Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
4.8.1. ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ.
4.8.1.2-3. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
Гипоталамус и гипофиз можно рассматривать как центральные звенья регуля ции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит из трех долей: передней, средней и задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля ги пофиза содержит железистые (так называемые «трофные») клетки, продуцирую щие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно периферических тканей. Продукция трой ных гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг-гормоны (факторы), а в ряде случаев - угнетающие гормоны (факторы). Инкретор ная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов пери ферических желез стимулирует секрецию рилизинг-гормонов и тропных гормо нов (et vice versa).
4.8.1.2-3. Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза
Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гор мона роста человека. Имеет полипептидную структуру (40—44 аминокислотных остатков). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотрофными клетками передней доли гипофиза.
Показания к применению - в диагностических целях, при подозрении на не достаточность гормона роста у малорослых детей. Вводится внутривенно с пред варительным (за 15 и 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения концентрации гормона роста. Если в диагностических пробах уровень гормона роста составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости можно считать недостаточность гор мона роста. Кроме внутривенного возможны подкожный и интраназальный спо собы введения.
Побочные эффекты редки. Могут быть ощущение жара и чувство прилива кро ви к голове. Возможна болезненность на месте инъекции.
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.
Протирелин (Рифатироин) - синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона. Имеет трипептидную структуру (5-оксо-Ь-пролил-Ь-гистидил-Ь-про-линамид). Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и про-лактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.
Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щи товидной железы (первичный, вторичный, скрытый гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после внутривен ного введения протирелина.
Побочные эффекты: головная боль, колебания артериального давления, тре вожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покрас нение и болезненность на месте инъекции.
Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность к бронхообструктивному синдрому.
Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапептидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуциро ваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка же лудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного инги битора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определя ет основную сферу применения этого препарата в клинической практике - для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желч ных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитиро вано короткой продолжительностью действия этого препарата (t1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопепти-даз плазмы крови. Применяется внутривенно капельно. Может вызвать голово кружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.
Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог сома тостатина. В отличие от соматостатина, действующего непродолжительно, окт реотид имеет t1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октрёо-тида соответствуют таковым у соматостатина, а значительно большая продолжи тельность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам
Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиме-тиков и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи со способ ностью октреотида подавлять экскреторную активность железистой ткани). При меняется также для остановки и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).
Побочные эффекты: колебания уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рво та, понос, нарушение функции печени, при длительном использовании может вызвать образование и рост желчных камней.
Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, беременность, пери од грудного вскармливания.
Аналогично, но еще более продолжительно действует ланреотид. Его t1/2 составляет 2,7-7,7 сут. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 сут.
Выделение некоторых тропных гормонов передней доли гипофиза может ре гулировать дофамин. Гормоном (в строгом смысле слова) он не является, но иг рает существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (про-лактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано с его способностью стимулировать дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных расстройств применя ют не дофамин (он действует непродолжительно и не проникает через гематоэн-цефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.
Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинапти-ческие дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гор мона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).
Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения физиологической лактации.
Побочные эффекты: тошнота и рвота (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра), психотические реакции - бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов эк страпирамидной системы), нарушения периферического кровообращения - ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним су дороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.
Противопоказания: тяжелые формы артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.
Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство каберголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом 02-рецепторов и, таким образом, в терапевти ческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток пе редней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных 02-рецепторов. Продолжительность гипопрол актине-мического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.
Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона пред ставляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотрофных клеток пере дней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клет ками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующе-го). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у женщин и тестостерона у мужчин). Однако такое дей ствие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введе нии препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддер живается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецеп торов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижает ся продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрацион-ного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию пре парата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарствен ных веществ:
бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (t1/2 3 ч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2 мес;
трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для при готовления суспензии для инъекций (t1/2 7,6 ч);
госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (t1/2 2—4 ч).
Имплантант (Супрефакт-депо) вводят под кожу живота один раз в 2 мес, кап сулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 сут, суспензию мик рокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 сут. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6—8 ч.
Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при прове дении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.
Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, неста бильность АД.
Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Подавить продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гор монов гипофиза можно действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется пре парат даназол (Дановал, Данол).
Даназол (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структу ры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам яв ляется частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикосте-роидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же вре мя, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою оче редь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению проли ферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (t1/2 1,5 ч).
Показания к применению: эндометриоз и обусловленное им бесплодие, пер вичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.
Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций пе чени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.
Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.
Активировать продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.
Кломифен (Клостильбегит, Кломид) - синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной сис теме и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимули рующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких - антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (t]/2 5—7 дней).
Показания к применению: ановуляторное бесплодие (для стимуляции овуля ции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития улиц мужского пола.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, расстройства зрения и менструально-овариального цикла.
Противопоказания: киста яичника, опухоль гипофиза, беременность, тяжелая печеночная недостаточность, гиперчувствительность к препарату.
Гормональную систему регулирует гипофиз. В этой железе размером с горошину образуется множество гормонов, без которых человеку невозможно существовать. Коротко расскажем о гормоне роста.
Соматотропный гормон стимулирует рост организма. Особенно он важен в детском и подростковом возрасте. При его недостатке в организме замедляется рост п физическое развитие ребенка. Если не принять срочные меры, то ребенок может остаться карликом на всю жизнь. Избыток лее этого вещества ведет к чрезмерно высокому росту — до 240–250 см. У взрослых людей, когда их рост уже прекратился, может наблюдаться увеличение отдельных частей тела, например рук, ступней ног, носа, языка. Гормон роста способствует также развитию сахарного диабета, поэтому может прописываться далеко не всем больным.
Основным препаратом, содержащим гормон роста, является соматотропин (и его аналог соматрем). Лечение этими средствами должно проходить только в больнице и под присмотром врача.
Соматропин — рекомбинантный гормон роста. Он назначается при дефиците этого гормона в организме — гипофизарном нанизме, гипофизарной карликовости; при хронической почечной недостаточности у детей, сопровождающейся задержкой роста, при синдроме Шерешевского-Тернера (характерны аномалии физического развития, низкорослость и половой инфантилизм).
Дозировка устанавливается индивидуально. Обычно вводят подкожно по 0,07-ОД МЕ/кг 1 раз в сутки, а в некоторых случаях — по 0,14-0,2 МЕ/кг через день. При одновременном применении с глюкокортикостероидами эффективность соматропина уменьшается.
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации, при злокачественных новообразованиях, повышенной чувствительности к соматропину, у пациентов с завершившимся процессом роста костей. С осторожностью его применяют у больных с сахарным диабетом (требуется контроль уровня сахара в крови и при необходимости увеличение дозы инсулина). Недостаточность функции щитовидной железы может снижать эффективность соматропина.
К побочным действиям относятся головная боль, отеки, гипергликемия, усиление симптомов гипотиреоза, кожная сыпь, зуд, увеличение титра антител к соматропину, покраснение в месте введения.
Т.4.8.1.3. Препараты гормонов передней доли гипофиза
Препараты гонадотропных гормонов гипофиза представлены:
1) препаратами естественных человеческих гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ);
2) рекомбинантными препаратами с фолликулостимулирующей активностью.
К первой из указанных групп относятся препараты гонадотропинов, получае
мые из мочи беременных женщин или женщин в постменопаузном периоде.
Гонадотропин хорионический (Прегнил, Профази, Хорагон). Дей ствующее начало (естественный человеческий хорионический гонадотропин) получают из мочи беременных женщин. Он способствует овуляции, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов. У мужчин стимулирует раз витие интерстициальных клеток Лейдига и выделение тестостерона.
Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, привычное невынашивание беременности, угрожающий самопроизвольный выкидыш; у муж чин - азооспермия, гипогонадизм гипоталамо-гипофизарного происхождения.
Побочные эффекты: головные боли, раздражительность, депрессия, кожные высыпания, у мужчин — задержка жидкости в организме.
Противопоказания: опухоль гипофиза, гормонозависимые злокачественные опухоли.
Гонадотропин менопаузный (Меногон, Хумегон) получают из мочи женщин в постменопаузном периоде. Препарат содержит равные количества (по 75 ME) естественного человеческого гипофизарного ФСГ и ЛГ. У женщин препа рат индуцирует созревание фолликула, у мужчин индуцирует сперматогенез.
Показания к применению: у женщин — ановуляторное бесплодие, у мужчин — нарушения сперматогенеза.
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников у женщин (диском форт внизу живота), кисты яичников.
Противопоказания: опухоли гипофиза, яичников, яичек.
