аминазин, тизерцин, трифтазин), в ряде случаев плохо переносится больными, имеющими вегетососудистые нарушения. Исключением являются пропазин (0,0125-0,05 г/сут), который оказывает седативное действие, способствует нормализации сна и, как правило, в указанных дозах не вызывает побочных эффектов, а также хлорпротиксен (0,015 г/сут). Начальный терапевтический эффект при лечении транквилизаторами и нейролептиками отмечают обычно в первые 5-б дней. Общая продолжительность лечения строго индивидуальна (от нескольких недель до нескольких месяцев, а иногда и дольше с небольшими перерывами и сменой препаратов). При использовании нейролептиков надо учитывать возможность побочных неврологических симптомов (экстрапирамидная симптоматика).

Функциональные сердечно-сосудистые расстройства психовегетативной природы могут сопровождаться нередко выраженными эффективными нарушениями депрессивного характера. Отмечается снижение настроения, сужение круга интересов, пессимистическое отношение к перспективам выздоровления. Если эти симптомы возникают в рамках так называемой невротической депрессии, они купируются, как правило, при лечении транквилизаторами, сонапаксом. Из антидепрессантов наиболее показаны азафен (0,025-0,075 г/сут), пиразидол (0,025-0,075 г/сут), амитрилтилин (1/8- 1/2 часть драже, содержащего 0,025 г). В тех случаях, когда симптомы депрессии не исчезают при назначении указанных выше доз антидепрессантов, необходима консультация психиатра для исключения эндогенной депрессии. Одним из вариантов последней может быть маскированная (соматизиро-ванная) депрессия, фасадом которой являются разнообразные соматоневрологические расстройства, в том числе и синдром вегетососудистой дистонии.

Применение психотропных средств не снимает необходимости психотерапии, создания адекватных условий труда и отдыха, физиотерапевтических мероприятий, санаторно-курортного лечения. Различные варианты функциональных сердечно-сосудистых расстройств (вагусный, экстрасистолический, гиперкинетический синдром и др.) нередко требуют комплексного лечения психотропными средствами с добавлением других препаратов.

Наряду с сердечно-сосудистыми нарушениями психогенно-вегетативного происхождения показанием к психофармакоте-рапии являются органические заболевания аппарата кровообращения, протекающие с повышенной функциональной реактивностью. Психофармакотерапия направлена при этом на психические расстройства неврозоподобного и невротического характера (включающие вегетативные нарушения), которые сопровождают и осложняют течение основного заболевания.

Помимо особенностей психотропного эффекта, при выборе препарата для терапии кардиологических больных приходится учитывать его влияние на сердечный ритм и сосудистый тонус, сократительную способность миокарда (диазепам при парентеральном введении), отрицательное воздействие на сердечную проводимость (амитриптилин, мелипрамин), трофику миокарда (терален) и такие потенциально позитивные свойства, как антипароксизмальный (диазепам, финлеп-син), антиаритмический (мелипрамин, диазепам), гипотензив-

ный (аминазин, тизерцин), обезболивающий (тизерцин) эффекты, что можно использовать в процессе терапии. В свете сердечно-сосудистой патологии необходимо оценить и некоторые психотропные свойства, например психостимулирую-щее, а иногда эйфоризирующее действие (мелипрамин, ниа-ламид), что может повлечь за собой неправильную оценку больным своего состояния и неоправданно высокую физическую и умственную активность.

При ишемической болезни сердца психофармакологические препараты, не являясь средствами купирования приступа стенокардии, оказывают лечебный эффект в тех случаях, когда эти приступы возникают как психовегетативная реакция на эмоциональный стресс. За счет седативного, тран-квилизирующего, иногда антидепрессивного действия снижается неадекватно повышенная психовегетативная реактивность, урежаются приступы. На стенокардию напряжения психотропные средства, за редким исключением, влияния не оказывают.

