Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
27
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
КОЛКЕР Ірина Анатоліївна
УДК 616.8-092.12:612.84/.85]:616.831-009.11-053.2
НЕЙРОПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ МЕХАНІЗМИ ЗОРОВИХ І СЛУХОВИХ ПОРУШЕНЬ У ДІТЕЙ ЗІ СПАСТИЧНИМИ ФОРМАМИ ДИТЯЧОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛІЧУ
14.03.04 — патологічна фізіологія
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Одеса — 2005
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Одеському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
ШМАКОВА Ірина Петрівна
Одеський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри факультетської терапії, фізіотерапії, медичної реабілітації та курортології з курсом сестринської справи
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
ГОДЛЕВСЬКИЙ Леонід Семенович
Одеський державний медичний університет МОЗ
України, завідувач кафедри біофізики, інформатики і
медичної апаратури
доктор медичних наук, професор
ПОНОМАРЧУК Валерій Семенович
Інститут очних хвороб і тканинної терапії
ім. В. П. Філатова АМН України, м. Одеса,
керівник функціонально-діагностичного центру
Провідна установа: Донецький державний медичний університет
ім. М. Горького МОЗ України, ЦНДЛ, м.Донецьк
Захист дисертації відбудеться “16” березня 2005 р. о 11 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України (65026, Валіховський пров., 2).
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Одеського державного медичного університету (65026, Валіховський пров., 3).
Автореферат розісланий “11” лютого 2005 р.
|
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, к. мед. н., доцент |
В. В. Годован |
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Дитячий церебральний параліч (ДЦП) є одним з найбільш тяжких уражень головного мозку, що характеризується резистентністю до лікувальних впливів та інвалідизуючим розвитком (Кігічак А.В., 1999; Козявкин В.И. и др., 1999; Пальчик А. Б., Шабалова Н. П., 2001). Поширеність ДЦП як за кордоном, так і в Україні становить 20–випадків на 10000 дитячого населення (Козявкин В.И. и др., 1999). З 127000 дітей-інвалідів, зареєстрованих в Україні, 27000 –діти, що страждають на ДЦП.
Оскільки на перший план клінічної картини виходить руховий дефект, більшість досліджень патофізіологічних порушень при ДЦП присвячено механізмам центрального контролю рухових функцій. Разом з тим, з огляду на системний характер формування рухової реакції, яка здійснюється на основі поточної сенсорної інформації, дослідження стану сенсорних систем у пацієнтів із ДЦП є актуальним завданням як з позицій вивчення патогенезу, так і обґрунтування підходів до лікування даного контингенту (Семенова К. А., 1999).
Слід підкреслити, що у пацієнтів із ДЦП часто виявляється дисфункція зорового та слухового аналізаторів (Шипицина Л.М., Мамайчук И.И., 2001). Виникаючий сенсорний дефіцит у дитячому віці впливає на формування нейрофізіологічних механізмів сприйняття, що, у свою чергу, позначається на психічному і моторному розвитку дитини (Бронников В.А., Абрамова Н.А., 2004). Тому вивчення механізмів і патогенетичне обґрунтування корекції відповідних сенсорних і когнітивних порушень уявляється досить важливим з точки зору ефективного ведення реабілітації даного контингенту.
Îäíèì ç íàéåôåêòèâí³øèõ ìåòîä³â îáºêòèâ³çàö³¿ ôóíêö³îíàëüíîãî ñòàíó ñåíñîðíèõ ôóíêö³é ìîçêó º äîñë³äæåííÿ âèêëèêàíèõ ïîòåíö³àë³â (ÂÏ) ð³çíî¿ ìîäàëüíîñò³ (Гнездицкий В. В., 1997; Shepherd A.J. et al. 1999). Цей метод є інформативним щодо ураження зорових і слухових шляхів, їх топічної діагностики, прогнозу результату та перебігу захворювань, а також оцінки ефективності проведеного лікування (Гнездицкий В. В., Шамшинова А. М., 2001). Зокрема, формуванню ДЦП передує типове порушення зорових ВП (Shepherd A.J. et al.1999). ВП зазнають характеристичних змін в умовах гіпоксично-ішемічних ушкоджень нервової системи (Ashwal S. et al.,2004), в основі яких можуть бути нейромодуляторні ефекти прозапальних цитокінів –фактора некрозу пухлин-альфа (ФНП-a) та інтерлейкіну-1 бета (ІЛ-1b), які мають патогенетичее значення у формуванні ДЦП (Аутеншлюс А.И., 2003; Nelson K.B. et al.; 2003, Grether J.K, 2003). У цьому зв'язку слід відмітити, що лікувальні впливи, спрямовані на зниження вмісту зазначених цитокінів, є вельми ефективними при нейропатологічних синдромах, у тому числі резистентних до існуючих методів лікування (Shandra A. A. et al., 2002). Вивчення ролі прозапальних цитокінів у розвитку сенсорного і когнітивного дефіциту при ДЦП може допомогти в уточненні нейропатофізіологічних механізмів і, в свою чергу, стати основою для розробки патогенетично обґрунтованих методик корекції даної інвалідизуючої патології.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом спільної науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії, фізіотерапії, медичної реабілітації та курортології з курсом сестринської справи Одеського державного медичного університету та Одеського обласного фонду реабілітації дітей-інвалідів “Майбутнє”: “Розробка сучасних технологій реабілітації дітей із ДЦП на основі немедикаментозних методів, з урахуванням комплексної оцінки функціонального стану нервової системи” (№ держреєстрації 0102U006575), в якій здобувач була відповідальним виконавцем.
