доклад Центра по контролю заболеваемости с описанием 5 случаев пневмоцистной пневмонии и 26 случаев саркомы

Работа добавлена на сайт samzan.net:

Э. Фаучи, К. Лэйн

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И СПИД

Первые случаи СПИДа были зарегистрированы в США. Летом 1981г. был опубликован доклад Центра по контролю заболеваемости с описанием 5 случаев пневмоцистной пневмонии и 26 случаев саркомы Калоши у ранее здоровых гомосексуалистов из Лос-Анджелеса и Нью-Йорка. В течение последующих нескольких месяцев случаи СПИДа были зарегистрированы среди инъекционных наркоманов обоих полов, а вскоре после этого — у лиц, перенесших переливание крови, особенно у больных гемофилией. Вначале к группе риска ошибочно отнесли выходцев с Гаити, поскольку распространенность этого заболевания среди них на тот момент была особенно велика. Эпидемиологические исследования среди гаитян — как иммигрировавших в США, так и проживающих на родине — показали, что СПИДом болеют лица и гомосексуальной, и гетеросексуальной ориентации. Более того, на Гаити, как и в Западной, Экваториальной и Южной Африке и других развивающихся странах, последние преобладают. После того как были охарактеризованы группы больных СПИДом, стало ясно, что причина заболевания — инфекция, передающаяся половым путем, а также с кровью и ее компонентами.

ВИЧ впервые был выделен в 1983 г. из культуры клеток больного с персистирующей генерализованной лимфадено-патией, а в 1984 г. было установлено, что этот вирус является возбудителем СПИДа. До того как ВИЧ получил современное название, он назывался по-разному: вирус, ассоциированный с лимфаденопатией (LAV), Т-лимфотропный вирус человека (HTLV) типа 3, СПИД-ассоциированный ретрови-рус (ARV). В 1985г. был разработан чувствительный метод диагностики ВИЧ-инфекции с помощью ИФА. Это позволило оценить распространенность ВИЧ-инфекции в США среди гомосексуалистов и инъекционных наркоманов, а также среди доноров крови, новобранцев, военнослужащих, людей, подавших заявление в Корпус рабочих мест или обратившихся в некоторые больницы. После выявления большого числа носителей антител к ВИЧ во всем мире, особенно в развивающихся странах, стало ясно, что ВИЧ-инфекция приобрела характер пандемии. Выявление антител к ВИЧ в сочетании с определением числа лимфоцитов CD4 в крови больных (как показателя иммуносупрессии) показало, что проявления ВИЧ-инфекции весьма разнообразны: от бессимптомного носительства до развернутой картины СПИДа.

В первые годы после выявления эпидемии СПИДа лечение ВИЧ-инфицированных людей осуществляла лишь небольшая группа врачей в нескольких клиниках, в основном расположенных в крупных городах на северо-восточном и западном побережьях США. Сегодня уже не вызывает сомнений, что каждый врач должен уметь распознавать ВИЧ-инфекцию, иметь представление о принципах обследования и ведения таких больных. Семейным врачам, терапевтам, акушерам, гинекологам, педиатрам, хирургам и врачам других специальностей все чаще приходится сталкиваться с ВИЧ-инфицированными, которые нуждаются в лечении заболеваний, как связанных, так и не связанных с ВИЧ-инфекцией.

Небывалый рост числа ВИЧ-инфицированных во всем мире привел к лавинообразному накоплению информации о строении и цитопатическом действии ВИЧ, об иммунных нарушениях при ВИЧ-инфекции, о лечении и профилактике сопутствующих ей оппортунистических инфекций, а также

 к активному поиску вакцин против ВИЧ. Никакому другому заболеванию — будь то инфекция или иммунодефицит — не посвящалось такого количества публикаций. Врачу, не специализирующемуся в этой области, крайне трудно быть в курсе последних достижений. Настоящая глава посвящена эпидемиологии, патогенезу, лечению и профилактике ВИЧ-инфекции, а также перспективам получения вакцин против ВИЧ. Здесь изложены теоретические основы и даны практические рекомендации, необходимые для лечения ВИЧ-инфекции.

Определение

Еще до того, как был открыт ВИЧ, Центром по контролю заболеваемости для проведения эпидемиологического надзора было сформулировано определение СПИДа. К диагностическим критериям СПИДа были отнесены заболевания, указывающие на недостаточность клеточного иммунитета в отсутствие явных причин иммунодефицита, таких, как имму-носупрессивная терапия или злокачественное новообразование. После установления этиологической роли ВИЧ в развитии СПИДа и внедрения специфичных и точных методов диагностики ВИЧ-инфекции определение СПИДа неоднократно пересматривалось. С 1993 г. Центром по контролю заболеваемости была введена новая классификация стадий ВИЧ-инфекции у подростков и взрослых. Теперь выделяют три клинические (А, Б и В) и три лабораторные (1,2 и 3) категории; последние различаются по числу лимфоцитов CD4 в крови. Сочетания этих категорий дают 9 независимых групп (табл. 308.1 и 308.2). Диагноз СПИДа ставят в следующих случаях: 1) когда имеется хотя бы одно заболевание, отнесенное к диагностическим критериям СПИДа, независимо от числа лимфоцитов CD4 или 2) когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 200 мкл"1 независимо от наличия заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2). В новой классификации добавлены три критерия отнесения больных к категории В: туберкулез легких, рецидивирующая пневмония и рак шейки матки (табл. 308.2). Если больной отнесен к категории Б, то впоследствии даже при улучшении состояния он не может быть отнесен к категории А; из категории В невозможен переход ни в категорию Б, ни в категорию А.

Новая классификация стадий ВИЧ-инфекции дает наиболее исчерпывающее определение СПИДа, однако оно в первую очередь предназначено для проведения эпидемиологического надзора. Врач же должен помнить, что ВИЧ-инфекцию необходимо лечить на всех ее стадиях — во время инкубационного периода, острой лихорадочной и бессимптомной фаз и, наконец, собственно СПИДа.

A3

БЗ

ВЗ

Таблица 308.1. Классификация стадий ВИЧ-инфекции у подростков и взрослых2

Лабораторные категории (число лимфоцитов CD4)	Клинические категории
	Острая лихорадочная фаза, бессимптомная фаза, ПГЛ	Б Проявления, нехарактерные для групп А и В	В Заболевания — критерии СПИДа
> 500 мкл"1 200-499 мкл"1	А1 А2	Б1 Б2	В1 В2

< 200 мкл

ПГЛ — персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

К больным СПИДом относят ВИЧ-инфицированных, входящих в

группы A3, БЗ, Bl, B2 и ВЗ (выделены жирным шрифтом).

а Центр по контролю заболеваемости; введена с 1993 г.

Morb. Mort. Week Rep. 41 (No. RR-17), December 18, 1992.

Глава 308

ЭТИОЛОГИЯ

Возбудители СПИДа — лентивирусы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — относятся к подсемейству Lentivirinae большого семейства рет-ровирусов (гл. 192). Для человека патогенны еще два ретро-вируса, Т-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2, но они обладают трансформирующим действием на клетки, а не цитопатическим, как лентивирусы. Другие лентивирусы патогенны для многих видов животных, в том числе овец, лошадей, коз, коров, кошек, обезьян. ВИЧ-инфекцию во всем мире, в том числе в США, чаще всего вызывает ВИЧ-1, который разделяют на несколько подтипов, имеющих разное географическое распространение (см. ниже). ВИЧ-2 был обнаружен в 1986 г. у больного из Западной Африки и сначала выявлялся только в этом районе. Однако в дальнейшем ВИЧ-2 был обнаружен у больных в Европе, Южной Америке, Канаде и США. Филогенетически ВИЧ-2 ближе квирусу иммунодефицита обезьян, обнаруженному у воротничко-вых мангобеев, чем к ВИЧ-1. Последний имеет значительное сходство с вирусом иммунодефицита обезьян, обнаруженным в 1990 г. у шимпанзе. Схема, отражающая филогенетическую связь между лентивирусами приматов, приведена на рис. 308.1.

Морфология ВИЧ

С помощью электронной микроскопии показано, что ВИЧ имеет форму икосаэдра (рис. 308.2, А), поверхность которого покрыта шиловидными выростами. Эти выросты образованы двумя гликопротеидами внешней оболочки вируса — поверхностным gp!20 и трансмембранным gp41. При от-почковывании ВИЧ от клетки ее мембранные белки, в том числе HLA классов I и II, встраиваются в двойной липид-ный слой внешней оболочки вируса (гл. 306). Строение ВИЧ-1 показано на рис. 308.2, Б (см. также гл. 192).

Жизненный цикл ВИЧ

Геном ВИЧ, как и других ретровирусов, образован РНК. Отличительное свойство ретровирусов заключается в их способности синтезировать ДНК на матрице РНК с помощью обратной транскриптазы. Жизненный цикл ВИЧ начинается с прикрепления вируса к мембране клетки-хозяина с помощью гликопротеида gp!20, который с высокой аффинностью связывается с N-концевым D1-доменом молекулы CD4 (рис. 308.3). Молекулы CD4 (молекулярная масса 55 000) экспрессируются преимущественно Т-хелперами (гл. 305), однако в меньшем количестве они присутствуют также на поверхности макрофагов и дендритных клеток. Недавние исследования показали, что в прикреплении ВИЧ к клетке и его слиянии с клеточной мембраной наряду с молекулами CD4 участвуют корецепторы. Так, рецептор а-хемокинов CXCR4 оказался корецептором штаммов ВИЧ-1, троп-ных к Т-лимфоцитам, а рецептор (З-хемокинов CCR5 — корецептором штаммов ВИЧ-1, тропных к макрофагам. Рецепторы хемокинов, в том числе CXCR4 и CCR5, сопряжены с G-белками. После прикрепления происходят слияние внешней оболочки вируса с клеточной мембраной при участии гликопротеида gp41, проникновение в клетку и раздевание вирусной РНК. В клетке с помощью вирусной обратной транскриптазы на матрице РНК синтезируется двухце-почечная ДНК (провирус), которая затем проникает в клеточное ядро и с помощью другого вирусного фермента — ин-тегразы — встраивается случайным образом в геном клетки-хозяина. Провирус может находиться в составе генома клетки-хозяина в латентной или активной форме, в последнем

