по молочным ходам 2 по лимфатическим щелям и сосудам 3 по кровеносным сосудам
Работа добавлена на сайт samzan.net:
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак молочной железы занимает одно из первых мест среди злокачественных опухолей у женщин: заболеваемость составляет 33 на 100000 женского населения в СССР [Двойрин В. В. и др., 1988].
Рост рака в молочной железе происходит в трех направлениях:
1) по молочным ходам,
2) по лимфатическим щелям и сосудам,
3) по кровеносным сосудам. Распространение рака может осуществляться путем непрерывного роста по сосудам и межтканевым щелям и переноса отторгшихся опухолевых клеток током лимфы и крови.
Отток лимфы от молочной железы и лимфогенное метастазирование рака происходят в различных направлениях. Основным является подмышечный путь, по которому в норме от молочной железы оттекает более 90% лимфы. Другие пути лимфооттока несут меньшую нагрузку. К ним относятся подключичный, парастернальный, медиастинальный (позадигрудинный), межреберный, перекрестный (к контралатеральным подмышечным и надключичным лимфатическим узлам) по подкожным и кожным лимфатическим сосудам, дополнительный путь Герота — через лимфатическую сеть подложечной области в брюшную полость, второй дополнительный путь—по лимфатическим сосудам брюшной стенки к паховым и подвздошным лимфатическим узлам, а также в брюшную полость и яичники. Особенности распространения рака молочной железы влияют на тактику и методику лечения больных.
КЛАССИФИКАЦИИ
МЕЖДУНАРОДНАЯ ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
I. Эпителиальные опухоли.
А. Доброкачественные:
1. Интрадушальная папиллома.
2. Аденвиа воска.
3. Аденома:
а) тубулярная;
б) лактирующая.
4. Прочие.
Б. Злокачественные:
1. Неинвазивные:
а) внутрипротоковая карцинома;
б) дольковая карцинома;
2. Инвазивные:
а) инвазивная протоковая карцинома;
б) инвазивная протоковая карцинома с преобладанием внутрипротокового компонента;
в) инвазивная дольковая карцинома;
г) слизистая карцинома;
д) медуллярная карцинома;
е) папиллярная карцинома;
ж) тубулярная карцинома;
з) аденоидная кистозная карцинома;
и) секретирующая (юношеская) карцинома;
к) апокриновая карцинома;
л) карцинома с метаплазией:
1) плоскоклеточный тип,
2) веретеноклеточнын тип,
3) хрящевой и костный типы,
4) смешанный тип.
м) прочие.
3. Болезнь Педжета соска молочной железы.
II. Смешанные соединительнотканные и эпителиальные опухоли.
А. Фиброаденома.
Б. Филлоидная опухоль. (филлоидная кистозная карцинома).
В. Карциносаркома.
III. Смешанные опухоли.
А. Опухоли мягких тканей.
Б. Опухоли кожи.
В. Опухоли гематопоэтической и лимфоидной ткана.
IV. Неклассифицируемые опухоли.
V. Дисплазия молочной железы (фиброзно-кистозное заболевание).
VI. Опухолеподобные процессы.
А. Эктазия протока.
Б. Воспалительные псевдоопухоли.
В. Гамартома.
Г. Гинекомастия.
Д. Прочие.
ОТЕЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СТАДИЯМ
I стадия — опухоль до 2 см в диаметре, не прорастающая в подкожную жировую клетчатку, окружающую молочную железу. Регионарные метастазы отсутствуют.
IIа стадия — опухоль 2—5 см в диаметре, не прорастающая окружающую подкожную жировую клетчатку и кожу молочной железы, либо опухоль того же или меньшего размера, прорастающая подкожную жировую клетчатку и спаянная с кожей (вызывает симптомы морщинистости, “площадки”). Регионарные метастазы отсутствуют.
IIб стадия — опухоль той же или меньшей степени местного распространения с одиночными (не более двух) регионарными метастазами на стороне по -Сражения — смещаемыми подмышечными и (или) парастернальными.
IIIa стадия — опухоль более 5 см в диаметре, не прорастающая ткани, окружающие молочную железу, либо опухоль любого размера, инфильтрирующая подлежащие фасциально-мышечные слои или кожу (симптомы умбиликации; “лимонной корки” — ограниченный отек, возможно изъязвление кожи, втяжения соска). Регионарные метастазы отсутствуют.
IIIб стадия — опухоль той же или меньшей степени местного распространенная с одиночными (не более двух) ограничено смещаемыми или множественными смещаемыми метастазами в подмышечных, подключичных, подлопаточных, парастернальных узлах на стороне поражения; опухоль той же или меньшей степени распространения с одиночными (не более двух) смещаемыми метастазами в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения. Метастазы в надключичной области могут сочетаться с другими регионарными метастазами.
IVa стадия — местно-распространенная опухоль с диссеминацией по коже (сателлиты) или обширным изъязвлением либо фиксированная к грудной стенке, либо с тотальным отеком молочной железы. Все острые формы рака молочной железы рожеподобные, маститоподобные, панцирные. Регионарные метастазы не определяются.
IVб стадия — опухоль той же степени местного распространения с любыми вариантами регионарного метастазировання либо опухоль меньшей степени местного распространения с одиночными ограниченно смещаемыми или множественными смещаемыми надключичными и (или) несмещаемыми регионарными метастазами. Опухоль любой степени местного распространения с клинически определяемыми отдаленными метастазами, в том числе лимфогенными контралатеральными.
Двустороннее поражение молочных желез, синхронное или метахронное,. следует квалифицировать по общим принципам отдельно для каждой молочной железы. В учетные формы вносят стадию опухоли на стороне наибольшего поражения.
МЕЖДУНАРОДНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПО СИСТЕМЕ TNM
Маститоподобный и рожеподобный рак выделяют в отдельную группу При наличии множественных синхронных опухолей категорию Т определяют по размеру самой большой опухоли.
Т — первичная опухоль
Tis — преинвазивиая, неинфильтрирующая карцинома молочной железы, или болезнь Педжета соска без определяемой опухоли.
ТО — опухоль в молочной железе не определяется; морщинистость кожи, ретракция соска или любые другие изменения кожи, за исключением отека или сателлитов на коже, могут иметь место в Tl, T2 и ТЗ, но не влияют. на классификацию.
Tl —опухоль не более 2 см в наибольшем измерении.
T2 — опухоль от 2 до 5 см.
ТЗ — опухоль более 5 см.
При отсутствии фиксации опухоли к подлежащей грудной фасции и (или) мышце к элементу Tl, T2, ТЗ добавляют букву “а”, при наличии данного симптома — букву “b”.
Т4а—опухоль любых размеров, фиксированная к грудной стенке — ребрам, межреберным мышцам.
T4b — опухоль с отеком, инфильтрацией или изъязвлением кожи. Т4с — сочетание обоих указанных выше признаков.
N — регионарные метастазы.
NO — подмышечные лимфатические узлы на стороне поражения не прощупываются.
N1a — прощупываются смещаемые подмышечные лимфатические узлы, расцениваемые как неметастатические.
N1b — лимфатические узлы расценивают как метастатические.
N2 — подмышечные лимфатические узлы спаяны друг с другом или с другими структурами, их расценивают как метастатические.
N3 — надключичные или подключичные лимфатические узлы, расцениваемые как метастатические, или имеется отек руки.
М — отдаленные метастазы
МО — нет признаков отдаленных метастазов.
Ml —имеются отдаленные метастазы.
После получения результатов гистологического исследования опухолевого процесса уточняют категории Т, N, М.
Группировка по стадиям
I стадия — Т1А, T1b NO, N1a МО
II стадия — Т la, T1b N1b МО
Т2а, T2b NO, N1a МО
T2a, T2b N1b МО
IIIa стадия — ТЗа, T3b NO, N1 МО
T1a, T2a,b, Т3а,b N2 МО
IIIb стадия — T1a,b T2a,b, T3a,b N3 МО
T4a,b,с NO-3 МО
IV стадия — TO—4 NO-3 Ml
В СССР в большинстве онкологических учреждений используют отечественную клинико-морфологическую классификацию рака молочной железы и параллельно учитывают категории Т, N, М, однако без группировки их в соответствии со стадиями по Международной клинической классификации.
Клиника и диагностика.
Клиническая картина рака молочной железы разнообразна и зависит от многих факторов — стадии заболевания, типа роста опухоли, локализации ее в молочной железе, реакции тканей, окружающих опухоль.