Фоллитропин-бета (Пурегон) рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). Повышает уровень половых гормонов в крови. У женщин стимулирует созревание фолликулов в яичниках (действуя активнее, чем гона дотропин менопаузный) и пролиферацию эндометрия.
Показания к применению: ановуляторное бесплодие, индукция суперовуля ции.
Побочные эффекты: синдром гиперстимуляции яичников, кисты яичников, многоплодная беременность, внематочная беременность.
Противопоказания: опухоли яичников, матки, молочных желез, гипофиза, пбликистоз яичников, доброкачественные опухоли матки.
Кортикотропин — препарат естественного АКТГ, получаемый из гипо физа крупного рогатого скота. Полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Стимулируя специфические рецепторы в коре надпочечников, усили вает продукцию глюкокортикостероидов. Вводится парентерально (чаще внут римышечно), продолжительность действия 6—8 ч. Применяется при вторичной медикаментозной атрофии коры надпочечников (после длительного применения препаратов глюкокортикостероидов). Побочные эффекты связаны с усилением выделения ГКС и проявляются гипертензией, задержкой жидкости в организме, гипергликемией и катаболическим действием на белковый обмен. Кроме того, введение кортикотропина может приводить к усилению выработки антител. В связи с последним обстоятельством более предпочтительным является примене ние синтетического аналога кортикотропина.
Тетракозактид (Синактен-депо) - синтетический полипептидный ана лог АКТГ, состоящий из 24 аминокислотных остатков. Их последовательность повторяет N-концевую часть молекулы адренокортикотропного гормона и пол ностью сохраняет все его свойства. В отличие от кортикотропина, тетракозактид действует более продолжительно (его можно применять 1 раз в сутки) и реже вызывает аллергические реакции. Показания к применению тетракозактида несколько шире, чем у кортикотропина. Его можно использовать не только для профилактики осложнений после длительного применения ГКС, но и в комп лексной терапии коллагенозов, бронхиальной астмы, дерматозов и неспеци фического язвенного колита. Лечение препаратами АКТГ проводится курса ми, поскольку при длительном непрерывном введении возможно «истощение» надпочечников.
Противопоказания к применению обоих препаратов АКТГ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сердечная недостаточность, тяжелые фор мы гипертонической болезни и сахарного диабета.
Соматропин (Сайзен, Хуматроп) — аналог человеческого гормона роста, полученный генно-инженерным способом. Содержит ту же последовательность аминокислот, что и естественный соматотропин. Действуя на периферические тка ни, стимулирует образование «соматомединов» - инсулиноподобных факторов роста. При этом инсулиноподобный фактор роста (ИПФР-1), образующийся в печени, считается основополагающим фактором анаболического действия гор мона роста. Выделяясь из печени, инсулиноподобный фактор роста стимулирует специфические рецепторы в периферических тканях. Это приводит: 1) к актива ции митоген-активной протеинкиназы и усилению тканевого роста; 2) к актива ции некоторых видов промежуточного обмена.
В результате такого действия усиливается синтез белка, увеличивается рост костной и мышечной ткани, уменьшается выделение с мочой азотистых продук тов, задерживается фосфор, кальций и натрий.
Показания к применению: карликовый рост (синдром Тернера).
Побочные эффекты: отеки, слабость, головная боль, гипергликемия.
Противопоказания: злокачественные новообразования.
Препараты тиреотропного гормона (тиротропин) и лактотропного гормона (лактин) широкого применения в медицинской практике не нашли.
Т.4.8.1.3.Препараты задней доли гипофиза
Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и закан чиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с ка пиллярами, в просвет которых и выделяют два основных гормона: окситоцин и вазопрессин.
Окситоцин — синтетический октапептидный аналог эндогенного окситоцина. Состоит из пентапептидного цикла (цикл замкнут дисульфидным мости ком между двумя группами цистеина) и боковой цепи из трех аминокислотных остатков. Препарат стимулирует специфические рецепторы матки, в связи с чем повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепто ров в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности и соответ ственно этому возрастает утеротонизирующее действие препарата, достигая мак симума непосредственно перед родами, в период родов и сразу после родов. Действуя на миоэпителиальные клетки молочных желез, окситоцин усиливает сокращение гладкомышечных элементов альвеол, что приводит к облегчению выделения молока. Кроме того, окситоцин обладает слабым вазопрессиноподоб-ным антидиуретическим действием (см. ниже). Препарат вводят внутримышеч но или внутривенно, t 3-5 мин.
Показания к применению: для стимуляции родов (поскольку окситоцин не расслабляет шейку матки, применять его можно либо при полном раскрытии шейки, либо в комбинации с препаратами, снижающими тонус шейки матки); для остановки послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее не достаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде.
Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, возможна задержка воды в орга низме (при длительной инфузии).
Противопоказания: преждевременные роды, несоответствие головки плода размерам таза роженицы, повышение АД.
Демокситоцин (Сандопарт) — синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином в положении 1. От окситоцина отличается устойчиво стью к пептидазам, в связи с чем может применяться трансбуккально и внутрь. tI/2 3-5 мин. В отличие от окситоцина не обладает вазопрессиноподобным дей ствием, что позволяет применять его при гипертензии. Показания и противопо казания сходны с таковыми у окситоцина.
Десмопрессин (Адиуретин СД) - синтетический пептидный аналог ва-зопрессина. Действие препарата связано со стимуляцией специфических рецеп торов. У2-рецепторы находятся в дистальной части нефрона. Они связаны с аде-нилатциклазой и при их стимуляции в клетках эпителия происходит активация синтеза «водных пор», а также увеличивается встраивание «водных пор» в люми-нальные мембраны эпителиоцитов. В результате усиливается реабсорбция воды и проявляется антидиуретическое действие вазопрессина. У]а-рецепторы находят ся в артериальных сосудах. Они связаны с фосфолипазой-С. При их стимуляции в ангиомиоцитах накапливается 1Р3 (инозитолтрифосфат) и увеличивается содер жание Са2+, что приводит к повышению тонуса сосудов и артериального давле ния. Кроме того, препарат увеличивает агрегацию тромбоцитов и повышает ак тивность VIII фактора свертываемости крови (стимуляция соответственно V,- и У2-рецепторов). Антидиуретический эффект развивается при парентеральном применении (подкожном, внутривенном, внутримышечном, закапывании в нос) и продолжается 8-20 ч, несмотря на то, что t составляет лишь 75 мин.
Показания к применению: несахарный диабет, острая полиурия (закапывание в нос), гемофилия А и болезнь Виллебранда (внутривенно).
Побочные эффекты: гипертензия, головная боль, тошнота, боли в животе, свя занные со спазмом кишечника.
Противопоказания: задержка жидкости в организме, анурия, недостаточность кровообращения, нуждающаяся в терапии диуретиками.
Несмотря на производство синтетических препаратов гормонов задней доли гипофиза, до сих пор не утеряли значение препараты, получаемые из естествен ного сырья.
Препарат лиофилизированного порошка задней доли гипофиза, содержащий вазопрессин, называется адиурекрин. Выпускается в виде капель в нос, при меняется при несахарном мочеизнурении и ночном недержании мочи. Эффект наступает через 15—20 мин после закапывания и сохраняется до 6 ч. Разовая доза 2-3 капли (4-6 ЕД), суточная доза не должна превышать 10 капель (20 ЕД).
Препараты, получаемые из задней доли гипофиза убойного скота (крупного рогатого и свиней) и содержащие окситоцин и вазопрессин, называются гиф о -тоцин и питуитрин. Гифотоцин отличается от питуитрина большей степе нью очистки и меньшим содержанием вазопрессина. Применяют как средства, стимулирующие миометрий (для стимуляции родов, ускорения инволюции мат ки и остановки кровотечений послеродового периода).
Препараты средней доли гипофиза
Средняя доля гипофиза находится под контролем гипоталамических факто ров и продуцирует меланоцитстимулирующие гормоны, стимулирующие пигмен тные клетки сетчатки.
Интермедин — препарат естественного меланофорного гормона, получае мый из гипофиза рогатого скота и свиней. Выпускается в виде порошка во фла конах для приготовления раствора для закапывания в конъюнктивальный мешок. Применяют при гемералопии, дегенеративных изменениях сетчатки, пигментном ретините в виде 5% раствора (по 3 капли в конъюнктивальный мешок каждого глаза). Продолжительность курса — несколько месяцев.
В нашем организме постоянно вырабатывается несколько десятков гормонов и гормоноподобных веществ. Каждый из них оказывает особое действие на организм. Очень часто сбой только одного гомона приводит к полному расстройству всей системы. Восстановить баланс можно постоянным введением этого гормона извне.