Мета дослідження полягає у з’ясуванні нейропатофізіологічних механізмів формування зорових, слухових і когнітивних порушень у дітей зі спастичними формами ДЦП на основі вивчення викликаної біоелектричної активності мозку і вмісту цитокінів ФНП-б та ІЛ-1в у крові.
Для досягнення вказаної мети були поставлені такі задачі:
Об’єкт дослідження. Спастичні форми дитячого церебрального паралічу.
Предмет дослідження. Особливості і динаміка викликаних потенціалів різної модальності, що відображують стан сенсорних і когнітивних функцій, а також вміст прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-1в у сироватці крові у дітей зі спастичними формами ДЦП під впливом патогенетичної терапії.
Методи дослідження. Інструментально-нейрофізіологічні, імунологічні, статистичні.
Наукова новизна отриманих результатів. Доповнено дані про патологічні зміни електрогенезу різних відділів зорової (84,1 %) і слухової (63,5 %) сенсорних систем у дітей зі спастичними формами ДЦП, при цьому вперше поряд зі змінами структурного характеру виявлено вторинні функціональні зміни внаслідок сенсорної депривації. Показано порушення формування механізмів просторово-частотного сприйняття, що відображується в порушенні наявної в нормі залежності латентності Р100 від розміру елементів шахового патерну (84,1 %), порушення стану активуючої системи мозку (37,5 %), а також зміни компенсаторно-адаптаційного характеру, які свідчать про включення в компенсаторний процес неспецифічних зон переважно таламопарієтальної асоціативної системи (12,6%), гіперактивацію первинної зорової кори (8,7 %), збільшення швидкості проведення слухової аферентації на стовбуровому рівні (10,3 %), гіперактивацію слухової кори (12,7 %).
Вперше доведено патогенетична роль гіперпродукції прозапальних цитокінів ФНП-a і ІЛ-1b у розвитку патологічних змін у центральних відділах сенсорних систем і посиленні когнітивного дефіциту у дітей із ДЦП в резидуальній стадії.
Отримало подальший розвиток уявлення про патогенетичну роль сенсорної депривації в дозріванні когнітивних функцій, при цьому за допомогою об'єктивних нейрофізіологічних методів діагностики показано, що зорова депривація є домінуючою порівняно зі слуховою у дітей із ДЦП.
Показано наявність єдиної стійкої патологічної системи, ланками якої у дітей із ДЦП є порушення зорової, слухової, когнітивної та рухової сфер, а також стану імунної системи.
Вперше патогенетично обґрунтовано механізм компенсації біоелектрогенезу кори головного мозку у хворих на ДЦП шляхом застосування сенсорної стимуляції (СС) і пентоксифіліну (ПТФ) в якості імуномодулюючого впливу з наступним руйнуванням патологічних і утворенням нових функціональних зв'язків.
Практичне значення отриманих результатів. Розширено нормативну базу даних по ВП для дітей від 1 до 14 років: розроблено нормативні параметри для зорових ВП при розмірі елемента патерну 10, 50, 100 і 150 кутових хвилин, зорових ВП на світовий спалах зі специфічної та неспецифічної ділянок (потиличної і тім'яної відповідно), і слухових ВП стовбура мозку (АСВП). Уперше розроблено нормативну базу даних по кіркових (довголатентних) слухових ВП (ДСВП) при стимуляції із частотою тону 500, 1000, 2000 і 4000 Гц. Значно доповнено нормативну базу даних по когнітивних ВП на звуковий значущий стимул. Показано, що вікова динаміка когнітивного потенціалу Р300 у дітей від 1 до 14 років в нормі характеризується зниженням латентного періоду зі швидкістю приблизно 20 мс/рік, уперше запропоновано термін “крива дозрівання” для опису залежності латентності Р300 від віку дітей. Отримані дані можуть бути використані в об'єктивній діагностиці захворювань сенсорних систем і ЦНС у дітей, у т. ч. при ДЦП, незалежно від віку, стану рухової і когнітивної сфер, наявності контакту з дитиною.
Показано доцільність комплексного підходу до реабілітації сенсорних і когнітивних порушень у дітей із ДЦП, що враховує вплив на різні ланки стійкої патологічної системи: порушення зорової, слухової, когнітивної, рухової сфер і стану імунної системи.
Показано необхідність дотримання профілактичних заходів відносно загострення захворювань, що супроводжуються активацією цитокінової системи, яка є патогенетичним механізмом посилення когнітивних порушень у пацієнтів із ДЦП. При розвитку зазначених станів до комплексу лікувальних заходів доцільно включати ПТФ, що знижує продукцію цитокінів.