Различают узловые н диффузные формы рака молочной железы. Первые характеризуются наличием плотной бугристой опухоли, хорошо отличаемой от окружающих тканей или не имеющей четких границ, ограниченно смещаемой в ткани железы. Для диффузных форм рака характерен общий признак — распространение опухолевых клеток в виде тяжей, инфильтрирующих ткань молочной железы на большом протяжении. Среди них различают диффузно-инфильтративные фopмы, панцирный рак, острые формы в виде рожеподобного и маститоподобного рака. Последние отличаются бурным течением, обширным метастазированием, плохим прогнозом.
Выделяют так называемую метастатическую, или скрытую (окктультную), форму рака, для которой характерны небольшая, иногда микроскопическая, первичная опухоль и крупные метастатические лимфатические узлы. Эта форма наблюдается у '0,19—2% больных раком молочной железы [Гремилов В. А., Друкин Э. Я., 1968; Haagensen С., 1956, и др.]. Еще реже встречается рак небольших, микроскопических размеров без реакции регионарных лимфатических узлов, когда процесс распознается при выявлении отдаленных метастазов. Клинические формы рака существенно влияют на тактику лечения больных. Диагностика рака молочной железы основывается на результатах объективного обследования больных и данных правильно собранного анамнеза. Изучение анамнеза позволяет получить представление о первых проявлениях и длительности заболевания, динамике и темпах его развития, предшествующих заболеваниях молочной железы, травмах. Необходимо принимать во внимание данные об эндокринологических особенностях больных, характере менструальных циклов, репродуктивной функции, наследственных особенностях, сопутствующих заболеваниях.
Клиническое обследование слагается из осмотра и пальпации молочных желез и зон регионарного лимфооттока. Узловые формы рака выявляют при пальпации в виде бугристых образований. Диффузные формы рака характеризуются в первую очередь изменениями кожи молочной железы в виде ее утолщения, отека, изменения сосудистого рисунка, покраснения, гиперемии. Опухоль на фоне отека может иногда пальпаторно не определяться.
Эффективность клинической диагностики пальпируемых форм рака молочной железы при всех стадиях процесса составляет 83%. Небольшие опухоли, до 2 см в диаметре, и расположенные глубоко в ткани молочной железы труднее поддаются клинической диагностике.
На практике наиболее широко применяют метод тройной диагностики — клинической, маммографической и цитологической. Сочетание этих методов—комплексная диагностика—дает наиболее высокий процент правильных заключений. Анализ результатов обследования 1000 больных раком молочной железы показал, что суммарно по всем стадиям заболевания цитологическое исследование позволяет получить правильные ответы в 90% случаев, клиническое — в 83%, рентгенологическое — в 79%, а комплексное — в 95%. При сомнительном диагнозе рака молочной железы, когда исчерпаны все возможности до-операционных методов исследования, может быть произведена биопсия. При раке молочной железы биопсия заключается в обязательном удалении сектора железы вместе с опухолью в пределах здоровых тканей.
Что касается небольших, не пальпируемых опухолей молочной железы, то пути их выявления иные. Поиск этих путей и их совершенствование являются одним из важнейших направлений современной онкологии. В настоящее время наиболее важное значение в распознавании таких опухолей имеет маммография, с помощью которой можно диагностировать даже преинвазивный рак. Однако применение маммографии с целью скрининга связано с большими трудностями в связи с относительностью наших представлений о факторах, формирующих группу повышенного риска заболевания раком молочной железы, которая должна быть значительно уменьшена.
Для установления стадии заболевания важно знать состояние регионарного лимфатического коллектора. Трудности клинического распознавания метастазов в подмышечных лимфатических узлах обусловливают большую частоту ошибок. Сопоставление результатов клинических наблюдений и гистологических исследований показывает, что недооценка (гиподиагности-ка) метастазирования отмечается в 10—73,5% случаев, а переоценка (гипердиагностика) в 5—38,3% [Холдин С. А., Дымар-ский Л. Ю., 1975; Островцев Л. Д., 1982; Rimsten A. et al., 1974; Lavine Y., Lavigne С., 1977, и др.].
Из дополнительных методов диагностики метастазов рака в подмышечных лимфатических узлах, таких как рентгенологический (бесконтрастная аксиллография на маммографе, пневмоаксиллография, ксероаксиллография, прямая и непрямая контрастная лимфография, флебоаксиллография), цитологический и радионуклидный, практическое значение имеют аксиллография на маммографе (31 % правильных ответов о состоянии лимфатических узлов) и цитологическое исследование пунктата из узлов (91% правильных заключений при условии попадания иглы в исследуемый узел). Остальные методы менее эффективны и редко применяются.
Для исследования парастернального лимфатического коллектора в настоящее время применяют два метода — чрезгрудинную флебографию (68% правильных заключений) и радионуклидное исследование (64%), сочетанное применение которых повышает эффективность исследования.
Получить точное представление о стадии заболевания, в частности о регионарном метастазировании и степени его распространения, можно только после операции, основываясь на результатах гистологического исследования удаленного препарата.
Комбинированное и комплексное лечение
Лечение рака молочной железы — сложная и окончательно не решенная проблема. Комбинированное лечение применяют при наличии первичной опухоли небольших размеров с одиночными метастазами в аксиллярной области или более крупной опухоли без региональных метастазов.
Основным компонентом комбинированного и комплексного лечения является хирургический метод. Операцию при раке молочной железы начинают с проведения разреза кожи на расстоянии не менее 4—5 см от пальпируемых краев опухоли. В настоящее время чаще применяют поперечный овальный разрез кожи по Ченну — Кохеру, который удобен почти при всех локализациях опухоли в молочной железе и позволяет свободно, без натяжения ушить рану.
Лечебная тактика при раке молочной железы должна быть строго индивидуальной. В основе выбора метода лечения лежит стадия опухолевого процесса.
При лечении больных с неинфильтрирующим внутрипротоковым и внутридольковым раком (in situ) или болезнью Педжета соска без определяемой опухоли используют только хирургический метод. В отсутствие мультицентрического роста производят радикальную резекцию молочной железы. При множественности зачатков carcinoma in situ показана подкожная мастэктомия с удалением нижней группы подмышечных лимфатических узлов.
У подавляющего большинства больных раком молочной железы I стадии проводят хирургическое лечение. У некоторых больных опухоль расположена в наружных отделах железы, у которых может быть выполнено комбинированное лечение, состоящее из органосохраняюшей операции—радикальной резекции железы, с последующей лучевой терапией.
Радикальная резекция при I стадии рака молочной железы с удалением малой грудной мышцы и клетчатки подключичной, подмышечной и подлопаточной области и последующей лучевой терапией все еще находится в стадии научного исследования. Если более 20—30 лет назад экономные операции производили крайне редко, то после накопления значительного опыта, свидетельствующего о том, что при экономных вмешательствах прогноз не хуже, чем при операции Холстеда, их стали выполнять значительно чаще в плановом порядке. Пятилетняя выживаемость после экономных операций у больных не только с I, но и IIa стадией заболевания колеблется, по данным разных авторов, от 70 до 98% [Киселева Е. С. и др., 1982; Taylor H. et al., 1971; Mustakallio S„ 1972; Dana M„ 1978; Cole J., 1985; Tobias J. С., 1986].
Показанием к выполнению радикальной резекции являются опухоль небольших размеров, не более 2—3 см в диаметре, т. е. не только I, но и IIa стадии процесса, расположение ее в наружных отделах молочной железы, отсутствие определяемых до или во время операции (гистологически) метастазов в подмышечных лимфатических узлах. При радикальной резекции иссекают не менее '/4 или '/з молочной железы, отступя 4—5 см от пальпируемого края опухоли. Удаление подключичной и подмышечной клетчатки производят так же, как при операции Пэйти. Экономные операции противопоказаны при инвазивном дольковом и инвазивном протоковом раке с преобладанием внутрипротокового компонента, так как первый часто бывает мультицентричен, а при втором трудно определить границы опухоли.
Через 2—3 нед после экономной операции проводят дистанционную гамма-терапию, осуществляя воздействие на оставшуюся часть молочной железы с двух полей по 2 Гр на поле/ ежедневно, суммарная доза 45—50 Гр.
Выполнение экономных операций возможно в условиях крупных онкологических учреждений, в которых работают высококвалифицированные врачи и имеется возможность провести учет морфологических прогностических критериев, а также осуществить дальнейшее динамическое наблюдение за больными в случае необходимости своевременно выполнить дополнительное лечение.
