Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ
На правах рукопису
Лунгу Валерій Іванович
УДК 616. 31– 006.6 – 085.277.3
СЕЛЕКТИВНА ВНУТРІШНЬОАРТЕРІАЛЬНА ПОЛІХІМІОТЕРАПІЯ І штучна РЕГІОНАРНА ГІПЕРГЛІКЕМІЯ ЯК ПЕРШИЙ ЕТАП КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ПОРОЖНИНИ РОТА
14.01.07 - онкологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Науковий керівник:
Процик Володимир Семенович
доктор медичних наук, професор
Київ – 2001
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Інституті онкології та Інституті стоматології Академії медичних наук України
Науковий керівник: Заслужений діяч науки і технікиУкраїни, доктор медичних наук,
професор Процик Володимир Семенович
Інститут онкології АМН України, відділення пухлин голови, шиї
і модифікуючих засобів лікування, завідувач
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Осінський Сергій Петрович
Інститут експериментальної патології, онкології та радіобіології
ім. Р.Є.Кавецького НАН України, відділ модифікаторів
протипухлинної терапії, завідувач
доктор медичних наук, професор Лукач Ервін Венцелович
Інститут оторінолярінгології ім. О.С.Коломійченка АМН України,
онкологічне відділення, завідувач
Провідна організація: Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра онкології
Захист відбудеться "_20__" червня_______2001р. о _14__годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.560.01 Інституту онкології АМН України за адресою 03022,м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України, 03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43.
Автореферат розісланий "_18__" травня_2001р
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук Б. Ф. Синюта
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність дослідження. Злоякісні пухлини слизової оболонки порожнини рота в структурі загальної онкологічної захворюваності складають близько 5–7% від раку інших локалізацій. Основним морфологічним видом цих новоутворень є плоскоклітинний рак (Карасьова В.В., 1998; Качмар Т.Б., 1998; Пачес О.І., 2000).
В Україні серед вперше виявлених хворих на рак порожнини рота в 1996–1998 роках пізні стадії (III–IV) пухлинного процесу було встановлено у 81% випадків. Динаміка прогнозу структури захворюваності злоякісними новоутвореннями вказує на можливе зростання кількості випадків раку порожнини рота з 4,6 в 1996 році до 8,9 на 100 тис. населення в 2001 році. В 1999 році в Україні зареєстровано 4531 хворого на рак слизової оболонки порожнини рота (Федоренко З.П., Міщенко А.Н., Гулак Л.О. та ін., 2000).
Близько 90% хворих це особи працездатного віку (30-60 років) і, не зважаючи на так звану “візуальну” локалізацію даних новоутворень, 60–70% хворих поступають на лікування з місцеворозповсюдженими пухлинними процесами ІІІ – IV стадії (Матякин Е.Г., Алферов В.С., 1998; Шувалов С.М., 1999). Питання лікування хворих на рак порожнини рота розроблені недостатньо. Застосовуються променеві, хіміотерапевтичні, хірургічні методи, фізичні фактори впливу (лазер, НВЧ - гіпертермію, кріодеструкцію) та їх комбінації (Процик В.С., Трушкевич Л.І, Ндемені Ш., 1988; Карасьова В.В.,1998). При пізніх стадіях пухлинного процесу вказаної локалізації використання загальноприйнятих методик мало ефективне, тому результати лікування і показники виживання залишаються низькими. Показники виживання хворих з місцеворозповсюдженими пухлинами порожнини рота після радикальних оперативних втручань складають 40-50% і 20-30% після променевої терапії в самостійному плані (Алякнавічус Е.Е., 1989; Кравець А.І., Білинський Б.Т. та ін.,1996; Матякин Е.Г., Алферов В.С.,1998; Шувалов С.М., 1999).
Головною метою сучасних досліджень стало підвищення ефективності лікування місцевопоширеного раку порожнини рота за допомогою хіміотерапії, застосованої перед (неоад’ювантна хіміотерапія), під час (одночасна хіміопроменева терапія) або після (ад’ювантна хіміотерапія) основного лікування (Кас’яненко І.В., 1996; Dreyfuss A.I.,1996; Dang I.P. et al., 1998). Системне використання цитостатиків при лікуванні раку порожнини рота виявляється мало ефективним в зв’язку з тим, що існуючі протипухлинні препарати не дозволяють вибірково знищити ракові клітини без пошкодження нормальних клітин. При цьому особливо страждають тканини з високою мітотичною активністю (Блохін М.М., Переводчікова Н.І., 1984; Норманович В.О. та ін., 1992; Бережна Н.М., 1998).
Використання регіонарної внутрішньо-артеріальної поліхіміотерапії при лікуванні злоякісних новоутворень дозволяє впливати на пухлину надвисокими концентраціями протипухлинних препаратів, збільшити термін їх контакту з пухлиною, а також зменшити цитотоксичний вплив препаратів на здорові органи і тканини. Отримані позитивні безпосередні і віддалені результати комплексного лікування хворих на рак порожнини рота, у яких в передопераційному періоді застосовувалась внутрішньо-артеріальна хіміотерапія з використанням в якості модифікаторів хіміорезистентності пухлини НВЧ - гіпертермії і гіперглікемії (Лівшиц Л.І., 1990; Пучиніна Е.О., Ходіна Т.В., Ваккер О.І. та ін., 1991; Шиманська Р.Б., 1994).
Все вище наведене підкреслює актуальність проблеми і свідчить про необхідність подальшого вивчення однієї з першочергових проблем сучасної онкології – пошуку засобів і речовин, які посилюють селективне пошкодження пухлинних клітин, протипухлинну дію медикаментозної і променевої терапії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами: Дисертаційна робота виконана в рамках тематики НДР науково-дослідного відділення пухлин голови, шиї і модифікуючих засобів лікування Інституту онкології АМН України “Розробити комплексний метод лікування злоякісних пухлин голови та шиї з використанням локальної гіпертермії” (шифр РН. 69. 00. 36.).
