Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
1.
Характерной чертой современных научных исследований является широкое применение точных математических методов в самых разнообразных областях знания. Проникновение математических методов в науку о живой природе идет сейчас по многим путям: с одной стороны - это использование современной вычислительной техники для быстрой и эффективной обработки биологической и медицинской информации, с другой - создание математических моделей, описывающих живые системы и происходящие в них процессы. Не менее важна и 'обратная связь', возникающая между математикой и биологией: биология не только служит полем для применения математических методов, но и становится все более существенным источником постановки новых математических задач. В книге рассказано о некоторых проблемах и результатах, связанных с применением математических методов в изучении биологических явлений. Мы уже говорили о том, что математический подход к изучению тех или иных явлений реального мира начинается обычно с создания соответствующих общих понятий, т. е. с построения математических моделей, обладающих существенными для нас свойствами тех систем и процессов, которые мы изучаем. Мы упоминали и о тех трудностях, с которыми Связано построение таких моделей в биологии, трудностях, обусловленных чрезвычайной сложностью биологических систем. Однако, несмотря на эти трудности, "модельный" подход к биологическим проблемам сейчас успешно развивается и уже принес определенные результаты. Мы рассмотрим некоторые модели, относящиеся к различным биологическим процессам и системам. Если мы можем создать какую-то систему, умеющую решать такие же задачи, что и какая-то другая система, то это еще не значит, что обе системы работают по одним и тем же принципам. Например, можно численно решать дифференциальное уравнение на цифровой вычислительной машине, задав ей соответствующую программу, а можно то же уравнение решать на аналоговой машине. Мы получим одинаковые или почти одинаковые результаты, но принципы обработки информации в этих двух типах машин совершенно различные.
Похожие математические модели возникают и в совсем других областях, например в теории горения, или в задачах о распространении света в неоднородной среде. Однако наличие «периода рефрактерности» является характерной чертой именно биологических процессов.
Описанную модель можно исследовать или аналитическими методами, или с помощью реализации ее на вычислительной машине. В последнем случае мы, понятно, вынуждены считать, что множество X (возбудимая среда) состоит из некоторого конечного числа элементов (в соответствии с возможностями существующей вычислительной техники - порядка нескольких тысяч). Для аналитического исследования естественно предполагать X некоторым непрерывным многообразием (например, считать, что X - это кусок плоскости). Простейший случай такой модели получается, если принять за X некоторый отрезок (прототип нервного волокна) и предположить, что время, в течение которого каждый элемент находится в возбужденном состоянии, очень мало. Тогда процесс последовательного распространения импульсов по такому «нервному волокну» может быть описан цепочкой обыкновенных дифференциальных уравнений первого порядка. Уже в этой упрощенной модели воспроизводится ряд особенностей процесса распространения, обнаруживаемых и в реальных биологических экспериментах.
Весьма интересен как с теоретической, так и с прикладной медицинской точки зрения вопрос об условиях возникновения в такой модельной активной среде так называемой фибрилляции. Это явление, наблюдаемое экспериментально, например на сердечной мышце, состоит в том, что вместо ритмических согласованных сокращений в сердце возникают беспорядочные локальные возбуждения, лишенные периодичности и нарушающие его функционирование. Впервые теоретическое исследование этой проблемы было предпринято в работе Н. Винера и А. Розенблюта в 50-х годах. В настоящее время работы в этом направлении интенсивно ведутся у нас и дали уже ряд интересных результатов.
Электронная вычислительная техника — электронные устройства, предназначенные для сбора, передачи, хранения, обработки и выдачи информации. Нередко термин «электронная вычислительная техника» отождествляют с другим — «электронная вычислительная машина» (ЭВМ). По существу же, помимо ЭВМ, к устройствам электронной вычислительной техники можно отнести и электронные устройства, обеспечивающие передачу информации (различных данных) на расстояния. Эти устройства связи позволяют объединять несколько вычислительных машин в единый комплекс или вводить данные в ЭВМ с удаленных от нее пунктов, равно как и передавать на них результаты вычислений.
ЭВМ делятся на цифровые и аналоговые. В свою очередь цифровые ЭВМ делятся на универсальные и управляющие.
Универсальные ЭВМ предназначены для решения задач (обработки информации), конкретный характер которых не конкретизируется при ее разработке. Универсальная ЭВМ состоит из набора устройств различного функционального назначения, соединенных между собой проводами. Конкретный набор устройств, комплектующий ЭВМ данного типа, целиком должен определяться характером задач, для решения которых эта машина предназначена. Принципиально все устройства ЭВМ можно отнести к одной из следующих групп: 1) входные устройства, предназначенные для ввода информации и программы в ЭВМ; 2) запоминающие устройства, хранящие информацию; 3) арифметическое устройство, обрабатывающее информацию в соответствии с заданной программой; 4) выходные устройства, обеспечивающие выдачу результатов; 5) управляющие устройства, координирующие и управляющие работой как отдельных устройств, так и ЭВМ в целом.
Запоминающие устройства ЭВМ делятся на оперативное и внешние. Оперативное — быстродействующее, относительно малой емкости; в нем хранятся данные, используемые на данном шаге вычислений; вся остальная информация хранится во внешней памяти — относительно медленно действующей и большой емкости. В современных ЭВМ принято (конструктивно так и оформляется) оперативную память и арифметическое устройство объединять в единый блок—центральный вычислитель (процессор), к которому с помощью специальных устройств каналов, входящих в центральный вычислитель, подсоединяются остальные устройства, которые принято называть периферийными. Современная ЭВМ представляет сложный комплекс, управление работой которого входом вычислительного процесса) автоматизировано с помощью специальных управляющих программ, входящих в математическое обеспечение ЭВМ.
Управляющие ЭВМ предназначаются для управления процессами в самых различных областях. Информация, вводимая в них, представляет собой данные о ходе того или иного процесса, получаемые с датчиков. Результаты обработки (вычислений) реализуются через устройства, обеспечивающие требуемое протекание управляемого процесса. Аналоговые вычислительные машины (АВМ) предназначаются для решения уравнений, электронного моделирования различных процессов.
В настоящее время ЭВМ широко используются в медицине для целей машинной диагностики, построения автоматизированных систем управления (АСУ).
Электронные вычислительные машины (ЭВМ). Основными схемными элементами ЭВМ являются электронные приборы — электронные лампы или транзисторы (см. Электронные усилители). ЭВМ по сравнению с другими типами вычислительных машин (арифмометр, клавишная электромеханическая машина) являются более быстродействующими, универсальными и надежными в работе, а главное — более автоматизированными. Перед началом работы в ЭВМ вводятся программа вычислений и исходные данные для решения задачи, после чего вычисления производятся автоматически до получения конечного результата. Кроме обычных математических и логических операций по заданной программе, ЭВМ могут производить операции условного перехода, изменяющие программу вычислений в зависимости от промежуточных результатов или от других дополнительных условий. Эта особенность ЭВМ (самоуправляемость) при большом быстродействии (до 1 000 000 операций в секунду) позволяет выполнять весьма сложные вычисления, управлять технологическими процессами, производить логическую и математическую обработку результатов опыта или клинического анализа непрерывно в ходе исследования (см. Кибернетика).
По принципу действия ЭВМ разделяют на аналоговые и цифровые. В аналоговых ЭВМ цифры или процессы, подлежащие математической или логической обработке, заменяются соответствующими непрерывными значениями электрических токов или напряжений, с которыми и производят необходимые операции. Точность вычислений определяется погрешностями измерений и лежит в пределах 10—0,1%. Аналоговые ЭВМ преимущественно применяют для решения интегральных и дифференциальных уравнений, моделирования и управления процессами в реальном масштабе времени, особенно если не требуется большой точности.
В цифровых ЭВМ вычисления производятся с помощью элементов, находящихся в конечном числе дискретных состояний (обычно в двух, десяти). Поэтому перед вводом непрерывные процессы должны быть представлены в цифровой форме, что осуществляется с помощью специальных преобразователей «аналог-код». Точность вычислений определяется разрядностью — числом цифр (разрядов) в одной ячейке «памяти» (обычно 7—10 десятичных цифр). Практически на цифровых ЭВМ с помощью программы может быть достигнута любая необходимая точность.
Современная ЭВМ состоит из следующих основных узлов. 1. Арифметическое устройство, где производятся основные операции. 2. Запоминающее устройство (различают долговременное и оперативное). В долговременном запоминающем устройстве данные хранятся на магнитных дисках, барабанах, лентах или перфокартах. Время хранения информации и объем долговременного запоминающего устройства практически не ограничены, однако скорость обращения тем меньше, чем больше объем. Оперативное запоминающее устройство осуществляется обычно на ферромагнитных элементах, электроннолучевых трубках или на электронных лампах. Время поиска информации в оперативном запоминающем устройстве порядка миллионных долей секунды, однако объем его всегда ограничен. 3. Устройство ввода данных. 4. Устройство вывода данных. Ввод осуществляется с перфоленты, перфокарт, магнитных лент. Вывод в большинстве случаев выполняется буквопечатающим устройством (в современных ЭВМ ввод и вывод данных — наиболее медленные операции). 5. Управляющее устройство обеспечивает автоматическую работу всех устройств ЭВМ в соответствии с программой.
Типовые современные ЭВМ средней мощности требуют помещения в 40—60 м2, 5— 20 человек обслуживающего персонала, питание 10—20 кет.
Основные области применения ЭВМ в медицине и биологии следующие. 1. Диагностика заболеваний, определение прогноза и выбор оптимального варианта лечения, классификация биологических объектов. 2. Автоматическая обработка экспериментальных и клинических данных (выделение регулярных составляющих в электроэнцефалограммах и неврограммах, спектральный и корреляционный анализ биологических процессов, подсчет и классификация клеток крови или гистологических препаратов, анализ данных радиографии, обработка данных рентгенологического обследования). 3. Реализация математических и физических моделей (моделирование нервных сетей, поведения, обмена в организме или отдельных клетках, отдельных органах или системах организма, поведения популяций животных). 4. Стереотаксические расчеты во время операций на головном мозге человека. 5. Автоматизация обработки медицинских архивных материалов. 6. Предсказание фармакологических свойств веществ по их физико-химическим характеристикам. 7. Автоматическое управление искусственным дыханием и кровообращением во время операций и при наблюдении за больными в тяжелом состоянии. 8. Планирование и автоматизация длительных и дорогостоящих экспериментов. Имеется тенденция к дальнейшему расширению областей применения ЭВМ в биологии и медицине.
2.
3. Постройте феноны с использованием математических методов построения
4.
5.
6.
7. Эколо́гия (от др.-греч. οἶκος — обиталище, жилище, дом, имущество и λόγος — понятие, учение, наука) — наука о взаимодействиях живых организмов и их сообществ между собой и с окружающей средой. Термин впервые предложил немецкий биолог Эрнст Геккель в 1866 году в книге «Общая морфология организмов» («Generelle Morphologie der Organismen»).
Неограниченный рост. Экспоненциальный рост.
Автокатализ
Одно из фундаментальных предположений, лежащих в основе всех моделей роста, — пропорциональность скорости роста численности популяции, будь то популяция зайцев или популяция клеток. Для многих одноклеточных организмов или клеток,
входящих в состав клеточных тканей, размножение — это просто деление, то есть удвоение числа клеток через определенный интервал времени, называемый характерным временем деления. Для сложно организованных растений и животных размножение происходит по более сложному закону, но в простейшей модели
можно предположить, что скорость размножения вида пропорциональна численности этого вида. Математически это записывается с помощью дифференциального уравнения, линейного относительно переменной х, характеризующей численность (концентрацию) особей в популяции:
Здесь R в общем случае может быть функцией как самой численности, так и времени, или зависеть от других внешних и внутренних факторов. Закон (1) был сформулирован Томасом Робертом Мальтусом (1766-1834) в книге «О росте народонаселения» (1798). Согласно (1), если коэффициент пропорциональности R = г = const
(как это предполагал Мальтус), численность будет расти неогра-
ниченно по экспоненте:
х = ; = x(t = 0).
Для большинства популяций существуют ограничивающие факторы, и по тем или иным причинам рост популяции прекращается. Единственное исключение представляет человеческая популяция, которая на протяжении всего исторического времени растет даже быстрее, чем по экспоненте. Исследования Мальтуса оказали большое влияние как на экономистов, так и на биологов, в частности теорию Мальтуса подробно анализирует в своих дневниках Чарльз Дарвин. Одну из причин нарушения закона Мальтуса в реальной живой природе Дарвин видит в борьбе видов за существование. Закон экспоненциального роста справедлив на определенной стадии роста для популяций клеток в ткани, водорослей или бактерий в культуре. В моделях математическое выражение, описывающее увеличение скорости изменения величины с ростом самой этой величины, называют автокаталитическим членом (авто — само, катализ — модификация скорости реакции, обычно ускорение, с помощью веществ, не принимающих участия в реакции), автокатализ — «самоускорение» реакции.
Ограниченный рост. Уравнение Ферхюльста
Базовой моделью, описывающей ограниченный рост, является модель Ферхюльста (1848):
=rx(1);
Параметр К носит название «емкости популяции», выражается в единицах численности (или концентрации) и носит системный характер, то есть определяется целым рядом различных обстоя тельств, среди них — ограничения на количество субстрата для микроорганизмов, доступного объема для популяции клеток тка-
ни, пищевой базы или убежищ для высших животных. График зависимости правой части уравнения (2) от численности х и численности популяции от времени представлены на рис. 1 (а и б).
Рис. 1. Ограниченный рост. Зависимость величины скорости роста от численности (а) и численности от времени (б) для логистического урав нения. Изучение дискретного аналога уравнения (2) во второй половине XX века выявило совершенно новые и замечательные его свойства. Рассмотрим численность популяции в последовательные моменты времени, что соответствует реальной процедуре пересчета особей (или клеток) в популяции. Зависимость численности на временном шаге номер п + 1 от численности на предыдущем шаге п можно записать в виде
= (1 ).
Поведение во времени переменной в зависимости от величины параметра r может носить характер не только ограниченного роста, как было для непрерывной модели (2), но также быть колебательным или квазистохастическим, как это изображено на
рис. 2 справа. Сверху вниз значение параметра собственной скорости роста г увеличивается. Кривые, представляющие вид зависимости значения численности в данный момент времени (t + 1)
ОГРАНИЧЕННЫЙ РОСТ. УРАВНЕНИЕ ФЕРХЮЛЬСТА
Рис. 2. Вид функции зависимости численности на последующем шаге от численности на предыдущем шаге (левый столбец) и поведение численности во времени (правый столбец) при разных значениях параметра r: 1 — ограниченный рост; 2 — колебания, 3 — хаос от значений численности в предыдущий момент времени t, представлены на рис. 2 слева, эта скорость нарастает при малых численностях и убывает, а затем обращается в нуль при больших численностях. Динамический тип кривой роста популяции зависит от того, насколько быстро происходит рост при малых численностях, т. е. определяется производной (тангенсом угла наклона этой кривой) в нуле, который определяется коэффициентом r. Для небольших г численность популяции стремится к устойчивому равновесию. Когда график слева становится более крутым, устойчивое равновесие переходит в устойчивые циклы. По мере увеличения численности длина цикла растет, и значения численности повторяются через 2, 4, 8,... , поколений. При величине параметра r > 2,570 происходит хаотизация решений. При достаточно больших r динамика численности демонстрирует хаотические всплески (вспышки численности насекомых). Уравнения такого типа описывают динамику численности сезонно размножающихся насекомых с неперекрывающимися поколениями.Дискретное описание оказалось продуктивным для систем самой различной природы. Аппарат представления динамического поведения системы на плоскости в координатах [хt,хt+T] позволяет определить, является наблюдаемая система колебательной или квазистохастической. Например, представление данных электрокардиограммы позволило установить, что сокращения человеческого сердца в норме носят нерегулярный характер, а в период приступов стенокардии или в предынфарктном состоянии ритм сокращения сердца становится строго регулярным. Такое «ужесточение» режима является защитной реакцией организма в стрессовой ситуации и свидетельствует об угрозе жизнисистемы.
8. Первые количественные измерения механических явлений в кровообращении были сделаны Стивеном Хейлзом (1677−1761), который измерил артериальное и венозное кровяное давление, объем отдельных камер сердца и скорость вытекания крови из нескольких вен и артерий. Позже, в XVIII и XIX вв., ряд гидромехаников заинтересовался вопросами циркуляции крови и ими был внесен существенный вклад в понимание этого процесса. Среди них были Эйлер, Бернулли, Пуазейль, Юнг.В настоящее время опубликовано несколько книг по механике кровообращения, но они либо предназначены главным образом для медиковили биологов, либо представляют собой сборники трудов конференций или заказанных предварительно статей. Что касается первых, некоторые из них слишком упрощены для тех, кто стремится глубже понять математическую теорию, а не описывать ее результаты в физических терминах. К ним, например, относятся фундаментальная монография К. Каро и Т. Педли [1]. Сборники статей часто содержат математическую теорию,но она представлена только отдельными фрагментами. Первой научной монографией, посвященной математическому и физическому анализу процессов в кровеносной системе, стала книга Т. Педли [2]. В этой монографии проводится математический анализ артериальной гидромеханики. Ядром монографии Т. Педли являются две задачи. Во-первых, дать теоретическое объяснение некоторым профилям скорости в артериях.Во-вторых, что имеет большее значение при исследовании поражений артерий, дать подробное описание распределения напряжения сдвига на стенке в артериях, связанного со скоростью массопереноса через стенку артерии и тем самым (предположительно) с возникновением утолщений артериальной стенки. Вторая задача особенно важна, поскольку до сих пор не существует метода точного измерения in vivo напряжения сдвигана стенке как функции времени. Большая доля осуществленных измерений профиля скорости приходится на аорту. Разные участки стенки аорты обладают разными свойствами массопереноса и разной подверженностью к образованию атеромы; поэтому аорта является сосудом, для которого желательно получить теоретическую зависимость напряжения сдвига от положения рассматриваемой точки и времени. В некоторых работах было рассчитано развитие течения в упругой трубке. Обнаружено,2. Моделирование потоков крови в сосудах при различных патологиях что упругость важна только на расстоянии от входного конца, равном приблизительно радиусу трубки, и эффект сильно зависит от граничного условия, состоящего в том, что радиус на входе жестко фиксирован.
В работе [3] дается краткий обзор вывода желательной формы записи уравнений Навье — Стокса, выбора наиболее удобной расчетной сетки, перехода к конечно-разностной форме представления уравнений, разработки алгоритма решения, определения устойчивости получаемой разностной схемы в применении к решению задач о течении несжимаемых физиологических жидкостей. Местные сужения в артериях могут возникать вследствие отложения внутрисосудистых бляшек, растущих внутрь сосуда со стороны стенки. Уравнения Навье — Стокса с зависимостью от времени, представ-ленные в форме «завихренность — функция тока», были успешно использованы несколькими авторами для учета эффекта пульсационного течения. Аналитические исследования слабых стенозов начали проводиться с 1968 г., однако первое численное исследование этой проблемы опубликовано Ли и Фаном в 1970 г. после того, как осесимметричное колоколообразное сужение было конформно отображено на прямоугольную область для решения стационарных уравнений Навье — Стокса, где был использован метод Тома [1]. Оберкампф и Го получили решение той же задачи об осесимметричном колоколообразном сужении, однако они применили неортогональное преобразование для перехода к прямоугольной области и пользовались полудискретным методом прямых [1]. Чен с соавт. в серии статей изучали установившиеся, колебательные и пульсационные течения приналичии квадратных и прямоугольных сужений, причем для исследования применялся явный метод Фромма [1].Новейшее исследование пульсационного течения через суженныежесткие и растяжимые трубы было представлено Дали [1]. Профильсужения был взят в форме дуги окружности, и алгоритм расчета был составлен с использованием произвольного метода Лагранжа — Эйлера для расчета нестационарных многомерных течений вязкой жидкости. В [4] рассмотрена физическая основа организации системы кровообращения, ее сходство и отличия от других гидродинамических систем.Подчеркнуто соответствие структуры и функций отдельных звеньев системы тем задачам, которые необходимы для успешной деятельности системы. В статье [5] изучено поле пульсаций пристенного давления в трубе за стенотическим сужением. Выявлены резкий рост давления в конечной области сразу за стенозом и существование четкого максимума давления перед точкой присоединения отрывного течения. Получены приближенные оценки для расстояния от стеноза до точки максимального давления и значения самого давления в этой точке. Изучение поведения частотного спектра, пульсаций давления позволило выявить в нем низкочастотные максимумы. Установлено, что они определяются соответствующими крупномасштабными вихрями в областях отрывного и присоединенного течений, а их частоты — характерными частотами формирования этих вихрей. Выявленные максимумы являются основным отличием исследованного спектра от спектра пульсаций пристенного давления, характерного для полностью развитого турбулентного течения в трубе. В работе [6] кровеносный сосуд моделируется осесимметричным каналом переменного радиуса с твердыми стенками. Кровь считается ньютоновской жидкостью. Радиус канала — известная функция продольной
координаты r = f(z), длина канала — L. Представленный метод позволяет не проводить дополнительные итерации на каждом шаге по времени для определения граничного условия для вихря скорости на твердой поверхности. В работе [7] проведено исследование пространственных стационарных и нестационарных течений вязкой несжимаемой жидкости в неэластичных трубках с несимметричным расширением. Скорость и давление рассчитываются с использованием конечно-разностных алгоритмов,ориентированных на использование неортогональных криволинейных, согласованных с границей области течения систем координат. Для исследования нестационарных течений используют разнесенную сетку, а для стационарных течений, напротив, — неразнесенную. При решении стационарных задач был применен новый алгоритм, основанный на алгебраическом разложении скоростей на две части. Авторы [8] предложили модель роста оторвавшегося от стенки сосуда тромба в пристеночном потоке, учитывающую не только влияние гидродинамических потоков на протекающие в системе химические реакции, но и обратное влияние растущего тромба на картину течения. При этом использовались аналитические решения для определения поля скоростей жидкости вблизи тромба. Проведенное численное исследование модели показало, что гидродинамические потоки могут оказать существенное влияние на процессы тромбообразования. В частности, их наличие может приводить к разрушению цилиндрически симметричных концентрационных фронтов реагентов и образованию так называемых химических пятен. В результате их эволюции образуются тромбы сложной структуры. Показано, что процесс тромбообразования зависит от соотношения характерных значений скорости крови в сосуде и скоростей химических реакций. В работе [9] представлены реологическая модель крови как суспензии недеформируемых твердых частиц в лимфе и закономерности движения такой модельной жидкости в сосудах. В случае стационарного движения крови в сосудах круглого сечения профиль скорости в основном соответствует параболическому профилю течения Пуазейля вязкой жидкости с добавками гармонического вида в зависимости от радиуса частиц. Путем
осреднения по площади поперечного сечения сосуда проведена редукция общей двумерной нестационарной задачи к одномерной нестационарной. В случае нестационарного пульсового движения крови исследуемая математическая модель допускает распространение волн, затухание которых обусловлено как влиянием вязкости, так и за счет эритроцитов в структуре крови.В статье [10] проанализированы две характерные особенности процесса взаимодействия потока жидкости с гибкой деформируемой непроницаемой стенкой. Первая из них связана с установлением возможности управления параметрами потока для подавления гидроупругой неустойчивости типа Толмина — Шлихтинга и уменьшения лобового сопротивления конструкции. С этой целью проанализированы условия возникновения дивергенции и флаттера с бегущими волнами. Вторая особенность наблюдается при движении жидкости в канале с коллапсирующими стенками, в том числе в кровеносных сосудах. Гидродинамическое давление определяется по результатам численного решения начально-краевой задачи для уравнений Навье — Стокса с граничными условиями на деформируемой поверхности. Прогиб стенки удовлетворяет уравнению в частицах производных балочного типа. Численное интегрирование уравнений выполнено методом конечных элементов. Сформулированы рекомендации по формированию оптимального метода регулирования процесса обтекания. В статье [11] исследованы особенности пульсации потока вязкой несжимаемой жидкости в полубесконечной цилиндрической трубке с проницаемыми стенками. Коэффициент проницаемости предполагается изменяющимся по длине трубки. Колебания гидроупругой системы описаны интегродифференциальным уравнением с переменными коэффициентами относительно поперечного перемещения конструкции. Оценка характеристик волновых процессов в системе выполнена по результатам анализа решения начально-краевой задачи Штурма — Лиувилля с граничными условиями на деформируемой поверхности. Приведены приближенные аналитические соотношения для определения коэффициента вязкоупругого демпфирования и амплитудно-частотных характеристик волновых процессов. Полученные результаты могут быть использованы при исследовании особенностей гидроупругих характеристик кровеносных сосудов. В [12] рассмотрено интимальное утолщение в результате атеросклеротических поражений или интимальная гиперплазия в большом кровеносном сосуде — основная причина пороков сердца, ведущих к смерти. Пластическая операция на сосудах, шунтирующая хирургия и эндартерэктомия (с восстановлением бляшки хирургическим путем или без такового) — некоторые из методов, применяемых в настоящее время к закупоренным кровеносным сосудам. На основе клинического доказательства, что возмущенный поток частиц играет ключевую роль в начальном и прогрессирующем атеросклерозе и интимальной гиперплазии, проанализированы соответствующие гемодинамические параметры стенки, которые указывают допустимые места интимальных утолщений и/или благоприятные условия для формирования тромбов. Эти параметры, основанные на сдвиговом напряжении стенок, давлении стенок или осаждении частиц, применены, чтобы интерпретировать экспери ментальные/клинические наблюдения интимального утолщения. При использовании параметров как индикатора внутренние конфигурации ветвления кровеносного сосуда проанализированы и изменены для различных целей: раннее обнаружение высокостенозированных сегментов сосуда, прогноз прогрессирования болезни и реконструкция сосуда для потенциального улучшения его проходимости на длительное время. В настоящее время внимание сосредоточено на определении чувствительных мест в разветвленных кровеносных сосудах и их последовательной реконструкции с использованием гемодинамических параметров стенки. Определенно, усредненный во времени сдвиг напряжения стенки, его пространственный градиент, колебательный индекс сдвига и градиент угла напряжения сдвига стенки сравнимы с экспериментальными данными для сосудистых соединений. Тогда колебательный индекс сдвига, стенная плотность частиц и градиент угла сдвига напряжения стенки сегментарно усреднены для различных раздвоений сонной артерии и сравнимы с клиническими данными интимального утолщения. Предложенные реконструкции сокращают несколько гемодинамических параметров (таких как пространственный градиент сдвига напряжения стенки, градиент угла сдвига напряжения стенки и градиент нормального давления). Таким образом, сокращается вероятность рестеноза. В [13] полностью развитый поток в спиральном канале исследован с целью моделирования тока крови вокруг неплоских изгибов в артериальной системе. Медицинское исследование показало, что формирование атеросклеротических повреждений тесно связано с областями слабого стенного сдвига, поэтому было выдвинуто предположение, что наблюдаемая неплоская конфигурация может приводить к более однородному распределению сдвига. Спиральные потоки, приводимые в движен колеблющимся градиентом давления, изучаются аналитически и численно. В высокочастотном пределе выражение получено для установившегося течения второго порядка, приводимого в движение течением от стоксовых уровней. Для вычисления потоков, обусловленных синусоидальными или физиологическими градиентами давления в различных конфигурациях, используется метод конечных разностей. Возможные преимущества рассмотренных спиральных артериальных изгибов над плоскими изучены на основе стенного распределения сдвига и замедления разделения пограничного слоя. Основная цель численных исследований [14] состоит в том, чтобы установить хирургические рекомендации для оптимальных конфигураций каротидных эндартерэктомических восстановлений, которые могут в должной мере способствовать снижению количества случаев послеоперационных осложнений, то есть тромбозов, инсультов и/или рестенозов. Лежащие в основе гипотезы заключаются в том, что неоднородная гемодинамика, или возмущенные потоки, связаны с заболеваниями сосудов и, следовательно, минимизация признаков возмущенного потока ведет к геометрическому проектированию разветвлений, которые снижают послеоперационные осложнения. При рассмотрении трехмерного ламинарного течения крови в плоскости вблизи препятствий (атеросклеротических бляшек) в неподвижных стенках раздвоенной сонной артерии получены результаты, которые включают осредненные по времени характеристики возмущенного потока. К ним относятся сдвиг напряжения в стенке, сдвиг пространственного градиента напряжения в стенке и сдвиг угла отклонения напряжения в стенке. Кроме того, показаны и оценены траектории и закономерности критического осаждения частиц крови (моноцитов). В пределах данных физиологических связей конфигурация сосуда была изменена, чтобы сократить величины основных характеристик, связанных с тромбозом (формирование комка крови) или рестенозом (например, возобновленный атеросклероз и/или гиперплазия). Количественные результаты и полученная база данных очень важны для будущих клинических экспериментов. В [15] эксперимент in vitro выполнен, чтобы изучить свойства акустического поля в грудной клетке человека, которое сгенерировано по-
током в кровеносном сосуде. Рассматриваются случаи неповрежденных и частично прегражденных сосудов, а крутые твердостенные полые осесимметричные цилиндрические вставки для изменения внутренних диаметров и длины используются как стенозы. Анализ шумовых полей позволяет обнаружить характерные признаки присутствия стенотической преграды в сосуде. Это общее увеличение уровня шумов и генерирование новых частотных составляющих в спектре. Компоненты идентифицированы с характеристичными частотами вихреобразования в возмущенной области потока после сужения сосуда и с резонансными частотами колебаний постстенозированного сегмента сосуда.
9)Постройте математическую модель движения крови в сосудах с локальным сужением (стеноз).
векторное поле массовых сил.