Для длительной терапии при коронарной недостаточности наиболее подходят транквилизаторы. Оптимальные дозы Препаратов, сроки лечения, длительность перерывов, необходимость комбинаций с другими средствами устанавливают строго индивидуально. В большинстве случаев достаточно 0,01-0,015 г седуксена, 0,0015-0,002 г феназепама, 0,02-0,03 г рудотеля, 0,02- 0,04 г тазепама, 0,03-0,05 г элениума, 0,15- 0,2 г гран-даксина, 1,5-2 г мебикара в сутки.

Нейролептики используют в малых дозах, учитывая нередко низкую толерантность к ним при соматической патологии. Терапию френолоном начинают с 0,005 г/сут, сонапаксом - с 0,01 г/сут, пропазином - с 0,025 г/сут, аминазином - с 0,0125 г/сут. При хорошей переносимости постепенно повышают суточные дозы в 2-4 раза.

Из антцдепрессантов назначают пиразидол, азафен, амитриптилин, мелипрамин в тех же дозах, что и при вегетососудистой дистонии, с учетом не только их антидепрессивных, но и седативных и активирующих свойств. При прочих равных условиях следует иметь в виду также хинидиноподоб-ный эффект мелипрамина, что позволяет использовать этот препарат как антиаритмическое средство.

Среди антидепрессантов-ингибиторов моноаминоксида-зы (МАО) известное значение сохраняет ниаламид (нуредал); препарат оказывает антццепрессивное, активирующее и обезболивающее действие, обладает силиконоподобными свойствами и, по-видимому, влияет на метаболизм в миокарде. Лечение начинают с 0,025 г и постепенно увеличивают дозу до 0,15-0,2 г/сут (в 3 приема) или же с первых дней назначают 0,1-0,15 г, а по достижении терапевтического эффекта снижают дозу. В последнем случае лечебное действие проявляется быстрее, но возрастает вероятность побочных явлений. Большой недостаток ингибиторов МАО - несовместимость их с рядом пищевых веществ, содержащих ти-рамин (сыр, вино, бобовые, сельдь, копчености, дрожжевые продукты), и лекарственных препаратов (трициклические антидепрессанты, симпатомиметические амины, салицилаты и др.). Указанные вещества можно употреблять только через 2 нед после отмены ингибитора МАО, когда восстановится содержание МАО в организме. Основное показание к назначению ниаламида при ИБС - сочетание ангидального синдрома с симптомами депрессии.

При инфаркте миокарда в первые часы заболевания действие нейролептиков и транквилизаторов обусловливает снижение аффективной восприимчивости, чувства страха смерти, психомоторного возбуждения. Обладая заметным влиянием на вегетативные функции, психотропные средства оказывают нормализующее действие на вегетативные сдвиги, сопровождающие соматические нарушения и психический стресс. Имеет значение также потенцирование действия анальгетиков и снотворных средоств. Нейролептики, обладающие а-адреноблокирующими свойствами, уменьшают гипоксию, развивающуюся в первые сутки инфаркта миокарда при повышении содержания в крови катехоламинов, но вместе с тем снижают АД и могут способствовать уменьшению коронарного и церебрального кровотока. При карди-огенном шоке они абсолютно противопоказаны. В ряде случаев при систолическом АД не ниже 110-115 мм рт. ст. можно использовать френолон, сонапакс, галоперидол (0,002- 0,004 г) которые в комбинации с наркотическими и ненаркотическими анальгетиками заметно повышают их седативное и обезболивающее действие.

Психотропный эффект транквилизаторов при инфаркте миокарда, особенно при их парентеральном введении, не уступает действию нейролептических средств. Преимуществом транквилизаторов является редкость нежелательных побочных эффектов - тахикардии, снижения АД. Хлозепид и особенно диазепам обладают антигипоксическими свойствами (соответственно 0,03-0,06 и 0,02-0,04 г/сут парентерально). В отдельных случаях дозу можно повысить в 1,5 раза. При внутривенном введении диазепама следует учитывать небольшое снижение систалического АД и уменьшение способности миокарда. Последнее требует в каждом конкретном случае индивидуальной оценки, так как может способствовать усилению сердечной недостаточности, с одной стороны, но приводить к уменьшению потребности миокарда в кислороде, что полезно в условиях ишемии сердечной мышцы, - с другой.

