Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Харківський державний медичний університет
Мерцалова Ольга Владиславівна
УДК 618.33:616.831-07-085
Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику
(діагностика, прогноз виходів, оптимізація ведення вагітності та пологів)
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового
ступеня доктора медичних наук
Харків – 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Харківському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий консультант: академік НАН України, доктор медичних наук, професор ГРИЩЕНКО Валентин Іванович Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 1
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Венцківський Борис Михайлович Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України (м. Київ), завідувач кафедри акушерства і гінекології №1
доктор медичних наук, професор ГРОМОВА Антоніна Макарівна Українська медична стоматологічна академія МОЗ України (м. Полтава), завідувач кафедри акушерства та гінекології
доктор медичних наук, професор Зелінський Олександр Олексійович Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України (кафедра акушерства, гінекології та перинатології), м. Київ
Захист дисертації відбудеться “12” грудня 2002 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків-22, пр. Леніна 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету за адресою: 61022, м. Харків-22, пр. Леніна 4.
Автореферат розісланий “01” листопада 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, доцент ____________________ О.П. Танько
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Перинатальна охорона здоров'я плоду та новонароджених у теперішній час є одним з найважливіших напрямів сучасної медицини (В.І.Грищенко, 1996; Н.Г.Гойда, 1998; О.М. Лук'янова, 1999; R.E.Behrman, 1995 та ін.). За даними ВООЗ (1992), перинатальна патологія посідає 4 місце серед причин загальної смертності населення. Основним джерелом перинатальної патології є вагітні високого ризику. Згідно статистичних даних, вагітності високого ризику у загальній популяції складають приблизно 10 %, а у спеціалізованих стаціонарах або перинатальних центрах вони можуть сягати 90 % (Ф.Аріас, 1989; З.М. Дубосарська, 1996; М.О.Щербина, 1998; О.В.Грищенко, 1998; Ю.С.Паращук, 1999; Ю.І.Барашнєв, 1999; L.D. Devoe et al., 1989; M.H. Klaus et al., 1992; R.E. Behrman et al., 1997 та ін.). Значні успіхи у розробці проблеми перинатології у цілому (В.І.Грищенко, 1999; В.І.Кулаков, 1999; О.М.Лук'янова, 1999, 2000; A.A.Fanaroff, et al., 1997) не знижують потреби у подальшому вивченні різних її аспектів. Особливо це стосується проблеми перинатальних уражень центральної нервової системи (ЦНС) плода, які посідають одне з чільних місць у структурі перинатальної захворюваності, як за частотою, так і за значущістю для подальшого життя людини. Їх тяжкі наслідки призводять до розвитку інвалідності з дитинства більш, ніж у 60 % випадків (Л.О.Бадалян, 1984; Л.В.Тимошенко та ін., 1990; О.Ю.Ратнер, 1990; В.І.Козявкін, 1993; М.Я.Студєнікін та ін., 1993; Ю.В.Мартинюк, 1998; E.M.Gold, 1998; M.H.Klaus et al., 1999). Той факт, що в Україні, водночас зі зниженням народжуваності, частота перинатальних уражень ЦНС дитини зростає, обумовлює необхідність поглибленого вивчення цієї проблеми (Б.М.Венцківський та ін., 1994; А.М.Сердюк та ін., 1997).
Практично усі дослідження, присвячені перинатальним ураженням ЦНС плода (Г.М.Савєльєва, 1992; К.К.Воронін, 1994; А.Г.Коломійцева, 1996; В.П.Запорожан, 1996; А.М.Громова, 1997; A.Sato, 1994; J.W.Kuling, 1995), переконливо доводять мультифакторіальність етіології перинатальних уражень ЦНС. При цьому переважна більшість дослідників (Г.К.Степанківська, 1990; И.С.Сидорова та ін., 1991; В.К.Чайка, 1991; Л.Б.Маркін, 1993; Ю.О.Свіднін, 1993; А.Б.Пальчик, 1997; О.М.Лук'янова, 1999; S.C.Roth et al., 1992; D.MacDonald, 1995; B.S.Stomstreet et al., 1995) вважає, що внутрішньоутробна гіпоксія – центральний патологічний синдром, який найчастіше призводить до перинатальних уражень ЦНС плода.
Перинатальні ураження ЦНС плода гіпоксичної природи складають 60-90%, тоді як на частку усіх інших етіологічних причин приходиться 10-40 % (В.І.Кулаков та ін., 1994; М.Я.Студєнікін та ін., 1995). Ці дані дозволяють вважати, що перинатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода продовжують залишатися головним об'єктом досліджень в акушерстві (Б.М.Венцківський, 1998; В.І.Грищенко, 2000; О.М.Лук'янова, 2000). Відмічаючи значні успіхи у розробці різних напрямів досліджень перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода (Л.С.Персіанінов, 1971; В.Є.Дашкевич, 1985; М.О.Щербина, 1988; М.В.Федорова, 1989; О.О.Зелінський, 1991; Ю.П.Вдовиченко, 1994; Р.В.Богатирьова, 1997; В.Ю.Мартинюк, 1999; S.Skrabbin, 1992; J.A.Low, 1992; L.B.Rorke, 1995), необхідно відзначити, що багато аспектів цієї проблеми залишаються невивченими.
Далеко не завжди системи оцінки ступеня ризику перебігу вагітності, що існують, можуть визначити ймовірнісну значущість патологічних перинатальних чинників у розвитку перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Відмічається великий розкид діагностичних показників стану ЦНС плода. Можна вважати, що до теперішнього часу практично відсутні надійні діагностичні критерії гіпоксичних уражень ЦНС плода. Те ж саме стосується і критеріїв прогнозу їх розвитку у вагітних високого ризику. Залишається багато невирішених проблем і у питаннях тактики ведення вагітності і пологів вагітних з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода. Недооцінка факторів наявності перинатальних уражень ЦНС плода часто призводить до вибору неадекватної тактики ведення пологів, що значною мірою підвищує розвиток неврологічних ускладнень у період новонародженості. Таким чином, проблема перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику є далекою від розв'язання та вимагає подальшого вивчення.
З цієї точки зору перспективним було проведення комплексного дослідження з використанням сучасного методологічного підходу, яке дозволило вирішити цілу низку питань, пов'язаних з патогенезом, діагностикою, прогнозуванням і профілактикою перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, а також намітити шляхи зниження їх частоти і подальших ускладнень.
Виходячи з того, що з усіх захворювань нервової системи у дітей 2/3 своїми витоками уходять до перинатального періоду, таке багатопланове дослідження можна вважати актуальною задачею сучасного акушерства і перинатології, яка має не лише науково-практичну, але й, безумовно, медично-соціальну значущість.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано у відповідності до планів наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету (№ держреєстрації 0195002340), що проводяться згідно виконання комплексної державної програми “Діти України” і галузевої наукової програми “Медицина плода”.
Мета і задачі дослідження: Мета роботи – визначити значущість впливу різних перинатальних факторів ризику перебігу вагітності і пологів для виникнення гіпоксичних уражень ЦНС плода, виділити об'єктивні критерії діагностики перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода, і на цій основі розробити систему профілактики і оптимізації ведення вагітності і пологів високого ризику для зниження їх частоти та подальших ускладнень. Задачі дослідження: 1) на основі проспективного та ретроспективного аналізу перебігу вагітності виявити фактори ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода; 2) на основі низки біохімічних показників виділити маркери метаболічних порушень при гіпоксичних ураженнях ЦНС плода; 3) на основі магнітно-резонансних досліджень вагітних високого ризику виділити критерії оцінки нормального стану ЦНС плода і різних варіантів його гіпоксичних уражень; 4) вивчити стан матково-плацентарного, плодово-плацентарного і мозкового кровоплинів плода у вагітних високого ризику, в залежності від виду гіпоксичних уражень ЦНС плода; 5) визначити показники біофізичного профіля плода при різних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода: 6) виділити критерії оцінки ступеня тяжкості різних варіантів гіпоксичних уражень його ЦНС; 7) оцінити значущість (межі безпеки) різних перинатальних факторів, які ускладнюють перебіг вагітності високого ризику, для розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і розробити систему прогноза виходів різних варіантів гіпоксичних уражень ЦНС; 8) розробити шляхи зниження частоти перинатальних уражень ЦНС за рахунок оптимізації ведення вагітності і пологів.
Об'єкт дослідження – перинатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода у вагітних високого ризику.
Предмет дослідження – вагітні високого ризику з гіпоксичним ураженнями ЦНС плода, їх діагностика, розробка шляхів зниження частоти розвитку і подальших ускладнень.
Методи дослідження. Для досягнення встановленої у роботі мети використовувалися такі методики: клініко-статистичні методи; біохімічні методи оцінки стану метаболізму; допплерометрія для оцінки стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід; метод МРТ для оцінки стану ЦНС плода, плаценти, навколоплідних вод; біофізичний профіль плода; методи математичної статистики.
Наукова новизна отриманих результатів. У роботі отримали подальший розвиток уявлення про патогенез перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода. Доведено, що нестача кисня є основним чинником ушкодження нервових клітин плоду. Безпосередніми ушкоджуючими чинниками є ацидоз і накопичення кисневовільних радикалів. Вперше доведений взаємозв'язок стану кровоплину у системі мати-плацента-плід з характером метаболічних порушень. По мірі наростання ступеня вираженості метаболічних порушень спочатку розвивається зниження МПК, потім ППК. У таких випадках відмічається підвищення МКП, і лише у критичних ситуаціях відзначається його різке зниження. Такий механізм ауторегуляції МКП розглядається як механізм самозахисту і пояснює факт високої виживаємості новонароджених навіть при дуже грубих деструктивних порушеннях мозку плода.
Сформульовано нові оціночні критерії для жінок, вагітність і пологи яких відносяться до категорії високого ризику стосовно розвитку у них гіпоксичних уражень ЦНС плода. Принципово новим є той факт, що розвиток гіпоксичних уражень ЦНС плода залежить не стільки від якісної характеристики факторів ризику, скільки від ступеня їх насиченості.
Використання магнітно-резонансної томографії для дослідження ЦНС плода у вагітних високого ризику дозволило вперше діагностувати з високою точністю анатомічної інтерпретації різні варіанти гіпоксичного ураження ЦНС. На основі отриманих даних розроблена робоча класифікація гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Вперше проведено аналіз метаболічних порушень і порушень гемодинаміки у системі мати-плацента-плід з точки зору визначення показників меж фізіологічної переносимості плодом гіпоксії. Виділено предиктори гіпоксичних уражень ЦНС плода, які багато у чому визначають вибір тактики ведення вагітності і пологів у вагітних високого ризику.
Удосконалено схеми медикаментозної терапії вагітних високого ризику, які спрямовані на профілактику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода. Вперше також виділені часові інтервали, коли проведення такої терапії є найбільш ефективним. Порівняльний аналіз характеру гіпоксичних уражень ЦНС плода у перед- та післяпологовому періодах дозволив розробити систему прогнозу виходів різних варіантів гіпоксичних уражень його ЦНС. Запропоновано шляхи зниження частоти перинатальних ускладнень гіпоксичних уражень ЦНС плода за рахунок оптимізації ведення вагітності і пологів. При цьому методом вибору є кесарев розтин, який, не виключаючи повністю порушення функцій ЦНС плода, дозволяє значно зменшити частоту і тяжкість неврологічних ускладнень у новонароджених.