Рекомендації апробовані та впроваджені в клінічну практику Одеського обласного фонду реабілітації дітей-інвалідів “Майбутнє”, 10-ї міської поліклініки м. Запоріжжя, обласної лікарні м. Рівне, санаторію “Новомосковський” Дніпропетровської області, а також у навчальний процес Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою автора. Автором проведено інформаційний пошук і аналіз наукової літератури по проблемі, обґрунтовано напрямок, сформульовано мета і завдання, визначено обсяг наукового дослідження. Автором самостійно проведено комплексне нейрофізіологічне обстеження 188 дітей, з яких 126 –зі спастичними формами ДЦП, на підставі 3328 досліджень ВП різної модальності, та 96 імунологічних досліджень, а також аналіз результатів 564 клінічних досліджень (обстеження сенсорної сфери, рухового та психічного статусу в 188 дітей) виконаних фахівцями, аналіз механізмів патогенетичної терапії, розробленої професором Шмаковою І.П., статистичну обробку, наукове обґрунтування та інтерпретацію отриманих результатів, сформульовано висновки, практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідані на Піроговській науково-практичній конференції молодих вчених (Москва, 2003); Міжнародній науково-практичній конференції молодих вчених Одеського державного медичного університету "Вчені майбутнього", (Одеса, 2003, 2004); VI Міжнародному Українсько-Баварському симпозіумі "Медико-соціальна реабілітація дітей з обмеженими можливостями" (Євпаторія, 2003); засіданні Одеської обласної асоціації дитячих неврологів (Одеса, 2003, 2004); III Читаннях ім. В. В. Підвисоцького (Одеса, 2004), XIX З'їзді фізіологічного товариства ім. І. П. Павлова, (Екатеринбург, 2004), засіданні Обласного товариства фізіотерапевтів і курортологів (Одеса, 2003).
Публікації. Результати викладені в 10 особистих публікаціях, з них 4 статті в журналах ВАК України, 6 тез доповідей, в тому числі 2 зарубіжні.
Структура і обсяг роботи. Робота викладена на 226 сторінках тексту. Вона складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку цитованої літератури, а також 22 додатків, які займають 41 сторінку. Роботу ілюстровано 14 таблицями, 39 рисунками, з яких 3 на окремих сторінках. Список використаної літератури загальною кількістю 276 джерел, з яких 176 –іноземні.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали і методи дослідження та впливу. Проведено комплексне обстеження 188 дітей (126 дітей, хворих на ДЦП, і 62 здорових дитини) з використанням методу ВП різної модальності (зорових, слухових, когнітивних), що дозволяють оцінити функціональний стан сенсорних систем мозку та простіших когнитивних функцій, визначити рівень, характер і ступінь їх ураження. Дослідження ВП проведені в динаміці тричі - до початку впливу, в середині курсу (через 2 тиж) і наприкінці курсу впливу. Усього проведено 3328 досліджень ВП різної модальності, з яких 2068 - первинних. У 24 дітей з ДЦП в динаміці (двічі) досліджували також вміст цитокінів ІЛ-1в і ФНП-б в сироватці крові (всього 98 досліджень).
В якості патогенетичної терапії, спрямованої на поліпшення нейродинамічних процесів, сенсорних і когнітивних функцій, запропонована слухова і зорова cенсорна стимуляція, а також в/в введення ПТФ (по 0,2 г в 400 мл інфузійного розчину щодня протягом 5 днів).
Одержані результати аналізувалися методами статистики за допомогою пакету Microsoft Excel-2000 з використанням t-критерію Стюдента, регресійного та кореляційного аналізів.
Результати дослідження та їх обговорення. Клінічні дані свідчили на користь переважного ураження зорової функції (74,6 %) при відносній збереженості слухової (порушення в 4,8 %) у дітей із ДЦП, однак дослідження ВП різної модальності дозволили обєктивізувати оцінку зорової, слухової і когнітивних функцій, вивчити особливості нейродинамічних процесів у корі і підкіркових структурах мозку дітей із ДЦП. Дослідження ЗВП при різному розмірі елемента шахового патерну виявили кореляцію латентності піка Р100 з розміром елемента у дітей з геміплегічними формами ДЦП з віку 5 років, на відміну від здорових дітей, у яких подібна кореляція була наявною вже з 3-річного віку, тимчасом, як при подвійний геміплегії та спастичній диплегії подібної залежності виявлено не було. Отримані дані підтверджують з нейрофізіологічних позицій порушення формування механізмів просторово-частотного сприйняття у даного контингенту хворих. При цьому, ареактивність кіркового піка до зміни розмірів елементів шахового патерну, в сполученні з порушенням форми відповіді у дітей із ДЦП, можуть вказувати на значне зменшення у них кількості елементів, які реагують на структуровані стимули, що свідчить про істотне порушення механізмів, які беруть участь у переробці інформації про форму предметів.
Крім описаних вікових особливостей, властивих становленню ЗВП в онтогенезі, проведені нами дослідження ЗВП на спалах світла і на шаховий патерн у дітей із ДЦП дозволили виявити кілька типів порушень параметрів ВП даної модальності, які тією чи іншою мірою корелювали з формою захворювання. Нормальні параметри ЗВП були наявні лише у 15,9 % дітей із ДЦП (рис. 1).
Рис. 1. Стан зорового аналізатора у дітей із ДЦП за даними ЗВП.
