Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Лекция №6
Особливості генетики людини
Мета: Знайомство зі специфікою генетики людини.
План:
Література: [3], [5], [15], [18], [21],[22], [23].
Термины для записи в словарь: наследственность, наследование, геном, плазмон, гамета, аллель, аллельные гены, аутосома
Наследственность – свойство организмов, которое обусловливает:
|
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ |
||
|
ГЕНОМНАЯ Геном-совоукпность генов, расположенных в гаплоидном наборе хромосом клеток данного вида орагизмов |
ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ (митохондриальная) Плазмон – совокупность генов, расположенных в цитоплазматических молекулах ДНК |
|
|
Хромосомы |
ДНК митохондрий |
|
|
Хроматиды |
Гены в цитоплазматических молекулах ДНК |
|
|
ДНК белки |
Внехромосомная ДНК составляет лишь небольшую часть наследственного материала человека (на её долю приходится менее 1% всей клеточной ДНК). Митохондрии передаются только с цитоплазмой яйцеклеток (содержит около 25000 митохондрий, каждая содержит кольцевую хромосому). Спермии не имеют митохондрий, т.к. в процессе их созревания цитоплазма элиминируется. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери – и дочерям, и сыновьям. Больные отцы болезнь никому не передают. |
|
|
Гены |
Генетика человека опирается на общие принципы (закономерности) наследования, полученные первоначально в исследованиях на растениях и животных. Вспомним эти принципы.
Основные закономерности наследования (были открыты Г.Менделем)
Гибридологический анализ:
Аллельные гены – гены, которые находятся в одинаковых локусах гомологичных хромосом и кодируют один и тот же признак (например, цвет глаз, или – курчавость волос, или др.).
Один и тот же ген может существовать в нескольких вариантах, различающихся по содержащейся в них биологической информации. Конкретную форму существования гена, определяющую возможность развития конкретного варианта данного признака, называют аллелем. Аллели гена располагаются в одном и том же участке—локусе—определенной хромосомы, которая в норме может одновременно содержать лишь один из серии аллелей. Это делает аллели альтернативными (взаимоисключающими) вариантами существования гена.
Аллельные гены – от них зависит развитие альтернативных признаков (например, по цвету – голубые глаза, карие глаза; по росту – высокий и низкий; по качеству волос – прямые, вьющиеся).
В диплоидных соматических клетках эукариотических организмов большинство генов представлено двумя аллелями, которые совместно влияют на формирование признаков.
Присутствие в генофонде вида одновременно различных аллелей гена называют множественным аллелизмом. У человека, как и у других представителей органического мира, множественный аллелизм свойствен многим генам. Так, три аллеля гена I определяют групповую принадлежность крови по системе АВ0 (IA, IB, I0). Два аллеля имеет ген, обусловливающий резус-принадлежность. Более ста аллелей насчитывают гены α- и β-полипептидов гемоглобина.
Причиной множественного аллелизма являются случайные изменения структуры гена (мутации), сохраняемые в процессе естественного отбора в генофонде популяции.
1й закон Менделя - закон единообразия гибридов первого поколения: при скрещивании гомозиготных особей, отличающихся друг от друга по одной паре альтернативных признаков, все потомство в первом поколении единообразно как по фенотипу так и по генотипу.
Признак, проявляющийся в первом поколении – доминантный, признак (обозначается заглавной буквой латинского алфавита – например, А), не проявляющийся в первом поколении – рецессивный (обозначается малой буквой – например - а).
Гомозиготная особь: по доминантному признаку – АА; по рецесс. признаку – аа.
Гетерозиготная особь: Аа.
Рецессивный аллель проявляется только в гомозиготном состоянии, а доминантный – как в гомо- так и в гетерозиготном состоянии.
2й закон Менделя - Правило расщепления: при скрещивании двух гетерозиготных особей (по одной альтернативной паре признаков) в потомстве наблюдается расщепление по фенотипу в соотношении 3:1 (три доминантных и 1 рецессивный) и по генотипу 1:2:1 (АА: Аа, Аа: аа).
3й закон Менделя: при скрещивании гомозиготных особей, отличающихся двумя (или более) парами альтернативных признаков, во втором поколении отмечается независимое комбинирование признаков, в результате чего появляются гибридные формы, несущие признаки в сочетаниях, не свойственных родительским и прародительским особям. Расщепление происходит по формуле (3+1)в степени n, где n – число пар признаков, взятых для скрещивания.