В постинфарктном периоде при астеноневротическом синдроме с утомляемостью, раздражительностью, нарушениями сна и вегетативными расстройствами лечение проводят главным образом с помощью транквилизаторов и нейролеп-тиков мягкого действия (френолон, сонапакс). Заметно возрастает роль антидепрессантов, так как у больных нередко проявляется депрессивная симптоматика - пониженное настроение, пессимистическая оценка социальных и бытовых перспектив, сужение круга интересов. Наряду с этим отмечается чувство неуверенности в себе, тревожное ожидание новых приступов. И большинстве случаев больные не могут сами оценить в этом плане свое состояние и фиксировать на нем внимание врача, как, например, они это делают при болевом синдроме, дыхательных нарушений и т. д. Диагностика депрессивного синдрома требует специального целенаправленного опроса и при необходимости консультации психиатра, для лечения в этих случаях используют амитрипти-лин, пиразидол, азафен. Последние два препарата не оказывают неблагоприятного воздействия на сердечно-сосудистую систему и применяются в широком диапазоне доз (соответственно 0,05-0,2 и 0,075-0,25 r/сут). В большинстве случаев достаточно 0,075-0,1 г/сут. Мелипрамин и амитрипти-лин в больших дозах могут оказывать кардиотоксическое действие, прежде всего вызывая нарушения проводимости, поэтому при ИБС их применяют обычно по 0,025-0,05 г/сут.

В рамках комплексной терапии синдрома артериальной гипертензии, особенно в ранних стадиях заболевания без поражения почек, отмечают благоприятное действие транквилизаторов. Нередко при гипертонической болезни возникает необходимость в назначении антидепрессантов и ней-ролвлтиков. При совместном назначении психотропных и ги-потензивных средств важно учитывать особенности их взаимодействия. Так, например, нейролептики, обладающие а-адреноблокирующими свойствами (аминазин, дипразин, сонапакс и др.), являются конкурентными антагонистами в отношении рецепторов с центральными ос-адреномиметиками (кпофелин, метилдофа, или допегит, и др.), в результате чего уменьшается гипотензивный эффект последних. Кроме того, при этом сочетании усиливается побочный эффект гипотензивных средств (расстройства сосудистой регуляции, седативное действие и т.д. Аминазин и другие фенотиазины, а также галоперидол снижают гипотензивное действие препаратов гуанетидина (изобарин, исмелин). Трициклические антидепрессанты (мелипрамин, анафранил, амитриптилин) также уменьшают гипотензивный эффект клофелина и препаратов гуанетидина, так как подавляют обратный захват но-радреналина, увеличивая тем самым его содержание в си-наптической щели, и могут блокировать захват синапсом указанных гмпотензивных средств. При необходимости одновременного назначения указанных выше психотропных и гипо-тензивных средств приходится использовать большие, чем обычно (для данного больного), дозы препаратов гипотензив-ного действия и очень осторожно производить отмену психотропных средств во избежание резкого усиления гипо-тензивного эффекта.

Другие гипотензивные средства (резерпин, метилдофа) не обладают периферическим взаимодействием с трицикличес-кими антидепрессантами, но иногда подобное сочетание приводит к дизрегуляции АД и признакам интоксикации ЦНС за счет центрального взаимодействия. Совместное назначение трициклических антидепрессантов сапрессином и нитропрус-сидом натрий способствует нарастанию рефлекторной тахикардии. Следует также учитывать, что резерпин, метилдофа и клофелин усиливают депрессию, а также экстрапирамидные нарушения, возникающие при лечении нейролеп-тиками.