 Таблица 308.2. Клинические категории ВИЧ-инфицированных (старше 13 лет)

Категория А — одно или несколько из приведенных ниже состояний

Бессимптомная фаза ВИЧ-инфекции Персистирующая генерализованная лимфаденопатия Острая лихорадочная фаза (в настоящий момент или в анамнезе) Категория Б — заболевания или состояния, не включенные в категорию В и отвечающие одному из двух условий: 1) характерны для ВИЧ-инфекции или свидетельствуют об угнетении клеточного иммунитета; 2) имеют, по мнению врача, необычное течение на фоне ВИЧ-инфекции и требуют особого лечения. Ниже приведены примеры таких состояний Бактериальный ангиоматоз Кандидозный стоматит или фарингит Затяжной, рецидивирующий или плохо поддающийся лечению

кандидозный вульвовагинит Дисплазия шейки матки (от умеренной до тяжелой) или рак

шейки матки in situ

Общие симптомы: лихорадка (> 38,5°С) и понос, продолжающиеся > 1 мес Волосатая лейкоплакия рта

Опоясывающий лишай (> 2 обострений или поражение нескольких дерматомов)

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура Листериоз

Воспалительные заболевания женских половых органов, особенно осложненные пиосальпинксом и пиоваром Нейропатия

Категория В — заболевания, отнесенные к диагностическим критериям СПИДа

Кандидоз бронхов, трахеи или легких Кандидозный эзофагит Рак шейки маткиа

Диссеминированный или внелегочный кокцидиоидоз Внелегочный криптококкоз

Хронический криптоспоридиоз (длительность > 1 мес) Цитомегаловирусная инфекция (кроме поражения печени, селезенки и лимфоузлов)

Цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения) СПИД-дементный синдром

Хронический язвенный герпес (длительность > 1 мес), герпетический бронхит, пневмония или эзофагит Диссеминированный или внелегочный гистоплазмоз Хронический изоспориаз (длительность > 1 мес) Саркома Капоши Лимфома Беркитта Первичная лимфома ЦНС Диссеминированная или внелегочная инфекция, вызванная

Mycobacterium avium-intracellulare Туберкулез легких2 или внелегочный туберкулез Диссеминированная или внелегочная инфекция, вызванная

другими микобактериями Пневмоцистная пневмония Рецидивирующая пневмония2

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Рецидивирующий сепсис, вызванный Salmonella spp. Токсоплазменный энцефалит ВИЧ-кахексия

а Внесены в диагностические критерии СПИДа в 1993 г. Morb. Mort. Week Rep. 42 (No. RR-17), December 18, 1992.

случае происходят транскрипция вирусных генов и репликация вируса.

Центральную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции играет клеточная активация, поскольку с ней тесно связан жизнен-

55—60%

55—60%

Рисунок 308.1. Филогенетическая связь между лентивирусами приматов. В зависимости от строения генома все лентивирусы приматов делятся на 5 групп. Лентивирусы каждой группы имеют одинаковую организацию генома, отличающуюся от таковой у представителей других групп. Цифры в процентах отражают степень гомологии относительно консервативного гена pot. ВИО — вирус иммунодефицита обезьян; вм — воротничковые мангобеи; зм — зеленые мартышки; км — коронованные мартышки; мак — макаки; ман — мандрилы; ш — шимпанзе. Desrosiers R. С., Nature 345:288, 1990; Desrosiers R. С., Fauci A. S., 1996.

ный цикл ВИЧ (см. ниже). В покоящихся клетках обратная транскрипция остается незавершенной, а образовавшиеся молекулы провирусной ДНК нестабильны и неспособны встраиваться в геном клетки-хозяина. Если же вскоре после заражения клетка активируется, то провирусы начинают встраиваться. Кроме того, активация клетки необходима для транскрипции провирусов и образования геномной РНК и мРНК вируса. Таким образом, экспрессия вирусного генома зависит как от вирусных, так и от клеточных факторов. В результате трансляции вирусной мРНК образуются белки, которые затем подвергаются гликозилированию, фосфорилиро-ванию, расщеплению, а также связываются с миристиновой кислотой. Вновь синтезированные структурные белки, фер-

 ВИЧ-инфекция и СПИД

менты и геномная РНК перемещаются к внутренней стороне клеточной мембраны, где и происходит сборка нуклео-капсида ВИЧ. Внешняя оболочка вируса формируется при его отпочковывании из клеточной мембраны клетки-хозяина (гл. 192). Хотя теоретически мишенью антиретровирус-ных препаратов может быть любой этап жизненного цикла ВИЧ, в настоящее время известны лишь две группы таких препаратов — ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы ВИЧ.

Геном ВИЧ

Схема строения генома ВИЧ приведена на рис. 308.4. Подобно другим ретровирусам ВИЧ-1 имеет гены структурных белков gag (кодирует капсидные белки, включая р24), pol (кодирует обратную транскриптазу, протеазу и интегразу) и env (кодирует белки внешней оболочки вируса). В то же время геном ВИЧ сложнее, чем геномы остальных ретровиру-сов (особенно тех, которые патогенны для животных, не относящихся к приматам). Помимо перечисленных генов он включает гены tat, rev, nef, vif, vpr и vpu, участвующие в регуляции экспрессии других вирусных генов (гл. 192). На концах геномной РНК имеются длинные концевые повторы, которые содержат последовательности, играющие важную роль в регуляции экспрессии генов ВИЧ (см. ниже). Эти последовательности включают в себя сайт полиаденилирова-ния, ТАТА-бокс промоторной области, участки связывания с факторами транскрипции NFKB и SP1, трансактивируе-мый регуляторный элемент TAR (связывающий белок Tat) и NRE — отрицательный регуляторный элемент, делеция которого приводит к усилению экспрессии генов ВИЧ. Основное отличие генома ВИЧ-1 от генома ВИЧ-2 заключается в том, что последний вместо гена vpu несет ген vpx.

Гетерогенность штаммов ВИЧ-1

Молекулярно-генетические исследования показали, что нук-леотидные последовательности многих участков генома у разных штаммов ВИЧ различаются. Например, степень гомологии генов env, кодирующих белки внешней оболочки, колеблется от очень высоких значений до 50%. Наиболее значительным изменениям подвержены последовательности, кодирующие гипервариабельные области этих белков. Одна из этих областей — V3 — служит участком связывания нейтрализующих антител, а также участвует во взаимодей-

 

др41

Липидная мембрана

внешней

Обратная транскриптаза

оболочки

 9Р120

 Рисунок 308.2. А. Электронная микрофотография ВИЧ, отпочковавшегося от лимфоцита CD4. Рядом видны два отпочковывающихся вируса, сборка которых еще не завершена. Б. Схема строения ВИЧ. Показаны гликопротеиды внешней оболочки (поверхностный gp!20 и трансмембранный gp41), вирусная РНК, обратная транскриптаза, мат-риксный белок р!7, капсид-ный белок р24. Gallo R. С. The human immunodeficiency virus (HIV), Sci. Am., January 1987.

Глава 308

ствии ВИЧ с Т-лимфоцитами (см. ниже). По-видимому, появление устойчивых вариантов структуры этой области — результат отбора вирусов при их взаимодействии с иммунной системой. В отличие от генома ВИЧ-1 геномы Т-лим-фотропных вирусов человека типов 1 и 2 относительно стабильны.

Штаммы ВИЧ-1 разделяют на две группы — М и О. Штаммы группы М распространены повсеместно, а более редкие штаммы группы О — преимущественно в Камеруне, Габоне и во Франции (гл. 192). В группу М входят по меньшей мере восемь подтипов ВИЧ, обозначаемых латинскими буквами от А до Н. Различия нуклеотидных последовательностей генов env и gag между разными подтипами группы М составляют соответственно 30% и 14%. Различия внутри группы О приблизительно такие же. Филогенетическое древо ВИЧ, изображенное на рис. 308.5, отражает генетическую неоднородность штаммов ВИЧ, возникшую в ходе эволюции. Веерообразное расхождение «ветвей» этого древа свидетельствует о том, что штаммы группы М произошли от одного, а штаммы группы О — от другого предка.

Неравномерное географическое распространение подтипов ВИЧ (рис. 308.6) обусловлено случайным занесением штаммов ВИЧ в разные районы мира. В США повсеместно распространены штаммы ВИЧ подтипа В, гены env которых сейчас различаются по нуклеотидной последовательности почти на 17%. Преобладание этого подтипа ВИЧ в США обусловлено тем, что он был случайно занесен туда в конце 70-х гг. (эффект основателя). В мире больше всего людей инфицировано ВИЧ подтипа А. Подтип В наиболее распространен в Европе, Северной и Южной Америке. В Африке в 75% случаев выделяют подтипы А, С и D. В Азии широко распространены подтипы Е, С и В, причем в Юго-Восточной Азии — преимущественно подтип Е, а в Индии — подтип С. Поскольку во многих странах распространено одновременно несколько подтипов, происходит одновременное зараже-

 

Провирусная ДНК, встроенная в ДНК клетки-хозяина

Свободная

провирусная

ДНК

ДНК клетки-хозяина

'• Слияние

Зрелые вирусы

Синтез и процессинг белков, сборка вируса

Рисунок 308.3. Жизненный цикл ВИЧ. Описание — см. текст. Fauci A. S., Science 239:617, 1988.

ние несколькими подтипами ВИЧ-1 и образуются рекомби-нантные штаммы, что подтверждено путем определения нуклеотидной последовательности вирусного генома.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Передача

ВИЧ передается несколькими путями, например половым (при гомосексуальных и гетеросексуальных контактах), парентеральным (при переливании крови и ее компонентов, а также при инъекциях), вертикальным (от матери ребенку во внутриутробном периоде, во время родов или при корм-

 

Участки

связывания

сМРкВ

2340 NRE 2185

Участки

мРНК

связывания ТАТА-с SP1       бокс   +1

217 TAR 180

Способствует

образованию

Капсидные белки

провируса

в зараженных клетках

 

Необходим для отпочковывания ВИЧ

Белки внешней оболочки ВИЧ, отвечающие за связывание с молекулами CD4 и слияние с клеточной мембраной

Подавляет образование молекул CD4 и нарушает активацию зараженных Т-лимфоцитов

5'LTR

3'LTR

Участки связывания

с клеточными факторами

транскрипции

Трансактивируемый регуляторный элемент

Обратная транскриптаза, Слабый активатор протеаза, интеграза        транскрипции

Регуляция экспрессии    Rev-чувствительный структурных генов     регуляторный элемент

Мощный активатор транскрипции

Рисунок 308.4. Строение генома ВИЧ. А. Геном в целом. Б. Длинный концевой повтор (LTR). U3, R, U5 — участки длинного концевого повтора. Greene W. С., N. Engl. J. Med., 324:308, 1991; Rosenberg Z. F., Fauci A. S., Immunol. Today, 11:176, 1990.