Практичне значення отриманих результатів. Розробка концепції інформативності факторів ризику перебігу вагітності і пологів і значення їх ступеня насиченості у вагітних високого ризику дозволило розробити клініко-анамнестичні алгоритми прогнозування розвитку перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода вже на початкових етапах вагітності. Це дозволяє зробити більш ефективним планування і використання розроблених схем медикаментозної терапії, що спрямована на профілактику патології ЦНС плода. Визначено найбільш оптимальні строки початку проведення такої терапії – це 24-28 тижні вагітності. При строках вагітності більш, ніж 34 тижні і наявності ознак гіпоксичних уражень ЦНС плода середнього та тяжкого ступеня тяжкості проведення такої терапії не має суттєвого позитивного впливу на стан плода.
Використання МРТ для обстеження вагітних високого ризику стало основою розробки принципово нового комплексу диференційно-діагностичних критеріїв перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, що значно зменшило розкид діагностичних критеріїв гіпоксичних уражень ЦНС плода, який існує у практичному акушерстві до теперішнього часу.
Результати вивчення характеру метаболічних порушень і реологічних властивостей крові у вагітних високого ризику дозволили розробтит спосіб диференційної діагностики анте- та інтранатальних церебральних уражень у плода і новонароджених.
Розроблена система прогнозу виходів перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода різного ступеня тяжкості озброює практичного лікаря знанням специфіки надання допомоги новонародженим з гіпоксичними ураженнями ЦНС на початкових етапах неонатального періоду.
Запропоновано оптимізований алгоритм ведення вагітності і пологів при гіпоксичних ураженнях ЦНС плода різного ступеня тяжкості, використання якого у практиці сприяє зниженню їх частоти і тяжкості післяпологових неврологічних ускладень у новонароджених.
Практичні рекомендації, що випливають з проведеного дослідження, впроваджені у роботу спеціалізованого пологового центру № 5 м. Харкова, Харківського обласного неонатологічного центру, пологових будинків №№ 1, 3, 4 м. Харкова, пологових відділень обласних клінічних лікарен м. Харкова та м. Полтави.
Результати дисертаційного дослідження включені до планів навчання кафедр акушерства і гінекології № 1 і № 2 Харківського державного медичного університету, кафедри акушерства і неонатології Харківської медичної академії післядипломної освіти, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).
Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведені клінічне, магнітно-резонансно-томографічне, доплерометричне і біохімічне дослідження вагітних високого ризику на базі спеціалізованого центру патології вагітності № 5 м. Харкова. Особисто автором проведений аналіз і трактування отриманих матеріалів досліджень. Ним розроблена робоча класифікація перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику, виділені прямі і непрямі ознаки гіпоксичних уражень його ЦНС, встановлено взаємозв'язок гемодинамічних і метаболічних порушень при різних варіантах уражень ЦНС, визначено критерії оцінки ступеня їх тяжкості, розроблено схеми медикаментозної терапії і алгоритми оптимізації ведення вагітності і пологів, що спрямовані на зниження частоти та тяжкості післяпологових неврологічних ускладнень у вагітних високого ризику. Також самостійно автором проведено статистичний аналіз результатів, який значно підвищує вірогідність отриманих результатів.
Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися і обговорювалися на симпозіумах, конференціях, з'їздах, у тому числі: на Російській науково-практичній конференції “Сучасні можливості магнітно-резонансної томографії” (Москва, 1998); на ювілейній конференції, присвяченій 70-річчю з дня народження академіка В.І. Грищенка (Харків, 1998); на виїзних Пленумах Асоціації акушерів-гінекологів України (Ужгород, 1999; Івано-Франковськ, 2000); на міжнародній конференції “Магнітний резонанс у медицині і біології” (Київ, 1999); на Українській науковій конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція і її вікові зміни” (Київ, 1999); на Х з'їзді педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі” (Київ, 1999); на ІV і V Українсько-Баварських симпозіумах “Медико-соціальна реабілітація дітей з органічними ураженнями нервової системи”, науково-практичній конференції “Медикаментозна і немедикаментозна профілактика і відновлююче лікування у клінічній практиці” (з міжнародною участю) (Київ, 2001); ХІ з'їзді акушерів-гінекологів України (Київ, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001).
Публікації. Результати дисертації опубліковані у 28 статтях у наукових фахових журналах, 3 патентах, 2 методичних рекомендаціях та 11 працях у наукових збірках. Усього за темою дисертації опубліковано 44 наукових праці. Список публікацій наведено в авторефераті.
Об'єм і структура дисертації. Дисертацію викладено на 339 сторінках друкованого тексту (281 сторінка – основний матеріал та 58 сторінок – покажчик використаної літератури). Робота містить вступ, огляд літератури, 9 розділів аналізу і обговорення результатів, висновки, список використаних літературних джерел. Список літератури містить 621 джерело. Дисертацію ілюстровано 67 таблицями і 21 рисунком.
Основний зміст роботи
Матеріали і методи дослідження. Робота виконувалася протягом 1997-2002 рр. на кафедрі акушерства і гінекології № 1 Харківського державного медичного університету (зав. – академік НАН України, професор В.І. Грищенко).
Задачі роботи обумовили поетапну побудову дослідження. На першому етапі з метою визначення факторів ризику перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода був проведений ретроспективний аналіз 1171 історій пологів за один довільно обраний рік (1996) спеціалізованого пологового будинку для вагітних високого ризику № 5 м. Харкова. З їх числа було виявлено 289 новонароджених з різною патологією ЦНС. У матерів цих дітей за спеціально розробленою схемою ретроспективно аналізувалися особливості акушерсько-гінекологічного і екстрагенітального анамнезів, перебіг вагітності, пологів та раннього неонатального періоду.
На цьому етапі використовувалися методи статистичного аналізу (метод довірчих інтервалів, визначення статистичного взаємозв'язку між параметрами, що оцінюються, за допомогою критерія ч2). Другий етап дослідження полягав у проспективному спостереженні за перебігом вагітності і пологів у 245 жінок, яких було відібрано з врахуванням виділених на першому етапі факторів ризику розвитку у них гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Клінічне обстеження вагітних починали з цілеспрямованого збирання анамнестичних даних (спадковість, умови праці, побуту, перенесені захворювання, характер менструального циклу, гінекологічний і акушерський анамнез). Ретельно вивчали характер репродуктивної функції, перебіг і вихід минулих вагітностей. Встановлювали строк вагітності, положення та передлежання плода, характер його серцебиття. Звертали увагу на відповідність розмірів матки гестаційному віку. Лабораторними методами у динаміці проводили дослідження клінічних аналізів крові та сечі, визначення групової приналежності і резус-фактора крові. Обов'язково проводилося бактеріоскопічне дослідження вмісту піхви і бактеріологічне дослідження виділень з цервікального каналу. Проводилося дослідження крові пацієнток на ВІЛ та реакцію Вассермана. Для підтвердження гіпоксичної етіології уражень ЦНС плоду у вагітних цієї групи були досліджені показники об'ємного транспорту кисню (ОТК), кислотно-лужного стану (КЛС) і вмісту газів крові.
Показник об'ємного транспорту кисню визначався через відносну величину – кисневий потік (КП). КП вираховувався за формулою:
КП = ХОС · О2 ст. (мл/хв),
де ХОС – хвилинний об'єм серця, О2 ст. – абсолютний об'ємний вміст кисня у крові (мл/100 мл).
Окрім цього, визначався індекс кисневого потоку (ІКП) – кисневий потік. ІКП розраховували за формулою:
Для визначення кислотно-лужного стану (КЛС) і газів крові викори де S – площа поверхні тіла.
стовували капілярну кров вагітної. Використовували гепаринізовані капіляри приладу ABL-300 виробництва фірми “Радіометр” (Данія).
Перерозподіл фракцій ліпопротеїнів сироватки крові досліджували методом Г.Х.Божко та ін. (1998).
Стан окислювально-відновлювальних і енергетичних процесів визначали за активністю ферментів сироватки: аспартатамінотрансферази (АсАТ), аланінамінотрансферази (АлАТ), б-гідроксибутиратдегідрогенази (б-ГБДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), креатинфосфатази (КФК), лужної фосфатази (ЛФ), термостабільного ізоферменту лужної фосфатази (ТЛФ), г-глутамінтранспептидази (г-ГПТ). Дослідження активності ферментів сироватки проводили уніфікованими методами за доданими інструкціями з використанням набору реактивів фірми “Labsystem” (Фінляндія). Спектрофотометричні вимірювання проводилися на спектрофотометрі СФ-46.
Стан процесів вільнорадикального окислення оцінювався як за вмістом первинних та вторинних продуктів окислення – поліненасичених жирних кислот (ПНЖК), дієнових кон'югатів (ДК, мкмоль/л), малонового діальдегіду (МДА, мкмоль/л), так і за станом ферментної антиоксидантної системи – за активністю каталази (Кат, ум. од.), супероксиддисмутази (СОДМ, ум. од.) і вмістом церулоплазміна (ЦерП, мг/л). Для досліджень аналізувалася сироватка крові вагітної, що була отримана з ліктьової вени.
Вміст поліненасичених жирних кислот визначали за допомогою гель-електрофорезу з наступною денситометрією.
Ультразвукові дослідження вагітних проводилися за допомогою ультразвукового діагностичного приладу Aloka-120-F.
Для оцінки функціонального внутрішньоутробного стану плода вивчали його біофізичний профіль (БФП) за методикою, що була запропонована A.Vintzileos (1983). Для діагностики порушень матково-плацентарного (МПК), плодово-плацентарного (ППК) та мозкового кровоплину плода (МКП) у цьому дослідженні проводилися допплерометричні дослідження кровоплину. Допплерометричні дослідження проводилися з використанням допплерографа “Medata” (Швеція).
Вираховували такі індекси кривих швидкостей кровоплину: систоло-діастолічне відношення (СДВ); пульсаційний індекс (ПІ); індекс резистентності (ІР).
Візуалізація анатомічних структур плода, позаплодових утворень (плацента, навколоплідні води) і, особливо, стану центральної нервової системи плода виконувалася за допомогою МР-томографії. На теперішній час не існує інших методів візуалізації, які б дозволяли отримати точнішу оцінку стану ЦНС плода і її аномалій.
МРТ не має протипоказань і є нешкідливим методом для дослідження вагітних, плода і новонароджених. Дослідження вагітних виконувалося на магнітно-резонансному томографі “Образ-1” (Росія) з індукцією магнітного поля 0,12 Тесла (Тл).