Функциональное состояние системы дыхания также немаловажно при выборе психотропного средства. Некоторые пси-хотропные препараты способны утетать дыхание (например, диазепам), снижать кашлевой рефлекс и за счет антихоли-нергического эффекта уменьшать секрецию мокроты (аминазин, амизил и др.). Другие (мелипрамин, амитриптилин), наоборот, могут улучшать дыхательную функцию, уменьшать явления бронхоспазма.

Наибольшее применение в пульмонологии психотропные средства получили при лечении бронхиальной астмы, поскольку психическое состояние больного в ряде случаев может отражаться на тяжести течения заболевания. В частности, тревожное ожидание приступа может спровоцировать его начало. При этом имеется определенная связь между длительностью течения бронхиальной астмы и частотой ее приступов, с одной стороны, и выраженностью психических изменений-сдругой. В отдельных случаях психические расстройства при бронхиальной астме принимают даже форму психоза. Психофармакотерапию проводят небольшими дозами препаратов с учетом особенностей личности и психического состояния больного, а также нежелательных побочных эффектов. Как правило, психотропные средства дополняют терапию бронхиальной астмы; в связи с этим актуальны вопросы лекарственной совместимости. В частности, бензодиазепи-новые транквилизаторы (диазепам, феназепам, хлозепид, радедорм, тазепам и др.) и мепробамат выполняют роль эн-зиматических индукторов, ускоряют метаболизм и снижают активность кортикостероидов. Дозу последних при сочетании с транквилизаторами по этой причине нередко приходится повышать.

Оценка состояния пищеварительного тракта с позиций пси-хофармакотерапии весьма многофакторна. Известно, что в современных концепциях этиологии и патогенезаязвенной болезни желудка и двенадцатиперстной /о/ш/ш существенное место отводится длительным психическим перенапряжениям и отрицательным эффектам; в известной степени это относится к дискинезиям кишечника ижелчевыводящих путей. Наряду с собственно психотропным действием имеют значение антигистаминный, обезболивающий, противотош-нотный эффект ряда психотропных препаратов, их расслабляющее влияние на гладкую мускулатуру, моторику желудочно-кишечного тракта, количественную и качественную сторону желудочной секреции. Вместе с тем следует учитывать, что некоторые психотропные средства противопоказаны при язвенной болезни (резерпин), другие могут раздражать слизистую оболочку желудка (аминазин).

Нейролептический препарат эглонил (догматил, сульпирид) используют для лечения язвенной болезни, гастритов, геморрагического проктосигмоидита, болезни Крона в качестве основного средства в дозах 0,2-0,6 г/сут. Другие психотропные средства - как составную часть комплексной терапии. При этом средние суточные дозы препаратов принципиально не отличаются от приведенных выше при других видах соматической патологии, а выбор медикамента определяется адекватностью его фармакологических свойств психическому состоянию больного и показателям желудочно-кишечной секреции и моторики. Следует учитывать, что при совместном назначении с антацидами гельструктурного типа (альмагель, фосфалугель) и ионообменными смолами дозу психотропных средств приходится увеличивать из-за нарушения их всасывания. Лучше разделять приемы этих препаратов хотя бы двухчасовыми интервалами. В то же время циметидин (тагамет, цинамет) увеличивает содержание в крови бензодиазепиновых транквилизаторов за счет угнетения печеночного метаболизма, что нередко требует уменьшения их дозы во избежание избыточного седативного и побочного действия.

Состояние печени привлекает внимание с позиций психо-фармакотерапии прежде всего потому, что при острой печеночной патологии психотропные средства обычно противопоказаны. Кроме того, при хронических гепатитах и циррозах печени с нарушением печеночных функций заметно замедляется метаболизм некоторых средств, увеличивается период их полувыведения, повышается концентрация в крови. Это диктует необходимость большой осторожности при терапии и корректировке дозы с уменьшением ее в некоторых случаях на 50% (при назначении диазепама). В то же время метаболизм других психотропных препаратов, сходных по спектру основного действия, не зависит от функционального состояния печени; в этих случаях они могут являться препаратами выбора. Например, биотрансформация тазепама, подвергающегося в отличие от диазепама глюкуронизации, не связана с печеночной функцией.

