Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
|
Лекция 7. Дофамин и Серотонин. Вопросы 1-25. |
||
|
Синтез дофамина (DA): Уже знакомая последовательность реакций:
Синтез серотонина (5-НТ) идет в 2 стадии: 1. Из пищевой аминокислоты триптофана образуется 5-гидрокситриптофан; фермент триптофан-гидроксилаза. 2. Из 5-гидрокситриптофана образуется 5-гидрокситриптамин (5-НТ; серотонин); фермент декарбоксилаза ароматических аминокислот. |
|
|
Рецепторы к DA: выделяют 5 типов (D1, …, D5) все метаботропные, действуют через аденилатциклазу (АЦ): активируют ее либо тормозят. Встречаемость D1 и, особенно, D2-рецепторов существенно выше, чем остальных: D2 > D1 >>> D3, D4, D5 D1-рецептор: второй по встречаемости; активирует АЦ; на постсинаптической мембране. D2-рецептор: наиболее распространённый; тормозит АЦ; как пост-, так и пресинаптический (в т.ч. аутоторможение секреции). |
Рецепторы 5-НТ: 7 типов с подтипами (5-НТ1 … 5-НТ7); постсинаптические, кроме 5-НТ1В и 5-НТ1D (пресинаптические); 5-НТ1: тормозят аденилатциклазу и экзоцитоз медиаторов (ослабляя выброс Glu, вызывают торможение; ослабляя выброс ГАМК, – возбуждение). 5-НТ2: активируют фосфолипазу С (фермент, который через синтез ВтП вызывает закрывание К+-каналов); 5-НТ3: ионотропные, имеют Na+-канал (много в гиппокампе); 5-НТ4 – 5-НТ7: активируют аденилатциклазу, распространены существенно меньше (в основном в базальных ганглиях и коре больших п/ш) |
|
D2-рецептор и 5-НТ1В и 5-НТ1D – пресенаптические тормозят аденилатциклазу (АЦ) и экзоцитоз медиаторов (например, серотонин - ослабляя выброс Glu, вызывают торможение; ослабляя выброс ГАМК, – возбуждение) и в т.ч. аутоторможение секреции (самого дофамина или серотонина соответственно |
Аденилатциклаза (АЦ, англ. AC, adenylate cyclase, adenylyl cyclase КФ 4.6.1.1) — катализирует превращение АТФ в 3',5'-cAMP (циклическую форму AMP) с образованием пирофосфата] В процессе передачи сигнала аденилатциклаза может быть активирована связанными с плазматической мембраной рецепторами, связанными с G-белками (GPCR), которые передают гормональные и иные стимулы в клетку. Активация аденилатциклазы приводит к образованию сАМР, действующего как вторичный посредник. сАМР взаимодействует с протеинкиназой А, ионными каналами, связанными с циклическими нуклеотидами, и регулирует их функции. |
|
Норадреналин, дофамин, серотонин в связи с особенностями химического строения относят к моноаминам – производным аминокислот (пищевых), потерявших СО2 (декарбоксилирование). Это обуславливает сходство ряда их свойств и, прежде всего, наличие общих путей синтеза и инактивации. Инактивация: Обратный захват осуществляется особыми белками-насосами. Попав в пресинаптическое окончание, может повторно «загружаться» в везикулы, но может и разлагаться с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Инактивация происходит внутри митохондрий, на внутренней мембране которых располагается МАО. МАО – фермент моноаминоксидаза; расщепляет самые разные моноамины, в т.ч. медиаторы и гормоны. В случае МАО выделяют 2 подтипа фермента: Блокаторы МАО, усиливающие работу сразу трех медиаторов-моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина), образуют отдельное семейство психотропных препаратов — антидепрессантов. Ранее использовали неспецифические блокаторы МАО (ниаламид); теперь – более мягко действующие блокаторы МАО-А (пиразидол). Блокаторы МАО-Б (депренил) применяют при паркинсонизме. На фоне блокаторов МАО может возникать «сырный синдром»: тирамин, которого много в сыре, бобовых, копче-ностях, не разрушается и оказывает NE-подоб-ное действие (нервное возб-е, гипертония). |
|
|
Действие DA на центры одних биологических потребностей имеет тормозную направленность (голод, страх и тревожность, родительская мотивация), на центры других – активирующую (половое поведение, в некоторых случаях – агрессия). DA – медиатор импринтинга «любви» и агрессии против чужаков у моногамных полевок. Дофамин гипоталамуса ока-зывает тормозящее действие на секрецию гипофизом пролактина. Пролактин – гор-мон, активирующий лактацию, а также родительское поведе-ние (как у ♀, так и у ♂); тормозит половую мотивацию, овуляцию. D2-агонисты (бромокриптин) используются для прекращения лактации при воспалении молочных желез. |