Третій етап включав у себе ретельний аналіз пологової діяльності і стану новонароджених у обстежених вагітних. Оцінка пологової діяльності і її виходу проводилася за уніфікованою схемою, яка складалася з 29 оціночних шкал, включаючи показання до оперативного розродження. Для оцінки стану новонароджених відразу після народження використовували шкалу Апгар. Виявлений варіант передпологових змін ЦНС плода після пологів уточнювався магнітно-резонансною оцінкою стану ЦНС у новонароджених. Ці дані доповнювалися електроенцефалографічними дослідженнями новонароджених, визначенням у них нейроспецифічних білків та вивченням структурних реологічних властивостей крові
Вивчали основні візуальні ЕЕГ-патерни періода новонародженості (недиференційована крива, синхронізація, дизритмія, спалахи и-активності, пароксизмальна активність). Окрім візуальної оцінки проводилося ЕЕГ-картування за допомогою спеціального програмного комплексу.
Для визначення нейроспецифічних білків у сироватці крові використовували імуноферментний аналіз. За допомогою стандартних наборів імуноферментних систем у сироватці крові визначали антигени таких нейроспецифічних білків: б- і б2-глобуліни мозку, б2-глікопротеїд мозку, гліофібрилярний антиген, антиген неспецифічної енолази мозку.
Реологічні властивості крові вагітних та їх новонароджених оцінювалися за показниками в'язкості крові і величиною гематокриту у пуповинній крові, яку було взято відразу після народження.
Для визначення прогнозу ступеня вираженості патологічних проявів порушень ЦНС у новонароджених і подальшого психомоторного розвитку дитини при різних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода використовували метод дискримінантного аналізу.
Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі на основі ретроспективного аналізу 1741 історій пологів за довільно обраний рік було виділено 289 випадків, в яких відразу після пологів було діагностовано клінічну патологію ЦНС новонароджених.
Аналіз цих випадків за етіологічним принципом показав, що у 59,5 % (172 випадки) патологія ЦНС була обумовлена гіпоксією плода, що добре узгоджується з літературними даними про провідну роль гіпоксії у розвитку патології ЦНС плода. Ретроспективний аналіз саме цих випадків значною мірою дозволив об'єктивізувати найважливіші фактори ризику для формування перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода.
При порівнянні вікового складу основної і контрольної груп було виявлено, що матері дітей з розладами нервової системи були старші 30 років, порівняно з такими неврологічно здорових дітей (59,3 % та 10,1% відповідно). Значущими були показники наявності шкідливих звичок у батьків, особливо алкоголізму батьків (44,2 % в основній та 20,6 % у контрольній групах). Більш, ніж у 1,5 рази частіше в основній групі зустрічалися указання на наявність у них гінекологічних захворювань. Особливо це стосувалося запальних гінекологічних захворювань (38,9 % та 11,3 % відповідно).
Аналіз стану здоров'я матерів основної групи, порівняно з контрольною, свідчив про більш несприятливий прегравідарний фон. Найбільшу патогенну значущість мали цукровий діабет, серцево-судинні захворювання матері, ожиріння, наркоманія, хронічні захворювання нирок.
Суттєво розрізнялися групи, що аналізувалися, і за характером акушерських ускладнень минулих і теперішньої вагітності. Так, у пацієнток основної групи частіше спостерігалися порушення репродуктивної функції у вигляді мимовільних викиднів, а також штучних абортів (30 % та 82 % проти 0 % та 10 % у контрольній групі).
Окрім цього, виражені розбіжності відмічалися і за частотою таких показників, як загроза переривання вагітності, ранній токсикоз вагітності, синдром затримки розвитку плода ІІ-ІІІ ступеня, гестоз ІІ-ІІІ ступеня, звичне невиношування вагітності, антифосфоліпідний синдром, хронічна гіпоксія плода, прибавлення ваги менш, ніж 8 кг. Найбільш значущими стосовно перинатальної патології ЦНС плода за зростанням величини є мимовільні викидні в анамнезі, пізній токсикоз, прибавлення ваги менш 8 кг, імунологічний конфлікт за резус-фактором, звичне невиношування вагітності, синдром затримки розвитку плода ІІІ ступеня, гестоз ІІІ ступеня, хронічна гіпоксія плода.
У основній групі значно частіше, ніж у контрольній, відмічалися передчасні, запізнілі та швидкі пологи. Особливо це стосувалося передчасних пологів.
Серед ускладнень протягом пологового акту в основній групі, порівняно з контрольною, привертала увагу більша частота слабкості пологової діяльності (як первинної, так і вторинної), обвиття пуповини і гіпоксії плода у пологах в основній групі, у порівнянні з контрольною.
Частота оперативного розродження, у тому числі і кесарева розтину, переважала в основній групі. При цьому слід відзначити, що, якщо у контрольній групі переважав плановий кесарів розтин, то в основній – екстренний кесарів розтин.
На основі даних ретроспективного аналізу вдалося розробити просту систему визначення ступеня ризику розвитку перинатальної патології ЦНС у вагітних високого ризику. Для цього усі проаналізовані фактори ризику за абсолютним значенням критерія ч2 (взаємозв'язок фактора з розвитком перинатальної патології ЦНС) були поділені на три групи: фактори ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 1 до 9 (57 факторів), фактор ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 10 до 19 (23 фактори) і фактори ризику з абсолютним значенням критерія ч2 від 20 та вище (15 факторів).
Безумовно, що наявність лише одного з проаналізованих факторів ризику дуже рідко призводить до розвитку перинатальної патології ЦНС. Вирішальне значення, без сумніву, належало поєднаному впливу несприятливих факторів. Враховуючи, що в усіх випадках відмічено 3-4 та більше факторів ризику розвитку перинатальної патології ЦНС, ступінь ризику визначалася за допомогою сумації абсолютних значень критеріїв ч2 у кожному конкретному випадку. Якщо загальна сума не перевищувала 1-9, ризик вважався за малий, якщо сума становила 20-30 – ризик вважався за середній. Сума критеріїв ч2=30 та вище визначається як високий ступінь ризику розвитку перинатальної патології ЦНС.
Особливості перебігу вагітності і критерії гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику вивчалися на другому етапі. Другий етап дослідження був присвячений розробці антенатальних діагностичних критеріїв гіпоксичних уражень ЦНС плода на основі обстеження 245 вагітних, відібраних для дослідження з врахуванням наявності у них високого ступеня ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода, що була визначена на першому етапі дослідження (сума критеріїв ч2 у них становила 20 та вище).
Аналіз клінічних особливостей перебігу вагітності у 245 вагітних дозволив виділити такі фактори, які відіграють важливу роль у формуванні гіпоксії плода: вік матері 30 років і більше, запальні захворювання геніталій, наявність у вагітної артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, ревматизму, поєднання 2-х та більше видів екстрагенітальної патології, мертвонародження в анамнезі, загроза переривання вагітності, звичне невиношування в анамнезі, імунологічний конфлікт за резус-фактором, плацентарна недостатність, синдром затримки розвитку плода ІІ і ІІІ ступенів, гестоз середнього та тяжкого ступенів, наявність одночасно 6-ти та більше факторів ускладнення перебігу вагітності.
Ці положення були підтверджені і цілою низкою інших показників, які підтверджували наявність хронічної гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику (табл. 1).
Таблиця 1.
Діагностичні критерії гіпоксії плода у вагітних високого ризику
Групи
Показники Основна,n=245 Контрольна,n=100 Р
Показники основних та інтегративних параметрів ОТК
SaT O2 91,7±2,6 97,14±0,4 <0,05
O2 cт. 13,2±1,3 15,4±0,48 <0,05
рО2 73,4±2,1 85,2±2,3 <0,05
КП 1263±18 1420±23 <0,05
ІКП 671±42 743±45 <0,05
Параметри КЛС та газів крові
рН 7,1±0,07 7,4±0,02 <0,05
рСО2, мм рт.ст. 40,3±1,4 32,9±2,56 <0,05
рО2, мм рт.ст. 66,3±1,3 85,2±8,7 <0,05
SaT O2, % 91,7±2,6 97,14±0,4 <0,05
НСО3, ммоль/л 19,8±1,0 21,3±0,3 <0,05
АВЕ, ммоль/л -7,16±0,6 -3,5±0,26 <0,05
SBC, ммоль/л 19,07±0,78 22,17±0,8 <0,05
Показники реологічних властивостей крові
В'язкість крові 10,3±2,4 5,6±1,5 <0,05
Величина гематокриту 39,1±1,7 32,0±1,2 <0,05
Так, у них відзначено зниження, порівняно з контрольною групою, показників об'ємного транспорту кисню, одного з центральних показників гіпоксії. Наявність гіпоксії плоду підтверджувалася дослідженнями кислотно-лужного стану крові. Показники КЛС в основній групі вказували на наявність у обстежених вагітних метаболічного ацидозу і гіперкапнії, які є облігатними ознаками гіпоксії плода. У відповідь на метаболічний ацидоз виникали порушення реологічних властивостей крові, на що вказували виявлені у обстежених вагітних підвищення в'язкості крові та високі показники гематокриту.
Вивчення стану ферментативних систем окислення у обстежених нами вагітних високого ризику виявило зниження інтенсивності процесів трансамінування і дефосфорилювання амінокислот, падіння інтенсивності процесів аеробного гліколізу і активацію анаеробного гліколізу, який є дуже неефективним для забезпечення енергетичних потреб матері та плода. Виявлений фон стану окислювально-відновлювальних реакцій у обстежених вагітних з високим ступенем вірогідності вказував на наявність у них хронічної гіпоксії плода.
Одним з важливих діагностичних показників наявності хронічної гіпоксії плода у обстежених вагітних високого ризику є дисбаланс обміну ліпідів і жирних кислот, що виявляється у них, оскільки цей обмін безпосередньо залежить від ступеня постачання тканин киснем. Отримані дані ґрунтувалися на аналізі особливостей перерозподілу фракцій ліпопротеїнів у основній і контрольній групах вагітних, а також вмісту у сироватці крові обстежених насичених і поліненасичених жирних кислот. Як показали отримані дані, при гіпоксії плода знижується надходження до плода фракцій високоенергетичних ліпідів (ЛПВЩ2В). Ці функції беруть на себе менш енергетичні субстрати ліпопротеїнів (ЛПДНЩ і ЛПНЩ), а також ефіри холестерину. Окрім цього, гіпоксії плода властиве збільшення вмісту насичених жирних кислот з одночасним зменшенням вмісту поліненасичених жирних кислот. Одним з найбільш несприятливих наслідків порушення ліпідного обміну, що обумовлені хронічною внутрішньоутробною гіпоксією, є закономірно виникаюча у вагітних високого ризику активація процесів вільнорадикального окислення (табл. 2).
Таблиця 2.