В решти дітей (84,1 %) були виявлені порушення параметрів ЗВП, що свідчать про ураження зорового аналізатора, причому відсоток цих порушень перевищував відсоток клінічних порушень зорової функції (74,6%), що дозволяє говорити про наявність субклінічних змін у зоровому аналізаторі у 9,5 % дітей.
Важкі порушення зорової функції, такі як відсутність предметного зору, амавроз (5,5 %), супроводжувалися повною відсутністю ЗВПп і значним спотворенням ЗВПс, аж до повної відсутності, що об'єктивно підтверджує грубе порушення проведення аферентації по структурах зорового шляху. Часткова атрофія зорових нервів (20,6 %) супроводжувалася значним спотворенням ЗВПп аж до повної відсутності і значним зниженням амплітуди, в поєднанні зі збільшенням латентності ЗВПс.
Однак збільшення латентності основних піків ЗВП було наявне також у дітей раннього віку (1-2 роки) без клінічних ознак ураження зорового нерва (8,0 %), що може свідчити про затримку дозрівання структур зорового тракту, затримку темпів мієлінізації зорового нерва. Цей факт є надзвичайно важливим, тому що дає підставу для пошуку методів корекції, спрямованих на стимуляцію дозрівання зорового аналізатора у хворих на ДЦП. ЗВПп і ЗВПс зниженої амплітуди з дефігурацією хвилі, виявлені у дітей із ДЦП в 29,3 %, можуть свідчити про ураження зорової кори.
Таким чином, отримані нами дані вивчення ЗВП свідчать про ураження як периферичної, так і центральної ланок зорового аналізатора, переважно структурного характеру, які, з урахуванням даних літератури, можуть бути обумовлені впливом гіпоксично-ішемічного фактора в перинатальному періоді. Однак, поряд зі структурними порушеннями, результати дослідження ЗВП дозволяють припустити наявність вторинних функціональних змін у вигляді затримки дозрівання структур зорового аналізатора, порушення функціональної активності нейронів внаслідок загальної сенсорної депривації.
Вивчення стану слухової функції довело, що у 70 (55,5 %) дітей із ДЦП наявні порушення АСВП і ДСВП, що вказують на ураження різних відділів слухового аналізатора (рис. 2).
Характерними змінами (16 дітей - 42,0% із усієї групи дітей з геміплегіями) cтовбурових ВП для лівобічної і правобічної геміплегій можна вважати порушення форми і параметрів переважно IV-V піків АСВП, що відображають проведення слухової аферентації на понто-мезенцефальному рівні зі сторони, іпсилатеральної руховим порушенням. У 36,4 % дітей з лівобічною геміплегією і 16,7 % дітей із правобічною геміплегією такі порушення ВП супроводжуються легким або помірним підвищенням об'єктивного слухового порога в межах 10-30 дБ зі сторони, іпсилатеральної руховим порушенням. Порушення кіркових слухових ВП у цих підгрупах з боку, контрлатеральному руховим порушенням мали структурний характер, з іпсілатерального боку були наявні характерні зміни параметрів ДСВП (збільшення амплітуди в 2,8 рази, скорочення латентності на 18,23,1 мс порівняно з нормою), що можуть розглядатися як ознаки компенсаторно-адаптаційних процесів, які відзначалися в 12,7 % (у 16 дітей).
Рис.2. Стан слухового аналізатора у дітей із ДЦП за даними слухових ВП.
У дітей з подвійною геміплегією і спастичною диплегією виявлено широкий спектр порушень на різних рівнях слухового аналізатора, що включає однобічне або білатеральне ураження кори (зниження амплітуди, збільшення латентності піка Р2 ДСВП), однобічні або білатеральні ураження периферичних/стовбурових структур (порушення відповідних параметрів АСВП), однобічні ураження стовбура в поєднанні з білатеральними кірковими ураженнями кори. При цьому у 33,4 % дітей з подвійною геміплегією і 41,4 % дітей зі спастичною диплегією було наявним клінічне порушення слухової функції. Реорганізація параметрів АСВП, що свідчить про компенсаторні зміни на стовбуровому рівні (10,3%), полягала в скороченні латентностей піків III-IV-V порівняно з нормою.
Результати дослідження КВП, які оцінюють здатність до простих звукових диференціювань і короткочасну пам'ять, виявили порушення у 42,4 % дітей, незважаючи на те, що 59,5 % з усіх обстежених дітей із ДЦП мали збережений інтелект. Можна припустити, що ці порушення почасти обумовлені як затримкою когнітивного розвитку в даного контингенту хворих, так і можливим ураженням вторинних відділів слухової кори.