Гипоталамус: главный центр эндокринной и вегетативной регуляции, а также биологических потребностей и связанных с ними эмоций (голод и жажда, страх, агрессия, половая и родит. мотивации). |
|
Дофамин в черной субстанции: медиальная «компактная» часть – черные DA-аксоны идут в базальные ганглии (полосатое тело = скорлупа, хвостатое ядро), определяя общий уровень двигательной активности, положительные эмоции, связанные с движениями (танцы, физические упражнения). латеральная «ретикулярная» часть состоит из ГАМК-нейронов, контролирующих движения глаз – голубые |
Черная субстанция: положительные эмоции, связанные с движениями. Анатомические исследования показали, что на самом деле, она состоит из двух частей с очень различными связями и функциями: pars compacta и pars reticulata. Pars compacta служит в основном в качестве приёмника — в цепи базальных ганглиев, поставляя дофамин полосатому телу. Pars reticulata, с другой стороны, служит в основном в качестве трансмиттера, передавая сигналы от базальных ганглиев к другим многочисленным структурам мозга. |
|
Симптомы: тремор (дрожание рук, головы), акинезия (затруднения в запуске движений), ригидность (непроизвольное напряжение мышц). |
Постепенная гибель DA-нейронов черной субстанции – паркинсонизм (болезнь Паркинсона), одна из самых распространенных нейродегенераций (после 60 лет – 3-5 человек на 1000). В основе лечения: повышение активности DA-нейронов; наиболее адекватно и эффективно использование L-дофа (левадопа). |
|
Причины: возрастные изменения, травмы, отравления, загрязнение окружающей среды, ишемии. Доказана также важная роль генетических факторов: мутации генов синуклеина и паркина приводят к заполнению клеток «плохими» белками и их дегенерации (в случае болезни Альцгеймера – также заполнение клетки и межклеточночной среды «плохими» пептидами и белками). |
Постепенная гибель DA-нейронов черной субстанции – паркинсонизм (болезнь Паркинсона), одна из самых распространенных нейродегенераций (после 60 лет – 3-5 человек на 1000). В основе лечения: повышение активности DA-нейронов; наиболее адекватно и эффективно использование L-дофа (левадопа). |
|
В основе лечения: повышение активности DA-нейронов; наиболее адекватно и эффективно использование L-дофа (левадопа). Блокаторы МАО-Б (депренил) применяют при паркинсонизме. МАО-Б – разрушает дофамин. |
К сожалению, L-дофа и другие препараты не останавливают дегенерацию нейронов; она нарастает в течение 10-20 лет (прогрессирующая инвалидизация). Приходится также наращивать дозу L-дофа, что возможно лишь до определенного предела из-за развития эндокринных и психических нарушений. |
|
Черная субстанция: положи-тельные эмоции, связанные с движениями. Дофамин в ядрах вентральной покрышки: аксоны идут в кору больших полушарий, регулируя скорость обработки сенсорной информации, скорость мышления, положи-тельные эмоции, связанные с получением новых знаний, творчеством. |
|
|
При чрезмерно активных влияниях покрышки (генетически заданный избыток DA-рецепторов в коре и др.): расстройства восприятия и мышления, галлюцинации (слуховые, обонятельные), шизофрения (1% населения). Агонисты дофамина и L-дофа способны усилить (вызвать) симптомы шизофрении. Антагонисты дофамина (нейролептики): препараты для ослабления симптомов шизофрении и маний. Аминазин – вещество, с которого началась современная психофармакология; антагонист рецепторов к NE и DA; легко вызывает симптомы акинезии и эмоциональную тупость, вырабатывается привыкание и зависимость. Галоперидол – D2-антагонист; легче контролировать и прогнозировать эффекты; в настоящее время продолжается поиск мягко действующих нейролептиков. Таким образом, воздействуя на систему дофамина, мы оказываемся «между двух огней»: нейролептики, ослабляя симптомы шизофрении и маний, приводят к паркинсоно-подобным измененим работы мозга; агонисты дофамина и L-дофа, подавляя проявления паркинсонизма, способны вызвать бред и галлюцинации. Кроме того, во всех случаях формируется привыкание и зависимость. Тем не менее, альтернативы нейролептикам пока нет. Мании и шизофрения – очень распространенные и самые тяжелые психические заболевания. Если страдающий шизофренией нередко осознает, что болен, сотрудничает с врачом [ «Игры разума» ], то при мании пациент обычно считает, что с ним всё в порядке, и это окружающий мир следует «подправить»… [ Мания – патологически высокая значимость какой-либо биологич. потребности: агрессия, секс («маньяки»), страх, жажда власти, «груминг» и др.). ] |