Мета дослідження: Покращити результати лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота шляхом використання селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (СВАПХТ) разом з внутрішньоартеріальною інфузією розчину глюкози (ВАІРГ) в сполученні з променевою терапією і хірургічним втручанням.
Задачі дослідження:
1. Визначити показання для застосування, розробити і апробувати комплексну методику лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота з використанням на першому етапі СВАПХТ на фоні ВАІРГ.
2. Вивчити лікувальний патоморфоз пухлинної тканини, індукований СВАПХТ разом з ВАІРГ і порівняти його з антибластомним впливом від використання інших засобів терапії раку слизової оболонки порожнини рота.
3. Провести порівняльну оцінку впливу на тканини порожнини рота СВАПХТ в самостійному режимі та СВАПХТ разом з ВАІРГ у хворих на рак слизової оболонки порожнини рота за допомогою цитологічних і біохімічних досліджень.
4. Вивчити безпосередні, найближчі і віддалені результати комплексного лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота із застосуванням на першому етапі СВАПХТ разом з ВАІРГ і порівняти з такими результатами, що отримані в контрольних групах.
Об’єкт дослідження – хворі на рак слизової оболонки порожнини рота.
Предмет дослідження – ракові пухлини слизової оболонки порожнини рота.
Методи дослідження: морфологічні – для верифікації пухлини і оцінки ступеню лікувального патоморфозу; клінічні – для оцінки форми росту і регресії пухлини внаслідок проведеного лікування, стану регіонарних лімфовузлів; лабораторні дослідження крові і сечі – для оцінки впливу на організм хворого променевої чи внутрішньоартеріальної хіміотерапії; біохімічні – для оцінки змін показників гомеостазу в периферійній крові і ротовій рідині, для визначення вмісту лактату у пухлині; цитологічний – для дослідження токсичного впливу цитостатиків на неуражену слизову оболонку ротової порожнини; статистичні методи – для оцінки результатів дослідження.
Наукова новизна одержаних результатів дослідження:
1. Вперше використана методика неоад’ювантної СВАПХТ разом з ВАІРГ, що дає змогу покращити результати комплексного лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота.
2. Вперше при використанні СВАПХТ разом з ВАІРГ у хворих на рак слизової оболонки порожнини рота вивчено лікувальний патоморфоз пухлинної тканини.
3. Отримано докази захисної ролі розчину глюкози на клітини неураженої пухлинним процесом слизової оболонки порожнини рота при внутрішньоартеріальному використанні його разом з хіміопрепаратами у лікуванні хворих на рак слизової оболонки порожнини рота.
Практичне значення одержаних результатів роботи: Використання на першому етапі лікування хворих на рак ротової порожнини СВАПХТ разом з ВАІРГ дозволило значно зменшити пул активнопроліферуючих пухлинних клітин, що обумовило ймовірність зниження підсумкової вогнищевої дози променевої терапії для досягнення повної регресії пухлини, а в деяких випадках (при повній регресії пухлини) дало можливість хворим уникнути радикального хірургічного втручання по видаленню пухлини з порушенням функції ураженого органу, покращило віддалені результати лікування.
Впровадження результатів дослідження в практику. Методика СВАПХТ на фоні ВАІРГ застосовується в лікуванні хворих на рак слизової оболонки порожнини рота у відділенні пухлин голови, шиї і модифікуючих засобів лікування Інституту онкології АМН України, клініці щелепно-лицьової хірургії Інституту стоматології АМН України.
Особистий внесок здобувача в роботу. Автор теоретично обґрунтував, розробив і практично застосував методику СВАПХТ на фоні ВАІРГ в лікуванні хворих на рак слизової оболонки порожнини рота, самостійно виконував операції перев’язки зовнішньої сонної артерії і катетеризації її основних гілок, самостійно виконував операції по видаленню пухлин і операції на шиї при регіонарних метастазах. Провів збір і аналіз дослідного матеріалу, сформулював основні положення і висновки роботи. Підготував до друку всі наукові роботи, що відображають результати дисертації. Морфогічні дослідження проведені спільно з співробітниками відділу патанатомії (зав.- д.м.н., проф. Галахін К.О.) Інституту онкології АМН України, біохімічні дослідження проведені спільно з співробітниками відділу фармакології (зав.- д.м.н., проф. Воскресенський О.М.) Інституту стоматології АМН України*.
Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень та основні висновки роботи було докладено на засіданні Одеської обласної асоціації стоматологів в травні 1997 року, на Всеукраїнській конференції “Актуальні проблеми стоматології” (вересень 1997 року, м. Одеса), на Всеукраїнській конференції “Сучасна стоматологія і щелепно-лицьова хірургія” (січень 1998 року, м. Київ), на конференції, присвяченій пам’яті професора Семенченко Г. І. (травень 1998 року, м. Одеса), на засіданні хірургічної секції І (VIII) з’їзду Асоціації стоматологів України (30 листопада – 2 грудня 1999 року, м. Київ).
Публікації: Опубліковано п’ять друкованих робіт у науково-практичних виданнях, ліцензованих ВАК України. Три статті надруковані в журналі “Вісник стоматології”, одна стаття надрукована в журналі “Українській хіміотерапевтичний журнал”, тези роботи надруковані в “Матеріалах І (VIII) з’їзду Асоціації стоматологів України”.
Обсяг і структура роботи. Дисертація викладена українською мовою на 137 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, основної частини з розділами: огляд літератури і вибір напрямку досліджень, матеріали та методи дослідження, результати власних досліджень, аналіз і узагальнення результатів досліджень; висновків, списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 26 таблицями та 28 рисунками. Бібліографічний показник вміщує 263 (158 вітчизняних і 105 зарубіжних ) наукових джерела.
ОСНовний зміст дисертації
Матеріали та методи дослідження: Основу дослідження склали спостереження за 143 хворими на рак слизової оболонки порожнини рота, які знаходились на лікуванні у відділенні пухлин голови, шиї і модифікуючих методів лікування Українського науково-дослідного інституту онкології і радіології МОЗ України з 1994 по 1998 рр. та клініці щелепно-лицьової хірургії Одеського науково-дослідного інституту стоматології з 1996 по 1999 роки. В залежності від методу лікування всі хворі розподілені на три групи. Основна і дві контрольні групи подібні між собою за загальними прогностичними показниками.
