Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Літературний пошук на тему:
«Нові можливості терапії хворих із верифікованим діанозом ХОЗЛ»
Підготува:
Студент 21 групи, 5 курсу
Медичний ф-тет №2
Спец.: «Лікувальна справа»
Дмитришин В. М.
Чернівці - 2013
Спірива Респімат - новий напрямок в лікуванні ХОЗЛ
Тіотропія бромід (Спіриви ®) протягом останнього десятиліття є «золотим стандартом» терапії хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ). Цей препарат довів свою високу ефективність і безпеку в цілому ряді досліджень (включаючи дослідження тривалістю 4 роки). Спочатку для доставки препарату в легені використовувався простий і надійний капсульний порошковий інгалятор - ХандіХалер. Проте минулого року компанія «Берінгер Інгельхайм» представила в Росії свій новий інгалятор - Спіриви Респімат. Справжній огляд присвячений властивостям і пріоритетами нового інгалятора, що містить тіотропію бромід.
Роль тіотропію в терапії ХОЗЛ
Тіотропія бромід відноситься до групи М-холінолітиків. Препарат відрізняється надтривалим (більше 24 год) бронхолітичних ефектом, завдяки якому тіотропій може призначатися 1 р. / Добу. На сьогоднішній день тіотропію бромід є найбільш активним препаратом в ряду холінолітіков: за своєю холинолитической активності тіотропіум в 12 разів перевершує атропін і на 20-30% більш активний, ніж ипратропиум і аклідініум бромід [1].
Всі М-холінолітики є неселективними препаратами, тобто вони блокують М-холінорецептори всіх підтипів. При цьому блокада М1-і М3-рецепторів сприяє розширенню бронхів і забезпечує лікувальний ефект препаратів, а блокада M2-рецепторів є небажаною, тому що цей підвид холінорецепторів відповідає за гальмування сигналу в синапсах. Тіотропія бромід відрізняє дуже короткочасна блокада М2-рецепторів (Т ½ зв'язку з M2-рецепторами у тіотропію всього 3,6 год), у той час як блокада M1 і M3-рецепторів триває більше 1 сут. [1].
У хворих на ХОЗЛ основні патологічні зміни відбуваються на рівні дрібних периферичних дихальних шляхів, які більшою мірою пошкоджуються під впливом тютюнового диму і нейтрофільного запалення. Причому ці зміни мають незворотній характер. Але поряд з цим хворих на ХОЗЛ відрізняє підвищений тонус парасимпатичної системи, що призводить до звуження великих бронхів (загальний опір дихальних шляхів визначається головним чином центральними бронхами, так як їх сумарний просвіт - близько 2 см2 - значно менше загального просвіту периферичних бронхів) і підвищенню загального опору дихальних шляхів [2]. Впливаючи на холінорецептори центральних бронхів, тіотропіум бромід усуває вплив парасимпатичної нервової системи, великі бронхи розширюються, а загальний опір дихальних шляхів - знижується. У підсумку зменшується залишкова ємність легень і збільшується дихальний об'єм. Як наслідок, у хворих зменшується задишка, їм легше виконувати фізичні навантаження [3].
Після інгаляції тіотропію величина обсягу форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) збільшується на 150-180 мл (в порівнянні з плацебо) або на 103 мл в порівнянні з групою контролю, що одержувала терапію β2-агоністами і інгаляційними ГКС [4]. Ще більшою мірою тіотропіум бромід усуває так звану «повітряну пастку», тобто зменшує об'єм повітря, який залишається в легенях хворого після максимального видиху [5]. У результаті препарат збільшує дихальний обсяг, зменшує вираженість задишки, підвищує переносимість фізичного навантаження [6] і знижує пов'язану з навантаженням концентрацію катехоламінів в крові [7].
Позитивний вплив тіотропію не обмежується функцією зовнішнього дихання - він значимо (на 38-44%) зменшує число загострень ХОЗЛ [8,9] і на 12-16% - летальність від будь-яких причин у хворих на ХОЗЛ [4,10].
Важливо підкреслити, що позитивна дія тіотропію зберігається тривалий час (в даний час найбільш тривале дослідження цього препарату тривало 4 роки [4]), в той час як ефекти інших бронхолітиків (β2-агоністи тривалої дії, наприклад, салметерол) можуть помітно зменшуватися при постійному прийомі [11] через зниження числа і чутливості β-адренорецепторів [12].
У хворих на ХОЗЛ тіотропій може призначатися у вигляді монотерапії, що дозволяє істотно (на 27%) знизити ризик важких загострень ХОЗЛ в порівнянні з монотерапією салметерол (β2-агоніст тривалої дії) [13]. Результати метааналізу досліджень, в яких застосування тіотропію порівнювалися з терапією β2-агоністами тривалої дії, показали, що тіотропій і β2-агоністи забезпечують приблизно однаковий приріст величини ОФВ1, але при цьому у хворих, які отримували тіотропій, ризик загострень виявився на 14% нижче, а частота небажаних явищ - на 12% менше, ніж при призначенні β2-агоністів (в аналіз були включені порівняльні дослідження тіотропію з салметерол, формотеролом і індакатеролом) [14].
При важкому перебігу ХОЗЛ, коли потрібно комбінація декількох препаратів, тіотропій можна ефективно поєднувати з препаратами інших фармацевтичних груп. Зокрема, тіотропій виступає як синергист β2-агоністів тривалої дії [15], тому що на тлі його прийому збільшується чутливість β-адренорецепторів [16]. У ході клінічних досліджень було доведено ефективність комбінації тіотропію з рофлуміласт [17] і комбінованими препаратами, до складу яких входять β2-агоністи і інгаляційні ГКС (будесонід / формотерол) [18].