В организме гормоны вырабатываются железами внутренней секреции. По химической структуре они разделяются на три группы:
Т.4.8.1.3. Гормоны щитовидной железы
Щитовидная железа вырабатывает всего три гормона: тироксин, трийодтиронин и кальцитонин. Аналоги этих гормонов синтезированы искусственно, и на их основе созданы эффективные лекарственные препараты.
Левотироксин натрия — натриевая соль L-тироксина, после частичного метаболизма в печени и почках оказывает влияние на развитие и рост тканей, обмен веществ. Показано при гипотиреозе (повышении функции щитовидной железы) различного происхождения, дефиците гормонов щитовидной железы, рецидиве зоба, эутиреоидном доброкачественном зобе, как дополнительная терапия тиреотоксикоза тиреостатическими лекарственными средствами после достижения эутиреоидного состояния (не при беременности), при раке щитовидной железы. Препарат принимают, запивая небольшим количеством жидкости. При гипотиреозе начальная доза взрослым составляет 25—100 мкг в сутки; детям — 12,5-50 мкг в сутки. При врожденном гипотиреозе детям в возрасте до 6 месяцев назначают 8-10 мкг/кг в сутки, в возрасте 6-12 месяцев — 6–8 мкг/кг в сутки, 1–5 лет — 5–6 мкг/кг в сутки, 6-12 лет — 4–5 мкг/кг в сутки. При эндемическом зобе лечение начинают с 50 мкг в сутки с постепенным повышением до оптимальной дозы — 100–200 мкг в сутки. При эутиреоидном зобе и для профилактики его рецидива после резекции: взрослым — 75-200 мкг в сутки, детям — 12,5-150 мкг в сутки. Как дополнительная терапия при лечении тиреостатическими лекарственными средствами — 50-100 мкг в сутки. При злокачественной опухоли щитовидной железы (после операции) — 150–300 мкг в сутки. Для проведения диагностического теста — однократно в дозе 3 мг утром натощак или после легкого завтрака. Прием производится за 1 неделю до планируемого радиоизотопного исследования щитовидной железы.
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы препарат следует применять в низкой начальной дозе, увеличивая ее медленно и с большими интервалами под регулярным контролем электрокардиограммы. У пожилых пациентов и при длительной терапии гипотиреоза лечение следует начинать постепенно. Для пожилых пациентов начальная доза 25 мкг, которую затем повышают до полной поддерживающей дозы в течение 6-12 недель.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности к нему, с осторожностью ('го следует принимать при недостаточности коры надпочечников, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, стенокардия, атеросклероз, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда в анамнезе), диабете (сахарном и несахарном), тиреотоксикозе в анамнезе, синдроме мальабсорбции (синдроме недостаточности всасывания пищевых веществ в тонкой кишке), гипофизарной недостаточности, тяжелой и длительно существующей гипофункции щитовидной железы.
При приеме препарата возможны побочные эффекты: аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), тиреотоксикоз (при применении чрезмерно высоких доз), гипотиреоз, головная боль, вялость, миалгия, сонливость, слабость, апатия, повышение массы тела (при слишком малых дозах).
Тиамазол — препарат, назначаемый при тиреотоксикозе (заболевании, связанном с повышенным содержанием в организме гормонов щитовидной железы), при подготовке к хирургическому лечению тиреотоксикоза, а также его терапии радиоактивным йодом, для профилактики гипертиреоза во время лечения препаратами йода. В зависимости от степени выраженности тиреотоксикоза рекомендуют 1,02-0,04 г в день в течение 3–6 недель. После нормализации функции щитовидной железы (обычно через 3–8 недель) переходят на прием поддерживающих доз препарата (2,5-10 мг в день). В этот период рекомендуют дополнительно назначать гормоны щитовидной железы. При подготовке к хирургической операции по поводу тиреотоксикоза назначают 0,02-0,04 г препарата в день до устранения симптомов гиперфункции щитовидной железы. Перед применением радиоактивного йода назначают 0,02-0,04 г препарата в день. После проведения лучевого лечения рекомендуют 0,005-0,02 г препарата в день до наступления действия лучевой терапии. Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Дневную дозу назначают в один прием или разбивают на 3 равные части.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к нему, гранулоцитопении (уменьшении содержания в крови гранулоцитов) во время ранее проводившейся терапии тиамазолом. С осторожностью принимают его во время беременности (2,5-10 мг), кормлении грудью и не комбинируют с гормонами щитовидной железы. Детям показаны лишь поддерживающие дозы — 0,2–0,3 мг/кг. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови. В случае значительного увеличения щитовидной железы, суживающей просвет трахеи, препарат применяют кратковременно (при длительном лечении возможен рост щитовидной железы). Во время лечения следует немедленно обратиться к врачу, если внезапно развиваются боли в горле, затрудненное глотание, жар, признаки стоматита (воспаления слизистой оболочки полости рта) или фурункулез (множественное гнойное воспаление кожи) — возможные симптомы агранулоцитоза (резкого снижения в крови числа гранулоцитов).
При приеме тиамазола возможны аллергические реакции (кожная сыпь), нарушения пигментации кожи, лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови), агранулоцитоз, расстройства пищеварения, нарушения функции печени (редко), пожелтение кожных покровов и слизистых оболочек глазных яблок вследствие застоя желчи в желчных путях (очень редко), головные боли, невриты, нарушения вкуса, суставные боли, лихорадка.
Йодид калия — лекарственное средство, эффективное при лечении зоба и других йододефицитных заболеваний у детей, для профилактики йододефицитных болезней к областях с дефицитом йода, при терапии гипертиреоза, тиреотоксическом кризе, а также затрудненном отхождении мокроты. Дозировка назначается индивидуально.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности к йоду, выраженной или скрытой (для доз, превышающих 150 мкг и сутки) гиперфункции щитовидной железы, токсической аденоме щитовидной железы, узловом зобе и других доброкачественных опухолях щитовидной железы, герпетиформном дерматите Дюринга, туберкулезе легких, нефрите, геморрагическом диатезе, нефрозе, фурункулезе, угревой сыпи, пиодермии. С осторожностью его следует принимать при беременности и в период лактации. Применение во время беременности может привести к угнетению функции щитовидной железы (гипотиреозу) и увеличению ее размеров у плода, а в период кормления грудью — к появлению сыпи и понижению функции щитовидной железы у новорожденного (при дозах свыше 300 мкг йода в день грудное вскармливание следует прекратить).
К побочным действиям относятся тошнота, рвота, расстройства пищеварения, боли в эпигастральной области, диарея, головная боль, отек слюнных желез, крапивница, гиперкалиемия, изменение функции щитовидной железы, паротит, йодная токсичность, жжение во рту или горле, металлический привкус во рту, повышенное слюноотделение, болезненность зубов и десен, отек век, ринит, лихорадка, артралгия, акне, дерматит.
Кальцитонин — препарат, регулирующий обмен кальция. Его применяют при лечении различных системных заболеваний, характеризующихся усиленной перестройкой скелета: костной болезни Педжета (деформирующем остеите), несовершенном остеогенезе (процессе образования костной ткани), спонтанном рассасывании костей, асептическом некрозе (омертвении ткани) головок бедренных костей, климактерическом, стероидном, паратиреоидном и других видах остеопороза, фиброзной дисплазии (замещении костной ткани соединительной), а также при осложненном течении травматического поражения костей (замедленном сращении переломов, травматическом и лучевом остеомиелите, воспалении костного мозга и прилегающей костной ткани, патологической перестройке костей у спортсменов), пародонтозе и других болезнях.
Применяют кальцитонин подкожно, внутримышечно, внутривенно, а также интраназально (в нос). После подкожного и внутримышечного введения пик концентрации в плазме крови наблюдается и пределах 1 часа; время полувыведения — 70–90 минут. Выводится в основном через почки. При неотложных тяжелых состояниях (увеличении содержания кальция в крови) кальцитонин вводят внутривенно из расчета 5-10 ME на 1 кг массы тела в день. Разводят в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят капельно на протяжении 6 часов в 2–4 приема в течение дня. При хронических состояниях вводят подкожно или внутримышечно из расчета 5-10 МЕ/кг в сутки в 1–2 приема. Продолжительность лечения кальцитонином зависит от состояния больного и эффективности терапии. Обычно основной курс продолжается 2–4 недели, затем дозу снижают и продолжают лечение в уменьшенных дозах (6 недель).
Препарат противопоказан при гипокальцемии (пониженной содержании кальция в крови), беременным и кормящим грудью. Нет достаточного опыта применения препарата у детей.
К побочным действиям относят тошноту, рвоту, приливы крови к лицу.