*Автор висловлює глибоку вдячність співробітникам вище згаданих відділів за консультативну та практичну допомогу при проведенні досліджень.
Таблиця 1
Розподіл хворих в залежності від застосованого методу лікування
|
№ групи |
Методи лікування |
Кількість хворих (абс) |
|
1 |
Променева терапія (ПТ) + радикальна операція (РО) |
68 |
|
2 |
Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія (СВАПХТ) + ПТ+РО |
51 |
|
3 |
СВАПХТ + внутрішньоартеріальна інфузія розчину глюкози (ВАІРГ) + ПТ + РО |
24 |
|
Всього |
143 |
Вік хворих коливався від 30 до 78 років, а середній вік склав 54 роки. Серед усіх хворих чоловіків було значно більше, ніж жінок (125 і 18 осіб, відповідно), істотної різниці у розподілу хворих за статтю не помічено між хворими 1-ої, 2-ої і 3-ої груп.
Морфологічними дослідженнями перед початком лікування у хворих всіх досліджених груп було встановлено діагноз плоскоклітинного раку з різною схильністю клітин до ороговіння.
Таблиця 2
Розподіл хворих в залежності від ступеню диференціації пухлини
|
Ступінь диференціації |
Групи хворих |
Всього |
|
1 |
2 |
3 |
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
високодиференційований |
44 |
64,7 |
32 |
62,7 |
13 |
54,1 |
89 |
62,2 |
|
помірнодиференційований |
7 |
10,2 |
6 |
11,7 |
4 |
16,6 |
17 |
11,8 |
|
низькодиференційований |
17 |
25,0 |
13 |
25,4 |
7 |
29,1 |
37 |
25,8 |
|
Всього |
68 |
100 |
51 |
100 |
24 |
100 |
143 |
100 |
Слід відмітити, що поняття “ракові пухлини слизової оболонки порожнини рота” складається з новоутворень, які локалізуються в слизовій оболонці дна порожнини рота, рухомій частині і кореневі язика, альвеолярних відростків верхньої і нижньої щелеп, твердого піднебіння, щоки, ретромолярної ділянки нижньої щелепи.
Таблиця 3
Розподіл хворих в залежності від локалізації новоутворення
|
Локалізація пухлини |
Групи хворих |
|
1 |
2 |
3 |
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
|
|
дно порожнини рота |
25 |
36,7 |
21 |
41,1 |
11 |
45,8 |
|
рухома частина язику |
5 |
7,3 |
17 |
33,3 |
4 |
16,6 |
|
корінь язику |
- |
- |
4 |
7,8 |
2 |
8,3 |
|
альвеолярний відросток верхньої щелепи |
16 |
23,5 |
9 |
17,6 |
4 |
16 |
|
ретромолярна ямка нижньої щелепи |
13 |
19,1 |
6 |
11,7 |
- |
- |
|
щока |
9 |
13,2 |
4 |
7,8 |
3 |
12,5 |
|
Всього |
68 |
100 |
51 |
100 |
24 |
100 |
Ступінь поширеності новоутворень слизової оболонки порожнини рота оцінена по системі TNM згідно класифікації Міжнародного комітету, V видання якої було опубліковано Міжнародною противораковою спілкою у 1997 році. Поширеність первинної пухлини, яка відповідала Т2, була діагностована у 12 хворих, Т3 – у 99 хворих, Т4 – у 32 хворих.
Частота регіонарного метастазування склала 63,6%. Білатеральні метастази діагностовано у 4,2%, гомолатеральні у 59,4% пацієнтів. Без метастазів всього було 36,3% хворих. Враховуючи характер регіонарного метастазування, доля поширеності пухлинного процесу серед хворих трьох груп у 111 (77,6%) пацієнтів відповідала ІІІ стадії, а у 32 (22,4%) – IV стадії захворювання згідно вітчизняної класифікації.
За допомогою гістостереометрії було оцінено лікувальний патоморфоз – комплекс морфологічних змін в пухлинній тканині внаслідок застосування променевої або хіміотерапії. Гістологічні зрізи пухлини (товщина 5 - 6 мікрон) були виготовлені з трьох її зон – периферичної, проміжної, центральної і були пофарбовані гематоксилином-еозином та за Ван Гізоном, що досить повно відображує стан пухлинних клітин, їх ядер і цитоплазми, а також аналізує стан непухлинної строми. З кожного зрізу виготовляли три парафінові блоки. З кожного з цих блоків виготовляли ще по три гістологічних зріза на трьох його рівнях: 3 блоки ×3 рівня × 3 зрізи = 27 зрізів.
Дослідження біохімічних показників гомеостазу ротової рідини та периферійної крові проводили до і після проведення курсу СВАПХТ в самостійному режимі, або разом з ВАІРГ. До і після проведення курсу СВАПХТ в самостійному режимі, чи разом з ВАІРГ у хворих з периферійної вени було відібрано 5,0 мл крові в поліетиленову або скляну пробірку. Після центрифугування з пробірки відбирали тільки плазму крові, в якій визначали основні біохімічні показники глюконеогенезу/гліколізу – SH-групи, SS-групи, нікотинамідні відновлені/окислені коферменти, активність фруктоза-діфосфотази. Ротова рідина в об'ємі 5 – 7 мл збиралась хворим самостійно у поліетиленову пробірку протягом 20 – 40 хвилин. Це робилось на початку та після лікування. Матеріал на одну добу заморожувався при температурі від -5 до -10С. Після цього терміну матеріал розморожувався і за допомогою методу створення комплексу тіолових груп і дисульфідних сполучень з дітіобис-(2-нітро)бензойної кислоти (реактив Еллмана) вивчались показники реакцій енергетичного обміну. Активність фруктоза-діфосфотази розраховували по кількості неорганічного фосфору при утворенні фосфорномолібденового комплексу. Вміст нікотинамідних коферментів визначали методом спектрофотометрії при довжині хвилі - 340 нм.