Респімат ®; - інгалятор нового покоління
Тіотропія бромід у вигляді нового інгаляційного пристрою Респімат ®; (рис. 1) з'явився у продажу в нашій країні в 2012 році. Цей прилад об'єднує в собі кращі якості дозованого аерозольного інгалятора (ДАЇ): простоту, компактність, можливість швидко виконати інгаляцію і позитивні властивості небулайзера: інгалятор повільно (близько 1,5 с) виділяє аерозоль. Таким чином, в процесі інгаляції у хворих не виникає проблем з координацією дихання.
Частинки аерозолю, що генеруються звичайними ДАЇ, мають високу початкову швидкість - від 2 до 8 м / с [19]. Рухаючись з такою швидкістю, частки по інерції стикаються із задньою стінкою глотки. В результаті більша частина дози (від 50 до 80%) осідає в ротоглотці, проковтується зі слиною і абсорбується в ШКТ, викликаючи небажані системні ефекти.
Під час інгаляції Респімат виділяє аерозоль зі швидкістю близько 1 м / с, яка в кілька разів менше, ніж швидкість аерозолю, створюваного ДАЇ. Рухаючись повільно, частки аерозолю уникають зіткнення з задньою стінкою глотки та мовою, що знижує депозицию препарату в порожнині рота. Як наслідок, суттєво збільшується кількість діючої речовини, доставлене в дихальні шляхи.
Важливо відзначити, що Респімат генерує аерозоль протягом 1,5 с, у той час як з ДАЇ препарат виділяється в середньому всього за 0,2 с [19]. При інгаляції через ДАЇ хворі змушені координувати свій вдих так, щоб активація інгалятора і початок вдиху ідеально збігалися за часом: якщо пацієнт починає вдихати до активації інгалятора або, навпаки, виконує вдих із запізненням, то кількість препарату, доставлене в дихальні шляхи, може зменшитися в кілька разів [20]. Цілому ряду хворих важко добитися хорошої координації між вдихом і активацією інгалятора, наприклад, 18% хворих активують свій ДАЇ в другій половині вдиху, а 5% - вже після завершення вдиху [21]. Респімат, забезпечуючи виділення препарату протягом 1,5 с, істотно знижує наслідки помилок, пов'язаних з недостатньою координацією вдиху хворим. В результаті Респімат здатний у декілька разів в порівнянні з ДАЇ збільшити депозицию препарату в нижніх дихальних шляхах (рис. 2).
Для іншого типу пристроїв доставки - порошкових інгаляторів також існують особливості застосування, найчастіше лімітуючі їх ефективність. Так, хворі, які використовують порошкові інгалятори, повинні вдихати порошок досить швидко. Зокрема, мінімальна швидкість вдиху через Турбухалер, Мультідіск і ХандіХалер повинна становити 30 л / хв. [22]. Більшість хворих на ХОЗЛ здатні вдихати препарат з такою швидкістю [23]. Але якщо хворий використовує інгалятор капсульного типу, тривалість вдиху повинна становити не менше 3 з: якщо вдих триває менший час, то порошок не встигає повністю покинути капсулу. Зробити довгий вдих з високою швидкістю для хворих на ХОЗЛ в цілому проблематично, тим більше що деякі інгалятори (Аеролайзер) вимагають вдиху зі швидкістю більше 60 л / хв. (Об'єм вдиху тривалістю 3 с зі швидкістю 60 л / хв. Становить 3 л). В результаті при використанні порошкових інгаляторів частина дози залишається в капсулі, і хворий повинен щоразу перевіряти капсулу і при необхідності здійснювати інгаляцію повторно.
При використанні порошкових інгаляторів від хворого потрібно більш швидкий і тривалий вдих, в той час як при застосуванні Респімата немає ніяких особливих вимог до дихального маневру, який здійснює хворий. Таким чином, Респімат значно зручніше у використанні для хворих на ХОЗЛ в порівнянні з ДАЇ і порошковими інгаляторами.
Ще однією важливою перевагою нового інгалятора є те, що 55% дози тіотропію в Респімате виділяється у вигляді частинок оптимального аеродинамічного діаметра, що гарантує високий ступінь легеневої депозиции (табл. 1). Таким чином, Респімат на сьогоднішній день - одне з найбільш досконалих засобів доставки препаратів у дихальні шляхи.
Крім того, Респімат є універсальним засобом доставки. У перспективі у вигляді Респімата будуть випускатися не тільки тіотропій, а й бронхолітики короткої дії, а також новий β2-агоніст наддовго (24 год) дії - олодатерол.
Завдяки високому ступеню легеневої депозиции добова доза тіотропію в Респімате складає всього 5 мкг (2 інгаляції по 2,5 мкг), але при цьому Спіриви Респімат забезпечує лікувальний ефект, порівнянний з призначенням 18 мкг препарату через ХандіХалер [28].
Респімат з точки зору пацієнта
Респімат простий у використанні. У дослідженні 97,7% опитаних пацієнтів заявили, що використовувати Респімат «дуже просто» або «просто» (рис. 3) [29]. На запитання: «Як швидко Ви відчули впевненість при використанні Респімата?» Більшість (76,6%) хворих відповіли, що відчули впевненість після першого або другого досвіду використання цього інгалятора (рис. 4). Серед хворих, що застосовували для лікування ХОЗЛ як Респімат, так і ДАЇ, 74% віддали перевагу Респімату, 19% - ДАЇ і 9% не змогли дати відповідь [29].
Хворі ХОЗЛ, для яких призначений Респімат, представляють серйозну проблему для лікарів в плані навчання техніці інгаляцій через похилого віку і психологічних проблем, пов'язаних з впливом захворювання на психічні процеси (депресія, негативне ставлення до терапії). Зокрема, дослідження, проведене Brand P. з співавт. [30], показало, що додаткове навчання техніці інгаляції з допомогою ДАІ практично не здатне поліпшити ступінь доставки препарату в дихальні шляхи. Однак якщо хворі застосовують Респімат, то кількість препарату, доставленого в легені, в середньому істотно вище в порівнянні з ДАЇ, причому контроль з боку лікаря і додаткове навчання здатні ще більше підвищити рівень легеневої депозиции препарату (рис. 5).