G_V1525A G_LBV217

F_BZ126A F_BZ163A B_HU08448 B_JRCSI A_DJ258A

C_NOF 'C_D12S9A

CPZGAB

VAU

MVP518

D_NDK D_SE365A E_TN243 E_CARELO

10%    

Рисунок 308.5. Филогенетическое древо ВИЧ-1. Эволюция вируса воспроизведена на основе различий в строении генов, кодирующих белки внешней оболочки. Показано семь подтипов группы М — от Адо G (подтип Н не указан). Все штаммы ВИЧ-1 родственны вирусу иммунодефицита обезьян, выделенному у шимпанзе (CPZGAB). Штаммы групп М и О расположены на разных «ветвях» древа, что свидетельствует о двух независимых случаях заражения людей предком ВИЧ-1. Длина линий на рисунке пропорциональна степени генетических различий между штаммами; внизу указан масштаб. (Публикуется с разрешения доктора Bette Korber и доктора Gerald Myers.)

 ВИЧ-инфекция и СПИД

лении грудью). Однако передача ВИЧ-инфекции контактно-бытовым путем, а также при укусах насекомых за более чем пятнадцатилетнюю историю изучения ВИЧ-инфекции не зарегистрирована.

Половой путь. Самый распространенный во всем мире путь передачи ВИЧ — половой. В США около 50% всех больных СПИДом по-прежнему составляют гомосексуалисты, однако в других странах (особенно развивающихся) заражение ВИЧ чаще всего происходит при гетеросексуальных контактах. В последние годы и в США регистрируется все больше случаев СПИДа у лиц гетеросексуальной ориентации, в основном у представителей национальных меньшинств, и особенно среди женщин. Лица, употребляющие крэк и злоупотребляющие алкоголем, часто ведут беспорядочную половую жизнь, поэтому риск заражения ВИЧ (как при гомосексуальных, так и при гетеросексуальных контактах) у них повышен.

ВИЧ обнаруживают как в жидкой части спермы, так и в присутствующих в ней лимфоцитах и моноцитах. По-видимому, ВИЧ обладает способностью накапливаться в сперме, особенно при повышении в ней числа лимфоцитов и моноцитов, например при уретрите и эпидидимите. Такое воспаление обычно вызывают сопутствующие заболевания, передающиеся половым путем. ВИЧ обнаруживают также в мазках с шейки матки и влагалища. Риск пере дачи ВИЧ-инфекции при анальных половых сношениях крайне высок, поскольку вирус легко проникает из спермы сквозь тонкую слизистую прямой кишки и заражает клетки-мишени, лежащие в толще слизистой или подслизистом слое. Кроме того, анальные половые сношения сопряжены с высоким риском травмирования слизистой прямой кишки, особенно при практикуемом гомосексуалистами спринцевании прямой кишки и введении в нее кисти руки или твердого предмета. Таким образом, ВИЧ либо непосредственно проникает в кровь (если слизистая прямой кишки повреждена), либо сначала заражает клетки-мишени, такие, как клетки Лангерганса. Хотя слизистая влагалища, покрытая многослойным эпителием, толще слизистой прямой кишки и менее подвержена травмированию при половом акте, гетеросексуальный контакт

Африка и Азия

Рисунок 308.6. Географическое распространение подтипов ВИЧ-1 (группы М). На диаграммах показано соотношение между наиболее распространенными подтипами, неподписанные сегменты соответствуют суммарному количеству всех остальных подтипов. Для уточнения данных о распространении подтипов вируса необходимы дальнейшие исследования. (Публикуется с разрешения доктора Francine E. McCutchan, доктора Mika О. Salminen и доктора Donald S. Burke.)

Глава 308

может привести к заражению как женщины, так и мужчины. В США риск передачи ВИЧ от мужчины к женщине примерно в 20 раз выше, чем от женщины к мужчине. Это обусловлено длительным контактом слизистой влагалища и шейки матки или эндометрия со спермой, тогда как продолжительность контакта полового члена со слизистой влагалища относительно невелика. В Таиланде риск заражения обоих половых партнеров при гетеросексуальных контактах выше, чем в США. Возможно, это объясняется неодинаковой троп-ностью подтипов ВИЧ к клеткам Лангерганса, присутствующим в подслизистом слое мочевых путей и половых органов. Показано, что ВИЧ подтипа Е, распространенный в Таиланде, обладает более выраженной тропностью к этим клеткам, чем распространенный в США ВИЧ подтипа В. Однако для подтверждения этого наблюдения требуются дальнейшие исследования.

Язвы на половых органах служат как воротами инфекции (в том числе ВИЧ-инфекции), так и источником заражения полового партнера. К таким язвам чаще всего приводят сифилис (гл. 174), мягкий шанкр (гл. 152) и герпес половых органов (гл. 184). Хламидийный (гл. 181) и гонококковый (гл. 150) цервицит, а также эктопия цилиндрического эпителия шейки матки повышают риск инфицирования ВИЧ. Контролируемые испытания показали, что эмпирическое лечение заболеваний, сопровождающихся язвами половых органов, снижает этот риск. Существуют данные, что у необрезанных мужчин риск инфицирования ВИЧ больше. Возможные причины — повышенная склонность к образованию язв на половом члене, микротравмы крайней плоти или формирование под крайней плотью среды, благоприятной для ВИЧ.

При оральных половых сношениях риск инфицирования ВИЧ значительно ниже, чем при анальных, в связи с чем бытует мнение, что они безопасны. Однако такая точка зрения не только ошибочна, но и опасна — описаны достоверные случаи инфицирования орального партнера. Риск инфицирования ВИЧ при оральных половых сношениях, возможно, выше, чем принято считать, поскольку среди лиц, практикующих одновременно и анальные половые сношения, зарегистрировать все случаи заражения ВИЧ через слизистую рта невозможно. По крайней мере, в исследованиях на животных показано, что вирус иммунодефицита обезьян с легкостью передается через слизистую рта. Парентеральный путь. В группу риска ВИЧ-инфекции входят лица, которым переливали кровь и ее компоненты, а также инъекционные наркоманы, использующие общие иглы и шприцы. Риск заражения особенно высок у инъекционных наркоманов, длительно применяющих наркотики, часто использующих общие иглы (например, в группах, где традиционно пользуются общим шприцем) и проживающих в районах с широким распространением ВИЧ-инфекции.

С конца 70-х гг. до весны 1985 г., когда была введена обязательная проверка донорской крови (гл. 115) на ВИЧ-1, в США при переливании крови и ее компонентов было заражено более 10 000 человек, примерно у 7250 из них развился СПИД. Помимо этого, при переливании свежезамороженной плазмы и препаратов факторов свертывания было заражено несколько тысяч больных гемофилией, у 4000 из них развился СПИД. Переливание ВИЧ-инфицированной крови в 90—100% случаев приводит к заражению. Источником заражения ВИЧ может быть не только цельная кровь, но и эритроцитарная, тромбоцитарная или лейкоцитарная массы и свежезамороженная плазма. Напротив, введение нормального иммуноглобулина, иммуноглобулина против гепатита В,

 инактивированной вакцины против гепатита В (готовится из HBsAg плазмы) и анти-КЬ0(В)-иммуноглобулина в этом отношении безопасно, поскольку эти препараты прогревают для инактивации вируса или удаляют вирус другим способом. Теперь препараты факторов свертывания, выделенные из донорской крови, также подвергают прогреванию, что значительно снизило риск заражения больных гемофилией.

В настоящее время в большинстве развитых стран риск инфицирования ВИЧ при переливании крови и ее компонентов резко снизился, чему способствовало введение следующих мер предосторожности: 1) анкетирование доноров для выявления и отстранения от донорства лиц, входящих в группу риска ВИЧ-инфекции; 2) проверка всей донорской крови на антиген р24 ВИЧ-1 и антитела к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 с помощью ИФА и, по возможности, иммуноблоттинга. Кроме того, отстранение от донорства лиц с высоким риском гепатитов В и С, а также серологическое исследование всей донорской крови на вирусы гепатитов В и С и Treponema pallidum снижают риск заражения реципиентов крови и ее компонентов не только этими возбудителями, но и ВИЧ. Однако, несмотря на все меры предосторожности, в США при переливании крови и ее компонентов 1 реципиент из 450 000—660 000 заражается ВИЧ-1 (ни одного случая заражения реципиентов ВИЧ-2 в США не зарегистрировано). Таким образом, из 12 млн порций донорской крови, ежегодно сдаваемой в США, 18—27 заражены ВИЧ-1. Проверка всей донорской крови на антиген р24 снижает риск заражения, поскольку выявляет кровь, зараженную ВИЧ, но без антител к вирусу. Однако даже в развитых странах изредка отмечаются случаи заражения целой группы больных от одного ВИЧ-инфицированного донора, обусловленные нарушением методики проверки донорской крови.

До введения обязательной проверки на ВИЧ доноров спермы, а также доноров органов и тканей регистрировались случаи заражения женщин при искусственном оплодотворении и больных, перенесших трансплантацию. Вертикальный путь. Заражение плода от ВИЧ-инфицированной матери может происходить как трансплацентарно, так и во время родов. Оно особенно распространено в развивающихся странах, где соотношение ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин составляет примерно 1:1. В США ежегодно 1600 новорожденных заражаются от матерей. Вирусологические исследования абортного материала показали, что заражение плода возможно уже в I или во II триместрах беременности, однако чаще всего оно происходит в перинатальном периоде. На это, в частности, указывает появление лабораторных признаков ВИЧ-инфекции у ребенка (наличие антител к ВИЧ и антигена р24, положительные результаты ПЦР, выделение ВИЧ в культуре клеток) лишь спустя несколько недель или месяцев после рождения. На возможность заражения ребенка во время родов указывают следующие наблюдения: 1) при многоплодной беременности близнец, родившийся первым, имеет более высокий риск заражения от ВИЧ-инфицированной матери, чем близнец, родившийся вторым; 2) риск заражения от ВИЧ-инфицированной матери при кесаревом сечении ниже, чем при родо-разрешении через естественные родовые пути.