Вміст лактату у пухлині (біопсійний матеріал) визначали загальновизнаним ферментативним методом – лактатдегідрогеназним.
Були вивчені ексфоліативні клітини буккального епітелію неураженої слизової оболонки порожнини рота хворих до і після курсу селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії. Клітини отримували, проводячи стерильним шпателем по слизовій оболонці щоки і наносячи матеріал на лабораторне скло. Препарати висушували протягом 24 годин при кімнатній температурі і фіксували 2 – 3 хв. у чистому метанолі або у суміші метанолу та льодяної оцтової кислоти (3:1) протягом 10 – 12 хвилин. Препарати були пофарбовані азур-еозином.. Від кожного хворого вивчалось біля 500 ексфоліативних клітин.
Обробку отриманих результатів проводили за методами варіаційної статистики з використанням t-критерію Стьюдента та критерію χ² на ПЕОМ.
Комбінований метод терапії було застосовано при лікуванні хворих 1-ї групи. Передопераційна променева терапія в сумарній вогнищевій дозі 60 – 70 Гр і хірургічне втручання, проведене не пізніше 4 – 5 тижнів після закінчення променевої терапії. Променеву терапію проводили на гамма-терапевтичній установці "Рокус" дрібними фракціями по 2 – 2,5 Гр щоденно, 5 разів на тиждень (ПВД-30 Гр), в статичному режимі з двох зустрічних полів. При наявності регіонарних метастазів одночасно проводилось опромінення зон регіонарного лімфатичного колектора у вогнищевій дозі біля 25 – 35 Гр. Після трьохтижневої перерви виконували другий етап дистанційної гамма-терапії по цій же методиці в підсумковій вогнищевій дозі 30 Гр.
Оперативне лікування включало видалення первинної пухлини та уражених метастазами регіонарних лімфовузлів (резекція щелепи, резекція тканин дна порожнини рота та альвеолярного відростка нижньої щелепи, геміглосектомія, футлярно-фасціальна дисекція верхньошийної клітковини, операція Крайля).
Хворих 2-ї групи лікували по комплексній схемі. Променевій терапії передувала СВАПХТ в самостійному режимі. Сеанси хіміотерапії проводили щоденно на протязі 7 – 20 днів, починаючи з наступного дня після операції перев'язки зовнішньої сонної артерії і катетеризації її гілок. Для поліхіміотерапії були обрані цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат. Цисплатин (разова доза 5 мг) вводили протягом перших 7 – 10 післяопераційних днів, щоденно. Сумарна доза складала 35 – 50 мг. Наступні два тижні щоденно вводили 200 – 250 мг 5-фторурацилу, або 10 мг метотрексату по черзі (через день). Сумарна доза складала для 5-фторурацилу 2,0 – 3,0 г, для метотрексату – 70 – 100 мг.
Схема лікування хворих 3-ї групи мала таку відмінність від попередніх схем. Стан регіонарної гіперглікемії в ділянці пухлини викликали щоденно шляхом внутрішньоартеріальної інфузії 10 мл 20% розчину глюкози, в якому перед цим (ex tempore) було розчинено один з цитостатичних препаратів. Для лікування була застосована така ж схема та режими хіміотерапії, що використовувались у 2-й групі хворих (цисплатин, 5-фторурацил, метотрексат). Розчин хіміопрепарату з глюкозою вводили протягом 1 – 5 хвилин один раз на добу.
Якщо після першого етапу лікування у хворих з 2-ої і 3-ої груп було отримано повну регресію первинної пухлини і регіонарних метастазів, променеву терапію і радикальну операцію не проводили. Якщо регресія пухлини була частковою або помірною, хворі на другому етапі отримували променеву терапію (ПВД – 40-60 Гр). При наявності залишків пухлини і після другого етапу лікування, через шість тижнів після променевої терапії хворим було виконано хірургічне втручання.
Ефективність лікувальної дії на первинну пухлину оцінювали по безпосереднім (ступінь регресії пухлини, ступінь лікувального патоморфозу) і віддаленим (безрецидивне і загальне виживання) результатам лікування. Вплив комплексного лікування на оточуючі пухлину неушкоджені тканини ротової порожнини, показники гемопоезу оцінювали за допомогою мікроядерного тесту, біохімічних і лабораторних досліджень ротової рідини, периферійної крові і сечі.
Безпосередні результати визначали при обстеженні хворого через 4 тижні після закінчення лікування. Ступінь регресії первинного вогнища та побічні ефекти, що супроводжували внутрішньоартеріальну поліхіміотерапію оцінювали згідно рекомендаціям ВОOЗ (1991).
Оцінка лікувального патоморфозу проведена за допомогою гістостереометрії. При мікроскопічному аналізі вважали нежиттєздатними девіталізовані пухлинні клітини з наявністю морфологічних ознак апоптозу, патологічних мітозів, каріорексісу, каріопікнозу, каріолізису, тобто тих маркерів “клітинної смерті”, які свідчать про неспроможність клітин до подальшої репродукції.
Найближчі і віддалені результати лікування вивчені при термінах спостереження за хворими 6, 12, 18, 24, 36 місяців. Для розрахунку показників виживання був використаний динамічний метод за Ірвингом.
РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ
Безпосередні клінічні результати по вивченню ступеню регресії пухлини в залежності від методу лікування приведені в таблиці 4.