Безпека
Безпека тіотропію (ХандіХалер) була вивчена і доведена в ході 30 міжнародних порівняльних досліджень за участю понад 30 тис. пацієнтів. Зокрема, було показано, що тіотропію бромід добре переноситься хворими і не виявляє небажаного впливу на серцево-судинну систему [31], а також не впливає на уродинаміку у хворих з доброякісною гіпертрофією передміхурової залози [32].
Спіриви Респімат (на відміну від ХандіХалера):
• містить в якості добової дози в 3,6 рази менше діючої речовини;
• менше затримується в порожнині рота і, як наслідок, менша кількість тіотпропія може бути проковтнуте хворим зі слиною і згодом абсорбуватися в ШКТ;
• концентрація препарату в крові після інгаляції через Респімат досить мала і істотно не відрізняється від концентрації, яка створюється після інгаляції через ХандіХалер [33-35].
Таким чином, Спіриви Респімат повинен забезпечувати принаймні таку ж високу ступінь безпеки для хворих, як і Спіриви ХандіХалер. Дійсно, за загальним числом небажаних явищ Спіриви Респімат не відрізняється від плацебо [36] - за винятком скарг на сухість у роті, які в 2 рази частіше відзначалися в групі тіотропію і закономірно пояснюються холинолитическим дією препарату.
Однак узагальнений аналіз 2 досліджень тіотропію, проведених Bateman E. з співавт. [37], показав, що число летальних результатів по будь-якої причини, включаючи пацієнтів, які не закінчили дослідження, в групах, які отримували тіотропій Респімат, було більше, ніж у групі плацебо: 2,4% (тіотропій 5 мкг), 2,7% (тіотропій 10 мкг) і 1,6% (плацебо). При цьому важливо відзначити, що різниця в частоті летальних результатів по будь-якої причини між групами терапії та плацебо була статистично достовірна. До того ж збільшення ризику летального результату було зафіксовано далеко не у всіх дослідженнях Респімата і може бути пов'язано з помилками в організації досліджень (зокрема, включення у дослідження хворих, про яких було відомо, що вони страждають порушеннями серцевого ритму [38]).
Очікуване підвищення ризику летальних результатів, про які повідомили Bateman E. і Singh S., не вплинуло на позицію регуляторних інстанцій, що відповідають за безпеку лікарських засобів більш ніж в 55 країнах, - в тому числі в країнах Західної Європи і в Росії. Заявка на реєстрацію SpirivaRespimat в США подана на розгляд FDA. Однак щоб остаточно підтвердити безпеку Спіриви Респімат, було розпочато спеціальне дослідження TIOSPIR за участю більше 17 тис. хворих на ХОЗЛ. У цьому дослідженні хворі були рандомізовані для прийому Спіриви Респімат (5 мкг / добу.) І Спіриви ХандіХалер (18 мкг / добу.). Основним висновком TIOSPIR має стати укладення про безпеку застосування тіотропію, що доставляється через Респімат. Також в ході дослідження буде отримана додаткова інформація про ефективність Спіриви Респімат в лікуванні ХОЗЛ. Завершення дослідження очікується в 2013 р., проте вже нині можна припускати, що ніяких несподіваних результатів у ході дослідження отримано не буде. Незалежний комітет з контролю безпеки клінічних випробувань в ході останньої наради в січні 2013 г. Рекомендовані подальше проведення дослідження TIOSPIR згідно протоколу без внесення будь-яких змін [39]. Все сказане робить малоймовірним наявність взаємозв'язку між застосуванням Спіриви Респімат і летальними наслідками.
У цьому плані можна згадати дослідження INSPIRE [40], в якому терапія Спіриви ХандіХалер порівнювалася з терапією салметерол / флутиказоном. Порівнювані групи хворих в цьому дослідженні не відрізнялися як за кількістю загострень ХОЗЛ, так і за показниками спірометрії. Крім того, у групі салметерола / флутиказону випадки пневмонії відзначалися в 2 рази частіше, ніж у групі Спіриви. Але при цьому число летальних результатів виявилося вище в групі Спіриви. Подібний результат виявився абсолютно несподіваним, тому що істотно більш велике і більше тривале дослідження UPLIFT довело здатність тіотропію знижувати летальність у хворих на ХОЗЛ [4], в той час як достовірні дані про зниження летальності при терапії салметерол / флутиказоном (аерозоль) так і не були отримані [41]. Аналіз методології дослідження, проведене найбільшим фахівцем в області респіраторних досліджень Samy Suissa [42], переконливо показав, що відмінності у смертності були обумовлені методологічними погрішностями в проведенні дослідження INSPIRE (відсутність повної інформації про вибулих з дослідження хворих, притому що дослідження не завершили згідно протоколу більш 1/3 пацієнтів).
Респімат: технічний пристрій
В ингаляторе діюча речовина поміщено в металевий картридж, розрахований на 60 доз. Препарат у картриджі надійно захищений від впливу зовнішнього середовища. Перед першим використанням картридж вставляється в інгалятор, далі для підготовки до роботи треба 3 рази поспіль після появи аерозольного хмарки активувати інгалятор вхолосту.
Респімат не містить пропеллентов, тобто рідких речовин, активне випаровування яких створює в ДАЇ тиск, виштовхували аерозоль назовні. Відсутність у Респімате пропеллента дозволяє уникнути ситуації, при якій пропеллент, поступаючи разом з препаратом у дихальні шляхи, швидко випаровується на слизовій бронхів, створюючи ефект охолодження, що може спровокувати бронхоспазм у чутливих хворих [43].
Подача аерозолю в Респімате здійснюється механічно. Повертаючи до клацання прозору гільзу, хворий стискає пружину, а при активації інгалятора пружина проштовхує чергову дозу препарату через так званий юні-блок, в якому створюється аерозоль. Головна деталь інгалятора - юні-блок складається з 2 функціональних частин: фільтра і сопла з 2 отворами. Пройшовши через фільтр, розчин препарату покидає юні-блок через 2 отвори діаметром 8 мкм, тиск і співудар 2 потоків рідини під певним кутом формує аерозоль, що складається на 55% з частинок оптимального (від 1 до 5 мкм) діаметру.