Как уже говорилось ранее, термин "шизофрения" ввёл Эрвин Блёйлер. Он считал, что главным для описания шизофрении является не исход, а "основное расстройство". Также он выделил комплекс характерных признаков шизофрении, четыре"А", тетрада Блёйлера: 1. Ассотиативный дефект - отсутствие связанного целенаправленного логического мышления(в настоящее время называется "алогия"). 2. Симптом аутизма("autos" - греч.- собственный - дистанцирование от внешней реальности,погружение в свой внутренний мир. 3. Амбивалентность - наличие в психике пациента разнонаправленных аффектов люблю/ненавижу в одно и то же время. 4.Аффективная неадекватность - в стандартной ситуации дает неадекватный аффект - смеётся при сообщении о смерти родственников. Симптомы шизофрении Французская психиатрическая школа предложила шкалы дефицитарных и продуктивных симптомов, расположив их по степени нарастания. Немецкий психиатр Курт Шнайдер описал симптомы I ранга и II ранга при шизофрении. "Визитная карточка" шизофрении - симптомы I ранга, и сейчас они до сих пор "в ходу": 1. Звучащие мысли - мысли приобретают звучность, по сути это псевдогаллюцинации. 2. "Голоса", которые спорят между собой. 3. Комментирующие галлюцинации. 4. Соматическая пассивность (больной чувствует, что его двигательными актами управляют). 5. "Вынимание" и "внедрение" мыслей , шперрунг - ("закупорка" мыслей), обрыв мыслей. 6. Транслирование мыслей (мысленное радиовещание - как будто в голове включен радиоприёмник). 7. Ощущение "сделанности" мыслей, их чужеродности - "мысли не свои, их вложили в голову". То же - с чувствами - пациет описывает, что это не он чувствует голод, а его заставляют чувствовать голод. 8. Бред восприятия - человек трактует события в своем символическом ключе. При шизофрении разрушаются границы между "я" и "не я". Внутренние события человек считает внешними, и наоборот. Границы "разрыхлены". Из 8 вышеуказанных признаков 6 говорят об этом. Этиопатогенез (происхождение,"истоки") шизофрении существует 4 "блока" теорий: 1. Генетические факторы. Стабильно болеет 1% населения;если болеет один из родителей,риск того,что заболеет и ребёнок - 11,8%.Если оба родителя - 25-40% и выше.У однояйцевых близнецов частота проявления у обоих одновременно - 85%. 2. Биохимические теории: нарушения обмена дофамина,серотонина,ацетилхолина,глютамата. 3. Стрессовая теория. 4. Психосоциальная гипотеза. |
|
Антагонисты дофамина (нейролептики): препараты для ослабления симптомов шизофрении и маний. Аминазин – вещество, с которого началась современная психофармакология; антагонист рецепторов к NE и DA; легко вызывает симптомы акинезии и эмоциональную тупость, вырабатывается привыкание и зависимость. Галоперидол – D2-антагонист; легче контролировать и прогнозировать эффекты; в настоящее время продолжается поиск мягко действующих нейролептиков. |
|
|
Воздействуя на систему дофамина, мы оказываемся «между двух огней»: нейролептики, ослабляя симптомы шизофрении и маний, приводят к паркинсоно-подобным измененим работы мозга; агонисты дофамина и L-дофа, подавляя проявления паркинсонизма, способны вызвать бред и галлюцинации. Кроме того, во всех случаях формируется привыкание и зависимость. Тем не менее, альтернативы нейролептикам пока нет. |
|
|
Особая группа препаратов, влияющая на работу DA-синапсов: амфетамин и его производные. Эти вещества относятся к группе психомоторных стимуляторов и действуют преимущественно на пресинаптическом уровне. В результате появляется бодрость, прилив сил, снимается утомление, голод. Амфетамины пытались использовать для похудания; они были первыми спортивными допингами; сейчас это – «наркотики дискотек» и группа лекарственных препаратов (используются при тяжелых депрессиях). Привыкание и зависимость: через 20-30 приемов; не дают реальной энергии, а лишь заставляют мозг расставаться с «неприкосновенными запасами» DA; быстро развиваются эндокринные нарушения, страдает сердечно-сосудистая система. Как допинги давно ушли в прошлое (им далеко до EPO – эритропоэтина, увелич. в крови содержание эритроцитов…). |