Таблиця 4
Порівняння ступеню регресії пухлини хворих на рак слизової оболонки порожнини рота в залежності від методу лікування.
|
Групи хворих |
Метод лікування |
Кількість хворих |
Ступінь регресії пухлини |
|
повна |
часткова |
помірна |
без ефекту |
|
абс. |
% |
абс. |
% |
абс. |
% |
абс |
% |
абс |
% |
||
|
1 |
ПТ |
68 |
100 |
16 |
23,5 5,1 |
19 |
27,9 4,7 |
20 |
29,4 5,8 |
13 |
18,95,9 |
|
2 |
СВАПХТ+ ПТ |
51 |
100 |
32 |
62,7 6,7 |
10 |
19,6 6,7 |
9 |
17,6 6,4 |
- |
- |
|
3 |
СВАПХТ+ ВАІРГ + ПТ |
24 |
100 |
20 |
83,3 7,5 |
3 |
12,5 7,5 |
1 |
4,1 7,5 |
- |
- |
Сполучення СВАПХТ разом з ВАІРГ і променевою терапією (3-я гр.) дозволило отримати безпосередній результат у вигляді повної регресії у 83,3% хворих, що на 21,4% вище, ніж у 2-й групі хворих (62,7%) і майже на 60% вище, ніж у 1-й групі (23,5%).
В таблиці 5 приведені дані лікувального патоморфозу ракових пухлин слизової оболонки ротової порожнини.
Таблиця 5
Порівняння ефективності методів протипухлинного лікування хворих на рак ротової порожнини за даними гістостереометрії (Мm, %)
|
Групи досліджень |
Кількість хворих |
Вид протипухлинної терапії |
ОДЖПК |
|
1 |
22 |
Променева терапія |
40,05,3 |
|
2 |
31 |
Селективна ВАПХТ в самостійному режимі |
23,44,6 |
|
3 |
24 |
Селективна ВАПХТ разом з внутрішньоартеріальною інфузією розчину глюкози |
10,22,9 |
Примітка. 1.ОДЖПК – об'ємна доля вмісту життєздатного пухлинного компоненту, що лишився після впливу протипухлинної терапії; ВАПХТ – внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія.
Променева терапія застосована в самостійному режимі, виявилась малоефективною, найбільш значний девіталізуючий ефект має селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія, що проводилась на фоні внутрішньоартеріальної інфузії розчину глюкози. Це дозволило досягти майже 4-кратного зниження об'єму вмісту ракових клітин в порівнянні з променевою терапією і майже 2-кратного порівняно з селективною внутрішньоартеріальною поліхіміотерапією, що використана в самостійному режимі.
Середня кількість мікроядер в ексфоліативних клітинах у хворих двох досліджених груп (2-а і 3-а гр.) до лікування хіміопрепаратами складала 0,1900,079% (у чоловіків 0,1800,066%, а у жінок – 0,1820,076%). Після закінчення курсу СВАПХТ в самостійному режимі (2-а гр.) середній рівень мікроядер у хворих дорівнював 1,1400,083% (1,0800,081% у чоловіків та 1,0920,068% у жінок). Кількість ексфоліативних клітин з мікроядрами у хворих після лікування достовірно збільшилась у 6,3 рази у порівнянні з цим же показником до лікування (Р 0,02). При цьому цей показник збільшився у чоловіків у 6,2 рази (Р 0,02), а у жінок – у 6,6 рази (Р 0,01). Збільшення кількості ексфоліативних клітин з мікроядрами після курсу СВАПХТ разом з ВАІРГ всього у 2,3 рази порівняно з 2-ою гр. хворих, ймовірно, пов’язано з протекторною дією глюкози. У чоловіків кількість ексфоліативних клітин з мікроядрами збільшилась всього у 2,2 рази, а у жінок у 2,5 рази (0,3960,078% і 0,4550,065%, відповідно). Аналіз мікроядер в ексфоліативних клітинах слизової оболонки порожнини рота є прогностично важливим методом вивчення кластогенності хімічних агентів in vivo і відрізняється від інших методів швидкістю аналізу препаратів та простотою відбору проб.
Проведено спеціальне дослідження по визначенню вмісту лактату у пухлині під впливом інфузії 10 мл 20% розчину глюкози у язикову артерію (7 хворих). Встановлено, що через 1 годину після закінчення інфузії вміст лактату у пухлині збільшувався в 6-7 разів (47.97.4 мікроМ/г тканини проти 6.6 0.7 перед інфузією), що вказує на суттєве підкислення пухлинної тканини під дією глюкози. Слід зазначити, що при нашому методі інфузії глюкози ступінь підкислення пухлини виявився більшим, ніж у інших дослідників, які використовували інфузію розчину глюкози у язикову артерію без перевязки язикової вени. Вельми важливо, що глікемія у цих хворих істотно не зростала, не перевищуючи 7-9 мМ.
З метою вивчення впливу хіміопрепаратів на тканини порожнини рота і організм в цілому була досліджена і порівняна низка біохімічних показників гомеостазу у хворих двох груп до лікування і після курсу СВАПХТ в самостійному режимі і разом з ВАІРГ. Матеріал для дослідження було отримано у 15 хворих (29,4%) з 2-ої групи і у 10 хворих (41,6%) з 3-ої групи. Використання СВАПХТ при комплексному лікуванні місцевопоширеного раку порожнини рота істотно не впливає на гомеостаз в організмі в цілому. Використання хіміотерапії разом з ВАІРГ підвищує відновлювальні властивості тканин порожнини рота майже в 7 разів, про що свідчать дані, отримані при дослідженні ротової рідини.В ротовій рідині спостерігалось достовірне підвищення вмісту дисульфідів (на 0,120,03). У ротовій рідині хворих визначали достовірне зростання активності фруктоза-діфосфатази – ферменту глюконеогенезу, що також свідчить про підвищення відбудовного потенціалу слизової оболонки ротової порожнини (0,470,07 проти 0,150,03 на початку лікування).