Висновки
Респімат володіє цілим рядом особливостей, що виділяють цей пристрій в ряду інших інгаляторів. Зокрема, низька швидкість і тривале виділення аерозолю створюють оптимальні умови для доставки препарату в дихальні шляхи, а 55% від дози представлено частинками оптимального розміру. Інгалятор забезпечує мінімальну ступінь депозиции в ротоглотці і містить меншу кількість препарату порівняно зі Спіриви ХандіХалером. Ці властивості повинні зробити терапію Тіотропія ще більш безпечною. Респімат відрізняє проста техніка інгаляцій. В результаті хворі з перших днів впевнено звертаються з інгалятором.
Позитивні властивості Респімата дозволяють оптимізувати терапію Тіотропія і, в кінцевому підсумку, поліпшити якість надання медичної допомоги хворим ХОЗЛ.
Литература
1. Disse B et al. Life Sci 1993, 52: 537-44.
2. Gross NJ, Co E, Skorodin MS. Chest. 1989 Nov;96(5):984-7.
3. Buels KS, Fryer AD. Handb Exp Pharmacol. 2012;(208):317-41.
4. Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54
5. Celli B, ZuWallack R, Wang S, Kesten S. Chest. 2003 Nov;124(5):1743-8.
6. O'Donnell DE et al. Eur Respir J. 2004 Jun;23(6):832-40.
7. Yoshimura K et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:109-17
8. Casaburi R et al. Eur Respir J 2002; 19:217-224
9. Vincken W et al. Eur Respir J 2002; 19:209-216
10. Celli В et al. CHEST 2010; 137(1): 20-30
11. Donohue JF et al. Chest. 2002 Jul;122(1):47-55
12. Vasudevan NT et al. Cell Cycle. 2011 Nov 1;10(21):3684-91
13. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093-103
14. Chong J, Karner C, Poole P. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Sep 12;9:CD009157.
15. Van Noord JA, et al. Eur Respir J. 2005;26:214-222
16. Johnson M. Proc Am Thorac Soc. 2005;2(4):320-5
17. Fabbri LM et al. Lancet. 2009;374(9691):695-703
18. Aaron CD et al. Ann Intern Med. 2007;146:545-555.
19. Hochrainer D, Hцlz H, Kreher C, et al. J Aerosol Med, 2005; 18; 273–82.
20. Newman SP et al. Thorax 1991;46;712-716
21. Мelani AS et al. Respir Med 2011; 105: 930-938.
22. Laube BL et al. Eur Respir J 2011; 37: 1308-1331
23. Malmberg LP et al. Intern J of COPD 2010:5 257–26
24. De Backer W et al. J Aerosol Med and Pulmmon Drug Delivery 2010; Vol. 23 #3: 137–148
25. Rosenborg J et al. Eur Respir J 1999; 14:62s.
26. Criée CP et al. J Aerosol Med. 2006 Winter;19(4):466-72.
27. Ziegler, J., Wachtel H. (2001), Drug delivery to the Lungs XII, 54-57
28. van Noord et al. Respir Med 2009; 103: 22-29
29. Barczok M et al. Presented at VIII Deutsches Aerosol Therapie Seminar, Marburg, Germany. November 2003.
30. Brand P et al. International Journal of COPD 2008:3(4) 763–770
31. Rodrigo GJ et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2012 ;25 : 40-47
32. Miyazaki et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2008; 21: 879–883
33. van Noord J et al. Respir Med 2009;103:22–9.
34. Ichinose M et al. Respir Med 2010;104:228–36.
35. Tiotropium Respimat Pharmacokinetic Study in COPD http://www.clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT01222533?
36. Bateman E, et al. Respir Med 2010; 104: 1460-72
37. Bateman E et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2010 Aug 9;5:197-208.
38. Singh S et al. BMJ. 2011 Jun 14;342:d3215
39. Metzdorf N. Thorax Online First, published on February 12, 2013 as 10.1136/thoraxjnl-2013-203228
40. Wedzicha JA et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 19–26, 2008
41. Calverley PM et al. N Engl J Med 2007;356:775–789.
42. Suissa S. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Nov 15;178(10):1090-1
43. Berger W. Curr Drug Deliv. 2009 Jan;6(1):38-49
Онбрез Брізхалер: новий препарат в лікуванні хронічної обструктивної хвороби легень
Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) відноситься до найбільш поширених захворювань людини, що обумовлено забрудненням навколишнього середовища, тютюнопалінням та повторюваними респіраторними інфекційними захворюваннями. ХОЗЛ характеризується повільно, але неухильно прогресуючою бронхіальної обструкцією з наростаючими явищами хронічної дихальної недостатності. ХОЗЛ - одна з основних причин непрацездатності та інвалідності, значно знижують якість життя пацієнтів.
Дані статистики свідчать про те, що ХОЗЛ страждають 210 млн осіб у всьому світі. У розвинених країнах і країнах відзначається стійка тенденція до збільшення поширеності ХОЗЛ. На відміну від інших захворювань смертність від цього захворювання не тільки не зменшується, але й демонструє тенденцію до зростання. За даними Європейського респіраторного товариства, тільки 25% випадків захворювання виявляється на ранніх стадіях. На думку експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я, у разі якщо термінових заходів для зменшення впливу факторів ризику не будуть прийняті, особливо щодо зниження впливу тютюнового диму, то загальна смертність від ХОЗЛ протягом наступних 10 років збільшиться на 30%. У Росії число зареєстрованих хворих з року в рік залишається на колишньому рівні, що пов'язано з недостатнім рівнем діагностики. У 2007 р. було зареєстровано 2,4 млн хворих на ХОЗЛ. При цьому кількість реально хворих людей в 11 разів вище офіційних даних. Приблизно кожен третій хворий ХОЗЛ має середню (31%) або легку (29%) ступінь тяжкості хвороби, а кожен п'ятий - важку (23%) або дуже важку (17%) ступінь.