На выходе задавалась функция давления, соответствующая внесосудистому сжатию сегментов, погруженных в миокард. С целью выяснения влияния типа граничных условий в зоне контакта артерий с миокардом на характер течения крови в русле было выбрано три типа граничных условий: отсутствие внешних сил, жесткое закрепление зоны контакта и в случае модели, учитывающей сокращение миокарда – внешнее давление сердечной мышцы на поверхность контакта со стенками коронарных артерий. Проведен анализ распределения эквивалентных напряжений, поля перемещений и касательных напряжений. Сравнение с клиническими данными показало, что третий тип граничных условий более корректно описывает физиологический процесс. Проведена оценка сеточной сходимости модели по трем параметрам – скорость потока, давление, эквивалентные напряжения. Выбран оптимальный размер элементов: 0.0005 м – для жидкости, 0.0008 м – для стенки артерии. В среднем модель левой коронарной артерии включает 1.4 млн. элементов, правой коронарной артерии – 1.2 млн. элементов. Численное моделирование позволило показать взаимосвязь между гемодинамическими изменениями и образованием атеросклеротических бляшек на стенках коронарных артерий с точки зрения гемодинамической теории атерогенеза и с целью прогнозирования многоэтажного характера поражения русла определить зоны, подверженные атеросклерозу. При атеросклеротическом поражении русла коронарной артерии наблюдается локальное увеличение скорости кровотока в зоне максимального сужения, наблюдается рециркуляция потока в постстенотических зонах. Данное нарушение ламинарного потока крови по сосуду возникает в ответ на изменение диаметра сосуда. Наиболее типичными местами турбулентного кровотока в коронарных артериях являются разветвления, изгибы, перегибы, и область, расположенная дистальнее места образования атеросклеротической бляшки. В постстенотическом сегменте снижается давление. Данный эффект является 17 клинически важным, поскольку в этом случае увеличивается вероятность наличия бляшки с неоднородной структурой и высокой эмбологенностью.
10) Также известен, как «метод ближайшего соседа». Метод полной связи ( complete linkage). Также известен, как «метод дальнего соседа». Метод средней связи (pair-group method using arithmetic averages).
Для первых трёх методов существует общая формула, предложенная А. Н. Колмогоровым для мер сходства:
где — группа из двух объектов (кластеров) и ; — объект (кластер), с которым ищется сходство указанной группы; — число элементов в кластере ; — число элементов в кластере . Для расстояний имеется аналогичная формула Ланса — Вильямса.Центроидный метод использует для пересчёта матрицы расстояний. В качестве расстояния между двумя кластерами в этом методе берётся расстояние между их центрами тяжести. С помощью матрицы сходства мы хотим разбить операбельные таксономические единицы на такие группы, чтобы единицы одной группы обладали близким сходством, а между единицами, принадлежащими к разным группам, сходство было значительно меньшим. Проиллюстрируем эту операцию на искусственном примере с небольшим числом таксономических единиц. Допустим, что у нас есть 10 О. Т. Е., для которых нижняя половина 10х10-матрицы коэффициентов имеет вид, показанный в табл. 3, где для простоты все коэффициенты округлены до 0,1.
Таблица 3. Типичная 10 х 10-матрица коэффициентов сходства для 10 О. Т. Е.
Минимальное значение коэффициента сходства в табл. 3 равно 0,5. Произвольно примем 0,5 и 0,6 за относительно слабое, а 0,7, 0,8 и 0,9 (особенно последние два значения) за относительно сильное сходство.
Изучение табл. 3 показывает, что О. Т. Е. № 1 имеет близкое сходство с О. Т. Е. № 2, 5 и 9, причем последние три имеют очень близкое сходство друг с другом; связь любой из этих четырех О. Т. Е. с любой из остальных шести значительно слабее. Таким образом, О. Т. Е. № 1, 2, 5 и 9 выглядят как особая группа. Кроме того, следует выделить О. Т. Е. № 4 и 8. Они сильно связаны друг с другом, но не связаны с какими-либо другими О. Т. Е. Наконец, оставшиеся О. Т. Е. № 3, 6, 7 и 10 также можно собрать в группу, хотя в этом случае два «внутренних» коэффициента сходства равны всего 0,7. Разобьем эти 10 О. Т. Е. на три названные группы. Тогда матрица примет вид, показанный в табл. 4.
Таблица 4. Перегруппированный вариант матрицы коэффициентов сходства, изображенной в табл. 3
Структура исходной матрицы теперь довольно ясна. Правда, нам точно не известна статистическая значимость этих трех групп, которые можно рассматривать как три фенона, определенных на основе первоначальных данных о признаках при 70%-ном уровне значимости, но, во всяком случае, у нас теперь есть основа для числовой таксономической классификации.
К сожалению, описанный выше процесс распределения операбельных таксономических единиц по группам, основанный на визуальном изучении матрицы коэффициентов сходства, крайне субъективен и его трудно выполнить, когда число таксономических единиц больше 10. Сокэл и Снит [59] описывают метод, который по существу аналогичен данному и в котором интервал значений коэффициентов сходства указывается с помощью квадратов, имеющих различную густоту штриховки.
В этом случае группировку произвести несколько легче, однако при большом числе таксономических единиц возникают те же проблемы. Ясно, что необходим некоторый более систематический метод анализа, особенно в тех случаях, когда требуется выявить иерархию групп.
Один из методов, используемый Снитом и другими исследователями, состоит в тол, что вначале образуют группу из наиболее близких друг другу таксономических единиц (двух или более), для которых коэффициент сходства имеет некоторое произвольно выбранное высокое значение. Затем последовательно рассматривают ряд более низких уровней сходства; те О. Т. Е., которые обнаруживают рассматриваемую или более высокую степень сходства с каким-либо представителем предыдущей группы, включают в эту группу, а остальные выделяют в отдельную группу. Такая методика может привести к росту первоначальной группы или появлению новых групп. По очевидным причинам этот метод называется односвязным (single-linkage). Допустим, что имеется ряд коэффициентов сходства 0,99; 0,98; 0,97 и т. д. и распределение групп оказалось таким, как показано в табл. 5. Смысл этой таблицы состоит в том, что только О. Т. Е. № 1 и 2 имеют коэффициент сходства не менее 0,99; О. Т. Е. № 3 имеет коэффициент сходства не менее 0,98 с О. Т. Е. № 1 и 2, а О. Т. Е. № 4 и 5 имеют такой же коэффициент сходства друг с другом, но ни с одним из представителей первой группы. При уровне 0,97 обе эти группы смыкаются и появляется новая группа, содержащая О. Т. Е. № 6 и 7. Применять этот метод нетрудно, однако он может привести к образованию разбросанных групп, в которых крайние члены относительно мало похожи друг на друга.
Таблица 5. Образование групп односвязным методом
Другим критерием, который использовал Сёренсен в экологических исследованиях, служит правило «полной связи» («соmplete-linkage» rule). Оно состоит в том, что в данную группу может быть помещена только такая новая таксономическая единица, у которой коэффициент сходства с любым членом группы достигает требуемого уровня. Естественно, что это довольно строгое условие приводит к образованию довольно компактных, четко определенных групп.
11) Метод одиночной связи (single linkage). Также известен, как «метод ближайшего соседа». Метод полной связи ( complete linkage). Также известен, как «метод дальнего соседа». Метод средней связи (pair-group method using arithmetic averages).
Для первых трёх методов существует общая формула, предложенная А. Н. Колмогоровым для мер сходства:
где — группа из двух объектов (кластеров) и ; — объект (кластер), с которым ищется сходство указанной группы; — число элементов в кластере ; — число элементов в кластере . Для расстояний имеется аналогичная формула Ланса — Вильямса.Центроидный метод использует для пересчёта матрицы расстояний. В качестве расстояния между двумя кластерами в этом методе берётся расстояние между их центрами тяжести. С помощью матрицы сходства мы хотим разбить операбельные таксономические единицы на такие группы, чтобы единицы одной группы обладали близким сходством, а между единицами, принадлежащими к разным группам, сходство было значительно меньшим. Проиллюстрируем эту операцию на искусственном примере с небольшим числом таксономических единиц. Допустим, что у нас есть 10 О. Т. Е., для которых нижняя половина 10х10-матрицы коэффициентов имеет вид, показанный в табл. 3, где для простоты все коэффициенты округлены до 0,1.
Таблица 3. Типичная 10 х 10-матрица коэффициентов сходства для 10 О. Т. Е.
Минимальное значение коэффициента сходства в табл. 3 равно 0,5. Произвольно примем 0,5 и 0,6 за относительно слабое, а 0,7, 0,8 и 0,9 (особенно последние два значения) за относительно сильное сходство.
Изучение табл. 3 показывает, что О. Т. Е. № 1 имеет близкое сходство с О. Т. Е. № 2, 5 и 9, причем последние три имеют очень близкое сходство друг с другом; связь любой из этих четырех О. Т. Е. с любой из остальных шести значительно слабее. Таким образом, О. Т. Е. № 1, 2, 5 и 9 выглядят как особая группа. Кроме того, следует выделить О. Т. Е. № 4 и 8. Они сильно связаны друг с другом, но не связаны с какими-либо другими О. Т. Е. Наконец, оставшиеся О. Т. Е. № 3, 6, 7 и 10 также можно собрать в группу, хотя в этом случае два «внутренних» коэффициента сходства равны всего 0,7. Разобьем эти 10 О. Т. Е. на три названные группы. Тогда матрица примет вид, показанный в табл. 4.
Таблица 4. Перегруппированный вариант матрицы коэффициентов сходства, изображенной в табл. 3
Структура исходной матрицы теперь довольно ясна. Правда, нам точно не известна статистическая значимость этих трех групп, которые можно рассматривать как три фенона, определенных на основе первоначальных данных о признаках при 70%-ном уровне значимости, но, во всяком случае, у нас теперь есть основа для числовой таксономической классификации.
К сожалению, описанный выше процесс распределения операбельных таксономических единиц по группам, основанный на визуальном изучении матрицы коэффициентов сходства, крайне субъективен и его трудно выполнить, когда число таксономических единиц больше 10. Сокэл и Снит описывают метод, который по существу аналогичен данному и в котором интервал значений коэффициентов сходства указывается с помощью квадратов, имеющих различную густоту штриховки.
В этом случае группировку произвести несколько легче, однако при большом числе таксономических единиц возникают те же проблемы. Ясно, что необходим некоторый более систематический метод анализа, особенно в тех случаях, когда требуется выявить иерархию групп.
Другим критерием, который использовал Сёренсен в экологических исследованиях, служит правило «полной связи» («соmplete-linkage» rule). Оно состоит в том, что в данную группу может быть помещена только такая новая таксономическая единица, у которой коэффициент сходства с любым членом группы достигает требуемого уровня. Естественно, что это довольно строгое условие приводит к образованию довольно компактных, четко определенных групп. Более приемлемым следует считать критерий «средней связи» («average-linkage» criterion), предложенный Сокэлом и Миченером. Как следует из названия, этот критерий допуска новой таксономической единицы в группу основан на ее среднем сходстве со всеми представителями этой группы. Существует несколько способов формирования групп в этом случае. Один из простейших (и наиболее легкий для программирования при использовании ЭВМ) — так называемый взвешенный парно-групповой метод («weighted pair-group» method). Согласно этому методу, первую группу образуют из двух наиболее близких таксономических единиц. Затем матрицу коэффициентов преобразуют путем замены первой пары таксономических единиц соответствующей группой. После этого вычисляют новые коэффициенты сходства, показывающие связь между данной группой и любой другой таксономической единицей.
12) Метод одиночной связи (single linkage). Также известен, как «метод ближайшего соседа». Метод полной связи ( complete linkage). Также известен, как «метод дальнего соседа». Метод средней связи (pair-group method using arithmetic averages).
Для первых трёх методов существует общая формула, предложенная А. Н. Колмогоровым для мер сходства:
где — группа из двух объектов (кластеров) и ; — объект (кластер), с которым ищется сходство указанной группы; — число элементов в кластере ; — число элементов в кластере . Для расстояний имеется аналогичная формула Ланса — Вильямса.Центроидный метод использует для пересчёта матрицы расстояний. В качестве расстояния между двумя кластерами в этом методе берётся расстояние между их центрами тяжести. С помощью матрицы сходства мы хотим разбить операбельные таксономические единицы на такие группы, чтобы единицы одной группы обладали близким сходством, а между единицами, принадлежащими к разным группам, сходство было значительно меньшим. Проиллюстрируем эту операцию на искусственном примере с небольшим числом таксономических единиц. Допустим, что у нас есть 10 О. Т. Е., для которых нижняя половина 10х10-матрицы коэффициентов имеет вид, показанный в табл. 3, где для простоты все коэффициенты округлены до 0,1.
Таблица 3. Типичная 10 х 10-матрица коэффициентов сходства для 10 О. Т. Е.
Минимальное значение коэффициента сходства в табл. 3 равно 0,5. Произвольно примем 0,5 и 0,6 за относительно слабое, а 0,7, 0,8 и 0,9 (особенно последние два значения) за относительно сильное сходство.
Изучение табл. 3 показывает, что О. Т. Е. № 1 имеет близкое сходство с О. Т. Е. № 2, 5 и 9, причем последние три имеют очень близкое сходство друг с другом; связь любой из этих четырех О. Т. Е. с любой из остальных шести значительно слабее. Таким образом, О. Т. Е. № 1, 2, 5 и 9 выглядят как особая группа. Кроме того, следует выделить О. Т. Е. № 4 и 8. Они сильно связаны друг с другом, но не связаны с какими-либо другими О. Т. Е. Наконец, оставшиеся О. Т. Е. № 3, 6, 7 и 10 также можно собрать в группу, хотя в этом случае два «внутренних» коэффициента сходства равны всего 0,7. Разобьем эти 10 О. Т. Е. на три названные группы. Тогда матрица примет вид, показанный в табл. 4.
Таблица 4. Перегруппированный вариант матрицы коэффициентов сходства, изображенной в табл. 3
Структура исходной матрицы теперь довольно ясна. Правда, нам точно не известна статистическая значимость этих трех групп, которые можно рассматривать как три фенона, определенных на основе первоначальных данных о признаках при 70%-ном уровне значимости, но, во всяком случае, у нас теперь есть основа для числовой таксономической классификации.
К сожалению, описанный выше процесс распределения операбельных таксономических единиц по группам, основанный на визуальном изучении матрицы коэффициентов сходства, крайне субъективен и его трудно выполнить, когда число таксономических единиц больше 10. Сокэл и Снит [59] описывают метод, который по существу аналогичен данному и в котором интервал значений коэффициентов сходства указывается с помощью квадратов, имеющих различную густоту штриховки.
В этом случае группировку произвести несколько легче, однако при большом числе таксономических единиц возникают те же проблемы. Ясно, что необходим некоторый более систематический метод анализа, особенно в тех случаях, когда требуется выявить иерархию групп.
Один из методов, используемый Снитом и другими исследователями, состоит в тол, что вначале образуют группу из наиболее близких друг другу таксономических единиц (двух или более), для которых коэффициент сходства имеет некоторое произвольно выбранное высокое значение. Затем последовательно рассматривают ряд более низких уровней сходства; те О. Т. Е., которые обнаруживают рассматриваемую или более высокую степень сходства с каким-либо представителем предыдущей группы, включают в эту группу, а остальные выделяют в отдельную группу. Такая методика может привести к росту первоначальной группы или появлению новых групп. По очевидным причинам этот метод называется односвязным (single-linkage). Допустим, что имеется ряд коэффициентов сходства 0,99; 0,98; 0,97 и т. д. и распределение групп оказалось таким, как показано в табл. 5. Смысл этой таблицы состоит в том, что только О. Т. Е. № 1 и 2 имеют коэффициент сходства не менее 0,99; О. Т. Е. № 3 имеет коэффициент сходства не менее 0,98 с О. Т. Е. № 1 и 2, а О. Т. Е. № 4 и 5 имеют такой же коэффициент сходства друг с другом, но ни с одним из представителей первой группы. При уровне 0,97 обе эти группы смыкаются и появляется новая группа, содержащая О. Т. Е. № 6 и 7. Применять этот метод нетрудно, однако он может привести к образованию разбросанных групп, в которых крайние члены относительно мало похожи друг на друга.
Таблица 5. Образование групп односвязным методом
. Более приемлемым следует считать критерий «средней связи» («average-linkage» criterion), предложенный Сокэлом и Миченером. Как следует из названия, этот критерий допуска новой таксономической единицы в группу основан на ее среднем сходстве со всеми представителями этой группы. Существует несколько способов формирования групп в этом случае. Один из простейших (и наиболее легкий для программирования при использовании ЭВМ) — так называемый взвешенный парно-групповой метод («weighted pair-group» method). Согласно этому методу, первую группу образуют из двух наиболее близких таксономических единиц. Затем матрицу коэффициентов преобразуют путем замены первой пары таксономических единиц соответствующей группой. После этого вычисляют новые коэффициенты сходства, показывающие связь между данной группой и любой другой таксономической единицей.
15. В Главе II сформулирована математическая модель плазменного звена
системы свертывания крови, учитывающая влияние потока крови на проницаемость сосудистых стенок и пригодная для феноменологического описания процессов тромбообразования в интенсивных течениях. Явный учет влияния тромбоцитарного звена системы свертывания крови на процессы тромбообразования в рамках настоящей работы не производился8. Кровь полагалась вязкой ньютоновской жидкостью с кинематической вязкостью 𝜈 и плотностью 𝜌. Задача о пороговой активации внутрисосудистого тромбообразования в стенозированных сосудах исследовалась в двумерном (2D) приближении, при этом стенки сосуда полагались недеформируемыми. Атеросклеротическая бляшка, вызывающие стенозирование, аппроксимировалась препятствием на нижней
стенке сосуда Г − гауссовой формы:
16.
|
17.Негізгі метаболиттік ұю жүйесіндегі кинетикалық өндірісті және диструкцияны, олардың ағын ауысуын және таралуын, сипаттайтын математикалық моделін құрыңыз. Биологические деструкти́вные проце́ссы — разрушение клеток и тканей в ходе жизнедеятельности организма или после его смерти. Эти изменения широко распространены и встречается как в норме, так и в патологии. Биологическая деструкция, наряду с дегенеративными (дистрофическими) изменениями, относится к альтеративным процессам. Деструкция (разрушение эритроцитов) происходит через 120 дней в результате физиологического старения. Оно характеризуется: 1) постепенным уменьшением содержания липидов и воды в мембране; 2) увеличенным выходом ионов K и Na; 3) преобладанием метаболических сдвигов; 4) ухудшением способности к восстановлению метгемоглобина в гемоглобин; 5) понижением осмотической стойкости, приводящей к гемолизу. Стареющие эритроциты за счет понижения способности к деформации застревают в миллипоровых фильтрах селезенки, где поглощаются фагоцитами. Около 10 % клеток подвергаются разрушению в сосудистом русле. |
|
18.Популяция көбеюінің ықтималды математикалық моделін сипаттаңыз. Численность популяции может меняться во времени различным образом: расти, совершать колебания, падать , и причины этого могут быть различны. Уравнение экспоненциального роста. Всемирно известной математической моделью, в основу которой положена задача о динамике численности популяции, является классическая модель неограниченного роста – геометрическая прогрессия в дискретном представлении, . (3.1) или экспонента, – в непрерывном . (3.2) Модель предложена Мальтусом в 1798 г. График зависимости численности от времени в соответствии с законом экспоненциального роста изображен на рис. 3.2 а. На рис. 3.2 б. представлена зависимость скорости роста популяции (правая часть уравнения 3.2) от ее численности. Рис. 3.2. Экспоненциальный рост. Зависимость скорости роста от численности (а) и численности от времени (б) В соответствии с экспоненциальным законом изолированная популяция развивалась бы в условиях неограниченных ресурсов. В природе такие условия встречаются крайне редко. Примером может служить размножение видов, завезенных в места, где имеется много пищи и отсутствуют конкурирующие виды и хищники. Ограниченный рост Впервые системный фактор, ограничивающий рост популяции, описал Ферхюльст в уравнении логистического роста, рассмотренном нами в Лекции 2: . (3.3)
Логистическое уравнение обладает двумя важными свойствами. При малых зачениях х численность возрастает экспоненциально (как в уравнении 3.2) при больших – приближается к определенному пределу К. Эта величина, называемая емкостью экологической ниши популяции, определяется ограниченностью пищевых ресурсов, мест для гнездования, многими другими факторами, которые могут быть различными для разных видов. Таким образом, емкость экологической ниши представляет собой системный фактор, который определяет ограниченность роста популяции в данном ареале обитания. Уравнение (3.3) можно также переписать в виде: (3.4) Здесь - коэффициент внутривидовой конкуренции (за пищевой ресурс, убежища и т. п.) Аналитическое решение уравнения (3.3) мы получили в лекции 2: . (3.5) Формула (3.5) описывает кинетическую кривую, то есть зависимость численности популяции от времени. Ход кинетических кривых для разных начальных условий представлен на рис. 3.5. В случае, если начальная численность меньше половины максимальной, кривая x(t) имеет точку перегиба с координатами . Ордината точки перегиба представляет собой половину максимальной численности, а абсцисса зависит как от емкости популяции K, так и от константы собственной скорости роста r чем выше генетические возможности популяции, тем скорее наступает перегиб на кривой численности. Примеры экспериментально наблюдаемой динамики популяций, развивающихся по логистическому закону, приведены на рис. 3.4 а, б. На рис. 3.4 а сплошной линией представлен график функции (3.5), при малых начальных численностях он имеет S-образный характер. При изучении более сложных систем мы не будем искать решение для x (t) в явном виде, а ограничимся исследованием устойчивости их стационарных состояний. Проведем такое исследование и для логистического уравнения. Легко видеть, что уравнение стационарных состояний f () = 0 в данном случае имеет два корня: Посмотрим, будут ли эти корни устойчивыми. Для этого вначале воспользуемся аналитическим методом Ляпунова. Введем новую переменную , обозначающую отклонение переменной х от ее стационарного значения: = . Запишем линеаризованное уравнение для (3.4): d /dt = a, где а = . Напомним, что знак величины определяет устойчивость соответствующей особой точки : . (3.5) Подставив в выражение (3.5) значение первого корня мы получим . Будем считать, что величина r – коэффициент естественной скорости роста популяции положительная; – неустойчивая особая точка. Если же мы подставим в выражение (3.5) то получим – отрицательную величину. Это дает нам право утверждать, что стационарное решение уравнения соответствует устойчивому стационарному режиму существования популяции в ограниченной среде.
Рис. 3.5. Логистический рост. Зависимость функцииправой частиf(x) – скорости роста отчисленности – для уравнения (3.3). На рисунке 3.5 видно, что при переходе от отрицательных к положительным значениям х в точке = 0 функция f (x) меняет знак с минуса на плюс, т.е. особая точка неустойчива. Наоборот, в точке = К имеет место изменение знака f(x) с ростом x с плюса на минус, следовательно, эта особая точка устойчивая. |
|
19.Популяцияның көбею және өлу процесінің математикалық моделі. Рассмотрим теперь более сложный процесс — процесс размножения и гибели, в котором возможны переходы двух видов. Как и ранее, полагаем, что вероятность появления одного потомка у одной особи в интервале равна поэтому для всей популяции вероятность увеличения ее численности на единицу равна . Кроме того, допустим также, что вероятность гибели одной особи в интервале равна , а для всей популяции вероятность гибели одной особи составляет Теперь переменная принимает одно из двух значений —1 и при и . Следовательно, основное дифференциальное уравнение в частных производных для производящей функции моментов имеет вид при начальном условии Это также стандартное линейное уравнение, и его можно решить непосредственно. Решение имеет вид где Из формулы (8.26) вытекают многие важные свойства процесса. Выражения для вероятностей в этом случае также можно найти в явном виде, хотя они и будут несколько сложнее. Положив в формуле получаем производящую функцию вероятностей, правую часть которой можно разложить в ряд по степеням Искомый коэффициент при имеет вид Таким образом, даже в случае простейшего стохастического процесса размножения и гибели общее выражение для оказывается довольно сложным. Это говорит о том, что для более сложных процессов выразить в явном виде скорее всего не удастся. Математическое ожидание и дисперсию можно легко найти с помощью формулы (8.26), вычислив коэффициенты при 0 и в выражении для . Кроме того, можно вообще избежать решения дифференциального уравнения в частных производных (8.24), перейдя к записи Получаем Как и в случае простого процесса размножения, приравниваем коэффициенты при 0 и в обеих частях уравнения и получаем обыкновенные дифференциальные уравнения легко решаемые одно за другим. Решение имеет вид Сразу же заметим, что, как и в случае простого процесса размножения, математическое ожидание численности совпадает со значением численности, получаемым в детерминистской модели, хотя выражение для дисперсии свидетельствует о том, что имеет место значительная изменчивость. Чтобы получить дополнительную информацию о характере изменчивости, рассмотрим частный случай, когда размножение и гибель уравновешивают друг друга, т. е. когда Математическое ожидание и дисперсию находим с помощью формул (8.31), просто полагая, что , и используя во втором выражении правило Лопиталя для раскрытия неопределенности вида Получаем Первое выражение представляет собой ожидаемый результат, а именно средний размер популяции сохраняет свое начальное значение. Второе выражение показывает, что дисперсия размера популяции возрастает пропорционально длительности интервала времени, в течение которого протекает процесс. Ясно, что должны иметь место распределения с большой асимметрией, так как число особей в популяции не может быть отрицательным. |
20. Популяция түрлерінің бір бірімен әрекеттесу моделін құру кезіндегі негізгі Вольтер гипотезасы.
1. Пища либо имеется в неограниченном количестве, либо ее поступление с течением времени жестко регламентировано.
2. Особи каждого вида отмирают так, что в единицу времени погибает постоянная доля существующих особей.
3. Хищные виды поедают жертв, причем в единицу времени количество съеденных жертв всегда пропорционально вероятности встречи особей этих двух видов, т.е. произведению количества хищников на количество жертв.
4. Если имеется пища в ограниченном количестве и несколько видов, которые способны ее потреблять, то доля пищи, потребляемой видом в единицу времени, пропорциональна количеству особей этого вида, взятому с некоторым коэффициентом, зависящим от вида (модели межвидовой конкуренции).
5. Если вид питается пищей, имеющейся в неограниченном количестве, прирост численности вида в единицу времени пропорционален численности вида.
6. Если вид питается пищей, имеющейся в ограниченном количестве, то его размножение регулируется скоростью потребления пищи, т.е. за единицу времени прирост пропорционален количеству съеденной пищи.
21.Екі популяция түрлерінің бір бірімен әрекеттесу классификациясын түсіндіріңіз. Классификация типов взаимодействий В соответствии с гипотезами Вольтерра взаимодействие двух видов, численности которых x1 и x2, могут быть описаны уравнениями
(1)
Здесь параметры ai константы собственной скорости роста видов, ci константы самоограничения численности (внутривидовой конкуренции), bij константы взаимодействия видов, (i, j=1,2). Знаки этих коэффициентов определяют тип взаимодействия. В биологической литературе обычно классифицируют взаимодействия по участвующим в них механизмам. Разнообразие здесь огромно: различные трофические взаимодействия, химические взаимодействия, существующие между бактериями и планктонными водорослями, взаимодействия грибов с другими организмами, сукцессии растительных организмов, связанные в частности, с конкуренцией за солнечный свет и с эволюцией почв и т.д. Такая классификация кажется необозримой.
E. Одум, учитывая предложенные В.Вольтерра модели, предложил классификацию не по механизмам, а по результатам. Согласно этой классификации, оценивать взаимоотношения следует как положительные, отрицательные или нейтральные в зависимости от того, возрастает, убывает или остается неизменной численность одного вида в присутствии другого вида. Тогда основные типы взаимодействий могут быть представлены в виде таблицы.
ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИДОВ
|
СИМБИОЗ |
+ |
+ |
b12,b21>0
|
|
КОММЕНСАЛИЗМ
|
+ |
0 |
b12,>0, b21=0
|
|
ХИЩНИК-ЖЕРТВА
|
+ |
b12,>0, b21<0
|
|
|
АМЕНСАЛИЗМ
|
0 |
b12,=0, b21<0
|
|
|
КОНКУРЕНЦИЯ
|
b12, b21<0 |
||
|
НЕЙТРАЛИЗМ
|
0 |
0 |
b12, b21=0 |
В последнем столбце указаны знаки коэффициентов взаимодействия из системы (1)
Основные типы взаимодействий
Уравнения КОНКУРЕНЦИИ:
(2)
Рис 2.1
Рис. 2.1. Расположение главных изоклин на фазовом портрете вольтерровской системы конкуренции двух видов (2) при разном соотношении параметров. Для изучения конкуренции видов ставились эксперименты на самых различных организмах. Обычно выбирают два близкородственных вида и выращивают их вместе и по отдельности в строго контролируемых условиях. Через определенные промежутки времени проводят полный или выборочный учет численности популяции. Регистрируют данные по нескольким повторным экспериментам и анализируют. Модель конкуренции (2) имеет недостатки, в частности, из нее следует, что сосуществование двух видов возможно лишь в случае, если их численность ограничивается разными факторами, но модель не дает указаний, насколько велики должны быть различия для обеспечения длительного сосуществования. В то же время известно, что для длительного сосуществования в изменчивой среде необходимо различие, достигающее определенной величины. Внесение в модель стохастических элементов (например, введение функции использования ресурса) позволяет количественно исследовать эти вопросы.
