Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
34
ГБОУ ВПО СГМА Минздрава России
Кафедра фармацевтической технологии
Курсовая работа по заводской технологии
на тему:
«Вспомогательные вещества в технологии таблеток»
Выполнила:
студентка 5 курса 4 группы
фармацевтического факультета
Еричева Анастасия Константиновна
Научный руководитель:
асс. Максименкова Ксения Игоревна
Смоленск, 2013
Оглавление
Материалы и методы 3
Введение 5
Глава 1.Обзор литературы 6
1.1. Характеристика таблеток 6
1.2. Технология производства таблеток 9
1.3. Вспомогательные вещества в производстве таблеток 14
1.4. Требования к вспомогательным веществам 24
1.5. Влияние вспомогательных веществ на биодоступность таблеток 25
2.Практическая часть 30
Выводы 32
Заключение 33
Список литературы 34
Материалы и методы
Материалы: лабораторная посуда, лекарственное вещество ацетилсалициловая кислота, вспомогательные вещества - тальк, крахмал, кальция стеарат, натрия карбоксиметилцеллюлоза; вода, ручные весы, разновесы, аппарат для получения таблеток методом прессования, прибор Erweka DT- 700.
Методы исследования
Распадаемость: определяли распадаемость при помощи лопастной мешалки Erweka DT-700 (100 обор/мин). В качестве раствора использовали 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, определение проводили при t=37°C.
Определение прочности: таблетку бросают с высоты 1 м на твердую деревянную поверхность, таблетка не должна разрушиться [1].
Цель и задачи
Цель: оценка влияния вспомогательных веществ на качество таблеток.
Задачи:
Введение
Таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или несколько лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Это самая распространенная лекарственная форма. В настоящее время в фармацевтической промышленности практически все таблетки изготавливают с использованием вспомогательных веществ [2].
Вспомогательные вещества не являются лекарственными средствами и обычно самостоятельно не оказывают воздействие на организм, но при этом играют важнейшую функциональную роль в рецептурах готовых лекарственных форм [4]. При изготовлении препаратов применяют только те вспомогательные вещества, которые разрешены к медицинскому применению соответствующими НД: ГФ, ФС, ВФС или специальными ГОСТами и ОСТами [3].
Вспомогательные вещества в процессе таблетирования выполняют две важные функции. Во-первых, вспомогательные вещества призваны придать таблетируемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, должную прочность, распадаемость таблеток и другие свойства. Во-вторых, вспомогательные вещества обеспечивают биологическую доступность лекарственных средств. На данный момент химической промышленностью выпускают достаточно широкий ассортимент вспомогательных веществ для производства таблеток [8]. Все параметры качества лекарственного средства в той или иной степени зависят от используемых вспомогательных веществ, поэтому их оптимальному подбору уделяется все больше внимания. Обоснованный выбор вспомогательных веществ дает возможность получения таблеток с максимальной терапевтической активностью при минимальной дозировке и побочных действиях [3].
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Характеристика таблеток
Таблетки - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения. Таблетки как лекарственная форма, получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% от общего объема готовых лекарственных средств.
Положительные качества таблеток обеспечивают:
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:
Классификация таблеток
По способу получения различают два класса таблеток:
1. Прессованные, получаемые путем прессования лекарственных порошков на таблеточных машинах с различной производительностью. Этот способ является основным.
2. Формованные или тритурационные таблетки, получаемые формованием таблетируемой массы. Они составляют примерно 1-2% от всего объема производства таблеток. Тритурационные таблетки содержат небольшие дозы лекарственных и разбавляющих веществ: масса их может составлять до 0,05 г.
Таблетки классифицируют также по конструктивному признаку:
1. По составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные).
2. По структуре строения: каркасные, однослойные и многослойные (не менее 2 слоев), с покрытием или без него. Каркасные (или скелетные) таблетки (дурулы) имеют нерастворимый каркас, пустоты которого заполнены лекарственным веществом. Отдельная таблетка представляет собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не растворяется, сохраняя свою геометрическую форму, а лекарственное вещество диффундирует в желудочно-кишечный тракт. Однослойные таблетки состоят из прессованной смеси лекарственных и вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы. В многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. При применении в многослойных таблетках химически несовместимых веществ это обуславливает минимальное их взаимодействие.