Активація процесів вільнорадикального окислення у обстежених вагітних
Показники ВРО і АС у виділених групах Виділені групи обстежених p < 0,05
Здорові невагітні жінки, N=50 Вагітні з фізіологічною вагітністю, n=100 Вагітні високого ризику, n=245
Вміст ДК, мкмоль/л 44,1±2,5 47,3±1,9 51,9±2,3 1-2; 1-3
Вміст МДЕ 1,4±0,2 1,6±0,2 2,2±0,3 1-3; 2-3
Вміст каталазы, ум.од. 2,5±0,1 2,7±0,2 3,4±0,19 1-3; 2-3
Вміст супероксиддисмутази, ум.од. 1,5±0,1 1,84±0,1 0,97±0,07 1-2; 1-3; 2-3
Вміст церулоплазміна, мг/л 161,8±5,1 168,0±3,4 149,2±3,5 1-2; 1-3; 2-3
Отримані дані вказують, що саме прогресування метаболічного ацидозу і активація процесів вільнорадикального окислення є основними патогенетичними ланками гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Далі представлено дані магнітно-резонансно-томографічних досліджень стану ЦНС плода у обстежених вагітних високого ризику, які відображали характер впливу хронічної внутрішньоутробної гіпоксії на стан ЦНС плода. Установлено, що у теперішній час не існує інших методів медичної візуалізації, які б дозволяли отримувати більш точну антенатальну оцінку структурних змін ЦНС плода. З такою метою МР томографію у роботі використано вперше.
Як контроль використовували дані МРТ-досліджень ЦНС плода при вагітності, що триває фізіологічно. На томограмах таких вагітних чітко визначалися усі структурні утворення ЦНС плода, без будь-яких патологічних змін речовини мозку, шлуночкової системи і просторів, що містять ліквор. Встановлено часові параметри вагітності та найбільш оптимальні проекції (за 4-бальною шкалою) для найкращого отримання анатомічного зображення плода (табл. 3).
Таблиця 3.
Узагальнені дані про строки гестації і проекції сканування,
що дозволяють отримати найкращі зображення анатомії плода
Орган плода, що досліджується Строк гестації Найкращий режим отримання зображення Найкраща проекція сканування стосовно анатомії плода при проведенні МРТ досліджень
20 тиж. 30 тиж. >30 тиж.
Якість зображення у балах
Голова 2 3 4 Т1 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Шия 2 3 4 Т1 зважене зображення Фронтальна, сагітальна
Легені 3 4 4 Т2 зважене зображення Сагітальна
Серце 3 4 4 Т2 зважене зображення Фронтальна
Печінка 1 2 3 Т2 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Селезінка 1 2 3 Т2 зважене зображення Аксіальна, фронтальна
Пуповина 2 3 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Хребет 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна
Нирки 1 3 4 Т2 зважене зображення Фронтальна
Верхні кінцівки 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Нижні кінцівки 1 2 4 Т1 зважене зображення Сагітальна, фронтальна
Стать 2 3 4 Т2 зважене зображення Аксіальна
При дослідженні шлуночкової системи і просторів, що містять ліквор, плода за допомогою метода МР томографії були визначені середні величини показників об'єму зовнішніх та внутрішніх просторів, що містять ліквор (5,31±0,01 та 1,42±0,01 відповідно). Збільшення цих показників на 2 % діагностували як мінімально виражену гідроцефалію, на 3-5 % - як помірно виражену гідроцефалію, більш, ніж на 5 % - як виражену гідроцефалію.
Наявність у плода тільки мінімальної і помірно вираженої гідроцефалії визначалася як функціональне гіпоксичне ураження ЦНС плода. Вони були виявлені у 21,6 % (n=53) випадків.
У 19,2 % (n=47) випадків були виявлені гіпоксично-ішемічні зміни ЦНС плода, які характеризувалися ішемічним ураженням речовини мозку плода різних розмірів і локалізації (табл. 4). Як видно з представленої таблиці найчастіша локалізація вогнищ гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС плода відмічалася перивентрикулярно у зоні бічних тіл шлуночків.
Таблиця 4.
Характеристика локалізації вогнищ гіпоксично-ішемічних
уражень ЦНС плода, що були виявлені у обстежених вагітних
Локалізація вогнищ гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС плода Кількість %
Кортикальні зони 11 23,5
Перивентрикулярно у зоні задніх рогів 3 6,4
Перивентрикулярно у зоні бічних тіл шлуночків 19 40,3
Перивентрикулярно у зоні передніх рогів 2 4,2
У області базальних утворень зорового пагорба 4 8,6
Дифузне гіпоксично-ішемічне ураження ЦНС плода 5 10,6
Гемісфери мозочка 3 6,4
У 12,7 % (n=31) випадків були встановлені гіпоксично-геморагічні варіанти ураження ЦНС плода (табл. 5).
У 16,3 % (n=40) випадків гіпоксичні ураження ЦНС плода мали поєднаний характер (табл. 6).
У 30,2 % (n=74) випадків у вагітних високого ризику з діагностованою хронічною внутрішньоутробною гіпоксією при МРТ дослідженні уражень ЦНС плоду не було виявлено.
Таблиця 5.
Дані про локалізацію гіпоксично-геморагічних уражень ЦНС плода
Перивентрикулярно в області бічних шлуночків Великі півкулі мозку Анатомічні утворення задньої ямки ПВК+вну-трішньо-шлуночковий крововилив ПВК+внут-рішньошлу-ночковий+ паренхіматозний крововилив
n=16 (51,6%) n=10 (32,2%) n=1 (3,3%) n=1 (3,3%) n=3 (9,6%)
Таблиця 6.
Характеристика поєднаних гіпоксичних уражень ЦНС плода
Характер поєднаних гіпоксичних уражень ЦНС плода Кількість %
Гідроцефалія + ішемічний варіант ураження ЦНС плода 16 40,0
Гідроцефалія + геморагічний варіант ураження ЦНС плода 20 50,0
Гідроцефалія + ішемічний + геморагічний варіанти ураження ЦНС плода 4 10,0
Усього 40 100,0
Виділені за допомогою МРТ досліджень варіанти змін головного мозку плода у вагітних високого ризику у подальшому використовували як робочу класифікацію гіпоксичних уражень ЦНС плода. Що стосується позаплодових утворень, необхідно відзначити високу діагностичну значущість магнітно-резонансної томографії для діагностики стану плаценти і навколоплідних вод, патологічні зміни яких є маркерами хронічної гіпоксії плода. Основні види патології навколоплідних вод стосувалися їх об'єму. При цьому у 77,5 % випадків гіпоксичних уражень ЦНС плода відмічалося маловоддя. Багатоводдя відзначалося у 9,7 % випадків і, як правило, поєднувалося з синдромом затримки розвитку плода.
МРТ дозволяє діагностувати усі види патології плаценти – як аномалії її розташування, так і визначення ступеня її стиглості. Визначення за допомогою МРТ ІІІ ступеня стиглості плаценти також є маркером хронічної гіпоксії плода. Частота ІІІ ступеня стиглості плаценти значно вище у групах вагітних з антенатально діагностованими ураженнями ЦНС плода. Таким чином, результати першого досвіду використання МРТ в акушерстві показали, що на сьогодні не існує інших методів дослідження, які б дозволяли отримувати більш точну оцінку як стану ЦНС плода, так і позаплодових утворень (навколоплідні води, плацента та ін.).
У роботі проведено також оцінку градації ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику. При оцінці ступеня тяжкості антенатального гіпоксичного ураження ЦНС плода на перший план виступали допплерографічні дослідження стану кровоплину у системі мати-плацента-плід.
Окрім цього, оцінка ступеня тяжкості антенатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода доповнювалася вивченням параметрів БФП у зв'язку з тим, що вони відображують інтегративну регуляцію впливу на них ЦНС плода.
Проведений у роботі аналіз представленості варіантів порушення гемодинаміки у системі мати-плацента-плід і їх поєднань виявив такі ускладнення: для функціональних варіантів гіпоксичних уражень ЦНС плода властива наявність переважно порушень кровоплину у матковій артерії; при ішемічних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода найчастішим варіантом були порушення кровоплину у матковій та пуповинній артеріях і їх поєднання. Найчастішим поєднанням порушень кровоплину у вагітних з гіпоксичними геморагічними і поєднаними видами уражень ЦНС плода було підвищення мозкового кровоплину зі зниженням матково-плацентарного і фетоплацентарного кровоплинів. У значній кількості випадків (у 30 вагітних з обох груп) відмічався нульовий або негативний діастолічний кровоплин у пуповинній артерії.
При оцінці показників БФП плода встановлено, що найбільш інформативними для оцінки ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС є порушення серцевої діяльності плода (зниження числа акселерацій, зменшення їх апмлітуди і тривалості, поява децелерацій, особливо пізніх), зниження рухової активності плода аж до припинення рухів. Кількісна представленість цих показників БФП плода значно зростає з наростанням ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Слід відзначити, що БФП плода і матково-плацентарний кровоплин відбивають різні аспекти плодової циркуляції: показники матково-плацентарно-плодового кровоплину характеризують в основному плацентарну перфузію, тоді як БФП плода – центральну плодову гемодинаміку. Таким чином, ці два методи, доповнюючи один одного, підвищують діагностичну значущість, яка притаманна кожному з них окремо.
Резюмуючи отримані дані, можна визначити ступінь тяжкості перинатальних гіпоксичних уражень у наступній послідовності: функціональні гіпоксичні ураження ЦНС плода – легкий ступінь тяжкості; ішемічні гіпоксичні ураження ЦНС плода – середній ступінь тяжкості; геморагічні і поєднані гіпоксичні ураження ЦНС плода – тяжкий ступінь ураження ЦНС плода. При цьому при легкому ступені тяжкості перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода порушення кровоплину у системі мати-плацента-плід ніколи не досягають критичних значень, стан плода за показниками БФП є задовільним (9,6±0,04 бала). При гіпоксичних ураженнях ЦНС плода середнього ступеня тяжкості порушення кровоплину у системі мати-плацента-плід також мають компенсований характер, хоча й більш виражені, оскільки носять поєднаний характер. За показником БФП визначаються початкові ознаки патології плода (7,6±0,3 бали). І, нарешті, гіпоксичним ураженням ЦНС плода тяжкого ступеня притаманні поєднані порушення усіх видів кровоплинів (МПК, ФПК, МКП). Нерідко при тяжкому ступені гіпоксичних уражень ЦНС порушення кровоплину, особливо фетоплацентарного, досягають критичного значення, а компенсація МКП відбувається за рахунок централізації кровообігу, тобто кровопостачання ЦНС плода здійснюється за рахунок зниження кровоплину інших органів та систем плода. За показником БФП при гіпоксичних ураженнях ЦНС плода тяжкого ступеня нижче 5,2±0,6 завжди були указання на патологію плода. Отримані дані дозволили представити деякі аспекти патогенезу розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику (Рис. 1).
Оцінку пологової діяльності і стану новонароджених у ранньому неонатальному періоді у обстежених вагітних проведено на третьому етапі дослідження, який включав аналіз особливостей перебігу пологової діяльності у обстежених вагітних, аналіз виходів антенатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у новонароджених у ранньому неонатальному періоді.
Аналіз характеру пологової діяльності не виявив суттєвої різниці у частоті представленості жінок, що народжували вперше, повторно та багаторазово, у контрольній групі і групах вагітних високого ризку з різними варіантами гіпоксичних уражень ЦНС плода. У групі вагітних з різними варіантами гіпоксичних уражень головного мозку плода відзначалося вірогідне зниження частоти головного передлежання і збільшення частоти тазового передлежання.
Вірогідно частіше у вагітних високого ризику, у порівнянні з контрольною групою, відмічалися передчасні, запізнілі і швидкі пологи. Найчастіше передчасні, запізнілі і швидкі пологи відмічалися у вагітних високого ризику з геморагічними та поєднаними гіпоксичними ураженнями ЦНС плода. Несвоєчасне вилиття навколоплідних вод у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода спостерігалося практично у тому ж відсотку випадків, що і в контрольній групі вагітних. Це ж саме стосується і показника безводного проміжка більше 12 годин.
Рис. 1. Деякі патогенетичні аспекти гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику
У групі вагітних високого ризику без патології ЦНС плода цей показник можна було зіставити з контрольною групою.
Через природні пологові шляхи у контрольній групі були розродженні 91 (91 %) вагітних, що значно перевищує цей показник у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода. Найнижчий показник пологів через при-родні пологові шляхи був відзначений у вагітних високого ризику з поєднанимигіпоксичними ураженнями ЦНС плода (у 50 % породіль). Таке зниження частоти розродження через природні пологові шляхи можна пояснити деяким збільшенням у вагітних високого ризику, порівняно з контрольною групою, кількості пологів, що закінчилися накладенням акушерських щипців, а також оперативного абдомінального розродження.
Аналіз оперативного абдомінального розродження показав, що, якщо частота кесарева розтину, який було виконано у плановому порядку, у контрольній групі вагітних перевищувала цей показник у вагітних високого ризику, то частота абдомінального розродження, яке було виконано в екстреному порядку, мала зворотнє співвідношення. Цей показник у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода значно перевищував такий у контрольній групі. Особливо високий показник екстреного оперативного розродження спостерігався у групі вагітних високого ризику з геморагічними та поєднаними варіантами гіпоксичних уражень ЦНС плода. При патологічно змінених показниках антенатального моніторингу зростає відсоток ускладнених довільних пологів і відсоток використання кесарева розтину, з одночасним зниженням частоти використання планового кесарева розтину. Така ситуація, в основному, відбувається за рахунок недооцінки даних аналіза попереднього антенатального періода.
Оцінка стану новонароджених показала, що стан здоров'я новонароджених у вагітних високого ризику, у яких не було виявлено ознак ураження ЦНС плода, практично не відрізнявся за показниками, що аналізувалися, від контрольної групи. Проте при дослідженні рН крові новонародженого у деяких випадках визначалися явища метаболічного ацидозу, які вказували на наявність хронічної гіпоксії плода у цій групі вагітних, які, однак, не досягали критичних значень і були компенсованими.
У деяких випадках у новонароджених цієї групи вагітних діагностувалися транзиторні функціональні неврологічні порушення (синдром гіперзбудливості і пригнічення ЦНС) при незмінних даних МРТ ЦНС плода. Ці транзиторні неврологічні порушення не вимагали призначення спеціального лікування і зникали до 2-3 дня неонатального періоду. Статистично значущі відмінності параметрів, що аналізувалися, відзначалися у групах новонароджених з МРТ встановленими ознаками гіпоксичних уражень ЦНС плода. У цих групах були виявлені нижчі показники гестаційного віку, маси тіла при народженні, нижча оцінка стану новонароджених за шкалою Апгар. Показники кислотно-лужного стану у цих групах новонароджених підтверджували їх гіпоксичний характер, вказуючи на наявність у цих групах новонароджених виражених явищ як метаболічного, так і дихального ацидозу. Привертало увагу значне збільшення кількості недоношених дітей і новонароджених з внутрішньоутробною гіпоксією, наявністю стійких порушень неврологічного і соматичного статусу. Причому ступінь враженості цих показників (зниження гестаційного віку, кількість недоношених і новонароджених з внутрішньоутробною гіпоксією, нижчі оцінки за шкалою Апгар, враженість неврологічних і соматичних порушень) збільшувався з наростанням тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода. Характер неврологічних і соматичних порушень у новонароджених зі середньотяжкими і тяжкими гіпоксичними ураженнями ЦНС плода вимагав застосування методів інтенсивної терапії новонароджених відразу після народження. Була розроблена наступна схема лікування новонароджених з тяжкими формами гіпоксичних уражень ЦНС. Вона включала корекцію як екстрацеребральних порушень – дихальної і серцево-судинної систем, недостатності функції надниркових залоз, метаболічних порушень (гіпо- і гіперглікемії, гіпокальцемії, гіпомагнемії, ацидозу і алколозу), так і інтрацеребральних (набряку мозку, інтрацеребральних ішемій, крововиливів, змін клітинного метаболізму).
Особливої уваги потребувала терапевтична тактика коматозних станів у новонароджених, обумовлених гіпоксичними ураженнями ЦНС тяжкого ступеня. Принциповим підходом до лікування коми було запобігання набряку-набуханню мозку і профілактика вторинної гіпоксії, підвищення внутрішньочерепного тиску.
Для цих цілей використовувалися медикаментозні церебральні стимулятори (церебролізин, пірацетам, ГАМК, пантогам, енцефобол, когітум, трентал). Ці препарати, покращуючи місцевий захват кисня і глюкози, нормалізували метаболізм головного мозку, поліпшували його мікроциркуляцію, підвищували репаративні процеси у мозку.
Порівняльний аналіз вихідного стану ЦНС плода і новонароджених (на основі проведених у них МРТ досліджень, ЕЕГ досліджень, вивчення вмісту антигенів нейро-специфічних білків у новонароджених, дослідження реологічних властивостей крові новонароджених) показав надзвичайно важливу роль способу розродження для виходів перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода. Наростання у групі новонароджених кількості тяжких форм гіпоксичних уражень ЦНС, що відмічалося у порівнянні з діагностованими формами уражень ЦНС плода, відбувалося в основному за рахунок дуже високого відсотка довільних пологів у групі вагітних з антенатально діагностованими гіпоксичними ураженнями ЦНС плода, а також використання акушерських щипців і екстреного кесарева розтину.
У той же час, використання планового кесарева розтину як способу розродження у групах вагітних високого ризику з різними варіантами гіпоксичних уражень ЦНС плода, в жодному випадку не погіршало стану ЦНС плода, а у більшості випадків поліпшило його. Це дозволяє обґрунтовано розширити показання до планового кесарева розтину у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода, особливо при їх середньотяжких і тяжких формах. При цьому оптимальні строки розродження за допомогою планового кесарева розтину повинні визначатися за даними комплексного антенатального моніторинга.
З метою оцінки значущості різних перинатальних факторів для розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода та рішення задач найближчого та віддаленого прогнозу виходив гіпоксичних уражень ЦНС усі проаналізовані у даному дослідженні фактори ризику розвитку перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх виходів у період новонародженості були розкласифіковані на непрямі і об'єктивні. До непрямих показників віднесені вік вагітної, стан здоров'я вагітної, наявність хронічної соматичної патології (пієлонефрит, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, бронхіальна астма, вади серця, ожиріння та ін.), наявність гінекологічних захворювань (кіста яєчників, міома, запалювальні захворювання, безпліддя та ін.), указання на патологію минулих та теперішньої вагітностей (загроза переривання, звичне невиношування, гестози, анемія та ін.), указання на пато-логічні характеристики минулих і теперішніх пологів (швидкі пологи, тривалі пологі, відшарування плаценти, гостра гіпоксія плода у пологах).
До об'єктивних показників відносили характеристики метаболічного ацидозу у вагітних, стан оксилювально-відновлювальних процесів, показники стану обмінних процесів, стан реологічних властивостей крові вагітних і новонароджених, дані МР-томографічних досліджень стану ЦНС плода і новонароджених, ЕЕГ дослідження новонароджених у ранньому неонатальному періоді, рівні вмісту нейроспецифічних білків у сироватці крові новонароджених, показники стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід, показники БФП плода.
Виявлено чітку залежність перинатального ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода від ступеня насиченості факторів ризику перебігу вагітності і перевищення величин патологічно змінених об'єктивних показників бар'єру їх “фізіологічної переносимості” та “керованості” (нормалізація під впливом лікувальних заходів).
Отримані дані дозволили також розробити систему найближчого і віддаленого прогнозів розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх клінічних проявів у період новонародженості. Найближчий прогноз враховував тільки дані обстеження вагітних високого ризику. Віддалений прогноз враховував, крім даних обстеження вагітних високого ризику, і дані стану їх новонароджених.
Система найближчого прогноза визначає низький, середній і високий ступені ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода.
При відсутності соматичних і гінекологічних захворювань у вагітної, неускладненому перерізі вагітності в усіх триместрах, рН крові вагітної >7,2, рО2<77 мм рт.ст, рСО2>39 мм рт.ст, значеннях МПК до 2,5, ППК- до 2,7 МКН – до 4,0, відсутності МРТ ознак ураження ЦНС плода, БФП плода 10 балів прогнозується низький ступінь ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода.
При наявності у вагітної хронічної соматичної патології, обтяженому акушерському анамнезі, патологічному перебізі вагітності (але при цьому відмічається менш ніж 7 одночасно діючих факторів ризику), рН крові вагітної <7,2, рО2<75 мм рт.ст., рСО2> 42 мм рт.ст., значеннях МПК до 2,9, ППК – до 3,7, МКП - < 4,0, БФП плода 7-8 балів, МРТ ознаках ураження плода середньої тяжкості прогнозують середній ступень ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода.
При наявності у вагітних тяжкої соматичної патології, гінекологічних захворювань, БФП плода 6 балів, МПК та ППК до 1,5, МКП<3,0, МРТ ознак ураження ЦНС тяжкого ступеня прогнозують високий ступень ризику розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода.
Інша система прогнозу окрім визначення розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода дозволила прогнозувати їх віддалені клінічні прояви у період новонародженості.
Розробка шляхів зниження частоти розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх подальших ускладнень включала проведення профілактичного лікування гіпоксії плода, починаючи з початкових етапів вагітності, і вибору адекватного способу розродження у кожному конкретному випадку.
Організація профілактики і лікування гіпоксії плода передбачала такі заходи:
Терапію екстрагенітальних і акушерських ускладнень, які обумовлюють розвиток гіпоксії плода.
Нормалізацію метаболічних порушень, що розвиваються в організмі вагітної у відповідь на гіпоксію.
Корекцію порушень кровообігу у системі мати-плацента-плід у поєднанні із заходами, спрямованими на поліпшення реологічних властивостей крові.
Профілактику гіпоксії плода у вагітних високого ризику потрібно розпочинати вже у жіночій консультації. Вона має бути спрямована на виявлення і взяття на диспансерний облік вагітних груп ризику, з врахуванням провідних факторів ризику стосовно даної патології, що були виявлені у роботі. Цим жінкам, незалежно від того, чи буде у них у наступному діагностована гіпоксія плода, у першому (до 12 тижнів), другому (20-23 тижні) і третьому (30-32 тижні) триместрах, з профілактичною метою необхідно призначати комплекс препаратів (глюкоза, аскорбінова кислота, кокарбоксилаза, еуфіллін, оротат калія, метіонін, фолієва кислота та ін.). Доцільним є використання сучасних збалансованих полівітамінних комплексів з мікроелементами, які були розроблені для вагітних. Порушення ліпідного обміну (виражене зниження поліненасичених жирних кислот) і зміни реологічних властивостей крові, що виявляються у вагітних високого ризику, дозволяють рекомендувати доповнити загальноприйняті схеми лікування включенням до них прийому аспірина у малих дозах і препаратів щ-3-поліненасичених жирних кислот.
Усім обстеженим вагітним проводилася терапія, спрямована на профілактику і лікування гіпоксичних уражень ЦНС плода. Загальна тривалість терапії варіювала від 4 до 8 тижнів, тривалість курсу складала 8-15 днів. Ефективність терапії, що проводилася, оцінювалася за показниками поліпшення гемодинамічних і метаболічних порушень. Набір препаратів і їх дозування підбиралися індивідуально, з врахуванням віку, строків вагітності, характера її ускладнень, поєднання з тією чи іншою екстрагенітальною патологією.
Проведена терапія у 149 (60,8 %) вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода показала позитивний ефект, при якому, поряд з поліпшенням показників гемодинаміки у системі мати-плацента-плід і показників метаболізму, відмічалася і позитивна динаміка вираженості проявів акушерської патології (загроза переривання вагітності, синдром затримки розвитку плода, ступінь гестоза та ін.).
Як правило, поліпшення гемодинамічних і метаболічних показників відмічалося на 8-14 добу після початку терапії, що проводилася.
Встановлено пряму залежність між ступенем тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода і ефективністю профілактичної терапії, що проводилася: з наростанням ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода ефективність терапії знижується (88,9 % при гіпоксичних ураженнях легкого ступеня і лише 16,8 % при гіпоксичних ураженнях тяжкого ступеня). Велике значення для досягнення позитивного ефекту від проведеної терапії має часовий фактор її початку.
Кращі результати лікування стосовно нормалізації гемодинамічних і метаболічних порушень відзначені при проведенні першого курсу лікування у строки до 34 тижнів вагітності. Якщо лікування було розпочате у строки після 34 тижня вагітності, то його ефективність значно знижувалася. Особливо важливими є строки початку проведення терапії для вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода среднього і тяжкого ступеня. У цих випадках комплексна терапія, що проводилася після 34 тижнів гестації, у 83,4 % та 89,2 % випадків відповідно не мала суттєвого позитивного впливу на плід. Якщо ж лікування проводилося у строки до 34 тижнів вагітності, у цих же групах вдавалося досягти позитивного ефекту від лікування, навіть при порушеннях в усіх ланках системи матково-плацентарно-плодового кровоплину, що дозволяло пролонгувати вагітність до 36-37 тижнів. Найбільша ефективність терапії відзначена при використанні комплексної терапії у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода легкого ступеня, при цьому вона суттєво не залежала від строків її початку.
Узагальнений аналіз отриманих у процесі дослідження даних дозволив розробити алгоритм тактики ведення вагітності і пологів у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода (Рис. 2).
З наведеної схеми алгоритму тактики ведення вагітності і пологів вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода різного ступеня тяжкості видно, що, передусім, усі вагітні високого ризику з діагностованими гіпоксичними ураженнями ЦНС плода, перебуваючи у стаціонарі, підлягають динамічному спостереженню, яке включає оцінку біофізичного профіля плода і допплерографічну оцінку стану гемодинаміки у системі мати-плацента-плід. При легкому ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС такий контроль можливо проводити з інтервалом у 5-7 днів, при середньому ступені – не рідше 1 рази на 2 дні, і при тяжкому ступені – щоденний контроль. Перелічені показники дозволяють оцінити ефективність терапії, що проводиться, а також визначити перехід стану плода з одного ступеня тяжкості до іншого.
Практично, вони є опорними і при виборі тактики ведення пологів. Так, виявлена стабілізація показників БФП, МПК, ППК під впливом комплексної терапії, що проводиться, дозволяє здійснювати розродження через природні пологові шляхи. Якщо ж терапія, що проводиться, не переводить стан плода з середнього і тяжкого ступенів тяжкості до легкого, то перевага надається оперативному розродженню, причому вона надається плановому кесареву розтину.
Рис. 2. Алгоритм тактики ведення вагітності і пологів вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода різного ступеня тяжкості
Впровадження у практику розроблених діагностичних і прогностичних критеріїв гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику, оптимальних тактик ведення вагітності і пологів дозволило вдвічі знизити частоту їх розвитку і більш, ніж у три рази – частоту подальших неврологічних ускладнень у новонароджених. Таке суттєве поліпшення показників перинатальної захворюваності у вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода дозволяє рекомендувати отримані результати для широкого впровадження у практику акушерських стаціонарів і перинатальних центрів різних регіонів України.
ВИСНОВКИ
1. У дисертації подано теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі, суть якої міститься у встановленні основних патогенетичних ланок формування перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику, їх діагностиці, прогнозі розвитку і виходів у ранньому неонатальному періоді, а також у оптимізації ведення вагітності і пологів, що визначає шляхи зниження їх частоти і подальших ускладнень.
2. При вагітності високого ризику весь період внутрішньоутробного розвитку плода триває на тлі впливу на нього мультифакторних негативних чинників ризику, кожний з яких, окремо або у комплексі з іншими, здатний порушити фізіологічний або анатомічний зв'язок вагітної і плода. Найчастішим патологічним проявом при цьому є гіпоксія плода. Встановлено залежність розвитку гіпоксії плода від ступеня насиченості шкідливими впливами на плід в антенатальному періоді. Шість та більше негативних впливів на плід, що діють одночасно, можуть розцінюватися як маркер підвищеного ризику виникнення гіпоксії плода.
3. Найбільш чутливою до гіпоксії є ЦНС плода. Вивчення об'ємного траснпорта кисня показало, що гіпоксія – центральний патогенетичний синдром, який призводить до різних функціональних і структурних уражень ЦНС плода. Вивчення кислотно-основного стану, активності окислювально-відновлювальних ферментів, станів ліпідного обміну, вільнорадикального окислення показали, що невід'ємними супутниками гіпоксії плода є метаболічний ацидоз, коливання рівня окислювальних процесів, порушення ліпідного обміну, активація процесів вільнорадикального окислення, які і є безпосередніми пошкоджуючими чинниками ЦНС плода.
4. Проведені допплерометричні дослідження показали, що реалізація пошкоджуючого впливу гіпоксії на ЦНС плода не є специфічною, а пов'язана, передусім, з порушенням функції фетоплацентарної системи, яке розвивається за рахунок змін кровообігу у системі мати-плацента-плід, при цьому ускладнення для плода проявляються переважно у ІІІ триместрі вагітності. Первинне порушення кровообігу, як правило, виникає у системі матково-плацентарного кровоплину, потім, при прогресуванні патології, додаються гемодинамічні порушення у системах плодово-плацентарного і мозкового кровоплину плода.
5. Вперше для антенатальної діагностики гіпоксичних уражень ЦНС плода використаний метод магнітно-резонансної томографії. Показано, що МРТ діагностика стану ЦНС плода є можливою, починаючи з 28-32 тижня гестації. Визначено нормативні МРТ параметри стану ЦНС плода при вагітності, що триває фізіологічно. Виділено оптимальні проекції отримання зображення для вивчення стану ЦНС плода. Описана семіотика патологічних змін гіпоксичних уражень ЦНС плода, на основі чого розроблено робочу класифікацію гіпоксичних уражень ЦНС плода (функціональні, ішемічні, геморагічні, поєднані). Розроблено МРТ спосіб діагностики гідроцефалії плода, яка трапляється значно частіше, ніж це було визначено раніше. МРТ дослідження вагітних високого ризику дозволяє також виявити численні варіанти норми та патології плаценти і навколоплідних вод (передчасне достигання плаценти, відшарування плаценти, інфаркт плаценти, маловоддя, багатоводдя).
6. Діагностика гіпоксичних уражень ЦНС плода, окрім МРТ дослідження, повинна базуватися і на аналізі комплексу показників, які характеризують умови внутрішньоутробного розвитку (дані ультразвукової фетометрії, стану матково-плацентарного і фетоплацентарного кровоплину) і безпосередньо відбивають функціональний стан ЦНС плода (біофізичний профіль плода і плодова гемодинаміка). Ці ж параметри можуть успішно використовуватися і для поточного моніторинга стану плода.
7. Аналіз показників гемодинаміки у системі мати-плацента-плід при різних варіантах гіпоксичних уражень ЦНС плода за даними МРТ дозволив визначити їх ступінь тяжкості у такій послідовності: функціональні – легкий ступінь; ішемічні – середній ступінь; геморагічні та поєднані – тяжкий ступінь пошкодження ЦНС плода. При цьому при легкому ступені тяжкості порушення кровоплину у системі мати-плацента-плід ніколи не досягають критичних значень, БФП дорівнює 9,6±0,04 бала, при середньому ступені тяжкості порушення кровоплину мають також компенсований, хоча і більш виражений характер, БФП дорівнює 7,6±0,3 бала. При тяжкому ступені відмічаються порушення усіх видів кровоплину, причому вони нерідко досягають критичного рівня, БФП дорівнює 5,7±0,5 бала.
8. Оцінка новонароджених вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода показала, що вираженість неврологічної симптоматики залежить від характеру і ступеня вираженості уражень ЦНС плода. Найбільш несприятливими у цьому плані є геморагічні і поєднані варіанти гіпоксичних уражень ЦНС. Більш сприятливий вихід властивий функціональним та ішемічним гіпоксичним ушкодженням ЦНС плода.
9. У роботі вирішене одне з основних завдань акушерства – визначені величин (межі безпеки) різних перинатальних факторів, що обтяжують перебіг вагітності високого ризику, і ступінь їх насиченості, які визначають розвиток гіпоксичних уражень ЦНС плода. Виділення таких значень дозволило розробити систему найближчого і віддаленого прогнозу розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх клінічних проявів у ранньому неонатальному періоді. Розроблена система дозволяє прогнозувати низький, середній і високий ризик розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх клінічних проявів у ранньому неонатальному періоді.
10. Згідно отриманих даних розроблено тактику ведення вагітності і пологів вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода, яка спрямована як на зниження частоти їх виникнення, так і на запобігання розвитку тяжких форм клінічного прояву у ранньому неонатальному періоді. Вона передбачає профілактичне лікування вагітних високого ризику, яке включає терапію екстрагенітальних і акушерських ускладнень, нормалізацію метаболічних порушень, корекцію порушень кровообігу у системі мати-плацента-плід. Виявлені у цієї групи вагітних порушення ліпідного обміну (виражене зниження поліненасичених жирних кислот) і зміни реологічних властивостей крові дозволяють рекомендувати включення до профілактичного лікування препаратів щ-3-поліненасичених жирних кислот. При визначенні вибору тактики ведення пологів необхідно враховувати як акушерську ситуацію, так і, особливо, преморбідний стан плода. При гіпоксичних ураженнях легкого ступеня припускається проведення довільних пологів, при середньому і тяжкому ступені перевага надається плановому кесареву розтину, яке, суттєво не впливаючи на частоту перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, у значній мірі запобігає розвитку тяжких форм їх клінічного прояву у новонароджених.
11. Впровадження у практику об'єктивних діагностичних критеріїв, оцінкових значень факторів ризику і їх поєднань для розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода, удосконалення методів лікування ускладнень вагітності, правильний вибір методів і термінів розродження, відповідне розширення показань до кесарева розтину дозволили знизити частоту розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода більш, ніж у 2 рази і більш, ніж у 3 рази – частоту виникнення тяжких форм їх клінічного прояву у період новонародженості.
Практичні рекомендації
1. Діагностика гіпоксичних уражень ЦНС плода повинна базуватися на МРТ дослідженнях та на аналізі комплексу показників, які характеризують умови внутрішньоутробного розвитку і безпосередньо відбивають функціональний стан ЦНС плода (дані ультразвукової фетометрії, стану матково-плацентарного, фетоплацентарного кровоплину, біофізичного профіля плода, плодової гемодинаміки). Ці ж параметри можуть успішно використовуватися і для поточного моніторинга стану плода.
2. Визначені величини різних перинатальних факторів і ступінь їх насиченості, що обтяжують перебіг вагітності високого ризику і визначають розвиток гіпоксичних уражень ЦНС плода. Виділення таких значень дозволило розробити систему найближчого і віддаленого прогнозу розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх клінічних проявів у ранньому неонатальному періоді. Розроблена система дозволяє прогнозувати низький, середній і високий ризик розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і їх клінічних проявів у ранньому неонатальному періоді.
3. Організація профілактики і лікування гіпоксії плода передбачає такі заходи: терапію екстрагенітальних і акушерських ускладнень, які обумовлюють розвиток гіпоксії плода; нормалізацію метаболічних порушень, що розвиваються в організмі вагітної у відповідь на гіпоксію; корекцію порушень кровообігу у системі мати-плацента-плід у поєднанні із заходами, спрямованими на поліпшення реологічних властивостей крові.
4. Для лікарів практичних закладів охорони здоров'я розроблено алгоритм тактики ведення вагітності і пологів вагітних високого ризику з гіпоксичними ураженнями ЦНС плода різного ступеня тяжкості. При визначенні вибору тактики ведення пологів необхідно враховувати як акушерську ситуацію, так і, особливо, преморбідний стан плода. При гіпоксичних ураженнях легкого ступеня припускається проведення довільних пологів, при середньому і тяжкому ступені перевага надається плановому кесареву розтину, який суттєво не впливаючи на частоту перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода, у значній мірі запобігає розвитку тяжких форм їх клінічного прояву у новонароджених.
Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації
1. Мерцалова О.В. Перинатальні ураження центральної нервової системи та шляхи їх профілактики // Врачебная практика. – 1998. - № 5-6. – С. 63-64.
2. Грищенко В.И., Грищенко О.В., Мерцалова О.В., Железняков А.Ю. Магнитно-резонансная томография и допплерометрия в акушерстве и гинекологии // Международный мед. журн. – 1998. – Т.4. - № 3. – С. 23-26. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
3. Мерцалова О.В. Роль і значення електроенцефалографічних досліджень для діагностики та прогнозу перебігу уражень головного мозку у ранньому неонатальному періоді // Укр. вісник психоневрології. – Харків, 1998. – Т.6. – Вип. 3(18). – С. 110-111.
4. Мерцалова О.В. Діагностика перинатальних уражень ЦНС плода методом магнітно-резонансної томографії // Укр. радіологічний журн. – 1998. - № 4. – С. 409-411.
5. Мерцалова О.В. Предиктори гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1998. - № 6. – С. 74-78.
6. Грищенко В.І., Щербина М.О., Мерцалова О.В. Фармакологічна корекція перинатальних уражень центральної нервової системи плоду і новонароджених // Клінічна фармація. – Харків, 1999. – Т. 3. - № 1. – С. 68-71. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
7. Мерцалова О.В. Характер метаболічних порушень при гіпоксичних ураженнях центральної нервової системи плоду у вагітних високого ризику і методи їх корекції // Галицький лікарський вісник. – 1999. – Т. 6. - № 4. – С. 79-81.
8. Мерцалова О.В. Імунохімічні аспекти вивчення резистентності гематоенцефалічного бар'єру при перинатальних ураженнях ЦНС у новонароджених у ранньому неонатальному періоді // Укр. вісник психоневрології. – Харків, 1999. – Т. 7. – Вип. 1 (19). – С. 84-85.
9. Мерцалова О.В. Кислотно-лужний стан крові та об'ємний транспорт кисню при гіпоксичних ураженнях ЦНС плоду у вагітних високого ризику // Укр. вісник психоневрології. – Харків, 1999. – Т. 7. – Вип. 2 (20). – С. 33-35.
10. Мерцалова О.В. Фактори ризику перинатальних уражень ЦНС // Укр. вісник психоневрології. – Харків, 1999. – Т. 7. – Вип. 3 (21). – С. 55-58.
11. Мерцалова О.В. Клініко-магнітнорезонансно-томографічне дослідження впливу несприятливих факторів антенатального періоду на стан лікворовміщуючих просторів головного мозку плода // Укр. радіологічний журн. – 1999. – Т. 7. - №3. – С. 241-243.
12. Мерцалова О.В. Магнітнорезонансна томографічна діагностика патології плаценти у вагітних високого ризику // Укр. радіологічний журн. – 1999. – Т. 7. - № 4. – С. 368-370.
13. Мерцалова О.В. Пологова діяльність і перинатальні ураження ЦНС // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 3. – С. 87-90.
14. Мерцалова О.В. Показники біофізичного профілю плода при різних варіантах перинатальної патології ЦНС гіпоксичного генезу у вагітних високого ризику // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 4. – С. 194-196.
15. Мерцалова О.В. Акушерські фактори ризику перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода та оптимізація способів розродження // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 5. – С. 75-78.
16. Мерцалова О.В. Діагноз та прогноз віддалених клінічних проявів перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода та новонароджених // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 6. – С. 83-85.
17. Мерцалова О.В. Допплерометричні та ехокардіографічні дослідження у ком-плексній оцінці ступеня тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода // Укр. радіологічний журн. – 2000. – Т. 8. - № 1. – С. 42-44.
18. Мерцалова О.В. Допплерометрична оцінка кровообігу у системі мати-плацента-плід у діагностиці гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику // Укр. радіологічний журн. – 2000. – Т. 8. – №2. – С. 142-145.
19. Грищенко В.І., Мерцалова О.В., Божко Г.Х. Перерозподіл фракцій ліпопротеїнів сироватки крові у жінок з фізіологічною вагітністю та з вагітністю високого ризику // Укр. мед. часопис. – 2000. - № 3 (17). – С. 114-117. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
20. Мерцалова О.В. Корекція процесів вільнорадикального окислення ліпідів у комплексному лікуванні та профілактиці гіпоксичних уражень ЦНС плоду у вагітних високого ризику // Клінічна фармація. – Харків, 2000. – Т. 4. - № 1. – С. 11-14.
21. Грищенко В.И., Мерцалова О.В. Современные диагностические технологии в акушерстве (опыт использования магнитно-резонансной томографии для оценки состояния центральной нервной системы плода) // Акушерство и гинекология. – Москва, 2001. - № 3. – С. 17-22. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
22. Мерцалова О.В. Особливості неврологічних виходів перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у період ранньої новонародженості // Укр. вісник психоневрології. – Харків, 2002. – Т. 10. – Вип. 1 (30). – С. 159-161.
23. Мерцалова О.В. Діагностика перинатальних уражень ЦНС плода і новонароджених (порівняння ефективності методів нейросонографії та магнітно-резонансної томографії) // Укр. радіологічний журн. – 2002. – Т. 10. - № 1. – С. 74-76.
24. Мерцалова О.В. Перинатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода у вагітних високого ризику // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2002. - № 2. – С. 88-91.
25. Мерцалова О.В. Магнітно-резонансна томографія плоду (розрізнювання анатомії, діагностика патології плаценти, визначення аномалій ЦНС плоду) / У кн.: Лучевая диагностика, лучевая терапия. Сб. науч. работ Ассоциации радиологов Украины. – Киев, 1999. – Вып. 7. – С. 107-109.
26. Мерцалова О.В. Медикаментозне лікування і профілактика вагітних високого ризику як складова частина заходів, спрямованих на зниження частоти розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода та їх подальших ускладнень / У кн.: Збір. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ, 2001. – Вип. 10. – Кн. 3. – С. 778-779.
27. Грищенко В.І., Щербина М.О., Мерцалова О.В. Актуальні проблеми сучасної перинатології // Матеріали. – Чернівці, 2001. – Буковинський мед. вісник. – 2001. - № 2-3. – С. 3-7. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
28. Патент на винахід №26887 Україна. – Мерцалова О.В. Спосіб діагностики гідроцефалії плода у вагітних високого ризику. Заяв. 28.08.1998. Опубл. 29.12.1999. – Бюл. № 8. – 3 с.
29. Патент на винахід №27095 Україна. – Мерцалова О.В. Спосіб диференційної діагностики анте- і інтранатального церебральних ушкоджень у плода і новонародженого. – Заяв. 25.02.1999. Опубл. 28.02.2000. – Бюл. № 1 – 3 с.
30. Патент на винахід №27160 Україна. – Мерцалова О.В. Спосіб діагностики ступеня ризику гіпоксичних уражень центральної нервової системи плоду. – Заяв. 28.08.1998. Опубл. 28.02.2000. – Бюл. № 1. – 3 с.
31. Грищенко В.І., Щербина М.О., Мерцалова О.В. Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику. – Методичні рекомендації для студентів та лікарів-інтернів. – Харків, 2002. – 24 с. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
32. Грищенко В.І., Мерцалова О.В. Лікування і профілактика розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику. – Методічні рекомендації для студентів та лікарів-інтернів. – Харків, 2002. – 13 с. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
33. Merzalova O.V. KMR Untersuchung in der Diagnostik der Organisches Stцrungen der YNS der Yeibesfrucht // 4. Bayerisches-Ukrainisches Symposium fьr Kinderдrzte, Kinderneurologen, Neonatologen. – Kiew. – 1998. – S. 18.
34. Mertsalova O.V. Clinical manifestation of CNS hypoxic lesions in early neonatal period and pregnancy risk factors // J. Neurootology Newsletters. – 1999. – Suppl. 2. – P. 75-77.
35. Грищенко В.І., Мерцалова О.В. Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода. Порівняльний аналіз стану новонародженого у ранній неонатальний період залежно від методу розродження // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України. – 1999. - № 2. – С. 29-32. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
36. Мерцалова О.В. Межі безпеки перинатальних чинників гіпоксії у вагітних з високим ризиком стосовно розвитку уражень ЦНС плода. Оптимізація ведення вагітності та пологів // Вісник Асоціації акушерів-гінекологів України. – 1999. - № 5-6. – С. 28-33.
37. Мерцалова О.В. Аналіз клінічних проявів перинатальних гіпоксичних уражень центральної нервової системи плода на ранніх етапах періоду новонародженості // Матеріали 10-го з'їзду педіатрів України. – Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 1999. - № 4. – С. 21.
38. Мерцалова О.В. Пренатальная ЯМР-диагностика состояния ЦНС плода у женщин с беременностью высокого риска // Материалы научно-практической конф. “Современные возможности магнитно-резонансной томографии”. – Москва, 1998. – С. 92.
39. Грищенко В.І., Грищенко О.В., Мерцалова О.В., Грищенко М.Г. Новітні діагностичні технології перинатальних уражень центральної нервової системи / У кн.: Актуальные вопросы репродуктологии и криомедицины. – Харьков, 1998. – С. 10-14. (Дисертантом виконаний набір матеріалу, обробка та інтерпретація результатів).
40. Мерцалова О.В. Характеристика реологічних властивостей крові у вагітних з високим ризиком перинатальних уражень центральної нервової системи плоду // Матеріали Української наукової конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни”. – Київ, 1999. – С.81.
41. Мерцалова О.В. Клініко-порівняльний аналіз перебігу вагітності і пологів у діагностиці гіпоксичних уражень центральної нервової системи плоду / У кн.: Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ, 1999. – С. 348-350.
42. Мерцалова О.В. Реологічні властивості крові у вагітних з пізнім гестозом та їх новонароджених і значення цих показників для диференційної діагностики анте- та інтранатальної гіпоксії плоду і новонароджених / У кн.: Збір. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – Київ: Абрис, 2000. – С. 49-51.
43. Мерцалова О.В. Гіпоксичні ураження ЦНС плода в структурі порушень репродуктивної функції у вагітних високого ризику (діагностика, прогноз виходів, шляхи зниження частоти розвитку і подальших ускладнень) / У кн.: Збір. наук. праць Асоціації акушерів-гінекологів України. –Київ: Фенікс, 2001. – С. 431-434.
44. Мерцалова О.В. Антенатальні гіпоксичні ураження ЦНС плода і принципи їх реабілітаційної терапії у ранньому періоді новонародженості / У кн.: Соціальна педіатрія. Медико-соціальні аспекти реабілітації дітей з органічними ураженнями нервової системи. – Вип. 1. – Київ, 2001. – С. 82-85.
АННОТАЦІЯ
Мерцалова О.В. “Перинатальні гіпоксичні ураження центральної нервової системи плода у вагітних високого ризику (діагностика, прогноз виходів, оптимізація ведення вагітності та пологів)”. – Рукопис.
Дисертація на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2002.
На основі комплексного обстеження 245 вагітних високого ризику з діагностовано гіпоксією плода отримали подальший розвиток уявлення про патогенез, діагностику і шляхи зниження частоти та наступних ускладнень перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода у вагітних високого ризику. Сформульовано нові оцінкові критерії для жінок, вагітність та пологи яких відносяться до категорії високого ризику стосовно розвитку у них перинатальних гіпоксичних уражень ЦНС плода. Доведено, що гіпоксія є центральним патогенетичним синдромом, який призводить до уражень ЦНС плода. Використання МР томографії вперше дозволило з високою точністю анатомічної інтерпретації діагностувати антенатальні ураження ЦНС плода (функціональні, ішемічні, геморагічні, поєднані). Виділено варіанти поєднання метаболічних і гемодинамічних порушень, що визначають ступінь тяжкості гіпоксичних уражень ЦНС плода. Розроблено системи прогнозу гіпоксичних уражень ЦНС плода (низька, середня, висока). Запропоновано схеми профілактичного лікування вагітних високого ризику. Розроблено тактики ведення вагітності і пологів у вагітних високого ризику, що дозволило більш, ніж у 2 рази знизити частоту розвитку гіпоксичних уражень ЦНС плода і більш, ніж у 3 рази – частоту виникнення тяжких форм їх клінічного прояву у період новонародженості.
Ключові слова: вагітність високого ризику, гіпоксія плода, гіпоксичні ураження ЦНС плода, тактика ведення вагітності та пологів.
АННОТАЦИЯ
Мерцалова О.В. “Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода у беременных высокого риска (диагностика, прогноз исходов, оптимизация ведения беременности и родов)”. – Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2002.
В диссертационной работе приведено новое решение научной задачи, сущность которой заключалась в установлении основных патогенетических звеньев в формировании перинатальных гипоксических поражений ЦНС плода у беременных высокого риска, их диагностика, прогноз развития и исходов в раннем неонатальном периоде, а также оптимизация ведения беременности и родов, определяющие пути снижения частоты такой патологии и последующих её осложнений.
На первом этапе в результате ретроспективного анализа 1741 истории родов с помощью статистических методов были выделены факторы риска развития гипоксии плода, на основании которых были выделены 245 беременных, у которых на втором этапе обследования с помощью биохимических, допплерометрических, МР томографических методов, а также анализа показателей биофизического профиля плода, диагностировались метаболические, окислительно-восстановительные, гемодинамические нарушения в организме беременной, их характер, обусловливающий гипоксию плода. Была установлена зависимость развития гипоксии плода от степени насыщенности вредными воздействиями на плод в антенатальном периоде. Установлено, что гипоксия плода является центральным патогенетическим синдромом, приводящим к поражениям ЦНС плода. При этом реализация повреждающего воздействия гипоксии на ЦНС плода связана прежде всего с нарушением функции фетоплацентарной системы, развивающимся за счёт изменений кровоснабжения в системе мать-плацента-плод.
Впервые для антенатальной диагностики гипоксического поражения ЦНС плода использован метод МР томографии. Установлено, что в настоящее время не существует других методов медицинской визуализации, позволяющих получить более точную антенатальную оценку состояния ЦНС плода. Разработана рабочая классификация гипоксических поражений ЦНС плода у беременных высокого риска (функциональные, ишемические, геморрагические, сочетанные). Важную роль для оценки состояния плода с гипоксическими поражениями ЦНС имеют биофизический профиль плода и оценка гемодинамики в системе мать-плацента-плод, которые играют важную роль и для текущего мониторинга состояния плода.
На основании данных мониторинга удалось определить степень тяжести гипоксических поражений ЦНС плода. Функциональные поражения относятся к лёгкой степени, ишемические – к средней степени тяжести, геморрагические и сочетанные – к тяжёлой степени поражения ЦНС плода.
В работе определены значения величин (пределы безопасности) различных перинатальных факторов (субъективных и объективных) и степени их насыщенности, определяющих развитие гипоксических поражений ЦНС плода. Выделение таких значений позволило разработать систему ближайшего и отдалённого прогнозов развития гипоксических поражений ЦНС плода и их клинических проявлений в раннем неонатальном периоде. Разработанная система позволяет прогнозировать низкий, средний и высокий риск развития гипоксических поражений ЦНС плода и их клинических проявлений в раннем неонатальном периоде.
В соответствии с полученными данными разработана тактика ведения беременности и родов беременных высокого риска с гипоксическими поражениями ЦНС плода, направленная как на снижение частоты их возникновения, так и на предупреждение развития тяжёлых форм клинического проявления в раннем неонатальном периоде. Она предусматривает профилактическое лечение беременных высокого риска, включающее терапию экстрагенитальных и акушерских осложнений, нормализацию метаболических нарушений, коррекцию нарушений кровообращения в системе мать-плацента-плод. Выявленные у этой группы беременных нарушения липидного обмена (выраженное снижение полиненасыщенных жирных кислот) и изменения реологических свойств крови позволяют рекомендовать включение в профилактическое лечение препаратов щ-3-полиненасыщенных жирных кислот. При определении выбора тактики ведения родов необходимо учитывать как акушерскую ситуацию, так и, особенно, преморбидное состояние плода. При гипоксических поражениях лёгкой степени допускается проведение самопроизвольных родов; при средней и тяжёлой степени предпочтение отдаётся плановому кесареву сечению, которое, существенно не влияя на частоту перинатальных гипоксических поражений ЦНС плода, в значительной мере предупреждает развитие тяжёлых форм их клинического проявления у новорожденных.
Ключевые слова: беременность высокого риска, гипоксия плода, гипоксические поражения ЦНС плода, тактика ведения беременности и родов.
SUMMARY
Mertsalova O.V. “Perinatal hypoxic injuries of fetal CNS in high-risk pregnant women (diagnosis, prognosis of outcomes, optimization of pregnancy and delivery management)”. – Manuscript.
The thesis to quest for the scientific degree of Doctor of Medical Sciences on specialty 14.01.01 – Obstetrics and Gynecology. – Kharkiv State Medical University of the Ministry of Public Health of Ukraine, Kharkiv, 2002.
On the base of a complex examination of 245 high-risk pregnant women with diagnosed fetal hypoxia ideas concerning pathogenesis, diagnosis, and ways to decrease incidence and subsequent complications of perinatal hypoxic fetal CNS injuries in high-risk pregnant women were developed further. New criteria to assess women whose pregnancy and delivery were referred to the high-risk category regarding development of perinatal hypoxic fetal CNS injuries have been formulated. It was proved that hypoxia is a central pathogenic syndrome resulting in fetal CNS injuries. Usage of MRI allowed to diagnose antenatal fetal CNS injuries (functional, ischemic, hemorrhagic, combined) with a high precision of anatomic interpretation for the first time. Variants of combination of metabolic and hemodynamic impairments determining the level of heaviness of hypoxic fetal CNS injuries have been defined. Systems for prognosis of hypoxic fetal CNS injuries (mild, average, high) have been worked out. Schemes of preventive treatment for high-risk pregnant women have been proposed. Tactics to manage pregnancy and delivery in high-risk pregnant women were worked out, that allowed us to decline incidence of development of hypoxic CNS injuries more than twice and to decrease incidence of their severe clinical manifestations during the new-born period more than thrice.
Key words: high-risk pregnancy, fetal hypoxia, hypoxic fetal CNS injuries, tactics of management of pregnancy and delivery.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
БФП – біофізичний профіль плода
ДК– дієнові кон'югати
ЕЕГ – електроенцефалографія
ІКП – індекс кисневого потоку
ІР – індекс резистентності
КП – кисневий потік
КЛС – кислотно-лужний стан
Кат – каталаза
ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності
ЛПДНЩ – ліпопротеїни дуже низької щільності
ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності
МДА – малоновий діальдегід
МКП – мозковий кровоплин плода
МПК – матково-плацентарний кровоплин
МРТ – магнітно-резонансна томографія
О2 ст – абсолютний об'ємний вміст кисню в крові
ОТК – об'ємний транспорт кисню
ПІ– пульсаційний індекс
ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти
ППК – плодово-плацентарний кровоплин
СДВ – систоло-діастолічне відношення
СОДМ – супероксиддисмутаза
ЦНС – центральна нервова система
Підписано до друку 1.10.2002 р. Формат видання 145х215
Формат паперу 60 х 90/16. Папір Copy Paper.
Умов. друк. аркушів 1,9. Тираж 100 прим. Зам. № 106.
НПП “Инфотех-сервис”
61024, м. Харків, вул. Петровського 34.