Система ХИЩНИК+ЖЕРТВА
Для взаимоотношений типа хищникжертва или паразитхозяин система уравнений (1) принимает вид:
(3)
Расположение главных изоклин на фазовом портрете вольтерровской системы хищник-жертва (3). (4рисунок) видно следующее. Система хищник – жертва (3.) может иметь устойчивое положение равновесия, в котoром популяция жертв полностью вымерла () и остались только хищники (точка 2 на рис. 3 а). Очевидно, такая ситуация может реализоваться лишь в случае, если кроме рассматриваемого вида жертв х1 хищник х2– имеет дополнительные источники питания. Этот факт в модели отражается положительным членом в правой части уравнения для х2. Особые точки (1) и (3) (рис. 3 а) являются неустойчивыми. Вторая возможность –устойчивое стационарное состояние, в котором популяция хищников полностью вымерла и остались одни жертвы – устойчивая точка (3) (рис. 3 б). Здесь особая точка (1) – также неустойчивый узел. Наконец, третья возможность – устойчивое сосуществование популяций хищника и жертвы (рис. 3 в), стационарные численности.
|
, |
22.Екі популяция түрлерінің арасындағы бәсекелестік математикалық моделін құру және тұрақты күй жүйесіне баға беріңіз. Уравнения конкуренции имеют вид: (1.1) Стационарные решения системы: (1). Начало координат, при любых параметрах системы представляет собой неустойчивый узел. (2). (1.2) Cтационарное состояние (1.2) представляет собой седло при a1>b12 / с2 и устойчивый узел при a1<b12 /с2. Это условие означает, что вид вымирает, если его собственная скорость роста меньше некоторой критической величины. (3). (1.3) Cтационарное решение (1.3) седло при a2>b21/c1 и устойчивый узел при a2<b21/c1 (4). (1.4) Стационарное состояние (1.4) характеризует сосуществование двух конкурирующих видов и представляет собой устойчивый узел в случае выполнения соотношения: Отсюда следует неравенство:
b12b21<c1c2, (1.5)
позволяющее сформулировать условие сосуществования видов: Произведение коэффициентов межпопуляционного взаимодействия меньше произведения коэффициентов внутри популяционного взаимодействия. Действительно, пусть естественные скорости роста двух рассматриваемых видов a1, a2 одинаковы. Тогда необходимым для устойчивости условием будет c2 > b12,, c1 > b21. Эти неравенства показывают, что увеличение численности одного из конкурентов сильнее подавляет его собственный рост, чем рост другого конкурента. Если численность обоих видов ограничивается, частично или полностью, различными ресурсами, приведенные выше неравенства справедливы. Если же оба вида имеют совершенно одинаковые потребности, то один из них окажется более жизнеспособным и вытеснит своего конкурента. Поведение фазовых траекторий системы дает наглядное представление о возможных исходах конкуренции. Приравняем нулю правые части уравнений системы (1.1): x1 (a1 –c1x1 – b12x2) = 0 (dx1/dt = 0), x2 (a2 –b21x1 – c2 x2) = 0 (dx2/dt = 0), При этом получим уравнения для главных изоклин системы x2 = – b21x1 / c2+a2/c2, x2 = 0 – уравнения изоклин вертикальных касательных. x2 = – c1x1 / b12 +a1/b12, x1 = 0 – уравнения изоклин вертикальных касательных. Точки попарного пересечения изоклин вертикальных и горизонтальных касательных систем представляют собой стационарные решения системы уравнений (1.1), а их координаты суть стационарные численности конкурирующих видов. Возможное расположение главных изоклин в системе (1.1) изображено на рис.9.1. Рис. 9.1 а соответствует выживанию вида x1, рис. 9.1 б – выживанию вида x2, рис. 9.1 в – сосуществованию видов при выполнении условия (9.6). Рисунок 9.1 г демонстрирует триггерную систему. Здесь исход конкуренции зависит от начальных условий. Ненулевое для обоих видов стационарное состояние (1.4) – неустойчивое. Это – седло, через которое проходит сепаратриса, отделяющая области выживания каждого из видов.
Рис. 9.1. Расположение главных изоклин на фазовом портрете вольтерровской системы конкуренции двух видов (1.1) при разном соотношении параметров. Для изучения конкуренции видов ставились эксперименты на самых различных организмах. Обычно выбирают два близкородственных вида и выращивают их вместе и по отдельности в строго контролируемых условиях. Через определенные промежутки времени проводят полный или выборочный учет численности популяции. Регистрируют данные по нескольким повторным экспериментам и анализируют. 23.Жыртқыш жемтік жүйесінің математикалық моделін құру және тұрақты күй жүйесіне баға беріңіз. Система ХИЩНИК+ЖЕРТВА (1.1) Для взаимоотношений типа хищникжертва или паразитхозяин система уравнений (1.1) принимает вид:
(1.2) Знаки b12 и b21 - разные. Как и в случае конкуренции, начало координат
1.3
является особой точкой типа неустойчивый узел. Три других возможных стационарных состояния:
, ( 1.4)
1.5
1.6
Таким образом, возможно выживание только жертвы (1.5), только хищника (1.4) (если у него имеются и другие источники питания) и сосуществование обоих видов (1.6).. Возможные типы фазовых портретов для системы хищник-жертва представлены на рис. 9.4.
Изоклины горизонтальных касательных представляют собой прямые
x2 = – b21х1/c2 + a1/c2, х2 = 0, а изоклины вертикальных касательных – прямые x2 = – c1х1/b12 + a2/b12, х1 = 0. Стационарные точки лежат на пересечении изоклин вертикальных и горизонтальных касательных.
Из рис. 9.4 видно следующее. Система хищник – жертва (9.7) может иметь устойчивое положение равновесия, в котoром популяция жертв полностью вымерла () и остались только хищники (точка 2 на рис. 9.4 а). Очевидно, такая ситуация может реализоваться лишь в случае, если кроме рассматриваемого вида жертв х1 хищник х2– имеет дополнительные источники питания. Этот факт в модели отражается положительным членом в правой части уравнения для х2. Особые точки (1) и (3) (рис. 9.4 а) являются неустойчивыми. Вторая возможность –устойчивое стационарное состояние, в котором популяция хищников полностью вымерла и остались одни жертвы – устойчивая точка (3) (рис. 9.4 6). Здесь особая точка (1) – также неустойчивый узел. Наконец, третья возможность – устойчивое сосуществование популяций хищника и жертвы (рис. 9.4 в), стационарные численности которых выражаются формулами (1.6). Как и в случае одной популяции, для модели (1.2) можно разработать стохастическую модель, но для нее нельзя получить решение в явном виде. Поэтому мы ограничимся общими рассуждениями. Допустим, например, что точка равновесия находится на некотором расстоянии от каждой из осей. Тогда для фазовых траекторий, на которых значения x1, x2 остаются достаточно большими, вполне удовлетворительной будет детерминистическая модель. Но если в некоторой точке фазовой траектории какая–либо переменная не очень велика, то существенное значение могут приобрести случайные флюктуации. Они приводят к тому, что изображающая точка переместится на одну из осей, что означает вымирание соответствующего вида. Таким образом, стохастическая модель оказывается неустойчивой, так как стохастический “дрейф” рано или поздно приводит к вымиранию одного из видов. В такого рода модели хищник в конечном счете вымирает, это может произойти либо случайно, либо вследствие того, что сначала элиминируется популяция его жертвы. Обобщенные модели взаимодействия двух видов А.Н.Колмогоров рассмотрел обобщенную модель взаимодействия биологических видов типа хищнижертва или паразитхозяин. Модель представляет собой систему двух уравнений общего вида (9.12) (1.7) В модель заложены следующие предположения: 1) Хищники не взаимодействуют друг с другом, т.е. коэффициент размножения хищников k2 и число жертв L, истребляемых в единицу времени одним хищником, не зависит от y. 2) Прирост числа жертв при наличии хищников равен приросту в отсутствие хищников минус число жертв, истребляемых хищниками. Функции k1(x), k2 (x), L(x), непрерывны и определены на положительной полуоси x, y 0. 3) dk1/dx<0. Это означает, что коэффициент размножения жертв в отсутствие хищника монотонно убывает с возрастанием численности жертв, что отражает ограниченность пищевых и иных ресурсов. 4) dk2 / dx>0, k2 (0) < 0 < k2 (). С ростом численности жертв коэффициент размножения хищников монотонно убывает с возрастанием численности жертв, переходя от отрицательных значений, (когда нечего есть) к положительным. 5) Число жертв, истребляемых одним хищником в единицу времени L(x)>0 при N>0; L(0)=0. Возможные типы фазовых портретов системы (1.7) представлены на рис. 9.6:
24.Паразит -қожайын жүйесінің математикалық моделін құру және тұрақты күй жүйесіне баға беріңіз. А.Н.Колмогоров рассмотрел обобщенную модель взаимодействия биологических видов типа хищникжертва или паразитхозяин. Модель представляет собой систему двух уравнений общего вида 9.12 (1.1) В модель заложены следующие предположения: 1) Хищники не взаимодействуют друг с другом, т.е. коэффициент размножения хищников k2 и число жертв L, истребляемых в единицу времени одним хищником, не зависит от y. 2) Прирост числа жертв при наличии хищников равен приросту в отсутствие хищников минус число жертв, истребляемых хищниками. Функции k1(x), k2 (x), L(x), непрерывны и определены на положительной полуоси x, y 0. 3) dk1/dx<0. Это означает, что коэффициент размножения жертв в отсутствие хищника монотонно убывает с возрастанием численности жертв, что отражает ограниченность пищевых и иных ресурсов. 4) dk2 / dx>0, k2 (0) < 0 < k2 (). С ростом численности жертв коэффициент размножения хищников монотонно убывает с возрастанием численности жертв, переходя от отрицательных значений, (когда нечего есть) к положительным. 5) Число жертв, истребляемых одним хищником в единицу времени L(x)>0 при N>0; L(0)=0. Возможные типы фазовых портретов системы (1.1) представлены на рис. 9.6:
Рис. 9.6. Фазовые портреты системы Колмогорова (1.1), описывающей взаимодействие двух видов при разных соотношениях параметров. Пояснения в тексте. Стационарные решения (их два или три) имеют следующие координаты: (1). x=0; y=0. Начало координат при любых значениях параметров представляет собой седло (рис. 9.6 а-г). (2) x=A,y=0. (1.2) A определяется из уравнения: k1 (A)=0. Стационарное решение (1.2) седло, если B<A (рис. 9.6 а, б, г), B определяется из уравнения k2(B)=0 Точка (1.2) помещается в положительном квадранте, если B>A. Это устойчивый узел. Последний случай, который соответствует гибели хищника и выживанию жертвы, представлен на рис. 9.6 в. (3) x=B,y=C. (1.3) Величина С определяется из уравнений:
Точка (1.4) – фокус (рис.9.6 а) или узел (рис.9.6 г), устойчивость которых зависит от знака величины 2= – k1 (B) – k1 (B)B+L(B)C. Если >0, точка устойчива, если <0 точка неустойчива, и вокруг нее могут существовать предельные циклы (рис. 9.6 б)
Рис. 9.6. Фазовые портреты системы Колмогорова (1.1), описывающей взаимодействие двух видов при разных соотношениях параметров.
Стационарные решения (их два или три) имеют следующие координаты: (1). x=0; y=0. Начало координат при любых значениях параметров представляет собой седло (рис. 9.6 а-г). (2) x=A,y=0. (1.8) A определяется из уравнения: k1 (A)=0. Стационарное решение (1.2) седло, если B<A (рис. 9.6 а, б, г), B определяется из уравнения k2(B)=0. Точка (1.2) помещается в положительном квадранте, если B>A. Это устойчивый узел. Последний случай, который соответствует гибели хищника и выживанию жертвы, представлен на рис. 9.6 в. (3). x=B,y=C. (1.3) Величина С определяется из уравнений:
Точка (1.3) – фокус (рис.9.6 а) или узел (рис.9.6 г), устойчивость которых зависит от знака величины 2= – k1 (B) – k1 (B)B+L(B)C. Если >0, точка устойчива, если <0 – точка неустойчива, и вокруг нее могут существовать предельные циклы (рис. 9.6 б) 25) С середины 20 века в связи с развитием интереса к экологии и с быстрым усовершенствованием компьютеров, позволившим численно решать и исследовать системы нелинейных уравнений, стало развиваться направление популяционной динамики, посвященное выработке общих критериев с целью установить, какого вида модели могут описать те или иные особенности поведения численности взаимодействующих популяций, в частности, устойчивые колебания. Эти работы развивались по двум направлениям. Представители первого направления, описывая входящие в модельные системы функции, задают лишь качественные особенности этих функций, такие как положительность, монотонность отношения типа большеменьше (Колмогоров, 1972, Rosenzweig, 1969). Рассматриваемые здесь модели могут быть изучены аналитически. Примером работ первого направления служит работа А.Н.Колмогорова (1935, переработана в 1972), который рассмотрел обобщенную модель взаимодействия биологических видов типа хищникжертва или паразит-хозяин. Модель представляет собой систему двух уравнений общего вида (7.8) В модель заложены следующие предположения: 1) Хищники не взаимодействуют друг с другом, т.е. коэффициент размножения хищников k2 и число жертв L, истребляемых в единицу времени одним хищником, не зависит от y. 2) Прирост числа жертв при наличии хищников равен приросту в отсутствие хищников минус число жертв, истребляемых хищниками. Функции k1(x), k2(x), L(x), - непрерывны и определены на положительной полуоси x,y 0. 3) dk1/dx<0. Это означает, что коэффициент размножения жертв в отсутствие хищника монотонно убывает с возрастанием численности жертв, что отражает ограниченость пищевых и иных ресурсов. 4) dk2/dx>0, k2(0)<0<k2(). С ростом численности жертв коэффициент размножения хищников монотонно убывает с возрастанием численности жертв, переходя от отрицательных значений, (когда нечего есть) к положительным. 5) Число жертв, истребляемых одним хищником в единицу времениL(x)>0 при N>0; L(0)=0. Исследование этой модели и ее частных случаев, например, модели Розенцвейга (1965,1969), привело к выводу о том, что регулярные колебания в системе имеют место, если численность хищника ограничивается наличием жертвы. Если численность жертвы ограничивается количеством необходимых ей ресурсов, или численность хищника ограничивается не количеством жертвы, а другим фактором, это приводит к затухающим колебаниям. К затуханию колебаний приводит также наличие убежищ для жертв, которые делают их недоступными для хищников. Амплитуда колебаний будет возрастать, и это приведет в конце концов к вымиранию одного или обоих видов, если хищник может прокормиться при такой плотности популяции жертв, которая значительно ниже допустимой емкости среды (которая следует из логистического уравнения. Первое глубокое математическое исследование закономерностей динамики взаимодействующих популяций дано в книге В Вольтерра "Математическая теория борьбы за существование" (1931)) Крупнейший итальянский математик Вито Вольтерра - основатель математической биологии предложил описывать взаимодействие видов подобно тому, как это делается в статистической физике и химической кинетике, в виде мультипликативных членов в уравнениях (произведений численностей взаимодействующих видов). Тогда в общем виде с учетом самоограничения численности по логистическому закону система дифференциальных уравнений, описывающая взаимодействие двух видов, может быть записана в форме: (19) Здесь параметры ai - константы собственной скорости роста видов, ci - константы самоограничения численности (внутривидовой конкуренции), bij - константы взаимодействия видов, (i,j=1,2). Соответствие знаков этих последних коэффициентов различным типам взаимодействий приведено в таблице. ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИДОВ
Исследование свойств моделей типа (7.1) приводит к некоторым важным выводам относительно исхода взаимодействия видов. Уравнения конкуренции (b12,>0, b21<0) предсказывают выживание одного из двух видов, в случае если собственная скорость роста другого вида меньше некоторой критической величины. Оба вида могут сосуществовать, если произведение коэффициентов межпопуляционного взаимодействия меньше произведения коэффициентов внутри популяционного взаимодействия: b12b21<c1c2.. Для изучения конкуренции видов ставились эксперименты на самых различных организмах. Обычно выбирают два близкородственных вида и выращивают их вместе и по отдельности в строго контролируемых условиях. Через определенные промежутки времени проводят полный или выборочный учет численности популяции. Регистрируют данные по нескольким повторным экспериментам и анализируют. Исследования проводили на простейших (в частности, инфузориях), многих видах жуков рода Tribolium, дрозофиллах, пресноводных ракообразных (дафниях). Много экспериментов проводилось на микробных популяциях. В природе также проводили эксперименты, в том числе на планариях (Рейнольдс) двух видах муравьев (Понтин). Результаты свидетельствуют о существовании конкуренции, ведущей к уменьшению численности обоих видов. Модель конкуренции типа (19) имеет недостатки, в частности, из нее следует, что сосуществование двух видов возможно лишь в случае, если их численность ограничивается разными факторами, но модель не дает указаний, насколько велики должны быть различия для обеспечения длительного сосуществования. Внесение стохастических элементов (например, введение функции использования ресурса) позволяет ответить на эти вопросы. Для взаимоотношений типа хищник-жертва или паразит-хозяин система уравнений (19) принимает вид: (20) 26) Любые популяции существуют во взаимодействии с окружением. Взаимодействовать могут как биологические виды в собственном смысле этого слова, так и разновидности одного вида, например, различные мутанты одного и того же вида микроорганизмов при их культивировании. Взаимодействия принято разделять на трофические (когда один из видов питается другим видом) и топические (взаимодействия между видами одного трофического уровня). Более подробно типы взаимодействий рассмотрены в статье "Экология математическая". В популяционной динамике принято классифицировать взаимодействия по их результатам. Наиболее распространенными и хорошо изученными являются взаимодействия конкуренции (когда численность каждого из видов в присутствии другого растет с меньшей скоростью), симбиоза(когда виды способствуют росту друг друга) и типа хищник-жертва или паразит-хозяин (когда численность вида-жертвы в присутствии вида-хищника растет медленнее, а вида-хищника - быстрее). В природе также встречаются взаимодействия , когда один из видов чувствует присутствие второго, а другой - нет (аменсализм и комменсализм), или виды нейтральны. Первое глубокое математическое исследование закономерностей динамики взаимодействующих популяций дано в книге В Вольтерра "Математическая теория борьбы за существование" (1931)) Крупнейший итальянский математик Вито Вольтерра - основатель математической биологии (см. Биология математическая) предложил описывать взаимодействие видов подобно тому, как это делается в статистической физике и химической кинетике, в виде мультипликативных членов в уравнениях (произведений численностей взаимодействующих видов). Тогда в общем виде с учетом самоограничения численности по логистическому закону система дифференциальных уравнений, описывающая взаимодействие двух видов, может быть записана в форме: (19) Здесь параметры ai - константы собственной скорости роста видов, ci - константы самоограничения численности (внутривидовой конкуренции), bij - константы взаимодействия видов, (i,j=1,2). Соответствие знаков этих последних коэффициентов различным типам взаимодействий приведено в таблице. ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИДОВ
Исследование свойств моделей типа (7.1) приводит к некоторым важным выводам относительно исхода взаимодействия видов. Уравнения конкуренции (b12,>0, b21<0) предсказывают выживание одного из двух видов, в случае если собственная скорость роста другого вида меньше некоторой критической величины. Оба вида могут сосуществовать, если произведение коэффициентов межпопуляционного взаимодействия меньше произведения коэффициентов внутри популяционного взаимодействия: b12b21<c1c2.. Для изучения конкуренции видов ставились эксперименты на самых различных организмах. Обычно выбирают два близкородственных вида и выращивают их вместе и по отдельности в строго контролируемых условиях. Через определенные промежутки времени проводят полный или выборочный учет численности популяции. Регистрируют данные по нескольким повторным экспериментам и анализируют. Исследования проводили на простейших (в частности, инфузориях), многих видах жуков рода Tribolium, дрозофиллах, пресноводных ракообразных (дафниях). Много экспериментов проводилось на микробных популяциях. В природе также проводили эксперименты, в том числе на планариях (Рейнольдс) двух видах муравьев (Понтин). Результаты свидетельствуют о существовании конкуренции, ведущей к уменьшению численности обоих видов. Модель конкуренции типа (19) имеет недостатки, в частности, из нее следует, что сосуществование двух видов возможно лишь в случае, если их численность ограничивается разными факторами, но модель не дает указаний, насколько велики должны быть различия для обеспечения длительного сосуществования. Внесение стохастических элементов (например, введение функции использования ресурса) позволяет ответить на эти вопросы. Для взаимоотношений типа хищник-жертва или паразит-хозяин система уравнений (19) принимает вид: (20)
При различных соотношениях параметров в системе возможно выживание только жертвы, только хищника (если у него имеются и другие источники питания) и сосуществование обоих видов. В этом случае численности видов совершают колебания, причем колебания численности хищника в модели запаздывают по отношению к колебаниям численности жертвы. (рис.8) На вопрос о том, отражает ли модель (20) природные закономерности ответить не так просто. В реальности колебания численностей хищника и жертвы наблюдались как в природных, так и в экспериментальных ситуациях (рис. 9). Однако, существует много важных аспектов экологии хищника и жертвы, которые в модели не учтены. Даже если в популяции наблюдаются регулярные колебания численности, это вовсе не обязательно служит подтверждением модели Вольтерра, логистической модели с запаздыванием (10) или любой другой простой модели. Колебательное изменение численности популяции в природе может отражать ее взаимодействие с пищевыми объектами или с хищниками. Численность хищников может повторять эти циклы даже в том случае, если само взаимодействие их не вызывает. При описании любой конкретной ситуации требуется построение гораздо более подробной модели, чаще всего имитационной (см. Биология математическая), и необходима большая работа по идентификации параметров такой модели, лишь тогда можно надеяться на правдоподобное моделирование природной ситуации. 27) Модель Моно При непрерывном перемешивании можно считать весь объем культиватора однородно заполненным, концентрации субстрата и клеток в каждой точке культиватора одинаковыми, и описывать поведение этих концентраций во времени с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений:
(11.8)
Здесь S - концентрация субстрата x - концентрация клеток в культиваторе S0 -концентрация субстрата, поступившего в культиватор D - скорость протока (разбавления) культуры -1 - “экономический коэффициент, показывающий, какая часть поглощенного субстрата идет на приращение биомассы. Поясним смысл членов, входящих в правые части уравнений. В первом уравнении: (S)x прирост биомассы за счет поглощения субстрата, Dx - отток биомассы из культиватора. Во втором уравнении :(S)x количество субстрата, поглощенного клетками культуры, DS0 приток субстрата в культиватор, DS отток неиспользованного субстрата из культиватора. Скорость роста биомассы предполагается зависящей только от концентрации субстрата в соответствии с формулой Моно (третье уравнение). Исследуем тип стационарных режимов и переходных процессов в культиваторе, используя методы, изученные в лекциях (3-5). Введем безразмерные концентрации, время и скорость протока
Штрихи у новых переменных опустим. В новых переменных система имеет вид:
(11.9)
Найдем стационарные концентрации биомассы и субстрата. Приравняем правые части уравнений нулю
(11.10)
Система алгебраических уравнений (11.10) имеет два решения, следовательно, система дифференциальных уравнений (11.9) имеет два стационарных состояния
(11.11)
(11.12)
Примем во внимание, что безразмерная концентрация клеток x имеет смысл только при значениях x>0, а безразмерная концентрация субстрата y ограничена сверху значением y0=S0/K концентрацией притекающего субстрата. Легко видеть, что ненулевое стационарное значение биомассы (11.12) имеет смысл только в случае, когда безразмерная скорость протока D меньше определенной величины (11.13) Граничное значение скорости протока называется скоростью вымывания. В размерном виде его величина равна:
При скоростях протока, больших Dв, прирост биомассы не может компенсировать ее отток, и культура полностью вымывается из культиватора. Определим характер устойчивости стационарных состояний системы, используя метод линеаризации системы в окрестности стационарного состояния, рассмотренный в лекции 4. Характеристический определитель системы (11.9) имеет вид. . (11.15) Исследуем характер устойчивости режима вымывания особой точки с координатами (11.11). В этом случае . (11.16) и характеристический определитель принимает вид (11.17) Корни характеристического уравнения (11.17) (11.18) действительны и имеют различные знаки при D<DВ , то есть при скоростях разбавления, меньших скоростей вымывания. При этом точка (0,y0) неустойчива седло. Если же D>DВ оба корня отрицательны, и особая точка (11.11) является устойчивым узлом. Этот режим называется режимом вымывания. Концентрация субстрата в культиваторе равна при этом концентрации поступающего субстрата S0, а концентрация биомассы равна нулю. Если в такой культиватор заложить “затравку”, мироорганизмы будут вымыты из культиватора, не успев размножиться. Для второй особой точки с координатами (11.12) корни характеристического уравнения равны
Напомним, что это ненулевое по биомассе состояние равновесия существует в положительном квадранте фазовой плоскости лишь при значениях скорости разбавления D<DВ. Так как , то все три сомножителя, входящие в выражение для 2 в (11.19) положительны. Следовательно, 2<0, и точка (11.12) устойчивый узел. Это и есть рабочее состояние проточного культиватора. Фазовые портреты системы для двух значений скоростей протока D<DВ и D>DВ приведены на рис.11.4 (а,б)
Рис. 11.4. Фазовые портреты системы 11.9. а – стационарный режим работы, б – режим вымывания. Пояснения в тексте
Уравнение изоклины горизонтальных касательных получим, приравняв правую часть второго уравнения (11.9) нулю
(9.20)
Изоклины вертикальных касательных на рисунках 11.4: ось x=0 и прямая(11.21) В случае, когда D<DВ главные изоклины (11.20) и (11.21) пересекаются в положительном квадранте, и точка их пересечения является устойчивым узлом, а точка пересечения кривой (9.20) с осью x = 0 – седлом (рис.11.4 а) В случае D>DВ главные изоклины (11.20) и (11.21) пересекаются вне положительного квадранта, и устойчивым узлом будет особая точка (11.11), соответствующая режиму вымывания (рис.11.4б). Рассмотренная модель является упрощенной и для описания реальных процессов требует дополнений. Например, при больших концентрациях субстрат может оказывать ингибирующее действие, и тогда формулу для скорости роста следует записывать в виде:
(11.22) В системе, где существует такая зависимость скорости роста от субстрата, возможны триггерные режимы - наличие двух устойчивых стационарных состояний и зависимость стационарных значений концентраций субстрата и биомассы от начальных условий (от величины затравки и начальной концентрации биомассы). На скорость роста биомассы может оказывать влияние концентрация продуктов метаболизма в среде, окружающей клетку. Тогда к двум уравнениям, описывающим динамику концентрации биомассы и субстрата в непрерывном процессе культивирования, следует добавить третье уравнение, выражающее динамику концентрации продуктов метаболизма. При этом скорость роста биомассы будет зависеть как от концентрации субстрата. Так и от концентрации продукта. Наиболее известную формулу такой зависимости предложил Иерусалимский:
(11.23)
Формула (11.23) известна как формула Моно-Иерусалимского. Исследование модели, учитывающей ингибирующее действие продукта показывает, что значение скорости вымывания в такой системе совпадает с величиной DВ, полученной выше для модели Моно. В то же время ингибирующее влияние продукта ведет к значительному уменьшению стационарных концентраций биомассы. При хемостатном (непрерывном) культивировании, в отличие от периодического, в культиватор постоянно подается свежая питательная среда и концентрация одного из субстратов поддерживается на уровне, лимитирующем рост. Одновременно происходит постоянный отток культуры, так что объем ее в культиваторе не изменяется. Культиватор снабжен мешалкой для равномерного распределения свежей среды - рис. 2. Рис. 2 - Система для непрерывного культивирования (хемостат) Хемостат имитирует ситуацию, существующую в природе, в том отношении, что клетки поддерживаются в нем в условиях незначительного, но непрерывного поступления субстрата. Измеряемая концентрация субстрата не дает никакой информации о количестве субстрата, находящемся в обороте; она отражает лишь сродство к субстрату соответствующих микробных систем и его связь со скоростью поступления субстрата. Рост и оборот субстрата не обязательно связаны между собой стабильным соотношением, но оборот субстрата может быть все менее сопряжен с ростом по мере снижения скорости поступления субстрата. Культивирование в хемостате: обеспечивает постоянное получение молодых клеток, выросших в строго определенных условиях при известной удельной скорости роста; такие клетки необходимы для изучения различных регуляторных процессов; позволяет определять важные показатели роста, а также изучать физиологическую реакцию культуры на лимитирование питательными веществами; служит полезной моделью для описания роста во многих природных местообитаниях; позволяет выявлять предпочтительно используемые субстраты в их смеси, а также конкуренцию или сосуществование двух или трех видов при данных условиях роста; позволяет проводить подпитку токсичными субстратами в более высоких концентрациях; позволяет исследовать стабильные двухкомпонентные культуры. 28,29) Быстрота смены поколений делает микробные популяции чрезвычайно удобным объектом для изучения процессов микроэволюции. Пусть требуется изучить микроэволюционный процесс в популяции, протекающий в течение 100 генераций, например, проследить последствия повышения фона радиации. В популяции однолетних организмов (например, сельскохозяйственных культур) для проведения такого исследования не хватит всей жизни одного исследователя. Для человеческой популяции на сто поколений приходится период времени более 2000 лет. А для микробной популяции с временем генерации g=20 мин. наблюдение 100 генераций займет около полутора суток. Рассмотрим процесс восстановления популяции после воздействия неблагоприятного фактора. Пусть процесс происходит в условиях непрерывного культивирования. Предположим, что в микробной популяции в результате воздействия неблагоприятного внешнего воздействия погибает значительная часть клеток. После снятия неблагоприятного фактора в популяции будет происходить процесс восстановления. В результате действия протока количество мертвых клеток будет уменьшаться, а количество живых будет определяться двумя процессами вымыванием и размножением. Со временем доля живых клеток увеличивается, и популяция возвращается к активному состоянию. Рассмотрим простейшую модель такой системы (Н.С.Печуркин). Разделим все клетки на два типа. Первый тип потерявшие способность к размножению в результате воздействия неблагоприятного фактора неживые клетки. Второй тип сохранившие способность к размножению клетки. Динамика живых и неживых клеток может быть описана системой уравнений. (11.24) Здесь xж концентрация живых клеток, xн - концентрация неживых клеток x общая концентрация клеток в популяции S концентрация лимитирующего субстрата. Функция (S), характеризующая зависимость скорости роста живых клеток от концентрации лимитирующего субстрата может быть представлена в форме Моно, или в виде более сложной функции. Если воздействие неблагоприятного фактора было сильным, и погибла значительная часть популяции, потребление субстрата в начальные моменты процесса восстановления будет незначительным. Концентрация субстрата в среде значительно повысится за счет его постоянного поступления. При этом можно считать, что =max=const. Тогда уравнение для субстрата можно исключить из рассмотрения. Анализ кинетики восстановления сведется к рассмотрению простой системы первых двух уравнений и алгебраического соотношения для количества клеток. Решив систему уравнений, получим соотношение, определяющее долю живых клеток в популяции в любой момент времени t
где a0 отношение количества живых и неживых клеток в начальный момент времени. Можно оценить время, которое необходимо популяции для устранения последствий неблагоприятного фактора. Будем считать процесс восстановления законченным, если в популяции на сто живых осталась одна неживая клетка. Пусть в результате неблагоприятного воздействия в популяции отношение живых клеток к неживым составляло 1:100. Оценки (Печуркин, 1978) показывают, что для изменения соотношения числа живых и неживых клеток в 104 раз необходимо примерно тринадцать с половиной поколений культуры. Даже при очень сильном неблагоприятном воздействии, например при a0 = 10 -7, время восстановления до 90% уровня живых клеток составляет 27 генераций. Это объясняется логарифмической зависимостью времени восстановления от отношения живых и неживых клеток. На сходных моделях можно анализировать конкуренцию мутантных форм в микробных культурах. Несмотря на то, что частота мутаций, приводящих к улучшению некоторого признака чрезвычайно низка, именно такие мутанты вытесняют исходную форму за счет действия естественного отбора. Анализ экспериментального материала на основе таких моделей позволил сделать определенные выводы о совместном действии мутаций и отбора. А именно, преимущества имеют следующие мутанты. Мутанты, способные более полно утилизировать имеющийся субстрат, то есть имеющие отличную от исходной форму зависимость=f(S). “Экономичные” мутанты, способные более полно использовать субстрат. Более “резистентные” мутанты, менее чувствительные к воздействию внешнего фактора. Мутанты с пониженными скоростями отмирания. Менее “мутабельные” мутанты. Быстро растущие и быстро отмирающие мутанты Мутанты с увеличенной максимальной скоростью роста Мутанты, выделяющиеся в неоднородных средах, например, способные противостоять вымыванию из ферментера: прилипать к стенкам или слипаться в комки и выпадать на дно. Оценка времени замены исходной формы мутантной при воздействии неблагоприятного фактора (например, антибиотика), показывает, как быстро распространяются нечувствительные к ингибиторам мутанты в открытых системах.