У дітей із ДЦП виявлено досить чіткі вікові зміни абсолютних значень латентних періодів піків ендогенної хвилі (хвилі Р300), що відрізняються від норми. Графік, отриманий для латентних періодів потенціалу Р300, можна назвати “кривою дозрівання”, маючи на увазі дозрівання таких когнітивних функцій, як здатність до диференціювань, утримання в пам'яті, лічби. “Крива дозрівання” Р300 здорових дітей описується рівнянням y = –,2x + 523,4, де у –латентний період піка Р3, х –вік (роки), при коефіцієнті регресії R = -0,83. Таким чином, можна констатувати, що в нормі зменшення латентного періоду піка Р3 з віком відбувається зі швидкістю приблизно 20 мс/рік, тимчасом, як зменшення латентності хвилі Р3 у дітей з подвійною геміплегією відбувається зі швидкістю 15,7 мс/рік, у дітей зі спастичною диплегією - зі швидкістю 13,7 мс/рік, а у дітей з лівобічною і правобічною геміплегіями - зі швидкістю 8,5 і 9,3 мс/рік відповідно, тобто є чіткі розбіжності у швидкості дозрівання когнітивних функцій у дітей з різними формами ДЦП на відміну від норми, які обумовлені, очевидно, глибиною когнітивного дефіциту. Наявність лінійної залежності латентності Р3 від віку, у свою чергу, свідчить про збережену тенденцію до вдосконалювання когнітивних функцій в онтогенезі у дітей із ДЦП і дає підстави для припущення про наявність у цього контингенту хворих резервних можливостей поліпшення когнітивних функцій під дією корекційно-лікувальних заходів.
Показано, що у пацієнтів, які страждають на ДЦП на тлі активації імунної системи відзначається виражене посилення продукції ІЛ-1b та ФНП-a. Так, індекс стимуляції проліферації лімфоцитів (ІСПЛ), який відбиває активність ІЛ-1b становив 5,9 (у нормі ІСПЛ=1) за рахунок збільшення кількості бластних клітин в культурах активованих моноцитів до 121,7+ 11,8 %, порівняно з неактивованими (20,5+2,7 %) (P<0,05). В свою чергу, вміст ФНП-a у крові дорівнював 31,34,3 пг/мл (у нормі не визначається) (P<0,001).
На тлі імунологічних зрушень у даного контингенту наявні певні зміни ВП, а саме: статистично вірогідне (Р<0,001) збільшення амплітуди кіркових піків ЗВПс і ДСВП для дітей з подвійною геміплегією в 5,0 разів і в 4,3 рази відповідно. У дітей зі спастичною диплегією амплітуда піка Р2 ЗВПс збільшилася в 5,3 рази, а піка Р2 ДСВП - в 4,8 рази. Збільшення латентності когнітивного потенціалу Р300 в 1,3 рази у дітей з подвійною геміплегією і в 1,2 рази у дітей зі спастичною диплегією, що статистично вірогідно відрізнялося від вихідних значень (Р<0,001). Отримані дані свідчать про підвищення збудливості нейрональних популяцій кіркової ланки зорового і слухового аналізаторів, і про зниження когнітивних функцій, пов'язаних із забезпеченням спрямованої уваги, диференціювання, лічби на тлі активування імунної системи.
Показано, що порушення зорової, слухової і когнітивної сфер, поряд з руховими порушеннями і активуванням імунної системи, являють собою взаємозалежні ланки єдиної стійкої патологічної системи (СПС) (табл. 1).
Таблиця 1
Взаємозвязок між ланками стійкої патологічної системи у дітей з ДЦП, r (коефіцієнт кореляції)
|
Порушення КВП |
Порушення ЗВП |
Порушення СВП |
Активація імунної системи |
|
|
Рухові порушення |
0,49* |
,38 |
,19 |
- |
|
Порушення КВП |
1 |
0,48* |
,28 |
0,60* |
|
Порушення ЗВП |
1 |
0,62* |
0,46* |
|
|
Порушення СВП |
,52* |
Примітка. * - значущий коефіцієнт кореляції
При цьому, найвразливішою виявляється когнітивна сфера, на яку впливають як рухові порушення, так і сенсорні - насамперед зорові і, непрямо - слухові, а також стан імунної системи, яка, в свою чергу, впливає на стан сенсорних і когнітивної систем.
Наші дослідження підтвердили той факт, що ступінь когнітивних порушень має виражену пряму залежність від ступеня рухових порушень як у випадку відсутності супровідної патології з боку сенсорних систем, так і у випадку наявності вираженої патології (коефіцієнт кореляції r в обох групах >0,90) (табл.2).
Таблиця 2
Результати аналізу середнього бала ступеня клінічних порушень функцій, Mm
|
Ступінь рухових порушень |
Ступінь когнітивних порушень |
Вірогідність (Р) |
|
|
Без виражених сенсорних порушень |
З вираженими сенсорними порушеннями |
||
|
4 (виражений) |
0,39±0,01 |
,00±0,01 |
<0,001 |
|
3 (середній) |
0,36±0,15 |
,38±0,37 |
<0,05 |
|
2 (помірний) |
0,33±0,01 |
,23±0,28 |
<0,001 |
|
1 (легкий) |
0,25±0,07 |
,61±0,24 |
<0,05 |
|
Коеф.кореляції (r) |
0,96 |
,93 |
Однак той факт, що ступінь когнітивних порушень у дітей з тим самим рівнем рухових порушень статистично вірогідно відрізняється залежно від наявності супровідного сенсорного дефекту або його відсутності, непрямо вказує на патогенетичну роль сенсорних порушень у збільшенні когнітивного дефіциту при ДЦП.