Риск заражения плода от матери с нелеченной ВИЧ-инфекцией колеблется от 12,9% (в европейских странах) до 45—48% (в городах развивающихся стран Африки), в США он составляет около 25%. Очевидно, что этот риск зависит от качества дородового наблюдения, состояния здоровья матери и стадии ВИЧ-инфекции во время беременности. Заражению плода способствуют: развернутая стадия заболевания (СПИД), низкое число лимфоцитов CD4, выраженная

виремия и авитаминоз Ау матери, а также хориоамнионит и воспаление пупочного канатика. Показано, что при концентрации вирусной РНК в материнской крови менее 100 000 мл"1 риск заражения плода составляет лишь 3%. Поскольку в острой лихорадочной фазе ВИЧ-инфекции наблюдается выраженная виремия, полагают, что заражение матери во время беременности сопряжено с высоким риском передачи ВИЧ плоду (см. ниже). Риск заражения плода повышен также при затяжных родах, длительном безводном промежутке и контакте плода с большим количеством материнской крови (например, при эпизиотомии, разрывах влагалища и шейки матки, наложении электродов на головку плода). Применение зидовудина со II триместра беременности до родов и назначение этого препарата новорожденному в течение первых 6 нед жизни снижают риск заражения ребенка от ВИЧ-инфицированной матери в перинатальный период с 22,6 до 7,6%. Полагают, что применение более эффективных по сравнению с зидовудином комбинаций препаратов у ВИЧ-инфицированных во время беременности позволит еще больше снизить риск заражения ребенка.

Четко установлена возможность заражения детей при кормлении грудью. Вирус обнаружен как в молозиве, так и в грудном молоке ВИЧ-инфицированной матери. Возможность передачи ВИЧ с молозивом и грудным молоком подтверждается редкими случаями заражения ребенка от матери, инфицированной при переливании крови после родов. Заражение детей ВИЧ при кормлении грудью наиболее распространено в развивающихся странах, особенно в тех, где естественное вскармливание продолжается дольше, чем в развитых странах. Анализ результатов нескольких проспективных исследований показал, что риск заражения ребенка от ВИЧ-инфицированной матери при кормлении грудью составляет от 7 до 22%. Он больше, если у матери низкое число лимфоцитов CD4 в крови, и особенно — если одновременно имеется авитаминоз А. В развитых странах ВИЧ-инфекция у матери служит строгим противопоказанием к кормлению грудью. Однако в некоторых развивающихся странах, где для грудных детей материнское молоко остается единственным источником полноценного питания и антител к возбудителям опасных инфекций, отказ от естественного вскармливания невозможен.

Передача от больных медицинскому персоналу и наоборот. В группу профессионального риска ВИЧ-инфекции входят медицинские работники, сотрудники клинических лабораторий и другие лица, контактирующие с ВИЧ-инфицированным материалом (особенно при использовании острых предметов). Хотя в США среди медицинских работников ежегодно регистрируется 250 000— 1000 000 случаев ранения острыми предметами, риск инфицирования ВИЧ при этом относительно невысок. Широкомасштабные исследования показали, что риск заражения при ранении острыми предметами, загрязненными кровью ВИЧ-инфицированных больных, составляет около 0,3% (см. ниже, «ВИЧ-инфекция и медицинские работники»). Риск заражения гепатитом В в такой же ситуации значительно выше и составляет 20—30% (гл. 295). Риск заражения ВИЧ тем выше, чем больше попадает в рану ВИЧ-инфицированной крови; он значителен, например, при уколе иглой для в/м или в/в введения со следами крови ВИЧ-инфицированного больного. Особенно опасна кровь больных СПИДом — возможно, из-за большей концентрации и вирулентности ВИЧ.

Зарегистрированы случаи заражения ВИЧ при попадании инфицированного материала на слизистые и поврежденную кожу. Поскольку такие случаи довольно редки, точно рассчитать риск передачи ВИЧ довольно сложно. По данным ряда исследований, он составляет 0,1% (0,01—0,5% для

 ВИЧ-инфекция и СПИД

доверительного интервала 95%). Риск заражения возрастает с увеличением количества ВИЧ-инфицированного материала, попавшего на слизистые и поврежденную кожу, и продолжительности контакта с этим материалом. Заболевания кожи и слизистых также повышают риск заражения ВИЧ при попадании на них инфицированного материала. Ни одного случая заражения ВИЧ при попадании инфицированного материала на здоровую кожу не зарегистрировано. Полагают, что применение антиретровирусных средств вскоре после контакта с инфицированным материалом позволяет снизить риск ВИЧ-инфекции.

В 1990 г. Центром по контролю заболеваемости было опубликовано сообщение о заражении во Флориде пяти больных, лечившихся у ВИЧ-инфицированного стоматолога (он скончался до выхода этой публикации). Хотя известно, что все эти больные перенесли инвазивные вмешательства, механизм заражения точно установить не удалось. Вероятно, стоматолог лечил сам себя и своих больных одними и теми же инструментами, однако нарушения в процедуре стерилизации доказать не удалось. Этот случай неясен и по сей день, а в свое время он вызвал серьезную озабоченность относительно возможности передачи ВИЧ от медицинских работников больным. Однако последующие наблюдения за тысячами больных, лечившихся у ВИЧ-инфицированных стоматологов, терапевтов, хирургов, акушеров и гинекологов, не выявили ни одного достоверного случая передачи ВИЧ от медицинского работника. Риск такой передачи настолько низок, что не поддается точному расчету. Но все же принципиальная возможность передачи ВИЧ, а также вирусов гепатитов В и С от медицинского персонала больным или в обратном направлении подчеркивает важность соблюдения всех мер предосторожности при лечении любого больного (см. ниже и гл. 138).

Прочие пути. Убедительных доказательств передачи ВИЧ со слюной нет — не зарегистрировано ни одного достоверного случая заражения ВИЧ при поцелуях или случайном попадании слюны на кожу и слизистые (например, при контакте медицинских работников с ВИЧ-инфицированными). Существует по крайней мере две причины, которыми можно объяснить низкую вероятность заражения ВИЧ через слюну: 1) вирус обнаружен в слюне лишь немногих ВИЧ-инфицированных и присутствует там в незначительном количестве; 2) в слюне содержится белок, называемый секреторным ингибитором лейкоцитарных протеаз, который препятствует заражению клеток ВИЧ-1 in vitro. Хотя случаи заражения ВИЧ после контакта со слюной и имеют место, на самом деле они могут быть обусловлены передачей вируса с кровью. В качестве примера можно привести один из таких случаев: 91-летний мужчина был укушен ВИЧ-инфицированной женщиной, напавшей на него с целью ограбления, впоследствии в сыворотке у этого мужчины были обнаружены антитела к ВИЧ. Не вызывает сомнений, что укус и послужил причиной заражения, однако скорее всего вирус был занесен с кровью, поскольку у этой женщины кровоточили десны. Известны случаи заражения матерей от ВИЧ-инфицированных детей во время кормления грудью, большинство этих случаев зарегистрировано в бывшем Советском Союзе. Расследование причин заражения показало, что дети (инфицированные ВИЧ в больничных условиях) страдали стоматитом, который сопровождался кровотечением из слизистой рта, а у матерей имелись травмы соска. Эти травмы были нанесены во время кормления грудью, поскольку оно продолжалось и после прорезывания зубов, то есть дольше, чем это принято в большинстве развитых стран.

Глава 308

Хотя ВИЧ может присутствовать практически во всех биологических жидкостях, данных, подтверждающих передачу вируса со слезами, потом или мочой, нет. Однако описаны случаи заражения ВИЧ через другие биологические жидкости, которые при этом не всегда содержали примесь крови. В качестве примера приведем случай заражения матери от ВИЧ-инфицированного ребенка, который перенес несколько операций, в том числе наложение колостомы. При уходе за ребенком (который включал в себя санацию колостомы, полости носа, смену повязок и др.) мать не всегда пользовалась перчатками и поэтому непосредственно контактировала с калом, а также с кровью и отделяемым из носа. Этот случай еще раз подчеркивает необходимость соблюдения всех мер предосторожности при контакте с ВИЧ-инфицированным материалом.

Распространенность

ВИЧ-инфекция и СПИД в мире. Пандемия ВИЧ-инфекции захватила практически все страны. В 1997 г. в мире насчитывалось около 23 млн ВИЧ-инфицированных — примерно 22 млн взрослых и 1 млн детей (рис. 308.7). По оценкам ВОЗ, число детей, родившихся ВИЧ-инфицированными, за всю историю развития пандемии составило около 2,6 млн, более половины из них уже умерли от СПИДа. По разным прогнозам, к 2000 г. общее число ВИЧ-инфицированных во всем мире достигнет 40—100 млн. Распространение ВИЧ-инфекции во всех районах мира имеет волнообразный характер и зависит от местных демографических факторов и времени начала эпидемии. Остановить пандемию с помощью единой вакцины против ВИЧ невозможно, поскольку в разных странах распространены разные подтипы ВИЧ, значительно отличающиеся друг от друга (см. выше). Кроме того, ожидается проникновение вирусов из одних районов мира в другие. Так, среди военнослужащих США и стран Южной Америки, проходивших службу в Юго-Восточной Азии и Западной, Экваториальной и Южной Африке, зарегистрированы случаи ВИЧ-инфекции, вызванной подтипами A, D иЕВИЧ-1.

Диаграмма, приведенная на рис. 308.8, отражает динамику заболеваемости в разных районах мира. Хотя первоначально эпидемия ВИЧ-инфекции была выявлена в США и чуть позднее в Западной Европе, очевидно, что началась она в странах Западной, Экваториальной и Южной Африки (см. выше и гл. 192). Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в Северной Америке и Западной Европе уже прошла максимум и в настоящее время остается на почти постоянном уровне. Несмотря на снижение темпов роста пандемии в США и Европе в целом, в отдельных группах населения, напротив, наблюдается рост заболеваемости (см. ниже). Наибольшего размаха пандемия ВИЧ-инфекции достигла в странах Западной, Экваториальной и Южной Африки. Например, в Уганде инфицировано более 10% населения, а в крупных городах — еще больше. По одним прогнозам, к 2000 г. темпы роста пандемии в этих странах достигнут максимума, а по другим — будут увеличиваться и после 2000 г. Хотя распространенность ВИЧ-инфекции в Азии (в частности, в Индии и Таиланде) ниже, чем в Африке, там отмечается быстрый рост заболеваемости. Вероятно, к 2000 г. в Азии эпидемия охватит большую часть населения, чем в Африке.