Возрастные раcпределения микроорганизмов Однородность клеток в микробной популяции всегда относительна. Большую роль в процессах роста микробной популяции играет возрастная структура. Делиться, т.е. увеличивать численность популяции, способны только клетки, достигшие определенного возраста (или определенного размера). Возрастная гетерогенность популяции может служить причиной сложной немонотонной динамики ее численности. Рассмотрим простейшую двухвозрастную модель клеточной популяции (Степанова, 1985). Популяция разбита на две группы клеток: молодые и старые. Понятие “молодые” и “старые” применительно к разным видам микрорганизмов можно трактовать по-разному. В клетках эукариотов молодыми можно считать клетки G1, в которой синтезируется белок, а старыми все остальные, начиная с S-фазы синтеза ДНК. Именно на этих поздних стадиях существуют ингибирующие кейлоны, угнетающе действующие на скорость деления. Будем считать, что клетки первой группы интенсивно растут, но не достигли физиологической зрелости и неспособны делиться. Члены второй группы способны к делению. Процесс деления может быть задержан при помощи различных ингибиторов. Уравнения для численностей молодых (N1) и старых (N2) клеток имеют вид: (11.27) Здесь Т1 - среднее время созревания молодой клетки, Т2 - среднее время пребывания старой клетки в репродуктивном периоде, D скорость протока. Удельная скорость деления клеток =Т2-1. Множитель 2 в первом уравнении отражает тот факт, что старая клетка делится на две молодые. При отсутствии лимитирования субстратом продолжительность первой фазы Т1 постоянна, продолжительность второй фазы Т2 зависит от взаимного влияния клеток, которое осуществляется с помощью метаболитов (кейлонов), выделяемых клетками в среду. Если скорость выделения и распада кейлонов много больше скорости протока и скорости деления клеток, концентрация кейлонов пропорциональна числу клеток, их выделяющих. Обозначим концентрацию ингибирующего метаболита I. Его влияние на удельную скорость деления клеток можно записать в виде:
Здесь n порядок ингибирования, k1 -константа ингибирования. Были рассмотрены три ситуации: 1) ингибиторы выделяются только молодыми клетками, 2) ингибиторы выделяются только старыми клетками, 3) независимо от возраста. Исследование модели показало, что только предположение о выделении ингибиторов старыми клетками позволяет описать колебательные режимы в системе. В рамках модели это означает, что скорость деления зависит от N2:
Введем безразмерные переменные: В безразмерных переменных система имеет вид: (11.28) Штрих у времени опущен. Кроме тривиальной особой точки система (11.28) имеет еще одну особую точку: ,
тип которой может быть различным в зависимости от параметров. Ширина области неустойчивости в пространстве параметров зависит от порядка ингибирования: чем больше n., тем она шире. Области неустойчивости на плоскости параметров (,) для второго и третьего порядка ингибирования изображены на рис. 11.5.
Фазовый портрет системы в области неустойчивости содержит предельный цикл (рис. 11.6).
Динамика переменных изображена на рис. 11.7.
Непрерывные модели возрастной структуры микроорганизмов. Такие модели оперируют не с численностями отдельных групп, а с непрерывной функцией распределения организмов по возрастам. Уравнение для плотности функции распределения было впервые получено Мак-Кендриком в 1926 г., а затем “переоткрыто” фон Ферстером в 1959 г. и носит его имя. Это уравнение представляет собой дифференциальную форму закона сохранения числа особей. В уравнении две независимые переменные время t и возраст , который отсчитывается с момента рождения особи. n(t,)d количество особей, имеющих возраст в интервале [,,+d]. Общее число особей всех возрастов в момент времени t определяется интегралом Уравнение Ферстера имеет вид: (11.29) с начальным условием
n(0,)=g() (11.30) В уравнении (11.29) слева стоит полная производная dn/dt, при этом учтено, что d/dt=1. В правой части - члены, которые описывают процессы, приводящие к изменению числа клеток данного возраста. Убыль клеток может быть вызвана разными причинами - смертностью, миграцией. Для проточной культуры всеми этими процессами можно пренебречь по сравнению с протоком клеток через культиватор. Скорость протока D(t) не зависит от возраста клеток, но может зависеть от времени. Член (t,)u(t,) описывает убыль клеток из данного интервала возрастов при делении на дочерние со скоростью . Прирост численности в результате размножения происходит в нулевой возраст и войдет в граничное условие при =0. (11.31) Здесь k число потомков в одном акте размножения, W(t,‘)d‘ вероятность размножения родителя в возрастном интервале [‘,‘+d‘],равная удельной скорости размножения; (11.32) Если родители остаются в популяции после размножения (дрожжи), то W(t,) плотность безусловной вероятности деления в возрасте (функция распределения возрастов деления). Если же клетки выбывают из своей возрастной группы после деления (водоросли, бактерии), то W(t,) плотность условной вероятности разделиться в возрасте , если клетка дожила до этого возраста, не разделившись.Существуют модели, описывающие распределение клеток по размерам и массам. Их легче сопоставлять с экспериментальными данными, так как имеются экспериментальные методы определения размеров клеток. Активно разрабатываются методы микроизмерений, позволяющие определить и другие параметры отдельных клеток (например, фотосинтетическую активность, содержание хлорофилла в водорослях, внутриклеточное рН и др.)Все большое распространение получают методы проточной микрофлуорометрии, позволяющие регистрировать спектральные характеристики сотен и тысяч микроорганизмов и строить соответствующие распределения признаков отдельных особей. Информация об эволюции этих распределений дает новые возможности оценки состояния популяций микроорганизмов, например, состояний популяций планктона в морях, почвенных микроорганизмов, клеток крови. Здесь предстоит большая работа по решению как математических так и методических вопросов.
30. Микробиология является одной из немногих областей современной биологии, где математическое моделирование стало действенным средством научного исследования. Более того, математические модели прочно вошли в практику биотехнологического производства микроорганизмов как инструмент управления биотехнологическими процессами.Мы остановимся на моделях, которые не только лежат в основе моделей микробиологических систем, но являются базовыми моделями всей математической биологии, в том числе используются в популяционной динамике, при моделировании иммунных процессов и проч.В большинстве своем микроорганизмы - одноклеточные организмы, они имеют высокое отношение поверхности к объему и поэтому высокие интенсивности обмена с окружающей средой. С этим связаны: высокие скорости размножения микроорганизмов, большой прирост биомассы, высокая скорость роста микробных популяций высокая скорость микроэволюционных процессов в микробных сообществах.Все это делает микробные популяции чрезвычайно привлекательными как в практическом отношении для биотехнологии, так и в качестве научного объекта для изучения популяционных и эволюционных процессов.Для математического описания микробных популяций обычно используют аппарат обыкновенных дифференциальных уравнений. В отношении микробиологических систем такое описание гораздо более обосновано, чем применительно к наземным и водным высшим организмам. Из-за многочисленности микробных популяций к ним применимо понятие концентрации.Действительно, даже в лабораторных исследованиях, in vitro приходится иметь дело с количеством особей порядка 1010 и выше. В большом промышленном ферментере могут обновременно жить 1016 - 1017 дрожжевых клеток.Напомним, что отклонение численности от средних значений, вызванное случайными обстоятельствами, пропорционально 1/N, где N численность популяции. Таким образом, для многочисленных популяций можно строить модель в терминах средних численностей, или концентраций. Второй фактор относительная однородность культуры микроорганизмов в объеме культиватора. Это позволяет пренебречь пространственными эффектами.Для управления биотехнологическим процессом необходимо: сформулировать модель, описывающую рост управляемой культуры микроорганизмов,указать параметры, по которым производится управление,определить цель, которая при этом преследуется.Например, целью может быть максимальная скорость роста культуры, или получение максимальной биомассы в течение всего срока выращивания, или минимизация времени выхода культиватора на стационарный режим работы. В зависимости от этого должна быть математически сформулирована соответствующая целевая функция. Нахождение значений управляющих параметров, которые позволяют достичь экстремума этой целевой функции, и составляют задачу управления.При построении моделей в микробиологии в качестве равноправных переменных используют как концентрации микроорганихзмов, так и концентрации различных растворимых органических и неорганических веществ: субстратов, ферментов, продуктов. В микробиологии общепринят эмпирический подход к построению моделей. Из всех факторов, влияющих на рост клетки, выбирают лимитирующий, и опытным путем находят зависимость скорости роста от его концентрации. Особый класс составляют задачи, где в процессе роста происходит смена лимитирования.В общем виде кинетика концентрации клеток в непрерывной культуре описывается уравнением: (11.1) Здесь x – концентрация клеток в культиваторе; µ функция, описывающая размножение популяции. Она может зависеть от концентрации клеток x, концентрации субстрата (обычно обозначается S), температуры, рН среды и прочих факторов; - скорость вымывания.В хорошо перемешиваемой культуре скорость вымывания зависит только от скорости протока. Если объем культиватора равен V, а скорость притока f, но величина, называемая разбавлением, определяется как D=f / V и тогда скорость вымывания микроорганизмов из культиватора = – D (11.2)
Без учета вымывания клеток рост биомассы описывается уравнением:
(11.3)
При неограниченных ресурсах питательных веществ величина µ постоянна, и уравнение (11.2) описывает экспоненциальный рост популяции клеток. Если же какие-либо причины начинают лимитировать рост, величина µ будет уменьшаться. Для микробиологических систем обычно величина, лимитирующая рост, это концентрация субстрата. Наиболее распространенная форма записи, учитывающая насыщение скорости роста культуры по питательному субстрату, предложена Моно:
(11.4)
Здесь m -максимальная скорость роста микроорганизмов при данных условиях; KS - константа, численно равная концентрации субстрата, при которой скорость роста культуры равна половине максимальной. График функции величины скорости роста от концентрации субстрата приведен на рис. 11.3
Вид уравнения Моно аналогичен формуле Михаэлиса-Ментен из ферментативной кинетики. И это не только формальное сходство. В основе жизнедеятельности любой клетки лежат ферментативные процессы. Скорость роста биомассы в конечном счете определяется скоростью переработки лимитирующего субстрата ферментом узкого места в метаболической сети. Пусть концентрация фермента на единицу биомассы равна E0. Тогда по закону Михаэлиса, скорость переработки субстрата единицей биомассы определяется формулой:
(11.5)
Здесь Km - константа Михаэлиса, k - константа скорости реакции. Вся биомасса концентрации x обладает количеством фермента E0x, Следовательно, суммарная скорость убыли субстрата равна
(11.6)
Предположим, что прирост биомассы пропорционален убыли субстрата:
(11.7)
Обозначив K0=Km и µm = kE0/, получим формулу (11.4). В формулах (11.4) и (11.6) имеются важные различия. Формула Михаэлиса-Ментен (11.6) относится к отдельной ферментативной реакции, все входящие в нее константы выражаются через скорости соответствующих биохимических реакций. В формуле Моно (11.4) константы скоростей KS и µm являются эффективными величинами и определяются по эмпирической зависимости скорости роста культуры от концентрации питательного субстрата. При моделировании конкретной культуры микроорганизмов часто нелегко выделить лимитирующий фактор. Здесь может играть роль соотношение коэффициентов растворимости различных веществ или проницаемости мембран клеток по отношению к этим веществам. Только специально поставленные эксперименты могут выделить управляющее звено - лимитирующий субстрат, который входит в формулу (11.4).В стационарном состоянии процессы размножения популяции и вымывания должны быть уравновешены. При непрерывном культивировании подбором скорости протока можно стабилизировать скорость роста популяции в любой точке на восходящей ветви кривой роста популяции. Для этого применяются различные способы управления скоростью протока. Основное их свойство обратная связь между приростом концентрации биомассы и удалением части популяции из ферментера. В различных культурах применяются разные физико-химические методы поддержания плотности культуры на разном уровне: турбидостатный, основанный на регулировании оптической плотности культуры, рН-статный для процессов, в которых имеется связь между приростом биомассы и изменениями рН, оксистатный для аэробных микроорганизмов. Эти способы управления дают возможность поддерживать культуру в условиях нелимитированного роста, когда скорость прироста биомассы определяется лишь собственной генетически обусловленной способностью популяции к размножению. При этом достигаются очень высокие скорости, которые особенно важны при изучении микроэволюционных процессов. Например, бактерии могут размножаться в турбидостате со скоростью, соответствующей средней продолжительности поколения - около 5 мин.Для поддержания культуры в области нелимитированного роста требуются внешние регуляторы. В случае лимитирования роста внешним фактором, например, недостатком субстрата, стационарный режим работы культиватора устанавливается путем саморегуляции. Это имеет место в природных проточных системах и в наиболее распространенном типе непрерывных культиваторов хемостате, где задается скорость разбавления культуры, или скорость протока.Наиболее устойчиво работает хемостат в пределах скорости протока, малых по сравнению с максимальной удельной скоростью роста культуры. В области сравнимых значений этих величин система становится неустойчивой: малые колебания скорости протока могут приводить к заметным изменениям концентрации биомассы и даже к вымыванию культуры из культиватора. Теория хемостата впервые была разработана Моно (1950) и Гербертом (1956) и с той поры постоянно совершенствуется. Однако, основы ее остались незыблемыми. На них мы и сосредоточим свое внимание.Модель Моно При непрерывном перемешивании можно считать весь объем культиватора однородно заполненным, концентрации субстрата и клеток в каждой точке культиватора одинаковыми, и описывать поведение этих концентраций во времени с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений:
(11.8)
Здесь S - концентрация субстрата x - концентрация клеток в культиваторе S0 -концентрация субстрата, поступившего в культиватор D - скорость протока (разбавления) культуры -1 - “экономический коэффициент, показывающий, какая часть поглощенного субстрата идет на приращение биомассы. Поясним смысл членов, входящих в правые части уравнений. В первом уравнении: (S)x прирост биомассы за счет поглощения субстрата, Dx - отток биомассы из культиватора.Во втором уравнении :(S)x количество субстрата, поглощенного клетками культуры, DS0 приток субстрата в культиватор, DS отток неиспользованного субстрата из культиватора. Скорость роста биомассы предполагается зависящей только от концентрации субстрата в соответствии с формулой Моно (третье уравнение).Исследуем тип стационарных режимов и переходных процессов в культиваторе, используя методы, изученные в лекциях (3-5).Введем безразмерные концентрации, время и скорость протока
Штрихи у новых переменных опустим. В новых переменных система имеет вид:
(11.9)
Найдем стационарные концентрации биомассы и субстрата. Приравняем правые части уравнений нулю
(11.10)
Система алгебраических уравнений (11.10) имеет два решения, следовательно, система дифференциальных уравнений (11.9) имеет два стационарных состояния
(11.11)
(11.12)
Примем во внимание, что безразмерная концентрация клеток x имеет смысл только при значениях x>0, а безразмерная концентрация субстрата y ограничена сверху значением y0=S0/K концентрацией притекающего субстрата. Легко видеть, что ненулевое стационарное значение биомассы (11.12) имеет смысл только в случае, когда безразмерная скорость протока D меньше определенной величины (11.13) Граничное значение скорости протока называется скоростью вымывания. В размерном виде его величина равна: (11.14) При скоростях протока, больших Dв, прирост биомассы не может компенсировать ее отток, и культура полностью вымывается из культиватора. Определим характер устойчивости стационарных состояний системы, используя метод линеаризации системы в окрестности стационарного состояния, рассмотренный в лекции 4. Характеристический определитель системы (11.9) имеет вид. . (11.15) Исследуем характер устойчивости режима вымывания особой точки с координатами (11.11). В этом случае . (11.16) и характеристический определитель принимает вид (11.17) Корни характеристического уравнения (11.17) (11.18) действительны и имеют различные знаки при D<DВ , то есть при скоростях разбавления, меньших скоростей вымывания. При этом точка (0,y0) неустойчива седло.Если же D>DВ оба корня отрицательны, и особая точка (11.11) является устойчивым узлом. Этот режим называется режимом вымывания.Концентрация субстрата в культиваторе равна при этом концентрации поступающего субстрата S0, а концентрация биомассы равна нулю. Если в такой культиватор заложить “затравку”, мироорганизмы будут вымыты из культиватора, не успев размножиться.Для второй особой точки с координатами (11.12) корни характеристического уравнения равны (11.19) Напомним, что это ненулевое по биомассе состояние равновесия существует в положительном квадранте фазовой плоскости лишь при значениях скорости разбавления D<DВ. Так как , то все три сомножителя, входящие в выражение для 2 в (11.19) положительны. Следовательно, 2<0, и точка (11.12) устойчивый узел. Это и есть рабочее состояние проточного культиватора.Фазовые портреты системы для двух значений скоростей протока D<DВ и D>DВ приведены на рис.11.4 (а,б)
Рис. 11.4. Фазовые портреты системы 11.9. а – стационарный режим работы, б – режим вымывания. Пояснения в тексте
Уравнение изоклины горизонтальных касательных получим, приравняв правую часть второго уравнения (11.9) нулю
(9.20)
Изоклины вертикальных касательных на рисунках 11.4: ось x=0 и прямая(11.21) В случае, когда D<DВ главные изоклины (11.20) и (11.21) пересекаются в положительном квадранте, и точка их пересечения является устойчивым узлом, а точка пересечения кривой (9.20) с осью x = 0 – седлом (рис.11.4 а).В случае D>DВ главные изоклины (11.20) и (11.21) пересекаются вне положительного квадранта, и устойчивым узлом будет особая точка (11.11), соответствующая режиму вымывания (рис.11.4б). Рассмотренная модель является упрощенной и для описания реальных процессов требует дополнений. Например, при больших концентрациях субстрат может оказывать ингибирующее действие, и тогда формулу для скорости роста следует записывать в виде:
(11.22) В системе, где существует такая зависимость скорости роста от субстрата, возможны триггерные режимы - наличие двух устойчивых стационарных состояний и зависимость стационарных значений концентраций субстрата и биомассы от начальных условий (от величины затравки и начальной концентрации биомассы). На скорость роста биомассы может оказывать влияние концентрация продуктов метаболизма в среде, окружающей клетку. Тогда к двум уравнениям, описывающим динамику концентрации биомассы и субстрата в непрерывном процессе культивирования, следует добавить третье уравнение, выражающее динамику концентрации продуктов метаболизма. При этом скорость роста биомассы будет зависеть как от концентрации субстрата. Так и от концентрации продукта. Наиболее известную формулу такой зависимости предложил Иерусалимский:
(11.23)
Формула (11.23) известна как формула Моно-Иерусалимского. Исследование модели, учитывающей ингибирующее действие продукта показывает, что значение скорости вымывания в такой системе совпадает с величиной DВ, полученной выше для модели Моно. В то же время ингибирующее влияние продукта ведет к значительному уменьшению стационарных концентраций биомассы. 31.Любые популяции существуют во взаимодействии с окружением. Взаимодействовать могут как биологические виды в собственном смысле этого слова, так и разновидности одного вида, например, различные мутанты одного и того же вида микроорганизмов при их культивировании. Взаимодействия принято разделять на трофические (когда один из видов питается другим видом) и топические(взаимодействия между видами одного трофического уровня). В популяционной динамике принято классифицировать взаимодействия по их результатам. Наиболее распространенными и хорошо изученными являются взаимодействия конкуренции (когда численность каждого из видов в присутствии другого растет с меньшей скоростью), симбиоза (когда виды способствуют росту друг друга) и типа хищник-жертва или паразит-хозяин (когда численность вида-жертвы в присутствии вида-хищника растет медленнее, а вида-хищника - быстрее). В природе также встречаются взаимодействия , когда один из видов чувствует присутствие второго, а другой - нет (аменсализм и комменсализм), или виды нейтральны. Первое глубокое математическое исследование закономерностей динамики взаимодействующих популяций дано в книге В Вольтерра "Математическая теория борьбы за существование" (1931)) Крупнейший итальянский математик Вито Вольтерра - основатель математической биологии (cм. Классические модели Лотки и Вольтерра) предложил описывать взаимодействие видов подобно тому, как это делается в статистической физике и химической кинетике, в виде мультипликативных членов в уравнениях (произведений численностей взаимодействующих видов). Тогда в общем виде с учетом самоограничения численности по логистическому закону система дифференциальных уравнений, описывающая взаимодействие двух видов, может быть записана в форме: (19) Здесь параметры ai - константы собственной скорости роста видов, ci - константы самоограничения численности (внутривидовой конкуренции), bij - константы взаимодействия видов, (i,j=1,2). Соответствие знаков этих последних коэффициентов различным типам взаимодействий приведено в таблице. ТИПЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВИДОВ
Исследование свойств моделей типа (7.1) приводит к некоторым важным выводам относительно исхода взаимодействия видов. Уравнения конкуренции (b12,>0, b21<0) предсказывают выживание одного из двух видов, в случае если собственная скорость роста другого вида меньше некоторой критической величины. Оба вида могут сосуществовать, если произведение коэффициентов межпопуляционного взаимодействия меньше произведения коэффициентов внутри популяционного взаимодействия: b12b21<c1c2.. Для изучения конкуренции видов ставились эксперименты на самых различных организмах. Обычно выбирают два близкородственных вида и выращивают их вместе и по отдельности в строго контролируемых условиях. Через определенные промежутки времени проводят полный или выборочный учет численности популяции. Регистрируют данные по нескольким повторным экспериментам и анализируют. Исследования проводили на простейших (в частности, инфузориях), многих видах жуков рода Tribolium, дрозофиллах, пресноводных ракообразных (дафниях). Много экспериментов проводилось на микробных популяциях. В природе также проводили эксперименты, в том числе на планариях (Рейнольдс) двух видах муравьев (Понтин). Результаты свидетельствуют о существовании конкуренции, ведущей к уменьшению численности обоих видов. Модель конкуренции типа (19) имеет недостатки, в частности, из нее следует, что сосуществование двух видов возможно лишь в случае, если их численность ограничивается разными факторами, но модель не дает указаний, насколько велики должны быть различия для обеспечения длительного сосуществования. Внесение стохастических элементов (например, введение функции использования ресурса) позволяет ответить на эти вопросы. Для взаимоотношений типа хищник-жертва или паразит-хозяин система уравнений (19) принимает вид: (20)
При различных соотношениях параметров в системе возможно выживание только жертвы, только хищника (если у него имеются и другие источники питания) и сосуществование обоих видов. В этом случае численности видов совершают колебания, причем колебания численности хищника в модели запаздывают по отношению к колебаниям численности жертвы. (рис.8) На вопрос о том, отражает ли модель (20) природные закономерности ответить не так просто. В реальности колебания численностей хищника и жертвы наблюдались как в природных, так и в экспериментальных ситуациях (рис. 9). Однако, существует много важных аспектов экологии хищника и жертвы, которые в модели не учтены. Даже если в популяции наблюдаются регулярные колебания численности, это вовсе не обязательно служит подтверждением модели Вольтерра, логистической модели с запаздыванием (10) или любой другой простой модели. Колебательное изменение численности популяции в природе может отражать ее взаимодействие с пищевыми объектами или с хищниками. Численность хищников может повторять эти циклы даже в том случае, если само взаимодействие их не вызывает. При описании любой конкретной ситуации требуется построение гораздо более подробной модели, чаще всего имитационной, и необходима большая работа по идентификации параметров такой модели, лишь тогда можно надеяться на правдоподобное моделирование природной ситуации. 32. Настоящему времени клиницистами и иммунологами накоплен огромный материал наблюдений за течением различных инфекционных заболеваний и на основе анализа этого материала получены фундаментальные результаты, касающиеся механизмов взаимодействия антигенов и антител на различном уровне детализации: от макроскопического до внутриклеточного генетического. Эти результаты позволили подойти к построению математических моделей иммунных процессов. Одной из первых в данном направлении следует считать работу Хиджа и Коуэла (Hege, Со1е) [184], которые построили уравнение, описывающее изменение количества циркулирующих антител в зависимости от числа плазматических клеток. Затем Йилек (Jilek) [203—207] предложил ряд вероятностных моделей взаимодействия антигена с иммунокомпетентной В-клеткой, а также промоделировал методом Монте-Карло процесс образования клона, происходящего из одной B-клетки. В 1970 г. появляется первая работа Белла [134], который, используя основные гипотезы клонально-селекционной теории Ф. Бернета, строит математическую модель гуморальной иммунной реакции на неразмножающийся моновалентный антиген. В последующих работах Белл [135, 136] модифицирует свою модель на случай гетерогенных антител и мультивалентного антигена. В 1974 г. им же была предложена простейшая модель иммунной реакции на размножающийся антиген [137], в которой взаимодействие между антигеном и антителом описывается в терминах хищник — жертва. Качественное исследование модели было проведено Пимбли (Pimbley) [249, 250], а затем, после введения в модель уравнения для B-клеток, Пимбли, Шу и Казариновым (Pimbley [251], Hsu, Kazarinoff [194]).В это же время аналогичные модельные представления развиваются Смирновой [108] и Романовским с соавт. [99, 100]. В 1974 г. итальянские ученые Бруни, Джовенко, Кох и Штрем (Bruni, Giovenco, Koch, Strom) [148, 149] предложили модель гуморальной иммунной реакции, которая описывает гетерогенность популяции иммуноцитов с помощью непрерывных функций двух аргументов: аффинитета и времени. Основной отличительной чертой модели является рассмотрение иммунной реакции с позиции теории билинейных систем. Дальнейшее развитие эта работа получила в двух направлениях. Молер (Mohler) [231, 233] модифицирует модель с целью описания более широкого круга явлений (производство антител разных классов, кооперация между T- и B-системами иммунитета и т. д.). С другой стороны, это работы, направленные на решение задачи идентификации исходной модели [230, 232].В 1975 г. автором [67] была построена простейшая математическая модель инфекционного заболевания, которая представляет собой систему обыкновенных нелинейных дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Кроме реакции антиген — антитело, эта модель описывает влияние поражения антигеном органа-мишени на динамику иммунного процесса. Качественное исследование модели проведено Асаченковым и Белых [З]. В 1978 г. автором и Асаченковым [4] была предложена более полная модель инфекционного заболевания, которая описывает кооперацию T- и B-систем иммунитета, производство иммуноглобулинов двух классов. В 1975 г. Рихтер (Richter) [261] и Хоффман (Hoffmann) [186] предложили оригинальные модели иммунной реакции, в основу которых положена сетевая теория Ерне (Jerne) [202]. Основное внимание в этих моделях уделяется рассмотрению различных событий, протекающих в сети. В 1976 г. Вельтман и Бутц (Waltman et al.) [281] описали модель иммунной реакции с использованием идеи порогового переключения B-лимфоцита из одного состояния в другое. Пороги вводятся в уравнения модели как времена запаздывания, которые являются функциями состояния системы. Дальнейшее развитие модель получила в работах Гатика (Gatica) [171, 172]. В 1976 г. Делиси (DeLisi) опубликовал несколько работ [157, 158, 161], посвященных механизмам иммунных взаимодействий на поверхности лимфоцита, а также предложил модель роста опухоли в организме [159, 160], которая по своей сути напоминает простейшую модель Белла. Дибров, Лившиц, Волькенштейн [39] рассмотрели простейшую модель гуморального иммунного ответа, в которой особое внимание уделено анализу влияния величины запаздывания на динамику иммунного процесса. Следует также отметить работы Перельсона (Perelson) [243, 246], в которых иммунная реакция рассматривается с позиции теории оптимального управления, а также работы Мерилла (Merrill) [225, 226], в которых предлагается описывать иммунную реакцию с точки зрения теории катастроф. Последнее десятилетие характеризуется появлением новых подходов и разнообразных математических моделей для исследования различных вопросов теоретической иммунологии: специфической хелперно-супрессорной иммунорегуляции [145, 147, 208, 217, 254], вопросов распознавания, обучения, памяти как следствия идиотипических сетевых взаимодействий, устойчивости и управляемости в иммунных сетях [166, 187, 188, 245]. В целом, достаточно полное представление о современном состоянии исследований по математическому моделированию в иммунологии можно получить из монографий и сборников, вышедших в последнее время под редакцией Перельсона, Делиси, Вигеля (Perelson, DeLisi, Wiegel) [154]; Хоффмана, Грабы (Hoffmann, Hraba) [198]; Перельсона (Perelson) [277]. В настоящей главе будет построена и исследована простейшая математическая модель заболевания. Предложенная математическая модель, разумеется, является весьма приближенной и требует детализации. Однако уже в таком виде она позволяет связать различные факторы, существенные для динамики инфекционного заболевания, в некоторую систему и, как нам кажется, будет полезной для изучения общей картины течения болезни и объяснения некоторых результатов наблюдений. Возможно также, что отдельные результаты теории будут использованы для поиска эффективных методов лечения. Наконец, следует отметить, что мы будем пытаться строить модель, осредненную для большой группы больных. Вопрос описания индивидуальных особенностей динамики болезни нами рассматриваться не будет.Простейшая математическая модель будет построена на основе соотношения баланса для каждого из компонентов, участвующих в иммунном ответе. Именно ввиду такой концепции частные особенности функционирования иммунной системы не оказываются существенными для анализа динамики болезни, а на первый план выступают основные закономерности протекания защитной реакции организма. Поэтому при построении простейшей модели мы не будем различать клеточные и гуморальные компоненты иммунитета, участвующие в борьбе с антигенами, проникшими в организм. Предположим лишь, что такими защитными компонентами организм располагает. Их мы будем называть антителами, вне зависимости от того, имеем ли мы дело с клеточно-лимфоидной системой иммунитета или гуморально-иммуноглобулиновой. В этой модели мы также предположим, что организм располагает достаточными ресурсами макрофагов, утилизирующих продукты иммунной реакции, а также других неспецифических факторов, необходимых для нормального функционирования иммунной системы. В связи с этим мы ограничимся рассмотрением трех компонентов: антигена, антитела и плазматической клетки, производящей антитела. В качестве антигенов здесь будут выступать либо патогенные бактерии, либо вирусы. Следует также отметить, что при заболевании большое значение имеет степень поражения органа, подверженного атаке антигенов, поскольку оно в конечном итоге приводит к снижению активности иммунной системы. Это, естественно, должно быть отражено в математических моделях. Заметим, что простейшая математическая модель в данной трактовке допускает различные вариации, которые помогут нам дать возможное объяснение некоторых важных особенностей функционирования иммунной системы, таких, как формирование субклинических, острых и хронических процессов заболевания, выяснить роль температурных эффектов, изучить условия возникновения осложненных форм заболевания, а также выяснить механизм биостимуляции и др. Эти вопросы будут рассмотрены в настоящей главе. Итак, будем считать, что основными действующими факторами инфекционного заболевания являются следующие величины.