Показано, що застосування СС призводить до статистично вірогідного збільшення амплітуди піка Р300 у всіх підгрупах хворих і скорочення латентності піків N2, P3 і N3 когнітивних ВП, що свідчить про поліпшення нейродинамічних процесів в мозку дітей з ДЦП за умов нормального стану імунної системи. Використання СС на тлі активування імунної системи супроводжується підвищенням ІСПЛ в 3,6 рази за рахунок збільшення кількості бластних клітин в культурах активованих моноцитів до 113,2+ 11,3 % (порівняно з 28,1+ 4,0 % неактивованих), а також зниженням вмісту ФНП-a у крові до 21,22,7 пг/мл (Р>0,05). Ці зміни супроводжуються подальшим зростанням амплітуди піка Р2 ЗВПс в 5,4 рази у дітей з подвійною геміплегією та в 5,4 рази у дітей зі спастичною діплегією. Наявне також зростання піка Р2 ДСВП - в 4,3 рази у дітей з подвійною геміплегією та в 5,5 рази у дітей зі спастичною діплегією, що відображує посилення процессів синхронізації БЕА кори, та не супровождується поліпшенням когнитивних функцій.
Під впливом комплексного застосування СС і ПТФ виявлено ослаблення активності ІЛ-1b, що відбивалося зниженням ІСПЛ до 3,1 за рахунок зменьшення кількості бластних клітин в супернатантах активованих моноцитів до 64,8 % (P>0,05). Рівень ФНП-a дорівнював 5,20,7 пг/мл, що було статистично вірогідно нижче порівняно з даним показником до початку лікування, а також порівняно з відповідними показниками в групах, які не одержували патогенетичної терапії. На тлі позитивних зрушень в стані імунної системи виявлено нормалізацію параметрів ЗВПс, ДСВП і Р300, яка відображувалася в статистично вірогідному зниженні амплітуд Р2 ЗВПс і Р2 ДСВП порівняно зі значно підвищеними на середині курсу значеннями. Так, у дітей з подвійною геміплегією відзначене зниження амплітуди піків Р2 ЗВПс і Р2 ДСВП в 1,9 рази та в 1,9 рази відповідно (Р<0,001). Зниження відповідних показників у дітей зі спастичною диплегією в середньому склало в 2,1 рази та в 1,8 рази для ЗВПс і ДСВП відповідно (Р<0,001). Латентність потенціалу Р300 у дітей з подвійною геміплегією скоротилася в в 1,2 рази, а у дітей зі спастичною диплегією - в 1,2 рази порівняно з відповідними параметрами на тлі активування імунної системи (Р<0,001).
Дослідження динаміки ВП дало підставу припустити, що в певної кількості хворих на ДЦП, крім структурних, часто необоротних змін, на тлі патогенетичної терапії виникають також репаративні, компенсаторно-відновлювальні процеси, різні за своєю виразністю, що залежать, імовірно, від ступеня пластичності мозку в кожному конкретному випадку. Так, при переважному уражені однієї гемісфери наявне поєднане підвищення амплітуд кіркових ВП як у гомотопічній зоні протилежної ураженій півкулі (8,7 % у зоровій і 12,7 % у слуховій корі), так і в зонах неспецифічної проекції ураженої півкулі (12,6 % у тім'яній ділянці). Можна припустити, що такий характер реорганізації ВП відбиває включення в компенсаторний процес не тільки гомотопічних зон протилежної півкулі, але і неспецифічних зон, переважно таламопарієтальної асоціативної системи (Крыжановский Г.Н., 1997). Очевидно, ці полімодальні асоціативні структури, близькі за функціональною значущістю до ушкоджених, поступово включаються в систему порушеного аналізатора, і тим самим починають компенсувати його діяльність. Найбільш імовірно, що ділянками тім'яної кори, яка бере участь у компенсаторному процесі, є її периферичні зони, ідентифіковані електрофізіологічним методом, як ранні компоненти асоціативних відповідей, і топічно найближчі до кіркового відділу того чи іншого аналізатора. Можливий механізм їх залучення в “роботу” тієї або іншої функціональної системи шляхом розповсюдження збудження безпосередньо по корі на прилеглі нейрони і компенсаторного “розгальмування” цих кіркових відділів (Крыжановский Г. Н., 1997).