Цинакалцет — антипаратиреоидное средство, назначаемое для лечения вторичного гиперпаратиоза у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, гиперкальциемии у больных с карциномой паращитовидных желез, а также в составе комбинированной терапии с препаратами, связывающими фосфаты и/или витамин D. Препарат рекомендуется принимать внутрь во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку биодоступность цинакалцета увеличивается при его приеме с пищей. Таблетки следует принимать целиком. При вторичном гиперпаратиреозе у взрослых и лиц пожилого возраста (старше 65 лет) рекомендуемая начальная доза цинакалцета составляет 30 мг 1 раз в сутки. Ее коррекцию следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг 1 раз в сутки, при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается требуемый уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в диапазоне 150–300 пг/ мл (15,9-31,8 ммол/л), определяемый по содержанию интактного паратиреоидного гормона (иПТГ). Определение уровня ПТГ следует проводить не раньше чем через 12 часов после приема препарата. При карциноме паращитовидных желез для взрослых рекомендуемая начальная доза цинакалцета составляет 30 мг 2 раза в сутки. Ее коррекцию следует проводить каждые 2-4 недели в следующей последовательности изменений дозировки: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3–4 раза в сутки.
К побочным действиям относятся тошнота, рвота, анорексия, диспепсия, диарея, головокружение, парестезия, судороги (редко), миалгия, снижение уровня тестостерона, сыпь, реакции гиперчувствительности, астения, гипокальциемия.
Препарат противопоказан в возрасте до 18 лет, повышенной чувствительности к его компонентам, беременности и в период лактации.
Т.4.8.2. Препараты гормонов
поджелудочной железы
Поджелудочная железа вырабатывает только два гормона, однако переоценить их важность невозможно. Первый — инсулин. Он регулирует углеродный обмен в организме, отвечает за переработку глюкозы, стимулирует синтез белков и т. д. Сахарный диабет заключается в уменьшении выработки инсулина, которое ведет к тяжелым последствиям для всего организма и быстрой смерти.
Инсулин аспарт — аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия. Назначается при сахарном диабете 1-го типа (инсулинзависимом); сахарном диабете 2-го типа (инсулиннезависимом). Дозировку устанавливают индивидуально на основании уровня глюкозы в крови.
Препарат противопоказан при гипокликемии, повышенной чувствительности к инсулину аспарту. С осторожностью его следует принимать во время беременности. В период возможного наступления беременности и в течение всего ее срока необходимо вести тщательное наблюдение за своим состоянием и контролировать уровень глюкозы в крови. Потребность в инсулине, как правило, снижается в I триместре и постепенно повышается во II и III триместрах. Во время родов и непосредственно после них необходимость в инсулине может резко снизиться. Вскоре после родов потребность в инсулине быстро возвращается к уровню, который был до беременности. Инсулин аспарт можно применять в период лактации, но при этом может потребоваться коррекция его дозы.
Во время приема инсулина аспарта возможны побочные действия. К ним относится гипогликемия (бледность кожи, усиленное потоотделение, нервозность, тремор, чувство тревоги, слабость, усталость, нарушение ориентации в пространстве и концентрации внимания, головокружение, временное ухудшение зрения, головная боль, тошнота, тахикардия). Выраженная гипогликемия может привести к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению работы головного мозга и к смерти. Кроме того, не исключены аллергические реакции — крапивница, кожная сыпь, зуд, а также нарушения со стороны ЖКТ, ангионевротический отек, затруднение дыхания, тахикардия, снижение артериального давления.
В настоящее время широко используются заменители инсулина, которые понижают уровень глюкозы в крови, например метформин. Он стимулирует выделение инсулина поджелудочной железой. При легких формах сахарного диабета препарат может полностью заменить инсулин.
Метформин — лекарственное средство, назначаемое при сахарном диабете как 1-го, так и 2-го типа. Применяется в качестве дополнения к основной терапии инсулином или другими противодиабетическими средствами, а также в виде монотерапии (при сахарном диабете 1-го типа используется только в сочетании с инсулином). Особенно рекомендуется при наличии сопутствующего ожирения в случае, когда необходимый контроль над показателями глюкозы в крови не достигается при помощи только адекватной физической активности или диеты. Таблетки метформина глотают целиком, запивая достаточным количеством воды, обязательно после приема пищи. Если проглотить таблетку целиком трудно, ее делят на две части. При этом принимать обе половинки необходимо сразу, одну за другой. Начальная дозировка метформина — 1000 мг в сутки. Разделение суточной дозировки на 2 или 3 приема может приводить к значительному ослаблению побочных действий со стороны пищеварительной системы. Доза метформина через 10–15 дней может быть постепенно увеличена. Ее подбирают с учетом данных глюкозного профиля. Поддерживающая дозировка — от 1500 до 2000 мг в сутки (максимально допустимая доза — 3000 мг в сутки). Прием препарата пожилыми лицами должен проводиться только с учетом данных постоянного наблюдения за функциями почек. Полная терапевтическая активность заметна через 2 недели после приема препарата.
Если нужно перейти на метформин с другого гипогликемического перорального средства, то прием предыдущего препарата следует прекратить, а затем начать терапию с применением метформина в пределах рекомендуемой дозировки. При комбинации инсулина и метформина в первые 4–6 суток дозировку инсулина не меняют. В дальнейшем, если это окажется необходимым, ее постепенно понижают в течение нескольких последующих дней на 4–8 ME.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к активному веществу или любому из его компонентов, диабетической прекоме, почечной дисфункции или недостаточности (уровень креатинина в сыворотке крови у мужчин 135 мкмоль/л и выше, у женщин — 110 мкмоль/л и выше), диабетическом кетоацидозе, гангрене, дегидрации организма (при диарее, рвоте), синдроме диабетической стопы, острых состояниях, которые могут вызвать ухудшение функционирования почечной ткани (шок, обезвоживание, тяжелые инфекционные заболевания), остром инфаркте миокарда, недостаточности функции надпочечников, соблюдении диеты с суточной калорийностью менее 1000 ккал, печеночной недостаточности, лактатацидозе, хроническом алкоголизме, острых и хронических патологических состояниях, которые вызывают тканевую гипоксию, обширных травмах и серьезных хирургических вмешательства (особенно тогда, когда показан инсулин), остром отравлении алкоголем, в детском возрасте (до 15 лет), при беременности и в период лактации.
При приеме метформина возможны побочные действия: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея, боль в животе, металлический привкус во рту. Отмены метформина требует появление у пациента лактатацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови стойко превышает 5 ммоль/л, что сопряжено со снижением pH артериальной крови; очень редкое побочное действие). При продолжительном применении препарата у некоторых больных наблюдается уменьшение усваивания цианокобаламина (витамина B12)
Противоположным действием обладает гормон глюкагон, который повышает в крови концентрацию глюкозы.
Глюкагон — пептидный гормон, который является одним из антагонистов инсулина и способствует образованию глюкозы в печени. Назначается для купирования тяжелых гипогликемических состояний, с диагностической целью — при рентгенологическом исследовании различных отделов желудочно-кишечного тракта.
Глюкагон вводят внутривенно, внутримышечно и подкожно. Для купирования гипогликемических состояний взрослым и детям с массой тела 20–25 кг назначают 1 мг; детям с меньшей массой тела — 500 мкг или дозу из расчета 20–30 мкг/кг. При применении с целью диагностики в зависимости от вида исследования доза варьирует от 500 мкг до 2 мг.
Препарат противопоказан при феохромоцитоме, инсуломе, глюкагономе, повышенной чувствительности к глюкагону.
При применении препарата возможны побочные действия: тошнота, рвота, кожная сыпь, зуд, тахикардия (редко), транзиторное повышение артериального давления.
Т.4.8.2.2. Препараты инсулина
Большой выбор препаратов инсулина с различными фармакокинетическими характеристиками и пероральных сахароснижающих препаратов с разными механизмами действия позволяет проводить индивидуализированную коррекцию обменных процессов при любом типе сахарного диабета. При назначении препаратов учитывают степень компенсации углеводного и жирового обмена, наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению отдельных групп сахароснижающих средств.
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей, включающих 51 аминокислотный остаток. А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. А и В цепи соединены двумя бисульфидными мостиками, третий бисульфидный мостик формирует третичную структуру цепи А. Инсулин - анаболический гормон, влияющий на ассимиляцию углеводов, белков.
Классификация
Различают четыре генерации инсулинов.
• К первой генерации относят препараты инсулина из свиной и говяжьей поджелудочной железы в произвольных соотношениях с содержанием неинсулиновых примесей до 20%.