У большинства больных раком молочной железы Па стадии проводят только хирургическое лечение—модифицированную радикальную мастэктомию по Пэйти—Дисону или радикальную мастэктомию по Холстеду. Отдельным больным, у которых имеется первичный очаг небольших размеров, до 3 см в диаметре, расположенный в латеральной части молочной железы, и отсутствует дольковый и внутрипротоковый рак, показана радикальная резекция с последующей лучевой терапией (традиционное облучение по 2 Гр до суммарной дозы 45—50 Гр).
Помимо “радикальной” резекции при Па, а также I стадии рака молочной железы может быть произведена мастэктомия с подмышечной лимфаденэктомией, дополненная дистанционной гамма-терапией, предусматривающей воздействие на все зоны регионарного лимфооттока в суммарной дозе 44—46 Гр за 4—5 нед.
Опыт МНИОИ им. П. А. Герцена [Киселева Е. С., 1982] свидетельствует о том, что из 323 больных раком молочной железы I и Па стадии при 5-летнем наблюдении локально-регионарные рецидивы опухолевого процесса после экономных операций и лучевой терапии отмечены лишь у 3%, а отдаленные—у 9%.
Таким образом, сохранные операции с подмышечной лимфаденэктомией и дополнительной лучевой терапией могут быть методом выбора при лечении рака в ранних стадиях.
При расположении опухоли в медиальных отделах или центральной части молочной железы выполняют расширенную подмышечно-грудинную мастэктомию или проводят комбинированное лечение (радикальная мастэктомия и лучевая терапия). Расширенная операция предусматривает удаление одним блоком молочной железы вместе с грудными мышцами, подключич-но-подмышечной и подлопаточной клетчаткой, участком грудной стенки с парастернальными лимфатическими узлами и внутри-грудными сосудами. Вмешательство осуществляют экстраплев-рально. Дефект грудной стенки закрывают частью большой грудной мышцы, зубчатыми мышцами или широчайшей мышцей спины. Травматичность подобной операции может быть уменьшена путем применения щадящего доступа к парастернальному лимфатическому коллектору. Для этого после радикальной мастэктомии в первом межреберье выделяют и перевязывают внутригрудные артерию и вену, пересекают II—III и IV ребра у края грудины, приподнимают крючками медиальные края переусеченных реберных хрящей, экстраплеврально иссекают внутригрудные сосуды с цепочкой лимфатических узлов, после чего пересеченные ребра фиксируют к грудине [Баженова А. П., 1963; Dahl-Iversen E. et al., 1963]. Такой вариант операции называют “радикальная мастэктомия с удалением парастернальных лимфатических узлов”.
Радикальная мастэктомия с парастернальной лимфаденэктомией может быть выполнена при медиальной локализации опухоли в молочной железе у больных с I, IIа и IIб стадиями рака. При выявлении в процессе мастэктомии множественных подмышечных метастазов (IIIb стадия) иссечение парастернальных лимфатических узлов нецелесообразно, так как не улучшает прогноз у таких больных.
Целесообразность выполнения расширенной мастэктомии обусловлена высокой частотой метастатического поражения парастернальных лимфатических узлов, которое при медиальной и центральной локализации опухоли в молочной железе, без учета стадии рака, выявляют, по данным ряда авторов, у каждой третьей больной [Холдин С. А., Дымарскbй Л. Ю., 1975; Urban J., 1963], по данным МНИОИ им. П. А. Герцена, этот показатель ниже 18%, а изолированное поражение парастернальных узлов диагностировано у 7,3% больных.
Если при IIа стадии заболевания с медиальным расположением опухоли в молочной железе расширенную мастэктомию по каким-либо причинам не производят, то в таких случаях целесообразно провести послеоперационное лучевое воздействие на парастернальную область—зону первого регионарного лимфатического барьера, а также на надключичные лимфатические узлы, которые в такой ситуации являются вторым лимфатическим барьером. Доза облучения 40—15 Гр за 4—4,5 нед.
При IIб стадии рака молочной железы целесообразно проводить предоперационную лучевую терапию и радикальную мастэктомию по Холстеду или мастэктомию по Пэйти. Модифицированная радикальная мастэктомия по Пэйти—Дисону отличается от мастэктомии по Холстеду тем, что при ней сохраняется большая грудная мышца. Основанием для ее сохранения явилось то обстоятельство, что эту мышцу редко прорастает опухоль в начальных стадиях заболевания, чаще инвазия мышцы наблюдается при распространенной форме рака.
При сохранении мышцы мастэктомия менее травматична, ее выполняют с меньшей кровопотерей. Сохранение мышцы способствует лучшему заживлению раны, приводит к лучшим косметическим и функциональным результатам. Показанием к операции по Пэйти—Дисону являются не только начальная стадия рака, но и пожилой возраст больных, тяжелые сопутствующие заболевания, а также двусторонний, синхронный рак молочных желез, когда необходимо выполнить одномоментную двустороннюю радикальную мастэктомию с меньшей травмой для больного.
Посредством лучевой терапии, которую проводят перед оперативным вмешательством, добиваются снижения биологического потенциала опухоли за счет гибели наиболее анаплазированных клеток, которые, как правило, наиболее ранимы. Гибель анаплазированных, а также хорошо оксигенированных клеток обеспечивает снижение степени злокачественности опухоли. В связи с этим отрыв клеток во время операции и попадание их в лимфатические пути и кровеносные сосуды становится менее опасным в плане имплантации и дальнейшего развития рецидива и метастазов.
В задачи предоперационного облучения входят поврежден не до полной регрессии микродиссеминантов и микрометастазоа рака в зонах возможного субклинического распространения, девитализация наименее дифференцированных, наиболее аyаплазированных и агрессивных опухолевых клеток и инактивация радиорезистентных опухолевых клеток. Для решения этих задач достаточными являются дозы 40—46 Гр, подведенные за 4—5 нед.
В настоящее время изучается возможность облучения укрупненными фракциями с соответствующим уменьшением продолжительности лечения. С учетом биологической эффективности ионизирующего излучения предложено несколько вариантов облучения укрупненными фракциями:
1) однократное облучение молочной железы и подмышечного лимфогенного коллектора в дозе 10 Гр;
2) молочную железу облучают по 6 Гр через день, суммарная доза 24 Гр за четыре фракции. Доза на подмышечную область 18 Гр за три фракции;
3) молочную железу облучают по 5 Гр, ежедневно суммарная доза 25 Гр, подмышечно-подключичную зону — по 4 Гр ежедневно за шесть фракций, суммарная доза 24 Гр. В отличие от других схем ежедневная доза на молочную железу и подмышечно-подключичную зону подводится за 2 раза с интервалом между облучением 4—5 ч;
4) молочную железу и все зоны регионарного метастазирования облучают по 4 Гр ежедневно до суммарной дозы 20 Гр;
5) методика облучения та же, что и в варианте № 4, не дополнительно опухоль в молочной железе облучают в тот же день пучком электронов в дозе 2 Гр.
При применении крупных фракций облучения суммарные дозы по биологическому эффекту соответствуют 44—46 Гр классического фракционирования. Использование крупных фракций предусматривает уменьшение интервала между лучевой терапией и оперативным вмешательством на молочной железе до 24— 72 ч.
Преимущества предоперационного облучения крупными фракциями заключаются в уменьшении продолжительности облучения и интервала между облучением и операцией, снижении частоты рецидивов и отдаленных метастазов, повышении 5-летней выживаемости больных, особенно при III6 стадии заболевания.
По данным Г. В. Голдобенко и соавт. (1979), при использовании методики укрупненного фракционирования дозы значительно уменьшается продолжительность радикального лечения. В наблюдениях В. С. Даценко (1984) над большой группой больных (1362 человека) показано преимущество крупнофракционного метода облучения по сравнению с обычным на основании данных о 10-летней выживаемости больных при всех стадиях заболевания. Так, при крупном фракционировании более 10 лет жили 61,7% больных раком 116 стадии, а при обычном фракционировании—53,5%. У больных с заболеванием IIIa стадии эти показатели составляли соответственно 58 и 53,1%, при IIIb — 41,3 и 31,8%.
Сравнительные данные об эффективности пред- и послеоперационного облучения в комбинированном лечении операбельного рака молочной железы представлены во многих работах онкологических учреждений. По данным МНИОИ им. П.А.Герцена, местные рецидивы при предоперационном облучении возникали значительно реже, чем при послеоперационном—соответственно у 3,3 и 10,5% больных. Пятилетняя выживаемость больных при предоперационном облучении была выше, чем при послеоперационном: во 116 стадии соответственно 81,2 и 68,9%, в Ilia 67,3 и 60%, в 1116—31,4 и 25%.