Такий феномен, як збільшення амплітуди ЗВП потиличної ділянки на стороні, контрлатеральній переважному ураженню кіркових структур зорового аналізатора, може бути обумовлений компенсацією функції за рахунок збереженої специфічної ділянки протилежної півкулі. У випадку ж білатерального ураження специфічної кіркової ділянки, внутрішньоаналізаторна компенсація, імовірно, може здійснюватися за рахунок залучення неспецифічної (тім'яної) ділянки, що відбивається в збільшенні амплітуд ЗВП цієї ділянки порівняно з потиличними. Збільшення амплітуди ВП, що відображає виникнення гіперактивних вогнищ у корі в різні періоди відновлювального процесу, обумовлене механізмами міжпівкульових взаємодій, можна розглядати як компенсаторні реакції мозку, спрямовані на посилення діяльності порушеного кіркового аналізатора і на створення додаткових можливостей для поліпшення аналітико-синтетичної діяльності головного мозку (Цветкова Л. С., 1995, Крыжановский Г. Н., 1997, 1998, 2001). Найважчі сенсорні і когнітивні порушення супроводжувалися “патерном пригнічення” - стійким зниженням амплітуди всіх кіркових ВП –як зорових, так і слухових, за відсутності когнітивного комплексу Р300 (37,3%). Такий феномен відображає не тільки найбільш глибоку дисфункцію кіркових відділів, але і порушення стану активуючої системи мозку внаслідок ураження підкіркових структур. При цьому відсутність реорганізації ВП у динаміці може мати клінічне значення і розглядатися як несприятлива прогностична ознака, яка знижує імовірність компенсації порушених функцій. Висока ефективність комплексного застосування патогенетичної терапії, що включає вплив на різні ланки патологічного процесу (СС, ПТФ), свідчить про дестабілізацію СПС. У механізмі дестабілізації СПС вагому роль відіграє ослаблення гіперактивації неушкоджених відділів мозку за рахунок застосування ПТФ, а також активізація сенсорного потоку, що створює адекватні умови для руйнування існуючих хибних функціональних систем і формування нових, фізіологічних. Відомо, що синхронне чергування напруги і розслаблення, звукові коливання і зорова стимуляція через formatio reticularis мозкового стовбура активізують діяльність функціональних систем, сприяючи перебудові та утворенню нових функціональних зв'язків (Смирнов В. М., 2000, Лурия А. Р., 2002). Так, виявлене нами збільшення амплітуд зорових ВП неспецифічних відділів кори при переважній локалізації ураження в потиличних ділянках, імовірно, є проявом посттетанічної потенціації, або “феномена полегшення” - домінанти, яказабезпечує більш активне залучення в регуляцію порушеної функції неушкоджених нейронів, що локалізуються в інших відділах ЦНС (крім ушкодженого центру). Значення “феномена полегшення” при компенсації порушених функцій полягає в тому, що він створює передумови для поліпшення процесів переробки інформації на збережених нейронах нервових центрів, які починають працювати більш активно. Дані процеси, очевидно відображаються скороченням латентностей компонентів ВП і збільшенням їх амплітуд, виявленим нами у дітей із ДЦП після курсового застосування СС.
Таким чином, позитивна динаміка параметрів ВП у дітей із ДЦП під впливом патогенетичної терапії, очевидно, може свідчити про руйнування патологічних функціональних зв'язків, підвищення інтенсивності функціонування нейронів, що збереглися в ушкодженому центрі та інших (неушкоджених) відділах ЦНС, і про утворення нових функціональних тимчасових зв'язків, які є найважливішим елементом ВНД, що сприяє відновленню порушених функцій, у тому числі інтелектуальних. У контексті з даними літератури логічно зробити припущення, що досить тривале застосування патогенетичної терапії сприятиме регенерації ушкоджених нервових волокон і відновленню порушених міжнейрональних зв'язків і зв'язків з ефекторами.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в обгрунтуванні нейропатофізіологічних механізмів формування супровідних зорових, слухових та когнітивних порушень у дітей з ДЦП, та обєктивізації їх оцінки за допомогою застосування методів ВП мозку, що сприятиме удосконаленню комплексних патофізіологічно обгрунтованих підходів до абілітації даного контингенту.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
10. Колкер И. А. К роли цитокинов в механизмах возникновения и развития детского церебрального паралича (ДЦП) //Матеріали міжнародної науково-практичної конференції молодих вчених Одеського державного медичного університету "Вчені майбутнього". - Одеса. –- С.162-163.
АНОТАЦІЯ
Колкер І. А. Нейропатофізіологічні механізми зорових і слухових порушень у дітей зі спастичними формами дитячого церебрального паралічу. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.03.04. –патологічна фізіологія. –Одеський державний медичний університет МОЗ України, Одеса, 2005.
Дисертація присвячена обгрунтуванню нейропатофізіологічних механізмів зорових, слухових та когнітивних порушень у дітей зі спастичними формами ДЦП, на основі вивчення ВП мозку і вмісту прозапальних цитокінів ФНП-a та ІЛ-1b у крові.
Доведено наявність патологічних змін електрогенезу зорової (84,1 %) і слухової (63,5 %) сенсорних систем, а також змін компенсаторно-адаптаційного характеру (44,3 %) у дітей зі спастичними формами ДЦП. Вперше доведено патогенетичну роль гіперпродукції прозапальних цитокінів ФНП-a та ІЛ-1b у розвитку патологічних змін у центральних відділах сенсорних систем і посиленні когнітивного дефіциту у дітей із ДЦП в резидуальній стадії.
Вперше патогенетично обґрунтовано механізм компенсації біоелектрогенезу кори головного мозку та когнитивних функцій у хворих на ДЦП шляхом застосування СС і ПТФ в якості імуномодулюючого впливу з наступним руйнуванням патологічних і утворенням нових функціональних зв'язків.
Ключові слова: дитячий церебральний параліч, зорові, слухові, когнитивні викликані потенціали, прозапальні цитокіни
АННОТАЦИЯ
Колкер И. А. Нейропатофизиологические механизмы зрительных и слуховых нарушений у детей со спастическими формами детского церебрального паралича. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.04. –патологическая физиология. –Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины, Одесса, 2005.
Диссертация посвящена обоснованию нейропатофизиологических механизмов зрительных, слуховых и когнитивных нарушений у детей со спастическими формами ДЦП на основе изучения ВП мозга и содержания провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-1b в крови.