Переходим к построению уравнений модели. Первое уравнение будет описывать изменение числа антигенов в организме: . (2.1.1) Первый член в левой части этого уравнения описывает прирост антигенов dV за интервал времени dt за счет размножения. Естественно, что он пропорционален V и некоторому числу β, которое будем называть коэффициентом размножения антигенов. Член описывает число антигенов, нейтрализуемых антителами F за интервал времени dt. В самом деле, число таких вирусов, очевидно, будет пропорционально как количеству антител в организме, так и числу антигенов; γ — коэффициент, связанный с вероятностью нейтрализации антигена антителами при встрече с ним. Разделив соотношение (2.1.1) на dt, приходим к уравнению . (2.1.2) Переходим к построению второго уравнения, которое будет описывать рост плазматических клеток. С этой целью воспользуемся простейшей гипотезой формирования каскадных популяций плазматических клеток. Как было указано в §1.1, иммунокомпетентный B-лимфоцит стимулируется комплексом антигена с Ig-рецептором в присутствии сигнала от специфического T-помощника, активированного антигеном на макрофагах, и дает начало каскадному процессу образования клеток, синтезирующих антитела, нейтрализующие антигены данного сорта. Так как в нашей модели под антителами понимаются субстраты, способные связываться с антигенами, число лимфоцитов, стимулированных таким способом, будет пропорционально VF. Таким образом, приходим к соотношению, описывающему прирост плазмоклеток над нормальным уровнем C* — постоянным уровнем плазмоклеток в здоровом организме: , (2.1.3) . (2.1.4) Более полное уравнение будет иметь вид . (2.1.5) Первый член в правой части (2.1.5) описывает генерацию плазмоклеток, τ — время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток, α — коэффициент, учитывающий вероятность встречи антиген — антитело, возбуждение каскадной реакции и число образующихся новых клеток. Второй член в этой формуле описывает уменьшение числа плазматических клеток за счет старения, μc — коэффициент, равный обратной величине их времени жизни. Разделив соотношение (2.1.5) на dt, приходим к уравнению . (2.1.6) Для получения третьего уравнения подсчитаем баланс числа антител, реагирующих с антигеном. Будем исходить из соотношения . (2.1.7) Первый член справа описывает генерацию антител плазматическими клетками за интервал времени dt, ρ — скорость производства антител одной плазматической клеткой. Второй член описывает уменьшение числа антител в интервале времени dt за счет связи с антигенами. В самом деле, как было отмечено выше при выводе уравнения (2.1.2), количество выбывающих за интервал времени dt антигенов за счет нейтрализации их антителами было равно . Если на нейтрализацию одного антигена требуется η антител, то мы и приходим к указанному члену формулы. Третий член описывает уменьшение популяции антител за счет старения, где μf — коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител. Разделив (2.1.7) на dt, приходим к уравнению . (2.1.8) Построенные уравнения не учитывают ослабления жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т. д., необходимых для борьбы с размножающимися антигенами. Примем гипотезу о том, что производительность таких органов связана с размерами поражения органа-мишени. С этой целью введем в рассмотрение уравнение для относительной характеристики поражения органа-мишени. Пусть M — характеристика здорового органа (масса или площадь), а M' — соответствующая характеристика здоровой части пораженного органа. Введем в рассмотрение величину m по формуле . (2.1.9) Это будет относительная характеристика поражения органа-мишени. Для непораженного органа она, естественно равна нулю, а для полностью пораженного — единице. Для этой характеристики рассмотрим уравнение (четвертое уравнение) . (2.1.10) Первый член в правой части (2.1.10) характеризует степень поражения органа. Предполагается, что за интервал времени dt увеличение относительной величины пораженного органа пропорционально количеству антигенов, которое описывается членом σV, где σ — некоторая константа, своя для каждого заболевания. Уменьшение этой характеристики происходит за счет восстановительной деятельности организма. Этот член будет зависеть от m с коэффициентом пропорциональности μm, характеризующим обратную величину периода восстановления органа в e раз. Совершенно ясно, что при сильном поражении жизненно важных органов производительность выработки антител падает. Это является роковым для организма и ведет к летальному исходу. Во многих случаях он связан именно с указанным выше обстоятельством. В нашей модели фактор поражения жизненно важных органов можно учесть в уравнении (2.1.6), заменив коэффициент α на произведение αξ(m). Типичная схема для функции ξ(m) представлена на рис. 18.
На этом рисунке кривая ξ(m) в интервале 0 ≤ m ≤ m* равна единице. Это значит, что работоспособность иммунологических органов в этом интервале не зависит от тяжести болезни. Но далее, при m* ≤ m ≤ 1, их производительность быстро падает, что соответствует линейной части кривой на этом интервале. Естественно, что в реальных условиях график ξ(m) может иметь более сложную форму, но качественно он всегда будет состоять из постоянной ξ = 1 в начале изменения аргумента m и убывающей, может быть, по нелинейной зависимости при дальнейшем увеличении этого аргумента. Для разных болезней крутизна этой части кривой, а также величина m* будут различны. Таким образом, приходим к следующей системе нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений:
К системе уравнений (2.1.11) присоединим начальные данные при t = t0. Обычно для уравнений с запаздыванием начальные условия задаются на интервале [t0- τ, t0]. Однако по биологическому смыслу описываемых процессов до момента заражения t0 вирусов в организме не было: V(t) ≡ 0 при t < t0, и поэтому начальные условия можно задать в точке t0. В дальнейшем, когда речь будет идти о начальных условиях для уравнений такого типа, задание их в точке означает, что V(t) ≡ 0 при t < t0. Имеем
Итак, систему уравнений (2.1.11) с начальными данными (2.1.12) назовем простейшей математической моделью заболевания. Следует иметь в виду, что в нашей простейшей модели фигурирует объединенная популяция иммунокомпетентных и антителообразующих клеток C(t). При отсутствии вирусов в организме C(t) = C* > 0, т. е. C*, по сути дела, является нормальным уровнем иммунокомпетентных клеток в здоровом организме. Если такие клетки отсутствуют, т. е. C*= 0, то организм является толерантным (невосприимчивым) по отношению к данному антигену. Однако может оказаться, что организм не имеет информации о данном антигене и, следовательно, иммунокомпетентных клеток против него нет. В таких случаях возможно, что в реакцию вовлекаются иммунокомпетентные клетки с похожими по специфичности рецепторами, способные вызвать иммунный ответ против этого антигена. Будем считать, что в организме присутствует ненулевой уровень клеток C* со своими рецепторами F*, способный вызвать иммунную реакцию, и этот случай будем идентифицировать с упомянутым выше. Более тонкие пусковые механизмы иммунной реакции можно проследить только на более сложных математических моделях. Сделаем ряд замечаний. Во-первых, согласно определению, 0 ≤ m(t) ≤ 1, но в модели этот факт явно не отражен. Подразумевается, что если орган поражен полностью, то патогенным антигенам больше нечего в этом органе поражать, т. е. dm/dt = 0, если m(t) = 1 (t> t0). Во-вторых, в (2.1.11) примем за начальный момент t0 = 0 и в дальнейшем будем предполагать начальные условия неотрицательными, а все параметры модели постоянными и положительными величинами. 33.Субклиническая форма заболевания Такая форма болезни обычно протекает скрыто и не связана с физиологическим расстройством организма. Это - обычный контакт организма с уже известным антигеном, и в организме на данный момент имеется достаточно ресурсов для его подавления: специфических иммуноглобулинов, TE-лимфоцитов-эффекторов, интерферона, макрофагов и других компонентов системы иммунитета. В этом случае размножающаяся популяция вирусов или бактерий подавляется имеющимися ресурсами, и антиген уничтожается, не достигнув концентраций, вызывающих заметные иммунную и физиологическую реакции организма. Динамика популяции антигенов в этом случае схематически представлена на рис.8.
Поскольку организм в своей повседневной жизни контактирует со множеством антигенных раздражителей, то обычно иммунный процесс борьбы с ними происходит субклинически. В этом состоит одна из замечательных особенностей иммунной системы.Следует отметить, что субклинические формы болезни сопровождаются некоторым усилением производства IgG и IgA без существенного увеличения IgM. Такая ситуация обычно бывает в случае повторных контактов с уже "знакомым" для Т- и B-клеток "памяти" антигеном. Острая форма заболевания Если антиген, проникший в организм, оказывается "незнакомым", то увеличение его концентрации за счет размножения сопровождается процессом его распознавания и формированием плазматических клеток, производящих IgM. Этот процесс обычно оказывается медленным (он длится несколько дней), и за это время концентрация антигена достигает уровней, превышающих уровень ощутимых физиологических и патологических изменений. В этом случае мы имеем дело с нормальным острым типом заболевания, схематически изображенным на рис. 9. Это - классическая форма течения заболевания с повышением температуры, интоксикацией организма, с большими или средними патологическими изменениями поражаемого органа.
Наконец, возможен и острый тип заболевания с летальным исходом. Если отвлечься здесь от возможного отравления организма токсическими продуктами вирусной или бактериальной деятельности, то имеется один важный случай, когда для организма исход болезни может оказаться неблагоприятным. Это случается, когда иммунный ответ по разным причинам запоздал настолько, что в органе, подверженном действию вирусов или бактерий, произошли значительные патологические изменения и пораженный орган уже не обеспечивает нормальную работоспособность органов, ответственных за формирование иммунозначимых компонентов (Т- и В-лимфоцитов, лейкоцитов, интерферона, комплемента и т.д.). В этом случае наступает тяжелая форма заболевания с возможным летальным исходом.
34.Будем считать, что основными действующими факторами инфекционного заболевания являются следующие величины.
Переходим к построению уравнений модели. Первое уравнение будет описывать изменение числа антигенов в организме: . (2.1.1) Первый член в левой части этого уравнения описывает прирост антигенов dV за интервал времени dt за счет размножения. Естественно, что он пропорционален V и некоторому числу β, которое будем называть коэффициентом размножения антигенов. Член описывает число антигенов, нейтрализуемых антителами F за интервал времени dt. В самом деле, число таких вирусов, очевидно, будет пропорционально как количеству антител в организме, так и числу антигенов; γ — коэффициент, связанный с вероятностью нейтрализации антигена антителами при встрече с ним. Разделив соотношение (2.1.1) на dt, приходим к уравнению . (2.1.2) Переходим к построению второго уравнения, которое будет описывать рост плазматических клеток. С этой целью воспользуемся простейшей гипотезой формирования каскадных популяций плазматических клеток. Как было указано в §1.1, иммунокомпетентный B-лимфоцит стимулируется комплексом антигена с Ig-рецептором в присутствии сигнала от специфического T-помощника, активированного антигеном на макрофагах, и дает начало каскадному процессу образования клеток, синтезирующих антитела, нейтрализующие антигены данного сорта. Так как в нашей модели под антителами понимаются субстраты, способные связываться с антигенами, число лимфоцитов, стимулированных таким способом, будет пропорционально VF. Таким образом, приходим к соотношению, описывающему прирост плазмоклеток над нормальным уровнем C* — постоянным уровнем плазмоклеток в здоровом организме: , (2.1.3) . (2.1.4) Более полное уравнение будет иметь вид . (2.1.5) Первый член в правой части (2.1.5) описывает генерацию плазмоклеток, τ — время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток, α — коэффициент, учитывающий вероятность встречи антиген — антитело, возбуждение каскадной реакции и число образующихся новых клеток. Второй член в этой формуле описывает уменьшение числа плазматических клеток за счет старения, μc — коэффициент, равный обратной величине их времени жизни. Разделив соотношение (2.1.5) на dt, приходим к уравнению . (2.1.6) Для получения третьего уравнения подсчитаем баланс числа антител, реагирующих с антигеном. Будем исходить из соотношения . (2.1.7) Первый член справа описывает генерацию антител плазматическими клетками за интервал времени dt, ρ — скорость производства антител одной плазматической клеткой. Второй член описывает уменьшение числа антител в интервале времени dt за счет связи с антигенами. В самом деле, как было отмечено выше при выводе уравнения (2.1.2), количество выбывающих за интервал времени dt антигенов за счет нейтрализации их антителами было равно . Если на нейтрализацию одного антигена требуется η антител, то мы и приходим к указанному члену формулы. Третий член описывает уменьшение популяции антител за счет старения, где μf — коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител. Разделив (2.1.7) на dt, приходим к уравнению . (2.1.8) Построенные уравнения не учитывают ослабления жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т. д., необходимых для борьбы с размножающимися антигенами. Примем гипотезу о том, что производительность таких органов связана с размерами поражения органа-мишени. С этой целью введем в рассмотрение уравнение для относительной характеристики поражения органа-мишени. Пусть M — характеристика здорового органа (масса или площадь), а M' — соответствующая характеристика здоровой части пораженного органа. Введем в рассмотрение величину m по формуле . (2.1.9) Это будет относительная характеристика поражения органа-мишени. Для непораженного органа она, естественно равна нулю, а для полностью пораженного — единице. Для этой характеристики рассмотрим уравнение (четвертое уравнение) . (2.1.10) Первый член в правой части (2.1.10) характеризует степень поражения органа. Предполагается, что за интервал времени dt увеличение относительной величины пораженного органа пропорционально количеству антигенов, которое описывается членом σV, где σ — некоторая константа, своя для каждого заболевания. Уменьшение этой характеристики происходит за счет восстановительной деятельности организма. Этот член будет зависеть от m с коэффициентом пропорциональности μm, характеризующим обратную величину периода восстановления органа в e раз. Совершенно ясно, что при сильном поражении жизненно важных органов производительность выработки антител падает. Это является роковым для организма и ведет к летальному исходу. Во многих случаях он связан именно с указанным выше обстоятельством. В нашей модели фактор поражения жизненно важных органов можно учесть в уравнении (2.1.6), заменив коэффициент α на произведение αξ(m). Типичная схема для функции ξ(m) представлена на рис. 18.
На этом рисунке кривая ξ(m) в интервале 0 ≤ m ≤ m* равна единице. Это значит, что работоспособность иммунологических органов в этом интервале не зависит от тяжести болезни. Но далее, при m* ≤ m ≤ 1, их производительность быстро падает, что соответствует линейной части кривой на этом интервале. Естественно, что в реальных условиях график ξ(m) может иметь более сложную форму, но качественно он всегда будет состоять из постоянной ξ = 1 в начале изменения аргумента m и убывающей, может быть, по нелинейной зависимости при дальнейшем увеличении этого аргумента. Для разных болезней крутизна этой части кривой, а также величина m* будут различны. Таким образом, приходим к следующей системе нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений:
К системе уравнений (2.1.11) присоединим начальные данные при t = t0. Обычно для уравнений с запаздыванием начальные условия задаются на интервале [t0- τ, t0]. Однако по биологическому смыслу описываемых процессов до момента заражения t0 вирусов в организме не было: V(t) ≡ 0 при t < t0, и поэтому начальные условия можно задать в точке t0. В дальнейшем, когда речь будет идти о начальных условиях для уравнений такого типа, задание их в точке означает, что V(t) ≡ 0 при t < t0. Имеем
Итак, систему уравнений (2.1.11) с начальными данными (2.1.12) назовем простейшей математической моделью заболевания. Следует иметь в виду, что в нашей простейшей модели фигурирует объединенная популяция иммунокомпетентных и антителообразующих клеток C(t). При отсутствии вирусов в организме C(t) = C* > 0, т. е. C*, по сути дела, является нормальным уровнем иммунокомпетентных клеток в здоровом организме. Если такие клетки отсутствуют, т. е. C*= 0, то организм является толерантным (невосприимчивым) по отношению к данному антигену. Однако может оказаться, что организм не имеет информации о данном антигене и, следовательно, иммунокомпетентных клеток против него нет. В таких случаях возможно, что в реакцию вовлекаются иммунокомпетентные клетки с похожими по специфичности рецепторами, способные вызвать иммунный ответ против этого антигена. Будем считать, что в организме присутствует ненулевой уровень клеток C* со своими рецепторами F*, способный вызвать иммунную реакцию, и этот случай будем идентифицировать с упомянутым выше. Более тонкие пусковые механизмы иммунной реакции можно проследить только на более сложных математических моделях. Сделаем ряд замечаний. Во-первых, согласно определению, 0 ≤ m(t) ≤ 1, но в модели этот факт явно не отражен. Подразумевается, что если орган поражен полностью, то патогенным антигенам больше нечего в этом органе поражать, т. е. dm/dt = 0, если m(t) = 1 (t> t0). Во-вторых, в (2.1.11) примем за начальный момент t0 = 0 и в дальнейшем будем предполагать начальные условия неотрицательными, а все параметры модели постоянными и положительными величинами. 35. Рассмотрим другие разновидности устойчивых хронических форм, в частности, удовлетворяющие условиям устойчивости. (сут-1). Такая типичная форма изображена на рис. 25, а (кривая 1). Как видно, для нее характерна вялая по сравнению с острой динамика возбудителей болезни. После заражения их количество медленно растет, достигает максимума, затем также медленно падает до минимума, и процесс роста и спада повторяется до тех пор, пока в организме не установится стационарный уровень антигенов (прямая 4). В этом случае устанавливается равновесие между числом размножающихся и выводимых иммунной системой возбудителей болезни. Вследствие вялой динамики антигена и его небольших количеств стимуляция иммунной системы слаба и заметного иммунного ответа не наблюдается. Напомним, что здесь рассматривается случай, когда справедливы условия (2.2.19), т. е. случай высоких коэффициентов стимуляции иммунной системы α, что гарантирует малость величины . Считается также, что возбудители слабопатогенны. Таким образом, кривую 1 можно интерпретировать и как постоянное присутствие в организме с нормальной иммунной системой небольшого числа слабопатогенных микробов, что является естественной ситуацией (Бароян [8]).
При заражении дозой, в несколько раз превышающей стационарный уровень , динамика антигенов несколько активизируется в силу более активной стимуляции иммунной системы (рис. 25, а, кривая 2). Однако этот стимул для активизации иммунной системы оказывается обычно не столь эффективным, чтобы вывести антигены из организма. Он только приводит к значительному снижению их количества. После достижения минимума в популяции антигенов процесс становится аналогичным динамике кривой 1, и в конце концов заканчивается установлением стационарного уровня . При еще больших дозах заражения (, где p ≥ 2) хронический процесс вырождается в острую форму с выздоровлением (кривая 3). Это обусловлено тем, что указанная доза заражения является эффективно стимулирующей иммунную систему, которая в ответ на заражение производит антитела в количестве, достаточном для выведения антигенов из организма. Однако всегда можно подобрать столь высокую дозу заражения, что даже слабопатогенные антигены в результате быстрого нарастания приведут к гибели организма (рис. 25, а, кривая 5). А это значит, что хроническая форма болезни в зависимости от дозы заражения может перейти в острую с выздоровлением или привести к летальному исходу. На основе результатов рис. 25, а можно сделать также следующие выводы. Во-первых, лечение хронических форм возможно через обострение болезни (значительное увеличение количества антигенов в организме по сравнению с хроническим состоянием). Во-вторых, нормальной иммунной системе «нецелесообразно» реагировать на малые дозы антигенов, обладающих вялой динамикой, поскольку в этом случае может возникнуть хроническая форма болезни. Эти выводы следуют из сравнения кривых 1 и 3 на рис. 25, а. Подчеркнем, что они справедливы в случае высокой чувствительности иммунной системы к антигену (высокий коэффициент стимуляции α) и слабопатогенного антигена (малый коэффициент поражения σ). На рис. 25, б представлена зависимость протекания хронической формы болезни от темпа β размножения антигена. Пока β удовлетворяет условию (2.2.19), развивается типичная хроническая форма (кривая 1). При значении β, обращающем правую часть условия (2.2.19) в равенство, возникает, как показывают численные эксперименты, устойчивое периодическое решение, интерпретируемое нами как предельный случай типичной хронической формы болезни (кривая 2). Существование решения такого типа доказано в работе Скалько . Такая форма болезни протекает динамичней любой типичной хронической формы, ее легче перевести в острую при помощи обострения болезни, ее максимумы и минимумы могут различаться на величину нескольких порядков, а период между соседними пиками составляет несколько недель. Дальнейшее увеличение темпа размножения антигенов переводит хронический процесс в острый с выздоровлением (кривая 3). Сравнение кривых 1, 2, 3 между собой показывает, что лечение острых форм болезни препаратами, снижающими темп размножения антигенов, способствует хронизации процесса болезни.
На рис. 26 представлена зависимость протекания хронической формы от коэффициента поражения σ. Здесь для наглядности рассмотрена динамика характеристики m(t) пораженного органа. Напомним, что в нашей модели поражение органа ослабляет иммунный ответ только в том случае, если оно превышает некоторый пороговый уровень m*, т. е. при m > m*. В случае слабопатогенных антигенов (σ мало) возникает типичная хроническая форма со стационарным уровнем поражения < m* (кривая 1), что не влияет на работу иммунной системы. При увеличении σ процесс может перейти в новое устойчивое стационарное состояние > m*, которое интерпретируется нами как тяжелая хроническая форма болезни (кривая 2). Существование и устойчивость такого решения доказаны в работе Белых, Каляева [14]. Поражение органа частично сковывает работу иммунной системы: в результате соответствующий ей стационарный уровень антигенов оказывается выше, чем при типичном процессе. Лечение обострением в таком случае не рекомендуется, так как орган и без того поражен значительно. Дальнейшее увеличение σ может привести к летальному исходу (кривая 3). 36. . Хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной реакцией иммунной системы. Это следует из того что при слабой реакции иммунной системы (малый коэффициент α, большое запаздывание τ, значительное поражение органа), с одной стороны, повышается Vmax, с другой стороны, понижается Fmax, в результате чего сужается интервал (t1, t2). Итак, в рамках модели (2.1.11) исход болезни зависит от того, может ли производная антигенов dV/dt стать отрицательной и как долго при этом она не сменит знака. Очевидно, что dV/dt < 0, если V(t) > 0 и F(t) > β/γ. В нашей модели всегда V(t) ≥ 0, причем равенство нулю возможно только в случае V0 = 0. Так как мы предполагаем, что заражение организма происходит, т.е. V0 > 0, то необходимым и достаточным условием отрицательности dV/dt является выполнение неравенства F(t) > β/γ. Если иммунологический барьер не пройден (V0<V), то возможен Случай 1. dV/dt < 0 на бесконечно большом интервале времени. Решение такого типа мы назвали субклинической формой болезни. В случае β > γF* dV/dt > 0 при t, близких к нулю, и V(t) возрастает. Допустим, что V(t) достигает максимума в точке t = t1, а затем убывает. Выделим следующие два случая. Случай 2. dV/dt < 0 на достаточно большом интервале времени (t1, t2). Это острая форма болезни (см. рис. 20). Случай 3. dV/dt < 0 на достаточно малом интервале времени (t1, t2). Это хроническая форма болезни (см. рис. 21). Если точки t1 не существует, то имеет место Случай 4. dV/dt > 0 на бесконечно большом интервале времени. Это соответствует летальному исходу. Субклиническая форма болезни. На рис. 22 представлены результаты имитации на ЭВМ уравнений простейшей модели заболевания в случае β < γF*, причем выделены ситуации с эффективным, или «нормальным», ответом () и со слабым ответом, или «иммунодефицитом» () Как мы и предсказали аналитически, при достаточно малых дозах заражения, меньших иммунологического барьера (V0 < V*), характер выведения антигенов из организма не зависит как от самой дозы заражения, так и от силы иммунного ответа (кривые 1, 2). Это означает, что такое выведение обеспечивается постоянно присутствующим в организме уровнем антител F*, что соответствует повседневному контакту организма с малыми дозами антигенов, попадающих в организм при дыхании или с пищей. При значительном увеличении дозы заражения по сравнению с величиной иммунологического барьера главную роль начинает играть сила иммунного ответа. Эффективный (нормальный) иммунный ответ способен предотвратить развитие инфекции (рис. 22, а, кривая 3) или быстро пресечь ее развитие (рис. 22, а, кривая 4). В последнем случае течение болезни напоминает острую форму с выздоровлением. При слабом же иммунном ответе превышение антигеном иммунологического барьера (V0 > V*) ведет в конечном счете к гибели организма (рис. 22, б, кривая 3).
