Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Метилксантины
Метилксантины
Метилксанти́ны — группа органических соединений, метильные производные ксантина (3,7-дигидропурин-2,6-диона),алкалоиды. К ним относятся, в частности, кофеин (1,3,7-триметилксантин), параксантин (1,7-диметилксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин), теобромин (3,7-диметилксантин).
Применение
Являются нейростимулирующими средствами. Ингибиторы фосфодиэстеразы. Конкурентные антагонисты аденозина. Спазмолитики. Тормозят агрегацию тромбоцитов, увеличивают деформируемость эритроцитов, снижают вязкость крови, увеличивают фибринолитическую активность плазмы. Применяются при нарушениях периферического и мозгового кровообращения. Доказано их противоопухолевое действие [1]. Метилксантины применяются при лечении бронхиальной астмы: ингибирование фосфодиэстеразы способствует накоплению в мышечных клетках циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который понижает содержание ионов Ca2+ и тем самым тормозит соединение сократительных белков миозина с актином, приводя к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и устранению бронхоспазма. Применяются также в лечении хронической астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, апноэ новорожденных, для снижения утомляемости диафрагмы и в качестведиуретиков [2].
Метилксантины обладают бронходилатирующими свойствами и наиболее широко используются при бронхиальной астме.
Теофиллин является метилированным ксантином, по химической структуре он напоминает кофеин и вызывает побочные действия, которые сходны с эффектами при злоупотреблении кофе.
До настоящего времени все еще не ясны детали механизма действия теофиллина. Долгое время считалось, что его единственным эффектом является подавление активности фосфодиэстеразы — фермента, катализирующего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-аденозинмонофосфат. Однако теперь известно, что этот препарат оказывает комплексное действие:
|
по-видимому, блокирует рецепторы аденозина и тем самым воздействует на пуринергическую тормозящую систему; |
|
|
усиливает синтез и высвобождение эндогенных катехоламинов в коре надпочечников; |
|
|
улучшает сократительную способность “истощенной” диафрагмальной мышцы. |
На молекулярном уровне механизм действия теофиллина длительное время связывали с блокадой фосфодиэстеразы цАМФ, подавлением входа Са++ в клетку и его внутрицеллюлярного перераспределения, усилением синтеза и высвобождения эндогенных катехоламинов в коре надпочечников. Выяснение тесной связи пуриновых (аденозиновых) рецепторов с аденилатциклазной системой бронхов, регулирующей тонус бронхиального дерева, позволяет расширить представления о механизме действиятеофиллина — структурного аналога аденозина. Аденозин является неспецифическим агонистом пуриновых рецепторов (А1 и А2). При преобладании возбуждения А1 рецепторов, либо уменьшения числа А2 подкласса развиваются бронхоконстрикция и бронхоспазм. Было показано, что у больных бронхиальной астмой исходно снижено число А2 пуриновых рецепторов. Теофиллин приводит к увеличению числа А2 и уменьшению активности А1 пуриновых рецепторов, что и обусловливает его бронходилатирующий эффект.
В связи с изложенным терапевтический эффект препарата базируется прежде всего на расслаблении мускулатуры бронхов и торможении высвобождения медиаторов, которое, правда, имеет второстепенное значение при обычно достигаемых концентрациях.
Кроме того, возможны также воздействия теофиллина на мукоцилиарный транспорт и отек слизистой оболочки.
Помимо вышеперечисленных эффектов теофиллин вызывает стимуляцию дыхания и сердечной деятельности, что проявляется в увеличении частоты сердечных сокращений и сократительной функции миокарда, дилатации легочных сосудов, увеличении почечного кровотока, стимуляции ЦНС и раздражении слизистой оболочки желудка.
Теофиллин обладает низкой растворимостью в липидах, поэтому он используется в виде водорастворимых солей.
Перорально препараты применяют в виде таблеток, капсул и спиртовых растворов (это позволяет достигать более высоких концентраций теофиллина в сыворотке крови). Существуют быстро метаболизирующиеся препараты короткого действия, максимум концентрации которых в крови достигается через 30-60 мин после приема, и препараты пролонгированного действия, постепенно высвобождающие лекарственное вещество из капсулы; пик концентрации достигается через 1-3 ч.