Обследовано 188 детей и подростков возрастом от 1 до 14 лет, из которых 126 - с церебральным параличом и 62 практически здоровых ребенка. Программа обследования включала нейрофизиологические методы (зрительные ВП в ответ на предъявление реверсивного шахматного паттерна и световой вспышки, слуховые корковые и стволовые ВП мозга, когнитивные ВП мозга, иммунологические методы оценки содержания цитокинов в крови, с учетом клинических данных относительно состояния двигательных, сенсорных и когнитивных функций. Полученные результаты доказывают наличие патологических изменений электрогенеза различных отделов зрительной (84,1 %) и слуховой (63,5 %) сенсорных систем у детей со спастическими формами ДЦП. Наряду с изменениями структурного характера выявлены вторичные функциональные изменения вследствие сенсорной депривации. Показано нарушение формирования механизмов пространственно-частотного восприятия (84,1 %), нарушение состояния активирующей системы мозга (37,5 %), а также изменения компенсаторно-адаптационного характера, которые свидетельствуют о включении в компенсаторный процесс неспецифичных зон преимущественно таламопариетальной ассоциативной системы (12,6 %), гиперактивацию первичной зрительной коры (8,7 %), увеличение скорости проведения слуховой афферентации на стволовом уровне (10,3 %), гиперактивацию слуховой коры (12,7 %). Впервые доказана патогенетическая роль гиперпродукции провоспалительных цитокинов ФНО-a и ИЛ-1b в развитии патологических изменений в центральных отделах сенсорных систем и усилении когнитивного дефицита у детей с ДЦП в резидуальной стадии. Получило дальнейшее развитие представления о патогенетической роли сенсорной депривации в созревании когнитивных функций, при этом показано, что зрительная депривация у детей с ДЦП является доминирующей по сравнению со слуховой. Показано наличие единой устойчивой патологической системы, звеньями которой у детей с ДЦП являются нарушения зрительной, слуховой, когнитивной и двигательной сфер, а также состояния иммунной системы. Впервые патогенетически обоснован механизм компенсации биоэлектрогенеза коры головного мозга и когнитивных функций у больных ДЦП путем применения СС и ПТФ в качестве иммуномодулирующего воздействия.
Практическое значение полученных результатов заключается в расширении нормативной базы данных по ВП для детей от 1 до 14 лет, разработке нормативных параметров для ЗВПп при размере элемента паттерна 10, 50, 100 и 150 угловых минут, ЗВПв специфической и неспецифической областей (затылочной и теменной соответственно), и слуховых ВП ствола мозга (АСВП). Впервые разработана нормативная база данных по корковым (длиннолатентным) слуховых ВП (ДСВП) при стимуляции с частотой тона 500, 1000, 2000 и 4000 Гц. Значительно дополнена нормативная база данных по когнитивным ВП на звуковой значимый стимул. Показано, что возрастная динамика латентности когнитивного потенциала Р300 у детей от 1 до 14 лет в норме характеризуется снижением латентного периода со скоростью приблизительно 20 мс/год, впервые предложен термин “кривая созревания” для описания зависимости латентности Р300 от возраста детей. Полученные данные могут быть использованы в объективной диагностике заболеваний сенсорных систем и ЦНС у детей, в т.ч. при ДЦП, независимо от возраста, состояния двигательной и когнитивной сфер, наличия контакта с ребенком.
Показана целесообразность комплексного подхода к реабилитации сенсорных и когнитивных нарушений у детей с ДЦП, учитывающего воздействие на разные звенья устойчивой патологической системы: нарушение зрительной, слуховой, когнитивной, двигательной сфер и состояния иммунной системы.
Ключевые слова: детский церебральный паралич, зрительные, слуховые, когнитивные вызванные потенциалы, провоспалительные цитокины
SUMMARY
Kolker I.A. Neuropathophysiological mechanisms of optic and auditory disorders in children with spastic forms of cerebral palsy. –Manuscript.
Dissertation for the Kandidate of Medical Sciences Degree, Specialization 14.03.04 - Pathological Physiology. Odessa State Medical University, Ministry of Health, Ukraine. –Odessa, 2005.
The Dissertation is Dedicated to the rationale of neuropathophysiological mechanisms of visual, auditory and cognitive disorders in children having spastic forms of cerebral palsy (CP), basing upon the evoked potential studies and upon the blood level of proinflammatory cytokines TNF- and IL-1. It has been shown that there exist pathological changes in electrogenesis of the optical (84,1%) and auditory (63,5%) sensory systems, as well as changes of compensatory adaptational character (44,3%) in children with spastic CP.It has been proved for the first time that the overproduction of cytokines TNF- and IL-1 plays its pathogenetic role in the development of pathological changes in the central parts of sensory systems and enhancement in cognitive deficit in children with CP at the residual stage.
The Dissertation present an original rationale of the pathogenetical mechanism of compensation in bioelectrogenesis of the brain cortex and in cognitive functions in CP patients using sensory stimulation and pentoxyphiline for immunomodulating action.
Key words: cerebral palsy, visual, auditory and cognitive evoked potentials, proinflammatory cytokines.