Очевидно, что официальные данные значительно занижены. Это объясняется главным образом несовершенством эпидемиологического надзора в развивающихся странах. Данные ВОЗ о числе случаев СПИДа, зарегистрированных в разных районах мира к ноябрю 1996 г., приведены в табл. 308.3.

 В мире наиболее распространенный путь заражения ВИЧ — гетеросексуальные половые контакты. Это особенно характерно для развивающихся стран, где число ВИЧ-инфицированных мужчин и женщин примерно одинаково. Однако в ряде стран большую часть ВИЧ-инфицированных составляют гомосексуалисты и инъекционные наркоманы. Эксперты ВОЗ предложили три модели распространения ВИЧ-инфекции в разных странах: 1) ВИЧ-инфекция распространена широко и преимущественно среди лиц с гомосексуальной ориентацией и инъекционных наркоманов; 2) ВИЧ-инфекция распространена широко и преимущественно среди лиц с гетеросексуальной ориентацией; 3) распространенность ВИЧ-инфекции невелика, и заболеваемость в основном обусловлена контактами с людьми, проживающими в странах с широким распространением ВИЧ-инфекции. Первая модель характерна для США, Канады, большинства стран Южной Америки, Западной Европы, скандинавских стран, Австралии и Новой Зеландии. Однако в большинстве этих стран, включая США, регистрируется все больше случаев передачи ВИЧ при гетеросексуальных половых контактах (см. ниже). Вторая модель характерна для стран Западной, Экваториальной и Южной Африки. Третья модель до последнего времени достаточно точно описывала эпидемиологическую картину ВИЧ-инфекции в Восточной Европе, Индии, Таиланде, других азиатских странах, Северной Африке, странах Ближнего Востока и некоторых странах Океании, однако сейчас в этих странах наблюдается резкое увеличение темпов развития эпидемии.

Крайне тяжелая эпидемиологическая обстановка, обусловленная широким распространением ВИЧ-инфекции, в настоящее время характерна не только для Западной, Экваториальной и Южной Африки, но и для азиатских стран — в частности, для Таиланда, где в последние годы отмечался быстрый рост заболеваемости. Первый случай ВИЧ-инфекции в Таиланде был зарегистрирован в 1985 г. в Бангкоке при обследовании мужчин (101 человек), занимавшихся проституцией. Поэтому предполагалось, что первую вспышку эпидемии ВИЧ-инфекции в этой стране следует ожидать среди гомосексуалистов. Действительно, результаты ранних эпидемиологических исследований в Таиланде свидетельствовали о том, что широкое распространение ВИЧ-инфекции среди населения страны в целом маловероятно. Так, обследования инъекционных наркоманов, проведенные с 1985 по 1987 г., и проституток, проведенные с 1985 по 1989 г., выявили не более 1% ВИЧ-инфицированных. Однако уже в 1988 г. среди инъекционных наркоманов был отмечен резкий рост доли инфицированных — от 1% в начале года до 32% в августе и 43% в сентябре. Впоследствии эпидемия ВИЧ-инфекции быстро распространилась среди проституток и их клиентов. Это привело к резкому росту заболеваемости среди мужчин, не практикующих в/в введение наркотиков, а затем — среди их жен и любовниц. В настоящее время более 70% всех случаев ВИЧ-инфекции в Таиланде обусловлено передачей вируса при гетеросексуальных половых контактах, основной фактор риска ВИЧ-инфекции в этой стране — половые контакты с проститутками. Высокая распространенность ВИЧ-инфекции среди юношей 19—23 лет, призванных к прохождению военной службы в Королевской армии и военно-воздушных силах Таиланда (призыв осуществляется по принципу лотереи, всех призывников обязательно обследуют на ВИЧ), свидетельствует о росте заболеваемости среди юношей в целом, что объясняется частыми половыми контактами с проститутками. Распространенность ВИЧ-инфекции среди молодых людей наиболее высока на севере Таиланда, включая провинцию Чиангмай, где она достигает о. В результате активной пропаганды презервативов тем-

Таблица 308.3. Число случаев СПИДа, зарегистрированных ВОЗ к ноябрю 1996 г.

 ВИЧ-инфекция и СПИД

 

 

 

 

Район

Число случаев

Африка 553 291

Америка 749 800

Канада 13 810

Мексика 29 954

Страны Карибского бассейна и Багамские острова       17 444

США 565 097

Центральная Америка 9 997

Южная Америка 113 498

Азия 53 974

Европа 179339

Океания 7 596

Всего 1 544 000

WHO, Wkly Epidemiol. Rec., No. 27, July 5, 1996.

пы роста эпидемии несколько снизились. В настоящее время и в других азиатских странах, особенно в развивающихся (например, в Индии), наблюдается резкий рост заболеваемости. По прогнозам, к концу нынешнего века распространенность ВИЧ-инфекции в этих странах станет такой же, как в Западной, Экваториальной и Южной Африке, а в начале следующего века эпидемия охватит большую часть населения, чем в этих районах Африки.

Соотношение

между мужчинами

и женщинами

СПИД в США. В настоящее время СПИД является ведущей причиной смерти среди американцев в возрасте 25—44 лет (рис. 308.9). К 1 января 1997 г. в США было зарегистрировано более 570 000 случаев СПИДа у подростков и взрослых (табл. 308.4), более 60% из них уже привели к смерти. С начала эпидемии около 50% всех случаев СПИДа было зарегистрировано среди гомосексуалистов. Хотя заболеваемость СПИДом в этой группе населения ежегодно снижается, до сих пор большинство случаев СПИДа обусловлены заражением ВИЧ при гомосексуальных половых контактах. Прирост числа больных СПИДом среди гомосексуалистов останется высоким и в будущем, поскольку в настоящее время

 число ВИЧ-инфицированных среди них достаточно велико. Однако последние пять лет в некоторых крупных городах (например, в Нью-Йорке) среди других групп населения (включая инъекционных наркоманов и лиц гетеросексуальной ориентации, особенно женщин) регистрируется больше случаев СПИДа, чем среди гомосексуалистов. Доля ежегодно регистрируемых в США случаев СПИДа, обусловленных заражением при гетеросексуальных контактах, в последнее десятилетие неуклонно возрастает: в середине 80-х гг. она составляла лишь 2%, ав 1995 г. — 15% (рис. 308.10). Распространенность ВИЧ-инфекции и СПИДа в разных штатах неодинакова и зависит от географического положения, этнического состава, численности инъекционных наркоманов, лиц, зараженных ВИЧ при гетеросексуальных контактах (особенно женщин), и ВИЧ-инфицированных детей, зараженных от матерей. Число случаев СПИДа (на 100 000 населения), зарегистрированных в разных штатах страны в 1996 г., показано на рис. 308.11. Большинство новых случаев ВИЧ-инфекции у инъекционных наркоманов и лиц гетеросексуальной ориентации регистрируется в северо-восточных и юго-восточных штатах, особенно среди представителей национальных меньшинств. Распространенность ВИЧ-инфекции и СПИДа среди представителей национальных меньшинств в США непропорционально велика. Хотя негры составляют 12%, а латиноамериканцы — 9% населения США, на их долю приходится соответственно 35 и 18% больных СПИДом взрослых и подростков и 58 и 23% больных детей. Кянварю 1997 г. в США было зарегистрировано 7629 случаев СПИДа среди детей младше 13 лет, причем более половины из них к этому времени умерли (табл. 308.5). Около 90% этих детей родились от ВИЧ-инфицированных матерей, среди этих женщин примерно 60% были инъекционными наркоманками или имели половую связь с инъекционными наркоманами. В США среди всех женщин, больных СПИДом, инъекционные наркоманки составляют 45% (среди мужчин — 22%); доля женщин, зараженных при гетеросексуаль-

Рисунок 308.7. Число ВИЧ-инфицированных в мире по данным ВОЗ на январь 1997 г.

Глава 308

ных контактах, составляет 38% (мужчин — всего 3%) (табл. 308.4). Надолго больных гемофилией, а также лиц, перенесших переливание крови и ее компонентов или трансплантацию, приходится по 1 % всех случаев СПИДа в США. Однако в будущем число случаев СПИДа среди этих больных будет снижаться, поскольку новые случаи заражения ВИЧ через кровь и ее компоненты сейчас регистрируются крайне редко (см. выше).

В настоящее время в США ежегодно регистрируют 40 000 новых случаев СПИДа, и эта величина из года в год остается почти постоянной. С одной стороны, это обусловлено снижением темпов развития эпидемии ВИЧ-инфекции в середине 80-х гг., ас другой — внедрением методов лечения, замедляющих развитие СПИДа (см. ниже). Кроме того, с середины 80-х гг. значительно изменился этнический и социальный состав зараженных (см. ниже). ВИЧ-инфекция в США. Расчеты, произведенные с учетом числа случаев СПИДа, зарегистрированных Центром по контролю заболеваемости (рис. 308.12), и продолжительности периода между заражением и развитием СПИДа, показали, что в январе 1993 г. в США насчитывалось 630 000—897 000 ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков (в том числе 107 000—150 000 женщин), то есть распространенность ВИЧ-инфекции на тот момент составляла 0,3—0,4%. Те же расчеты продемонстрировали снижение ежемесячной заболеваемости среди белых мужчин, особенно старше 30 лет. Напротив, среди женщин, а также среди представителей национальных и расовых меньшинств этот показатель почти не изменился. По данным на январь 1993 г., распространенность ВИЧ-инфекции наиболее высока среди мужчин 25—40 лет, особенно принадлежащих к расовым и национальным меньшинствам. Так, в начале 1993 г. среди негров в возрасте 30— 40 лет 3% мужчин и 1 % женщин были инфицированы ВИЧ. Данные о распространенности ВИЧ-инфекции среди разных групп населения США в 1993г. приведены в табл. 308.6.