Основные закономерности по Менделю реализуются благодаря существованию закона чистоты гамет. Закон чистоты гамет:
Случаи несоблюдения законов Менделя:
Анализирующее скрещивание: особь, генотип которой неясен, скрещивается с рецессивной формой (которая всегда является гомозиготной).
Генетика пола
Прежде чем перейдем к рассмотрению типов наследования у человека, разберем вопрос генетики пола.
Вспомним, что из 46 хромосом (23 пары) в кариотипе человека: 22 пары одинаковы у мужчин и у женщин (аутосома — любая неполовая хромосома, 22 пары аутосом) и 1 пара – половая – у женщин ХХ, у мужчин – XY.
Женский пол – гомогаметный, мужской пол – гетерогаметный.
Человек по своей природе бисексуален: зачатки половой системы одинаковы у зародышей обеих полов. Если активность Y-хромосомы подавлена, то зачатки половых органов развиваются по женскому типу. При полном отсутствии всех элементов становления мужского пола формируются женские половые органы.
Тип вторичных половых признаков (см. схему ПОЛОВОЙ ДИМОРФИЗМ У ЛЮДЕЙ НА УРОВНЕ ОРГАНИЗМА) обусловлен дифференцировкой гонад. Половые органы формируются из мюллеровых и вольфровых каналов. У женщин мюллеровы протоки развиваются в фаллопиевы трубы и матку, а вольфовы – атрофируются. У мужчин: вольфовы каналы развиваются в семенные протоки и семенные пузырьки.
Нормальные особи мужского пола развиваются только в случае, если все гормоны, действующие на зачатки внешних и внутренних половых органов, «срабатывают» в определенное время в заданном месте. Тестостерон – мужской гормон,
В настоящее время описано около 20 разнообразных дефектов генов, которые при нормальном (ХY) кариотипе по половым хромосомам приводят к нарушению дифференцировки внешних и внутренних половых признаков (гермафродитизму). Эти мутации связаны с нарушением:
- синтеза половых гормонов;
- восприимчивости рецепторов к половым гормонам;
- работы ферментов, участвующих в синтезе регулирующих факторов и т.д.
Х и Y хромосомы гомологичны, но они различаются по морфологии, т.к. помимо общих участков они несут большой набор отличающихся генов: у мужчин в половых хромосомах некоторые гены не имеют второго аллеля в гомологичной хромосоме. В таком случае признак определяется не парой аллельных генов (как обычный), а только одним аллелем. Такое состояние гена – гемизиготное, а признаки – сцепленные с полом.
КЛАССИЧЕСКИЕ ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ У ЧЕЛОВЕКА
Для человека (как и для других эукариот) характерны все типы наследования:
- Аутосомно-доминантный;
- Аутосомно-рецессивный;
- Неполное доминирование;
- Кодоминирование;
- Сверхдоминирование;
- Комплементарность;
- Эпистаз;
- Полимерия.
Некоторые доминантные и рецессивные признаки у человека
|
Доминантные |
Рецессивные |
|
Нормальные |
|
|
Карие глаза |
Голубые глаза |
|
Темные волосы |
Светлые волосы |
|
Вьющиеся волосы |
Прямые волосы |
|
Раннее облысение у мужчин |
Раннее облысение у женщин |
|
«монголоидный» разрез глаз |
«европеоидный» разрез глаз |
|
Нос с горбинкой |
Прямой нос (кончик носа - прямой) |
|
Широкая щель между резцами |
Узкая щель между резцами |
|
Крупные, выступающие вперед зубы |
Обычная форма и положение зубов |
|
«Ямочки» на щеках |
Отсутствие «ямочек» |
|
Белый локон волос |
Равномерная пигментация волос |
|
Наличие веснушек |
Отсутствие веснушек |
|
Свободная мочка уха |
Приросшая мочка уха |
|
Полные губы |
Тонкие губы |
|
Лучшее владение правой рукой |
Лучшее владение левой рукой |
|
Положительный резус-фактор |
Отрицательный резус-фактор |
|
Способность свертывать язык в трубочку |
Отсутствие этой способности |
|
«Габсбургская губа» - нижняя челюсть узкая, выступающая вперед, нижняя губа отвислая и полуоткрытый рот |
Отсутствие этого признака |
|
Ощущение вкуса фенилтиокарбамида (ФТК) |
Неспособность ощущать вкус ФТК |
|
Патологические |
|
|
Карликовая хондродистрофия |
Нормальное развитие скелета |
|
Полидактилия (многопалость) |
Нормальное строение конечностей |
|
Брахидактилия (короткопалость) |
Нормальное строение конечностей |
|
Арахнодактилия (сильно удлиненные «паучьи» пальцы) |
Нормальное строение конечностей |
|
Некоторые формы близорукости |
Отсутствие этой формы близорукости |
|
Полипоз толстой кишки |
Отсутствие полипоза |
|
Наличие пигмента |
Альбинизм (отсутствие пигмента) |
|
Нормальное усвоение фенилаланина |
Фенилектонурия |
|
Нормальное усвоение глюкозы |
Галактоземия |
|
Нормальное усвоение фруктозы |
Фруктоземия |
|
Нормальное строение гемоглобина |
Серповидно-клеточная анемия |
|
Нормальная свертываемость крови |
Гемофилия (пониженная свертываемость крови) |
|
Нормальное цветоощущение |
Дальтонизм (нарушение цветовосприятия красного и зеленого цвета) |
|
Рахит, не поддающийся лечению витамином Д (Д-резистентный рахит) |
Атрофия зрительного нерва |
|
Темная эмаль зубов |
Миопатия Дюшена |
Курсивом выделены патологические признаки наследования, сцепленные с полом
Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50%. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная.