В настоящее время наиболее часто используют следующую методику предоперационной гамма-терапии: ежедневно облучают всю молочную железу и зоны регионарного лимфооттока. Используют четыре поля: два тангенциальных на молочную железу (внутреннее и наружное), одно фигурное на над-, подключичную и подмышечную области и парастернальное. Разовая поглощенная доза в каждой зоне 2 Гр, сумарная доза 40—45 Гр .за 4—5 нед.
Сложная конфигурация облучаемых поверхностей при раке молочной железы требует тщательного выбора полей облучения, точного соблюдения границ, адекватного направления пучка, соблюдения ритма и доз облучения. В связи с этим до начала лучевого лечения необходимо сделать эскиз поперечного среза на уровне четвертого межреберья — ТVIII и разметку полей.
Разметку полей производят в строго горизонтальном положении больной на спине с отведенной под углом 90° верхней конечностью, согнутой в локтевом суставе. Наносят четыре основные линии, определяющие границы полей:
1) по средней линии грудины от яремной вырезки до мечевидного отростка;
2) по верхнему краю II ребра до нижнего края подмышечной впадины;
3) по средней подкрыльцовой линии;
4) на 2 см ниже маммарной складки (рис. 22).
Молочную железу облучают с двух тангенциальных полей. Размеры их соответствуют размерам молочной железы, а углы наклонов определяют по срезу. Границы полей: внутренняя — на 5 см кнаружи от средней линии, наружная — средняя подмышечная линия, верхняя — верхний край II ребра (или нижняя граница надключично-подмышечного поля), нижняя — на 1—2 см ниже маммарной складки. Внутреннее и наружное поле разделены срединно-ключичной линией.
Для облучения регионарных зон применяют надключично-подключично - подмышечное поле с наклоном пучка под углом 10° от горизонтальной и сагиттальной плоскостей. Границы: внутренняя— на 1 см кнаружи от средней линии выше тиреокриковидного хряща, наружная — верхняя часть плеча при отведенной руке, нижняя — верхний край II ребра с включением первого межреберья, верхняя — кривизна плеча с экранированием головки плеча, вся надключичная область до середины шеи, верхушка подмышечной области. Парастернальное поле: верхняя граница — нижний край надключично - подмышечного поля, нижняя — область мечевидного отростка, внутренняя — средняя линия грудины, наружная — на 4—5 см кнаружи от средней линии грудины.
При использовании классического режима фракционирования дозы из-за длительного облучения и послелучевого периода, необходимого для стихания местных лучевых реакций и восстановления общего состояния больных, увеличивается опасность прогрессирования процесса, так как откладывается выполнение основного этапа лечения — хирургического вмешательства. В связи с этим в последние годы в литературе появились сообщения о применении других методик предоперационной лучевой терапии.
Если при предполагаемой I или Па стадии лечение начато с мастэктомии, а при гистологическом исследовании операционного препарата выявляют метастазы в одном или двух регионарных лимфатических узлах, что соответствует 116 стадии процесса (Tl, 2N1MO), а при трех и более пораженных узлах — IIIб стадии, то в послеоперационном периоде следует дополнительно проводить гамма-терапию.
Методика и принципы послеоперационной гамма-терапии и разметка полей облучения аналогичны таковым при предоперационном облучении. Грудную стенку облучают лишь в случаях сомнительной абластики во время операции и при множественных зачатках опухоли. Облучение тангенциальное, проводят его ежедневно. Разовая очаговая доза 2 Гр, в неделю 10Гр, суммарная доза 40—44 Гр. Послеоперационное облучение грудной стенки осуществляют по стихании воспалительных явлений примерно через 2—3 нед после операции, так как облучение при наличии воспалительных явлений чревато лучевыми повреждениями.
Комплексное лечение.
Рак молочной железы относится к опухолям, чувствительным к большому количеству цитостатических химиопрепаратов. Из них наиболее эффективны и часто применяются следующие: алкилирующие соединения — тиофос-фамид, циклофосфан, антиметаболиты — 5-фторурацил, фтор-афур, метотрексат, препараты растительного происхождения — винкристин, винбластин, противоопухолевые антибиотики — адриамицин.
Начали развиваться и совершенствоваться методы химиотерапии генерализованных форм рака молочной железы. Только в последнее десятилетие стали широко изучать вопрос о целесообразности проведения химиотерапии после радикальных операций в качестве метода профилактики рецидивов и метастазов у больных раком 116, Ilia и III6 стадий.
Применение послеоперационной (адъювантной) химиотерапии основывается на представлении о том, что у больных к моменту удаления первичной опухоли имеются микрометастазы. При разработке методов адъювантной химиотерапии большинство авторов придерживаются следующих принципов:
1) использование препаратов, эффективных при распространенном раке молочной железы;
2) использование доз и схем, не вызывающих тяжелых токсических реакций;
3) проведение дополнительной химиотерапии сразу после операции в течение 6—24 мес;
4) применение более щадящего режима химиотерапии короткими циклами с целью минимального подавления иммунной системы организма.
В ряде рандомизированных исследований показано, что применение послеоперационной химиотерапии позволяет существенно улучшить отдаленные результаты лечения у определенного контингента больных. В частности, по данным Миланского института, проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF (циклофосфан по 100 мг/м2 перорально ежедневно с 1-го по 14-й день, метотрексат по 40 мг/м2 внутривенно и 5-фторурацил по 600 мг/м2 внутривенно в 1-й и на 8-й день лечения) в виде шести 2-недельных циклов достоверно улучшает выживаемость больных молодого возраста, у которых сохранена менструальная функция, при вовлечении в процесс трех и более подмышечных лимфатических узлов [Bonadonna G., 1978].
Опубликованные данные кооперированного исследования, проведенного в США, свидетельствуют о том, что адъювантная лекарственная терапия 5-дневными курсами (мелфалан в дозе 4 мг/м2 ежедневно внутрь и 5-фторурацил по 300 мг/м2 внутривенно ежедневно), проводимыми каждые 6 нед в течение 2 лет на фоне постоянного приема тамоксифена (20 мг ежедневно), улучшает отдаленные результаты оперативного лечения больных с эстроген-рецепторположительными опухолями пожилого возраста (старше 50 лет) в менопаузе [Fisher В. et al., 1981]..
В. П. Демидов и соавт. (1987) обобщили результаты кооперированного исследования (проводимого 28 онкологическими учреждениями РСФСР) по изучению роли послеоперационной химиотерапии и лучевой терапии в лечении 820 больных раком молочной железы 116 стадии—Tl, 2N1MO. Послеоперационная химиотерапия включала еженедельные внутривенные введения 5-фторурацила по 10 мг/кг (500—1000 мг) в 1-й день и через. 1—2 дня внутривенные введения тиофосфамида по 40 мг. В ряде случаев тиофосфамид заменяли циклофосфаном, который вводили по 600—800 мг внутривенно. Цикл лечения составлял 3— 4 нед. Суммарная доза фторурацила 3 г, тиофосфамида 120 мг. В 1-й год после операции проводили три цикла, во 2-й—два. Отмечено значительное преимущество радикальной мастэкто-мии с послеоперационной химиотерапией.
В первые 3 года местные рецидивы опухоли развились у 2,4% больных этой группы, что частота их была в 2,2 раза ниже, чем после выполнения только мастэктомии (5,2%), и в 1,3 раза ниже, чем после мастэктомии и послеоперационного облучения. Отдаленные метастазы рака выявлялись наиболее редко у больных, получавших химиотерапию (20%), т. е. в 1,5 раза реже по сравнению с одним хирургическим лечением (29,3%) и почти так же часто, как при лучевой терапии. Следует отметить, что при проведении химиотерапии рецидивы и метастазы рака развивались в более поздние сроки. Трехлетняя выживаемость оказалась достоверно выше в группе больных, которым проводили химиотерапию,—90,8%, чем у тех, у кого производили оперативное вмешательство—83,5%, и недостоверно выше, чем у больных, перенесших лучевую терапию—86,3%, Пятилетняя выживаемость больных также была несколько выше после химиотерапии—73,4%, чем после лучевой терапии — 71,9% и одной мастэктомии—63,6%.
Приведенные данные рандомизированных исследований доказывают целесообразность адъювантной химиотерапии. Однако многие вопросы, касающиеся в основном оптимальных режимов химиотерапии и ее длительности, выявления (на основании оценки всех прогностических факторов) определенных групп больных, которым адъювантная химиотерапия наиболее показана, остаются предметом дальнейших клинических изысканий.
В настоящее время под руководством МНИОИ им П. А. Герцена проводится кооперированное исследование по изучению роля адъювантной химиотерапии в лечении больных раком молочной железы IIb и IIIb стадий с использованием модифицированной схемы CMF (в 1-й год—три курса, во 2-й—два).