Амфетамины: ослабляют обратный захват DA и даже обращают работу белков-насосов; активируют загрузку DA в везикулы (в результате каждая везикула содержит больше DA); частично блокируют МАО. При введении высоких доз действие амфетаминов начинает распространяться на систему NE (на схеме). |
|
Амфетамины: ослабляют обратный захват DA и даже обращают работу белков-насосов; активируют загрузку DA в везикулы (в результате каждая везикула содержит больше DA); частично блокируют МАО. При введении высоких доз действие амфетаминов начинает распространяться на систему NE (на схеме). Кокаин: блокирует обратный захват (т.е. работу белка-насоса); Т.е. мешаю инактивации DA |
|
|
амфетамин и его производные. Эти вещества относятся к группе психомоторных стимуляторов и действуют преимущественно на пресинаптическом уровне (ослабляют обратный захват DA и даже обращают работу белков-насосов, активируют загрузку DA в везикулы (в результате каждая везикула содержит больше DA), частично блокируют МАО). В результате появляется бодрость, прилив сил, снимается утомление, голод. Амфетамины пытались использовать для похудания; они были первыми спортивными допингами; сейчас это – «наркотики дискотек» и группа лекарственных препаратов (используются при тяжелых депрессиях). Привыкание и зависимость: через 20-30 приемов; не дают реальной энергии, а лишь заставляют мозг расставаться с «неприкосновенными запасами» DA; быстро развиваются эндокринные нарушения, страдает сердечно-сосудистая система. Как допинги давно ушли в прошлое (им далеко до EPO – эритропоэтина, увелич. в крови содержание эритроцитов…). |
Кокаин: блокирует обратный захват (т.е. работу белка-насоса); дает резкий, хотя и кратковременный всплеск положительных эмоций, ускорение мышления, мощный прилив энергии; быстрое формирование психологической и (позже) физиологической зависимости, изменение структуры личности в сторону агрессивности, эгоцентричности |
|
ядер шва (верхне-центральная зона среднего мозга, моста и продолговатого мозга с переходом в спинной мозг); аксоны клеток ядер шва расходятся по всей ЦНС, образуя контакты обычного и варикозного типа. Ядра шва (от продолговатого до среднего мозга): аксоны расходятся по всей ЦНС, вызывая, как правило, тормозные эффекты; нередко – конкуренция с NE; управляющая структура – центральное серое вещество (ЦСВ) среднего мозга. ЦСВ и ядра шва: - главные центры сна; - регулируют (снижают) фонов. - уровень болевой чувствительности; - блокируют слабые сигналы в коре б. п/ш. (снижают «шум»); - снижают активность центров отрицательн. эмоций (антидепрессантное действие). |
Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре |
|
Сбой в работе этой системе может вести к мигреням (5% мужчин, 15% женщин). Дело в том, что в крови постоянно происходит спонтанное разрушение тромбоцитов, определяющее «фоновый» уровень 5-НТ плазмы и во многом – тонус сосудов. Иногда (по не очень понятной причине) тромбоциты разрушаются активнее, чем обычно. Это вызывает сначала рост тонуса сосудов (в плазме слишком много 5-НТ), а затем – их избыточное расслабление (снижение содержания 5-НТ плазмы из-за уменьшения числа разрушающихся тромбоцитов). К падению 5-НТ в плазме особенно чувствительны сосуды головного мозга, они расширяются, возникает отек и головная боль. Лечение – агонисты 5-НТ1-рецепторов (например, суматриптан). |
Периферические эффекты 5-НТ: Серотонин как тканевой гормон в наибольшем количестве выделяется тромбоцитами: - повреждение стенок сосуда; - далее: активация тромбоцитов; - запуск реакций свертывания: превращение белка плазмы фибриногена в фибрин (фибриновая сеть – основа тромба); - параллельно из тромбоцитов выделяется 5-НТ, вызывающий сокращение гладких мы-шечных клеток в стенках сосудов (спазм сосудов уменьшает кровотечение). |
|
Ядра шва (от продолговатого до среднего мозга): аксоны расходятся по всей ЦНС, вызывая, как правило, тормозные эффекты; Главный центр сна: центральное серое вещество среднего мозга и ядра шва (5-НТ); аксоны нейронов ядер шва также расходятся по всей ЦНС, снижая ее тонус и тормозя, в числе прочего, центры бодрствования. Торможение коры происходит за счет снижения активности Glu-нейронов таламуса, чьи аксоны идут в большие полушария. Болевая чувствительность. Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется ядрами среднего мозга и шва и др., оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. |