В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, некоторые формы близорукости, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.
Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.
- Неполное доминирование связано с промежуточным проявлением признака при гетерозиготном состояни аллелей (Аа). Например, большой нос определяется двумя аллелями АА, маленький – аа, нормальный нос средних размеров – Аа.
По типу неполного доминирования у человека наследуются выпуклость губ и размеры рта, глаз расстояние между глазами.
- Кодоминирование – такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно (т.е. каждый аллель детерминирует свой признак). Наследование по тиму кодоминирования тесно связано с проблемой множественного аллелизма (одновременно существуют 2, 3 аллеля). Примеры: наследование групп крови, наследование серповидноклеточной анемии).
Рассмотрим пример наследования групп крови.
Группы крови системы АВО определяются тремя аллелями: А, В и О (А и В – доминантные, О – рецессивная). Попарное сочетание этих трех аллелей в генотипе дает 4 группы крови. Аллельные гены, определяющие группы крови, находятся в 9й паре хромосом человека и обозначаются Ia, Ib, Io.
1я группа крови – IoIo – определяется наличием в генотипе двух рецессивных аллелей. Фенотипически – наличие в сыворотке крови антител α и β.
2я группа крови – определяется двумя доминантными аллелями IaIa (если человек гомозиготен) или Ia Io (если человек гетерозиготен). Фенотипически – наличие на поверхности эритроцитов антигенов группы А и присутствием в сыворотке крови антител β.
3я группа крови – определяется функционированием аллеля В – тогда либо IbIo (гетерозиготен), либо IbIb (гомозиготен). Фенотипически – антигены В и антитела α.
4я группа – два доминантных аллеля АВ (Ia Ib), причем оба они функционируют. Фенотипически – антигены А и В, но сыворотка антитела не содержит (во избежание «слипания» эритроцитов).
Поэтому люди с 4й группой – пример кодоминирования (у них одновременно работают 2 доминантных аллельных гена).
- Сверхдоминирование связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном.
Один из характерных примеров сверхдоминирвания является повышенная частота аллеля гена серповидноклеточной анемии в популяциях человека, живущих в условиях высокой вероятности заражения малярией. Мутантный аллель защищает организм от заболевания малярией. Гомозиготы по нормальному аллелю могут заболеть малярией и погибнуть, гомозиготы по мутантному аллелю - с высокой вероятностью гибнут от анемии. Гетрозиготы по этому гену не болеют серповидновлеточной анемией и устойчивы к малярии[1].
В ряде случаев аллель гена, с которым связано сверхдоминирование является рецессивно летальным, и поддерживается в популяции за счёт преимущества гетерозигот. К таким случаям относится например система летальных аллелей гена lethal giant larvae. Гетерозиготы, имеющие нормальный и мутантный вариант этого гена, в ряде случаев, характеризуются повышенной жизнеспособностью[
4. Наследование признаков за счет взаимодействия неаллельных генов:
- Эпистаз – такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Наиболее характерен для генов, участвующих в регуляции онтогенеза и иммуных систем человека.
Эпистаз может быть:
- доминантный (доминантный аллель АА или Аа – его называют супрессором - подавляет проявление другой пары аллелей);
- рецессивный (ингибирующий ген в рецессивном состоянии аа не дает возможность проявиться эпистатируемому гену).
Примером рецессивного эпистаза может служить «бомбейский феномен» - связанный с нарушением обычного наследования групп крови (читай подробнее Шевченко. Генетика человека, с. 111).
- Комплементарность – такой тип взаимодействия генов, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей в их парах изменяет фенотипическое проявление признака.
Пример: чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или рецессивными аллелями. Нормальный слух развивается только тогда, когда каждый из этих генов имеет хотя бы один доминантный аллель в диплоидном наборе хромосом. Если хотя бы одна пара аллелей представлена рецессивной гомозиготой, то человек будет глухим.
Распишем: люди с нормальным слухом могут иметь генотипы ААВВ, ААВв, АаВВ, АаВв.
Наследственная глухота оепределяется такими генотипами: аавв, Аавв, ааВв, ааВВ.
Тогда глухие родители (ааВВхААвв) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВв), а нормальнослышащие родители при соответствующем сочетании генотипов (АаВвхАаВв) с вероятностью 40% могут иметь глухих детей, т.е. расщепление пойдет по следующей формуле:
Р: АаВвъАаВв
F: 9А-В-:3А-вв:3ааВ-:1аавв (9 – слышащих и 7 глухих).
- Полимерия – определенный признак обусловлен несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием
Если на степень выраженности признака влияет число доминантных аллелй, то – кумулятивная полимерия. По такому типу обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.
Цвет кожи, волос и радужной оболочки глаз обеспечивает пигмент меланин (он предохраняет организм от воздействия УФ-лучей. Эумеланин (черный и темно-коричневый) и феумеланин (желтый и рыжий) – два типа меланина.
Все цвета волос (кроме рыжего) составляют непрерывный ряд – от темного до светлого (соответственно по уменьшению концентрации меланина) и наследуются полигенно по типу кумулятивной полимерии. Считается, что эти различия обусловлены чисто количественными изменениями в содержании эумеланина.Рыжий цвет волос зависит от наличия феумеланина.
Цвет радужки глаз определяют несколько факторов: присутствия гранул меланина и характера отражения света. Черный и коричневый цвет – обусловлены многочисленными пигментными клетками в переднем слое радужки. Светлые глаза – в них содержание пигмента меньше. Преобладание голубого цвета в радужке – обусловлено отсутствием пигмента в радужке и оптическим эффектом от этого. Т.о. различное содержание пигмента определяет весь диапазон цвета глаз.
Цвет кожи человека определяют 3 или 4 пары генов. При формировании признака неважно, какой паре генов принадлежат доминантные аллели, важно только их количество.
Тогда генотипы условно можно записать так:
Негр: АААААА, белый: аааааа. Светлокожие негры: АААААа, АаАААА или другие сочетания А и а. Мулатам соответствует генотип АаАаАаЮ причем чем больше количество а, тем светлее их кожа.
Если упростить задачу и обозначить генотип, определяющий цвет кожи человека, не 3-4, а 2 парами генов, тогда все дети от такого брака будут мулатами:
Р: ААААхаааа
F1: АаАа – мулаты.
Далее – в браке двух мулатов АаАахАаАа вероятно рождение детей с разным цветом кожи:
- негры (АААА), 1/16
- светлокожие негры (АААа), 4/16
- мулаты (АаАа), 6/16;
- светлокожие мулаты (Аааа), 4/16
- белые (аааа), 1/16.
Рост человека – наследуется тоже по типу кумулятивной полимерии. Поэтому дети (как и для случая с браком двух мулатов) могут быть и выше, и ниже чем родители.
Плейотропия – все гены взаимосвязаны в своем действии: если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков.
Пример плейотропного действия гена у человека – синдром Марфана (аутосомно-доминантная патология, встречается с одинаковой частотой и у мужчин, и у женщин), симптомы которого:
- арахнодактилия («паучьи» пальцы»;
- высокий рост из-за сильного удлинения конечностей;
- гиперподвижность суставов;
- подвывих хрусталика (что ведет к близорукости);
- аневризм аорты.
В основе всех этих симптомов лежит дефект развития соединительной ткани, возникающий на ранних этапах онтогенеза.
Плейотропным действием обладают многие наследственные патологии, т.к. гены обеспечивают определенные этапы метаболизма, а продукты метаболических реакций, в свою очередь, регулируют (а возможно и контролируют) другие метаболические реакции. Поэтому нарушения метаболизма на одном этапе отразятся на последующих этапах. Поэтому нарушение выраженности одного гена окажет влияние на несколько элементарных признаков.
5. Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гомозиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола.
Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным).
Наследование гемофилии и дальтонизма –см. таблицу-схему
При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин.
По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.
При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и по этому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.
Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.