Таким образом, область притяжения состояния здорового организма («зона выздоровления») с нормальной иммунной системой () во много (в сотни) раз больше этой же области у организма с иммунодефицитом. Поэтому иммунодефицитные индивидуумы более восприимчивы к инфекциям, чем их здоровые сородичи. Смысл лечения таких больных состоит в снижении концентрации антигенов до величины иммунологического барьера, после чего антиген выводится из организма независимо от силы иммунного ответа. Следует также заметить, что в случае нормальной иммунной системы дальнейшее увеличение дозы заражения (V0 > 100V*) приводит к летальному исходу. Рассматриваемый нами случай β < γF* можно интерпретировать и как вакцинацию здорового организма ослабленными антигенами. Смысл вакцинации — спровоцировать сильный иммунный ответ с целью заметного накопления клеток памяти. По нашим представлениям, это равносильно увеличению постоянно присутствующего в здоровом организме уровня C* иммунокомпетентных клеток, а следовательно, и возрастанию иммунологического барьера. Эффект вакцинации будет определяться, с одной стороны, дозой вводимого препарата, а с другой — состоянием иммунной системы. Из результатов моделирования (рис. 22) следует, что инъекции малых доз, меньших иммунологического барьера, малоэффективны, так как в этом случае антиген может быть выведен из организма либо без развития иммунного ответа, либо при несильном иммунном ответе. В любом случае эффекта накопления клеток памяти не будет. С другой стороны, введение больших доз (V0>V*) у индивидуумов с нормальной иммунной системой () вызовет эффективный иммунный ответ и приведет к желаемому результату, в то время как у индивидуумов с иммунодефицитом () вакцинация большими дозами может вызвать тяжелую форму болезни (рис. 22, б, кривая 3). Острая форма болезни. На рис. 23, а представлена схема решений простейшей модели заболевания, интерпретируемых нами как протекание острой формы болезни с выздоровлением в случае организма с нормальной системой иммунитета. В этом случае β > γF*, и, следовательно, иммунологического барьера к возбудителям болезни не существует. Как видно, для острых форм болезней характерны быстрое (в течение нескольких дней) возрастание количества антигенов в организме до величин, превышающих дозу заражения на несколько порядков, и не менее быстрое выведение антигенов из организма. Такой характер течения болезни обусловлен, с одной стороны, высоким темпом размножения антигена, что приводит к его быстрому накоплению в организме, и с другой — сильным, эффективным иммунным ответом, в результате которого образуется достаточное для выведения возбудителей из организма количество антител. Второе обстоятельство является следствием первого в случае, когда пораженный антигенами орган слабо влияет на эффективность работы иммунной системы, т. е. в случае слабопатогенного антигена. Рис. 23, а демонстрирует протекание острой формы болезни в зависимости от темпа размножения антигенов β и дозы заражения V0. Как видно, при данной дозе заражения чем выше темп размножения, тем выше максимум количества антигенов, тем быстрее они его достигают и тем быстрее процесс заканчивается (см. наборы кривых 1, 2, 3, 4 при V0 = 10-6 или при V0 = 10-3). С другой стороны, при заданном темпе размножения, чем выше доза заражения, тем быстрее достигается максимум количества антигена и тем быстрее процесс заканчивается (см. кривые 1 при V0 = 10-3 и V0 = 10-6). Это объясняется отчасти тем, что высокий темп размножения или большая доза заражения при прочих равных условиях позволяют быстрее достичь концентраций антигена, эффективно стимулирующих иммунную систему.
На рис. 23, а можно также заметить, что при прочих равных условиях максимум количества антигена не изменяется (или, точнее, почти не изменяется) при изменении дозы заражения (см., например, кривые 1 при V0 = 10-3 и V0 = 10-6). Однако более наглядно на это указывает рис. 23, в, где Vmax — оценка максимального значения V(t), не зависящая от V0 и полученная из уравнений простейшей модели при некоторых упрощающих предположениях для случая β > γF* и малых σ (Белых, Марчук [13]). Таким образом, в случае острой формы болезни величина «пика заболевания» не зависит от дозы заражения, а определяется иммунологическим статусом организма по отношению к данному антигену (т. е. набором параметров модели). Доза же заражения влияет на момент достижения пика: чем меньше V0, тем позже наступает пик. По сути дела все, что мы здесь сказали, относится к слабопатогенным антигенам. Как изменится течение острой формы в случае достаточной или сильной патогенности антигена? Ответ дает рис. 23, б. При увеличении коэффициента σ поражения органа антигенами острая форма болезни (кривая 1) переходит в хроническую (кривая 2). Это обусловлено тем, что в силу достаточно обширного поражения органа ухудшается общее состояние организма и, следовательно, снижается эффективность работы иммунной системы. Антител вырабатывается меньше, чем нужно, их не хватает на полное выведение из организма. Невыведенная часть антигена вновь начинает размножаться, и процесс повторяется. Так возникает хроническая форма болезни, обусловленная серьезным поражением органа. Как показывают численные эксперименты, этот процесс является устойчивым, почти периодическим. Дальнейшее увеличение коэффициента поражения σ нарушает устойчивость этого процесса, что приводит к возникновению тяжелой формы болезни с нарастающими, чередующимися через довольно длительный интервал времени (порядка 40 — 50 дней) осложнениями (заканчивающейся без необходимого вмешательства извне летальным исходом — кривая 3). В этом случае орган поражается еще сильнее, и в силу этого антител вырабатывается меньше, чем в предыдущем случае. Их хватает только на временное подавление инфекции, причем невыведенная часть антигена становится значительной и быстро достигает максимального значения, не оставляя времени для восстановления жизнедеятельности органа. В результате новая вспышка инфекции еще более поражает орган, в силу чего ослабевает и иммунный ответ. Каждая такая вспышка все сильнее поражает орган и все значительнее снижает производство антител. В конечном счете это приводит к полному поражению органа и к летальному исходу. При еще более высоких коэффициентах орган поражается настолько, что иммунная система теряет способность противостоять инфекции, и в результате сразу же наступает летальный исход (кривая 4). На основе рассмотренных результатов можно сделать следующий вывод: с целью предотвращения перехода острой формы в более тяжелую следует стремиться к снижению патогенности антигенов. 37.Иммунная реакция против внедрившихся в организм возбудителей вирусных инфекций (грипп, корь, полиомиелит, вирусный гепатит и т. д.) включает оба типа иммунного ответа — гуморальный с выработкой антител B-системой лимфоцитов и клеточный с накоплением цитотоксических T-лимфоцитов-эффекторов. Основным типом иммунного ответа, обеспечивающим защиту организма, является клеточный. Антитела нейтрализуют вирусные частицы, циркулирующие в крови, но не могут обеспечить освобождение организма от инфекционного начала, поскольку вибрионы размножаются внутри клеток, чувствительных к данному вирусу тканей. Что касается антител, то они внутрь клеток проникнуть не могут. Накопившиеся в результате иммунного ответа цитотоксические T-лимфоциты-эффекторы по рецепторам на мембранах обнаруживают зараженные вирусом клетки и уничтожают их, выступая в роли киллеров (убийц) клеток собственного организма. Таким образом, противовирусный иммунный ответ клеточного типа носит как бы аутоиммунный характер. Однако это не есть истинное аутоиммунное реагирование. Последнее имеет в виду патологические реакции иммунной системы против собственных нормальных (ничем не измененных) клеток или нормальных клеточных антигенных субстанций. Лимфоциты-киллеры при противовирусном иммунитете уничтожают пораженные вирусом клетки собственного организма. И это, по-видимому, единственный способ очистить организм от вирусов, если, конечно, внутриклеточные защитные механизмы (интерферон, энзимы, контролирующие репликацию нуклеиновых кислот) пораженных вирусом клеток сами не справятся с их размножением. Ведущее значение T-клеточного иммунного ответа в противовирусном иммунитете доказано в течение прошедшего десятилетия. Накопившиеся T-эффекторы, снабженные рецепторным аппаратом против вирусных антигенов, находят пораженные вирусом клетки и, действуя против вирусных антигенов, экспрессированных на поверхности, убивают зараженные клетки. В 1974—1975 гг. (Zinkernagel [285]) было доказано, что процессы узнавания, включения T-лимфоцитов-эффекторов в пролиферацию и цитотоксическое действие накопившихся T-киллеров запускаются не самим вирусным антигеном, а комплексом вирус-трансплантационный антиген. Было обнаружено так называемое двойное распознавание. В качестве первичных молекул, комплексирующихся с вирусом, выступают молекулы трансплантационных антигенов главной системы гистосовместимости (H—2K и H—2D у мышей и HLA—A, HLA—B и HLA—С у человека). Термин «двойное распознавание» подчеркивает, что узнающие рецепторные структуры лимфоцитов комплементарны не вирусной частице, а комплексу вирус — трансплантационный антиген. Еще не ясно, несет ли T-лимфоцит два близкорасположенных рецептора , из которых один узнает трансплантационный антиген, а другой — вирусный, или единый рецептор имеет обобщенную узнающую структуру или . Наиболее правдоподобным представляется последний вариант ( ). Принцип двойного распознавания справедлив не только для вирусных антигенов, но и для антигенов любой другой природы, в том числе для антигенов, стимулирующих не клеточный, а гуморальный иммунный ответ — антителогенез (Benacerraf [140]). Только в этих случаях в качестве первичных молекул, комплексирующихся с антигеном, выступают другие антигены главной системы гистосовместимости (Ia у мышей и HLA—D у человека). Главными клетками, подающими антигены T-лимфоцитам-помощникам для распознавания, — антиген-презентирующими клетками — являются макрофаги. Таким образом, T-лимфоциты распознают антигены только в комплексе с макрофагальными антигенами главной системы гистосовместимости; макрофаг оказался первой клеткой, взаимодействующей с чужеродными антигенами, а антигены главной системы гистосовместимости играют выдающуюся роль в клеточных взаимодействиях. По ним макрофаги и лимфоциты узнают друг друга. Если эти антигены на взаимодействующих клетках не тождественны, скажем, имеют генетически детерминированные отличия, кооперации макрофаг — T-лимфоцит, макрофаг — B-лимфоцит, Т—B и Т—Т не происходят. Лимфоциты-помощники при включении антителогенеза обозначаются Th (helper), а при включении клеточного ответа — Та (amplifier). Лимфоциты-эффекторы соответственно обозначают как Те (effector). В качестве включающего сигнала следует принять комплекс антиген — трансплантационный антиген макрофага, который подается T-помощнику или T-усилителю. Главными факторами освобождения организма от вирусов следует считать антитела, направленные против вируса, и клетки-эффекторы, направленные против клеток собственного организма, модифицированных вирусом. Макрофаги обозначены М; из стимулированных Te и B путем деления возникает клон цитотоксических Te-эффекторов Е и плазматических клеток Р — продуцентов специфических иммуноглобулинов (Ig) — антител. Антигены главной системы гистосовместимости взаимодействующих клеток обозначены Ia и SD2*), комплексы Ia — вирусный антиген и SD-вирус обозначаются Iа* и SD*. Рецепторы двойного распознавания обозначены символом , рецепторы простого распознавания одиночной антигенной детерминанты или свободного антигена . Стрелки отмечают специфическое распознавание и направление включающего сигнала. 37)Обоснуйте предположения, сделанные при построении уравнений, описывающих модели противовирусного иммунного ответа При построении уравнений, описывающих развитие противовирусного иммунного ответа клеточного типа, были сделаны следующие предположения. Макрофаги М, презентирующие антигены вируса V в комплексе с SD молекулами, которые будем обозначать МV, стимулируют Ta-лимфоциты-помощники, которые обозначим не, и Tе-лимфоциты-эффекторы, которые обозначим Е; накопившиеся цитотоксические эффекторы (Е) убивают зараженные вирусом клетки CV чувствительной к данному вирусу ткани (C). Предполагается, что количество макрофагов M в организме достаточно для того, чтобы MV возникали в количестве, пропорциональном числу вирусов. Стимуляция T-помощников (не) зависит от величины предшествующего клона данной специфичности (т. е. с рецепторами против комплекса Ia с данным вирусом), а также от количества МV. Предполагается, что не, стимулированные МV, делятся, т. е. их число нарастает. При достаточном количестве МV возникшие в результате деления не вновь стимулируются. После осуществления акта взаимодействия с клетками Е, клетка-помощник (не) свой жизненный цикл заканчивает3*). Иначе говоря, принята гипотеза моногамии лимфоцитов-помощников. Принято, что клетка Е под влиянием двух сигналов — от МV и не — дает начало клону клеток-эффекторов (Е), обладающих цитотоксическим (киллерным) действием в отношении CV. Вследствие этого количество вновь возникающих клеток Е зависит от предшествующего в организме клона клеток Е данного типа специфичности (т. е. несущих рецепторы против SD*), от количества МV и от числа стимулированных не. Клетки чувствительной к вирусу ткани (как и все ядерные клетки организма) несут идентичные SD-комплексы, которые у зараженных вирусом клеток превращаются в SD*. В течение определенного времени зараженные клетки выполняют свои нормальные функции. Они гибнут или вследствие развития необратимого вирусного поражения, или при элиминации клеток CV с помощью T-эффекторов (Е). Поэтому пораженная масса чувствительной к вирусу ткани складывается из числа клеток, убитых вирусом, и числа клеток, убитых лимфоцитами-эффекторами. При построении уравнений, описывающих развитие иммунного ответа гуморального типа (рис. 35, б), были сделаны следующие предположения. Макрофаги, презентирующие антигены вируса в комплексе с Ia молекулами, стимулируют лимфоциты-помощники (нB) и B-клетки. Комплексирование с вирусным антигеном через Ia-структуры осуществляют те же макрофаги, которые присоединяют вирусные частицы через SD-структуры. Стимуляция лимфоцитов-помощников нB зависит от величины предшествующего клона данной специфичности (т. е. с рецепторами против комплекса Ia с данным антигеном), а также от количества МV. Предполагается, что нB включаются аналогично нE (см. п. 4) и также характеризуются моногамией в отношении B-клеток. B-клетка под влиянием двух сигналов — от МV и нB — дает начало клону антителопродуцентов (плазматических клеток Р) аналогично E-клетке (см. п. 5). Вырабатывающиеся антитела связывают и элиминируют только внеклеточные вирусные частицы, освободившиеся из зараженных вирусом клеток после их разрушения. Количество таких вирусов пропорционально числу зараженных клеток убитых вирусом и числу клеток, убитых лимфоцитами-эффекторами. Все вирусы в этой модели будем считать «свободными», т. е. свободно циркулирующими вне клеток в лимфе и плазме крови, полагая, что все внутриклеточные процессы описываются феноменологически через коэффициент размножения вирусов с выходом в плазму. В соответствии с изложенными фактами и представлениями о динамике противовирусного иммунного ответа выделим следующие переменные модели: Vf(t) — количество свободно циркулирующих в организме вирусов, MV(t) — количество стимулированных (антигенпрезентирующих) макрофагов, нE(t) — количество T-лимфоцитов-помощников клеточного иммунитета, HB(t) — количество T-лимфоцитов-помощников гуморального иммунитета, Е(t) — количество T-клеток-эффекторов (киллеров), B(t) — количество B-лимфоцитов, P(t) — количество плазматических клеток, Е(t) — количество антител, CV(t) — количество зараженных вирусами клеток органа-мишени, m(t) — нефункционирующая часть пораженного вирусами органа-мишени. Переходим теперь к описанию системы уравнений иммунного ответа на вторжение возбудителя вирусной природы. Естественно, что соответствующие уравнения системы должны быть следствием балансных соотношений по отношению к основным компонентам, участвующим в иммунном ответе. При этом соотношения балансов записываются для момента времени t па интервале ∆t, столь малом, что на нем различные процессы взаимодействия вирусов и иммунной системы можно считать аддитивными. Далее заметим, что все количественные характеристики различных компонентов в окончательных балансных соотношениях, которые при ∆t → 0 приобретают форму дифференциальных уравнений, нормируются на единицу времени, поэтому указанный факт в дальнейшем не будет, как правило, отмечаться особо. Запишем уравнение баланса для числа свободных вирусов: (3.2.1) Слева в уравнении (3.2.1) член dVf /dt характеризует темп (скорость) изменения популяции вирусов в организме, первый член справа учитывает увеличение популяции вирусов за единицу времени при их размножении в зараженных клетках CV. Коэффициент ν зависит от темпа воспроизводства вирусов с учетом статистически усредненных внутриклеточных факторов защиты. В этой модели предполагается, что возникшие в зараженных клетках новые вирусы проникают в плазму и становятся «свободными». Именно свободные вирусы стимулируют клетки М, переводят их в MV и затем уничтожаются антителами. Второй член описывает поступление в плазму вирусов, высвобождающихся из зараженных вирусами клеток CV при разрушении их лимфоцитами-эффекторами Е. Третий и четвертый члены в (3.2.1) описывают уменьшение числа свободных вирусов за счет взаимодействия с макрофагами М и антителами F. Последний член в уравнении (3.2.1) описывает уменьшение популяции Vf за счет внедрения свободных вирусов в здоровые клетки и заражения их, при этом учитывается конечность числа клеток органа-мишени, доступных заражению. Величины γVM, γVF, γVC можно принять константами. Они характеризуют обратные величины времен осуществления взаимодействия вирусов Vf с макрофагами, антителами и здоровыми клетками соответственно. Переходим далее к описанию уравнения баланса для числа макрофагов, связанных с вирусами (стимулированных макрофагов) MV: (3.2.2) Первый член справа (3.2.2) описывает увеличение числа макрофагов, связывающихся с вирусами благодаря комплексам SD и Iа в единицу времени. Здесь, так же как и в уравнении (3.2.1), М — число всех макрофагов в организме, которое считается известным, определяемым гомеостазом. Коэффициент γMV зависит от времени формирования SD*-, Ia*-комплексов. Второй член в (3.2.2) учитывает уменьшение популяции MV-клеток за счет естественной обработки или старения. Коэффициент αM равен обратной величине среднего времени жизни MV-клеток в организме. Рассмотрим далее уравнение баланса числа лимфоцитов-помощников, нE-клеток, обеспечивающих пролиферацию E-клеток: , (3.2.3) . Первый член справа (3.2.3) описывает увеличение числа T-лимфоцитов-помощников за счет их деления под влиянием осуществленного контакта (взаимодействия) со стимулированным макрофагом MV. Естественно, что в нем должно учитываться запаздывание процесса появления новых нE-клеток после взаимодействия их со стимулированным макрофагом MV. Пусть это запаздывание равно . Коэффициент является обратной величиной среднего времени взаимодействия нE-клетки с MV. Второй член описывает убыль нE-клеток, которые делятся после контакта со стимулированными вирусами макрофагами. Третий член в (3.2.3) описывает уменьшение нE-клеток (стимулированных макрофагом MV) при взаимодействии их с лимфоцитами-эффекторами Е, в результате которого происходит пролиферация (образование в результате деления) эффекторов. Коэффициент учитывает время двойного взаимодействия, а описывает число образующихся клеток. Последний член в (3.2.3) учитывает поддержание гомеостаза нE-клеток, равного в отсутствие иммунной реакции организма, и уничтожение клеток за счет старения. Коэффициент равен обратной величине среднего времени жизни нE-клеток. Следует здесь отметить, что члены и в уравнении (3.2.2) отсутствуют, поскольку мы предположили, что после взаимодействия MV с нE и Е стимулированный макрофаг не погибает, а продолжает осуществлять свои функции. Запишем далее уравнение для T-лимфоцитов-хелперов, обеспечивающих пролиферацию B-клеток нB: . (3.2.4) Здесь первый член справа связан с пролиферацией нB-клеток, где учтен также эффект запаздывания появления новых клеток после первичного контакта нB-клетки со стимулированным вирусом макрофагом. Второй член описывает убыль нB-клеток на последующее деление. Третий член справа описывает уменьшение нB-клеток в результате взаимодействия с MV и В-клетками. Последний член в уравнении описывает гомеостаз. Константа описывает число клеток, возникших в результате деления. Уравнение баланса эффекторов Е будет иметь вид . (3.2.5) Первый член справа учитывает прирост числа новых эффекторов, возникающих в единицу времени через интервал времени τE вследствие деления стимулированных эффекторов, где — коэффициент, учитывающий темп стимуляции E-клеток. Второй член описывает убыль E-клеток, которые уходят в процесс деления. Третий член в (3.2.5) учитывает убыль популяции лимфоцитов-эффекторов Е за счет уничтожения зараженных вирусом клеток. Здесь bес — коэффициент, равный обратной величине среднего времени взаимодействия эффекторов с CV-клетками. Последний член описывает гомеостаз E-клеток. Запишем теперь уравнение баланса стимулированных лимфоцитов-эффекторов Е двойным взаимодействием: с одной стороны — со стимулированным макрофагом MV и с другой — T-лимфоцитом-помощником не: . Это соотношение отражает тот факт, что количество стимулированных эффекторов пропорционально произведению вероятности осуществления двойного взаимодействия Е с MV и не. Здесь ρE — коэффициент, учитывающий количество возникающих при пролиферации E-клеток. Уравнение баланса для B-клеток имеет вид . (3.2.6) Два первых члена справа описывают соответственно пролиферацию B-клеток и их расход на последующую пролиферацию, где ρB — число B-клеток, образующихся в результате деления. Последний член (3.2.6) описывает гомеостаз. Запишем теперь уравнение баланса для плазматических клеток. Пусть P — концентрация плазматических клеток. Тогда их динамика будет описываться следующим уравнением: . (3.2.7) Первый член справа описывает темп образования и созревания плазматических клеток из стимулированных B-клеток с учетом запаздывания. Последний член в (3.2.7) учитывает убыль клеток P за счет старения, а также поддержание гомеостаза при отсутствии антигенной стимуляции. Далее запишем уравнение для антител F . (3.2.8) Здесь первый член справа описывает образование антител клоном плазматических клеток P, а ρF — скорость продукции антител. Второй член описывает расход антител на уничтожение вирусов, последний — уменьшение количества антител за счет естественного старения. Переходим теперь к описанию уравнения баланса зараженных вирусом клеток CV: . (3.2.9) Это уравнение описывает как заражение здоровых клеток C «свободным» вирусом, переводящее их в CV, так и уменьшение числа зараженных клеток за счет элиминации их эффекторами и уничтожения вирусами. Наконец запишем уравнение для нефункционирующей части поражаемого вирусом органа . (3.2.10) Здесь в правой части первый член учитывает эффект элиминации эффекторами зараженных вирусом клеток, а второй член — необратимое поражение вирусами клеток CV, которые перестают функционировать. Последний член описывает восстановление пораженных клеток за счет регенерации ткани. bCE, bm, αm — соответствующие коэффициенты. Остается еще сказать несколько слов об обратных связях с переменной т. Как было принято в простейшей системе иммунного ответа (см. § 2.1), при существенном поражении вирусами органа возникает недостаточность в развитии иммунной реакции. Это значит, что величины , , , , будут уменьшаться в зависимости от увеличения т. Для того чтобы учесть этот фактор, вместо величин , , , , в системе уравнений нужно подставить соответственно , , , , , где функция связана со снижением эффективности иммунной системы при поражении органа вирусами, 0 ≤ ≤ 1. Объединим построенные уравнения в систему, которую назовем математической моделью противовирусного иммунного ответа: (3.2.11) К построенной системе уравнений необходимо присоединить начальные данные. Если организм не поражен вирусом, то соответствующим решением будет Vf = 0, MV = 0, HE =, HB =, Е = Е*, (3.2.12) B = B*, P = P*, , CV = 0, m = 0. Нас, как и прежде (см. гл. 2), интересует вполне естественная ситуация: заражение здорового организма малой дозой свободных вирусов . В связи с этим будем считать, что до момента заражения t0, т. е. при t < t0, система находится в стационарном состоянии (3.2.12), а в момент t = t0 происходит заражение малой дозой . Все остальные компоненты в момент t = t0 сохраняют свои стационарные значения. В силу автономности модели без потери общности можно считать t0 = 0. Сформулированная математическая модель противовирусного иммунного ответа в дальнейшем будет использоваться для проведения численных экспериментов на ЭВМ. Следует подчеркнуть, что при математическом моделировании особое внимание следует уделить правильному выбору коэффициентов дифференциальных уравнений, феноменологически отражающих различные характеристики иммунного ответа. 38)Обоснуйте предположения, сделанные при построении уравнений описывающих математическую модель инфекционного заболевания Общая схема инфекционного заболеванияПриведем схему типичных форм заболевания (рис. 13). Кривые 1 характеризуют заболевания, проходящие скрыто. Антиген выводится из организма за счет высокого нормального уровня антител, специфичных к данному антигену. Кривые 2 характеризуют острый нормальный процесс болезни, кривые 3 - болезнь с летальным исходом, кривая 4 - хроническую форму болезни.
39)Постройте математическую модель противовирусного иммунного ответа и сделайте оценку устойчивости равновесного состояния системы Объединим построенные уравнения в систему, которую назовем математической моделью противовирусного иммунного ответа: (3.2.11) К построенной системе уравнений необходимо присоединить начальные данные. Если организм не поражен вирусом, то соответствующим решением будет Vf = 0, MV = 0, HE =, HB =, Е = Е*, (3.2.12) B = B*, P = P*, , CV = 0, m = 0. Нас, как и прежде (см. гл. 2), интересует вполне естественная ситуация: заражение здорового организма малой дозой свободных вирусов . В связи с этим будем считать, что до момента заражения t0, т. е. при t < t0, система находится в стационарном состоянии (3.2.12), а в момент t = t0 происходит заражение малой дозой . Все остальные компоненты в момент t = t0 сохраняют свои стационарные значения. В силу автономности модели без потери общности можно считать t0 = 0. Сформулированная математическая модель противовирусного иммунного ответа в дальнейшем будет использоваться для проведения численных экспериментов на ЭВМ. Следует подчеркнуть, что при математическом моделировании особое внимание следует уделить правильному выбору коэффициентов дифференциальных уравнений, феноменологически отражающих различные характеристики иммунного ответа. 40)Обоснуйте предположения, сделанные при построении уравнений описывающих баланс для антител, плазматических клеток, вирусов и пораженных органов Итак, будем считать, что основными действующими факторами инфекционного заболевания являются следующие величины.
Переходим к построению уравнений модели. Первое уравнение будет описывать изменение числа антигенов в организме: . (2.1.1) Первый член в левой части этого уравнения описывает прирост антигенов dV за интервал времени dt за счет размножения. Естественно, что он пропорционален V и некоторому числу β, которое будем называть коэффициентом размножения антигенов. Член описывает число антигенов, нейтрализуемых антителами F за интервал времени dt. В самом деле, число таких вирусов, очевидно, будет пропорционально как количеству антител в организме, так и числу антигенов; γ — коэффициент, связанный с вероятностью нейтрализации антигена антителами при встрече с ним. Разделив соотношение (2.1.1) на dt, приходим к уравнению . (2.1.2) Переходим к построению второго уравнения, которое будет описывать рост плазматических клеток. С этой целью воспользуемся простейшей гипотезой формирования каскадных популяций плазматических клеток. Как было указано в §1.1, иммунокомпетентный B-лимфоцит стимулируется комплексом антигена с Ig-рецептором в присутствии сигнала от специфического T-помощника, активированного антигеном на макрофагах, и дает начало каскадному процессу образования клеток, синтезирующих антитела, нейтрализующие антигены данного сорта. Так как в нашей модели под антителами понимаются субстраты, способные связываться с антигенами, число лимфоцитов, стимулированных таким способом, будет пропорционально VF. Таким образом, приходим к соотношению, описывающему прирост плазмоклеток над нормальным уровнем C* — постоянным уровнем плазмоклеток в здоровом организме: , (2.1.3) . (2.1.4) Более полное уравнение будет иметь вид . (2.1.5) Первый член в правой части (2.1.5) описывает генерацию плазмоклеток, τ — время, в течение которого осуществляется формирование каскада плазматических клеток, α — коэффициент, учитывающий вероятность встречи антиген — антитело, возбуждение каскадной реакции и число образующихся новых клеток. Второй член в этой формуле описывает уменьшение числа плазматических клеток за счет старения, μc — коэффициент, равный обратной величине их времени жизни. Разделив соотношение (2.1.5) на dt, приходим к уравнению . (2.1.6) Для получения третьего уравнения подсчитаем баланс числа антител, реагирующих с антигеном. Будем исходить из соотношения . (2.1.7) Первый член справа описывает генерацию антител плазматическими клетками за интервал времени dt, ρ — скорость производства антител одной плазматической клеткой. Второй член описывает уменьшение числа антител в интервале времени dt за счет связи с антигенами. В самом деле, как было отмечено выше при выводе уравнения (2.1.2), количество выбывающих за интервал времени dt антигенов за счет нейтрализации их антителами было равно . Если на нейтрализацию одного антигена требуется η антител, то мы и приходим к указанному члену формулы. Третий член описывает уменьшение популяции антител за счет старения, где μf — коэффициент, обратно пропорциональный времени распада антител. Разделив (2.1.7) на dt, приходим к уравнению . (2.1.8) Построенные уравнения не учитывают ослабления жизнедеятельности организма в ходе заболевания, связанного с уменьшением активности органов, обеспечивающих поставку иммунологического материала: лейкоцитов, лимфоцитов, антител и т. д., необходимых для борьбы с размножающимися антигенами. Примем гипотезу о том, что производительность таких органов связана с размерами поражения органа-мишени. С этой целью введем в рассмотрение уравнение для относительной характеристики поражения органа-мишени. Пусть M — характеристика здорового органа (масса или площадь), а M' — соответствующая характеристика здоровой части пораженного органа. Введем в рассмотрение величину m по формуле . (2.1.9) Это будет относительная характеристика поражения органа-мишени. Для непораженного органа она, естественно равна нулю, а для полностью пораженного — единице. Для этой характеристики рассмотрим уравнение (четвертое уравнение) . (2.1.10) Первый член в правой части (2.1.10) характеризует степень поражения органа. Предполагается, что за интервал времени dt увеличение относительной величины пораженного органа пропорционально количеству антигенов, которое описывается членом σV, где σ — некоторая константа, своя для каждого заболевания. Уменьшение этой характеристики происходит за счет восстановительной деятельности организма. Этот член будет зависеть от m с коэффициентом пропорциональности μm, характеризующим обратную величину периода восстановления органа в e раз. Совершенно ясно, что при сильном поражении жизненно важных органов производительность выработки антител падает. Это является роковым для организма и ведет к летальному исходу. Во многих случаях он связан именно с указанным выше обстоятельством. В нашей модели фактор поражения жизненно важных органов можно учесть в уравнении (2.1.6), заменив коэффициент α на произведение αξ(m). Типичная схема для функции ξ(m) представлена на рис. 18.