Распространенность ВИЧ-инфекции и заболеваемость ею в разных группах населения неодинаковы и зависят от места жительства, расы, социального и экономического статуса, возраста, пола и поведения. В одних группах населения пока-

 затели заболеваемости и распространенности ВИЧ-инфекции относительно стабильны, в других они со временем снижаются или, напротив, повышаются.

Плановое обследование солдат на ВИЧ-1, регулярно проводимое в американской армии, позволяет точно оценить заболеваемость ВИЧ-инфекцией в этой группе населения. Так, за период с 1985 по 1993 г. среди 1061768 солдат (3,6 млн человеко-лет) было зарегистрировано 978 случаев заражения ВИЧ, то есть 0,27 на 1000 человеко-лет. В течение всего периода наблюдения число случаев заражения постепенно снижалось: с 1985 по 1987 г. оно составляло 0,43 на 1000 человеко-лет, с 1987 по 1988 г. — уже 0,28 на 1000 человеко-лет, а после 1988 г. — 0,22 на 1000 человеко-лет (100—150 новых случаев в год). Анализ распределения случаев ВИЧ-инфекции среди разных групп солдат показал, что молодые мужчины — представители расовых и национальных меньшинств, а также лица, не состоящие в браке, имеют наиболее высокий риск заражения.

Ценную информацию о распространенности ВИЧ-инфекции в разных группах населения дает обследование на ВИЧ больных, поступающих в приемные отделения клиник. Пример типичной динамики развития эпидемии среди населения бедных городских кварталов дают исследования, проведенные в больнице Джонса Хопкинса. Если в 1988 г. распространенность ВИЧ-инфекции составляла 6%, то к 1992г. она достигла 11,4% (из 1606 обследованных больных 183 были инфицированы ВИЧ). При этом среди негров распространенность ВИЧ-инфекции выросла с 10 до 17%, среди негритянок — с 3,8 до 8,5%, среди белых мужчин — с 5,5 до 9,8%, а среди белых женщин — с 1,6 до 1,9%. Число зараженных при гетеросексуальных половых контактах возросло за этот период более чем в 4 раза.

Исследования, проведенные среди бездомных, заключенных и подростков, показали высокую распространенность ВИЧ-инфекции в этих группах населения. Так, в Сан-Франциско среди обитателей приютов для бездомных и посетителей пунктов бесплатного питания распространенность ВИЧ-инфекции составила 8,5%. При этом у 32% обследованных был выявлен туберкулез, и у 19% ВИЧ-инфицированных туберкулиновые пробы были положительны. При оценке распространенности ВИЧ-инфекции среди заключенных было

 

1,2

0,8

0,4

Африка

Азия

Латинская Америка

Северная Америка

Европа

 1,2

0,8

0,4

 Рисунок 308.8. Заболеваемость ВИЧ-инфекцией среди взрослых по данным ВОЗ.

 

1980     1982     1984     1986    1988     1990     1992    1994     1996

Годы

 1998     2000

показано, что в тюрьмах, расположенных в разных штатах, она неодинакова и колеблется от 1% (в штате Орегон) до 8,5% (в штате Мэриленд). Наконец, при анонимном обследовании подростков, проведенном в 130 лечебных учреждениях 24 городов США, показано, что медиана распространенности ВИЧ-инфекции составила: 0,2% в 22 больницах для подростков, 0,3% в 33 больницах при исправительных учреждениях, 0,5 % в 70 венерологических клиниках и 1,1 % в 5 центрах для бездомных подростков. Большинство ВИЧ-инфицированных подростков сообщили, что единственным возможным способом заражения были гетеросексуальные половые контакты, однако среди подростков гомосексуальной ориентации доля ВИЧ-инфицированных была наиболее высока.

Распространенность ВИЧ-инфекции и заболеваемость ею среди гомосексуалистов с начала эпидемии значительно изменились. Если в 1982 и 1983 гг. среди всех обращавшихся в венерологические клиники Сан-Франциско гомосексуалистов новые случаи ВИЧ-инфекции ежегодно регистрировались примерно у 19 %, а ее распространенность в этой группе лиц составляла более 50%, то уже к середине 80-х гг. заболеваемость ВИЧ-инфекцией среди них снизилась до 1%. Такое снижение заболеваемости обусловлено скорее всего тем, что большая часть гомосексуалистов, ведущих наиболее беспорядочную половую жизнь, были заражены в первые годы

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

эпидемии и в середине 80-х гг. половое поведение гомосексуалистов стало более осторожным. Однако в начале 90-х гг. вновь наметилась тенденция к повышению заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди широко вовлеченных в опасные формы поведения молодых гомосексуалистов, которые не были свидетелями страшных последствий первой волны эпидемии. В Сан-Франциско и Беркли (штат Калифорния) были обследованы на ВИЧ и опрошены 425 юношей 17—22 лет гомосексуальной и бисексуальной ориентации, проводившие свободное время на оживленных улицах, в барах, танцевальных залах и парках. По данным этого исследования, распространенность ВИЧ-инфекции среди них составила 9,4%, причем среди негритянских юношей доля ВИЧ-инфицированных была значительно выше (21,2%), чем среди представителей других расовых и этнических групп. При опросе выяснилось, что примерно треть обследованных практикуют анальные половые сношения без презерватива, 11,8% в течение последних 6 мес прибегали к в/в введению наркотиков и 70% ВИЧ-инфицированных не знают о своей болезни.

В самом начале эпидемии распространенность ВИЧ-инфекции среди инъекционных наркоманов в разных районах США значительно различалась: в то время как в некоторых крупных городах она доходила до 50% и выше (по данным

Таблица 308.4. Число случаев СПИДа, зарегистрированных в США среди подростков и взрослых к январю 1997 г.

Группы риска	Белые	Негры	Латиноамери-канцы4	Уроженцы стран Азии и островов Тихого океана	Индейцы, эскимосы и алеуты Аляски	Общее число2
Гомосексуалисты	188022(70%)	58 795 (30%)	36 928 (36%)	2768 (68%)	778 (50%)	287576(51%)
Инъекционные наркоманы (муж-	40494(11%)	76 527 (38%)	38 621 (38%)	264 (6%)	306 (20%)	146 359 (25%)
чины гетеросексуальной ориента-
ции и женщины)
Инъекционные наркоманы (гомо-	19 590 (7%)	11568(6%)	5635 (6%)	120(3%)	219(14%)	37152(6%)
сексуалисты)
Больные гемофилией и другими	3456(1%)	505 (0%)	389 (0%)	61(1%)	26 (2%)	4443 (1%)
коагулопатиями
Лица гетеросексуальной ориента-	11315(4%)	26221(13%)	11774(12%)	296 (7%)	118(8%)	49 764 (9%)
ции
Лица, перенесшие переливание	4701 (2%)	1970(1%)	1002(1%)	185(5%)	17(1%)	7888(1%)
крови и ее компонентов или
трансплантацию
Другие	9908 (4%)	23 194(12%)	6904 (7%)	396(10%)	80(5%)	40618(7%)
Всего	267 487 (47%)	198 780 (35%)	101 253 (18%)	4090 (< 1%)	1544 (< 1%)	573 800 (100%)

Несчастные случаи

Злокачественные новообразования

Сердечно-сосудистые заболевания

Самоубийства Убийства

Заболевания печени - Инсульт " Сахарный диабет

Данные Центра по контролю заболеваемости США. Включая 649 лиц неустановленной расовой и национальной принадлежности и 1648 лесбиянок.

ВИЧ-инфекция

40 35 30 м 25

В 20 8 я 15

£  Ю ш

I    «

91    92    93   94     95

5 * о

82   83    84     85    86    87    88    89    90 Годы

 Рисунок 308.9. Причины смерти лиц в возрасте от 25 до 44 лет в США Данные Центра по контролю заболеваемости, 1997 г.

 Глава 308

 

наркологических центров), в других не было зарегистрировано ни одного случая ВИЧ-инфекции. В целом в северовосточных штатах США распространенность ВИЧ-инфекции среди инъекционных наркоманов в первые годы эпидемии была значительно выше, чем в западных и юго-западных. Среди наркоманов, проходивших детоксикационную терапию в больницах Нью-Йорка, в течение ряда лет проводились исследования, позволяющие оценить размах эпидемии в этой группе населения и связь между опасными формами поведения и риском заражения. Так, ретроспективное исследование сывороток, полученных от инъекционных наркоманов в 1978—1983 гг., показало, что заболеваемость среди них в тот период составляла 13 на 100 человеко-лет. По данным обследования инъекционных наркоманов в 1984 г. (141 человек) и 1990—1992 гг. (974 человека), заболеваемость была в 2 раза ниже — 6,6 на 100 человеко-лет. Распространенность ВИЧ-инфекции в этот период существенно не менялась и составляла примерно 50%. Поведение наркоманов в эти годы стало более осторожным, например частота использования общих шприцев снизилась с 51 до 7%, чему немало способствовало внедрение программы обмена шприцев. Исследования, проведенные в разных районах страны среди проституток, показали, что доля ВИЧ-инфицированных колеблется от 0 до 50% и зависит от распространенности инъекционной наркомании среди самих проституток и от распространенности ВИЧ-инфекции среди наркоманов в данном районе.

Данные, поступающие из венерологических больниц, служат важным источником информации о распространенности ВИЧ-инфекции в определенных группах риска. С 1988 по 1992 г. в 80 венерологических клиниках сорока крупных городов США на ВИЧ было исследовано 552 665 образцов сывороток. Доля ВИЧ-инфицированных среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации составила 33% (от 5 до 52% в разных городах), среди мужчин гетеросексу-

 

1987      1989 Годы

16 14 12

1991        1993      1995

1981       1983       1985

Рисунок 308.10. Доля случаев СПИДа в США, обусловленных заражением при гетеросексуальных половых контактах. Данные Центра по контролю заболеваемости.

