Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
“УТВЕРЖДАЮ”
НАЧАЛЬНИК КАФЕДРЫ
ВОЕННОЙ ТОКСИКОЛОГИИ И МЕДИЦИНСКОЙ ЗАЩИТЫ
профессор генерал-майор медицинской службы
С.А.КУЦЕНКО
“ ” февраля 1998 г.
Кандидат медицинских наук ассистент майор медицинской службы
ГРЕБЕНЮК А.Н.
Кандидат медицинских наук БОНИТЕНКО Е.Ю.
Л Е К Ц И Я
по военной токсикологии, радиобиологии и медицинской защите
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТОКСИКОЛОГИИ
ЯДОВИТЫХ ТЕХНИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ.
ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ И ЕГО ЭФИРОВ.
для слушателей I и VI факультетов и клинических ординаторов
Обсуждена на заседании кафедры
“ ” февраля 1998 г. Протокол № __
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ
1998
С О Д Е Р Ж А Н И Е:
Введение
Токсикологическая характеристика этиленгликоля и его эфиров
Особенности токсикокинетики этиленгликоля и его эфиров
Механизм токсического действия этиленгликоля и его эфиров
Клиническая картина отравлений этиленгликолем и его эфирами
Перспективные направления разработки и использования
средств и методов этиотропной и патогенетической терапии
отравлений этиленгликолем и его эфирами
Заключение и выводы
Литература
Наглядные пособия
Введение
В настоящее время в промышленности, сельском хозяйстве, в армии и на флоте находят самое широкое применение так называемые ядовитые технические жидкости. Они используются в качестве органических растворителей (дихлорэтан, метиловый спирт), горючих (метиловый спирт), антифризов (этиленгликоль), антидетонаторов (тэтраэтилсвинец), в других целях, а также могут служить сырьем для синтеза других соединений.
Указанные вещества относятся к классу высокотоксичных соединений и при определенных условиях могут вызвать как острые, так и хронические отравления. Отравления могут быть результатом нарушения техники безопасности при работе с этими веществами, возникать при аварийной ситуации либо при использовании по ошибке некоторых технических жидкостей в качестве спиртных напитков. Острые отравления указанными веществами бывают крайне тяжелыми и нередко приводят к летальному исходу. И только правильно поставленный диагноз и своевременно назначенное лечение могут спасти жизнь пострадавшему.
Острые отравления ядовитыми техническими жидкостями – одна из наиболее актуальных проблем современной военной медицины. Они занимают одно из ведущих мест среди экзотоксикозов как по частоте, так и в качестве причины неблагоприятных исходов. Наряду со значительной тяжестью указанных отравлений, возникающих, как правило, вследствие приема больших количеств яда внутрь, причиной высокой летальности в подобных случаях служат дефекты диагностики и лечения, зависящие от субъективных и объективных факторов. Одним из таких факторов является наблюдающееся в последние годы изменение частоты отдельных видов отравлений, другим – расширение перечня ядовитых технических жидкостей, вызывающих интоксикации. Так, исключительно редкими стали отравления тетраэтилсвинцом, значительно сократилось количество токсикозов, обусловленных метанолом и дихлорэтаном. В то же время появились сообщения об отравлениях новыми ядовитыми техническими жидкостями, в частности – эфирами этиленгликоля, диагностика которых еще недостаточно освещена в литературе.
Следует отметить, что наибольшие трудности в диагностике отравлений ядовитыми техническими жидкостями возникают обычно на догоспитальном этапе, где, по данным Е.Ю.Бонитенко (1995), дефекты имеют место в 30 %, а при некоторых интоксикациях – в 50 % случаев. Речь идет о гипо- и гипердиагностике токсикозов, а также о диагнозах типа “отравление технической жидкостью”, “суррогатами алкоголя”, “неизвестным ядом” без указания конкретного токсиканта. Главными причинами подобной диагностики, бесспорно, сказывающейся на качестве медицинской помощи, являются недостаточно тщательно собранный анамнез (не указаны время отравления, количество, марка, цвет, запах, вкус и физико-химические свойства выпитой жидкости и так далее), недооценка темпов развития интоксикации, ее начальных проявлений и изменений симптоматики. Все эти вопросы невозможно решить без знания токсикологической характеристики ядовитых технических жидкостей (в том числе этиленгликоля и его эфиров) и детального понимания механизмов их токсического действия. Кроме того, именно на понимании механизмов действия ксенобиотиков базируется вся специфическая (этиотропная, антидотная) и патогенетическая терапия отравлений.
В связи с этим, в настоящей лекции предполагается осветить следующие вопросы:
Токсикологическая характеристика этиленгликоля и его эфиров
Особенности токсикокинетики этиленгликоля и его эфиров
Механизм токсического действия этиленгликоля и его эфиров
Клиническая картина отравлений этиленгликолем и его эфирами
Перспективные направления разработки и использования средств и методов этиотропной и патогенетической терапии отравлений этиленгликолем и его эфирами
Токсикологическая характеристика
этиленгликоля и его эфиров.
Этиленгликоль (HO-CH2-CH2-OH; гликоль; 1.2 - этандиол) – двухатомный спирт жирного ряда. Это бесцветная или слегка желтоватая сиропообразная сладковатая на вкус жидкость, без запаха. Относительная плотность этиленгликоля составляет 1.113, температура кипения + 1970 С, температура замерзания около – 15.60 С. Этиленгликоль хорошо растворяется в этаноле, ацетоне, воде и плохо – в жирах и эфирах. Коэффициент распределения этиленгликоля в системе липиды /вода равен 0.5. Летучесть этого соединения не велика : насыщающая концентрация в воздухе при + 250 С составляет приблизительно 0.5 мг/л. Этиленгликоль вступает во все реакции, характерные для спиртов: при взаимодействии с одноосновными кислотами образует неполные и полные эфиры, под действием щелочных металлов трансформируется в соответствующие гликоляты, а под влиянием соединений, отнимающих водород (H2SO4, ZnCl2 и др.) – в уксусный альдегид. В организме в процессе полного окисления этиленгликоля образуется щавелевая кислота.
Еще в 1917 году было установлено, что водные растворы этиленгликоля обладают низкими температурами замерзания (до – 650 С). Это свойство гликоля нашло применение в жидких смесях, обеспечивающих функционирование различных технических систем при низких температурах – антифризных, тормозных, балансировочных жидкостях, антиобледенителях и других. Так, от 25 до 60 % этиленгликоля присутствует в антифризах (глизантин, В-2, ГГ-1, 40, 4О М, 60 и других), тормозных жидкостях (ГТЖ-22, "Нева"), антиобледенителях ("Арктика", "3А") и т.д.. Сходными, однако отнюдь не идентичными свойствами обладают и эфиры этиленгликоля, которые носят общее название "целлозольвы". Наибольшее практическое значение имеют неполные эфиры алифатического ряда – монометиловый, моноэтиловый и другие. Показано также, что токсичность эфиров этиленгликоля возрастает с увеличением их молекулярной массы – по показателям ЛК50 они располагаются следующим образом: моноэтиловый (3000 222 мг/кг) > монопропиловый (2167 222 мг/кг) > моноизопропиловый (2167 172 мг/кг) > монометиловый (2125 108 мг/кг) > монобутиловый (1167 124 мг/кг). Исключение из правила составляет лишь метилцеллозольв, более токсичный, чем этилцеллозольв.
Способность этиленгликоля и его эфиров вызывать отравления человека в значительной мере зависит от их физико-химических свойств и токсичности. Этиленгликоль и интересующие нас метиловый и этиловый целлозольвы способны проникать в организм любыми путями – ингаляционно, перкутанно и энтерально, однако значимость этих путей для развития интоксикации не одинакова. Так, острые ингаляционные отравления этиленгликолем мало вероятны из-за его низкой летучести, однако возможно развитие хронической интоксикации при длительном воздействии паров и аэрозоля этого яда. Подавляющее большинство отравлений этиленгликолем развивается в результате его приема внутрь. В отличие от этиленгликоля его эфиры, обладающие значительно большей летучестью, способны вызывать ингаляционные интоксикации. Особенно высока опасность ингаляционных поражений метилцеллозольвом, для других целлозольвов этот тип острого отравления менее реален. Накожные аппликации целлозольвов сопровождаются в основном местными эффектами, а при длительном воздействии, так же, как и повторные ингаляции, приводят к хронической интоксикации. Некоторые эфиры этиленгликоля способны к перкутанному всасыванию и кумуляции в организме в значительных количествах. Имеются сообщения о пероральных, в том числе массовых отравлениях человека целлозольвами. Вышеизложенное позволяет считать, что наиболее актуальны интоксикации этиленгликолем и его эфирами вследствие приема ядов внутрь. Следует отметить, что острая пероральная токсичность этиленгликоля менее значительна, чем у его эфиров. Кроме того, этот яд более токсичен для млекопитающих, чем для грызунов. Так, ЛК50 для крыс составляет 13.0 г/ кг, для мышей – 8.05 г/кг, для морских свинок – 11.15 г/кг, а для кроликов она равна 5.0 г/кг.
Судя по данным литературы, диапазон доз, вызывающих тяжелое отравление человека этиленгликолем, достаточно широк. В большинстве случаев смертельными для принявших яд людей являлись 100 – 150 мл жидкостей, содержащих этиленгликоль. По другим данным летальные дозы в пересчете на чистое вещество составляют 1.5 – 5.0 мл/кг. По всей вероятности, существуют значительные различия в чувствительности отдельных индивидуумов к яду, поскольку в одних случаях прием 30 – 60 мл чистого этиленгликоля приводит к гибели пострадавшего, в то время как в других 240 – 280 мл не являются фатальными. В последнее время, в связи с ранним применением методов экстракорпоральной детоксикации, стали доступны успешному лечению отравления этиленгликолем, развивающиеся вследствие приема внутрь 500 и даже 1200 мл яда, однако, подобные случаи все-таки следует отнести к разряду казуистики.
Что же касается токсичности целлозольвов для человека, то имеющиеся в литературе данные немногочисленны и фрагментарны. Так, по данным E.D.Young (1992) смертельные исходы могут наблюдаться при приеме внутрь от 10 – 50 до 100 мл метилцеллозольва. Высказывается также мнение, что минимальной смертельной дозой этилцеллозольва может являться 10 мл. Однако более реальными представляются данные, согласно которым развитие выраженных форм интоксикации наблюдается после приема внутрь порядка 100 мл и более этилового эфира этиленгликоля.
Особенности токсикокинетики
этиленгликоля и его эфиров.
Исследованию токсикокинетики этиленгликоля посвящено значительное количество работ, благодаря которым многие аспекты данного вопроса изучены достаточно подробно. Этиленгликоль считается протоплазматическим и сосудистым ядом, вызывающим поражение нервной системы, паренхиматозных органов (особенно почек) и желудочно-кишечного тракта. Установлено, что при поступлении в желудок это вещество быстро всасывается в кровь и относительно равномерно распределяется в биосредах. В отдельных сообщениях отмечается особенно высокое содержание этиленгликоля в тканях головного мозга.
Этиленгликоль подвергается в организме достаточно интенсивному метаболизму, который осуществляется преимущественно в печени и в почках. Выделение яда из организма осуществляется как в неизмененном виде, так и в форме продуктов его биотрансформации.
Также как этиленгликоль, его эфиры быстро всасываются в кровь и относительно равномерно распределяются в биосредах. Экспериментальное изучение элиминации целлозольвов показало, что эти соединения выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в форме метаболитов.
Метаболизм целлозольва в организме человека и экспериментальных животных (крыс) осуществляется двумя путями, главный из которых – окисление спиртовой группы до соответствующей оксиуксусной кислоты; второстепенный процесс – гидролиз эфирной связи с образованием этиленгликоля и алифатического спирта.
Этиленгликоль и целлозольвы в процессе биотрансформации подвергаются токсификации с образованием продуктов более токсичных, чем исходные соединения. Основным ферментом, определяющим метаболизм этих ядов, является АДГ – применение ингибиторов этого фермента приводит к повышению уровня неизменных токсикантов, снижению концентрации их основных метаболитов в биосредах отравленных животных, а также к увеличению выживаемости.
При исследовании токсикокинетики этиленгликоля установлено, что максимальная концентрация в крови при пероральных отравлениях этиленгликолем определяется в первые 6 часов после приема яда, а его критический уровень в первые часы и к концу первых суток составляет соответственно 0.7 и 0.2 г/л. Вместе с тем, в оценке длительности присутствия этого ксенобиотика в организме данные литературы не однозначны. Большинство авторов придерживаются мнения, что длительность циркуляции этиленгликоля равна 24 – 48 часам, в то время как В.П.Кутлунин с соавторами (1989) обнаруживали этиленгликоль в крови и моче пострадавших на 3 – 6 сутки отравления. Имеются также данные, свидетельствующие о том, что в течение суток с момента приема яда с мочой выводится до 20% принятой дозы яда в виде неизмененной молекулы этиленгликоля и 1% – в форме щавелевой кислоты. Концентрация этиленгликоля в моче в фазе элиминации превышает его уровень в крови.
Материалы по изучению токсикокинетики эфиров этиленгликоля у человека крайне ограничены. Так, F.P.Gijsenbergh et аl. (1991), наблюдавшие тяжелое отравление бутоксиэтанолом установили, что концентрация ядов в крови при поступлении пострадавшей составила 432 мг/л, а через 2 часа снизилась до 304 мг/л. По данным S.Nitter-Hause (1993) в 2 случаях тяжелых пероральных отравлений метилцеллозольвом во второй половине первых суток интоксикации яд в моче пострадавших обнаружен не был. Было показано также, что при ингаляции бутилцеллозольва добровольцами его период полувыведения, среднее время присутствия, общий клиренс и объем распределения составили соответственно 40 мин, 42 мин, 1.2 л/мин и 54 л при исходном уровне яда в крови 7.4 мкмоль/л. С мочой было выведено 0.03 % от ингаляционно введенного вещества и 17 – 55 % в форме бутоксиацетата (период полувыведения последнего составил 5.77 часа).
Данные литературы позволяют также считать, что показатели токсикокинетики этиленгликоля у животных и человека в значительной мере сходны. Что же касается этих показателей для эфиров этиленгликоля, то необходимо отметить фрагментарность имеющихся материалов и необходимость дальнейших исследований как в эксперименте, так и в клинике.
Механизм токсического действия
этиленгликоля и его эфиров
Механизм токсического действия этиленгликоля достаточно сложен. Согласно существующим теориям Н.В.Лазарева (1958) и Л.А.Тиунова (1979) в нем принято выделять эффекты, обусловленные действием неизмененной молекулы яда и продуктами биотрансформации этиленгликоля.
В действии неизмененной молекулы этиленгликоля можно выделить два аспекта. Первый из них состоит в наличии у этиленгликоля характерных для всех спиртов наркотических свойств, выраженных, однако, в незначительной степени. Второй заключается в высокой осмотической активности этиленгликоля и, по-видимому, его метаболитов, что способствует перераспределению жидкости по осмотическому градиенту с развитием гидропической дегенерации клеток.
Как показал Е.Ю. Бонитенко (1995), при тяжелой форме отравлений закономерно развивается декомпенсированный метаболический ацидоз, являющийся существенным фактором танатогенеза, особенно при интоксикациях целлозольвами. Механизмы его формирования различны. У животных, отравленных этиленгликолем, ацидоз обусловлен главным образом накоплением гликолевой кислоты, а при интоксикациях целлозольвами, наряду с оксиуксусными кислотами, имеет значение также кетоацидоз. Ранняя и адекватная коррекция ацидоза приводит к существенному увеличению выживаемости животных, отравленных целлозольвами.
Однако в настоящее время наиболее признанной является точка зрения, согласно которой ядовитые свойства этиленгликоля в основном определяются продуктами его биотрансформации. Поскольку метаболизм этиленгликоля тесным образом связан с деятельностью ферментов, осуществляющих в организме расщепление алкоголей, представляется целесообразным остановиться на характеристике указанных энзимов более подробно. По современным представлениям окисление алкоголей в организме происходит по схеме:
спирт -> альдегид -> кислота
На начальной стадии процесса, то есть в фазе окисления этиленгликоля до соответствующего альдегида, принимают участие четыре ферментные системы: алкогольдегидрогеназа, микросомальная этанолоксисляющая система, каталаза и ксантиноксидаза. НАД-зависимая алкогольдегидрогеназа (КФ.1.1.1.1.) является основным энзизом, метаболизирующим алифатические спирты – на ее долю приходится до 90 и более процентов окисления в организме экзогенного этанола. Это цитоплазматический цинксодержащий фермент с молекулярной массой около 80 000 дальтон. В структуру фермента входят два димера с равной молекулярной массой, но различным аминокислотным составом; только у крыс субъединицы являются идентичными. Оптимум рН для алкогольдегидрогеназы находится около 11.
Алкогольдегидрогеназа широко представлена в различных тканях, однако основная ее активность обнаруживается в клетках печени. В пересчете на 1 г сырой ткани она распределяется следующим образом: печень > тонкая кишка > легкое> почка> сердце > сетчатка, селезенка > головной мозг > скелетная мышца. Данный фермент обладает широкой субстратной специфичностью, окисляя первичные и вторичные алифатические спирты и альдегиды, кетоны, ароматические алкоголи и альдегиды, полиеновые спирты, ретинол, фенолы, стероиды и т.д.. Особенно интенсивно алкогольдегидрогеназа метаболизирует низшие и средние алифатические спирты. Насыщающая концентрация этанола для алкогольдегидрогеназы печени крысы составляет 0.5 %, Км = 0.5-2.0 мМ/л. Эти его свойства и определяет использование этанола в качестве антидота при отравлениях некоторыми спиртами. Метаболизм этанола у крыс и мышей происходит значительно более интенсивно, чем у человека.
Специфическим ингибитором алкогольдегидрогеназы различных видов животных и человека, проявляющим свою активность как in vivo так и in vitro, является пиразол. Эта способность пиразола, впервые выявленная H.Theorell (1938), подтверждена многочисленными последующими исследованиями. Указанное вещество служит конкурентным ингибитором алкогольдегидрогеназы. Оно связывается с атомом цинка активного центра фермента, занимая место субстрата и образуя комплекс алкогольдегидрогеназа-НАД-ингибитор.
Аналогичными ингибирующими свойствами, однако значительно меньшей собственной токсичностью обладают производные пиразола, имеющие в четвертом положении атом брома или алкильную группу и, в частности, 4-метилпиразол. Пиразолы способны также ингибировать каталазу и микросомальную гидроксилирующую систему, однако лишь в концентрациях, значительно превышающих те, которые подавляют активность
алкогольдегидрогеназы.
В настоящее время известно значительное количество соединений, способных ингибировать алкогольдегидрогеназу. Это, кроме пиразолов, также амиды, сульфоксиды, оксимы, ингибиторы иной природы, действие которых обусловлено блокадой цинка, связыванием тиоловых групп, конкуренцией за фермент с кофактором или субстратом. Ингибирующая способность некоторых из этих соединений (амида изовалериановой кислоты, отдельных диоксимов и т.д.) весьма высока, но все-таки, судя по константам ингибирования, уступает производным пиразола.
Как показал Е.Ю. Бонитенко (1995), ингибитор АДГ амид изовалериановой кислоты (АИК) обладает низкой собственной токсичностью, подавляет биотрансформацию этиленгликоля, его эфиров в гомогенатах печени животных и человека, в опытах in vivo при раннем применении существенно снижает летальность, степень выраженности биохимических, морфологических изменений, нарушение КОС и может рассматриваться как перспективный антидот указанных ядов.
Второй по значимости для метаболизма спиртов является микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), в функционировании которой участвуют кислород, флавопротеид, НАДФ и цитохром Р450. Считается, что участие микросомальной этанолокисляющей системы в метаболизме спиртов осуществляется двумя путями. Первый из них заключается в непосредственном внедрении молекулярного кислорода в молекулу алкоголя с образованием соответствующего альдегида. Второй связан с генерацией цитохромом Р450 перекиси водорода, которая используется каталазой для окисления спирта. Оптимальные условия деятельности микросомальной этанолокисляющей системы отличаются от таковых для алкогольдегидрогеназы. Так, ее оптимум рН равен 6.9-7.5, константа Михаелиса составляет по этанолу 7-10 ммоль. Среди алифатических спиртов микросомальная этанолокисляющая система наиболее интенсивно метаболизирует этанол. Под влиянием длительного воздействия этилового спирта или индукторов микросомальных монооксигеназ фенобарбитального типа активность микросомальной этанолокисляющей системы значительно возрастает.
Кроме алкогольдегидрогеназы и микросомальной этанолокисляющей системы в метаболизме спиртов может участвовать и каталаза, локализованная, в основном, в пероксисомах гепатоцитов и эритроцитах. Оптимум рН фермента составляет 5.5, Км по этанолу находится в пределах 0.6-10 ммоль. Активность фермента сильно подавляется цианидом и азидом. Наиболее интенсивно каталаза способна метаболизировать метанол и этанол, превращая их в соответствующие альдегиды и практически не взаимодействует с высшими спиртами. Каталазный путь биотрансформации метанола у грызунов, в отличие от приматов и человека, является ведущим. Одним из основных источников перекиси водорода, используемой каталазой для окисления спиртов, является ее генерация ксантиноксидазой (КФ.1.2.3.2.) при трансформации гипоксантина в ксантин. Активность фермента, способного также окислять альдегиды, ингибируется аллопуринолом. В нормальных условиях вклад каталазы и ксантиноксидазы в метаболизм спиртов незначителен.
Следующий этап биотрансформации алифатических спиртов состоит в превращении образующихся альдегидов. Реакции метаболизма альдегидов в основном не связаны с эндоплазматическим ретикулумом и осуществляются тремя группами ферментов: альдегиддегидрогеназами, альдегидоксидазами и альдегидлиазами, причем и у животных, и у человека окисление альдегидов в основном происходит при участии неспецифической альдегиддеггидрогеназы (КФ.1.2.1.3). Этот фермент, используя НАД (или НАДФ), трансформирует альдегид в соответствующую кислоту. Активность энзима обнаруживается в цитозоле, микросомах и особенно велика в митохондриях. По степени активности в органах и тканях альдегиддегидрогеназы их можно расположить в такой последовательности: печень > почки > надпочечники > половые железы > тонкая кишка > мозг, сердце > жир > легкие. В состав активного центра фермента входит SH - группа. Следует также отметить, что альдегиддегидрогеназа существует во множественных молекулярных формах.
Судьба кислот, образующихся в результате метаболизма спиртов, может быть различна: они подвергаются дальнейшей ферментной биотрансформации, вступают в реакциях конъюгации, включаются в межуточный обмен, выводятся из организма, главным образом с мочей.
Деятельность ферментных систем, метаболизирующих спирты, оказывает весьма существенное влияние на реализацию токсических свойств этиленгликоля. Метаболизм этого соединения исследован в настоящее время достаточно подробно (см. схему). Большая часть поступающего в организм этиленгликоля подвергается биотрансформации в печени и почках. На первом этапе этиленгликоль метаболизируется НАД-зависимой алкогольдегидрогеназой в гликолевый альдегид. В этом процессе возможно также участие микросомальной этанолокисляющей системы, однако ее реальный вклад остается недостаточно ясным.
Дальнейший распад этиленгликоля происходит под влиянием альдегидоксидазы или альдегиддегидрогеназы, которая трансформирует гликолевый альдегид в гликолевую кислоту. Последняя при участии лактатдегидрогеназы превращается в глиоксиловую кислоту. Трансформация глиоксаля в глиоксилат может происходить как ферментным (с помощью альдегиддегидрогеназы), так и неэнзиматическим путями. Превращения глиоксиловой кислоты осуществляется несколькими путями :
трансформацией в щавелевую кислоту под влиянием лактатдегидрогеназы (ЛДГ) или альдегидоксидазы (АльО);
образованием муравьиной кислоты с последующим окислением до угольной и разложением последней на воду (Н2О) и углекислый газ (CO2);
трансформацией в глицин путем трансаминирования при участии витамина B6 и далее, при взаимодействии с бензойной кислотой – в гиппуровую;
конъюгацией с образованием оксаломалата, -гидрокси--кетоадипината, -гидрокси--кетоглютарата, формил-S-CoA.
По данным K.E.Richardson (1990) токсичность основных продуктов биотрансформации этиленгликоля распределяется следующим образом: глиоксиловая кислота > гликолевый альдегид > оксалат > гликолевая кислота. Все указанные вещества, кроме самого этиленгликоля, способны угнетать дыхание, окислительное фосфорилирование и синтез белка. Аналогичной точки зрения придерживаются K.L.Clay и R.C.Murphy (1994), по данным которых глиоксиловая кислота является сильнейшим агентом, разобщающим окисление и фосфорилирование. Кроме того, взаимодейтсвуя с оксалоацетатом, глиоксиловая кислота трансформируется в оксаломалат – мощный ингибитор изоцитратдегидрогеназы и аконитгидратазы – важнейших энзимов цикла Кребса. В то же время, ряд авторов, не отрицая весьма высокой токсичности глиоксилата, тем не менее считают, что при отравлениях этиленгликолем основным носителем токсичности является гликолевая кислота, которая вследствие медленного разрушения накапливается в организме в концентрациях, превышающих уровень глиоксилата в 1300 – 1400 раз.
Следует отметить, что отравления этиленгликолем сопровождаются существенными нарушениями обмена веществ как на клеточном уровне, так и на уровне целостного организма.
Так, в процессе развития интоксикации вследствие угнетения активности гликогенсинтетазы, гексокиназы и стимуляции фосфорилазы заметно снижается синтез гликогена, что приводит к повышению уровня глюкозы в клетках. Эти процессы стимулируют окисление глюкозы по пентозному циклу, накопление значительного количества восстановленных форм НАДФ.Н, что может способствовать метаболизму этиленгликоля с помощью микросомальной этанолокисляющей системы.
МЕТАБОЛИЗМ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ.
мочой СН2—ОН
СН2—ОН
Этиленгликоль
Алкоголь ДГ
О Н Н О
С—N—С—С—ОН
Н О
НО—С—С—ОН
Гликолевый альдегид
Гиппуровая кислота О О
Альдегид ДГ Н—С—С—Н
Глиоксаль
+ НО—С—С—ОН
Н Н О Н
N—С—С—ОН Гликолевая кислота
Н Н
Глицин Вит.В6 ЛДГ или оксидаза или с помощью АльДГ,
гидроксикислот или неферментным путем
О О ЛДГ О О
НО—С—С—ОН или Н—С—С—ОН
Щавелевая кислота альдегид- Глиоксиловая кислота О
оксидаза Н—С—ОН Н2О+СО2
муравьиная кислота
формил-S-КоА
О О Н О О Н Н ОН О О ОН Н О О
НО—С—С—С—С—ОН НО—С—С—С—С—С—ОН НО—С—С—С—С—С—ОН
Н—С—ОН Н Н Н Н Н
СО
ОН
оксалат -гидрокси--кетоадипинат -гидрокси--кетоглутарат
На уровне целостного организма существенное значение в патогенезе интоксикации этиленгликолем имеет нарушение электролитного баланса и, как следствие этого, расстройства баланса жидкости. Электролитные сдвиги характеризуются гипокальцемией, повышением уровня неорганических фосфатов в крови и снижением экскреции магния почками. Определенный вклад в развитие интоксикации вносят расстройства баланса жидкости вследствие высокой осмотической активности этиленгликоля и его метаболитов, которые, накапливаясь в клетках печени, почек, мозга и других внутренних органов, способствуют их отеку и гидропической дегенерации. Поражение клеток усугубляются расстройствами микроциркуляции. Так, Л.Н.Зимина (1985) показала, что метаболиты этиленгликоля вызывают паралитическое расширение капилляров почек, образование эритроцитарных сладжей и набухание эндотелия капилляров, а по данным Л.Д.Садовникова (1992) отравление этиленгликолем сопровождается поражением эндотелия артериол и капилляров, которое носит распространенный характер и обнаруживается во многих органах и тканях.
Обращаясь к обсуждению материалов, посвященных механизму токсического действия целлозольвов, необходимо отметить, что эта проблема находится в стадии разработки. Так, если в отношении этиленгликоля токсификация этого соединения в организме признается практически всеми авторами, то для эфиров этиленгликоля эта закономерность однозначно не декларируется. В то же время, большинство исследований, посвященных токсикологии целлозольвов, в той или иной мере затрагивают вопрос о их биотрансформации и связи ее с токсичностью. Рассматривая структуру моноэфиров этиленгликоля, можно прийти к выводу, что существуют два основных пути метаболизма этих веществ: разрыв эфирной связи и окисление спиртовой группировки. В первом случае возможно образование соответствующего спирта (альдегида) и этиленгликоля, во втором – альдегида и оксикислоты. В современной литературе обсуждаются обе эти возможности.
Эти материалы позволили высказать предположение, что в начальной фазе метаболизма эфиров этиленгликоля принимает участие алкогольдегидрогеназа (АДГ), окисляющая их до соответствующих альдегидов, которые затем превращаются в кислоты. Подтверждением данного положения служат результаты экспериментов F.S.Band (1989), выявившего снижение образования оксикислот из целлозольвов под влиянием 4-метилпиразола – специфического ингибитора алкогольдегидрогеназы.
Клиническая картина отравлений
этиленгликолем и его эфирами
Как известно, клиническая картина отравлений этиленгликолем включает проявления токсической энцефалопатии (возбуждение, сопор, кома), поражений желудочно-кишечного тракта (боли в животе, тошнота, рвота и другие симптомы), метаболического ацидоза (церебральные расстройства, гиперкинезы, дыхание типа Куссмауля и другие), а позднее – токсической нефро- или гепато-нефропатии с острой почечной или почечно-печеночной недостаточностью (боли в пояснице, жажда, анурия, гипертензия, симптомы уремии, желтуха и так далее). Кроме того, как видно из данных, представленных в таблице по клинической характеристике отравлений ядовитыми техническими жидкостями, при тяжелых интоксикациях этиленгликолем возможно развитие неспецифических синдромов, таких как развитие дистрофии миокарда, экзотоксического шока, отека легких и других.
Морфологический субстрат метаболических расстройств и клинических проявлений, развивающихся при отравлениях этиленгликолем, изучен достаточно тщательно. При гибели пострадавших на 1 – 2 сутки интоксикации наиболее выражены сосудистые расстройства, прежде всего в ткани головного мозга: венозное полнокровие, участки ангиоспастической ишемии, кровоизлияний, а также выраженный отек. В части случаев в мозге даже обнаруживаются кристаллы оксалата кальция. Характерны также дистрофические изменения нервных клеток, наиболее значительные в стволовых отделах. Дистрофические процессы определяются и во внутренних органах.
В более поздние сроки наиболее выраженные морфологические изменения обнаруживаются в печени и почках. Почки увеличены в размерах, с кровоизлияниями. Характерный признак отравлений этиленгликолем – двухсторонние субтотальные или тотальные корковые некрозы. В сосудах коры обнаруживаются фибриноидные тромбы, слущивание эндотелия, признаки баллонной дистрофии и некроза эпителия канальцев, а иногда и кристаллы оксалата в их просвете. При гистологическом исследовании печени выявляется гидропическая дистрофия и центрилобулярные некрозы гепатоцитов.
Перспективные направления
разработки и использования средств и методов
этиотропной и патогенетической терапии
отравлений этиленгликолем и его эфирами
Как известно, лечение острых экзогенных интоксикаций традиционно включает мероприятия по прекращению дальнейшего поступления и ускоренному выведению яда, применение специфических антагонистов (антидотов), комплекс мер по поддержанию витальных функций и постоянства внутренней среды организма, органопротективные пособия, профилактику и терапию осложнений. Причем наиболее значимыми для течения и исхода отравлений являются экстренная дезинтоксикация и использование специфических противоядий (антидотов). Не являются исключением из этого правила и отравления этиленгликолем и его эфирами.
Поскольку наиболее часто острые интоксикации этиленгликолем развиваются вследствие приема яда внутрь, важное значение в терапии отравлений данным ксенобиотиком приобретает деконтаминация желудочно-кишечного тракта путем промывания желудка, введения солевого слабительного (предпочтительно – сульфата магния), очищения кишечника. Традиционно применяются и энтеросорбенты, хотя их емкость по отношению к этиленгликолю относительно не велика. Эти мероприятия наиболее эффективны в первые 4 – 6 часов после приема яда, но на практике проводятся и в более поздние сроки. Адекватная коррекция метаболического ацидоза при интоксикации в клинике и в эксперименте достигается за счет введения щелочных растворов в дозах, вдвое превышающих рассчитанные по общепринятым формулам. Раннее применение этих средств приводит к увеличению выживаемости животных (Е.Ю. Бонитенко). Специфический ингибитор АДГ – АИК, при экспериментальных отравлениях приводит к подавлению токсификации этих ядов, значительному снижению летальности, метаболических расстройств, гистологических изменений во внутренних органах, обладает достаточно низкой собственной токсичностью и является перспективным средством антидотной терапии указанных отравлений.
При всей значимости указанных выше мероприятий, они, как правило, не обеспечивают достаточного очищения организма от яда, поскольку этиленгликоль быстро всасывается, а картина отравления развивается после латентного периода. Поэтому ведущую роль в терапии интоксикации этиленгликолем играют методы ускоренного выведения всосавшегося яда. При всем многообразии подобных методов самостоятельное значение для данной интоксикации имеют лишь форсированный диурез и пособия, основанные на принципе диализа. Использование форсированного диуреза определяется тем обстоятельством, что этиленгликоль и его токсичные метаболиты преимущественно выводятся из организма с мочой. Кислые метаболиты этиленгликоля более интенсивно выделяются при повышении pH мочи, поэтому рекомендуется сочетание форсированного диуреза с ощелачиванием. В то же время данный метод не свободен от недостатков. Так, стимуляция диуреза, особенно мочегонными осмотического действия, может усугубить повреждение канальцев почек. Кроме того, элиминационный эффект метода хотя и довольно высок, но все же явно недостаточен для кардинального изменения течения тяжелых интоксикаций этиленгликолем. Поэтому форсированный диурез используется как базисный метод, а также в ситуациях, когда более действенные элиминационные пособия по тем или иным причинам не могут применяться.
В настоящее время наиболее эффективным способом депурации при отравлениях этиленгликолем признается гемодиализ с помощью искусственной почки. Основанием для применения гемодиализа служит высокая диализабельность как исходного соединения, так и его метаболитов. Показательны данные C.D.Peterson et al. (1992), установивших, что в процессе 6-часового диализа из организма отравленного, принявшего около 600 мл гликольсодержащей жидкости, было выведено более 100 г яда, тогда как с мочой за это же время удалилось лишь 10 г. Для повышения выведения метаболитов этиленгликоля целесообразно использование щелочного диализирующего раствора. Большинство авторов дают высокую оценку не только элиминационной, но и лечебной эффективности гемодиализа при интоксикациях этиленгликолем. Более того, применение гемодиализа является, по-существу, основой системы неотложной помощи этой категории пострадавших. Некоторые разночтения существуют лишь в вопросе о сроках эффективности операции. Так, до недавнего времени считалось, что гемодиализ показан в пределах 6 – 12 часов после прием яда. Однако в последние годы появились сообщения о целесообразности гемодиализа в пределах 24 и даже 48 часов. В отдельных публикациях содержатся рекомендации повторных "коротких" сеансов гемодиализа на 1 – 2 сутки интоксикации, поскольку после первой операции возможно нарастание концентрации яда в крови вследствие выхода его из тканей.
Меньшей, но все же довольно высокой элиминационной способностью и лечебной эффективностью, судя по данным литературы, обладает перитонеальный диализ. Что же касается таких современных методов детоксикации, как гемосорбция и плазмаферез, то они, по мнению большинства авторов, менее действенны, чем диализационные пособия.
Высоко оценивая гемодиализ как способ этиотропного лечения отравлений этиленгликолем, нельзя, тем не менее, не отметить, что имеется ряд факторов, ограничивающих его практическое использование и снижающих результаты терапии. К ним относятся наличие у ряда больных противопоказаний к проведению гемодиализа, его дороговизна, длительность процедуры и невозможность в ряде случаев доставки пострадавших на этап специализированной помощи в оптимальные сроки, трудности одновременного проведения операции значительному количеству нуждающихся при групповых и массовых отравлениях. Эти факторы должны учитываться при оценке перспектив совершенствования терапии интоксикаций этиленгликолем и его эфирами.
Вторым важным элементом комплексного лечения отравлений этиленгликолем является антидотная терапия. Основным антидотом при отравлениях этиленгликолем служит этиловый спирт. Использование этанола преследует цель снижения токсификации этиленгликоля путем конкуренции за алкогольдегидрогеназу (АДГ), метаболизирующую оба эти соединения. Считается, что сродство фермента к этиловому спирту в 9 – 20 раз выше, чем к этиленгликолю. Это обеспечивает преимущественное расщепление этанола и торможение биотрансформации этиленгликоля. По данным C.D.Peterson et al. (1992) применение этилового спирта увеличивает время полураспада этиленгликоля с 3 до 17 часов. Этанол может вводиться в организм через рот или внутривенно, соответственно в 30 – 50 % и 5 – 10 % растворах. Его использование необходимо начинать как можно раньше и продолжать в течение 1 – 2 суток. Поскольку взаимодействие этиленгликоля и этилового спирта с алкогольдегидрогеназой (АДГ) носит конкурентный характер, очень важно обеспечить постоянное присутствие этанола в биосредах на уровне, эффективно тормозящем метаболизм этиленгликоля. Это достигается равномерным распределением используемой дозы этанола на период проведения антидотной терапии.
Если изложенные выше принципы применения этанола при отравлениях этиленгликолем являются общепринятыми, то в отношении оптимальных доз этилового спирта существуют различные точки зрения. Так, в ряде публикаций подобной дозой считается 1 – 1.5 мл спирта на один кг массы тела пострадавшего в сутки. Однако, по мнению других авторов это количество этанола явно недостаточно, поскольку не обеспечивает его концентрации в биосредах на уровне 1 – 2 г/л, эффективно тормозящей метаболизм этиленгликоля в организме и, в связи с этим, должно быть увеличено в 1.5 – 2 раза. Разработаны и специальные формулы, позволяющие рассчитать необходимую дозу этилового спирта в зависимости от массы тела больного. В некоторых сообщениях подчеркивается, что этанол во время гемодиализа удаляется интенсивнее, чем этиленгликоль. Этим мотивируется необходимость добавления этилового спирта в диализирующий раствор или увеличение его дозы при энтеральном или парэнтеральном введении.
В то же время нельзя не отметить, что высокие дозы этанола не безразличны для организма. Они могут способствовать усилению церебральных и гемодинамических нарушений, а также метаболических сдвигов в организме, главным образом за счет изменения соотношения НАД.Н/НАД+, и, как следствие этого, образования значительных количеств ацетальдегида и ацетата. Поэтому вполне оправданным представляется поиск других препаратов, способных подавлять токсификацию этиленгликоля, но лишенных недостатков этанола. Перспективным в этом отношении соединениями являются ингибиторы алкогольдегидрогеназы (АДГ).
Указанное направление терапии интоксикаций этиленгликолем и его эфирами разрабатывается недавно, поэтому возможна лишь предварительная оценка немногочисленных, преимущественно экспериментальных данных. Первоначальные попытки использования в терапии отравлений метанолом и этиленгликолем пиразола выявили значительные ограничения возможности применения этого соединения в связи с его собственной токсичностью. Более обнадеживают характеристики 4-метилпиразола, столь же мощного ингибитора алкогольдегидрогеназы (АДГ), но значительно менее токсичного. Это соединение, судя по данным экспериментов, способно эффективно подавлять окисление этиленгликоля в клетках печени животных и человека. По мнению F.S.Baud и С.Bismuth (1993) 4-метилпиразол может в дальнейшем стать не только альтернативой этанолу, но и основным методом терапии отравлений этиленгликолем. В отдельных сообщениях приводятся данные о способности ингибиторов алкогольдегидрогеназы (АДГ) иной природы, в частности, амидов, существенно подавлять окисление этиленгликоля в ткани печени. Изложенное позволяет говорить о необходимости дальнейших разработок этого направления терапии отравлений этиленгликолем.
В некоторых публикациях в качестве антидотов этиленгликоля рассматриваются такие соединения, как препараты кальция и магния. Основанием для применения кальций-содержащих веществ считается гипокальциемия вследствие связывания кальция щавелевой кислотой, а использование магния мотивируется его способностью к образованию растворимого и удаляемого с мочей оксалата магния. Убедительными фактическими материалами о эффективности подобной терапии мы не располагаем.
Важным в лечении отравлений этиленгликолем является коррекция декомпенсированного метаболического ацидоза, закономерно развивающегося при тяжелых формах интоксикации. Судя по данным литературы, используются два основных способа его устранения: с помощью ощелачивания диализирующего раствора при проведении гемодиализа и путем энтерального или внутривенного введения гидрокарбоната натрия. Следует подчеркнуть, что дозы гидрокарбоната, необходимые для адекватной коррекции сдвигов кислотно-основного состояния при отравлениях этиленгликолем, могут значительно превышать обычно используемые. Что же касается возможности применения для этих целей других традиционных буферных растворов (трис, лактата натрия), то в доступной литературе подобных разработок нам обнаружить не удалось.
Лечение отравлений этиленгликолем включает также значительное количество патогенетических и симптотических мероприятий, которые не являются специфичными для данной интоксикации. Рассмотрение их выходит за рамки данной лекции.
В отличие от отравлений этиленгликолем, лечение интоксикаций, вызванных его эфирами, специально не разрабатывалось. На практике оказание помощи отравленным целлозольвами строится по аналогии с терапией, принятой для интоксикаций этиленгликолем и включает мероприятия по очищению желудка и кишечника, форсирование диуреза и гемодиализ, применение этанола, коррекцию ацидоза и симптоматические пособия.
Интегральным показателем, характеризующим эффективность лечебных мероприятий, является летальность. Анализируя действенность терапии отравлений этиленгликолем, необходимо отметить, что за последние годы, главным образом за счет более интенсивного использования методов экстракорпоральной детоксикации с целью ускоренного выведения яда из организма, летальность этой категории больных имеет четкую тенденцию к снижению. Так, если в 70-ых годах она колебалась по данным различных авторов в пределах 50 – 80 %, то в 80-ые летальность составляла 30 – 50 %. В литературе появляются сообщения, хотя и единичные, об успешном излечении больных, отравленных сверхлетальными дозами этиленгликоля.
В отличие от отравлений этиленгликолем для интоксикаций целлозольвами, которые приобрели клиническую значимость лишь в последние годы, многолетняя динамика летальности оценена быть не может. В отдельных сообщениях указано, что при массовых отравлениях этими ядами летальность составляет 10 – 30 %.
Заключение и выводы
В заключение хотелось бы отметить, что успешная нозологическая диагностика отравлений ядовитыми техническими жидкостями (в том числе, этиленгликолем и его эфирами), без которой невозможно эффективное лечение пострадавших, предполагает комплексный подход, включающий тщательный и целенаправленный сбор анамнеза, уточнение обстоятельств происшествия, оценку характера, сроков возникновения и динамики проявлений заболевания, активный поиск и идентификацию остатков яда, а также максимально более раннее определение ядовитого агента и его метаболитов в биосредах.
Следует подчеркнуть высокую значимость для нозологической диагностики отравлений ядовитыми техническими жидкостями идентификации ксенобиотика. Химико-токсикологические лаборатории специализированных лечебных и санитарно-эпидемиологических учреждений способны провести экспресс-исследования остатков яда и биосред пострадавших (крови, мочи, промывных вод желудка) в целях определения практически всех компонентов ядовитых технических жидкостей, в том числе этиленгликоля и его эфиров. Однако возможности неспециализированных этапов медицинской помощи, хотя и очень ограниченные, используются явно недостаточно. Так, на месте происшествия не всегда активно ведется поиск ядов, а если они найдены, то не проводится их простейшая органолептическая оценка (маркировка, цвет, запах, растворимость в воде и т.д.). Между тем она дает весьма нужную и своевременную информацию. Например, зеленый цвет жидкости ГТЖ-22 или голубой цвет Тосола-А40, содержащих этиленгликоль, в отличие от красного цвета жидкостей АСК или БСК, включающих амиловый и бутиловый спирты. С остатками яда часто не выполняются и другие простейшие пробы (с медной проволокой для метанола, сжигание в пламени для хлорорганических соединений, – для этиленгликоля). Наконец, остатки яда нередко не направляются своевременно (вместе с пострадавшим) в специализированное учреждение, где возможна их быстрая идентификация. Как правило, не посылаются на исследование и биопробы, взятые при оказании первой врачебной или квалифицированной помощи. В то же время, ранний отбор биоматериала очень важен для своевременной правильной этиотропной диагностики отравления. Это обусловлено тем, что естественная элиминация многих компонентов ядовитых технических жидкостей (в том числе – этиленгликоля и его эфиров) происходит достаточно быстро и при позднем заборе биопроб их исследование может дать ложноотрицательный результат.
Таким образом, изложенный в настоящей лекции материал позволяет говорить о том, что достигнуты определенные успехи и намечены научнообоснованные перспективы в терапии тяжелых форм отравлений этиленгликолем и его эфирами. Вместе с тем, эти показатели не дают достаточно оснований для того, чтобы считать проблему лечения интоксикаций этиленгликолем и его эфирами решенной и свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований.
Литература.
а). Использованная при подготовке текста лекции:
1. Бережной Р.В. Судебно-медицинская экспертиза отравлений техническими жидкостями . – М.: Медицина, 1977 .– 208 с.
2. Бонитенко Е.Ю. Отравления этиленгликолем и его эфирами. Вопросы патогенеза, антидотной и патогенетической терапии (клинико-эксперементальное исследование): Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. – С.-Пб.: ВмедА, 1995 г.- 224 с.
3. Бонитенко Ю.Ю. Диагностика отравлений техническими жидкостями // Воен.-мед. журн. . – 1995 . – № 8 .– С.18–23.
4. Ермаков Е.В., Козлеячков Ю.А. Профилактика острых отравлений и организация неотложной медицинской помощи пострадавшим // Воен.-мед. журн. . – 1978 . – № 4 .– С.28–32.
5. Мельничук А.Н., Грехов А.Ф. К вопросу о профилактике поражений ядовитыми техническими жидкостями // Воен.-мед. журн. . – 1985 . – № 9 .– С.62–63.
6. Могош Г. Острые отравления. Диагноз, лечение .– Бухарест: Мед. изд-во, 1984 .– 480 с.
7. Руководство по судено-медицинской экспертизе отравлений / Под ред. Р.В.Бережного .– М.: Медицина, 1980 .– 424 с.
б). Рекомендуемая слушателям и клиническим ординаторам для самостоятельной работы по теме лекции:
1. Бекетов А.И., Улитин Ю.Г. Профилактика поражений ядовитыми химическими веществами .– Л.: Изд-во военно-медицинского музея МО РФ, 1969 .– 36 с.
2. Военная токсикология, радиология и медицинская защита: Учебник для курсантов факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии / Под ред. Н.В.Саватеева .– Л.: Военно-медицинская академия, 1987 .– 463 с.
3.Инструкция по неотложной помощи при острых отравлениях .– М.: Военное изд-во, 1981 .– 48 с.
4. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления .– М.: Медицина, 1989 .– 432 с.
5. Мошкин Е.А. Отравления техническими жидкостями: Учебное пособие .– Л.: Военно-медицинская академия, 1964 .– 69 с.
6. О введении в действие Инструкции по обращению с ядовитыми техническими жидкостями в Советской Армии и Военно-Морском Флоте: Приказ заместителя министра обороны СССР – начальника тыла Вооруженных Сил СССР № 63 от 14 июня 1989 г.
7. О порядке проведения предварительных и периодических медицинских осмотров работников и медицинских регламентах допуска к профессии: Приказ министра здравоохранения и медицинской промышленности № 90 от 14 марта 1996 г. (в медицинской службе ВС РФ введен в действие Директивой начальника Главного военно-медицинского управления МО РФ – начальника медицинской службы ВС РФ № 161/2/4/6565 от 6 декабря 1996 г.).
8. Практикум по военной токсикологии, радиоиологии и медицинской защите / Под. ред. Г.А.Софронова .– С-Пб.: Военно-медицинская академия, 1992 .– 164 с.
9. Профилактика, диагностика и лечение острых отравлений в войсках: Методические указания / Алексеев Г.И., Лихушин П.П., Мошкин Е.А. .– М.: Военное изд-во, 1983 .– 156 с.
10. Профилактика отравлений и неотложная помощь отравленным ядовитыми техническими жидкостями: Методические указания / Под ред. И.А.Мазюка .– Севастополь: Б. и., 1968 .– 32 с.
НАГЛЯДНЫЕ ПОСОБИЯ
1. Таблицы из фонда кафедры по теме лекции: №11/1 Токсические военно-профессиональные факторы; №11/2 Токсикологические характеристики некоторых технических жидкостей; №11/3 Технические жидкости. Подраздел: токсикокинетика, токсикодинамика, патогенез поражения; №11/4 Трансформация этиленгликоля в организме.
2. Кодограммы по теме лекции:
Схема метаболизма этиленгликоля в организме.
Клиническая характеристика тяжелых отравлений техническими жидкостями.
3. Кодоскоп.
Подписи авторов: А.Н.Гребенюк
Е.Ю.Бонитенко
“ ” февраля 1998 г.
21