Основным путем выведения психотропных средств из организма является почечный, поэтому огромное значение имеет мочевыделительная функция. Особое внимание в связи с этим привлекает литий, способный оказывать повреждающее действие на почки; при нарушении их функции и задержке лития в организме возникает литиевая интоксикация.

Патология эндокринной сферы также может накладывать отпечаток на активность психотропных средств. Первоначально обращали внимание на невысокую эффективность тазепама при астеноневротических проявлениях, сопровождающих гипертиреоз. В дальнейшем было установлено, что у больных с повышенной функцией щитовидной железы в 2,5- 3 раза укорачивается время достижения максимальной концентрации тазепама в крови, препарат инактивируется и выводится из организма в 3 раза быстрее. Это заставляет при гипертиреозе либо увеличивать дозу тазепама в 2-3 раза по сравнению с обычной, либо использовать другие препараты, обладающие седативными свойствами.

Помимо изменения биотрансформации и соответственно активности психотропных средств под влиянием патологических процессов в эндокринных органах, возможно и обратное соотношение, т. е. воздействие психотропных препаратов на эндокринные функции. Так, например, назначение солей лития требует контроля состояния щитовидной железы из-за возможности развития гипотиреоза. При сочетании психических нарушений, требующих терапии солями лития, с повышенной функцией щитовидной железы препараты лития мо-

гут оказывать как психотропный, так и тиреостатичеокий эффект. Если больной получает при этом другие тиреотропные препараты, приходится корректировать их дозы во избежание избыточного тиреостатического действия.

При назначении нейролептиков в соматической практике следует специально выяснять, нет ли у больного рвоты неясного происхождения, так какпротиворвотное действие психс-фармакотерапии способно, устранив этот симптом, осложнить распознавание таких серьезных заболеваний и осложнений, как кишечная непроходимость, дигиталисная интоксикация, диабетический ацидоз, опухоль мозга и т. д. Исчезновение тошноты и рвоты может создавать видимость благополучия, что приводит к запоздалой диагностике и терапии. В то же время при тошноте и рвоте очевидного характера нейролеп-тики из группы фенотиазина можно использовать в качестве средств симптоматической терапии при лекарственной непереносимости и передозировке лекарств (дигиталис, антибиотики, наркотические анальгетики, аминофиллин и др.), инфекциях и интоксикациях, в послеоперационном периоде (в том числе при неукротимой икоте) и т. п. Эффективны аминазин, дипразин, галоперидол, этаперазин, трифтазин. Про-тивоовотная активность последних препаратов в 10-18 раз выше, чем аминазина. Лечебные дозы аминазина, дипрази-на 0,025-0,05 г, трифтазина 0,002-0,005 г, этаперазина 0,006-0,012 г. При сильной рвоте препараты назначают парентерально, а в дальнейшем переходят на прием внутрь.

Интерес хирургов и анестезиологов в свое время вызвали производные фенотиазина (аминазин, тизерцин, дипразин и др.) в связи со способностью потенцировать действие наркотических и ненаркотических анальгетиков, создавать гипотермию, а также в связи с их противорвотными и другими свойствами. В составе нейролептических смесей фенотиазины снижают в крови активность холинэстеразы, содержание аце-тилхолина, гистамина и гистаминазы. Уменьшение функциональной активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы сохраняет резервные возможности организма для послеоперационных восстановительных процессов. Однако существенным недостатком этих препаратов (особенно аминазина и тизерцина) является выраженное адренолитическое действие.

Из других нейролептических препаратов в качестве дополнительного средства в дооперационной подготовке больных, во время наркоза и в послеоперационном периоде чаще других применяли галоперидол, который позволяет на 30-50% снизить дозу наркотических средств во время операции и в 2-3 раза уменьшить частоту послеоперационной рвоты. В последние годы в анестезиологии эти препараты уступили место нейролептику короткого действия дроперидолу (группа бутирофенонов). Дроперидол не вызывает атаксии, заметно превосходит галоперидол и аминазин по противорвотному и противошоковому действию, активнее их уменьшает токсические эффекты адреналина и норадренапина.