альной ориентации — 3% (от 0,3 до 11%), среди женщин — 2% (от 0,1 до 11%), среди инъекционных наркоманов гетеросексуальной ориентации — 10% (от 0,5 до 45%). Снижение доли ВИЧ-инфицированных было зарегистрировано в следующих группах обследованных: среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации, особенно среди белых (в 1989 г. доля ВИЧ-инфицированных среди них составила 32%, а в 1992 г. — 22%), среди белых женщин и мужчин гетеросексуальной ориентации (в меньшей степени — среди латиноамериканцев). Однако среди негритянок и негров гетеросексуальной ориентации, а также инъекционных наркоманов гетеросексуальной ориентации доля ВИЧ-инфицированных за весь период наблюдения оставалась постоянной. Результаты этого исследования свидетельствуют о

Таблица 308.5. Число случаев СПИДа, зарегистрированных в США у детей младше 13 лет к январю 1997 г.

Группы риска                                   Белые	Негры	Латиноамериканцы	Уроженцы стран Азии и островов Тихого океана	Эскимосы и алеуты Аляски, индейцы	Общее число2
Больные гемофилией и                    157(11%)	34(1%)	36 (2%)	3(7%)	1(4%)	231 (3%)
другими коагулопатиями
Рожденные ВИЧ-инфицирован-    1006 (73%)	4201 (95%)	1619(91%)	27 (66%)	24 (96%)	6891 (90%)
ными матерями
Инъекционными                         614	2306	1109	8	18	4061
наркоманками
Имевшими половые контакты с 56	52	36	2	—	146
мужчинами бисексуальной
ориентации
Имевшими половые контакты с 16	5	5	—	—	26
больными гемофилией
Перенесшими переливание         43	74	31	1	-	149
крови и ее компонентов
или трансплантацию
Другими                                          277	1764	438	16	6	2509
Перенесшие переливание крови и 183 (13%)	89 (2%)	91 (5%)	10 (24%)	-	373 (5%)
ее компонентов или транс-
плантацию
Другие                                              23 (2%)	85 (2%)	24(1%)	1(2%)	-	134(2%)
Всего                                                 1369 (18%)	4409 (58%)	1770 (23%)	41 (< 1%)	25 (< 1%)	7629 (100%)

Данные Центра по контролю заболеваемости США.

а Включая 15 детей неустановленной расовой и национальной принадлежности.

Таблица 308.6. Распространенность ВИЧ-инфекции в США в январе 1993 г.а

 ВИЧ-инфекция и СПИД

 

 

 

Группы населения

Число ВИЧ-инфицированных, тысячи

Распространенность ВИЧ-инфекции среди лиц 18—59 лет, %

Мужчины
Белые	255 (248-370)	0,49 (0,48-0,70)
Негры	184(176-236)	2,29 (2,20-2,91)
Латиноамериканцы	97(91-131)	1,44(1,37-1,87)
Мужское население	536 (523-747)	0,78(0,77-1,04)
в целом
Женщины
Белые	25 (23-34)	0,05 (0,04-0,06)
Негритянки	67 (63-82)	0,74 (0,69-0,90)
Латиноамериканки	24(21-32)	0,34(0,31-0,45)
Женское население в	116(107-150)	0,16(0,15-0,20)
целом
Население в целом	652 (630-897)	0,47 (0,46-0,62)

Расчет произведен на основании заболеваемости СПИДом с учетом возможных сроков от момента заражения до развития СПИДа. Rosenberg P. S., 1995.

возрастающей роли гетеросексуальных контактов и инъекционной наркомании в распространении ВИЧ-инфекции, особенно среди представителей расовых меньшинств.

Итак, ВИЧ-инфекция (как и все заболевания, передающиеся половым путем) распространяется среди разных слоев населения США с неодинаковой скоростью. Не вызывает сомнений, что наиболее высокий риск ВИЧ-инфекции сопряжен с опасными формами поведения. Однако увеличение числа ВИЧ-инфицированных среди лиц гетеросексуальной ориентации (особенно среди половых партнеров инъекционных наркоманов), новорожденных, зараженных ВИЧ-инфицированными матерями, подростков и лиц из малообеспеченных слоев (особенно среди представителей национальных и расовых меньшинств) свидетельствует о том, что эпидемия ВИЧ-инфекции представляет серьезную угрозу здоровью населения США в целом.

 ПАТОГЕНЕЗ

Характерное проявление ВИЧ-инфекции — тяжелый иммунодефицит, обусловленный прогрессирующим снижением числа Т-хелперов и их функциональной недостаточностью. Избирательное поражение этих клеток при ВИЧ-инфекции объясняется наличием на их поверхности молекул CD4, которые служат рецепторами ВИЧ. Относительно недавно показано, что для слияния ВИЧ-1 с клеткой-хозяином необходимо связывание вируса не только с молекулами CD4, но и с другими мембранными молекулами — корецепторами ВИЧ, которые входят в суперсемейство рецепторов, сопряженных с G-белками (гл. 305). Один из них — CXCR4 (фузин) — служит корецептором штаммов ВИЧ-1, тропных к Т-лимфоци-там, другой — CCR5 — корецептором штаммов ВИЧ-1, тропных к макрофагам. Хотя в культуре клеток действие ВИЧ на лимфоциты CD4 изучено достаточно хорошо, механизмы поражения лимфоцитов in vivo во многом неясны. Хорошо известно, что снижение числа лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции (см. ниже) повышает риск оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований и других заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа. Однако некоторые проявления СПИДа (например, саркому Капоши и неврологические нарушения) нельзя объяснить лишь недостаточностью лимфоцитов CD4, поскольку они иногда возникают и до развития выраженного иммунодефицита.

ВИЧ-инфекция протекает как сложный многоступенчатый процесс, зависящий от многих факторов, которые к тому же различны на разных ее стадиях. Поэтому для понимания патогенеза ВИЧ-инфекции важно рассмотреть ее типичное течение (рис. 308.13).

Острая лихорадочная фаза: первичная виремия и диссеминация вируса

Хотя не вызывает сомнений, что основные мишени ВИЧ — это лимфоциты CD4 и клетки моноцитарно-макрофагаль-ного ростка, не установлено, какие клетки становятся пер-

Рисунок 308.11. Число случаев СПИДа на 100 000 населения, зарегистрированных в разных штатах США с января по декабрь 1996 г. CDC HIV/AIDS Surveillance Report, 1996.

I Всего

SOOO-i О Среди лиц 1959 г. рождения и старше

4000-

3000-

2000-

1000-

0-I

^921^94

Белые мужчины Негры Латиноамериканцы

1400-, щ 700-,

^VQ

700-

350-

0 J

0 J

 

 

 

Глава 308

выми мишенями вируса. Не исключено, что ими могут быть дендритные клетки. Недавние исследования показали, что они способны фиксировать ВИЧ на своей поверхности и переносить его к лимфоцитам CD4. Кроме того, сами дендритные клетки могут быть восприимчивы к заражению ВИЧ, поскольку на их поверхности также находятся молекулы CD4. В ряде исследований показано, что активная репродукция ВИЧ происходит в синцитии, образованном дендритными клетками и лимфоцитами CD4. Данные, полученные на экспериментальных моделях ВИЧ-инфекции, также подтверждают возможность заражения дендритных клеток. Так, после контакта вируса иммунодефицита обезьян со слизистой макак в последней обнаруживают зараженные клетки Лангерганса (разновидность дендритных клеток кожи и слизистых). Это свидетельствует, хотя и косвенно, что дендритные клетки слизистых человека (например, влагалища, наружных половых органов, прямой кишки, рта) также могут заражаться при контакте с ВИЧ-инфицированными спермой, влагалищным отделяемым или грудным молоком. В зависимости от механизмов и путей заражения распространение вируса на ранних стадиях ВИЧ-инфекции имеет некоторые особенности. При непосредственном попадании зараженного материала в кровь вирусы и инфицированные клетки оседают в селезенке, лимфоузлах и других лимфоидных органах. Кроме того, свободный ВИЧ захватывают дендритные клетки крови и также переносят его в лимфоидные органы. После попадания вируса на слизистые он заражает находящиеся там дендритные клетки или фиксируется на их поверхности, после чего эти клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы. Попав тем или иным путем в лимфоидные органы, ВИЧ заражает находящиеся там лимфоциты CD4. Активная репродукция ВИЧ в лимфоцитах CD4 предшествует развитию иммунного ответа на вирус, поэтому она приводит к быстрому нарастанию виремии, которая обычно сохраняется несколько недель (рис. 308.13). В течение этого периода происходит гематогенная диссеминация ВИЧ, прежде всего в лимфоидные органы, а также в ЦНС и другие органы и ткани. В крови больных с выраженной симптоматикой острой лихорадочной фазы обнаруживают высокую концентрацию ВИЧ. Однако даже в отсутствие симптоматики происходит диссеминация вируса в отдаленные лимфоузлы, что свидетельствует о присутствии ВИЧ в крови. Пока неизвестно, есть ли корреляция между выраженностью виремии в течение первых недель после заражения и скоростью прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции. Однако сохранение выраженной виремии через 12 мес после заражения свидетельствует о неблагоприятном прогнозе (см. ниже).

Бессимптомная фаза: хроническая персистенция ВИЧ

ВИЧ-инфекция отличается от большинства других вирусных инфекций рядом уникальных особенностей: 1) даже выраженный клеточный и гуморальный иммунный ответ, развивающийся в течение острой лихорадочной фазы (см. ниже), не приводит к полному уничтожению ВИЧ; 2) ВИЧ-инфекция практически никогда не приводит к смерти в острой лихорадочной фазе; 3) инфекция приобретает хронический характер и в результате длительной персистенции и репродукции вируса неуклонно прогрессирует, в итоге приводя к развитию СПИДа. Последнее отличие — самое главное. На всем протяжении ВИЧ-инфекции можно выявить виремию или репродукцию ВИЧ в лимфоузлах. При инфекциях, вызванных другими вирусами, персистенция возбудителя в большинстве случаев продолжается в течение ограниченно-

 1982   1988   1994    1982   1988    1994   1982   1988    1994
Белые женщины Негритянки         Латиноамериканки

200-

200-, 400-, &Ь 200 -,

100-

100-

0 J

0 -I

1982   1988   1994     1982   1988   1994    1982   1988    1994 Годы

Рисунок 308.12. Число случаев СПИДа, зарегистрированных в США с 1982 по январь 1993 г. А. Общее число. Б. Число случаев в разных группах населения. По осям абсцисс — годы, начиная с 1 января. Rosenberg P. S., 1995.