Больным раком молочной железы IIIa стадии показано комбинированное лечение—лучевая терапия, как при 116 стадии,. радикальная мастэктомия по Холстеду. Полихимиотерапию в. послеоперационном периоде проводят так же, как при 116 стадии, методика ее находится в процессе изучения.
Лечение больных раком молочной железы III6 стадии должно быть комплексным. Комплекс лечебных мероприятий включает предоперационную дистанционную гамма-терапию, радикальную мастэктомию по Холстеду, полихимиотерапию, гормонотерапию. Методика лучевой химиотерапии при IIIb стадии такая же, как при IIb и IIIa стадиях.
Гормонохимиотерапия является компонентом комплексного лечения первично-операбельного рака молочной железы, ее можно применять как самостоятельный метод при генерализованных формах заболевания. Как показали многочисленные клинические наблюдения, гормонотерапия показана больным первично-опе-рабельным раком III6 стадии, у которых наблюдаются множественные поражения регионарных лимфатических узлов, быстрый рост опухоли, воспалительные явления [Брускин Я. М... 1969; Дымарский Л. Ю., Бавли Я. Л., 1976]. Гормонотерапия направлена на подавление продукции эстрогенов и фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ), стимулирующих рост рака молочной железы. Для снижения в организме больных уровня классических и неклассических эстрогенов применяют двустороннюю овариэктомию, а для подавления эстрогенной функции надпочечников используют кортикостероиды.
Удаление яичников более эффективно у больных гипертензионно-надпочечниковой и овариальной патогенетической группы и не показано у больных тиреоидной и инволютивной групп [Дымарский Л. Ю., 1980].
В последние годы показания к гормонотерапии определяют по уровню рецепторов стероидных гормонов — эстрогенов и прогестерона — в опухоли. Эти рецепторы представляют собой цитоплазматические белки, связывающие определенные гормоны. После избирательного связывания гормонов с рецепторами цитозоля образуются комплексы, которые после конфармационных модификаций переносятся в ядро, где они взаимодействуют с различными участками генома, непосредственно или предварительно связываясь со специальными акцепторными белками хроматина, активируя системы ингибиции роста опухоли. Наличие специфических рецепторов в значительной мере предопределяет чувствительность опухоли к гормональному лечению [Бассалык Л. С. и др., 1981; Lippman M., Allegra J., 1980].
Гормональная терапия показана больным, имеющим в опухоли положительные рецепторы эстрогенов и прогестерона (выше 10 фмоль на 1 мг белка). Женщинам в репродуктивном периоде и менопаузе продолжительностью до 3—5 лет выполняют овариэктомию и назначают кортикостероиды (преднизо-лон по 10 мг ежедневно в течение года). При менопаузе длительностью более 5 лет яичники не удаляют, а назначают антиэстрогенный препарат тамоксифен или зитазониум по 20 мг ежедневно в течение года. У больных с отрицательными рецепторами эстрогенов и прогестерона в опухоли гормонотерапия неэффективна или малоэффективна.
На гормональное воздействие отвечают 50—60% эстроген-рецепторположительных и лишь 10% эстроген-рецепторотрицательных опухолей. Сочетание положительных рецепторов эстрогенов и прогестерона обусловливает более высокую чувствительность к гормонотерапии—до 80%.
Комплексный подход, учитывающий возраст и состояние менструальной функции больной, уровень эстроген- и прогестерон-рецепторов в опухоли, клинико-патогенетическую форму рака молочной железы, позволяет максимально индивидуализировать проведение гормонотерапии, т. е. сделать ее наиболее адекватной.
Лечение местно-распространенного рака молочной железы. К местно-распространенному раку молочной железы относят опухоли с метастазами в надключичные лимфатические узлы, с метастатическими конгломератами в подмышечной области, вызывающими отек верхней конечности, с диссеминацией рака по коже железы, с фиксацией опухоли к грудной стенке, первичные и вторичные отечно-инфильтративные формы, все острые формы рака молочной железы—рожеподобные, маститоподоб-ные, панцирные. Больным этой группы показано комплексное лечение. Радикальная либо простая мастэктомия может быть выполнена с санационной целью при распадающейся кровоточащей опухоли или при хорошем непосредственном эффекте консервативного лечения для уменьшения массы опухоли.
Прогноз при этих формах рака молочной железы плохой, средняя продолжительность жизни больных, по данным литературы, колеблется от 4 до 16 мес [Bozzetti F. et al., 1981, и др.].
Единой схемы лечения местно-распространенного рака молочной железы нет, применяют несколько вариантов комплексной терапии, гормональное, лучевое лечение в сочетании с лекарственным. Последовательность их использования различная и является предметом изучения. Можно отметить несколько этапов в развитии методов лечения этих форм рака молочной железы.
У больных в возрасте старше 30 лет с сохраненной менструальной функцией и у женщин в менопаузе продолжительностью не более 5 лет лечение начинают с овариэктомии и ревизии брюшной полости с целью выявления метастазов в отдаленных органах. На втором этапе проводят лучевую терапию на молочную железу и регионарные зоны, как при IIIb стадии, на третьем — химиотерапию несколькими курсами.
При местно-распространенном раке молочной железы овариэктомия, проведенная на первом этапе лечения, не дает значительного улучшения результатов, поэтому лечение можно начинать с интенсивной полихимиотерапии. Теоретически предпочтительнее вначале провести химиотерапию, а затем лучевую терапию, так как в противном случае послелучевые изменения в кровеносных сосудах молочной железы в какой-то степени могут затруднить доставку химиопрепаратов к опухоли.
Лучевую терапию проводят в радикальных дозах расщепленным на 2—3 нед курсом. При проведении первого курса облучали молочную железу и регионарные зоны. Суммарные дозы 40—44 Гр за 4—5 нед. После перерыва уменьшали объем облучения и дозу на опухоль доводили до 70—80 Гр, а на регионарные метастазы—до 60 Гр.
Превышение указанных доз опасно из-за возможных лучевых повреждений тканей (склероз, язвы, невриты). Изучается также эффективность укрупненного фракционирования дозы с дневным дроблением ее с интервалом 5—6 ч между облучениями для уменьшения повреждения нормальных тканей.
Отдаленные метастазы у больных местно-распространенным раком проявляются рано, поэтому по окончании основного лечения проводят поддерживающую лекарственную гормонохимиотерапию. В наблюдениях МНИОИ им. П. А. Герцена из 157 больных с первично- и вторично-отечной формами рака молочной железы отдаленные метастазы возникали в первые 2 года после лечения у 59,9%. Отдаленные результаты лечения нельзя считать удовлетворительными: 2-летняя выживаемость составила 66%, 3-летняя — 46%, а 5-летняя — только 31 %.
Лечение больных раком молочной железы IVb стадии, имеющих отдаленные метастазы, такое же, как при рецидиве и отдаленных метастазах, т. е. генерализованных формах рака после ранее проведенного радикального лечения.
Лечение при рецидиве и метастазах рака молочной железы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении операбельного рака молочной железы, у части больных развиваются рецидивы и метастазы. Частота возникновения рецидивов и метастазов в первые 5 лет после радикального лечения составляет 39,7% Д.Качанов И. П., Баженова А. П., 1980]. В лечении больных с генерализованными формами рака используют лучевой, гормональный и химиотерапевтические методы лечения.
Лучевую терапию, используемую как один из компонентов комплексного лечения, чаще всего применяют при изолированных рецидиве и метастазах в коже, периферических лимфатических узлах и костях.
При планировании лучевой терапии местно-регионарного рецидива в операционной зоне необходимо учитывать методику лечения первичной опухоли, в частности методику дополнительного пред- или послеоперационного облучения, границы полей облучения, фракционирование и суммарные дозы. При рецидиве в области операционного рубца или грудной стенки проводят дистанционную гамма-терапию с тангенциальных полей. Разовая доза составляет 2 Гр, сумарная доза колеблется от 20 до 50 Гр в зависимости от дозы примененного ранее лучевого лечения. После окончания лучевого лечения в случае неполной резорбции одиночного рецидива его иссекают и проводят три— четыре курса химиотерапии с применением комбинации циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила.
Кожные диссеминаты можно дополнительно подвергнуть рентгенотерапии с помощью близкофокусных аппаратов типа РУМ-7, Шауля и др. Доза облучения не должна превышать предел толерантности нормальных тканей.