В 1-й групі хворих (68 осіб), що на першому етапі лікування отримали тільки дистанційну променеву терапію (в сумарній дозі 60 – 70 Гр) спостерігалась виражена анемія (Е=2,7±0,7 ×1012/л), прискорення ШОЕ, як наслідок негативного впливу застосованого методу на гемопоез. Падіння кількості лейкоцитів менш ніж 4,0103 потребувало припинення сеансів променевої терапії і проведення детоксикаційної і стимулюючої терапії. Нами помічено у хворих даної групи зменшення кількості тромбоцитів (до 116,0109/л) порівняно з рівнем на початку лікування. У порівняльному аспекті вивчені пізні променеві ускладнення в залежності від варіанту лікувального комплексу. Слід відзначити, що післяпроменеві епітеліїти відмічено у 42 хворих (29,4%). Серед хворих 1-ї групи післяпроменевий остеомієліт нижньої щелепи діагностовано у 19 (27,9%) хворих. Після хіміопроменевої терапії з внутрішньоартеріальним введенням хіміопрепарату (2 гр.) післяпроменевий остеомієліт діагностовано у 4 хворих (7,8%). При використанні на І етапі СВАПХТ разом з ВАІРГ (3-я гр.) пізні променеві ускладнення серед хворих, діагностовано у 2 (8,3%) випадках. Ймовірно, це було пов’язано з малою сумарною вогнищевою дозою (40 – 45 Гр.), за рахунок якої вдалося досягти повної регресії первинного пухлинного вогнища у більшості хворих з 2-ої і 3-ої груп (62,7% і 83,3%, відповідно). Проведення внутрішньоартеріальної поліхіміотерапіі у всіх досліджених хворих не мало високих проявів токсичності. Насамперед, потрібно відзначити, що нами не помічено побічних явищ загального характеру та алергічних реакцій, що супроводжують системну хіміотерапію. На головний біль на боці перев'язаної і катетеризованої сонної артерії скаржились 38 хворих (з 2-ої групи – 26 (50,9%), 12 (50%) – з 3-ої групи). Кожен хворий відчував біль в ділянці пухлини підчас введення препаратів, найбільш болючим було введення розчину 5-фторурацилу. Потрібно відзначити, що біль самостійно вгамовувалась протягом 1–2 годин після закінчення сеансу внутрішньоартеріальної поліхіміотерапіі. В перші 4 – 10 днів під час проведення СВАПХТ у переважної більшості хворих спостерігалось підвищення температури тіла до 38 - 39С – у 49 (72,0%) хворих з 2-ої групи і у 22 (91,6%) хворих з 3-ої групи. Лейкоцитопенія у легкій ступені спостерігалась у 32 хворих з 2-ої групи (44,1%) і у 3 хворих з 3-ої групи (12,5%). Це потребувало припинення курсу хіміотерапії, хворі отримували гідратаційну і дезінтоксикаційну терапію (розчин глюкози 5 - 10%, ізотонічний (0,9%) розчин натрію хлориду). Побічні симптоми у вигляді нудоти, блювоти не зареєстровано. У 17 хворих (33,3%) після 4-6 сеансу хіміотерапії з’явився виразковий стоматит, тризм жувальних м’язів (2-а гр). На відміну від хворих з 2-ої групи, випадки стоматиту зареєстровані у 2 (8,3%) хворих з 3-ої групи, протеінурія у легкій ступені спостерігалась у хворих обох груп без істотної різниці (27,3% і 33,3%, відповідно). Потрібно підкреслити, що відсоток побічних ефектів був значно нижче у групі з використанням СВАПХТ на фоні ВАІРГ(3-я гр).
Аналізуючи показники безрецидивного періоду нами отримані результати, які представлені в таблиці 6.
Таблиця 6
Медіана ремісії у хворих на рак слизової оболонки порожнини рота в залежності від методу лікування (Мm)
|
Групи хворих |
Метод лікування |
Тривалість ремісії (в міс.) |
|
1 |
ПТ+РО, |
4,52,5 Р1-20,05 |
|
2 |
СВАПХТ+ПТ+ РО |
12,74,6 Р1-20,05 |
|
3 |
СВАПХТ+РГГ+ ПТ+РО |
24,28,9 Р1-30,02 |
Диференційований аналіз дворічного виживання хворих 2-ої групи і 3-ої групи виявив значну перевагу результатів виживання при використанні на першому етапі лікування методики СВАПХТ разом з ВАІРГ. Серед хворих 3-ої групи дворічний термін без рецидивів прожили 75,0 ± 5,4% хворих, що майже в 2 рази більше, ніж серед хворих 2-ої групи. Згідно даним статистичного аналізу, проведення СВАПХТ разом з ВАІРГ (3-я гр.) покращує показники загального виживання хворих у порівнянні з традиційною методикою променевої терапії (1-а гр.) на 47,1±5,5% (при термінах спостереження 24 місяці).
Використання комбінованого методу (променева терапія та радикальна операція) терапії (1-а гр.) дозволило одержати показники дворічного періоду виживання 27,9 ± 5,6%. При застосуванні комбінації СВАПХТ на першому етапі і дистанційної гамма-терапії на другому етапі (2-а гр.) дворічне виживання склало 43,1 ± 5,1% хворих. Відмічено статистично достовірне підвищення ефективності терапії (P < 0,05).
Вивчення показників виживання в трьох групах хворих, що лікувались різними способами комбінованої чи комплексної терапії показало, що використання СВАПХТ істотно покращує безпосередні і віддалені результати лікування місцевопоширеного раку порожнини рота. Більш ефективною виявилась методика комплексного лікування із застосуванням на першому етапі СВАПХТ разом з ВАІРГ (3-я гр.) в порівнянні з СВАПХТ, що проведена в самостійному режимі (2-а гр.), а також комбінованого методу лікування (1-а гр.). Показник загального виживання хворих 3-ої групи майже у 3 рази більше, ніж у хворих 1-ї групи і майже у 2 рази більше ніж у 2-ої групі (75,0±5,4%; 43,1±5,1%; 27,9±5,6%, відповідно).
ВИСНОВКИ
1. Застосована методика комплексного лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота з використанням на першому етапі СВАПХТ разом з ВАІРГ в сполученні з променевою терапією дозволила досягти повної регресії пухлини у 83,3% хворих, в той час як після традиційної променевої терапії і хіміопроменевої терапії цей показник склав відповідно 23,5% та 62,7%.