Короткодействующие препараты теофиллина применяют в случаях, когда необходимо быстро достичь высокой концентрации лекарства в крови. Для длительного лечения предпочтительнее использовать пролонгированные препараты (табл. 13.5), поскольку их реже принимают (1-2 раза в сутки), а в крови в течение длительного времени сохраняется относительно постоянный уровень лекарственного вещества (в течение 8-12 ч и даже 24 ч).
Теофиллин при приеме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая приблизительно таких же концентраций в крови, что и при внутривенном введении. Метаболизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования. Необходимо помнить, что применение теофиллиновых ректальных свечей опасно из-за возможности очень быстрого всасывания теофиллина и создания высокой концентрации его в крови, а также из-за раздражения слизистой оболочки прямой кишки.
Важной проблемой при применении теофиллина является поддержание концентрации препарата в крови на определенном уровне — между 10 и 20 мкг/мл, что обеспечивает значительный бронходилатирующий эффект при минимальном побочном действии. При более низких концентрациях действие теофиллина становится ненадежным, а при концентрации свыше 20 мкг/мл возникает опасность развития побочных явлений.
Достижение и поддержание терапевтической концентрации теофиллина в крови обеспечивается путем приема вначале нагрузочной дозы (5,6 мг/кг массы тела), а затем через каждые 6 ч по 3 мг/кг массы тела. Препарат можно вводить непрерывно внутривенно капельно со скоростью 0,5 мкг/кг•ч. Доза теофиллина для приема с 6-часовыми интервалами рассчитывается следующим образом: масса тела (в кг) х 3 мг/кг х 85 (процентное содержание теофиллина в препарате). Первое введение теофиллина всегда должно производиться медленно, примерно в течение 20 мин. Препараты теофиллина лучше переносятся при капельном введении в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Максимальная суточная доза препарата при этом может составлять 1,5-2 г.
Доза и частота введения теофиллина зависят от индивидуальных колебаний клиренса или периода полуэлиминации препарата. Т1/2 теофиллина у взрослых составляет около 8 ч (от 3 до 9 ч), однако возможно удлинение Т1/2 до 20 ч. У детей значение Т1/2 составляет 3,5 ч, у курильщиков — 5,5 ч, что, возможно, связано с индуцирующим воздействием никотина на цитохром Р450 печени. Нормализация Т1/2 препарата происходит в сроки от 3 мес до 2 лет после прекращения курения. Кроме того, заболевания печени и почек, отек легких, пневмония, а также прием некоторых лекарств, например эритромицина, увеличивают Т1/2, что соответственно требует уменьшения поддерживающей дозы или более редкого введения теофиллина. Поэтому все шире рекомендуется контролировать концентрации препарата в крови в течение нескольких дней после начала терапии.
К побочным эффектам теофиллина относятся стимуляция ЦНС в виде беспокойства, раздражительности, головной боли, тремора вплоть до судорог и реже — эпилептиформных припадков; расстройства желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся тошнотой, рвотой, болями в животе, у детей иногда — диареей, меленой и гематомезисом; при токсических концентрациях препарата в крови могут наблюдаться выраженный диуретический эффект, гиперемия кожи и субфебрильная температура тела.
При внутривенном введении препарата нередко возникают серьезные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений сердечного ритма (тахикардия, экстрасистолия), иногда со смертельным исходом, гипо— и гипертонии.
В лечении бронхиальной астмы достойное место занимают пролонгированные препараты теофиллина. Эти препараты либо замедленно, либо запрограммированно освобождаюттеофиллин из лекарственной формы. В последней теофиллин может находиться или в виде микрокапсул, или наслаиваться как “сэндвич” на носитель (растворимая пленка или другой инертный материал). При приеме пролонгированных препаратов теофиллина терапевтическая концентрация в крови поддерживается на постоянном уровне до 12 ч, Т1/2 увеличивается в 2-4 раза по сравнению с обычными таблетками теофиллина. Эти лекарственные формы позволяют применять препарат 2, а в некоторых случаях 1 раз в сутки.
Способность поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию теофиллина в крови определяется скоростью и степенью абсорбции, скоростью элиминации и длительностью интервала дозирования. При использовании идеального пролонгированного препарата теофиллина абсорбция его должна быть полной и протекать с постоянной скоростью (для препаратов 1-го поколения — 8% дозы в час в течение 12 ч).