Основным методом лучевого лечения метастазов в периферических лимфатических узлах (чаще всего шейно-надключичной области, противоположных подмышечной и надключичной областей) является дистанционная гамма-терапия. Суммарная доза зависит от того, подвергались ли эти зоны облучению и в каких дозах. В случаях, если лучевое лечение ранее не проводили, суммарная доза может быть доведена до 60 Гр с уменьшением полей облучения после подведения дозы 35—40 Гр. При повторном облучении строго учитывают дозы предшествующей лучевой терапии, при этом дозы повторного облучения не должны превышать толерантность тканей.
Особое место занимает лучевая терапия в лечении метастазов рака молочной железы в костях. Метастазы в костях часто множественные, их выявляют в позвоночнике, костях таза, ребрах, бедренных и плечевых костях. У большинства больных при метастатическом поражении скелета наблюдаются жесточайшие боли, ограничение подвижности суставов, патологические переломы. Дистанционную гамма-терапию проводят по методике интенсивно-концентрированного облучения. Ежедневно к очагу подводят дозу 4 Гр, на курс пять—шесть фракций. Суммарная доза составляет 20—24 Гр, что эквивалентно 32—35 Гр при обычном фракционировании. Некоторые авторы используют более высокие дозы, например три фракции по 6 Гр, две фракции по 8 Гр с интервалом 48—72 ч [Нивинская М. М., 1980]. При таком режиме облучения достигают не только быстрого аналгетического эффекта, но и репарации остеокластических метастазов. Использование фракций по 4 Гр имеет преимущество перед применением более крупных, так как позволяет облучать большие объемы, например при поражении костей таза тотально облучать последовательно одну, а затем вторую половину таза. Кроме того, при использовании пяти фракций по 4 Гр не исключена возможность повторного облучения при возобновлении болей.
Поскольку метастазы в коже и подкожной жировой клетчатке, периферических лимфатических узлах и костях являются проявлением генерализации опухолевого процесса, лучевые методы воздействия во всех случаях необходимо сочетать с гормональной и цитостатической терапией, которую проводят по общим принципам лечения распространенных форм рака молочной железы.
Важнейшим вопросом гормонотерапии рака молочной железы является прогнозирование гормоночувствительности опухоли. До недавнего времени показания к гормонотерапии и выбор конкретного метода гормонального лечения распространенного рецидива рака молочной железы большинство клиницистов определяли в зависимости от возрастных и физиологических факторов, связанных с менструальной функцией, а также на основании результатов ранее выполненного хирургического удаления яичников или лечения гормональными препаратами. В результате применения различных схем гормональной терапии, разработанных на основании указанных критериев, объективно регистрируемой ремиссии продолжительностью в среднем 8—12 мес удалось добиться у 30—40% больных [Святухина О. В., 1965; Дымарский Л. Ю., Бавли Я. Л., 1976; Stoll В., 1980]. В исследованиях В. Ф. Семиглазова и соавт. (1980) было показано, что гормональное лечение с учетом клинико-патогенетических форм рака молочной железы, по-разному отвечающих на действие гормональных препаратов, может существенно улучшить отдаленные результаты лечения.
Поскольку на течение рака молочной железы влияют не только эстрогены, вырабатываемые яичниками, но и эстрогены, продуцируемые корой надпочечников, а также гонадотропные гормоны передней доли гипофиза, для лечения больных стали применять адреналэктомию, гипофизэктомию, облучение гипофиза, разрушение гипофиза с помощью радиоактивного иттрия или радиоактивного золота. Однако эти вмешательства могут приводить к тяжелым осложнениям, обусловливают необходимость постоянного проведения заместительной гормонотерапии и осуществлять их можно лишь в специализированных учреждениях.
Наряду с удалением эндокринных органов применяют длительное введение гормональных средств (лекарственная гормонотерапия), которые оказывают избирательное действие на источники продукции тех или иных гормонов, влияющих на рост рака молочной железы. Гормональные препараты, используемые при лечении генерализованного рака молочной железы, могут быть разделены на следующие группы:
1) андрогены (тестостерона пропионат, метилтестостерон, медротестрона пропионат, метиландростендиол, сустанон, пролотестон, омнодрен;
2) эстрогены (синэстрол, диэтилстильбэстрол, этилэстрадиол);
3) кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон, триамцинолок);
4) прогестины (оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат или провера).
Теоретической предпосылкой к применению андрогенов является представление о том, что они могут снизить высокий уровень эстрогенов, а также об угнетении этими препаратами выработки ФСГ. Андрогены применяют у больных с сохраненной менструальной функцией или в первые годы менопаузы, как правило, после предварительно выполненной овариэктомии.
Применение эстрогенов обосновано их способностью оказывать угнетающее действие на выработку ФСГ. Эстрогены используют в основном у больных, находящихся в глубокой менопаузе.
Применение кортикостероидов после предварительно выполненной овариэктомии основано на том, что эти препараты угнетают адренокортикотропную функцию гипофиза и таким образом выключают функцию не только надпочечников, но и всей добавочной интерреналовой ткани.
В настоящее время с лечебной целью используют прогестины, оказывающие ингибицидное действие на гипофиз и антиэстрогенное действие на периферии. Возраст больных не оказывает существенного влияния на результаты лечения прогестинами,. хотя у женщин, находящихся в постменопаузе, некоторые авторы отмечают большую их эффективность. Прогестины, как правило, применяют при наличии эффекта от предшествующей терапии эстрогенами и андрогенами.
Выраженной противоопухолевой активностью при раке молочной железы обладают синтетические неетероидные антиэстрогены, наибольшее распространение из которых получил тамоксифен (нольвадекс, зитазониум). Действие тамоксифена в основном объясняется блокированием эстроген-рецепторов в тканях-мишенях, в том числе в ткани молочной железы. В серии экспериментов было доказано, что тамоксифен ингибирует связывание эстрадиола эстроген-рецепторами, тормозя рост опухолей [Jordan V. С., Кагеп Е. Н., 1980].
Противоопухолевая активность тамоксифена при генерали-зованном раке молочной железы не уступает эффективности андрогенов и эстрогенов. Применение препарата (по 20—40 мг ежедневно внутрь) позволяет получить объективный эффект у 40% больных при средней продолжительности ремиссии 6—13 мес. Препарат эффективен при метастатическом поражении мягких тканей, легких, костей. У больных с метастазами в костях использование тамоксифена позволяет добиться не только субъективного улучшения, но и объективного эффекта, проявляющегося у 30—35% больных полной или частичной репарацией костной структуры [Дементьева Н. П. и др., 1981]. Применение тамоксифена наиболее целесообразно у больных пожилого возраста, длительно находящихся в менопаузе. У этих “больных эффективность тамоксифена не уступает таковой комбинированной химиотерапии — 50—60%. У женщин с сохраненной менструальной функцией терапевтический эффект наблюдается значительно реже. Результаты лечения тамоксифеном практически не зависят от вида предшествующей терапии: препарат эффективен как у ранее не леченных больных, так и у больных, ставших резистентными к химиотерапии и гормонотерапии. Однако наиболее чувствительны к тамоксифену больные, ранее реагировавшие на гормональные средства.
Установлена прямая связь между эффективностью лечения тамоксифеном и содержанием в опухоли эстроген-рецепторов. На этом основании целесообразно определять показания к применению препарата в зависимости от их уровня.
Высокая эффективность тамоксифена, его незначительная токсичность, удобная лекарственная форма (таблетки) способствовали ограничению использования андрогенов и эстрогенов в лечении больных раком молочной железы пожилого возраста.
В последние годы изучается возможность выключения функции коры надпочечников с помощью аминоглютетимида. Препарат предупреждает синтез стероидных гормонов коры надпочечников, блокируй превращение холестерола в прегненолон, а также нарушает функцию ферментов, ответственных за превращение андростендиола в эстрон. У женщин в менопаузе или после овариэктомии эффективность аминоглютетимида составляет 27—35%. Препарат применяют, как правило, у больных, у которых ранее был получен эффект при использовании других гормональных средств и тамоксифена. Аминоглютетимид необходимо сочетать с кортикостероидами для подавления избыточного выброса АКТГ.
Результаты лечения генерализованного рака молочной железы различными противоопухолевыми химиопрепаратами изучены достаточно хорошо. Применение отдельных цитостатиков, относящихся к группе алкилирующих соединений, антиметаболитов и винкаалкалоидов, вызывает объективно регистрируемый эффект у 20—35% больных при средней продолжительности ремиссии около 3—4 мес.
По мнению большинства авторов, одним из препаратов, наиболее активных при раке молочной железы, является адриамицин; его применение позволяет добиться клинического эффекта у 28—45% больных при средней продолжительности ремиссии 4 мес. Несмотря на высокую эффективность адриамицина, получаемые короткие ремиссии и возможное кардиотоксическое действие при превышении дозы 500—550 мг/м2 ограничивают использование препарата в монохимиотерапии.