ХОЗЛ - патологія, що вимагає проведення безперервної довічної підтримуючої терапії, без якої не тільки збільшується частота загострень, погіршується загальний стан пацієнта і знижується якість його життя, але й істотно підвищується ризик смерті. Однак практикуючим лікарям добре відомо, що одними з найбільш серйозних перешкод на шляху до ефективного лікування хронічних захворювань є невисока прихильність пацієнтів до лікування і недотримання призначеної лікарем схеми терапії. Пацієнти з ХОЗЛ не є винятком і, рано чи пізно, багато з них припиняють регулярно приймати препарати для базисної терапії або зовсім відмовляються від їх прийому. Чи можна вирішити цю проблему?
В даний час одним з найбільш ефективних шляхів підвищення прихильності пацієнтів до лікування є спрощення режиму терапії і, в першу чергу, скорочення прийому препарату до 1 р. / Добу. Оптимальним з точки зору забезпечення високої прихильності пацієнтів до терапії є одноразовий прийом препарату на добу.
З урахуванням цього компанія «Новартіс» поставила собі завдання створити новий b2-агоніст, який при одноразовому прийомі на добу забезпечував би 24-годинний бронхолітичний ефект, а також перевершував з клінічної ефективності існуючі b2-агоністи тривалої дії, характеризувався швидким початком дії (протягом 5 хв.), гарну переносимість і сприятливим профілем безпеки. У результаті був розроблений новий b2-агоніст ультрадлітельного дії - індакатерол (комерційна назва - Онбрез). Молекула індакатерола була створена з модифікованої гідрофільній головної групи молекули формотеролу, що забезпечує його високу внутрішню активність, і ліпофільного хвоста - більш ригідного, компактного і короткого порівняно з салметерол. Це дозволило оптимізувати гідро-і ліпофільні властивості молекули і забезпечити, з одного боку, велику тривалість дії, а з іншого - його швидкий початок. Слід зазначити, що за ступенем ліпофільності індакатерол зіставимо з салметерол, але при цьому характеризується в 2 рази вищою афінністю до ліпідним рафтах в мембрані, чим і обумовлена його 24-годинна ефективність. Чому ж препарат з такою ж високою ліпофільність, як у салметерола, забезпечує настільки швидкий початок дії? Це пояснюється високою внутрішньою активністю індакатерола, іншими словами, він є повним агоністом b2-рецепторів, як і формотерол [5,6].
На загальну думку експертів, індакатерол може бути призначений пацієнтам [1]:
• з вперше виявленою ХОЗЛ та раніше не приймали ДДБД;
• отримують короткодіючі бронхолітики, ІГКС та інші препарати, що не відповідають їх стадії захворювання відповідно до рекомендацій GOLD;
• в тому випадку якщо призначення тіотропію недостатньо ефективно (зберігаються загострення, пацієнт не задоволений якістю проведеної терапії тощо), і тоді можлива заміна тіотропію на індакатерол або додавання його до вже проведеного лікування.
Для перших 2 груп безперечною перевагою стане швидкість настання ефекту, що підвищить прихильність і внутрішню мотивацію пацієнтів до лікування. У ході обговорення було відзначено, що важливим для пацієнтів з ХОЗЛ є можливість зробити «перший вдих» після нічного прокидання. За результатами досліджень, розглянутих в рамках експертної ради, був зроблений висновок про те, що, незважаючи на однакову ефективність одноразового ранкового або вечірнього прийому, індакатерол варто рекомендувати пацієнтам саме вранці [18].
Які дози індакатерола застосовуються в клінічній практиці?
Рекомендована доза індакатерола для пацієнтів з ХОЗЛ становить 150 мкг 1 р. / Добу., Для доставки препарату в дихальні шляхи використовується капсульний дозований порошковий інгалятор Брізхалер [2,3,12,16].
Для більш важких хворих ХОЗЛ можливий вибір дози індакатерола 300 мкг (у 1 капсулі), так як підвищення дози препарату може забезпечити додатковий клінічний ефект [2,3,12,16].
До теперішнього часу накопичена солідна доказова база ефективності та безпеки індакатерола, і цей препарат включено до рекомендації GOLD. В цілому в клінічних випробуваннях з вивчення індакатерола взяло участь більше 10 тис. пацієнтів з ХОЗЛ. Було переконливо показано, що індакатерол істотно перевершує по ефективності не тільки плацебо, а й інші сучасні бронхолітики для базисної терапії ХОЗЛ (салметерол, формотерол та тіотропій).
Результати 4 опорних клінічних випробувань (INLIGHT 1 [10], INHANCE [9], INVOLVE [8], INLIGHT 2) і декількох допоміжних досліджень III фази (INDORSE, INPUT, INSURE, B2318 та ін), в яких брали участь пацієнти зі середньотяжким і тяжким перебігом ХОЗЛ, дозволили зробити наступні висновки:
• індакатерол забезпечує достовірно більш виражену бронходилатацию до моменту прийому чергової дози препарату порівняно з Тіотропія, салметерол та формотеролом;
• застосування індакатерола в дозах 150 і 300 мкг призводить до істотного покращання мінімального протягом доби (тобто перед прийомом чергової дози препарату) показника обсягу форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) порівняно з плацебо; це поліпшення перевищувало мінімальну клінічно значиму різницю, заздалегідь встановлену в дослідженнях;
• індакатерол забезпечує 24-годинну бронходилатацию протягом тривалого періоду (більше 1 року) без зниження ефективності при застосуванні повторних доз;
• індакатерол однаково ефективний при прийомі вранці або ввечері;
• індакатерол характеризується швидким початком дії (протягом 5 хв.), Зіставимо за швидкістю розвитку бронхолитического ефекту з сальбутамолом і істотно перевершує салметерол / флутиказону пропіонат та тіотропій [4];
• індакатерол зменшує гіперінфляцію легень, про що свідчить збільшення ємності вдиху в спокої і при фізичному навантаженні.