• Вторую генерацию составляют препараты, содержащие примеси до 0,5% (монопиковые инсулины).
• К третьей генерации относят препараты, полностью очищенные от проинсулина, глюкагона, С-пептида, соматостатина, панкреатического полипептида (монокомпонентные инсулины).
• Инсулины четвёртой генерации получают при помощи генной инженерии.
Все инсулины подразделяют по длительности эффекта .
Инсулин стимулирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и активацию гексокиназы, благодаря чему глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат, активирует гликогенсинтетазу, в результате чего стимулируется синтез гликогена, подавляет действие гормонов гипофиза и активацию надпочечников. Под воздействием инсулина происходит также синтез белков и жирных кислот.
Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, но большая его часть - в печени, почках, поджелудочной железе и плаценте. Наиболее важный фермент, разрушающий инсулин, - глютатион-инсулин-трансгидрогеназа. Период полураспада инсулина составляет около 5 мин.
Показания к применению
• Сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый).
• Состояние прекомы или комы, осложнившее течение сахарного диабета (кетоацидотическая, лактатацидемическая, гиперосмолярная комы).
• Ювенильный сахарный диабет.
• Сахарный диабет 2-го типа (во время беременности и лактации, при неэффективности лечения пероральными сахароснижающими препаратами, интеркуррентных тяжёлых заболеваниях, операциях, наличии противопоказаний к приёму пероральных сахароснижающих препаратов).
Режим дозирования
Режим приёма препарата подбирают индивидуально с учётом суточного профиля гликемии и глюкозурии. Отимальную дозу и режим введения препаратов инсулина подбирают с целью не только компенсировать углеводный обмен, но и устранить другие нарушения метаболизма. Дозу инсулина необходимо корректировать при изменении режима питания и физической активности, инфекционных заболеваниях, хирургических операциях, выраженном нарушении функции почек, беременности и лактации.
Побочные эффекты
Анафилактический шок, гипогликемия, липодистрофии.
Гипогликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко усвояемых углеводов. При развитии гипогликемической комы необходимо немедленно ввести 60-80 мл 40% раствора глюкозы. Для лечения липодистрофии в поражённую область вводят препараты свиного инсулина.
Пероральные сахароснижающие препараты применяют для лечения инсулинонезависимого сахарного диабета, который не удаётся компенсировать диетическим питанием. Их подразделяют на несколько подгрупп:
• препараты сульфонилмочевины; • бигуаниды; • гликомодуляторы;
• препараты, уменьшающие резистентность тканей к инсулину; • глиниды.
Препараты сульфонилмочевины
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Препараты сульфонилмочевины:
• повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину;
• увеличивают инкрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы при повышении концентрации глюкозы крови;
• усиливают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени;
• тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени;
• ингибируют инкрецию глюкагона.
Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две генерации. К первой относят толбутамид , карбутамид*, толазамид*. Ко второй (препараты созданы после 1968 г.) - глибенкламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид. Препараты второй генерации обладают большей фармакодинамической активностью и меньшей токсичностью. Большинство из них обладают умеренным ангиопротективным действием (уменьшают агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки) и снижают концентрацию холестерина в крови. Необходимо отметить, что развивающаяся у больных резистентность к препаратам первого и второго поколений перекрёстная.
Толбутамид, карбутамид и толазамид*9начинают действовать через 1-1,5 ч после приёма, а максимальный эффект развивается через 4-8 ч. Действуют эти препараты в течение 12 ч. Метаболизируются в печени на 80%, оставшиеся 20% в неизменённом виде экскретируются с мочой.
Хлорпропамид начинает действовать через 3 ч после приёма, а его эффект длится не менее 24 ч. Он обладает антидиуретическим действием. В связи с особенностями метаболизма и экскреции не следует назначать его больным ХПН.
Глипизид начинает снижать концентрацию глюкозы в крови через 10-15 мин, максимальный эффект развивается через 1,5-2 ч, что позволяет связать его приём с ритмом питания. Его назначают за 15- 20 мин до еды и имитируют тем самым физиологический ритм обратной связи (табл. 27-2).
Препараты сульфонилмочевины хорошо абсорбируются из ЖКТ, основные различия фармакокинетических параметров определяются особенностями их элиминации. Толбутамид, карбутамид* и толазамид* полностью карбоксилируются в печени и выделяются с мочой в виде неактивных соединений. Хлорпропамид метаболизируется в печени на 80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20% (табл. 27-3, 27-4).
Наиболее широко применяют глибенкламид, который обладает пролонгированным действием, в основном метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов. На его кумуляцию ХПН влияет незначительно.
До 95% метаболитов гликвидона (Т1/2 составляет 4-5 ч) выводится через ЖКТ и только 5% экскретируется почками. Это позволяет применять его у больных сахарным диабетом с
Препараты производных сульфонилмочевины назначают больным сахарным диабетом 2-го типа в том случае, если соблюдение строгой диеты не приводит к компенсации углеводного обмена. В ряде случаев эти препараты успешно применяют в комбинации с инсулином при обоих типах диабета. Учитывая длительность действия, производные сульфонилмочевины принимают от 1 до 3 раз в сутки за 30-60 мин до еды (см. табл. 27-4).
Больных, получавших инсулин, переводят на лечение препаратами производных сульфонилмочевины в тех случаях, когда инсулинопотребность не сильно превышает возможность β-клеток к его синтезу, а гликемии натощак менее 11 ммоль/л, а после еды не более 14 ммоль/л. Лечение начинают с максимальных доз, постепенно снижая их до поддерживающих состояние компенсации углеводного обмена. Устойчивого клинического эффекта достигают обычно к 5-7 дню, а иногда к 14 от начала приёма препаратов. Дозу начинают снижать с вечернего приёма.
Иногда развивается резистентность к производным сульфонилмочевины I и II поколения. Для профилактики резистентности необходимо периодически менять препараты либо на короткое время назначать инсулин. Считают, что временное назначение инсулина больным сахарным диабетом 2-го типа повышает специфичность связывания инсулина с тканевыми рецепторами, что приводит к усилению эффекта эндогенного инсулина. Это в свою очередь обусловливает восстановление чувствительности к производным сульфонилмочевины.
Противопоказания к назначению
Абсолютные противопоказания к монотерапии производными сульфонилмочевины:
• сахарный диабет 1-го типа; • тяжёлые формы сахарного диабета;
• состояние прекомы и комы;
• выраженные обменные нарушения со склонностью к кетоаци-дозу;
• почечная и печёночная недостаточность;
• заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией, тромбоцитопенией;
• предоперационная подготовка; • детский возраст; • беременность.
Относительно противопоказаны производные сульфонилмочевины при интеркуррентных заболеваниях, поздних осложнениях сахарного диабета.
Побочные эффекты
• Гипогликемические состояния: при передозировке препарата, недостаточном содержании углеводов в пище, приёме алкоголя и лекарств, потенцирующих действие производных сульфонилмочевины (гипогликемическая кома при приёме препаратов производных сульфонилмочевины встречается крайне редко).
• Местные аллергические реакции: дерматит, крапивница, эксфолиативный дерматит (описаны единичные случаи).
• Диспептический синдром: анорексия, гиперсаливация, боли в животе, тошнота, рвота, диарея.
• Нарушение функции печени: холестатическая желтуха (после приёма толбутамида).
• Поражение костного мозга: агранулоцитоз (редко), лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении.
• Нарушение синтеза гормонов и увеличение объёма щитовидной железы.
Во время лечения производными сульфонилмочевины необходимо ежемесячно исследовать кровь и мочу. Свойственный хлорпропамиду антидиуретический эффект может приводить к дилюционной гипонатриемии и водной интоксикации. При применении адекватных доз препаратов производных сульфонилмочевины побочные эффекты встречаются редко.
Взаимодействие
Усиливают сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины: салицилаты, фенилбутазон (бутадион*), противотуберкулёз- ные препараты, хлорамфеникол (левомицетин*), тетрациклиновые антибиотики, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО и β-адреноблокаторы. Ослабляют сахароснижающий эффект: пероральные контрацептивны, хлорпромазин (аминазин*), симпатомиметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, никотиновая кислота.
Сульфаниламиды увеличивают время циркуляции толбутамида в плазме крови, угнетая образование гидрокситолбутамида в печени. Доксициклин замедляет элиминацию метаболитов сульфонилмочевины. В свою очередь толбутамид может увеличивать содержание свободного билирубина крови и усиливать его миграцию из плазмы. Под действием препаратов производных сульфонилмочевины увеличивается концентрация свободной фракции антикоагулянтов, что при длительном неконтролируемом сочетанном приёме может привести к кровотечению. У некоторых больных, получающих препараты производных сульфонилмочевины, при приёме алкоголя может развиться антабус-алкогольная реакция.