Достигнутые за последние два десятилетия успехи в цитостатическом лечении рака молочной железы связаны главным образом с применением полихимиотерапии. Использование эффективных схем полихимиотерапии позволяет у 50—80% больных распространенным раком молочной железы добиваться объективного и симптоматического улучшения на срок в среднем 7—10 мес [Переводчикова Н. И., Гарин А. М., 1982; Carbonе Р. Р., Davis Т. Е., 1978].
Наиболее часто для лечения генерализованного рака молочной железы используют комбинацию CMFVP, предложенную R. Cooper (1969), схему CMF, а также их модификации. Комбинация CMFVP в оригинальном виде включает еженедельные внутривенные введения винкристина, 5-фторурацила и мето-трексата, два других препарата—циклофосфан и преднизолон— принимают внутрь ежедневно. Продолжительность лечения 8 нед, а в последующем проводят поддерживающую терапию теми же препаратами. В ВОНЦ АМН СССР [Переводчикова Н. И., Борисов А. И., 1975] применяют модифицированную схему Купера, включающую внутривенные введения винкристина по 0,025 мг/кг 1 раз в 7 дней, 5-фторурацила по 10 мг/кг 1 раз в 7 дней, метотрексата по 0,5 мг/кг 1 раз в 7 дней. Циклофосфан назначают по 3 мг/кг внутрь 3 раза в 7 дней и преднизолон — по 0,5 мг/кг внутрь ежедневно в течение 2 нед, затем в течение 1 нед дозы преднизолона снижают, после чего отменяют его совсем. Длительность лечения 4 нед. Повторные циклы лечения проводят с интервалами 1—2 мес. Применение этой комбинации позволяет достигнуть объективного улучшения у 71,4% больных при средней продолжительности ремиссии 7,6 мес.
Схема лечения с применением сочетания циклофосфана, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) позволяет добиться объективного эффекта у 50—60% больных генерализованным раком молочной железы [Creech Р. Н., 1979]. Одна из модификаций этой схемы включает введение циклофосфана по 400 мг внутривенно или внутримышечно через день с 1-го по 15-й день, метотрексата по 30—35 мг внутривенно в 1-й и на 8-й день, 5-фторурацила по 750 мг внутривенно в 1-й, на 8-й и 15-й дни цикла. Интервал между циклами—1—2 мес.
В МНИОИ им. П. А. Герцена используют две схемы комбинированной химиотерапии, каждая из которых включает препараты с разным механизмом действия. Лечение больных с применением обеих схем проводят повторяющимися 3-недельными циклами. Первая схема: винкристин по 1 мг внутривенно в 1-й и на 2-й дни каждой недели лечения, циклофосфан 1000 мг внутривенно на 3-й день и метотрексат 30—35 мг на 5-й день цикла. Вторая схема: винкристин по 1 мг внутривенно в 1-й и на 2-й дни, тиофосфамид 40 мг внутривенно или внутримышечно на 3-й день, 5-фторурацил 500—750 мг внутривенно на 4-й и 6-й дни каждой недели лечения. Все больные в период лечения получают преднизолон по 20 мг ежедневно. Первые три цикла лечения проводят с интервалами 4—5 нед, последующие—8—12 нед. Схемы одинаково эффективны и взаимозаменяемы. У 62% больных удается добиться объективной ремиссии продолжительностью в среднем 7,5 мес. К данным комбинациям, а также к схемам Купера и CMF чувствительны первичная опухоль (при первично-неоперабельном раке молочной железы), метастазы в лимфатических узлах, коже, подкожной жировой клетчатке, легких и плевре.
Многие современные схемы полихимиотерапии рака молочной железы включают адриамицин. Наиболее эффективными являются сочетания адриамицина с циклофосфаном (АС), адриами-цина с циклофосфаном и 5-фторурацилом (схемы CAP, FAC). Используют также четырех и пятикомпонентные схемы лечения с включением, помимо перечисленных препаратов, винкристина и метотрексата.
Эффективен и относительно легко переносится больными режим полихимиотерапии периодически повторяющимися 8-дневными циклами лечения адриамицином, циклофосфаном и преднизолоном [Дементьева Н. П. и др., 1981]. Адриамицин вводят по 30 мг внутривенно в 1-й, на 2-й и 3-й день цикла, циклофосфан — по 600 мг внутривенно или внутримышечно в 1-й и на 8-й день, преднизолон—по 20 мг внутрь ежедневно в течение цикла. Первые три цикла лечения проводят с интервалом 4— 5 нед, последующие — 8—12 нед. Лечение продолжают до прогрессирования процесса или достижения кумулятивной дозы адриамицина (500—550 мг/м2). В последнем случае больных, остающихся в стадии ремиссии, переводят на лечение цитоста-тическими препаратами из группы алкилирующих соединений, антиметаболитов и винкаалкалоидов. Использование этой схемы позволяет добиться объективного эффекта у 60% больных генерализованным раком молочной железы на срок в среднем 7,9 мес.
Полихимиотерапию с включением адриамицина целесообразно применять у больных, у которых выявлена резистентность опухоли к другим цитостатическим препаратам, а также у больных с метастазами в костях, которые, как известно, обладают низкой чувствительностью к большинству противоопухолевых препаратов.
В последние годы в различные схемы комбинированной химиотерапии включают тамоксифен. В МНИОИ им. П. А. Герцена используют схему лечения периодически повторяющимися 8-дневными циклами химиотерапии адриамицином, циклофосфаном и преднизолоном на фоне непрерывного применения тамоксифена (20—40 мг внутрь ежедневно). У больных с метастазами в костях эффективность данного сочетания превышает результаты применения каждого вида лечения отдельно. У большинства больных (72%) наблюдаются выраженный симптоматический эффект, а у половины (56%) —объективная ремиссия '(полная или частичная репарация костной структуры) продолжительностью в среднем 14 мес.
При метастазировании рака молочной железы в кости наилучшие результаты получают при применении сочетания лекарственной терапии, включающей адриамицин и тамоксифен, с дистанционной гамма-терапией по методике интенсивно-концентрированного облучения (ежедневная разовая доза 4 Гр, суммарная доза 20—24 Гр). Опыт МНИОИ им. П. А. Герцена свидетельствует о том, что применение такого метода лечения костных метастазов позволяет добиться клинической ремиссии (полное исчезновение или значительное уменьшение болей, восстановление подвижности суставов, а у многих больных и работоспособности) продолжительностью от 6 мес до 3 лет. У некоторых больных стабилизация опухолевого процесса наблюдается в течение 5 лет и дольше.
Таким образом, в поздних стадиях рака молочной железы на определенных этапах развития болезни используют различные виды противоопухолевого лечения: хирургическую кастрацию, гормональное лечение, терапию антиэстрогенами, цитоста-тическую и лучевую терапию. Вопрос о наиболее оптимальной последовательности применения этих методов решают на основании оценки всех прогностических факторов.
Международным противораковым союзом разработаны общие принципы лечения больных распространенным раком молочной железы. Они определяются характером течения заболевания (сравнительно доброкачественное, средней агрессивности, агрессивное), состоянием менструальной функции, содержанием эстроген-рецепторов в опухоли.
В случаях сравнительно доброкачественного или средней агрессивности течения (интервал между началом лечения и развитием метастазов более года, висцеральные органы не поражены, общее состояние по шкале ВОЗ 0—1) при сохраненной менструальной функции рассматривается возможность овариэктомии, особенно если опухоль содержит эстроген-рецепторы.
У больных, положительно реагировавших на овариэктомию, применяют тамоксифен или андрогены, а при возникновении рецидива—полихимиотерапию. У больных, не реагировавших на овариэктомию, целесообразно назначать полихимиотерапию в сочетании с тамоксифеном или без него. Больным этой группы, находящимся в менопаузе, показано применение тамоксифена, а если через 6—8 нед не наступила регрессия опухоли, рекомендуется дополнить лечение полихимиотерапией.
Больным с агрессивным течением заболевания (интервал без признаков болезни менее года, наличие висцеральных метастазов, общее состояние больной по шкале ВОЗ 11 и выше), сохраненной менструальной функцией и при наличии эстроген-рецепторположительной опухоли следует произвести овариэктомию, а затем полихимиотерапию с тамоксифеном.
Эти рекомендации представляют собой попытку разработать общие подходы к лечению генерализованных форм рака молочной железы. Однако вопрос о выборе наиболее эффективных методов лечения каждой больной решают индивидуально.