На этом рисунке кривая ξ(m) в интервале 0 ≤ m ≤ m* равна единице. Это значит, что работоспособность иммунологических органов в этом интервале не зависит от тяжести болезни. Но далее, при m* ≤ m ≤ 1, их производительность быстро падает, что соответствует линейной части кривой на этом интервале. Естественно, что в реальных условиях график ξ(m) может иметь более сложную форму, но качественно он всегда будет состоять из постоянной ξ = 1 в начале изменения аргумента m и убывающей, может быть, по нелинейной зависимости при дальнейшем увеличении этого аргумента. Для разных болезней крутизна этой части кривой, а также величина m* будут различны. Таким образом, приходим к следующей системе нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений:
К системе уравнений (2.1.11) присоединим начальные данные при t = t0. Обычно для уравнений с запаздыванием начальные условия задаются на интервале [t0- τ, t0]. Однако по биологическому смыслу описываемых процессов до момента заражения t0 вирусов в организме не было: V(t) ≡ 0 при t < t0, и поэтому начальные условия можно задать в точке t0. В дальнейшем, когда речь будет идти о начальных условиях для уравнений такого типа, задание их в точке означает, что V(t) ≡ 0 при t < t0. Имеем
Итак, систему уравнений (2.1.11) с начальными данными (2.1.12) назовем простейшей математической моделью заболевания. Следует иметь в виду, что в нашей простейшей модели фигурирует объединенная популяция иммунокомпетентных и антителообразующих клеток C(t). При отсутствии вирусов в организме C(t) = C* > 0, т. е. C*, по сути дела, является нормальным уровнем иммунокомпетентных клеток в здоровом организме. Если такие клетки отсутствуют, т. е. C*= 0, то организм является толерантным (невосприимчивым) по отношению к данному антигену. Однако может оказаться, что организм не имеет информации о данном антигене и, следовательно, иммунокомпетентных клеток против него нет. В таких случаях возможно, что в реакцию вовлекаются иммунокомпетентные клетки с похожими по специфичности рецепторами, способные вызвать иммунный ответ против этого антигена. Будем считать, что в организме присутствует ненулевой уровень клеток C* со своими рецепторами F*, способный вызвать иммунную реакцию, и этот случай будем идентифицировать с упомянутым выше. Более тонкие пусковые механизмы иммунной реакции можно проследить только на более сложных математических моделях. Сделаем ряд замечаний. Во-первых, согласно определению, 0 ≤ m(t) ≤ 1, но в модели этот факт явно не отражен. Подразумевается, что если орган поражен полностью, то патогенным антигенам больше нечего в этом органе поражать, т. е. dm/dt = 0, если m(t) = 1 (t> t0). Во-вторых, в (2.1.11) примем за начальный момент t0 = 0 и в дальнейшем будем предполагать начальные условия неотрицательными, а все параметры модели постоянными и положительными величинами. 41. Будем считать, что предшественники иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов и лейкоцитов), так же как и предшественники клеток крови, продуцируются в костном мозге. Обозначим эти клетки S. Одна часть таких клеток, попадая в вилочковую железу, инициирует развитие клона T-лимфоцитов, которые пролиферируют и дифференцируются в TH-лимфоциты-помощники, TE-лимфоциты-эффекторы (киллеры) и TS-лимфоциты-супрессоры (рис. 1).
Другая часть клеток S костного мозга порождает предшественников B-лимфоцитов, которые трансформируются в B-лимфоциты, у птиц - в специфическом органе, называемом бурсой (сумка Фабрициуса), а у млекопитающих в костном мозге (рис. 2). Часть стволовых клеток, оставаясь в костном мозге, формируется в зрелые макрофаги М (рис. 3) и другие типы лейкоцитов периферической крови.
Каждая из популяций T-лимфоцитов выполняет свою собственную функцию в иммунном процессе. Так, TH-помощники вступают во взаимодействие со специфическим антигеном и способствуют трансформации В-клеток в плазматические клепки. Лимфоциты-эффекторы TE в основном ответственны за генетическую "чистоту" клеток своего организма. Они уничтожают переродившиеся клетки, изменившие свою генетическую структуру вследствие мутаций или поражения антигеном. Что касается Ts-супрессоров, то они поддерживают уровень чувствительности или, лучше сказать, нечувствительности к собственным антигенам организма и к различным антигенам которые живут в организме (таким, как кишечные бактерии, непатогенные микроорганизмы и т. д.). Супрессоры также играют большую роль в регуляции иммунного ответа. Что касается B-лимфоцитов и макрофагов М, то они, по-видимому, также дифференцируются по различным функциям. Однако для простоты в наших моделях будем считать их однородными популяциями. В здоровом организме постоянно происходит образование плазматических клеток, вырабатывающих иммуноглобулины IgM, IgG, IgA, IgD и IgE (антитела), которые способны связывать и нейтрализовывать антигены. Переходим к рассмотрению простейшего механизма иммунной реакции на антиген. Бактериальное или вирусное заболевание прежде всего предполагает период скрытого развития болезни, когда проникшие в организм антигены (бактерии, вирусы) размножаются, не встречая со стороны иммунной системы достаточно выраженной реакции. В этот период иммунная система настраивается на реакцию нейтрализации специфического антигена. Принципиальная схема такой настройки дана в работах Миллера (Miller) [227], Фельдмана (Feldmann) [167], Петрова [85, 86]. Суть ее состоит в следующем. Процесс антителогенеза инициируется совместной работой трех типов клеток: макрофага, В-лимфоцита и T-лимфоцита; как теперь установлено, главной клеткой, подающей антиген лимфоцитам, является макрофаг. Антигены V, встречаясь с макрофагами М, поглощаются ими, перерабатываются, после чего макрофаги формируют "обойму" из антигенных детерминант на своей поверхности. Схематически эта ситуация изображена на рис. 4.
Макрофаги M подают эту "обойму" B-лимфоцитам, в результате чего происходит связывание антигенных детерминант V с поверхностными рецепторами B-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы (IgM, IgG) (рис. 5.).
В присутствии TH-помощника, активированного антигеном, происходит стимуляция B-лимфоцита, который начинает делиться и дифференцироваться в сторону плазматических клеток (рис. 6). Такой каскадный процесс образования клона плазматических клеток длится от нескольких часов до нескольких дней [83] (рис. 7).
Таким образом, согласно представленной упрощенной схеме, для включения B-лимфоцитов в процесс антителогенеза требуется комплекс сигналов, образуемый связыванием поверхностных рецепторов с антигеном при участии TH-помощника. Будем рассматривать его в простейшей модели иммунного ответа как один обобщенный включающий сигнал, определяемый количеством комплексов антигена с Ig-реценторами B-лимфоцита, и называть VF-комплексом. В случае, когда в организм человека проникают антигены двух или более видов, процесс образования каскада плазматических клеток усложняется. В самом деле, если мы имеем два сорта антигенов V1 и V2, то в органике появляются два различных типа комплексов V1F1 и V2F2. При реакции на несколько антигенов одновременно на макрофаге могут оседать V-антигены различных типов. Тогда, по-видимому, происходит стимуляция B-лимфоцита, специфичного к тем антигенам, VF-комплексы которых преобладают. Эта стимуляция обычно происходит в присутствии клетки TH-помощника. В настоящее время имеются две основные гипотезы функционирования антителообразующих клеток. Первая утверждает, что одна и та же плазматическая клетка сначала производит IgM, затем переключается на производство IgG и т. д. Другая гипотеза утверждает, что каждый каскад вырабатывает строго определенный тип антител IgM, IgG или IgA и т. д. В соответствии с этим могут быть рассмотрены две различные модели. Возможно, однако, что оба указанных пути, как утверждает комиссия ВОЗ, существуют одновременно. Будем считать, что если антиген для организма оказался "новым", то сначала формируются плазматические клетки, производящие IgM. Такие иммуноглобулины имеют многодетерминантную основу, и организму "выгодно" их использовать в начальный период, когда иммунная система настраивается на борьбу со специфическими антигенами. После того как оптимизация процесса произошла (на молекулярном уровне пока не ясно как), начинается усиленное производство IgG, которые легче и подвижнее IgM, и, следовательно, вероятность встречи со специфическим антигеном оказывается для них много большей, чем для IgM. В этот момент идет наиболее активная иммунная реакция организма на антиген. После того как антигенная популяция в основном подавлена, происходит переключение синтеза антител с IgG на IgA. Сведений о динамике иммуноглобулинов D и Е меньше, и до конца еще не выявлена их роль в динамике иммунного процесса. Ясно только, что повышение уровня IgE связано с возникновением гиперчувствительности немедленного типа. Мы рассмотрели иммунный процесс, связанный с образованием антител. Такой иммунитет получил название гуморального; он играет исключительную роль в жизнедеятельности организма. Однако, наряду с этим важное значение имеет клеточный иммунитет, осуществляемый с помощью TE-лимфоцитов (эффекторов), которые уничтожают перерожденные или чужие для организма клетки. Математические модели, которые будут рассмотрены в следующих главах, допускают такую классификацию иммунного ответа на антиген: субклиническая форма, острая форма с выздоровлением, острая форма с летальным исходом, хроническая форма. Рассмотрим их последовательно. 42. Субклиническая форма болезни обычно протекает скрыто и не связана с физиологическим расстройством организма. Это - обычный контакт организма с уже известным антигеном, и в организме на данный момент имеется достаточно ресурсов для его подавления: специфических иммуноглобулинов, TE-лимфоцитов-эффекторов, интерферона, макрофагов и других компонентов системы иммунитета. В этом случае размножающаяся популяция вирусов или бактерий подавляется имеющимися ресурсами, и антиген уничтожается, не достигнув концентраций, вызывающих заметные иммунную и физиологическую реакции организма. Динамика популяции антигенов в этом случае схематически представлена на рис.8.
Поскольку организм в своей повседневной жизни контактирует со множеством антигенных раздражителей, то обычно иммунный процесс борьбы с ними происходит субклинически. В этом состоит одна из замечательных особенностей иммунной системы.Следует отметить, что субклинические формы болезни сопровождаются некоторым усилением производства IgG и IgA без существенного увеличения IgM. Такая ситуация обычно бывает в случае повторных контактов с уже "знакомым" для Т- и B-клеток "памяти" антигеном. Если антиген, проникший в организм, оказывается "незнакомым", то увеличение его концентрации за счет размножения сопровождается процессом его распознавания и формированием плазматических клеток, производящих IgM. Этот процесс обычно оказывается медленным (он длится несколько дней), и за это время концентрация антигена достигает уровней, превышающих уровень ощутимых физиологических и патологических изменений. В этом случае мы имеем дело с нормальным острым типом заболевания, схематически изображенным на рис. 9. Это - классическая форма течения заболевания с повышением температуры, интоксикацией организма, с большими или средними патологическими изменениями поражаемого органа.
Наконец, возможен и острый тип заболевания с летальным исходом. Если отвлечься здесь от возможного отравления организма токсическими продуктами вирусной или бактериальной деятельности, то имеется один важный случай, когда для организма исход болезни может оказаться неблагоприятным. Это случается, когда иммунный ответ по разным причинам запоздал настолько, что в органе, подверженном действию вирусов или бактерий, произошли значительные патологические изменения и пораженный орган уже не обеспечивает нормальную работоспособность органов, ответственных за формирование иммунозначимых компонентов (Т- и В-лимфоцитов, лейкоцитов, интерферона, комплемента и т.д.). В этом случае наступает тяжелая форма заболевания с возможным летальным исходом.
Кривая 1 на рис. 10 характеризует острую форму заболевания с выздоровлением, кривая 2 - летальный исход. На рис. 11 представлена схема изменения относительной характеристики поражения органа, соответствующая случаям 1 и 2. Здесь m* - пороговое значение относительного поражения органа, при достижении которого его нормальная жизнедеятельность нарушается. 43. Рассмотрим сначала вирусный антиген - наиболее коварный для организма. Попав в организм, он находит клетки своей тропности и внедряется в них, преодолевая защитный клеточный механизм в виде внутриклеточного интерферона и других средств противодействия (Бернет (Burnet) [18]). Если все "'препятствия" преодолены, то вирус обычно начинает размножаться на клеточном генетическом ресурсе. В результате клетка истощается и погибает, а вирусы выходят из клетки в межклеточное пространство или кровь и находят новые клетки-мишени, в которых продолжают развитие своей популяции. Итак, у организма имеются два вирусных врага: вирус в клетке и вирус вне клетки, в плазме. Для уничтожения вирусов в клетке иммунная защита использует T-эффекторы и внутриклеточный интерферон, при этом T-эффектором уничтожается и собственная зараженная клетка. Это очень мощное защитное средство, поскольку из каждой пораженной клетки в межклеточное пространство или плазму крови должны поступать сотни и тысячи вирусов для поражения новых клеток. Именно поэтому организму выгоднее уничтожать вирусы в самой клетке, даже за счет уничтожения собственной клетки. Но если все же часть вирусов попадает в межклеточное пространство или плазму крови, то они нейтрализуются антителами, которые не могут попасть внутрь клеток, а защищают свой организм вне клеток. Таким образом, и здесь имеется падежный заслон против вирусов. Однако этот заслон оказывается надежным только в том случае, если антиген распознан достаточно быстро и иммунная система не имеет врожденных или приобретенных дефицитов. Имея в виду эти два механизма иммунитета, постараемся теперь разобраться в формах тяжести заболевания и их исходов. Мы не будем анализировать субклиническую форму вирусного заболевания, поскольку в этом случае система клеточного и гуморального иммунитета без образования клона новых плазматических клеток вполне справляется с внедряющимися антигенами имеющимся запасом специфических компонентов иммунной системы. Будем рассматривать более тяжелые случаи острых вирусных заболеваний, когда уже происходят патологические изменения в тропных по отношению к данному виду вируса органах. Здесь возможны три формы тяжести патологического процесса: легкая, среднетяжелая и тяжелая. В иммунологическом аспекте эти три формы связаны с масштабами вирусного поражения клеток тропного органа. При нормальном функционировании иммунной системы обычной для вирусного заболевания является легкая форма. В этом случае поражение клеток организма бывает минимальным, поскольку настройка иммунной системы на формирование клона плазматических клеток, синтезирующих специфические антитела, идет примерно за сутки, так что в течение двух-трех суток этих антител становится достаточно для подавления всей популяции вирусов в плазме. Что касается вирусов, репродуцирующихся в клетках, то они уничтожаются киллерной системой. Таким образом, в случае легкой формы заболевания вирусная популяция уничтожается за два-три дня, и далее идет восстановление пораженных клеток органа. На это уходит еще несколько дней. В результате больные легкой формой гриппа или другой вирусной инфекцией, как правило, полностью излечиваются примерно за одну неделю. Теперь рассмотрим среднетяжелую форму. В этом случае по разным причинам формирование клона плазматических клеток в организме задерживается и вирусы, не встречая должного сопротивления со стороны иммунной системы, заражают значительную часть тропного органа. Следует иметь в виду, что время удвоения популяции вирусов без иммунной защиты обычно равно нескольким десяткам минут, и естественно, что при задержке с формированием специфических клонов даже на несколько часов вирусы успевают поразить значительную часть органа. Поэтому в данном случае уничтожение вирусов в организме несколько задерживается, но несущественно: примерно на сутки-двое. Однако на восстановление пораженного органа уходит уже примерно две-три недели, в зависимости от вирулентности вирусной инфекции и размера поражения тропного органа. И, наконец, тяжелая форма вирусного заболевания. Она обычно свойственна людям с врожденными или приобретенными (вторичными) иммунодефицитами клеточного или гуморального типа. И в том и в другом случае идет замедление синтеза антител на фоне исходно низкого уровня иммунокомпетентных клеток и антител. Все это создает условия для значительного поражения клеток тропного органа и развития острой реакции уничтожения киллерами собственных зараженных вирусом клеток. В результате длительной борьбы иммунной системы с вирусом происходит уничтожение вирусов с последующим длительным периодом восстановления. Активный процесс выведения может длиться одну-две недели, а на восстановление после тяжелого поражения вирусами органов уходит месяц, и больше. В некоторых случаях, однако, формируется хроническая форма вирусоносительства с изменением гомеостаза. 44. Рассмотрим типичный случай формирования острой вирусной и бактериальной инфекции на фоне бактериального хронического процесса. Длительное пребывание организма в условиях непрерывного и вяло протекающего бактериального процесса приводит к формированию нового уровня антител, специфичных к патогенным бактериям. Это состояние чрезвычайно устойчиво. Вместе с тем у таких больных постоянно существует угроза обострения хронического бактериального процесса из-за временного ослабления защитных сил организма. Мы уже отмечали, что обычно «пусковым механизмом» для обострения бактериального хронического процесса являются вирусные инфекции. Предположим, что больной инфицируется вирусом, к которому в организме нет предшествующих антител. Экспериментальные и клинические данные показывают, что в этих условиях вирус характеризуется высоким темпом размножения и в течение двух-трех суток его концентрация в органе-мишени увеличивается в 106—107 раз. Это приводит к развитию острой вирусной инфекции и мощной антигенной стимуляции. Так как процессы иммуногенеза, связанные с острой вирусной и хронической бактериальной инфекцией, происходят в одной и той же лимфоидной ткани, например, связанной с легкими, то развитие противовирусного иммунного ответа ослабляет интенсивность иммунных процессов, ограничивающих хроническую бактериальную инфекцию. Математическая модель вирусно-бактериального заболевания представляет собой объединение описанных выше математических моделей противовирусного иммунного ответа и противобактериального иммунного ответа. Предполагается, что взаимодействие вирусного и бактериального инфекционных процессов связано как с развитием поражения органов (вирусного и бактериального), приводящего к снижению эффективности иммунного ответа, так и с конкуренцией в процессе клонообразования между специфическими лимфоцитами, опосредующими противовирусный и противобактериалъный иммунный ответ. При этом представляется, что интенсивность общей реакции иммунной системы организма имеет предел, и если ввести в рассмотрение некоторую характеристику Q — суммарной производительности системы иммунитета в ходе заболевания, то она ограничена сверху (Q(t) ≤ Qmax) возможностями организма. Следовательно, организм не может при заболевании вырабатывать антитела и T-лимфоциты-эффекторы больше некоторой максимальной величины. Можно предположить, что этот предел Qmax зависит от общего состояния организма, так что развитие вирусного или бактериального поражения органов и тканей уменьшает Qmax. Конкретные механизмы, которые реализуют это ограничение на производительность иммунной системы, могут быть различными. Например, процессы иммуногенеза, связанные с острой вирусной и хронической бактериальной инфекцией, происходящие в одной и той же лимфоидной ткани, могут характеризоваться наличием конкуренции в ходе клонообразования между специфическими лимфоцитами, опосредующими противовирусный и противобактериальный иммунный ответы, за ограниченное число антигенпрезентирующих макрофагов. При этом появление большого количества вирусных антигенов в разгар вирусного заболевания приводит к временному снижению уровня презентирования, а следовательно, и интенсивности реакции на бактериальные антигены. Другой механизм, реализующий ограничение на выработку иммунных компонентов, может быть связан с наличием физических ограничений на размеры лимфоузла, его кровоснабжения, концентрации клеток и, следовательно, на число пролиферирующих клонов лимфоцитов. Сформулируем принципиальные положения, необходимые для построения математической модели вирусно-бактериального заболевания: 1. Пусть тV — характеристика нефункционирующей части органа-мишени при вирусном поражении, а тK — характеристика бактериального поражения своего тропного органа. Введем в рассмотрение величину обобщенного поражения организма при вирусно-бактериальной инфекции . (3.5.1) Константы aV и aK характеризуют «снижение» воспроизводства иммунных компонентов защиты при поражении органов вирусами и бактериями соответственно. 2. Поражение организма при вирусно-бактериальном заболевании приводит к ослаблению процессов иммуногенеза. Будем описывать это влияние с помощью функции ξ(m), где m из (3.5.1), уменьшающейся с ростом обобщенного поражения m, по аналогии с ранее принятым подходом пп. 2.1, 3.2. При этом считается, что одна и та же функция ξ(m) от обобщенного поражения одинаково влияет на развитие противовирусного и противобактериального иммунных процессов. 3. Суммарная производительность Q иммунной системы при реакции на различные антигены ограничена Q(t) ≤ Qmax, при этом предел зависит от общего поражения организма, т. е. Qmax = Qmax(m) так, что чем сильнее поражение, тем ниже этот предел. 4. Предполагается, что выработка плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины и T-эффекторов в организме, такова, что существует некоторый предел совместной интенсивности образования этих лимфоцитов в ходе иммунной реакции на различные антигены вирусной и бактериальной природы. Введем обозначения , , для скоростей процесса образования клонов T-эффекторов и плазматических клеток, специфических к вирусным и бактериальным антигенам: , , (3.5.2) , где через , , , , , обозначены T- и B-лимфоциты, специфические к вирусным (V) и бактериальным (К) антигенам. Будем считать, что суммарная величина Q(t) скорости наработки плазматических клеток, продуцирующих антитела против вирусов и бактерий, а также T-эффекторов против вирусных антигенов ограничена: . (3.5.3) (Заметим, что выбор ограничения в данном виде, вообще говоря, не является единственным и может быть модифицирован для конкретной постановки задачи; см. п. 2.5.1.). Если условие (3.5.3) выполняется, то перераспределения ресурсов нет. В противном случае будем считать, что скорость образования клонов плазматических клеток и T-эффекторов к соответствующим антигенам изменяется по следующим формулам: , , (3.5.4) или, в общем виде: , , , если Q ≤ Qmax, (3.5.5) , , , если Q > Qmax. Данные предположения 1—4 позволяют замкнуть описание противовирусного и противобактериального иммунного ответов с помощью систем уравнений (3.2.11) и (3.4.8) в единую математическую модель вирусно-бактериальной инфекции. Система уравнений модели имеет следующий вид: (3.5.6)
Начальные условия, соответствующие вирусному заражению организма, в котором протекает хронический бактериальный процесс, имеют вид: Одно из решений математической модели вирусно-бактериального заболевания, количественно воспроизводящее динамику вирусно-бактериального процесса, представлено на рис. 38. В случае корректной оценки величины коэффициентов модели вирусно-бактериальной инфекции она может быть использована для моделирования различных методов лечения смешанных инфекций. 45. При построении уравнений, описывающих развитие противобакетриального иммунного ответа клеточного типа, были сделаны следующие предположения. 1. Макрофаги М, презентирующие антигены вируса V в комплексе с SD молекулами, которые будем обозначать МV, стимулируют Ta-лимфоциты-помощники, которые обозначим не, и Tе-лимфоциты-эффекторы, которые обозначим Е; накопившиеся цитотоксические эффекторы (Е) убивают зараженные вирусом клетки CV чувствительной к данному вирусу ткани (C). 2. Предполагается, что количество макрофагов M в организме достаточно для того, чтобы MV возникали в количестве, пропорциональном числу вирусов. 3. Стимуляция T-помощников (не) зависит от величины предшествующего клона данной специфичности (т. е. с рецепторами против комплекса Ia с данным вирусом), а также от количества МV. 4. Предполагается, что не, стимулированные МV, делятся, т. е. их число нарастает. При достаточном количестве МV возникшие в результате деления не вновь стимулируются. После осуществления акта взаимодействия с клетками Е, клетка-помощник (не) свой жизненный цикл заканчивает4*). Иначе говоря, принята гипотеза моногамии лимфоцитов-помощников. 5. Принято, что клетка Е под влиянием двух сигналов — от МV и не — дает начало клону клеток-эффекторов (Е), обладающих цитотоксическим (киллерным) действием в отношении CV. Вследствие этого количество вновь возникающих клеток Е зависит от предшествующего в организме клона клеток Е данного типа специфичности (т. е. несущих рецепторы против SD*), от количества МV и от числа стимулированных не. 6. Клетки чувствительной к вирусу ткани (как и все ядерные клетки организма) несут идентичные SD-комплексы, которые у зараженных вирусом клеток превращаются в SD*. В течение определенного времени зараженные клетки выполняют свои нормальные функции. Они гибнут или вследствие развития необратимого вирусного поражения, или при элиминации клеток CV с помощью T-эффекторов (Е). Поэтому пораженная масса чувствительной к вирусу ткани складывается из числа клеток, убитых вирусом, и числа клеток, убитых лимфоцитами-эффекторами. При построении уравнений, описывающих развитие иммунного ответа гуморального типа (рис. 35, б), были сделаны следующие предположения. 7. Макрофаги, презентирующие антигены вируса в комплексе с Ia молекулами, стимулируют лимфоциты-помощники (нB) и B-клетки. 8. Комплексирование с вирусным антигеном через Ia-структуры осуществляют те же макрофаги, которые присоединяют вирусные частицы через SD-структуры. 9. Стимуляция лимфоцитов-помощников нB зависит от величины предшествующего клона данной специфичности (т. е. с рецепторами против комплекса Ia с данным антигеном), а также от количества МV. 10. Предполагается, что нB включаются аналогично нE (см. п. 4) и также характеризуются моногамией в отношении B-клеток. 11. B-клетка под влиянием двух сигналов — от МV и нB — дает начало клону антителопродуцентов (плазматических клеток Р) аналогично E-клетке (см. п. 5). 12. Вырабатывающиеся антитела связывают и элиминируют только внеклеточные вирусные частицы, освободившиеся из зараженных вирусом клеток после их разрушения. Количество таких вирусов пропорционально числу зараженных клеток убитых вирусом и числу клеток, убитых лимфоцитами-эффекторами. 13. Все вирусы в этой модели будем считать «свободными», т. е. свободно циркулирующими вне клеток в лимфе и плазме крови, полагая, что все внутриклеточные процессы описываются феноменологически через коэффициент размножения вирусов с выходом в плазму. В соответствии с изложенными фактами и представлениями о динамике противовирусного иммунного ответа выделим следующие переменные модели: Vf(t) — количество свободно циркулирующих в организме вирусов, MV(t) — количество стимулированных (антигенпрезентирующих) макрофагов, нE(t) — количество T-лимфоцитов-помощников клеточного иммунитета, HB(t) — количество T-лимфоцитов-помощников гуморального иммунитета, Е(t) — количество T-клеток-эффекторов (киллеров), B(t) — количество B-лимфоцитов, P(t) — количество плазматических клеток, Е(t) — количество антител, CV(t) — количество зараженных вирусами клеток органа-мишени, m(t) — нефункционирующая часть пораженного вирусами органа-мишени. Переходим теперь к описанию системы уравнений иммунного ответа на вторжение возбудителя вирусной природы. Естественно, что соответствующие уравнения системы должны быть следствием балансных соотношений по отношению к основным компонентам, участвующим в иммунном ответе. При этом соотношения балансов записываются для момента времени t па интервале ∆t, столь малом, что на нем различные процессы взаимодействия вирусов и иммунной системы можно считать аддитивными. Далее заметим, что все количественные характеристики различных компонентов в окончательных балансных соотношениях, которые при ∆t → 0 приобретают форму дифференциальных уравнений, нормируются на единицу времени, поэтому указанный факт в дальнейшем не будет, как правило, отмечаться особо. Запишем уравнение баланса для числа свободных вирусов:
Слева в уравнении член dVf /dt характеризует темп (скорость) изменения популяции вирусов в организме, первый член справа учитывает увеличение популяции вирусов за единицу времени при их размножении в зараженных клетках CV. Коэффициент ν зависит от темпа воспроизводства вирусов с учетом статистически усредненных внутриклеточных факторов защиты. В этой модели предполагается, что возникшие в зараженных клетках новые вирусы проникают в плазму и становятся «свободными». Именно свободные вирусы стимулируют клетки М, переводят их в MV и затем уничтожаются антителами. Второй член описывает поступление в плазму вирусов, высвобождающихся из зараженных вирусами клеток CV при разрушении их лимфоцитами-эффекторами Е. Третий и четвертый члены в (3.2.1) описывают уменьшение числа свободных вирусов за счет взаимодействия с макрофагами М и антителами F. Последний член в уравнении описывает уменьшение популяции Vf за счет внедрения свободных вирусов в здоровые клетки и заражения их, при этом учитывается конечность числа клеток органа-мишени, доступных заражению. Величины γVM, γVF, γVC можно принять константами. Они характеризуют обратные величины времен осуществления взаимодействия вирусов Vf с макрофагами, антителами и здоровыми клетками соответственно. Переходим далее к описанию уравнения баланса для числа макрофагов, связанных с вирусами (стимулированных макрофагов) MV:
Первый член справа (3.2.2) описывает увеличение числа макрофагов, связывающихся с вирусами благодаря комплексам SD и Iа в единицу времени. Здесь, так же как и в уравнении (3.2.1), М — число всех макрофагов в организме, которое считается известным, определяемым гомеостазом. Коэффициент γMV зависит от времени формирования SD*-, Ia*-комплексов. Второй член в (3.2.2) учитывает уменьшение популяции MV-клеток за счет естественной обработки или старения. Коэффициент αM равен обратной величине среднего времени жизни MV-клеток в организме. Рассмотрим далее уравнение баланса числа лимфоцитов-помощников, нE-клеток, обеспечивающих пролиферацию E-клеток: , (3.2.3) . Первый член справа (3.2.3) описывает увеличение числа T-лимфоцитов-помощников за счет их деления под влиянием осуществленного контакта (взаимодействия) со стимулированным макрофагом MV. Естественно, что в нем должно учитываться запаздывание процесса появления новых нE-клеток после взаимодействия их со стимулированным макрофагом MV. Пусть это запаздывание равно . Коэффициент является обратной величиной среднего времени взаимодействия нE-клетки с MV. Второй член описывает убыль нE-клеток, которые делятся после контакта со стимулированными вирусами макрофагами. Третий член в (3.2.3) описывает уменьшение нE-клеток (стимулированных макрофагом MV) при взаимодействии их с лимфоцитами-эффекторами Е, в результате которого происходит пролиферация (образование в результате деления) эффекторов. Коэффициент учитывает время двойного взаимодействия, а описывает число образующихся клеток. Последний член в (3.2.3) учитывает поддержание гомеостаза нE-клеток, равного в отсутствие иммунной реакции организма, и уничтожение клеток за счет старения. Коэффициент равен обратной величине среднего времени жизни нE-клеток. Следует здесь отметить, что члены и в уравнении (3.2.2) отсутствуют, поскольку мы предположили, что после взаимодействия MV с нE и Е стимулированный макрофаг не погибает, а продолжает осуществлять свои функции. Запишем далее уравнение для T-лимфоцитов-хелперов, обеспечивающих пролиферацию B-клеток нB: . (3.2.4) Здесь первый член справа связан с пролиферацией нB-клеток, где учтен также эффект запаздывания появления новых клеток после первичного контакта нB-клетки со стимулированным вирусом макрофагом. Второй член описывает убыль нB-клеток на последующее деление. Третий член справа описывает уменьшение нB-клеток в результате взаимодействия с MV и В-клетками. Последний член в уравнении описывает гомеостаз. Константа описывает число клеток, возникших в результате деления. Уравнение баланса эффекторов Е будет иметь вид . (3.2.5) Первый член справа учитывает прирост числа новых эффекторов, возникающих в единицу времени через интервал времени τE вследствие деления стимулированных эффекторов, где — коэффициент, учитывающий темп стимуляции E-клеток. Второй член описывает убыль E-клеток, которые уходят в процесс деления. Третий член в (3.2.5) учитывает убыль популяции лимфоцитов-эффекторов Е за счет уничтожения зараженных вирусом клеток. Здесь bес — коэффициент, равный обратной величине среднего времени взаимодействия эффекторов с CV-клетками. Последний член описывает гомеостаз E-клеток. Запишем теперь уравнение баланса стимулированных лимфоцитов-эффекторов Е двойным взаимодействием: с одной стороны — со стимулированным макрофагом MV и с другой — T-лимфоцитом-помощником не: . Это соотношение отражает тот факт, что количество стимулированных эффекторов пропорционально произведению вероятности осуществления двойного взаимодействия Е с MV и не. Здесь ρE — коэффициент, учитывающий количество возникающих при пролиферации E-клеток. Уравнение баланса для B-клеток имеет вид . (3.2.6) Два первых члена справа описывают соответственно пролиферацию B-клеток и их расход на последующую пролиферацию, где ρB — число B-клеток, образующихся в результате деления. Последний член (3.2.6) описывает гомеостаз. Запишем теперь уравнение баланса для плазматических клеток. Пусть P — концентрация плазматических клеток. Тогда их динамика будет описываться следующим уравнением: . (3.2.7) Первый член справа описывает темп образования и созревания плазматических клеток из стимулированных B-клеток с учетом запаздывания. Последний член в (3.2.7) учитывает убыль клеток P за счет старения, а также поддержание гомеостаза при отсутствии антигенной стимуляции. Далее запишем уравнение для антител F . (3.2.8) Здесь первый член справа описывает образование антител клоном плазматических клеток P, а ρF — скорость продукции антител. Второй член описывает расход антител на уничтожение вирусов, последний — уменьшение количества антител за счет естественного старения. Переходим теперь к описанию уравнения баланса зараженных вирусом клеток CV: . (3.2.9) Это уравнение описывает как заражение здоровых клеток C «свободным» вирусом, переводящее их в CV, так и уменьшение числа зараженных клеток за счет элиминации их эффекторами и уничтожения вирусами. Наконец запишем уравнение для нефункционирующей части поражаемого вирусом органа . (3.2.10) Здесь в правой части первый член учитывает эффект элиминации эффекторами зараженных вирусом клеток, а второй член — необратимое поражение вирусами клеток CV, которые перестают функционировать. Последний член описывает восстановление пораженных клеток за счет регенерации ткани. bCE, bm, αm — соответствующие коэффициенты. Остается еще сказать несколько слов об обратных связях с переменной т. Как было принято в простейшей системе иммунного ответа (см. § 2.1), при существенном поражении вирусами органа возникает недостаточность в развитии иммунной реакции. Это значит, что величины , , , , будут уменьшаться в зависимости от увеличения т. Для того чтобы учесть этот фактор, вместо величин , , , , в системе уравнений нужно подставить соответственно , , , , , где функция связана со снижением эффективности иммунной системы при поражении органа вирусами, 0 ≤ ≤ 1. Объединим построенные уравнения в систему, которую назовем математической моделью противовирусного иммунного ответа: (3.2.11)
К построенной системе уравнений необходимо присоединить начальные данные. Если организм не поражен вирусом, то соответствующим решением будет Vf = 0, MV = 0, HE =, HB =, Е = Е*, (3.2.12) B = B*, P = P*, , CV = 0, m = 0. Нас, как и прежде (см. гл. 2), интересует вполне естественная ситуация: заражение здорового организма малой дозой свободных вирусов . В связи с этим будем считать, что до момента заражения t0, т. е. при t < t0, система находится в стационарном состоянии (3.2.12), а в момент t = t0 происходит заражение малой дозой . Все остальные компоненты в момент t = t0 сохраняют свои стационарные значения. В силу автономности модели без потери общности можно считать t0 = 0. Общие свойства системы уравнений модели. Будем предполагать, что все коэффициенты, входящие в систему уравнений модели (3.2.11), неотрицательны; это предположение соответствует их физическому смыслу. Рассмотрим начальные условия для системы (3.2.11) общего вида: , , , , E(0) = E0, B(0) = B0, P(0) = P0, F(0) = F0,
где φi(t), — непрерывные функции. Представим матрицу A в виде A = A0 + B, где B — диагональная матрица, состоящая из диагональных элементов А. Построим матрицу по следующему правилу: , где элементами матриц являются абсолютные значения соответствующих элементов Аk (). В [40, 41] показано, что достаточным условием асимптотической устойчивости стационарного решения y(t) ≡ 0 системы (3.2.15) является устойчивость матрицы G, условия которой определены критерием Севастьянова — Котелянского (Гантмахер [36]). Опуская выкладки, можно окончательно получить, что стационарное решение системы (3.2.11) асимптотически устойчиво, если выполнены следующие неравенства:
где G6 — матрица размерностью (6x6) с элементами а остальные gij = 0. Заметим, что неравенства (3.2.16) фактически описывают достаточные условия асимптотической устойчивости стационарного решения частного случая модели — модели противовирусного иммунного ответа клеточного типа, тогда как неравенства (3.2.17) учитывают компоненты модели противовирусного иммунного ответа гуморального типа. В частности, из неравенств (3.2.16), (3.2.17) можно получить достаточные условия асимптотической устойчивости (3.2.14). Численные расчеты показывают, что существуют отличные от (3.2.12) стационарные решения , для которых выполняются условия (3.2.16) [40]. Сформулированная математическая модель противовирусного иммунного ответа в дальнейшем будет использоваться для проведения численных экспериментов на ЭВМ. Следует подчеркнуть, что при математическом моделировании особое внимание следует уделить правильному выбору коэффициентов дифференциальных уравнений, феноменологически отражающих различные характеристики иммунного ответа. 46. Иммунная реакция против внедрившихся в организм возбудителей вирусных инфекций (грипп, корь, полиомиелит, вирусный гепатит и т. д.) включает оба типа иммунного ответа — гуморальный с выработкой антител B-системой лимфоцитов и клеточный с накоплением цитотоксических T-лимфоцитов-эффекторов. Основным типом иммунного ответа, обеспечивающим защиту организма, является клеточный. Антитела нейтрализуют вирусные частицы, циркулирующие в крови, но не могут обеспечить освобождение организма от инфекционного начала, поскольку вибрионы размножаются внутри клеток, чувствительных к данному вирусу тканей. Что касается антител, то они внутрь клеток проникнуть не могут. Накопившиеся в результате иммунного ответа цитотоксические T-лимфоциты-эффекторы по рецепторам на мембранах обнаруживают зараженные вирусом клетки и уничтожают их, выступая в роли киллеров (убийц) клеток собственного организма. Таким образом, противовирусный иммунный ответ клеточного типа носит как бы аутоиммунный характер. Однако это не есть истинное аутоиммунное реагирование. Последнее имеет в виду патологические реакции иммунной системы против собственных нормальных (ничем не измененных) клеток или нормальных клеточных антигенных субстанций. Лимфоциты-киллеры при противовирусном иммунитете уничтожают пораженные вирусом клетки собственного организма. И это, по-видимому, единственный способ очистить организм от вирусов, если, конечно, внутриклеточные защитные механизмы (интерферон, энзимы, контролирующие репликацию нуклеиновых кислот) пораженных вирусом клеток сами не справятся с их размножением. Ведущее значение T-клеточного иммунного ответа в противовирусном иммунитете доказано в течение прошедшего десятилетия. Накопившиеся T-эффекторы, снабженные рецепторным аппаратом против вирусных антигенов, находят пораженные вирусом клетки и, действуя против вирусных антигенов, экспрессированных на поверхности, убивают зараженные клетки. Термин «двойное распознавание» подчеркивает, что узнающие рецепторные структуры лимфоцитов комплементарны не вирусной частице, а комплексу вирус — трансплантационный антиген. Еще не ясно, несет ли T-лимфоцит два близкорасположенных рецептора , из которых один узнает трансплантационный антиген, а другой — вирусный, или единый рецептор имеет обобщенную узнающую структуру или . Наиболее правдоподобным представляется последний вариант ( ). Принцип двойного распознавания справедлив не только для вирусных антигенов, но и для антигенов любой другой природы, в том числе для антигенов, стимулирующих не клеточный, а гуморальный иммунный ответ — антителогенез (Benacerraf [140]). Только в этих случаях в качестве первичных молекул, комплексирующихся с антигеном, выступают другие антигены главной системы гистосовместимости (Ia у мышей и HLA—D у человека). Главными клетками, подающими антигены T-лимфоцитам-помощникам для распознавания, — антиген-презентирующими клетками — являются макрофаги. Таким образом, T-лимфоциты распознают антигены только в комплексе с макрофагальными антигенами главной системы гистосовместимости; макрофаг оказался первой клеткой, взаимодействующей с чужеродными антигенами, а антигены главной системы гистосовместимости играют выдающуюся роль в клеточных взаимодействиях. По ним макрофаги и лимфоциты узнают друг друга. Если эти антигены на взаимодействующих клетках не тождественны, скажем, имеют генетически детерминированные отличия, кооперации макрофаг — T-лимфоцит, макрофаг — B-лимфоцит, Т—B и Т—Т не происходят. Лимфоциты-помощники при включении антителогенеза обозначаются Th (helper), а при включении клеточного ответа — Та (amplifier). Лимфоциты-эффекторы соответственно обозначают как Те (effector). В качестве включающего сигнала следует принять комплекс антиген — трансплантационный антиген макрофага, который подается T-помощнику или T-усилителю. Главными факторами освобождения организма от вирусов следует считать антитела, направленные против вируса, и клетки-эффекторы, направленные против клеток собственного организма, модифицированных вирусом. На рис. 35 приводится схема взаимодействия клеток в процессе стимуляции клеточного иммунного ответа против вирусов (а) и гуморального иммунного ответа (б) против любых, в том числе и вирусных антигенов. Макрофаги обозначены М; из стимулированных Te и B путем деления возникает клон цитотоксических Te-эффекторов Е и плазматических клеток Р — продуцентов специфических иммуноглобулинов (Ig) — антител. Антигены главной системы гистосовместимости взаимодействующих клеток обозначены Ia и SD5*), комплексы Ia — вирусный антиген и SD-вирус обозначаются Iа* и SD*. Рецепторы двойного распознавания обозначены символом , рецепторы простого распознавания одиночной антигенной детерминанты или свободного антигена . Стрелки отмечают специфическое распознавание и направление включающего сигнала.
47. Рассмотрим схему развития гуморального иммунного ответа. Каждый лимфоцит, относящийся к так называемым В-лимфоцитам, запрограммирован на образование антител только одной специфичности. Молекулы этих антител экспрессируются на поверхностной мембране лимфоцита и функционируют как рецепторы.Как только антиген проникает в организм человека, он встречается с огромным числом В-лимфоцитов, несущих различные антитела, причем у каждого есть свой индивидуальный распознающий участок. Распознающая область поверхностного рецептора . У X Небольшая часть всей популяции В-лимфоцитов V С^лимфГ) (^В-лимфГ^) клон плазматических клеток синтез антител секретированное антитело соединяется с антигеном Рисунок 0.1 - Общая схема развития гуморального иммунного ответа няется только с теми рецепторами, которые^в точности ему соответствуют. Лимфоциты, связавшие антиген, получают пусковой сигнал (от Т-хелперов) и начинают дифференцироваться в антителообразующие клетки. Под анти-телообразующими клетками будем понимать популяцию незрелых и зрелых плазматических клеток [3]. Далее, через определенный момент времени (г) образуется клон зрелых плазматических клеток, которые производят антитела. Поскольку лимфоцит запрограммирован на синтез антител только одной специфичности, то антитела, секретируемые антителообразующими-ми клетками, будут идентичны своему оригиналу, то есть поверхностному рецептору В-лимфоцита и, следовательно, будут хорошо связываться с антигеном. [1]. Система включает в себя следующие переменные: численности имму-нокомпетентных клеток, плазматических клеток, свободных участков антител, иммунных комплексов «антиген-антитело», свободного моновалентного неразмножающегося антигена. Среди модификаций данной модели выделим математическую модель, развитую Бруни с соавторами . В данной модели было введено непрерывное распределение иммунокомпетентных клеток и антител по аффинитету К в некотором интервале . Модель представляет собой систему из пяти интегро-дифференциальных уравнений с распределённым параметром К. Модель включает следующие клеточные популяции: иммунокомпетентные клетки (В-лимфоциты), плазмоклетки, антитела, неразмножающиеся антигены и иммунные комплексы. В основу модели положены следующие процессы, из которых и слагается взаимодействие организма с чужеродным размножающимся антигеном, будь то бактерии, вирусы или любые другие генетически отличающиеся клетки . 1. Размножение проникших чужеродных клеток, которые в модели названы антигеном. Изменение числа антигенов в организме зависит от темпа их размножения за данный отрезок времени минус то их число, которое нейтрализуется за это же время предсуществовавшими или появившимися антителами Имеются в виду как иммуноглобулины, так и клеточные рецепторы В-лимфоцитов, нейтрализующие данный антиген. 2. Иммунная система организма реагирует на антигенное вторжение накоплением плазматических клеток. Включающим субстратом является комплекс то есть комплекс антигена с рецептором В-лимфоцита. Количество накапливающихся плазмоклеток зависит от числа стимулированных В-лимфоцитов и от темпа их пролиферации минус их убыль за счет старения. 3. Количество антител в данном отрезке времени зависит от скорости их производства плазмоклетками минус то количество, которое связывается с антигеном, и то количество, которое выводится за счет естественного их катаболизма. 4. Работа иммунной системы организма зависит от нормальной работы других систем и органов. Антигены, естественно, поражают какую-то систему (или орган), не обязательно непосредственно иммунную. Это может быть печень, легкие и т.д. В любом случае поражение может достигать такой глубины, которая отразится на обеспечении работы иммунной системы, то есть моделируя иммунный ответ, нельзя не учитывать того поражения, которое наносит антиген какому-то органу. С этой целью в модели вводится «доля пораженных клеток органа-мишени» (т). Она зависит от поражающей способности антигена, различной для разных заболеваний, минус восстанавливающаяся часть. Модель представляет собой систему из четырех дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Переменные модели: концентрация антигенов - V концентрация антител - Р, учитывающая снижение эффективности иммунного ответа при поражении; она непрерывная, невозрастающая и 0 < £ (т) < 1, О < т < 1; г - время образования клона плазматических клеток; С* > 0 -постоянный уровень плазмоклеток в здоровом организме; о; > 0 - коэффициент стимуляции иммунной системы; N - число плазматических клеток, образующихся в результате каскадного процесса; /3 > 0 - скорость (темп)-размножения антигенов; 7 > 0 - коэффициент, учитывающий вероятность встречи антигена с антителами и силу их взаимодействия; цс > 0 н /1/ > О - коэффициенты старения плазмоклеток и антител, соответственно; р > О - скорость производства антител одной плазмоклеткой; 77 > 0 - количество антител, необходимых для нейтрализации одного антигена; а > 0 - темп поражения органа; /лт > 0 - скорость восстановления массы пораженного органа. 48. Анализ модели заболевания позволяет судить о качественном поведении решения V(t) — концентрации антигенов при том или ином наборе коэффициентов. Но прежде чем дать классификацию решений, рассмотрим два предельных случая, которые, по сути дела, являются границами для решения V(t). Допустим, что организм не производит антител данной специфичности, т. е. F(t)=F0=0 для всех t ≥ 0 и ρ ≡ 0. В этом случае уравнение для V(t) имеет вид . Решение этого уравнения дается формулой , где V0 — начальная концентрация антигенов (доза заражения) в момент времени t = 0. Что касается динамики поражения органа, то она описывается уравнением , решение которого при условии, что m = 0 при t = 0, имеет вид . Нетрудно видеть, что при отсутствии восстановительных процессов в пораженном органе, т. е. при μm = 0, и при всех t ≥ 0 , , . (2.2.20) По-видимому, такое решение соответствует течению болезни с летальным исходом, так как никаких компенсирующих рост антигенов факторов не имеется. Рассмотренный случай является в известном смысле предельным. На практике такие случаи крайне редки. Однако иногда ответ иммунной системы на антиген оказывается столь слабым, что описанный здесь идеальный случай является для них хорошим приближением. Такая ситуация, например, возникает у некоторых людей преклонного возраста, иммунная система которых отказывает в выраженной реакции против антигена, или у людей с приобретенными или врожденными иммунными дефектами. Второй предельный случай реализуется при сильно выраженном иммунном ответе, когда уровень присутствующих в организме антител, специфических к данному антигену, оказывается достаточным для того, чтобы уничтожить все проникшие в организм антигены, не включая в действие механизм антителообразования. В этом случае уравнение для V(t) имеет вид , где β << γF. Предполагая дозу заражения V0 малой, можно считать F величиной постоянной, определяемой нормальным уровнем антител F*. Тогда приведенное выше уравнение перепишется в виде , и его решение будет иметь вид . Это значит, что популяция антигенов в организме будет экспоненциально уменьшаться. В предельном случае β = 0 получим . Итак, мы нашли два предельных решения, соответствующих летальному исходу и высокому иммунологическому барьеру. При заданных значениях коэффициентов модели и начальных условиях естественно, что все семейство разнообразных динамик заболевания уложится в заштрихованной области, указанной на рис. 19.
Наша дальнейшая задача состоит в изучении поведения других, менее тривиальных динамик заболевания. Предположим, что в момент времени t = 0 происходит заражение здорового организма начальной дозой антигенов V0 и выполняется β > γF*. Тогда начальные условия модели (2.1.11) имеют вид V(0) = V0, C(0) = C*, F(0) = F*, m(0) = 0. Концентрация антигенов при t > 0 начинает расти, так как в силу β > γF* производная dV/dt > 0 в окрестности точки t = 0. В момент времени t = t1 > 0 V(t) достигает своего максимума, т. е. V(t1) = Vmax, причем F(t1) = β/γ. При t > t1 по смыслу модели F(t) превосходит уровень β/γ и V(t) убывает, пока выполняется F(t) > β/γ, так как dV/dt < 0. Возможна такая ситуация, что F(t) > β/γ выполняется на достаточно большом интервале времени (t1, t2) и V(t) на этом интервале падает до малых значений (практически до нуля). Такая ситуация изображена на рис. 20. Назовем решение такого типа острой формой болезни.
Если же интервал (t1, t2) достаточно узок, то в точке t = t2 F(t2) = β/γ, и V(t) достигает своего минимума Vmin, не успевая упасть до малых значений, а при t > t2 V(t) вновь начинает расти, так как dV/dt > 0 при t = t1 + ε вследствие F(t) < β/γ, где ε — малая величина. В дальнейшем качественно процесс не меняется и идет чередование локальных максимумов и минимумов V(t) (рис. 21). Назовем решение такого типа хронической формой болезни.
Таким образом, соотношение между длинами интервалов ∆t = t1' — t1 и ∆T = t2 — t1 (см. рис. 20) определяет исход болезни. Если ∆T > ∆t, то имеем дело с острой формой (рис. 20). Если ∆T = ∆t, то имеем дело с хронической формой (рис. 21). Понятно, что чем выше будет максимальное количество произведенных антител Fmax, тем больше ∆T = t2 — t1, и, следовательно, меньше вероятность возникновения хронической формы. Биологическое следствие. Хронические формы болезни обусловлены недостаточно эффективной реакцией иммунной системы. Это следует из того что при слабой реакции иммунной системы (малый коэффициент α, большое запаздывание τ, значительное поражение органа), с одной стороны, повышается Vmax, с другой стороны, понижается Fmax, в результате чего сужается интервал (t1, t2). Итак, в рамках модели (2.1.11) исход болезни зависит от того, может ли производная антигенов dV/dt стать отрицательной и как долго при этом она не сменит знака. Очевидно, что dV/dt < 0, если V(t) > 0 и F(t) > β/γ. В нашей модели всегда V(t) ≥ 0, причем равенство нулю возможно только в случае V0 = 0. Так как мы предполагаем, что заражение организма происходит, т.е. V0 > 0, то необходимым и достаточным условием отрицательности dV/dt является выполнение неравенства F(t) > β/γ. Если иммунологический барьер не пройден (V0<V), то возможен Случай 1. dV/dt < 0 на бесконечно большом интервале времени. Решение такого типа мы назвали субклинической формой болезни. В случае β > γF* dV/dt > 0 при t, близких к нулю, и V(t) возрастает. Допустим, что V(t) достигает максимума в точке t = t1, а затем убывает. Выделим следующие два случая. Случай 2. dV/dt < 0 на достаточно большом интервале времени (t1, t2). Это острая форма болезни (см. рис. 20). Случай 3. dV/dt < 0 на достаточно малом интервале времени (t1, t2). Это хроническая форма болезни (см. рис. 21). Если точки t1 не существует, то имеет место Случай 4. dV/dt > 0 на бесконечно большом интервале времени. Это соответствует летальному исходу. 49. Укажите различия между субклинической и острой формой болезни в математической модели инфекционного заболевания на основе поведения основных параметров.Такая форма болезни обычно протекает скрыто и не связана с физиологическим расстройством организма. Это - обычный контакт организма с уже известным антигеном, и в организме на данный момент имеется достаточно ресурсов для его подавления: специфических иммуноглобулинов, TE-лимфоцитов-эффекторов, интерферона, макрофагов и других компонентов системы иммунитета. В этом случае размножающаяся популяция вирусов или бактерий подавляется имеющимися ресурсами, и антиген уничтожается, не достигнув концентраций, вызывающих заметные иммунную и физиологическую реакции организма. Динамика популяции антигенов в этом случае схематически представлена на рис.8.
Поскольку организм в своей повседневной жизни контактирует со множеством антигенных раздражителей, то обычно иммунный процесс борьбы с ними происходит субклинически. В этом состоит одна из замечательных особенностей иммунной системы. Следует отметить, что субклинические формы болезни сопровождаются некоторым усилением производства IgG и IgA без существенного увеличения IgM. Такая ситуация обычно бывает в случае повторных контактов с уже "знакомым" для Т- и B-клеток "памяти" антигеном. Если антиген, проникший в организм, оказывается "незнакомым", то увеличение его концентрации за счет размножения сопровождается процессом его распознавания и формированием плазматических клеток, производящих IgM. Этот процесс обычно оказывается медленным (он длится несколько дней), и за это время концентрация антигена достигает уровней, превышающих уровень ощутимых физиологических и патологических изменений. В этом случае мы имеем дело с нормальным острым типом заболевания, схематически изображенным на рис. 9. Это - классическая форма течения заболевания с повышением температуры, интоксикацией организма, с большими или средними патологическими изменениями поражаемого органа.
Наконец, возможен и острый тип заболевания с летальным исходом. Если отвлечься здесь от возможного отравления организма токсическими продуктами вирусной или бактериальной деятельности, то имеется один важный случай, когда для организма исход болезни может оказаться неблагоприятным. Это случается, когда иммунный ответ по разным причинам запоздал настолько, что в органе, подверженном действию вирусов или бактерий, произошли значительные патологические изменения и пораженный орган уже не обеспечивает нормальную работоспособность органов, ответственных за формирование иммунозначимых компонентов (Т- и В-лимфоцитов, лейкоцитов, интерферона, комплемента и т.д.). В этом случае наступает тяжелая форма заболевания с возможным летальным исходом. Кривая 1 на рис. 10 характеризует острую форму заболевания с выздоровлением, кривая 2 - летальный исход. На рис. 11 представлена схема изменения относительной характеристики поражения органа, соответствующая случаям 1 и 2. Здесь m* - пороговое значение относительного поражения органа, при достижении которого его нормальная жизнедеятельность нарушается. 50) Математическая модель вирусно-бактериального заболевания представляет собой объединение описанных выше математических моделей противовирусного иммунного ответа и противобактериального иммунного ответа. Предполагается, что взаимодействие вирусного и бактериального инфекционных процессов связано как с развитием поражения органов (вирусного и бактериального), приводящего к снижению эффективности иммунного ответа, так и с конкуренцией в процессе клонообразования между специфическими лимфоцитами, опосредующими противовирусный и противобактериалъный иммунный ответ. При этом представляется, что интенсивность общей реакции иммунной системы организма имеет предел, и если ввести в рассмотрение некоторую характеристику Q — суммарной производительности системы иммунитета в ходе заболевания, то она ограничена сверху (Q(t) ≤ Qmax) возможностями организма. Следовательно, организм не может при заболевании вырабатывать антитела и T-лимфоциты-эффекторы больше некоторой максимальной величины. Можно предположить, что этот предел Qmax зависит от общего состояния организма, так что развитие вирусного или бактериального поражения органов и тканей уменьшает Qmax. Конкретные механизмы, которые реализуют это ограничение на производительность иммунной системы, могут быть различными. Например, процессы иммуногенеза, связанные с острой вирусной и хронической бактериальной инфекцией, происходящие в одной и той же лимфоидной ткани, могут характеризоваться наличием конкуренции в ходе клонообразования между специфическими лимфоцитами, опосредующими противовирусный и противобактериальный иммунный ответы, за ограниченное число антигенпрезентирующих макрофагов. При этом появление большого количества вирусных антигенов в разгар вирусного заболевания приводит к временному снижению уровня презентирования, а следовательно, и интенсивности реакции на бактериальные антигены. Другой механизм, реализующий ограничение на выработку иммунных компонентов, может быть связан с наличием физических ограничений на размеры лимфоузла, его кровоснабжения, концентрации клеток и, следовательно, на число пролиферирующих клонов лимфоцитов. Сформулируем принципиальные положения, необходимые для построения математической модели вирусно-бактериального заболевания: 1. Пусть тV — характеристика нефункционирующей части органа-мишени при вирусном поражении, а тK — характеристика бактериального поражения своего тропного органа. Введем в рассмотрение величину обобщенного поражения организма при вирусно-бактериальной инфекции . (3.5.1) Константы aV и aK характеризуют «снижение» воспроизводства иммунных компонентов защиты при поражении органов вирусами и бактериями соответственно. 2. Поражение организма при вирусно-бактериальном заболевании приводит к ослаблению процессов иммуногенеза. Будем описывать это влияние с помощью функции ξ(m), где m из (3.5.1), уменьшающейся с ростом обобщенного поражения m, по аналогии с ранее принятым подходом пп. 2.1, 3.2. При этом считается, что одна и та же функция ξ(m) от обобщенного поражения одинаково влияет на развитие противовирусного и противобактериального иммунных процессов. 3. Суммарная производительность Q иммунной системы при реакции на различные антигены ограничена Q(t) ≤ Qmax, при этом предел зависит от общего поражения организма, т. е. Qmax = Qmax(m) так, что чем сильнее поражение, тем ниже этот предел. 4. Предполагается, что выработка плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины и T-эффекторов в организме, такова, что существует некоторый предел совместной интенсивности образования этих лимфоцитов в ходе иммунной реакции на различные антигены вирусной и бактериальной природы. Введем обозначения , , для скоростей процесса образования клонов T-эффекторов и плазматических клеток, специфических к вирусным и бактериальным антигенам: , , (3.5.2) , где через , , , , , обозначены T- и B-лимфоциты, специфические к вирусным (V) и бактериальным (К) антигенам. Будем считать, что суммарная величина Q(t) скорости наработки плазматических клеток, продуцирующих антитела против вирусов и бактерий, а также T-эффекторов против вирусных антигенов ограничена: . (3.5.3) (Заметим, что выбор ограничения в данном виде, вообще говоря, не является единственным и может быть модифицирован для конкретной постановки задачи; см. п. 2.5.1.) Если условие (3.5.3) выполняется, то перераспределения ресурсов нет. В противном случае будем считать, что скорость образования клонов плазматических клеток и T-эффекторов к соответствующим антигенам изменяется по следующим формулам: , , (3.5.4) или, в общем виде: , , , если Q ≤ Qmax, (3.5.5) , , , если Q > Qmax. Данные предположения 1—4 позволяют замкнуть описание противовирусного и противобактериального иммунного ответов с помощью систем уравнений (3.2.11) и (3.4.8) в единую математическую модель вирусно-бактериальной инфекции. Система уравнений модели имеет следующий вид: (3.5.6)
Начальные условия, соответствующие вирусному заражению организма, в котором протекает хронический бактериальный процесс, имеют вид:
Одно из решений математической модели вирусно-бактериального заболевания, количественно воспроизводящее динамику вирусно-бактериального процесса, представлено на рис. 38. В случае корректной оценки величины коэффициентов модели вирусно-бактериальной инфекции она может быть использована для моделирования различных методов лечения смешанных инфекций.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
(сут-1). |
2Iа-антигены, кодируемые I-областью главного комплекса гистосовместимости (МНС класса II); SD (serum defined) — обобщенное обозначение для антигенов Н — 2К и H — 2D мышей, а также для HLA — А, В, С человека (МНС класса I).
3
4
5