Бигуаниды
Бигуаниды - производные гуанина. Их подразделяют на 2 подгруппы: диметилбигуаниды (метформин) и бутилбигуаниды (буформин* ).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Бигуаниды усиливают поглощение глюкозы мышечными волокнами за счёт активации анаэробного гликолиза. Под влиянием бигуанидов возрастает продукция молочной и пировиноградной кислот и коэффициент лактат/пируват в крови. Эти метаболиты угнетают глюконеогенез, гликогенолиз в печени, замедляют всасывание глюкозы и других субстратов в тонком кишечнике. Бигуаниды подавляют липогенез, снижают концентрацию триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП в плазме крови, увеличивают содержание свободных жирных кислот и глицерина в крови, чем способствуют нормализации липидного обмена у больных диабетом. Умеренный анорексический эффект бигуанидов обусловливает снижение массы тела у больных с ожирением, а активация фибринолиза снижает риск тромбоэмболических осложнений у больных с диабетом. Бигуаниды эффективны только тогда, когда у больного синтезируется собственный инсулин.
Монотерапию проводят только больным с лёгкой формой диабета. Больным сахарным диабетом 2-го типа, при среднетяжёлой форме его течения, или у больных с повышенной массой тела назначают комбинацию бигуанидов и препаратов сульфонилмочевины. В некоторых случаях при сахарном диабете 1-го типа бигуаниды применяют в комбинации с инсулином с целью уменьшения потребности в инсулине и предотвращения увеличения массы тела.
Широкое применение получили бигуаниды пролонгированного действия. Они эффективнее своих короткодействующих аналогов и реже вызывают развитие осложнений, среди них буформин-ретард* ,
силубин-ретард* , глюкофаж*-ретард (метформин) и его аналоги (производные буформина и метформина).
Следует помнить, что при сочетанном применении производных сульфонилмочевины и бигуанидов может повыситься содержание молочной и пировиноградной кислоты, аланина и кетоновых тел в крови, а также возрасти коэффициент лактат/пируват и концентрация β-оксимасляной кислоты, что будет способствовать развитию тяжёло- го нарушения обмена веществ. Недопустимо назначать эти препараты при нарушенной функции почек.
Бигуаниды принимают во время или после еды. Вследствие быстрого достижения максимальной концентрации в крови и достаточно короткого периода полувыведения средние суточные дозы препаратов целесообразно делить на 2-3 приёма. При подборе режима дозирования ориентируются на изменения гликемии и распределение углеводной нагрузки в течение суток.
Режим дозирования и особенности использования бигуанидов приведены в табл. 27-6.
• Повышенная чувствительность к препаратам. • Гипоксия тканей.
• Нарушение функций печени и почек • Кахексия.
• Недостаточность кровообращения.
• Острые воспалительные заболевания. • Диабетическая кома.
• Кетоацидоз и/или лактатацидоз. • Беременность и лактация.
Нельзя назначать бигуаниды, если больной придерживается низкокалорийной (малоуглеводной) диеты. При включении в пищевой рацион фруктозы сильно возрастает вероятность развития лактатацидоза.
Пожилым пациентам назначать бигуаниды следует с осторожностью в дозе 50 мг/сут.
Препараты фенформина* запрещены к использованию в большинстве стран мира, в том числе и в России. При их использовании лактатацидотическая кома, в 50% случаев приводящая к смертельному исходу, развивается у 0,25-4 людей из 1000.
Побочные эффекты
• Лактатацидоз вследствие накопления молочной кислоты (активация анаэробного гликолиза).
• Диспептические расстройства: тошнота, рвота, анорексия, ощущение металлического вкуса во рту, диарея.
• Аллергические реакции: фотосенсибилизации (быстро проходит).
• Нарушения функций печени: повышение уровня щёлочной фосфатазы и холестаз, проходящие в течение 5-6 нед после отмены препаратов.
• Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура (редко). Около 3% больных не переносят бигуаниды.
Гликомодуляторы
Ингибиторы α-гликозидазы, к которым относится акарбоза, замедляют переваривание и всасывание углеводов в кишечнике. Это ведёт к более равномерному поступлению углеводов в кровь после еды и уменьшению колебаний гликемии в течение дня, снижению показателей постпрандиальной гипергликемии.
Акарбоза практически не всасывается в ЖКТ, поэтому системные побочные эффекты встречаются редко. Могут быть дозозависимые диспептические расстройства (диарея, метеоризм).
Глиниды
К новому классу сахароснижающих препаратов относят глиниды - репаглинид, натеглинид, меглитинид*.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Репаглинид - быстродействующий сахароснижающий препарат, стимулирующий высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия заключается в активации специфических АТФ-зависимых калиевых каналов мембран β-клеток, что приводит к их деполяризации и открытию кальциевых каналов. Повышение концентрации ионов кальция в цитоплазму индуцирует секрецию инсулина β-клетками.
В исследованиях доказана эффективность репаглинида для снижения концентрации глюкозы в крови (натощак и после приёма пищи) и содержания гликозилированного HbA1c. Препарат эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартной сахароснижающей терапией. В периоды между приёмами пищи концентрация инсулина не повышается.
Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается из ЖКТ и инкреторный ответ развивается в течение 30 мин после приёма. В печени происходит биотрансформация, в результате которой образуются неактивные метаболиты, выводящиеся с мочой и жёлчью. Т1/2 около 1 ч.
Показания к применению
• Сахарный диабет 2-го типа.
Противопоказания к назначению
• Повышенная чувствительность к препарату.
• Сахарный диабет 1-го типа. • Кетоацидоз.
• Выраженные нарушения функций печени, почек. • Беременность и лактация.
Побочные эффекты
• Гипогликемия. • Диспептические реакции: диарея, тошнота, рвота, запоры.
• Аллергические реакции.
Режим дозирования
Препарат начинают принимать по 0,5 мг перед едой, постепенно увеличивая дозу. Максимальная разовая доза - 4 мг, максимальная суточная доза - 16 мг.
Взаимодействие
Некоторые препараты способны усиливать или уменьшать сахароснижающий эффект репаглинида (см. табл. 27-6). Следует учитывать, что репаглинид метаболизируется в печени с участием цитохрома 3А4, поэтому препараты, ингибирующие (кетоконазол, эритромицин, флуконазол) или индуцирующие этот цитохром, могут влиять на концентрацию репаглинида в крови. Совместное применение этих препаратов нежелательно.
Глитазоны
Тиазолидиндионы (глитазоны) - новый класс препаратов, усиливающих действие инсулина в мышцах, печени и жировой ткани (уменьшают инсулинорезистентность тканей). К этому классу препаратов относят пиоглитазон , троглитазон*, розиглитазон*. Препараты этой группы использовали для снижения концентрации триглицеридов в крови, затем обнаружили, что они в большей степени снижают гликемию.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Тиазолидиндионы связываются со специфическими рецепторами в ядре клетки, в результате чего активируется экспрессия некоторых генов, вовлечённых в липидный и углеводный метаболизм. Это приводит к уменьшению инсулинорезистентности тканей, повышению интенсивности захвата глюкозы клетками, снижению гликемии и концентрации циркулирующего инсулина. Известно, что при сахарном диабете 2-го типа осложнения, обусловленные развитием макроангиопатии, связаны не столько с концентрацией глюкозы в крови, сколько с инсулинорезистентностью тканей.
Внедрение этих препаратов в клиническую практику может улучшить отдаленной прогноз и снизить смертность пациентов с сахарным диабетом 2-го типа от характерных кардиоваскулярных осложнений. По результатам многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований (The Pioglitazone 001 Study Group), пиоглитазон эффективен как в качестве монотерапии, так и в комбинации со стандартными сахароснижающими препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином. При добавлении пиоглитазона к схеме лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа не только нормализуется гликемия, но и снижается концентрация гликозилированного HbA1c, а также и нормализуется липидный спектр крови.
Троглитазон*не применяют для лечения пациентов в связи с его гепатотоксичностью.
Побочные эффекты
Пиоглитазон характеризуется лучшей переносимостью и небольшим количеством побочных эффектов:
• изменение массы тела; • отёки; • снижение концентрации гемоглобина;
• повышение концентрации общего холестерина в крови.
Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативными инсулину препаратами для пациентов, у которых применение метформина и препаратов производных сульфонилмочевины не поддерживает состояние компенсации углеводного обмена.
Обсуждают перспективы применения других химических соединений.