Осложнения, возникающие при комбинированном и комплексном лечении, складываются из осложнений, вызываемых каждым компонентом лечения: хирургическим, лучевым, химио-гормональным. К послеоперационным осложнениям относят тромбофлебиты верхней конечности, которые могут способствовать в дальнейшем развитию отека руки. При возникновении тромбофлебита, как правило, на фоне лимфореи и присоединившегося воспаления, руке придают возвышенное положение, ограничивают движения, больной назначают антикоагулянты. Отек верхней конечности после лечения рака молочной железы возникает, по данным разных авторов, у 18,8—64,8% больных [Рябцев В. Г. и др., 1983; Eggert A. et al, 1977]. Различают ранние и поздние отеки. Ранние отеки, развивающиеся в 1-й месяц после операции, бывают обусловлены тромбофлебитом и исчезают после его ликвидации. Более часто ранние отеки связаны с лимфореей в ране и усиливаются при присоединившемся воспалении. Причинами отека являются лимфостаз вследствие недостаточного коллатерального лимфооттока, снижения скорости лимфооттока в конечности, нарушение транскапиллярного обмена, задержка ионов натрия и воды во внеклеточной среде, снижение онкотического давления крови, связанного с потерей белка в раневом отделяемом. В профилактике ранних отеков важны хорошая техника операции, бережное отношение к тканям, тщательный гемостаз и дренирование раны, адекватное введение нативного белка для поддержания онкотического давления при длительной потере плазмы, назначение мочегонных средств.
Ранняя постоянная компрессия руки специальными высокими эластичными перчатками или эластичными бинтами способствует предупреждению развития отека. Поздние отеки верхней конечности, развившиеся через полгода или год после лечения, обычно связаны с фиброзом и склерозом клетчатки, а также с избытком массы тела больных вследствие ожирения, воспалительным процессом в ране, повторными тромбофлебитами, метастатическим поражением и блокадой лимфатических коллекторов. Лечение поздних отеков вызывает значительные трудности. Применение консервативных методов лечения (массаж, мочегонные средства) не всегда приводит к положительным результатам. Хирургический метод уменьшения отека путем наложения лимфовенозных анастомозов на отекшую конечность находится еще в стадии разработки.
Лучевая терапия может сопровождаться как общими, так и местными реакциями. К общим реакциям, возникающим у небольшого числа больных, относят повышенную утомляемость, снижение аппетита, лейкопению, к местным — аллергические реакции кожи—гиперемию, кожный зуд, отек Квинке.
Выраженность местных реакций на коже может быть различной. При использовании традиционного метода облучения почти у всех больных к концу лечения развивается эритема и лишь у 3—5% больных—сухой, а затем влажный эпидермит. Спустя 2—3 нед можно наблюдать сухой радиоэпидермит с шелушением и легкой пигментацией кожи соответственно полям облучения. В случаях превышения толерантных доз или нарушения техники облучения могут развиться поздние лучевые реакции и осложнения со стороны кожи, мягких тканей вплоть до лучевых язв и фиброза, в легких—пневмониты и пневмосклерозы. В редких случаях возможно лучевое поражение костей, иногда сопровождающееся переломами. Из побочных явлений, обусловленных полихимиотерапией, обычно наблюдаются угнетение гемо-поэза, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта, алопеция и парестезии.
Лейко- и тромбоцитопения, как правило, развиваются на 10—20-й день от начала лечения, продолжительность их варьирует от 3 до 14 дней. У большинства больных показатели гемо-поэза восстанавливаются самостоятельно. При глубоком угнетении гемопоэза (снижение числа лейкоцитов ниже 2•109/л, тромбоцитов ниже 100- Ю9/^) лечение следует прекратить. Основными проявлениями нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта являются тошнота, рвота, стоматит и диарея. Эти побочные явления устраняют с помощью симптоматических средств (колибактерин, мексаза, мексаформ, витамины, внутривенные вливания глюкозы, гемодеза). При использовании адриа-мицина необходимо тщательное исследование сердечно-сосудистой системы, поскольку во время и после лечения возможны клинико-электрокардиографические изменения, сходные с таковыми при подостропротекающем миокардите. Алопеция наиболее часто наблюдается при применении адриамицина и циклофосфа-на. Это осложнение носит обратимый характер и не является поводом для прерывания лечения.
При применении тамоксифена наиболее часто отмечают умеренную метроррагию, “приливы”, аменорею, усиление болей в костях. Известны отдельные случаи развития гиперкальциемии, задержки жидкости, транзиторной тромбоцитопении, кожной сыпи. Очень редко наблюдают тромбозы, повреждения роговицы и сетчатки. Для ликвидации осложнений часто достаточно временно уменьшить суточную дозу препарата и лишь при значительной выраженности побочных явлений необходимо прекратить лечение. В связи с незначительной токсичностью тамокси-фен имеет преимущества перед андрогенами и эстрогенами, вызывающими тяжелую для больной перестройку организма, особенно явления вирилизации при применении андрогенов.
Результаты лечения. Основное значение в исходе заболевания имеют распространенность опухолевого процесса и клиническая стадия процесса к началу лечения. Об эффективности лечения принято судить по 5-летней выживаемости больных, хотя этот срок не может считаться критерием стойкого выздоровления. Около Уз больных, умерших от рака молочной железы, погибает спустя 5 лет и более после окончания лечения.
Пятилетняя выживаемость радикально леченных больных, по данным многочисленных авторов, колеблется, без учета стадии заболевания, от 41 до 65% [Даценко В. С., 1981; Семиглазов В. Ф., 1979; Дымарский Л. Ю., 1980; Denoix P., 1970; Haa-gensen С. et al., 1970; Widow W., 1979, и др.]. Она находится в прямой корреляционной зависимости от распространенности процесса, в частности размеров первичной опухоли и качества пораженных регионарных лимфатических узлов (табл. 7,8).
Анализ результатов 20-летних наблюдений, проведенных в МНИОИ им. П. А. Герцена, позволяет установить зависимость между стадией процесса и исходом заболевания, у больных, смерть которых наступила от рака (табл. 10). При I и Па стадиях, как правило, проводили только хирургическое лечение, при IIb и IIIa — комбинированное лечение с использованием лучевой терапии, при III6—комплексное лечение, включавшее мастэктомию, лучевую терапию и гормонотерапию.
С увеличением распространенности процесса 10- и 15-летние исходы лечения больных постепенно ухудшались. Через 20 лет после лечения стадия процесса не оказывает влияния на выживаемость больных. К тому времени при I, Па, Пб и Ilia стадиях исходы были относительно одинаковыми: выживаемость составила в среднем 31,4%. Только у больных раком III стадии выживаемость была более низкой—10,6%.
Следует отметить улучшение результатов лечения рака молочной железы за последние 15—20 лет, что объясняется как улучшением ранней диагностики рака, так и тем, что разработаны комбинированные и комплексные методы лечения данной патологии.
2. Понятие и содержание хозяйственного учета и его видов
3. реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата економічних наук Київ 20
4. тема Амебы Rhizopod Для каких беспозвоночных характерна ортогональная нервная система
5. тематическая дисциплина риторика сложилась в Древней Греции в эпоху Афинской демократии
6. Бала~ай тобыны~ ~йымдастырыл~ан о~у іс ~рекетіні~ технологиялы~ картасы
7. й слой- мясо мелко порезать добавить чеснок продавленый через чесночницу майонез все перемешать
8. Для обозначения непосредственной социальной среды обитания используется понятие социальной общности груп
9. История криминологии Общий обзор В примитивном обществе наказание человека служило цели умиротворения б
10. тема в наличие черепа г четырехкамерное сердце Сходство человека и млекопитающих св
11. История экономической этики
12. РЕГЛАМЕНТ СОРЕВНОВАНИЙ Команды принимающие участие в турнире проводимых под эгидой ФИФУСА разделен.html
13. Управление Пенсионного фонда РФ по г
14. внутриполостное давление ГДА гастродуоденоанастомоз ДГР дуоденогастральный рефлюкс Д
15. . Лечебноэвакуационные показатели пострадавших с психическими расстройствами в очагах стихийных бедствий
16. Петербург ул Петрозаводская д
17. тема показників економічної та соціальної статистики Статистика не може знати все що б там не стверджували
18. задание по дисциплине Экология Описательный проект строительства экодома
19. Neel Hi Kseniy wow you re even more beutiful then your pictures
20. ТЕМА- ПОНЯТИЕ ТОВАРНОЙ НОМЕНКЛАТУРЫ И ЕГО СВЯЗЬ С КЛАССИФИКАЦИЕЙ ТОВАРА РАЗРАБОТАЛА