Поліпшення показників функції легень за даними спірометрії при застосуванні індакатерола відбивається на загальному стані пацієнта і якості його життя:
- Препарат забезпечує статистично достовірне і клінічно значуще поліпшення сумарного показника якості життя по респіраторному опитувальником св. Георгія (SGRQ) [4];
- Зменшує вираженість задишки;
- Достовірно зменшує потребу в препаратах невідкладної допомоги;
- Достовірно збільшує кількість днів, коли пацієнти могли виконувати свої повсякденні справи, а також ночей без пробуджень і днів без симптомів [4];
- Достовірно знижує частоту загострень ХОЗЛ, які є ключовим фактором ризику розвитку ускладнень, більш швидкого прогресування захворювання і смерті хворих на ХОЗЛ [15].
Профіль безпеки індакатерола: немає приводів для побоювань. Аналіз результатів усіх досліджень індакатерола показав, що препарат добре переноситься і має сприятливий профіль безпеки. За частотою та структурі небажаних явищ (НЯ) індакатерол зіставимо з Тіотропія, салметерол, формотеролом і плацебо. Найбільш часті НЯ - назофарингіт, кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів і головний біль. Механізм кашлю, можливо, пов'язаний із стимулюючим впливом препарату на кашлеві рецептори у верхніх / центральних дихальних шляхах [16].
Вони в більшості випадків незначно або помірно виражені і до того ж при продовженні терапії відзначаються все рідше. Частота випадків клінічно значущої зміни рівня глікемії і гіпокаліємії, які вважаються класовими побічними ефектами b2-агоністів, при застосуванні індакатерола була порівнянна з такою у групі плацебо.
Ще одним класовим ефектом b2-агоністів вважається негативний вплив на серцево-судинну систему. Однак індакатерол продемонстрував сприятливий профіль кардіоваскулярної безпеки у пацієнтів з ХОЗЛ, а це, як правило, особи похилого віку з супутньою серцево-судинною патологією. Так, зміни на електрокардіограмі і зміни рівня артеріального тиску при застосуванні індакатерола НЕ були клінічно значущими і були порівнянні із змінами, які спостерігалися на тлі прийому препаратів порівняння та плацебо. Окреме дослідження (B2339) було присвячено вивченню впливу індакатерола на інтервал QT у здорових добровольців і не встановило клінічно значущого збільшення цього параметра в порівнянні з плацебо. Середня зміна частоти серцевих скорочень склало всього 1 удар / хв., А частота тахікардії була порівнянна з такою у групі плацебо.
Переваги нового препарату Онбрез Брізхалер не обмежуються тільки унікальними властивостями діючої речовини. Давно відомо, що доставочне пристрій відіграє дуже важливу роль у забезпеченні ефективності лікування ХОЗЛ. Тому створення інгалятора компанія «Новартіс» приділила особливу увагу.
Брізхалер - сухопорошковое доставочне пристрій, який володіє рядом переваг порівняно як з традиційними дозованими аерозольними інгаляторами (ДАЇ), так і з іншими сухопорошковимі ингаляторами (СПИ) (рис. 1). На відміну від традиційних ДАЇ при використанні доставочного пристрої Брізхалер не вимагається координація вдиху з натисканням на балончик, що істотно підвищує легеневу депозицию діючої речовини і, відповідно, ефективність інгаляції.
У той же час Брізхалер характеризується низьким опором повітряному потоку, що відрізняє його від багатьох інших СПИ. Завдяки цьому Брізхалер може ефективно використовуватися пацієнтами з ХОЗЛ будь-якого ступеня тяжкості, навіть з важкими порушеннями функції легенів. Крім того, Брізхалер - дуже зручне, інтуїтивно зрозуміле і просте у використанні доставочне пристрій. Це важливо для літніх пацієнтів, які складають переважну більшість серед хворих на ХОЗЛ. У рамках клінічних досліджень III фази було успішно використано більше 350 тис. упаковок препарату Онбрез Брізхалер, при цьому 99,9% пацієнтів були задоволені цим пристроєм.
Додатковою перевагою інгалятора Брізхалер є наявність механізмів зворотного зв'язку: клацання при проколюванні капсули, дзижчить шуму під час інгаляції (обертання капсули), солодкого присмаку в роті після інгаляції (до складу препарату входить лактоза), прозорою капсули (після інгаляції повинна бути порожньою). З їх допомогою пацієнт може переконатися в правильності виконання інгаляції.
Висновок
Пацієнти з підтвердженим діагнозом ХОЗЛ, мають помітні симптоми захворювання, незважаючи на використання короткодіючих бронходилататорів (КДБД), повинні розглядатися як потенційні кандидати для терапії індакатеролом. Індакатерол є привабливим тривало діючим b2-агоністом (ДДБА) для одноразового прийому, так як він продемонстрував більш високу ефективність у порівнянні з ДДБА для дворазового прийому. Найбільш згадуваним НЯ при прийомі індакатерола є кашель, проте зазвичай він розцінюється як легкий і не потребує відміни препарату. Також не отримано даних про вплив терапії індакатеролом на розвиток серцево-судинних НЯ, таких як прискорення пульсу, тахікардія, зміна артеріального тиску і подовження інтервалу QT.
На основі вже наявних даних можна зробити висновок про те, що індакатерол є ефективним і безпечним бронходилататором для тривалої підтримуючої терапії у пацієнтів з ХОЗЛ.
Література
1. Чучалин А.Г., Овчаренко С.И., Авдеев С.Н. и др. Место препарата Онбрез Бризхалер (индакатерол) в терапии хронической обструктивной болезни легких: заключение экспертного совета // Пульмонология. 2011. № 6. С. 124–125.