|
|
При депрессиях – нарушение равновесия между центрами положительных и отрицательных эмоций (гипоталамус, базальные ганглии), прежде всего, из-за ослабления положительных эмоций (жизнь «не радует»). Выделяют депрессивные проявления, связанные с текущими трудностями («ситуативные») и депрессивность, как характеристику темперамента. В последнем случае проблем гораздо больше, психотерапия не всегда помогает; в тяжелых случаях велика опасность суицида. Выход: использование антидепрессантов. Антидепрессанты – препараты, активирующие системы NE, DA и 5-НТ (NE и DA поднимают уровень положит. эмоций, а серотонин сдерживает отрицательные эмоции). Механизм действия: блокаторы МАО и обратного захвата. В случае обратного захвата белки-насосы для каждого из медиаторов-моноаминов хотя и похожи, но все же разные. Используют неспецифические блокаторы обратного захвата (амитриптилин) и наиболее мягко действующие блокаторы захвата 5-НТ (флуоксетин = прозак). Прозак: применение повышает уровень оптимизма и уверенности в себе. |
|
|
Антидепрессанты – препараты, активирующие системы NE, DA и 5-НТ (NE и DA поднимают уровень положит. эмоций, а серотонин сдерживает отрицательные эмоции). В случае МАО выделяют 2 подтипа фермента: МАО-А – разрушает NE и 5-НТ; МАО-Б – разрушает дофамин. Ранее использовали неспецифические блокаторы МАО (ниаламид); теперь – более мягко действующие блокаторы МАО-А (пиразидол). Блокаторы МАО-Б (депренил) применяют при паркинсонизме. На фоне блокаторов МАО может возникать «сырный синдром»: тирамин, которого много в сыре, бобовых, копче-ностях, не разрушается и оказывает NE-подоб-ное действие (нервное возб-е, гипертония). |
|
|
Антидепрессанты – препараты, активирующие системы NE, DA и 5-НТ (NE и DA поднимают уровень положит. эмоций, а серотонин сдерживает отрицательные эмоции). В случае обратного захвата белки-насосы для каждого из медиаторов-моноаминов хотя и похожи, но все же разные. Используют неспецифические блокаторы обратного захвата (амитриптилин) и наиболее мягко действующие блокаторы захвата 5-НТ (флуоксетин = прозак). Прозак: применение повышает уровень оптимизма и уверенности в себе. |
|
|
Эффекты 5-НТ в коре больших полушарий можно охарактеризовать как «снижение шума» при передаче информации. Здесь нам поможет схема, изображающая каналы проведения сигналов в коре. Каналы – это, прежде всего, аксоны Glu-нейронов, образующие синапсы, а также дающие отростки-коллатерали (на схеме – прерывистые линии). По этим коллатералям сигнал способен «растекаться» на соседние каналы, что снижает точность передачи информации, но зато создает возможности для обучения (формирования новых каналов проведения сигналов). Вместе с тем, это «растекание» необходимо держать под контролем, что и делают нейроны ядер шва, отростки которых выделяют обладающий тормозящим действием серотонин. В результате поток информации «контрастируется», слабые сигналы («шум») отсекаются, многие психическое процессы (мышление, анализ сенсорных стимулов) протекают чётче и эффективнее. |
|
|
ЛСД-25: диэтиламид лизергиновой кислоты; галлюциногенное действие в очень низких дозах открыто Альбертом Хофманном в 1943 году. Как и другие галлюциногены (например, мескалин) дает характерный эффект нарушения сенсорного восприятия и мышления («путешествие», «trip»). Происходит растормаживание сначала сенсорных каналов, а затем – центров памяти, эмоций, чья активность «вплетается» в галлюцинацию. Проблемы: галлюциногены могут дать как «хороший» так и «плохой» trip; во время галлюцинации контроль полностью потерян (опасно для жизни); галлюцинации «перепрограммируют» структуру личности; харак-терен внезапный возврат галлюцинаций и др.ЛСД-терапия не состоялась… |
|
|
Проблемы: галлюциногены могут дать как «хороший» так и «плохой» trip; во время галлюцинации контроль полностью потерян (опасно для жизни); галлюцинации «перепрограммируют» структуру личности; характерен внезапный возврат галлюцинаций и др. |