2. Лікувальний патоморфоз пухлинної тканини при використанні запропонованої нами методики досяг майже 4-кратного зниження об’ємної долі життєздатного пухлинного компоненту у порівнянні з ефектом від променевої терапії і майже 2-кратного порівняно з ефектом від СВАПХТ, що була використована в самостійному режимі.
3. Вміст лактату в пухлині збільшувався у 6–7 разів через одну годину після інфузії розчину глюкози, що вказує на суттєве підкислення пухлинної тканини, яке здатне модіфікувати дію протипухлинних препаратів.
4. Про генопротекторну дію ВАІРГ на слизову оболонку порожнини рота, яка не уражена пухлинним процесом, але зазнала впливу цитостатиків, свідчать дані, що одержані при дослідженні ексфоліативних клітин буккального епітелію. Кількість клітин з мікроядрами, як маркера мутагенного ефекту, при одночасному використанні хіміопрепаратів і розчину глюкози збільшилась у 2,3 рази, тоді як цей показник при використанні СВАПХТ, застосованої самостійно, збільшився у 6,3 рази.
5. Проведення одночасної ВАІРГ і СВАПХТ зменшує частоту та інтенсивність розвитку ранніх місцевих (стоматити) та пізніх загальних (анемія, лейкопенія, післяпроменевий остеомієліт) ускладнень в порівнянні з променевою терапією і СВАПХТ, застосованими самостійно (27,9% серед хворих з 1-ої групи, 7,8% з 2–ї гр. хворих і 8,3% хворих з 3 групи).
6. Зміни показників гомеостазу ротової рідини свідчать про підвищення відновлювальних властивостей тканин у 7 разів при використанні одночасної ВАІРГ і СВАПХТ, тоді як в плазмі крові співвідношення NAD/NADH, SS/SH- груп, а також активність фруктозо-діфосфатази була без істотних змін.
7. Застосування ВАІРГ разом з хіміопрепаратами в комплексі з променевою терапією і хірургічним втручанням збільшує тривалість безрецидивного періоду у хворих на рак слизової оболонки порожнини рота. Показник дворічного виживання без ознак прогресування процесу в основній групі (3-я гр.) склав 72,5%, в контрольних 27,5% (1-а гр.) та 43,0% (2-а гр.), відповідно.
8. Розроблена методика достовірно підвищує ефективність лікування, дозволяє уникнути розширених оперативних втручань, покращити якість життя хворим при проведенні органозбережуючих операцій. Розширені оперативні втручання в основній групі проведені у 4,1% хворих, порівняно з групами контролю 57,3% і 17,6%, відповідно.
ПЕРЕЛІК РОБІТ,ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Процык В.С., Гулюк А.Г., Лунгу В.И. Селективная внутриартериальная полихимиотерапия, как первый этап в комплексном лечении больных раком органов полости рта. // Вісник стоматології. – Одеса.– 1999. - №3.– С. 38-39. (70% роботи виконано самостійно).
2. Лунгу В.И. Лечебный патоморфоз злокачественных опухолей слизистой оболочки полости рта после применения селективной внутриартериальной полихимиотерапии. // Вісник стоматології. – Одеса. – 1999. – № 4. – С. 37-38.
3. Лунгу В. И.. Влияние регионарной гипергликемии на эффективность внутриартериальной полихимиотерапии в лечении больных раком слизистой оболочки полости рта // Вісник стоматології. – Одеса. – 2000. - № 2. – С. 18-20.
4. Галахин К.А., Процык В.С., Ковальчук Э.Н., Кошубарова М.Н., Лунгу В.И. Лечебный патоморфоз карцином слизистой оболочки полости рта после применения селективной внутриартериальной полихимиотерапии на фоне регионарной гипергликемии. // Український хіміотерапевтичний журнал. – Київ. – 2000. – №4. С. 53- 54.(30% роботи виконано самостійно).
5. Процик В.С., Воскресенський О. М., Лунгу В.І., Данилюк Л.В., Протункевич О.О., Багірова О.О. Вплив біотриту на показники злоякісних новоутворень слизової оболонки ротової порожнини в умовах хіміотерапії. / Тези доп. І (VIII) з’їзду Асоціації стоматологів України (30 листопада –2 грудня 1999 р.). (20% роботи виконано самостійно).
АНОТАЦІЯ
Лунгу В.І. Селективна внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія і штучна регіонарна гіперглікемія як перший етап комплексного лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота.—Рукопис.
Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. – Інститут онкології АМН України, Київ, 2001.
Дисертація присвячена покращанню результатів лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота шляхом використання СВАПХТ разом з ВАІРГ в сполученні з променевою терапією і хірургічним втручанням.
Дослідження грунтуються на результатах обстеження і лікування 143 хворих на рак слизової оболонки порожнини рота з місцевопоширеним процесом.
Розроблена і апробована комплексна методика лікування хворих на рак слизової оболонки порожнини рота з використанням на І етапі СВАПХТ на фоні ВАІРГ в сполученні з променевою терапією дозволила досягти повної регресії пухлини у 83,3% хворих.
Визначено, що при використанні СВАПХТ з ВАІРГ лікувальний патоморфоз пухлинної тканини досяг майже 4-кратного зниження об’ємної долі вмісту життєздатного пухлинного компоненту у порівнянні з ефектом від променевої терапії і майже 2-кратного порівняно з ефектом від СВАПХТ, що була використована в самостійному режимі.
Мутагенний вплив цитостатиків на неуражену слизову оболонку порожнини рота при СВАПХТ підтверджено зростанням кількості мікроядер в ексфоліативних клітинах буккального епітелію в 6,3 рази порівняно з цим же показником на початку лікування. Зростання кількості клітин з мікроядрами всього в 2,3 рази при одночасному використанні цитостатиків і розчину глюкози свідчить про хіміопротекторну роль глюкози на неуражену слизову оболонку порожнини рота.