2. Beeh K.M., Beier J. Indacaterol: a new once daily long–acting beta2–adrenoceptor agonist // Core Evidence. 2009. Vol. 4. Р. 37–41.
3. Brienza N.S., Amor–Carro O., Ramos–Barbon D. An update on the use of indacaterol in patients with COPD // Ther Adv Respir Dis. 2011. Vol. 5. Р. 29–40.
4. Capkun–Niggli G., Gale3 R., Jansen J. Comparative efficacy of indacaterol 150g and 300g versus fixed–dose combinations of formoterol budesonide or salmeterol fluticasone for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease – a network meta–analysis // International Journal of COPD. 2011. Vol. 6. Р. 329–344.
5. Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. b2–adrenoceptor agonists: current and future direction. Br J Pharmacol 2011; Vol. 163: 4–17, Lombardi D, Cuenoud B, Kramer SD et al. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence their pharmacological properties? // Eur J Pharm Sci. 2009. Vol. 38. Р. 533–547.
6. Cazzola M., Calzetta L., Matera M.G. Novel long–acting bronchodilators for COPD and asthma // Br J Pharmacol. 2008. Vol. 155. Р. 291–299.
7. Dahl R. Efficacy of indacaterol in COPD is maintained
irrespective of inhaled corticosteroid (ICS) use. European Respiratory Society (ERS) Annual Congress 2011. Abstract No. P. 861.
8. Dahl R., Chung K.F., Buhl R. et al. Efficacy of a new once daily long–acting inhaled b2–agonist indacaterol versus twice–daily formoterol in COPD // Thorax. 2010. Vol. 65. Р. 473–479.
9. Donohue J.F., Fogarty C., Lotvall J. et al. Once–daily bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol versus tiotropium // Am J Respir Crit Care Med. 2010. Vol. 182. Р. 155–162.
10. Feldman G., Siler T., Prasad N. et al. Efficacy and safety of indacaterol 150 mg once–daily in COPD: a double–blind, randomised, 12–week study // BMC Pulm Med. 2010. Vol. 10. Р. 11.
11. GOLD Guidelines. COPD Diagnosis and Management. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Available from: http://www.goldcopd.com
12. Moen M.D. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease // Drugs. 2010. Vol. 70. Р. 2269–2280.
13. Van Noord J.A., Aumann J.L., Janssens E. et al. Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD // Eur Respir J. 2005. Vol. 26. Р. 214–222.
14. Vogelmeier C., Kardos P., Harari S. et al. Formoterol mono– and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: A 6–month study // Respiry Mede. 2008. Vol. 102. Р. 1511–1520.
15. Wedzicha J., Buhl R., Lawrence D., McBryan D. Indacaterol once daily reduces the risk of COPD exacerbations over 6 months of treatment: a pooled analysis. Poster presented at COPD 8 Congress 2012, Birmingham.
16. Yorgancioglu A. Indacaterol in chronic obstructive pulmonary disease. An update for clinicians // Ther Adv Chronic Dis. 2012. Vol. 3. Р. 25–36.
Використання муколітичних препаратів у пацієнтів із верифікованим діагнозом ХОЗЛ
Хронічний кашель з виділенням мокротиння, заподіює занепокоєння, - це найбільш частий симптом хронічної обструктивної хвороби легень (ХОЗЛ). У Великобританії від ХОЗЛ страждає близько 900 тисяч осіб, а ще у 450 тисяч ХОЗЛ є, але не діагностована. Щоб не пропустити ХОЗЛ, всіх пацієнтів, які скаржаться на частий кашель з мокротою або часто хворіють респіраторними інфекціями [1], доцільно обстежити на предмет ХОЗЛ (у тому числі проводити спірометрію). Особливо ретельне обстеження необхідно проводити за наявності в анамнезі вказівок на тривале куріння (10 років і більше).
Кашель з мокротою, характерний для ХОЗЛ, надає негативний ефект на якість життя. Однак до останнього часу методи купування подібних симптомів були дуже обмежені. Протягом багатьох років один з таких методів лікування, муколітична терапія, була відсутня в розпорядженні Державної служби охорони здоров'я в якості прописуємо ліки. Сьогодні муколітики можна призначати в таблетках.
Муколітичні препарати змінюють склад і кількість глікопротеїну слизу, який секретують клітини епітеліальної вистилки дихальних шляхів, знижуючи тим самим в'язкість мокротиння. Основне завдання муколітичний терапії - зменшити кашель і полегшити відходження мокроти. Крім того, у ряді випадків пацієнти відзначають і ослаблення задишки. Результати систематичного Кокранівского огляду свідчать про те, що при прийомі муколитиків рідше виникають раптові загострення ХОЗЛ [2].
Згідно з рекомендаціями NICE, муколітичними препаратами терапію слід проводити пацієнтам з хронічним продуктивним кашлем і продовжувати її при ослабленні симптоматики [1]. Завдання даного керівництва - представити інформацію і вказівки за призначенням муколітичних препаратів пацієнтам з верифікованим діагнозом ХОЗЛ, які пред'являють скарги на хронічний кашель з мокротою, заподіює занепокоєння.
Огляд. При проведенні регулярного планового огляду пацієнта з ХОЗЛ або хворого з подібною симптоматикою на етапі первинної допомоги необхідно віддиференціювати тих пацієнтів, яким продуктивний кашель заподіює занепокоєння. Це суб'єктивна оцінка самим пацієнтом свого стану, але не кількості відокремлюваного мокротиння, а тому ступені занепокоєння, яке заподіює продуктивний кашель.
З урахуванням того, що пацієнти часто не повідомляють про наявність продуктивного кашлю, при опитуванні слід звернути увагу на наступні аспекти:
• тип (колір, консистенція) і кількість відокремлюваного мокротиння;
• утруднено чи відходження мокроти;
• час виникнення і тривалість збереження симптоматики (зимові місяці або протягом усього року);
• вплив на якість життя, тобто соціальні обмеження, що виникають при появі кашлю з мокротинням;
• чи сприймає пацієнт стан свого здоров'я настільки незадовільним, що готовий погодитися на лікування (яке може зажадати прийому лікарських препаратів до трьох разів на добу);
• анамнез і частота загострень ХОЗЛ.