Из-за отрицательного воздействия на детский организм наркоз в чистом виде не может стать универсальным методом обезболивания в хирургии детского возраста. Подавление эмоциональной сферы ребенка перед операцией в ряде случаев успешно осуществляют с помощью лекарственных смесей, в которые включают, помимо промедола, атропина и димедрола, дипразин (пипольфен) и диазепам (седуксен). Подобный способ оправдывает себя и перед выполнением сложных инструментальных исследований.

Наиболее широко для предоперационной подготовки, непосредственной премедикации, вводного и основного наркоза, а также в сочетании с местной анестезией в общей хирургии, нейрохирургии, акушерстве, глазной хирургии, отоларингологии применяют транквилизаторы. К достоинствам этих препаратов следует отнести выраженные психотропные свойства, потенцирование седативных и обезболивающих свойств, других препаратов, мышечно-расслабляющее действие и редко наблюдающийся побочный эффект; к недостаткам - значительную вариабельность доз, необходимых для достижения наркотического эффекта, снижение легочной вентиляции (диазепам). Эффект транквилизаторов в виде уменьшения напряженности и страха, расслабления гладкой мускулатуры наблюдается при их назначении перед малыми операциями и сложными инструментальными исследованиями в стоматологии (экстракция и лечение зубов), урологии (цистоскопия с катетеризацией мочеточников) и т. д.

Включение психотропных средств в комплексную терапию зудящих дерматозов и- дисгидроза приносит больным существенное облегчение. При выборе препарата важна правильная оценка психического и соматического состояния больного и сведение к минимуму возможности развития побочных эффектов.

Применение любого медикамента в акушерской практике лимитировано его влиянием на сократительную функцию матки, способность проникать через плацентарный барьер и отрицательно воздействовать на организм матери и плода. Проницаемость плаценты для нейролептиков фенотиазинового ряда и бензодиазепиновых транквилизаторов доказана. Несмотря на отсутствие прямых данных о тератогенном действии психотропных средств (кроме лития, который может вызвать пороки развития), их применение при беременности, особенно в ее первую треть, нежелательно. В тоже время в родовспоможении психофармакотерапия находит применение, что объясняется ее воздействием на ЦНС (уменьшение тревоги, страха и болевых ощущений), координацию сокращений матки в родах, а также расслаблением мускулатуры и уменьшением сопротивления родовых путей. В результате сокращается время родов и снижается кровопотеря. Чаще других психотропных средств при родах используют транквилизаторы-производные бензодиазепина. Учитывая вызываемую ими миорелак-сацию, введение начинают дробными дозами при отсутствии подозрений на слабость родовой деятельности и при достаточном раскрытии шейки матки.

При патологическом климаксе, протекающем с пароксиз-мальными вегетососудистыми нарушениями (потливость, чувство жара, лабильность пульса и АД, гиперемия кожи и др.) и климактерической кардиопатией, хорошее действие оказывает терапия френопоном в малых дозах (0,0025-0,005 г/сут) и диазепамом (0,01-0,02 г/сут).

Безопасность психотропных средств при их использовании в рациональных дозах и при адекватных показаниях обусловила их применение в педиатрии: при токсической диспепсии, дизентерии, брюшном тифе и паратифах, пневмонии. Они способствуют устранению психомоторного возбуждения ребенка, аффективной напряженности, тревоги, судорог, рвоты и гипертермии. Упорядочиваются сон и аппетит, уменьшается выраженность инфекционного делирия. Транквилизаторы оказываются полезными в лечении аффективной неустойчивости, тревоги, страха и бессонницы при астенических состояниях. Имеются данные об улучшении состояния детей на фоне терапии аминазином при коклюше за счет облегчения кашлевых приступов на 7-10-й день лечения. При осложненном течении заболевания прекращаются рвота, судороги, апноэ.