Мультифункциональный антиоксидант α-липоевая кислота в норме продуцируется в клетках организма в небольшом количестве и участвует в биохимических процессах как Ко-фермент. Её применяют при лечении диабетической нейропатии. Было показано, что при внутривенном введении (в отличие от перорального) уменьшается инсулинорезистентность тканей.
Проводят клинические испытания сульфата ванадия, также способного уменьшать инсулинорезистентность, снижать гликемию, гликозилированного гемоглобина, фруктозамина, общего холестерина и ЛПНП в плазме крови.
Исследуют влияние неорганического хрома на течение сахарного диабета. Препараты хрома в сочетании со стандартными ЛС улучшают показатели гликемии, снижают содержание фруктозамина и триглицеридов, что позволяет уменьшать дозу традиционных сахароснижающих препаратов.
Контроль эффективности и безопасности сахароснижающих лекарственных средств
Основные клинические показатели эффективности инсулинов: улучшение общего состояния больного, исчезновение или уменьшение жажды, сухости во рту, полиурии.
Обязательно проводят:
• исследования мочи - диурез, суточную глюкозурию, осадочные белковые пробы, определение клеточных тел мочи;
• исследования крови - гликемию натощак, рН, концентрацию остаточного азота и креатинина, протромбина, билирубина, холестерина, β-липопротеидов;
• гликемический и глюкозурический суточный профиль (6-8 исследований, в ходе которых каждые 3-4 ч определяют концентрацию глюкозы в крови и моче);
• электрокардиографию; • исследование глазного дна;
• оценку неврологического статуса.
Дополнительные (факультативные) исследования проводят исходя из возможностей клинического учреждения. Их выполняют для расширенной оценки эффективности препарата. К ним относятся: определение концентрации кетоновых тел, неэтерифицированных жирных кислот, инсулина, глюкагона, соматотропного гормона, иммуноглобулинов, параметров агрегации тромбоцитов.
Для больных средней тяжести и тяжёлой формой заболевания критерием компенсации сахарного диабета считают уровень сахара в крови, не превышающий в течение суток 130-180 мг% (по Хагедорну-Йенсену) или 110-160 мг% (ортотолуидиновый метод) и снижение суточной глюкозурии, которая не должна превышать 5% сахарной ценности пищи.
Клиническую и параклиническую оценку эффективности пероральных сахароснижающих препаратов проводят аналогично препаратам инсулина.
Эффективность препаратов оценивают в течение 1-3 мес. При этом определяют максимально эффективные дозы препарата и поддерживающую дозировку, которая устанавливается после сохранения аглюкозурии и нормогликемии в течение двух недель.
Частота определения глюкозы крови у больных с диабетом 1-го типа не реже 3 раз в неделю в стационаре, не реже 1 раза в 2 нед в амбулаторных условиях. У больных с диабетом 2-го типа - не реже 1 раза в неделю в стационаре, не реже 1 раза в месяц в амбулаторных условиях.
Необходимо контролировать концентрацию калия, молочной и пировиноградной кислоты, соотношение лактат/пируват, кетоновых тел в крови и моче.
Один из наиболее надёжных тестов для определения степени компенсации углеводного обмена при сахарном диабете - определение концентрации HbA1c. Содержание HbA1c обратно пропорционально степени компенсации заболевания. Кроме того, о компенсации сахарного диабета можно судить по нарушению липидного обмена. Необходимо определить концентрацию холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Нарушение этих показателей свидетельствует о недостаточной компенсации углеводного обмена при сахарном диабете.
Принципы выбора сахароснижающих препаратов
При сахарном диабете 1-го типа обязательно назначают препараты инсулина. Возможно присоединение к схеме лечения пероральных сахароснижающих препаратов (чаще - производных сульфонилмочевины или бигуанидов) для снижения дозы инсулина, профилактики повышения массы тела.
При неадекватном контроле сахарном диабете 2-го типа с помощью диеты препаратами выбора считают производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Их можно сочетать с репаглинидом, а также с инсулином.
Инсулин считают препаратом выбора в следующих случаях:
• состояние прекомы и комы; • тяжёлые формы сахарного диабета;
• выраженные обменные нарушения со склонностью к кетоаци-дозу;
• почечная и/или печёночная недостаточность;
• заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией, тромбоцитопенией;
• кахексия; • недостаточность кровообращения;
• острые воспалительные заболевания; • во время предоперационной подготовки;
• в период беременности и лактации; • в детском возрасте.
Т.4.8.2. Препараты половых гормонов.
Половые гормоны вырабатываются половыми железами: у мужчин это семенники (яички), а у женщин — яичники. Данные гормоны отвечают за процесс полового созревания, репродуктивные функции и нормальное развитие плода.
Т.4.8.2.4. Эстрадиол — основной женский половой гормон, который вырабатывается фолликулярным аппаратом яичников у женщин, в небольшом количестве яичками у мужчин, а также корой надпочечников у обоих полов. Он показан при отсутствии менструаций в течение 6 месяцев и более, недоразвитии полового аппарата у женщин, в качестве заместительной гормональной терапии расстройств, возникающих в период менопаузы (вазомоторные нарушения, приливы жара, усиление потоотделения, нарушения сна, атрофические процессы со стороны влагалища и нижних отделов мочевыводящих путей), причиной которых является дефицит продукции эндогенных эстрогенов, для профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища и нижних отделов мочевого тракта, постменопаузного остеопороза.
Дозы эстрадиола подбираются индивидуально в зависимости от показаний.
Гормон противопоказан при раке молочной железы и эндометрия, миоме матки, эндометриозе, маточных кровотечениях неизвестного происхождения, тяжелых поражениях печени, тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, коллагенозах, порфирии, опухоли гипофиза, отосклерозе, тромбофлебите, тромбоэмболии, беременности и в период лактации.
При приеме эстрадиола возможны побочные действия: головокружение, головная боль, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, нарушение функции печени, образование камней в желчном пузыре, маточные и вагинальные кровотечения, напряжение в молочных железах и их увеличение, изменение либидо, развитие карциномы эндометрия, отеки, увеличение массы тела, кожная сыпь, крапивница, многоформная эритема, меланодермия, депрессия.
Прогестерон — основной гормон желтого тела яичников, который также вырабатывается корой надпочечников. Он рекомендован в качестве заместительной гормональной терапии при менопаузе, при отсутствии менструаций в течение 6 месяцев и более, предменструальном синдроме, выраженных болях во время менструации, бесплодии, недонашивании беременности, раке матки и молочной железы, простатите.
При менструальных болях и дисфункциональном маточном кровотечении прогестерон назначают внутримышечно по 5-10 мг в сутки в течение 6–8 дней, при заместительной гормонотерапии в менопаузе на фоне приема эстрогенов — по 2 капсулы в сутки в течение 10–12 дней, при полном отсутствии прогестерона у женщин с нефункционирующими яичниками — по 1 капсуле в сутки на 13-й и 14-й дни цикла, затем по 1 капсуле 2 раза в сутки с 15-го по 25-й день цикла, с 26-го дня и в случае определения беременности дозу увеличивают на 1 капсулу в сутки каждую неделю до максимальной (6 капсул в сутки), курс — до 60 дней. Для профилактики привычного или угрожающего выкидыша, возникающего на фоне недостаточности прогестерона, — по 1–2 капсуле 2 раза в сутки ежедневно до 12 недель беременности.
Прогестерон противопоказан при опухоли груди и репродуктивных органов, нарушении функции печени, вагинальных кровотечениях неустановленной причины, склонности к тромбозам, острых формах тромбофлебита или тромбоэмболических заболеваниях, неполном выкидыше, порфирии, выраженных нарушениях функции печени. С осторожностью надо принимать этот гормон при бронхиальной астме, сердечной недостаточности, гипертензии, нарушении функции почек, заболеваниях центральной нервной системы, депрессии, мигрени, сахарном диабете, гиперлипидемии, внематочной беременности, кормлении грудью.
К побочным действиям относят головокружение, сонливость, сокращение менструального цикла (или промежуточное кровотечение), тромбоэмболию, тробофле-бит, тромбоз вен сетчатки, калькулезный холецистит, холестатический гепатит, апатию, нарушение зрения, анорексию, изменение массы тела, отеки, увеличение молочных желез, аллергические реакции, болезненность в месте введения препарата.
Дидрогестерон — аналог природного прогестерона. Препарат показан при про-гестероновой недостаточности: эндометриозе (заболевании, при котором внутренние слои стенки матки разрастаются за пределами этого слоя), бесплодии, обусловленном лютеиновой недостаточностью, угрожающем или привычном выкидыше, синдроме предместруального напряжения, дисменорее, нерегулярном менструальном цикле, дисфункциональных маточных кровотечениях, задержке менструации на 6 месяцев и более.