К сожалению, такого препарата еще не создано, но наиболее соответствует данным требованиям препарат теодур. Абсорбция теофиллина из обычных (непролонгированных) форм зависит от множества физиологических, патологических и фармакологических факторов (сопутствующий прием пищи, антацидов, увеличение дозы влияют на скорость, но не степень абсорбции). Влияние этих факторов на степень абсорбции пролонгированных препаратов может быть очень значительным в зависимости от конкретного препарата.
Преимущество пролонгированных препаратов состоит в том, что постоянное высвобождение небольших доз препарата позволяет избежать вредного воздействия на ЖКТ.
Снижение скорости или степени абсорбции при применении пролонгированных форм теофиллина связано со снижением скорости высвобождения. Иногда различия в скорости или степени абсорбции могут наблюдаться не только между разными формами пролонгированного теофиллина, но и внутри одной лекарственной формы.
Наиболее полная абсорбция наблюдается при применении препаратов теолайр SR, сло-бид, сомофиллин. Однако скорость абсорбции этих препаратов различна, так, например, абсорбция из сло-бид капсул происходит медленнее, чем из таблеток теодур. Неполная абсорбция теофиллина наблюдается из препаратов теобид, теоград, тео-24. У препарата 2-го поколения пролонгированных теофиллинов тео-24 степень абсорбции составляет 65-78% дозы в зависимости от фирмы изготовителя. У теодура, препарата 1-го поколения, абсорбция составляет 50% у детей в возрасте от 8 мес до 4 лет, у более старших детей и взрослых — несколько выше. Показано, что в раннем возрасте скорость абсорбции пролонгированных препаратов теофиллина значительно ниже, чем у взрослых, поэтому существенная часть введенной дозы выводится с фекалиями прежде, чем успеет абсорбироваться. Наиболее полная абсорбция препарата в этой возрастной группе наблюдается при применении сло-бид.
Различия в скорости абсорбции при применении одного и того же препарата у разных больных может наблюдаться при применении теодура и сло-филлина. При применении пролонгированных препаратов с высокой степенью абсорбции значительную роль играет скорость абсорбции. Именно скорость абсорбции позволяет изменять интервал дозирования (12 и 24 ч) и делить препараты на 2 поколения. Что касается других фармакокинетических препаратов, то единственной существенной особенностью, отличающей непролонгированные формы от пролонгированных, являются более высокие значения пиковых концентраций у обычных форм теофиллина.
На скорость абсорбции существенное влияние оказывает сопутствующий прием пищи. При приеме через рот непролонгированных препаратов теофиллина происходит задержка абсорбции на 2-3 ч вследствие задержки эвакуации из желудка. Состав пищи также влияет на фармакокинетику теофиллина: при высоком содержании белков в пище выведениетеофиллина ускоряется. Что касается пролонгированных препаратов теофиллина, то влияние пищи на абсорбцию препарата зависит от конкретного препарата, значительно или существенно замедляя скорость абсорбции теофиллина при приеме пищи у сло-бида, сомофиллина, теодура, теограда, теолайра SR, хотя степень абсорбции не меняется. Увеличивается скорость абсорбции теофиллина при приеме тео-24.
Прием отечественных пролонгированных препаратов теофиллина (теопек и теобилонг) по 300 мг 2 раза в сутки обеспечивает в большинстве случаев терапевтическую концентрацию в крови (8-16 мкг/мл) в течение около 10 ч. Причем выявлена прямая корреляция между концентрацией теофиллина в крови и выраженностью бронходилатирующего эффекта (табл. 13.6).
С позиций хронофармакологии принимать пролонгированные препараты теофиллина следует вечером, т.к. метаболизм теофиллина ночью значительно замедлен. Пролонгированные препараты теофиллина успешно применяются для профилактики ночных пристапов удушья. Побочных действий при приеме пролонгированных препаратов меньше, чем при применении обычных таблеток.
Взаимодействие с другими препаратами. Фенобарбитал и другие индукторы микросомальных ферментов печени, а также злостное курение могут ускорять элиминацию теофиллина. Напротив, антибиотики из группы макролидов (эритромицин и др.), циметидин, аллопуринол, пропранолол снижают клиренс теофиллина. Применение сердечных гликозидов в комбинации с теофиллином увеличивают риск развития дигиталисной интоксикации.