Розроблена методика дозволяє уникнути розширених оперативних втручань хворим на рак порожнини рота, що позитивно відображається на їх соціальній реабілітації, покращується якість життя, збільшується термін безрецидивного періоду. Показник дворічного виживання без ознак прогресування процесу в основній групі хворих склав 72,5%, тоді як цей же показник при застосуванні комбінованого методу склав 27,.5% та 43,0% в групі хворих, що отримували СВАПХТ в самостійному режимі.
Ключові слова: рак порожнини рота, селективна внутрiшньоартеріальна поліхіміотерапія, регіонарна гіперглікемія.
АННОТАЦИЯ
Лунгу В.И. Селективная внутриартериальная полихимиотерапия и искусственная регионарная гипергликемия как первый этап комплексного лечения больных раком слизистой оболочки полости рта. - Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. Институт онкологии АМН Украины, Киев, 2001.
Диссертация посвящена улучшению результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта путем использования селективной внутриартериальной полихимиотерапии на фоне регионарной гипергликемии в сочетании с лучевой терапией и хирургическим вмешательством.
Диссертационная работа основывается на результатах обследования и лечения 143 больных раком слизистой оболочки полости рта с местнораспространённым процессом (III – IV стадии заболевания). В зависимости от метода лечения больные были распределены на три группы (основная и две контрольных). Комбинированный метод (лучевая терапия + радикальная операция) применён при лечении больных 1-ой группы. По комплексной схеме (СВАПХТ + лучевая терапия + хирургическое вмешательство) лечили больных 2-ой группы. В основной группе (3-я гр.) последовательно применялись: СВАПХТ и ВАИРГ, лучевая терапия и хирургическое вмешательство.
На момент начала лечения у больных всех трёх групп был верифицирован диагноз плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта. По степени дифференцировки клеток в большинстве случаев (62,2%) это был высокодифференцированный рак, значительно меньше случаев (28,6%) умереннодифференцированного рака и в единичных случаях (9,0%) установлен диагноз низкодифференцированного рака.
Лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтических установках “Рокус” в классическом фракционировании дозы по 2 Гр 5 раз в неделю в два этапа (по 30 Гр каждый). Для СВАПХТ были использованы следующие химиопрепараты: цисплатин, 5-фторурацил и метотрексат. Сеансы химиотерапии начинали на следующий день после операции перевязки наружной сонной артерии и катетеризации тех её ветвей, которые кровоснабжают зону васкуляризации опухоли. Для предотвращения оттока крови от опухоли и сброса химиопрепаратов в общий кровоток во время операции перевязывалась общая лицевая вена на стороне поражения. Химиопрепараты вводили ежедневно, 1 раз в день, в течение 5 – 15 минут. Курс СВАПХТ в среднем составил 30 дней. Сеансы химиотерапии прекращали, если признаки опухоли исчезали совсем или размеры новообразования не уменьшались, несмотря на продолжающиеся введения цитостатиков. При появлении осложнений общего или местного характера сеансы химиотерапии также прекращали, и проводилась симптоматическая терапия. Состояние регионарной гипергликемии в бассейне васкуляризации опухоли создавали ежедневно путём внутриартериального введения 10 мл 20% р-ра глюкозы, в котором перед этим (ex tempore) был разведен один из цитостатических препаратов.
Разработанная и апробированная комплексная методика лечения больных раком слизистой оболочки полости рта с использованием на I этапе СВАПХТ на фоне ВАИРГ в сочетании с лучевой терапией позволила достичь полной регрессии опухоли у 83,3% больных.
Определено, что при использовании СВАПХТ на фоне ВАИРГ лечебный патоморфоз опухолевой ткани достиг почти 4-кратного снижения объемной доли жизнеспособного опухолевого компонента, в сравнении с эффектом от лучевой терапии и почти 2-кратного по сравнению с эффектом от СВАПХТ, которая была применена в самостоятельном режиме.
Мутагенное влияние цитостатиков на непораженную слизистую оболочку полости рта при СВАПХТ подтверждено увеличением количества микроядер в эксфолиативных клетках буккального эпителия в 6,3 раза по сравнению с этим же показателем в начале лечения. Рост количества клеток с микроядрами всего в 2,3 раза при одновременном использовании цитостатиков и раствора глюкозы свидетельствует о химиопротекторной роли глюкозы на непораженную слизистую оболочку полости рта.
Разработанная методика позволяет избежать расширенных оперативных вмешательств больным раком слизистой оболочки полости рта, что позитивно отображается на их социальной реабилитации, улучшается качество жизни, увеличивается срок безрецидивного периода. Показатель двухлетнего выживания без признаков прогрессирования процесса в основной группе больных составил 72,5%, тогда как этот же показатель при применении комбинированного метода составил 27,5% и 43,0% в группе больных, которые получали СВАПХТ в самостоятельном режиме.
Ключевые слова: рак полости рта, селективная внутриартериальная полихимиотерапия, регионарная гипергликемия.
ANNOTATION
Lungu V.I. Selective intra–arterial polychemotherapy and regional hyperglikemya as first stage of treatment patients cure by cancer of mucous mouth cavity envelope. – Manuscript.
Dissertation on competition learned candidate degree of medical sciences on speciality 14.01.07 – oncology.– Institution of Oncology AMS of Ukraine, Kyiv, 2001.
Dissertation sacred to improvement of patients cure results by cancer of mucous mouth cavity envelope by dint of use selective intra–arterial polychemotherapy on background regional gyperglikemya in combination with radiotherapy and surgical interference.
On cure beginning moment sick all of three groups had a diagnosis squamous cell carcinoma of mucous mouth cavity envelope.
The worked up and approved of patients cure by cancer of mucous mouth cavity envelope with use selective intra–arterial polychemotherapy on background regional gyperglikemya in combination with radiotherapy allowed to achieve full swelling reduction in 83,3% patients.
The worked up complex metods allows to steer clear of extended efficient interferences by sick cancer of mucous mouth cavity envelope, that positively maps on their social rehabilitation, ameliorates life quality, increases a date unrecidive of period.
Key words: mouth cavity cancer, selective intra–arterial polychemotherapy, regional hyperglikemya.