Муколітичними препаратами терапію проводять дорослим пацієнтам, у яких:
• діагноз ХОЗЛ верифікований;
• є симптоматика продуктивного кашлю, відповідного хронічного бронхіту згідно з визначенням Ради з медичних досліджень (наявність кашлю з мокротинням не менше трьох місяців на рік протягом послідовних двох років за умови, що інші причини хронічного кашлю виключені);
• симптоматика носить хронічний, але стабільний характер (наприклад, немає необхідності приймати антибіотики у зв'язку із загостренням).
Диференціальний діагноз
Хронічний кашель з мокротою супроводжує та інші захворювання, наприклад:
• рак легені (наявність крові у мокротинні, втрата ваги, передчасне старіння);
• бронхоектатична хвороба (хронічний кашель з великою кількістю відокремлюваного мокротиння);
• риніт.
Лікування кашлю з мокротинням
Для усунення наявних скарг муколітики призначають залежно від наявних симптомів. У багатьох пацієнтів продуктивний кашель виникає переважно в зимові місяці, і муколітиків доцільно приймати протягом 3-6 місяців. Якщо симптоматика зберігається весь рік, то може знадобитися більш тривала муколітична терапія.
Початковий пробне лікування
Муколітики призначають на 4-6 тижнів у початковій встановленої дозі, зазначеної на інструкції по застосуванню препарату.
Існує кілька аспектів, які слід оцінювати на етапі початкового пробного лікування, а саме - кількість і колір відокремлюваного мокротиння, наскільки легко вона відкашлюється, частота кашлю.
Спостереження протягом 4-6 тижнів
Критерії спостереження досить суб'єктивні і базуються на власній оцінці пацієнтом змін характеру кашлю з мокротинням. Нижче наводиться перелік питань, відповіді на які допоможуть визначити, чи відбулося покращення стану пацієнта на фоні прийому муколітиків:
- Чи стала мокрота легше відхаркуватись?
- Чи змінилися кількість і колір відокремлюваного мокротиння?
- Чи став кашель заподіювати менше занепокоєння?
- Чи відзначаєте Ви ослаблення симптоматики, зумовленої ХОЗЛ? Чи стали Ви краще спати вночі? Зник чи свист при диханні? Чи зменшилася задишка?
- Чи з'явилися у Вас які-небудь нові скарги, які, на Ваш погляд, пов'язані з прийомом муколітиків?
- Як Ви ставитеся до того, щоб продовжувати лікування?
Пролонгована терапія
Лікування доцільно продовжити лише в тому випадку, якщо пацієнт задоволений прийомом муколитиків, відзначає ослаблення кашлю з мокротинням / поліпшення відходження мокроти при відсутності неприйнятних побічних ефектів.
Якщо симптоматика носить сезонний характер, то при згоді пацієнта з планом лікування і його задоволенні прийомом препаратів терапію повторюють щорічно. Проводити щороку пробне лікування протягом 4-6 тижнів не потрібно.
Доцільність пролонгованої прийому муколітиків при збереженні симптомів протягом усього року менш очевидна, оскільки тривалі дослідження, присвячені цьому питанню, поки не проводилися. При персистенції симптомів протягом усього року показано проведення пролонгованої терапії зі зниженням дози препарату до мінімальної (відповідно з інструкцією із застосування кожного препарату), яка дозволяє ефективно контролювати стан пацієнта. У ході щорічного планового огляду пацієнтів з ХОЗЛ необхідно оцінювати, чи продовжує пацієнт відчувати користь від лікування Муколітики.
Ефективність муколітичних препаратів у профілактиці загострень
Призначаючи муколітичні препарати на тривалий термін з метою контролювання симптомів, можна домогтися і скорочення частоти загострень.
Загостренням ХОЗЛ вважається раптово виникло стійке погіршення симптоматики в порівнянні з звичним стабільним станом, який не можна пояснити коливаннями вираженості симптомів протягом дня [1]. Хоча керівництво NICE по ХОЗЛ не містить будь-яких спеціальних рекомендацій щодо використання муколітичних препаратів як засобів першого ряду профілактики ХОЗЛ [1], результати Кокранівского огляду свідчать про те, що лікування Муколітики на 29% знижує частоту загострень [3]. Щоб за період спостереження у одного випробуваного гарантовано не виникло загострення, необхідно пролікувати 6 пацієнтів. Отже, тривале лікування муколітичними препаратами клінічно ефективно у разі неодноразових, затяжних або важких загострень ХОЗЛ.
При непереносимості інгаляційних стероїдів або недоцільності їх призначення (наприклад, якщо ОФВ1 становить 50-80% від розрахункового) пацієнту з ХОЗЛ легкого перебігу можна рекомендувати профілактичну муколітичними терапію, якщо:
• є хронічний продуктивний кашель, заподіює занепокоєння;
• загострення виникають часто (не рідше двох разів на рік).
Початковий пробне лікування
Відповідно з керівництвом NICE по ХОЗЛ, пацієнтам з частими загостреннями необхідно здійснювати додаткові лікувальні заходи.
З метою профілактики загострень ХОЗЛ початкове пробне лікування призначають на 4-6 тижнів у початковій встановленої дозі, зазначеної в інструкції по застосуванню препарату.
Огляд через 4-6 тижнів
Чи добре контролюється симптоматика, чи є побічні ефекти, чи відчуває пацієнт користь від лікування - ці аспекти аналізуються, як описано вище.
по материалах статті
M. Rudolf, D. Bellamy, J. Scullion, M. Thomas
«Consensus guideline for the use of mucolytic therapy
in patients with diagnosed COPD» 2012