3. По характеру покрытия: дражированное, пленочное и прессованное сухое покрытие. Формы таблеток, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью самые разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и другие.
Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром свыше 25 мм называются брикетами. Наиболее распространенными являются таблетки диаметром от 4 до 12 мм. Масса таблеток, в основном, составляет 0,05-0,8 г, что определяется дозировкой лекарственного вещества и количеством входящих в их состав вспомогательных веществ [5].
В зависимости от назначения и способа применения таблетки делят на следующие группы:
1.2. Технология таблеток
Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование [8].
При изготовлении лекарственных форм из порошкообразного материала, помимо смешения и прессования, проводят операции, измельчения, грануляции, таблетирования. Измельчение препарата используется для достижения однородности смешения, устранения крупных агрегатов в комкующихся и склеивающихся материалах, увеличение технологических и биологических эффектов. Для увеличения пластической деформации в измельченный порошок вводят некоторое количество жидкой фазы. Для измельчения порошков и гранул предложен ряд аппаратов с различными рабочими органами. Выбор оптимальной технологической системы производства таблеток зависит от физико-химических и технологических свойств лекарственных веществ, их количества в составе таблетки, устойчивости к воздействию внешних факторов среды и другие.
Прямое прессование – это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него таблетки, минуя стадию грануляции. Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить таблетки из влаго -, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований таблеток. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.
В настоящее время таблетирование без грануляции осуществляется по следующим направлениям:
Таким методом получают таблетки витаминов, алкалоидов, гликозидов, кислоты ацетилсалициловой, бромкамфоры, фенолфталеина, сульфадимезина, фенобарбитала, эфедрина гидрохлорида, кислоты аскорбиновой, натрия гидрокарбоната, кальция лактата, стрептоцида, фенацетина и другие.
Технология приготовления таблеток заключается в том, что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют на таблеточных машинах. Недостатком этого способа является возможность расслаивания таблетируемой массы, изменения дозировки при прессовании с незначительным количеством действующих веществ и используемое высокое давление. Некоторые из этих недостатков сводятся к минимуму при таблетировании путем принудительной подачи прессуемых веществ в матрицу. Осуществление этого способа производят некоторыми конструктивными изменениями деталей машины, то есть вибрацией башмака, поворотом матрицы в определенный угол в процессе прессования, установлением в загрузочную воронку звездообразных мешалок разных конструкций, засасыванием материала в матричное отверстие при помощи самосоздаваемого вакуума или специальным соединением с вакуум - линией [5].
Гранулирование - направленное укрупнение частиц, т.е. – это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины.
Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы:
Метод сухого гранулирования. Заключается в перемешивании порошков и их увлажнении растворами склеивающих веществ в эмалированных смесителях с последующим высушиванием их до комковатой массы. Затем массу с помощью вальцов или мельницы «Эксцельсиор» превращают в крупный порошок. Грануляция размолом используется в тех случаях, когда увлажненный материал реагирует с материалом при протирке. В некоторых случаях, если лекарственные вещества разлагаются в присутствии воды, во время сушки вступают в химические реакции взаимодействия или подвергаются физическим изменения (плавление, размягчение, изменение цвета) – их подвергают брикетированию. С этой целью из порошка прессуют брикеты на специальных брикетировочных прессах с матрицами большого размера (25-50 мм) под высоким давлением. Полученные брикеты измельчают на валках или мельнице «Эксцельсиор», фракционируют с помощью сит и прессуют на таблеточных машинах таблетки заданной массы и диаметра. Грануляцию брикетированием можно использовать также, когда лекарственное вещество обладает хорошей прессуемостью и для него не требуется дополнительного связывания частиц склеивающими веществами. В настоящее время при сухом методе гранулирования в состав таблетируемой массы порошков вводят сухие склеивающие вещества (например, микрокристаллическую целлюлозу, полиэтиленоксид), обеспечивающие под давлением сцепление частиц, как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.
Метод влажного гранулирования. На производстве сухое гранулирование проводится в грануляторах. Рабочий орган аппарата состоит из шнека и шести прочных стержней, что позволяет перемещать гранулируемый материал в осевом направлении. Имеется правое и левое исполнение. Производительность – 150-1000 кг/ч. Перспективны пресс-грануляторы фирмы «ХУТТ» (Германия), рабочим органом которого являются прессующие валки в виде полых цилиндров с зубцами на поверхности, между которыми в стенках расположены радиальные отверстия для продавливания порошковой массы. Получаются высококачественные гранулы одинаковой чечевидной формы. Грануляция или протирание влажной массы производится с целью уплотнения порошка и получения равномерных зерен – гранул, обладающих хорошей сыпучестью. Данному способу гранулирования подвергаются порошки, имеющие плохую сыпучесть и недостаточную способность к сцеплению между частицами. В обоих случаях в массу добавляют склеивающие растворы, которые улучшают сцепление между частицами.
Стадия влажного гранулирования включает следующие операции:
Структурная грануляция. Имеет характерное воздействие на увлажненный материал, которое приводит к образованию округлых, а при соблюдении определенных условий и достаточно однородных по размеру гранул.В настоящее время существуют три способа грануляции данного типа, используемых в фармацевтическом производстве: грануляция в дражировочном котле; грануляция распылительным высушиванием и структурная грануляция.
Тритурационные таблетки
Таблетки, получаемые формованием увлажненных масс, называются тритурационными таблетками. В отличие от прессованных, тритурационные таблетки не подвергаются действию давления; сцепление частиц этих таблеток осуществляется в результате аутогезии при высушивании, поэтому таблетки обладают малой прочностью.
Тритурационные таблетки изготавливают в тех случаях, когда использование давления по каким-либо причинам нежелательно (например, таблетки нитроглицерина при использовании давления может произойти взрыв), либо дозировка лекарственного веществ мала, а добавление большого количества вспомогательных веществ нецелесообразно. Изготовить такие таблетки из-за малого размера (1-4 мм) и массы лекарственного вещества (20-40 мг) на серийных таблеточных прессах технически сложно, а в большинстве случаев невозможно. Тритурационные таблетки целесообразно изготавливать в тех случаях, когда необходимы таблетки быстро и легко растворяющиеся в воде (таблетки для приготовления глазных капель и инъекционных растворов), так как для них не нужны антифрикционные вещества, являющиеся, как правило, нерастворимыми в воде соединениями. Тритурационные таблетки получают из измельченных лекарственных и вспомогательных веществ, в качестве последних используют лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал и их смеси. Порошкообразную смесь увлажняют чаще всего этанолом (40-95%), который берется в точно определенном количестве до получения пластичной, но невязкой массы.
Для формования тритурационных таблеток созданы специальные довольно сложные машины с производительностью до 200 тыс. таблеток в смену. Загрузочная воронка этих машин заполняется кашицеобразной массой, которая с помощью крылатой мешалки втирается в перфорированные пластины – сквозные цилиндрической формы отверстия, изготовленные из химически стойкого материала (пластмасса, эбонит, нержавеющая сталь). Далее втертая масса выталкивается из пластинок системой небольших пуансонов, и образовавшиеся таблетки высушиваются непосредственно в матрице, на воздухе или по транспортной ленте передаются на сушку в сушильные шкафы (температура сушки 30-40°С).
Тритурационные таблетки стандартизуют по содержанию действующих веществ и физико-химическим показателям в соответствии с фармакопейной статьей «таблетки». Тритурационные таблетки не испытывают на механическую прочность и определение распадаемости и растворимости, также имеют некоторые отличия [5, 2].
1.3. Вспомогательные вещества в производстве таблеток
Если лекарственные вещества, содержащиеся в таблетке, обеспечивают ее терапевтический эффект, то вспомогательные вещества выполняют двойную функцию: с одной стороны, помогают образованию легко дозируемой и прессуемой массы, с другой - обеспечивают освобождение лекарственного вещества из состава таблетки с необходимой скоростью, в общем случае определяемой временем распадаемости таблетки. Общее количество вспомогательных веществ не должно превышать 20% массы лекарственных веществ. Исключение составляют разбавители, количество которых в таблетках не нормируется. Отклонения от нормы указаны в соответствующих частных статьях. Количество талька должно быть не менее 3%, стеариновой кислоты, стеарата кальция или магния не более 1%, твина-80 не более 1% таблетки, за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, подразделяются на группы в зависимости от назначения. Далее рассматриваются различные виды наполнителей, которые обычно включают в рецептуру таблеток. Основные группы и номенклатура вспомогательных веществ приведены в таблице 1.
Таблица 1. Вспомогательные вещества, применяемые в производстве таблеток.
|
Группа |
Вещество |
Количество, % (от общей массы) |
|
Наполнители (разбавители) |
Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния оксид, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, каолин, целлюлоза микрокристаллическая, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат, глицин, декстрин, амилопектин, сорбит, маннит, пектин и др. |
Не нормируется |
|
Связывающие |
Вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Растворы: карбоксиметилцеллюлозы, окси-этилметилцеллюлозы, оксипропилметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, желатина и др. |
Не нормируется. Рекомендуется 1-5 % |
|
Разрыхляющие: - набухающие - газообразующие - улучшающие смачиваемость и водопроницаемость |
Крахмал, пектин, желатин, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, амилопектин, агар-агар, альгиновая кислота, калия или натрия альгинат и др. Смесь натрия карбоната с лимонной или винной кислотой и др. Крахмал, твин-80, сахар, глюкоза, аэросил и др. |
Не нормируются Не нормируются Не нормируются. Твин-80 не более 1% |
|
Антифрикционные: - скользящие - смазывающие - противоприлипающие |
Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, аэросил и др. Стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. Крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. |
Талька не более 3%, аэросила не более 10 %, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не более 1%. |
|
Пленкообразова-тели |
Ацетилфталилцеллюлоза, метил-целлюлоза, оксипропилметил-целлюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, этил-целлюлоза, и др. |
Не нормируется |
|
Корригенты: - вкуса - запаха - цвета красители пигменты |
Сахар, глукоза, фруктоза, сахароза, ксилит, маннит, сорбит, аспаркам, глицин, дульцин и др. Эфирные масла, концентраты фруктовых соков, ментол, ванилин, фруктовые эссенции и др. Индигокармин, кислотный красный 2С, тропеолин 00, тартразин, эозин, руберозум, церулезум, флаварозум, хлорофилл, каротин и др. Титана двуокись, кальция карбонат, железа гидроксид, железа, оксид железа, уголь активированный, каолин и др. |
Не нормируется Не нормируется Не нормируется Не нормируется Не нормируется |
|
Пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя |
Воск белый, масло подсолнечное, масло хлопковое, монопальмитин, трилаурин, парафин и др. |
Не нормируется |
|
Пластификаторы |
Глицерин, твин-80, вазелиновое масло, кислота олеиновая, полиэтиленоксид-400, пропилен-гликоль и др. |
Твин-80 не более 1 % |
Наполнители (разбавители) добавляют для получения определенной массы и размера таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01—0,001 г) или при таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и т. д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и физико-механические свойства готовых таблеток.
Использование наполнителей необязательно в случае достаточного количества лекарственного вещества для каждой таблетки. Обычно масса таблетки составляет 500 мг, и таблеткам с низким содержанием лекарственного вещества требуется внесение разбавителя, чтобы довести общею массу таблетки до 500 мг.
Связывающие вещества (связующие). Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, поэтому их таблетирование требует высокого давления, которое часто является причиной несвоевременного износа пресс-инструмента таблеточных машин и получения некачественных таблеток. Для достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к таблетируемым веществам прибавляют связывающие вещества. Заполняя межчастичное пространство, они увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную способность [5,8].
Особое значение имеют связывающие вещества при прессовании сложных порошков. В процессе работы таблеточной машины они могут расслаиваться, что приводит к получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение того или иного вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических свойств прессуемых веществ.
Требования, предъявляемые к связывающим веществам:
Связующие должны:
- обладать свободной текучестью;
- быть нейтральными, безвкусными, бесцветными;
- не вызывать неприятных ощущений во рту;
- быть относительно недорогими;
- не снижать текучесть и прессуемость.
Функции связующих веществ могут выполнять различные вещества: вода, спирт этиловый, микрокристаллическая целлюлоза,
Связующие ингредиенты добавляются двумя способами в зависимости от метода гранулирования:
1. В виде порошка в состав таблетки в случае прямого гранулирования;
2. В виде раствора в состав порошковой смеси в случае влажного гранулирования.
Примеров применения метода 1 немного, так как многим веществам необходим влажный компонент для придания адгезивных свойств. Обычные связывающие гранулирующие ингредиенты включают крахмал и желатин. Крахмал – распространенное связующее, его необходимое содержание 2%. Он добавляется в виде набухщего порошка (слизи) в воду. В сухом виде крахмал не растворяется в воде, тогда как желатин не теряет свойств растворимости и в сухом виде. Желатин часто используется в качестве связующего в пастилках.
Среди других важных связывающих веществ – поливинилпирролидон (ПВП). Это вещество растворяется в воде и в спирте и способствует более быстрому выделению лекарственного вещества [3,5].
Разрыхляющие вещества. При прессовании лекарственных веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если таблетка способна цементироваться при хранении. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с лимонной или винной кислотами необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде, а, следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в таблеточную массу [8].
Эффективность действия разрыхляющих веществ определяется тремя способами:
- путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды порошкообразной массой;
- временем распадаемости таблеток, содержащих различные концентрации разрыхляющих веществ;
- путем определения скорости набухания и максимальной водной емкости разрыхлителей, путем высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.
В целом все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ [2].
Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках, бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что затрудняет их всасывание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, представленные группой скользящих смазывающих и противоприлипающих веществ. Скользящие вещества добавляются в состав таблеток, чтобы улучшить свойства текучести во время влажного гранулирования. Они действуют, уменьшая силу трения. Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или уменьшают их шероховатость, повышая их текучесть (сыпучесть). Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму. Одно из новых, широко используемых скользящих веществ – коллоидный кремневый ангидрит. Менее чем 0,1% этого вещества повышают подвижность гранул при добавлении в порошки и гранулы. Принцип действия коллоидного кремневого ангидрида – это заполнение неоднородностей на поверхности частиц или гранул и сглаживание их контактирующей поверхности.
Смазывающие вещества необходимы для предотвращения налипания гранул к поверхности матриц пресс-машин. Они также обеспечивают плавное выталкивание готовой таблетки из матрицы. Многие смазки улучшают свойства текучести гранул. Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет проникновения в микрощели. Роль смазывающих средств заключается в преодолении силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы. При получении таблеток методом прессования наиболее эффективны тальк и магния стеарат. В случае матричного получения таблеток используется стеариновая кислота.
Тальк — одно из веществ, представляющих тип пластинчатых силикатов, в основе которых лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными ван-дер-ваальсовыми силами, наиболее слабыми из всех химических связей. Благодаря этому свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему скольжению.
Магния стеарат - смазочное вещество, эффективное и при матричном, и при штамповальном методах. Он смешивается с сухими гранулами перед прессованием в концентрации 1% (по весу). Тонкий слой магния стеарата также эффективен, как и толстый, с точки зрения смазывающих свойств, но большое его количество уменьшает время дезинтеграции, замедляет растворимость и ослабляет связи между гранулами. Уменьшение выделения лекарства происходит благодаря гидрофобной природе стеарата магния, тормозящего растворение лекарства.
Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их вкуса, цвета и запаха. Например, красители вводят в состав таблеток, прежде всего для придания им товарного вида, а также с целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например снотворных, ядовитых. Кроме того, некоторые красители являются стабилизаторами светочувствительных лекарственных веществ [5].
Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, классифицируют на группы:
• минеральные пигменты (титана диоксид, железо оксид), используются в виде тонкоизмельченных порошков;
• красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды), имеющие следующие недостатки: низкая красящая способность, невысокая устойчивость к свету, окислителям и восстановителям, к изменению рН, температурным воздействиям;
• синтетические красители: индиго-кармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный красный 2С и другое;
• окрашенные материалы на основе сахарозы — руберозум, флаворозум, церулезум [8].
Современные вспомогательные вещества производят как из натуральных источников (микрокристаллическая целлюлоза, крахмал), так и химическим путем (стеарил фумарат натрия, диоксид кремния). Как и любые другие химические вещества, произведенные искусственным путем, вспомогательные могут содержать примеси, образовавшиеся в процессе производства, транспортировки, хранения, а так же перешедшие в готовый продукт из сырья и материалов.
Уровень таких примесей может быть незначительным, но при создании таблетки с низкой концентрацией активного компонента, соотношение примесь/компонент может оказаться довольно высоким, а само вспомогательное вещество иногда способно сыграть роль катализатора (например, – активной поверхности) для взаимодействия между лекарственным средством и примесями.
Самым частым примером (и наиболее часто встречающейся примесью) является вода. Влажность может оказывать воздействие, как на функциональные свойства вспомогательного вещества, так и на сам активный компонент. Например, сухая микрокристаллическая целлюлоза обладает худшей прессуемостью, тогда как повышенное содержание влаги может привести к гидролизу некоторых веществ в процессе прессования, а же внутри готовой таблетки, и как следствие, – к потере активности или даже к образованию вредных или токсичных компонентов. Сами вспомогательные вещества так же могут изменяться в процессе хранения. Например, полиэтиленгликоль окисляется кислородом воздуха с образованием пероксидов и карбонильных соединений. Конечно, наличие примесей или длительное хранение не всегда приводит к протеканию каких-либо процессов. Во многих случаях примеси ведут себя нейтрально и не оказывают никакого влияния, но при создании рецептуры всегда необходимо тщательно изучить возможность такого взаимодействия в процессе производства и хранения [8].
Классификация вспомогательных веществ по природе
По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полусинтетические. Природные вспомогательные вещества целесообразно подразделить на соединения органические и неорганические.
Вспомогательные вещества природного происхождения получают путем переработки растительного и животного сырья, сырья микробного происхождения и минералов. Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому поиск природных вспомогательных веществ, по-видимому, будет продолжаться и в дальнейшем. В настоящее время из используемых вспомогательных веществ Примерно 1/3 приходится на природные. Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток - они подвержены высокой микробной контаминации, в связи, с чем растворы полисахаридов и белков быстро портятся. Кроме того, в составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации и добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.
Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества находят широкое применение. Этому способствует их доступность, т. е. возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных и менее токсичных. При получении полусинтетических вспомогательных веществ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ. Например, производные метилцеллюлозы: натриевая соль метилцеллюлозы растворима в воде, а оксипропилцеллюлоза не растворима, поэтому она используется для покрытия оболочками таблеток с целью защиты лекарственных веществ от кислой среды желудочного сока и т. д [3].
1.4.Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам
К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:
• соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармококинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;
• используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
• соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.;
• отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;
• соответствие в зависимости от степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации;
• возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;
• экономическая доступность [5,8].
1.5. Влияние вспомогательных веществ на биодоступность таблеток
Биологическая доступность лекарственного средства – это степень, в которой оно всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит [7].
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.
В добиофармацевтический период лекарств введение вспомогательных веществ рассматривалось только как введение индифферентных наполнителей и формообразователей, без которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствующие технологические свойства и дешевы.
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ, как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения лекарственной формы, способность вступать в более или менее сложные взаимодействия как с биологически действующими веществами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д. Строго говоря, любые вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения, так или иначе, воздействует на систему лекарственное вещество – макроорганизм.
Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только и не столько возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, сколько воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия.
Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потерей лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным способом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используется вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу [5].
Рассмотрим влияние некоторых вспомогательных веществ на качество таблеток и их терапевтическую эффективность.
Разбавители: свекловичный сахар, лактоза, натрия хлорид, мочевина, кальция сульфат, основной карбонат магния, глицин, маннит, сорбит, крахмал. Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна. Они в значительной мере определяют стабильность лекарственного вещества, степень и скорость его усвоения, органолептические свойства таблеток. Ранее считали, что лактоза является индифферентным веществом. Но замена кальция сульфата двухводного на лактозу в таблетках фенитоина (дифенина) привела к увеличению концентрации фенитоина в крови в несколько раз, что привело к летальным исходам в Австралии при лечении эпилепсии. В Российской Федерации таблетки дифенина изготавливают с добавлением натрия гидрокарбоната с целью улучшения его растворимости за счет образования натриевой соли дифенина. При совместном назначении ацетилсалициловой кислоты с лактозой наблюдается резкое угнетение процессов ее всасывания и снижается ее терапевтическая активность.
Разрыхлители способствуют быстрому механическому разрушению таблетки в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения лекарственных веществ. В группу разрыхлителей входят неионогенные ПАВ, например, твины и спены. Введение твина 80 в количестве до 0,5% от общей массы таблетки уменьшает время распадаемости и ускоряет всасывание противоэпилептических средств. Однако при увеличении концентрации твина 80 до 3% возможно снижение прочности и стабильности таблеток. В клинике при лечении больных таблетками дигоксина умерло несколько человек. Фирма, выпускающая эти таблетки, для улучшения внешнего вида ввела в пропись таблеток спен, который способствовал всасыванию дигоксина в течение нескольких минут и, как следствие, приводил к передозировке препарата.
Склеивающие вещества используются в таблеточном производстве для придания прочности таблеткам. Это 1-15% слизь крахмала, сахарный сироп, 1-2% водный раствор метилцеллюлозы, 4-8% спиртовой раствор этилцеллюлозы, 1% водный раствор NаКМЦ, 3% раствор ОПМЦ, 10% водный раствор поливинилпирролидона. Склеивающие вещества влияют на скорость растворения некоторых лекарственных веществ. Так, высокомолекулярные соединения, растворимые в неполярных растворителях, увеличивают скорость растворения фенобарбитала, преднизолона, метилдофы (допегита). Гидрофильные склеивающие вещества уменьшают скорость их растворения. При этом время распадаемости таблеток в обоих случаях остается одним и тем же. В присутствии поливинилпирролидона резко снижается антимикробная активность левомицетина. Однако, введение поливинилпирролидона в состав таблеток с преднизолоном, гризеофульвином повышает их всасывание и эффективность. Как правило, c увеличением концентрации и вязкости раствора склеивающего вещества возрастает прочность таблеток и ухудшается распадаемость. Избыточное количество склеивающих веществ может явиться одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологической доступности. Скользящие вещества улучшают сыпучесть таблетируемой массы. В ряде случаев скользящие вещества могут вступать во взаимодействие с лекарственными веществами. Стеариновая кислота и ее соли кальция и магния реагируют с ацетилсалициловой кислотой с образованием кислот салициловой и уксусной. ПЭО 4000 образует комплексное соединение с фенобарбиталом в таблетках и препятствует его резорбции в организме. В то же время присутствие ПЭО не мешает проявлению терапевтического эффекта для других противоэпилептических средств. Это лишний раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода при выборе вспомогательных веществ. При введении вспомогательных веществ в лекарственную форму особое внимание следует обращать на их совместимость с лекарственными веществами. Скользящие вещества гидрофобного характера − тальк, стеараты, углеводороды − затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую систему таблетки, ухудшая ее распадаемость и всасывание. Чем выше содержание скользящего вещества, тем хуже распадаемость и резорбция, что нежелательно, так как не обеспечивается необходимая концентрация лекарственного вещества в крови. Для повышения биодоступности используют взаимодействие лекарственного вещества со вспомогательными. В результате этого получают соединения-включения (клатраты), которые образуются путем внедрения молекулы или группы молекул одного вида в полость другой молекулы или кристаллической решетки, построенной из молекул другого вида.
Таким образом, выбор вспомогательных веществ должен осуществляться с обязательным учетом их влияния на терапевтическую активность. Только вспомогательные вещества, оптимально раскрывающие гамму фармакологических свойств препарата, могут быть включены в его состав [6].
Глава 2.Практическая часть
1. Приготовили в лабораторных условиях таблетки ацетилсалициловой кислоты с использованием разных вспомогательных веществ следующих составов:
1. Rp.: Acidi acetylsalicylici 3,0
Amyli 0,09
Calcii stearatis 0,03
D.S. По 1 таблетке 2 раза в день.
(вода - увлажнитель)
2. Rp.: Acidi acetylsalicylici 3.0
Amyli 0,009
Talci 0,03
Natrii carboxymethylcellulosis 0,09
D.S. По 1 таблетке 2 раза в день.
(вода - увлажнитель)
Технология приготовления таблеток заключается в следующем – отвешивали и измельчали лекарственный препарат, смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ, увлажняли водой, прессовали.
2. Провели сравнение полученных таблеток по показателям: органолептические свойства, распадаемость и прочность.
Органолептические свойства: провели оценку внешнего вида приготовленных таблеток. Отметили цвет, форму, наличие или отсутствие фаски, целостность, отсутствие деформаций, сколов, расслоения.
Распадаемость: определяли на приборе Erweka DT-700. Для проведения испытания взяли образец таблеток и поместили в сосуд прибора, заполненный кислотой хлористоводородной (0,1 моль/л) при температуре 37 °C. Запустили работу прибора и наблюдали результаты. Затем провели такой же опыт, но вместо кислоты хлористоводородной использовали раствор натрия гидрокарбоната. Таблетки должны распадаться в течение не более 15 минут. Кишечнорастворимые таблетки не должны распадаться в течение часа в растворе кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (pH от 7,5 до 8,0) в течение не более часа.
Определение прочности: Таблетку бросали с высоты 1 м на твердую деревянную поверхность, таблетка не должна разрушиться.
Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты сравнения таблеток ацетилсалициловой кислоты с разными вспомогательными веществами по показателям качества.
|
Показатель |
Состав 1 |
Состав 2 |
|
Органолептические свойства |
Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы, без фаски, целостные, без дефектов |
Таблетки белого цвета, плоскоцилиндрической формы, без фаски, целостные, без дефектов |
|
Распадаемость в кислой среде, мин |
4,33±0,86 |
- |
|
Распадаемость в щелочной среде, мин |
_ |
30,17±1,23 |
|
Прочность |
соответствует |
соответствует |
В результате применения разных вспомогательных веществ получили таблетки двух типов: по составу 1 таблетки растворимые в желудке за счет использования кальция стеарата и по составу 2 кишечнорастворимые таблетки за счет использования натрия карбоксиметилцеллюлозы.
Выводы:
1. провели обзор литературы по теме: «Вспомогательные вещества в технологии таблеток»;
2. приготовили таблетки ацетилсалициловой кислоты с использование разных вспомогательных веществ в лабораторных условиях;
3. провели сравнение таблеток по показателям: органолептические свойства, распадаемость и прочность.
Заключение
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимы для приготовления лекарственного препарата. Вспомогательные вещества должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ.
Вспомогательные вещества оказывают влияние на резорбцию (высвобождение) лекарственных веществ из лекарственных форм, усиливая ее или замедляя, т.е. при использовании вспомогательных веществ можно регулировать фармакодинамику лекарственных веществ (совокупность эффектов, вызываемых лекарственным веществом) и их фармакокинетику (изменение вот времени концентрации лекарственных веществ в органах и тканях). Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую активность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. По своей природе вспомогательные вещества можно разделить на природные, синтетические и полусинтетические.
Таким образом, используя различные вспомогательные вещества, можно получить лекарственные средства с нужными свойствами.
Список литературы