В связи с многосторонней фармакологической активностью психотропные средства с успехом применяют в клинике инфекционных болезней, в первую очередь при лечении столбняка. Одним из первых для этой цели начали использовать аминазин; препарат вызывает ослабление психического напряжения, некоторое успокоение больных без угнетения сознания, уменьшает ригидность и повышенную электрическую активность мышц. Миорелаксация и ослабление тризма благоприятно сказываются на общем состоянии больных, облегчают дыхание, прием пищи (уменьшаются болевые раздражения, связанные с приемом пищи, и т. д.). Аминазин способствует снижению температуры тела, потенцирует действие седативных средств и мышечных релаксантов. Важную роль может играть наступающее под влиянием аминазина повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (большинство лекарственных средств и противостолбнячная сыворотка в отличие от столбнячного токсина с трудом проникает в головной мозг). Сам по себе аминазин не снимает судорожного синдрома и в терапии столбняка уступает место другим психотропным средствам. При столбняке назначают мепробамат, ослабляющий судороги, вызываемые внешними раздражителями (свет, звук). Это свойство мепробамата особенно ценно в тех случаях, когда трудно обеспечить строгую изоляцию, а также при транспортировке больных. Вместе с тем мепробамат почти неэффективен в отношении судорог, вызываемых интероцептивными и проприоцептивными раздражениями. Особую ценность в терапии столбняка представляют хлоэепид (элениум) и диазепам (седуксен), способные вызвать мышечную релаксацию даже при тяжелых судорогах Препараты назначают преимущественно парентерально в дробных дозах по 0,1 -0,2 г/сут, иногда в более высоких дозах. В случаях столбняка средней тяжести эти средстве могут оказать вполне достаточное лечебное воздействие без помощи курареподобных препаратов. Их терапевтические возможности особенно ценны в условиях, когда нельзя перевести больного на аппаратное искусственное дыхание. Терапия нейролептиками и транквилизаторами, направленная на борьбу с судорожным синдромом и вегетативными расстройствами, не заменяет тщательного ухода, назначения противостолбнячной сыворотки, анатоксина, антибиотиков, хирургической обработки раны и т. д.

Перечисленные выше основные аспекты применения психотропных средств у больных с соматической патологией не исчерпывают всего многообразия ситуаций и являются лишь принципиальной схемой дифференцированной лекарственной терапии.

1. задание С1 и представляет собой небольшую письменную работу по тексту сочинение
2. во. Цена Сумма 1 Фруто няня пюре 100гр.
3. закрепитель 200 2 Маникюр с покрытием лаком 250
4. РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук3
5. .1 Возникновение сюжетноролевой игры предпосылки ее возникновения В современной педагогике игра определя
6. Беркутів нахлинула орда.
7. Заслуженное если подходить к ней с критериями принятыми для спринтеров
8.  ll this is for hbittion by the Lord whtsoever is individul universe of movement in the universl motion
9. тема Олександровича 1997 року народження
10. Правовое регулирование договора об ипотеке в гражданском праве
11. Основные понятия цитологии
12. 1Роль і задачі проектування у науковотехнічному процесі доменного виробництва 8Вимоги до проекту Строите
13. врачей в этих областях знаний.html
14. 1 Сущность виды принципы бизнеспланирования 6 1
15. ТЕМА1. Система управління охороною праці СУОП Управління охороною праці ~ це підготовка прийняття та ре
16. Задание 1 Определите дидактическую функцию приведенных ниже речевых высказываний учителя на уроке заполн
17. Решить транспортную задачу заданную таблицей
18.  октября 2013 г
19. КУРСОВАЯ РАБОТА на тему Роль Интернет рекламы в индустрии туризма Автор- студент 3 курса 311 гр
20. Работа классного руководителя с семьей (анализ родительского собрания)

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе