Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ
УНІВЕРСИТЕТ
БУТАЄВ Олександр Володимирович
УДК: 616.33-002.44-07-08
МІСЦЕВЕ ТРАНСЕНДОСКОПІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ ЦИКЛОФОСФАНУ В ДИФЕРЕНЦІЙНІЙ ДІАГНОСТИЦІ ТА ЛІКУВАННІ ВИРАЗКОВИХ УРАЖЕНЬ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ШЛУНКА
(Клініко-експериментальне дослідження)
14.01.02 - Внутрішні хвороби
Автореферат дисертації на здобуття
наукового ступеня кандидата медичних наук
Запоріжжя 1999
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі гастроентерології і кафедрі онкології Запорізького державного інституту удосконаленя лікарів.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор РЕШЕТІЛОВ ЮРІЙ
ІВАНОВИЧ, Запорізький державний інститут удосконаленя лікарів, завідувач кафедри гастроентерології.
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Безбородько Борис
Миколайович, Запорізький державний медичний університет, професор кафедри факультетської терапії;
доктор медичних наук, професор, Гріценко Іван Іванович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафед-ри гастроентерології і клінічної дієтології факультета після-дипломної освіти.
Провідна установа: Інститут терапії, АМН України, відділ гастроентерології, м. Харків.
Захист дисертації відбудеться “ 17 ”березня 1999 р. о 13-00 годині
на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті (330035,м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (330035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського,26)
Автореферат розісланий “ 12 ” лютого 1999 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор Волошин М.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Незважаючи на успіхи, досягнуті в фармакотерапії виразкової хвороби шлунка, проблема ді-агностики і лікування цих хворих і в наш час залишається актуальною (Галенко З.М., 1995; Дегтярева И.И., Харченко И.В., 1995; Бабак О.Я., 1997; Передерій Г.В.,1997). Ви-разкова хвороба шлунка посідає чільне місце в структурі захворювань органів травлення. Вона має велику розповсюдженість на всій Земній кулі (Креклін А.Ф. з співавт., 1991; Григор’єв П.Я., Гріценко І.І., Яковенко Э.П., Сиро-тенко А.С., 1995).
У загальній структурі захворюваності населення Ук-раїни питома вага хвороб органів травлення посідає 4-е місце, що складає 9,2%, і поступається лише хворобам ор-ганів дихання, кровообігу, нервової системи (за даними Центру медичної статистики МОЗ України за 1996 рік). За прогнозом до 2010 року вона збільшиться і складатиме 1934,5 на 100000 населення (Галенко З.Н., 1991; Кузнецов В.А., 1995; Галенко З.Н., Филиппов Ю.А., 1997; Бурков С., 1998). Збільшується і показник смертності внаслідок ви-разкової хвороби.
Застосування великої кількості лікарських препаратів, розширення і впровадження нових методів лікування ви-разкової хвороби часто не дають бажаного загоюючого ефек-ту, а результати лікування залишаються незадовільними (Войтчек Т.Г. з співавт. 1995; Галенко З.М. з співавт. 1995; Дегтярьова І.І., Харченко Н.В.,1995; Матвієнко Л.І. Цимбал М.Є., 1997;) Відсоток рецидивів захворювання і діагностичних помилок залишається значним (Козлов С.Н., 1998). Повне співпадання ендоскопічних з рентгенологіч-ними заключеннями в діагностиці відмічено лише у 52,0% (Садчиков В.Д., Галахін К.А., 1997; Короткий В.Н., Коло-сович І.В., 1998;). Особливі труднощі виникають при рент-генендоскопічній діагностиці початкових форм ендофітного раку і малігнізованих виразок шлунка, процент помилок досягае 41%. (Віннер М.Г., Білодід В.М., 1988; Портной Л.М. з співавт., 1996). При незначних осередкових уражен-нях слизової шлунка рентгенологічно діагноз раку встанов-
люється у 42%, а при гастроскопії –у 58,3% (Сікорська Я.В. з співавт., 1988; Бурков С.В., 1997). Труднощі, що виникають при диференційній діагностиці, відзначає ряд авторів(Горшков А.Н., 1992; Грігор’єв П.Я., ГріценкоІ.І., Сіротенко А.С., 1995; Горшков А., 1997). Особливо важлива дифдіагностика в зв’язку з великою частотою малігнізації виразок шлунка: від 2 до 25% (Мамчич В.І., 1992; Короткій В.М.,Колосович І.В., 1998; Гурін Н.Н., з співавт., 1998). Труднощі, що виникають при диференційній діагностиці ви-разок шлунка, пов’язуються з наявністю запально–про-ліферативних змін слизової шлунка (хронічних гастритів), які супутні як виразковій хворобі, так і раку шлунка (Аруін Л.І. з співавт., 1993; Дегтярьова І.І., Харченко І.В., 1995; Віннер М.Г., Білодід В.М., 1998).
Одним із найефективніших методів диференційної діагностики і лікування є ендоскопічний. Проте, в ряді випадків при наявністі виразної запальної реакції слизової шлунка, візуалізація патологічного осередка неможлива. Саме тому дослідження, спрямовані на удосконалення мето-дів діагностики та лікування виразкової хвороби, є акту-альною проблемою сучасної гастроентерології, онкології та хірургії.
Зв‘язок роботи з науковими програмами, планами, темами: Робота виконана у відповідності до плану НДР ка-федри гастроентерології і кафедри онкології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів МОЗ України, держреєстраційний номер: 0195U029076.
Мета та завдання дослідження
Метою проведених досліджень була розробка оптимальних та ефективних методів ендоскопічної веріфікації і ліку-вання виразкової хвороби шлунка, шляхом клінічного та морфологічного обгрунтування підходів до субмукозного введення циклофосфану.
Для досягнення мети були поставлені такі завдання:
1.Розробити метод ендоскопічної візуалізацаї та мор-фологічної веріфікації виразкових уражень шлунка з зас-тосуванням трансендоскопічного субмукозного введення цик-лофосфану.
2. Вивчити вплив субмукозного введення різних концен-трацій циклофосфану на перебіг репаративних процесів в слизовій оболонці шлунка при експериментальних виразках у дослідних тварин.
3.Розробити методику субмукозного введення циклофос-фану, та оцінити ефективність місцевого ендоскопічного його застосування при диференційній діагностиці та лікуванні пептичних виразок.
4.Вивчити характерні реакції слизової оболонки шлунка на субмукозне введення циклофосфану в процесі лікування пептичної виразки.
.Розробити можливі для широкого практичного засто-сування методики ендоскопічної диференційної діагностики і лікування виразкової хвороби шлунка з допомогою транс-ендоскопічного субмукозного введення циклофосфану.
Наукова новизна отриманих результатів.
Вперше в експерименті розроблений метод субмукозного введення циклофосфану з метою усунення запально-про-ліферативних проявів, прискорення загоєння виразкових де-фектів слизової шлунка. Виявлено, що малі дози циклофос-фану, які застосовуються в імпульсному режимі при місце-вому введенні, стимулюють диференціювання епітелію сли-зової шлунка, виявляють імуномодулюючу дію.
Вперше розроблені і впроваджені в клінічну практику засоби місцевого трансендоскопічного субмукозного засто-сування циклофосфану при лікуванні і диференційній діаг-ностиці виразкової хвороби шлунка.
Доведена ефективність трансендоскопічного введення циклофосфану для диференційної діагностики та лікування виразкової хвороби шлунка. Показані механізми впливу цьо-го препарату.
Вперше обгрунтовані показання для субмукозного ви-користання циклофосфану, розроблені концентрації, сумарні разові і курсові дози, що не викликають пошкоджуючої дії на тканини шлунка.
Практичне значення отриманих результатів.
Доведена висока ефективність субмукозного застосу-вання циклофосфану в усуненні основних клінічних синдро-
мів, запально-проліферативних проявів та загоєнні вираз-кових уражень слизової оболонки, а також пригніченні кис-лотоутворюючої функції шлунка.
Розроблені методики диференційної діагностики і лі-кування запально-проліферативних і місцевих деструктив-них уражень слизової оболонки шлунка шляхом субмукозного введення циклофосфану. Обгрунтовані показання і протипо-казання для ендоскопічного субмукозного застосування цього препарату. Запропоновані концентрації, разові і су-марні дози, а також інтервали введення циклофосфану.
Розроблені методики є безпечними, дають стабільні позитивні безпосередні та віддалені результати, еконо-мічно рентабельні. Суттєво скорочують терміни діагностики і загоєння виразкових дефектів.
Отримані результати впроваджені в практичну роботу Запорізького обласного клінічного онкологічного диспансеру, ендоскопічного кабінету МСЧ заводу “Комунар”.
Особистий внесок здобувача.
Мета і завдання дослідження, основні положення дисертації, аналіз наукової літератури з даної проблеми, написання та оформлення всіх розділів дисертації виз-начені та зроблені самостійно. Експериментальна частина, яка обгрунтовує місцеве застосування циклофосфану, вико-нана самостійно. Відбір тематичних хворих, їх клінічне обстеження, розподіл на серії і групи проведено особисто автором.
Всі ендоскопічні маніпуляції (обстеження, біопсії, ендоскопічне лікування і динамічне ендоскопічне спостереження) виконані самостійно автором. Гістологічні дослідження виконані в патогістологічному відділенні Запо-різького обласного клінічного онкологічного диспансеру.
Апробація результатів дисертації.
Основні положення і pезультати роботи доповідались та обговорювались на підсумкових науково-практичних конфе-ренціях Запорізького державного інституту удосконалення лікарів (1998р.), а також на засіданняx Запорізького Об-ласного товариства гастроентерологів.
Апробація дисертації проведена на засіданні проб-лемної комісії “Внутрішні хвороби”, засіданні кафедри гастроентерології Запорізького державного інституту удос-коналення лікарів (1998 р.)
Публікації
За темою дисертації опубліковано 9 друкованих праць (5 - у центральних журналах). Одержано 3 свідоцтва на раціоналізаторські пропозиції.
Обсяг і структура дисертації.
Дисертація викладена в традиційному стилі і склада-ється із вступу, огляду літератури, 5-х розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекоменда-цій, покажчика використаної літератури, що включає 268 джерел. Із них 65 - іноземних авторів. Робота викладена на 152 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 17 таб-лицями, 11 малюнками.
ОСНОВНА ЧАСТИНА
Матеріали та методи дослідження.
Експериментальні дослідження. Для вивчення дозоза-лежної і концентраційної характеристики впливу циклофос-фану на репаративні процеси слизової оболонки шлунка про-ведені експериментальні дослідження, які виконані на 30 безпорідних кролях у віці до 6 місяців і масою 1 кг. Про-ведено 5 серій дослідів по вивченню місцевої дії на стін-ку шлунка різних концентрацій циклофосфану при загоєнні експериментальних виразок шлунка. Експериментальні вираз-ки одержували шляхом нанесення виразковогенної травми (льодова оцетна кислота) на стінку шлунка (метод Окабе).
На 10 добу утворювалась експериментальна виразка. Початком експеримента вважали строки нанесення виразково-генної травми. На 10 і 13 добу тваринам першої серії в ділянку виразки вводили високі (40 мг в 1мл) концентрації циклофосфану. Низькі концентрації циклофосфану (5 і 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїна) вводили іншим серіям тварин на 10,13,16 та 20 добу від початку експеримента. На 13,16,20 і 30 добу тварин (1,3,4 і 5 серій) виводили з досліду.
Патогістологічні дослідження проводились після фік-сації препаратів стінки шлунка в нейтральному 10% форма-ліні у парафінових зрізах з пофарбуванням гематоксилін-еозином. Вивчення мікропрепаратів виконувалось на світ-ловому мікроскопі, при збільшенні об. 20-40, ок. 6,3-10.
Клінічні дослідження. Для виконання поставлених в дослідженні завдань всі обстежені хворі (199 чол.) роз-поділені на 2 серії і 4 групи. До першої серії ввійшло 119 хворих на виразкову хворобу шлунка. Перша група цієї серії налічувала 88 пацієнтів, які отримували ендоско-пічну циклофосфано-терапію. До другої групи віднесено 31 хворого, які одержували традиційну терапію, доповнену субмукозним введенням 0,25% розчину новокаїну.
Особливість другої серії (80 хворих) полягала в тому, що в цих хворих рентгенендоскопічна діагностика була ускладнена запальними процесами з боку слизової оболонки, які робили неможливим візуалізацію патологічного осередка і прицільну біопсію. Ці пацієнти потребували проведення диференційної діагностики. Перша група цієї серії налі-чувала 60 хворих. З метою ліквідації запальних змін вони отримували ендоскопічну циклофосфано-терапію. Друга група об’єднувала 20 хворих, які отримували традиційну терапію, яка доповнювалась субмукозним введенням 0,25% розчину новокаїну.
Трансендоскопічне субмукозне введення циклофосфану проводилось з використанням фіброгастроскопів “OLYMPUS” (Японія) і “ПУЧЕК” (ЛОМО). Для підслизового введення пре-парату використовувався стандартний зонд-ін’єктор, який пропускався через канал гастроскопа.
При лікуванні виразок шлунка в краї виразки і в параульцеральну зону в радіусі 2-3 см за допомогою зонда-ін’єктора субмукозно вводився розчин циклофосфану (5 і 10 мг/мл 0,25% розчину новокаїна) у 6-10 точок і в малу кри-визну, проксимальніше виразки, з інтервалом 2 см. Кіль-кість точок введення досягало 20. Середня сумарна доза циклофосфану під час однієї ендоскопії складала 200 мг. Інтервал повторних ендоскопічних введень складав 48-72 години. Для оцінки змін, що відбуваються в стінці шлунка
внаслідок введення циклофосфану, проводилось морфологічне вивчення біоптатів. Біопсії бралися до початку лікування, під час лікування і після повного загоєння виразкового дефекту. Основними показниками для вибору місцевого ендоскопічного лікування були: тривалий клінічний анам-нез, неефективність традиційної противиразкової терапії, відмова хворих від хірургічного лікування, високий сту-пінь ризику оперативного лікуваня внаслідок супутніх зах-ворювань і віку.
Спосіб ендоскопічної диференційної діагностики поля-гав у трансендоскопічному субмукозному введенні циклофос-фану. Розчин 10 мг/мл вводили у запально змінені ділянки слизової оболонки шлунка. Інтервал між точками введення 2-3 см. Середня сумарна доза циклофосфану під час однієї ендоскопії 200 мг. Через 48-72 години проводили повторне ендоскопічне дослідження, при якому спостерігалось купі-рування запальних проявів у вигляді зменшення гіперемії та набряку слизової, що дозволяло візуалізувати патологічно уражені ділянки і брати прицільну біопсію. При виражених запальних змінах проводилось повторне введення препарату.
Результати дослідженя, їх аналіз та обговорення
В результаті проведених експериментальних досліджень доведено, що субмукозне введення циклофосфану не викликає некротичних змін тканинних структур в концентрації 5 і 10 мг у 1,0 мл 0,25% розчину новокаїна. При цьому відмічається протизапальний і ранозагоюючий ефект. За-гоєння рани при введенні циклофосфану частіше відбувало-ся через епітeлізацію без патологічного рубцювання. Найбільш оптимальною є концентрація 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну. Отримані в експерименті дані послужили обгрунтуванням для застосування циклофосфану в лікуванні виразкових уражень слизової оболонки шлунка.
Хворі переносили субмукозне введення циклофосфану добре. Патологічних змін при об’єктивному і лабораторному обстеженнях не відмічено. Всі хворі отримали курс ендо-скопічного лікування до повного загоєння виразкового де-фекта слизової оболонки шлунка. Термін загоєння виразок
шлунка в залежності від методу лікування, локалізації і розмірів представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Час загоєння виразок шлунка в залежності від локалізації, розмірів і методу лікування.
|
Локалізація i розміри виразки в см. |
Субмукозне введення циклофосфану |
Субмукозне введення новокаїну |
Р |
||
|
N |
Час загоєння у днях |
N |
Час загоєння у днях |
||
|
1.Дистальний відділ шлунка |
0,05 0,05 0,05 |
||||
|
До 1,0 см |
32 |
12,2 0,8 |
,2 0,6 |
||
|
Більше 1,0 см |
24 |
19,2 0,8 |
,3 0,5 |
||
|
Разом: |
56 |
15,5 0,7 |
,7 0,4 |
||
|
2.Проксималь-ний відділ шлунка |
0,05 0,05 0,05 |
||||
|
До 1,0 см |
18 |
11,9 0,6 |
,1 1,0 |
||
|
Більше 1,0 см |
14 |
17,6 0,7 |
,5 1,7 |
||
|
Разом: |
32 |
14,4 0,7 |
,8 1,1 |
||
|
РАЗОМ: |
88 |
14,9 0,5 |
,8 0,6 |
0,05 |
Як видно з таблиці 1, найбільш виражений лікувальний ефект при застосуванні циклофосфану був отриманий у хво-рих з розмірами виразки до 1,0 см. Час загоєння виразок таких розмірів склав 11,9 і 12,2 дня в залежності від локалізації. При розмірах виразки більше 1,0 см термін загоєння від 17,6 до 19,2 днів. В контрольній групі у хворих з виразками до 1,0 см термін загоєння був більш тривалим –від 27,2 до 28,1 дня, а при розмірах більше 1,0 см час загоєння склав 28,3 і 31,5 дня в залежності від локалізації виразки.
При субмукозному введенні циклофосфану середній тер-мін загоєння у 88 хворих був 14,9 0,5 дня, тоді як у контрольній групі (друга група) склав 28,80,6 дня. Ско-
рочення часу лікування було на 48,8% (в 1,9 рази). Сут-тєвих різниць в часі загоєння в залежності від лока-лізації виразки (в проксимальному або дистальному від-ділах) не відмічено. В розглянутій групі вони склали 15,50,7 і 14,40,7 днів.
Слід відзначити, що на відміну від контрольної групи при застосуванні циклофосфану у 87,5% випадків (77 хво-рих) спостерігалося загоєння шляхом епітелізації виразко-вого дефекта без формування рубця. Загоєння шляхом руб-цювання відмічено у 12,5% (11 хворих). У контролі за-гоєння через епітелізацію відбувалося у 39,7% (8 хворих), а формування рубця –у 61,3% (12 хворих).
З метою визначення оптимальних доз циклофосфану для лікування виразок шлунка проведені дослідження ефектив-ності різних концентрацій і доз препарату. Час загоєння виразок шлунка в залежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану подані в таблиці 2.
Таблиця 2
Час загоєння виразок шлунка в залежності від концентрації і разової дози введеного циклофосфану
|
Розміри Локалізація і виразки (в см). |
Субмукозне введення циклофосфану |
Р |
|||
|
5 мг у 1 мл |
10 мг у 1 мл |
||||
|
N |
Час загоєння в днях |
N |
Час загоєння в днях |
||
|
1.Дистальний відділ шлунка |
28 |
,6 ± 1,0 |
,8 ± 1,1 |
0,05 |
|
|
2.Проксимальний відділ шлунка. |
16 |
,2 ± 1,0 |
,0 ± 1,2 |
0,05 |
|
|
Разом |
44 |
15,1 ± 0,7 |
44 |
15,5 ± 0,9 |
0,05 |
З таблиці 2 видно, що суттєвої різниці в термінах загоєння виразкових дефектів слизової в залежності від концентрації циклофосфану 5 або 10 мг в 1 мл 0,25% розчи-ну новокаїну не відмічено.
Важливим аспектом застосування циклофосфану було виз-начення курсової дози, яка залежала від кількості ліку-вальних ендоскопій. Кількість ендоскопій в залежності від локалізації і розмірів виразки представлено в таблиці 3.
Таблиця 3
Кількість ендоскопій і тривалість лікування в залежності від локалізації і розмірів виразки шлунка
|
Локалізація виразки |
Кіль-кість хво-рих |
Розм. Виразки (см) |
Кількість лікувальних ендоскопій |
|
1 |
||||||||||
|
Дистальний відділ шлунка. |
32 |
До 1,0 см |
1 |
- |
- |
- |
- |
|||
|
24 |
Більше 1,0 см |
- |
||||||||
|
Прокси-мальний відділ шлунка. |
18 |
До 1,0 см |
1 |
- |
- |
- |
||||
|
14 |
Більше 1,0 см |
- |
||||||||
|
РАЗОМ: |
88 |
Як видно з таблиці, найбільш ефективним виявилось субмукозне введення циклофосфану при розмірах виразки до 1 см. При цьому для повного загоєння виразки знадобилося до 5 лікувальних ендоскопій, а сумарна курсова доза склала від 150 до 800 мг. Найбільші труднощі у лікуванні виникли при розмірах виразки більше 1,0 см та її локалізацїї у пілоричному каналі і субкардіальному відділі шлунка. В цих випадках кількість лікувальних ендоскопій досягала 8. Сумарна курсова доза препарату складала до 1600 мг. При великих розмірах виразки для одержання позитивних результатів була необхідність використання концентрації препарату 10 мг в 1 мл 0,25% розчину новокаїну.
З 88 хворих, що отримували субмукозне введення циклофосфану, у 74 (84,1%) вже протягом перших 2 діб від-мічалось зникнення болю і диспептичного синдрому, покра-щення апетиту і загального стану. У 14 (15,9) хворих ці симптоми не спостерігались після другого введення - на 4-6 добу. Відзначено, що у хворих зі стійкими болями і диспептичним синдромом розміри виразки перевищували 1,0 см.
На 3 добу при контрольному ендоскопічному дослідженні відмічалось зменшення глибини виразкового дефекту разом з деяким збільшенням діаметру виразки, тобто відбувалося її сплощення за рахунок зменшення запалення в слизовій параульцеральній зоні. Вінчик гіперемії зникав на 3,1±0,3 добу, тоді як у контрольній групі - через 10,4±0,7 доби. При розмірах виразки більше 1,0 см терміни загоєння збільшувались в середньому на 6 днів (66,7%), але були значно нижчі, ніж у контролі (р < 0,05).
Для вивчення механізмів дії циклофосфану проводилось гістологічне дослідження біоптатів з країв виразкового дефекту і параульцеральної зони. Вони бралися на протязі всього курсу лікування. До початку лікування в біоптатах слизової відмічалась картина гострого запалення у вигляді набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин по-верхневого епітелія, вакуолізації його цитоплазми, змі-нення ядер в апікальному напрямку. Спостерігалися поглиб-лення шлуночкових ямок, підвищення слизоутворення, ін-фільтрація власного шару слизової оболонки сегменто-ядерними лейкоцитами і в меншій мірі - плазматичними клі-тинами. У більшості хворих переважала картина хронічного запалення у фазі загострення.
При вивченні біоптатів слизової оболонки шлунка про-тягом ендоскопічного лікування в залежності від термінів загоєння виділені 4 групи хворих: 1 група –загоєння піс-ля 1-4 введень (42 чол.), 2 група –загоєння після 5-8 введень (31 чол.), 3 група - рецидиви виразки шлунка після лікування циклофосфаном (27 чол.), 4 група –ускладнені виразки шлунка.
В першій групі хворих одразу після 1-2-х введень циклофосфану спостерігалося значне зменшення набряку, дистрофії, деформації і десквамації клітин поверхневого епітелію. Зменшувалась вакуолізація їх цитоплазми, зникало зміщення ядер в апікальному напрямку. Поглиблення шлуночкових ямок не відмічалося. Спостерігалося зниження
слизоутворення і інфільтрації власного шару слизової обо-лонки сегментоядерними лейкоцитами і макрофагальна реакція. Епітелій параульцеральної зони характеризувався зменшенням вакуолізації цитоплазми, зменшувалось і ослиз-ніння залоз.
Звертало на себе увагу зниження атрофічних проявів з боку залоз з одночасним збільшенням їх кількості. Після 2-4 введень у хворих 1 групи спостерігалась повна норма-лізація епітелію і залозистого апарату. Виразковий дефект був відсутнім. На його місці епітелій і строма мали нор-мальну будову.
У хворих другої групи морфологічна картина суттєво відрізнялася від 1 групи. Як правило, протягом перших 4 введень відзначалося поступове зниження запального проце-су в параульцеральних тканинах, тоді як у 1 групі ці змі-ни відмічалися вже після перших 2 введень. Явища запа-лення зникали пізніше. Епітелізація виразкового дефекта спостерігалася після 5-8 введення. На відміну від хворих першої групи процес регенерації відбувався менш інтен-сивно.
В третій групі хворих при повторному ендоскопічному лікуванні з введенням циклофосфану відзначався швидкий перебіг регенераторного процесу. Після 2-3 введень в параульцеральній зоні зникали запальні явища у вигляді зменшення нейтрофільних лейкоцитів і широкоплазмових лімфоцитів. Епітелій набував нормальної будови. Відміча-лася виражена макрофагальна реакція. В ділянці виразко-вого дефекта поруч зі зникненням явищ запалення і збіль-шенням кількості фібробластів і фіброцитів спостерігався процес епітелізації. Після 3-5 повторного введення цикло-фосфану слизова набувала нормальної будови.
В четвертій групі у хворих з кальозними виразками морфологічна картина суттєво відрізнялася від інших груп. Протягом перших 6 введень у них відзначалося поступове зниження запального процесу в тканинах. При подальшому введенні циклофосфану епітелій параульцеральної зони набував нормальної будови. В ділянці виразкового дефекта формувалася рубцева тканина з сильно вираженою судинною
мережею. Кількість лікувальних ендоскопій досягала 14. Терміни лікування теж значно збільшувались.
Таким чином, аналіз проведеного морфологічного дос-лідження показав, що циклофосфан може виявляти протиза-пальну та імуномодулюючу дію.
Важливим аспектом при лікуванні виразок шлунка є виз-начення і корекція кислотоутворюючої функціі - чинника агресії. В обох групах хворих кислотоутворюючу функцію шлунка і кислото-нейтралізуючу дію препаратів досліджува-ли за допомогою багатофункціонального поліметричного зон-да. До початку лікування базальний рН складав 1,0-1,5 од., а в кінці ендоскопічного лікування досягав 2-3,5 од. Після другої лікувальної ендоскопії вже відмічалося зниження кислотоутворюючої функції шлунка. У хворих, що отримували традиційне лікування, зниження кислотоутворюючої функціі відмічалося в значно віддаленіші строки, які відповідали термінам загоєння виразкових дефектів.
Відомо, що важкозагоювані виразки, хронічні гастрити, а також рак шлунка є хворобами, асоційованими з Нeli-cobacter pylori. Тому було проведене дослідження наяв-ності контамінування Нelicobacter pylori наших хворих.
Діагностика Нelicobacter pylori –асоційованої вираз-кової хвороби, базувалася на результатах ендоскопічної картини і гістологічного вивчення біоптатів (фарбування гематоксілін-еозін) до початку лікування. В результаті обстеження виявлено Нelicobacter pylori контамінування у 61 хворого (69,3%), у контрольній групі - у 30 пацієнтів (71%). На протязі лікування циклофосфаном відмічалась ерадікація хелікобактерій, про що свідчили ендоскопічна картина і гістологічне вивчення біоптатів.
Хворим контрольної групи надавалася антихелікобактер-на терапія гастростатом, яка доповнювалась трансендоско-пічним введенням 0,25% розчину новокаїну. Порівнення сту-пеня ерадикації при субмукозному введенні циклофосфану з гастростатом показано в таблиці 4.
Таблиця 4
Ступінь ерадикації Нelicobacter pylori при субмукозному введенні циклофосфану в порівнянні з традиційним лікуванням
|
Препарати |
Тривапість лікування у днях |
Ерадикація Нelico-bacter pylori у % |
||
|
n |
(M ± m) |
n |
(X±n%) |
|
|
1.Гастростат і субмукзне введеня 0,25% новокаїну. |
,5±1,6 |
,3±0,8 |
||
|
2.Субмукозне застосування циклофосфану. |
,2±0,9 |
,8±0,8 |
Як видно з таблиці, субмукозне введення циклофосфану призводило до ерадикації Нelicobacter pylori в слизовій шлунка, інтенсивність пригнічення росту досить висока - 73,8±0,8%, але нижче, ніж при застосуванні гастростата. При цьому строки загоєння виразки при застосуванні цикло-фосфану значно скорочуються.
Використання розробленої нами методики дозволило сут-тево скоротити термін ліквідації запальних змін слизової шлунка і тим самим у більш ранні строки візуалізувати патологічний осередок, взяти прицільну біопсію, встано-вити морфологічно верифікований діагноз. Термін візуалі-зації патологічного осередку при медикаментозному ліку-ванні склав 18,2±0,9 доби. При цьому кількість ендоско-пічних досліджень коливалася від 5 до 7. При застосуванні запропонованої методики час візуалізації патологічного осередку був 5,7±0,2 доби. При цьому кількість ендо-скопічних введень не перевищувала 3.
Субмукозне застосування циклофосфану дозволяє скоро-тити час встановлення діагнозу в порівнянні з традиційною терапією, тобто ефект “демаскування” патологічних змін слизової оболонки шлунка під впливом циклофосфану дося-
гався в 3,5 рази швидше, ніж при традиційних методах лі-кування.
У хворих другої серії (60 чол.) після проведення ендоскопічної діагностики з використанням субмукозного введення циклофосфану встановлено діагноз хронічний гаст-рит - у 30, виразкова хвороба шлунка - у 18, рак шлунка –у 12.
Таким чином, запропонований метод ендоскопічної ди-ференційної діагностики з застосуванням субмукозного вве-дення циклофосфану дозволяє скоротити строки встановлення правильного діагнозу в хворих виразковою хворобою, раком шлунка і хронічним гастритом. Його доцільно використо-вувати у всіх сумнівних випадках диференційної діагности-ки запальних і пухлинних уражень слизової шлунка, коли можливості інших методів обмежені.
Висновки
1. Діагноз пептична виразка шлунка повинен бути морфоло-гічно підтверджений. Дифузні запальні явища, супроводжені набряком утруднюють візуалізацію осередка і отримання біопсії. Субмукозне введення циклофосфану дозволяє полег-шити проведення диференційної діагностики між запальними та неопластичними процесами, оптимізує діагностику, ско-рочує терміни клінічного, морфологічно верифікованого ді-агнозу.
. У хворих на пептичну виразку місцевий трансендоско-пічний вплив циклофосфану прискорює інволюцію запалення - зникають набряк, гіперемія, фібрінозно-гнійний наліт, з’являються грануляції; підвищує регенераторну здібність епітеліоцитів, сприяє посиленню слизового бар’єру, репа-ративних процесів. Відмічені позитивні зміни в дінаміці загальноклінічних проявів: прискорюється купірування бо-льового синдрому та диспептичних проявів.
3. Застосування трансендоскопічної циклофосфанової тера-пії сприяє зниженню кислотоутворюючої функції шлунка –фактору агресії. Проведені дослідження свідчать про кис-лотонейтралізуючу дію препарату (до початку лікування
базальний рН складав 1,0-1,5 од., а в кінці ендоскопіч-ного лікування рН досягав 2-3,5 од.).
4. Субмукозне введення циклофосфану викликало ерадикацію Нelicobacter pylori в слизовій шлунка.
5. При субмукозному введенні дослідним тваринам раноза-гоююча, протизапальна дія циклофосфану залежить від його дози та концентрації в розчині. Великі концентрації (40 мг/мл розчину) викликають пошкоджуючу дію на слизову оболонку шлунка, а низькі (5 і 10 мг/мл розчину) –сприяють прискоренню інволюції запалення, підвищують регенераторну здібність епітеліоцитів, прискорюють проце-си репорації виразкового пошкодження слизової оболонці.
6. Оптимальною методикою трансендоскопічної циклофосфа-но-терапії є його субмукозне введення по периферії вираз-кового ураження в декілька місць сумарною разовою дозою 200 мг. Інтервал введення 48-72 години. Кількість ліку-вальних ендоскопій та сумарна курсова доза залежать від розмірів виразкового пошкодження. При розмірах до 1 см вона не перевищує 1600 мг.
7. Суттєвою перевагою субмукозного введення циклофосфану у хворих на виразкову хворобу перед традиційною терапією є більш висока ефективність, скорочення в 1,9 рази тер-мінів репарації виразки. Загоєння переважно йде шляхом епітелізації, а не рубцюванням.
8. Морфологічне вивчення структури виразкового дефекту показало, що циклофосфанотерапія сприяє швидкому перебігу запальної реакції, про що свідчать ранні прояви макрофа-гальної і лімфоцитарної інфільтрацій слизової оболонці з одночасним зникненням лейкоцитарної інфільтрації вже піс-ля перших введень препорату. Зменшується слизоутворювання і гіпертрофія залоз, прискорюється епітелізація виразки.
Практичні рекомендації
При виражених запальнопроліферативних змінах слизо-вої оболонки шлунка, що ускладнюють рентгенологічну та ендоскопічну візуалізацію осередкових уражень, доцільно застосувати метод субмукозного введення циклофосфану, який дозволяє купірувати запально-проліферативні процеси
в слизовій шлунка і робить можливим візуалізацію неве-ликих розмірів осередкових уражень слизової оболонки шлунка, взяття прицільної біопсії, що забезпечує морфо-логічну верифікацію процесу.
Лікування осередкових уражень шлунка, що важко загою-ються, рекомендується доповнювати місцевим трансендо-скопічним субмукозним застосуванням циклофосфану, що дозволяє швидко ліквідувати больовий і диспептичний синдро-ми, значно скоротити час загоєння і в результаті приско-рення репаративних процесів зменшити ризик виникнення патологічного рубцювання.
Метод трансендоскопічного субмукозного введення цик-лофосфану при невеликих розмірах осередкових уражень (до 1 см) може бути використаний у вигляді монотерапії, а та-кож амбулаторно.
Субмукозне застосування циклофосфану сприяє ліквіда-ції чинника агресії –викликає кислотонейтралізуючу дію. Сприяє ерадикації Нelicobacter pylori.
Список праць, опублікованих за темою дисертації
1. Бутаєв О.В. Механізми місцевого трансендоскопічного застосування циклофосфану при лікуванні локальних вираз-кових уражень слизової оболонки шлунка // Медичні пер-спективи. –.- №2.- С.62-64.
. Бутаєв О.В. Трансендоскопічне субмукозне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці та лікуванні локальних виразкових уражень слизової оболонки шлунка // Медичні перспективи. –. - №3.- С.45-46.
3. Бутаев А.В. Эффективность эндоскопического лечения яз-венной болезни желудка // Клінічна хірургія.- 1998.- №3.-С.12.
4. Бутаев А.В. Местное применение циклофосфана в диф-ференциальной диагностике и лечении очагового язвенного поражения слизистой оболочки желудка // Клінічна хірур-гія. - 1998.- №4.- С.38-39.
. Бутаев А.В. Эндоскопическая дифференциальная диаг-ностика воспалительных заболеваний и рака желудка // Клі-нічна хірургія. - 1998.- №5.- С.21-22.
. Бутаев А.В. Применение циклофосфана в эндоскопическом лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Наукові праці ЗДІУЛ, присвячені 70-річному ювілею інституту. - Запоріжжя. - 1997.- С.38.
. Бутаев А.В. Эндоскопическая дифференциальная диагнос-тика рака и воспалительных заболеваний желудка // Наукові праці ЗДІУЛ, присвячені 70-річному ювілею інституту. - Запоріжжя. - 1997. - С.39.
. Бутаев А.В. Эндоскопическая реканализация цитоста-тическими препаратами при кардиоэзофагальном раке у не-курабельных больных // Труды 8 съезда онкологов УССР (Донецк, 26-28 сентября 1990г).- Киев. - 1990. - С.426-427.
9. Бутаєв О.В. Ендоскопічна реканалізація стравоходу у хворих на кардіоезофагальний рак // Матеріали науково-практичної конференції ендоскопістів України “Актуальні проблеми діагностичної та лікувальної ендоскопії”.- Київ. - 1996. - С.10.
АНОТАЦІЯ
Бутаєв О.В. “Місцеве трансендоскопічне застосування циклофосфану в диференційній діагностиці і лікуванні осередкових виразкових уражень слизової оболонки шлунка" (клініко-експериментальне дослідження) - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02. - внутрішні хвороби. Запорізький державний медичний університет, м. Запоріжжя, 1999 р.
Вивчено концентраційний дозозалежний вплив циклофос-фану на репаративні процеси в стінці шлунка при лікуванні експериментальних виразок у дослідних тварин (кроликів). Проведено клінічне вивчення впливу трансендоскопічного субмукозного застосування циклофосфану на запально-пролі-феративні прояви, а також регенераторні процеси в осеред-кових виразкових ураженнях слизової оболонки шлунка.
Комплексні, морфологічні, клінічні та експерименталь-ні дослідження дозволили встановити протизапальний, репа-ративний та імуномодулюючий ефект циклофосфану при суб-
мукозному введенні. Розроблені лікувально-діагностичні критерії та вдосконалена на їх основі лікувальна тактика підвищили ефективність лікування виразкової хвороби шлун-ка, суттєво скоротили проведення диференційної діагности-ки. При цьому досягнуто скорочення строків лікування на 48,3%, строків діагностики на - 68,6%, в порівнянні з традиційними методами лікування і діагностики.
Ключові слова: циклофосфан, виразкова хвороба шлунка, субмукозне введення, диференційна діагностика.
АННОТАЦИЯ
Бутаев А.В. Местное трансэндоскопическое использо-вание циклофосфана в дифференциальной диагностике и лече-нии очаговых язвенных поражений слизистой оболочки желуд-ка (клинико-экспериментальное исследование).- Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата меди-цинских наук по специальности 14.01.02.- внутренние бо-лезни. –Запорожский государственный медицинский универ-ситет. Запорожье, 1999.
До настоящего времени результаты диагностики и лече-ния язвенной болезни остаются неудовлетворительными. Про-цент диагностических ошибок, рецидивов и осложнений забо-левания остается высоким.
Наиболее эффективным методом диагностики является эндоскопический. Хорошие результаты в лечении получены при включении локальных эндоскопических воздействий на язвенные дефекты. Однако, в ряде случаев из-за выраженных воспалительных изменений со стороны слизистой желудка визуализация небольших размеров патологических очагов становится невозможной, а длительность лечения язвенных поражений часто остается значительной. Поэтому усовер-шенствование методов диагностики и лечения язвенной бо-лезни являются актуальными.
Целью проведенных исследований является повышение эф-фективности диагностики и лечения язвенной болезни же-лудка путем местного субмукозного применения низких кон-центраций циклофосфана. Теоретическим обоснованием для
эндоскопического применения циклофосфана являются его фармакологические свойства (воздействие на активно про-лиферирующие ткани, противовоспалительное, антигистамин-ное и иммуномодулирующее действия).
Впервые в эксперименте разработан метод субмукозного введения циклофосфана. Изучено концентрационное, дозоза-висимое влияние этого препарата на репаративные процессы в стенке желудка при лечении экспериментальных язв у под-опытных животных (кролях). В результате исследований ус-тановлено, что субмукозное введение циклофосфана в кон-центрации 5 и 10 мг/мл 0,25% раствора новокаина не вы-зывает некротических изменений тканевых структур. При этом отмечается выраженный противовоспалительный и рано-заживляющий эффект. Заживление язвы чаще происходило пу-тем эпителизации, а не рубцеванием. Установлено, что не-большие дозы циклофосфана, используемые в импульсном ре-жиме, стимулируют дифференцировку эпителия слизистой же-лудка.
Полученные в эксперименте данные обосновывают исполь-зование циклофосфана при лечении очаговых язвенных пора-жений слизистой желудка.
Для решения поставленных задач все обследованные больные (199 чел.) разделены на две серии. Первая серия состояла из 88 больных язвенной болезнью желудка, которые получали трансэндоскопическую циклофосфано-терапию. Груп-пу контроля составили 31 пациент, которые получали тради-ционное лечение, дополненное субмукозным введением 0,25% раствора новокаина. Достигнуто сокращение сроков лечения на 48,3%, по сравнению с контролем.
У больных второй серии (80 чел.) рентгенэндоскопи-ческая дигностика была затруднена из-за выраженных вос-палительных процессов в слизистой оболочке, которые дела-ли невозможной визуализацию патологического очага и при-цельную биопсию. Эти больные нуждались в проведении диф-ференциальной диагностики. 60-ти больным с целью ликви-дации воспалительных изменений проведена трансэндоскопи-ческая циклофосфано-терапия. Контрольную группу составили 20 пациентов, получавшие традиционное лечение, дополнен-
ное субмукозным введением 0,25% раствора новокаина. Достигнуто сокращение сроков диагностики на 68,8%, в сравнении с контролем. Проведено клиническое изучение влияния трансэндоскопического субмукозного использования циклофосфана на воспалительно-пролиферативные проявления и регенераторные процессы в очаговых язвенных поражениях слизистой оболочки желудка.
Комплексные экспериментальные, эндоскопические, морфологические, и клинические исследования позволили уста-новить противо-воспалительный и репаративный эффект малых доз и низких концентраций циклофосфана при его субмукоз-ном введении. Разработанные лечебно-диагностические кри-терии и усовершенствованная на их основании лечебная тактика позволили повысить эффективность лечения пепти-ческой язвы, существенно сократить сроки диагностики. При этом достигнуто сокращение сроков лечения на 48,3%, сроков диагностики - на 68,6%.
Ключевые слова: циклофосфан, язвенная болезнь желудка, субмукозное введение, дифференциальная диагностика.
SUMMARY
The local transendoscopic usage of cyclophosphane in differential diagnostics and tweatment of the lesional ulcer affections of the mucous membrane of the stomack [Clinic-experimental research]. Manuscript.
The thesis for a candidate degree on speciality 14.01.02. Internal Deseases - Zaporozhsky state Medical University, Zaporozhye, 1999.
The concentrational and dose-dependent influence of cyclophosphane has been studied on the reparative processes in stomack paries during the treatment of the experimental ulcer among the experimental animals. The clinic research of the influence of transendoscopic submucose usage of cyclophosphane on the inflammatory-poliferative facts and regenerative processes in lesional ulcer affection as well has been carried ond.
Complex, experimental, endoscopic, morphologic, X-ray and clinic researches made it possible to assure the antiinflammatory reparative, antibacteric and immuno-modulative effect of small doses and low concentration of cyclophosphane durinq its submucose injection.
Testified medical-diagnostic criteria and modernized medical tactics on their basis made it possible to increase the effection of the ulcer treatment and reduced the term of difdiagnostics fulflling, as regards to this the reduction of the treatment terms has been achieved by 48,3%, and the terms of diagnostics by 68,6%.
Key words: cyclophosphane, ulcer of the Stomack, submucose injection, differential diagnostics.
Висловлюємо щиру подяку за проведені консультації та цінні поради під час виконання дисертаційної роботи завідувачу кафедри онкології Запорізького державного інституту удосконалення лікарів, доценту Миколі Миколайовичу ЛЕВИКУ