Дозу дидрогестерона подбираются индивидуально. Обычно для приема внутрь разовая доза составляет 5-10 мг, суточная — 10–30 мг, частота приема — 2–3 раза в сутки.
Препарат противопоказан при непереносимости его компонентов, синдромах Дабина-Джонсона и Ротора (наследственном пигментном гепатозе), в период лактации. Его можно принимать во время беременности.
К возможным побочным действиям относятся: тошнота, диарея (либо запор), незначительные нарушения функции печени, чувство дискомфорта в молочных железах, маточные кровотечения, головная боль, головокружение, депрессия, кожная сыпь, зуд, крапивница, периферические отеки, очень редко — отек Квинке.
Норэтистерон — синтетическое производное прогестерона, которое применяется при дисфункциональном маточном кровотечении (с заместительной целью при недостаточности гормона желтого тела), предменструальном синдроме, дисмено-рее и аменорее, бесплодии, эндометриозе, мастопатии, миоме матки, необходимости изменения сроков наступления менструации, подавления лактации, а также в целях контрацепции (в сочетании с эстраге-нами).
Обычно норэтистерон применяют в суточных дозах от 125 мкг до 40 мг. Для лечения предменструального синдрома, связанного чаще всего с эндокринными нарушениями, его назначают с целью коррекции гестагенных механизмов во второй половине менструального цикла по 5 мг 2 раза в день с 16-го по 25-й день цикла в течение нескольких циклов. При мастопатии, дисменорее — по 5-10 мг в сутки ежедневно с 16-го по 25-й день цикла (возможно, совместно с эстрогеном), при тяжелой декомпенсированной форме и недостаточной эффективности — по 5-10 мг начиная с 5-го дня цикла в течение 21 дня. В случае прекращения дисфункционального маточного кровотечения рекомендуют по 5-10 мг на протяжении 6-12 дней, при первичной аменорее доза подбирается индивидуально. При эндометриозе лечение начинают с 5-го дня цикла по 5 (10) мг в зависимости от выраженности процесса 2 раза в день (курс — 4–6 месяцев). В качестве противозачаточного средства назначают по 125–350 мкг на ночь с 1-го дня менструального цикла ежедневно в течение 21 дня, затем делают перерыв 7 дней. В первые 14 дней приема необходимо использовать в комбинации с эстрогенными препаратами.
Препарат противопоказан при беременности, холестатичекой желтухе при беременности в анамнезе, циррозе печени, доброкачественной гипербилирубинемии, выраженных нарушениях функции печени, склонность к тромбообразованию.
При применении норэтистерона возможно появление побочных явлений: тошноты, рвоты, маточного кровотечения, увеличения массы тела, нагрубания молочных желез, периферических отеков, повышенной утомляемости, зуда, кожной сыпи.
В продолжение разговора о половых гормонах поговорим и о контрацептивах.
Из гормональных следует выделить левоноргестрел.
Левоноргестрел — препарат, обладающий выраженной прогестагенной и антиэстрогенной активностью, что способствует торможению зачатия на ранней стадии и предупреждению беременности. Отличительной особенностью левоноргестрела в сравнении с комбинированными гестаген-эстрогенными оральными контрацептивами (микрогинон, триквилар, фемоден) является то, что в качестве действующего вещества он содержит только гестаген (прогестаген).
Для экстренной контрацепции левоноргестрел применяется в дозе 0,75 мг в течение 72 часов после незащищенного полового акта. При продолжительном ежедневном приеме в дозе 0,03 мг в день препарат оказывает противозачаточное действие. Драже принимают не разжевывая и запивают небольшим количеством жидкости. Время приема не играет роли, однако последующий прием препарата следует производить в один и тот же выбранный час, так как интервал между приемом драже должен быть близок к 24 часам.
Препарат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью, в возрасте полового созревания, при маточных кровотечениях неясного происхождения, инфекционных заболеваниях мочеполовой системы, органов малого таза, наличии герпетической инфекции во время бывшей беременности, злокачественных новообразованиях половых органов и молочных желез, гормонозависимых опухолей, заболеваниях печени и желчного пузыря, желтухи в анамнезе, опухоли печени, синдромах Дубина-Джонсона и Ротора, склонности к тромбоэмболиям, тромбофлебите, серповидно-клеточной анемии; отосклерозе; тяжелом диабете с сосудистыми осложнениями; гиперчувствительности.
После применения левоноргестрела возможно появление тошноты, рвоты, головных и абдоминальных болей, меж-менструальных кровянистых выделений, укорочение или удлинение цикла, олиго- и аменореи, дисменореи, нагрубания молочных желез, масталгии, редко возникают акне, депрессивные состояния, изменения массы тела и либидо.
Т.4.8.2.5. Препараты мужских половых органов.
Т.4.8.2.5. При недостаточном половом развитии, нарушении функции половых желез у мужчин, а также при раке молочной железы у женщин назначают мужские половые гормоны, самый важный из которых — тестостерон.
Тестостерон — гормон, который секретируется клетками Лейдига семенников у мужчин и в небольших количествах яичниками у женщин, а также корой надпочечников у обоих полов. В медицинской практике применяют синтетические препараты тестостерона при гипофункции яичек и резком отставании их размеров, половом недоразвитии и функциональных нарушениях в половой сфере у подростков, импотенции, мужском бесплодии, дефиците андрогенов и остеопорозе вследствие этого дефицита.
У женщин его назначают при раке молочной железы, дисфункциональных кровотечениях при гиперэстрогенизме, миоме матки, эндометриозе, нарушениях клима-терического периода, предменструальном синдроме, остеопорозе.
Мужчинам при врожденном недоразвитии половых желез, удалении их хирургическим путем или в результате травмы, а также при акромегалии назначают по 25 мг ежедневно, или по 50 мг через 1–2 дня, или по 100–200 мг (1–2 мл 10 %-ного раствора) 1 раз в 15 дней. Срок лечения зависит от эффективности терапии и характера заболевания. После улучшения клинической картины применяют поддерживающие дозы — 5-10 мг ежедневно или через день либо переходят на прием внутрь метилтестостерона. При импотенции на фоне функциональной недостаточности половых желез, переутомлении и нервном истощении, а также при мужском климактерическом синдроме — по 10 мг ежедневно или по 25 мг 2–3 раза в неделю в течение 1–2 месяцев. При гипертрофии предстательной железы в начальной стадии вводят по 10 мг через день в течение 1–2 месяцев. Женщинам старше 45 лет при дисфункциональных маточных кровотечениях — по 10–25 мг через день в течение 20–30 дней. Предварительно необходимо исключить злокачественные новообразования матки. При сосудистых и нервных расстройствах климактерического происхождения у женщин и наличии противопоказаний к применению эстрогенов — 10 мг через день или 100 мг 1 раз в 2–3 недели в течение нескольких недель. При злокачественных опухолях молочной железы или яичников — 50 мг ежедневно или 100 мг в течение нескольких месяцев, затем в зависимости от результатов лечения дозу уменьшают и длительно назначают поддерживающие дозы (100–200 мг через 1-2 недели).
Тестостерон противопоказан при раке предстательной железы и/или грудной железы, гинекомастии, нефрозе или нефротической стадии нефрита, гипертрофии предстательной железы с задержкой мочи, печеночной/почечной недостаточности, сиперкальциемии, отеках, сахарном диабете, инфаркте миокарда в анамнезе, распространенном атеросклерозе, беременности и в период лактации. С осторожностью его следует принимать при астеническом телосложении, в пожилом возрасте у мужчин, подростковом возрасте у мальчиков (перед периодом полового созревания).
При приеме тестостерона возможно появление побочных действий: гормон воздействует на работу сальных желез кожи, рост волос на теле, лице и голове, влияет на уровень холестерина в крови. У мужчин могут возникнуть рвота, тошнота, опухание рук и ног, пожелтение кожи и глаз, трудности в дыхании, отек языка, губ или лица; у женщин — охриплость, мужской образ облысения, понижение голоса, чрезмерный рост волос, а также нарушения менструального цикла.
Длительное применение тестостерона п высоких дозах может привести к сокращению яичек, гинекомастии (росту груди у мужчин), снижению или повышению потребности в сексе, а также ряду менее серьезных побочных эффектов, таких как угревая сыпь, снижение производства сперматозоидов у мужчин. Повреждение печени и рак являются другими серьезными побочными эффектами, вызванными тестостероном.