го времени, после выздоровления вирус исчезает из организма, а сформировавшийся противовирусный иммунитет препятствует повторному заражению. Некоторые вирусы, например вирус простого герпеса (гл. 184), пожизненно пер-систируют в организме, однако большую часть времени находятся в латентной форме, что совпадает с периодами бессимптомного течения инфекции. При ВИЧ-инфекции, напротив, репликация вируса происходит и в течение бессимптомной фазы (см. ниже). Наконец, вирусы гепатитов В и С (гл. 297), которые так же, как и ВИЧ, способны вызвать хроническую инфекцию, отличаются от ВИЧ тем, что не поражают иммунную систему.

Одна из причин неэффективности иммунного ответа на ВИЧ — высокая генетическая изменчивость вируса, позволяющая ВИЧ длительно персистировать в организме. Неэффективность иммунного ответа в острой лихорадочной фазе обусловлена, по-видимому, иными причинами, поскольку с момента заражения до начала бессимптомной фазы геном ВИЧ не претерпевает значительных изменений. С помощью молекулярно-генетических исследований показано, что клоны цитотоксических лимфоцитов CD8, наиболее активно пролиферирующие в острой лихорадочной фазе и, вероятно, обладающие высоким сродством к ВИЧ, вскоре исчезают. Это не связано с генетической изменчивостью ВИЧ, поскольку распознаваемые лимфоцитами антигенные детерминанты ВИЧ остаются неизменными. Более того, цито-

1200

1100

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

О

Заражение! Острая лихорадочная фаза .

 ' Диссеминация ВИЧ 1

. Распространение ВИЧ по лимфоузлам"

Заболевания, отнесенные к диагностическим критериям СПИДа

Бессимптомная фаза

I о.

Ю7 10е

Фчп

I     I     I     I     I     I     I     I

123

0369 12 Недели

Ю4 Ю2

4  5   6   7  8  9  10 11 Годы

Рисунок 308.13. Динамика изменения числа лимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК в сыворотке при ВИЧ-инфекции. Fauci A. S. etal, 1996.

токсические лимфоциты CD8, распознающие те же антигенные детерминанты ВИЧ, но пролиферирующие менее активно, обнаруживаются в крови в течение длительного времени и, по-видимому, частично подавляют репродукцию ВИЧ. В экспериментах на мышах, зараженных вирусом лим-фоцитарного хориоменингита, показано, что при выраженной виремии специфичные к вирусу цитотоксические лимфоциты CD8 сначала активно пролиферируют, а затем исчезают. Возможно, исчезновение таких лимфоцитов CD8 при ВИЧ-инфекции обусловлено тем, что при высокой концентрации ВИЧ и его антигенов в крови происходит насыщение этими антигенами антигенпредставляющих клеток лим-фоидных органов (см. ниже).

Еще одна причина неэффективности иммунного ответа на ВИЧ кроется в том, что часть зараженных клеток несет вирус в латентной форме и такие клетки не распознаются специфичными к ВИЧ цитотоксическими лимфоцитами CD8. Кроме того, в острой лихорадочной фазе и в начале бессимптомной фазы цитотоксические лимфоциты CD8 и их предшественники накапливаются в крови, где большая часть зараженных клеток содержит вирус в латентной форме, в то время как репродукция ВИЧ происходит в лимфоидных органах. Таким образом, зараженные клетки крови беспрепятственно распространяются по всему организму и оседают в лимфоидных органах, где происходит репродукция вируса, приводящая к заражению новых клеток, виремии и выходу клеток, несущих ВИЧ в латентной форме, в кровь. Динамика репродукции ВИЧ. Во время бессимптомной фазы заболевания очень трудно выделить вирус в культуре лимфоцитов, поэтому до внедрения чувствительных методов выявления вирусной РНК считали, что репродукции вируса на этой стадии практически не происходит. Однако с помощью методов ПЦР и гибридизации in situ репродукция вируса и виремия были обнаружены на всех стадиях заболевания. Данные об изменении числа вирусов и лимфоцитов CD4 в крови у ВИЧ-инфицированных, полученные в ходе клинических испытаний новых антиретровирусных средств (ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ), легли в основу математических моделей, описывающих динамику репродукции ВИЧ. Через 2 нед после назначения этих препаратов концентрация вирусной РНК в плазме снижается на 99%. Число лимфоцитов CD4 в крови при этом возрастает, что свидетельствует о непосредственной связи между репродукцией ВИЧ и гибелью лимфоцитов CD4. Однако нельзя

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

исключить и того, что при снижении виремии начинается массовый выход лимфоцитов CD4 из лимфоидных органов в кровь. Расчеты, произведенные с помощью этих моделей, показали, что медиана времени циркуляции ВИЧ и зараженных лимфоцитов CD4, в которых идет репродукция вируса, составляет соответственно около 6 ч и 40 ч, минимальная продолжительность жизненного цикла ВИЧ in vivo — 29 ч, а средняя — 62 ч. Быстрое появление в крови ВИЧ-инфицированных новых штаммов вируса также свидетельствует о высокой скорости обновления как популяции ВИЧ, так и популяции зараженных клеток. С помощью математических моделей было также показано, что при постоянных уровне виремии и числе зараженных лимфоцитов CD4 в кровь ежедневно попадает и выводится 10ю вирусов. В других исследованиях показано, что снижение виремии под действием антиретровирусных препаратов коррелирует с замедлением репродукции ВИЧ в лимфатических узлах.

Концентрация вирусной РНК в крови, обычно стабилизирующаяся через 6—12 мес после начала острой лихорадочной фазы, служит важным прогностическим признаком: чем она выше, тем быстрее будет прогрессировать ВИЧ-инфекция. На протяжении бессимптомной фазы число вирусов в крови остается почти неизменным, однако на поздних стадиях ВИЧ-инфекции оно резко возрастает. Определение числа вирусов в крови имеет не только прогностическое значение — от этого показателя в значительной мере зависит тактика лечения (см. ниже).

Уменьшение числа лимфоцитов CD4. В течение бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции содержание лимфоцитов CD4 в крови снижается (за редкими исключениями), однако скорость этого снижения у разных больных неодинакова. Чем быстрее снижается число лимфоцитов, тем хуже прогноз. Одновременная оценка концентрации вирусной РНК в крови и скорости снижения числа лимфоцитов CD4 позволяет с высокой точностью предсказать характер дальнейшего течения ВИЧ-инфекции и сроки развития СПИДа.

Развернутая стадия: СПИД

Через некоторое время, обычно через несколько лет после начала болезни, число лимфоцитов CD4 снижается до 200 мкл"1, что сопряжено с высоким риском развития оппортунистических инфекций и других заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа. Поэтому в настоящее время всем больным с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1 ставят диагноз СПИДа (табл. 308.1). У половины ВИЧ-инфицированных СПИД развивается через 10 лет после начала острой лихорадочной фазы. Развитию СПИДа обычно (но не всегда) предшествует появление общих симптомов или других клинических проявлений ВИЧ-инфекции (табл. 308.2). Число лимфоцитов CD4 при СПИДе продолжает снижаться, и большинство больных умирают от оппортунистических инфекций или злокачественных новообразований (см. ниже). Однако нередки случаи, когда при падении числа лимфоцитов CD4 до крайне низких значений (10 мкл"1 и ниже) больные живут еще несколько месяцев, а иногда и более года; благодаря интенсивной антиретровирусной терапии и профилактике оппортунистических инфекций такие случаи встречаются все чаще.

Длительное выживание при ВИЧ-инфекции и ее замедленное прогрессирование

По мере накопления данных о вариантах течения ВИЧ-инфекции определения понятий «длительное выживание при ВИЧ-инфекции» и «замедленное прогрессирование ВИЧ-

Глава 308

инфекции» меняются. Согласно результатам одного из проспективных исследований, у 13% ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов и мужчин бисексуальной ориентации, зараженных в молодом возрасте, СПИД развился только через 20 лет и более. В настоящее время о длительном выживании при ВИЧ-инфекции говорят в тех случаях, когда больные живут не менее 10—15 лет после заражения. У большинства этих больных наблюдаются иммунодефицит и заболевания, отнесенные к диагностическим критериям СПИДа. У некоторых из них число лимфоцитов CD4, упав до 200 мкл"1 и ниже, остается неизменным в течение нескольких лет. Стабилизации числа лимфоцитов CD4 и увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных способствуют антиретровирус-ное лечение и профилактика оппортунистических инфекций. Не исключено также, что характер течения ВИЧ-инфекции зависит от вирулентности штамма (она может быть низкой в момент заражения или снизиться потом), силы и типа иммунного ответа на вирус, а также от генетических факторов, определяющих индивидуальные особенности больных.

В тех случаях, когда в отсутствие антиретровирусного лечения число лимфоцитов CD4 не снижается и остается нормальным в течение 10 и более лет после заражения, говорят о замедленном прогрессировании ВИЧ-инфекции. Такое течение болезни наблюдается менее чем у 5% всех ВИЧ-инфицированных. Концентрация вирусной РНК в крови у этих больных на протяжении многих лет остается низкой, иммунологические нарушения отсутствуют (по результатам кожных проб, реакции бластгрансформации лимфоцитов), структура лимфоидных органов сохраняется нормальной (по результатам биопсии). При этом у большинства больных длительно сохраняется выраженный клеточный и гуморальный иммунный ответ на ВИЧ. Однако штаммы ВИЧ, обнаруживаемые у этих больных, обычно не имеют каких-либо особенностей. Лишь в некоторых случаях вирусы имеют генетические дефекты. Так, при обследовании пяти больных с замедленным прогрессированием ВИЧ-инфекции у одного был выделен вирус с мутацией гена nef. В Австралии описан случай заражения шести больных при переливании крови и ее компонентов от донора с замедленным прогрессированием ВИЧ-инфекции. Втечение 10—14 лет число лимфоцитов CD4 у этих больных оставалось нормальным, а клинические проявления ВИЧ-инфекции отсутствовали. Штаммы ВИЧ, выделенные у донора и зараженных реципиентов, имели сходные генетические дефекты — делецию двух участков гена nef, один из которых перекрывается с областью U3 (рис. 308.4). Особенности организма (в том числе генетические), определяющие характер течения ВИЧ-инфекции, пока неизвестны. Одной из причин замедленного прогресси-рования ВИЧ-инфекции может быть дефект корецептора CCR5, обеспечивающего прикрепление тропных к макрофагам штаммов ВИЧ-1. Недавние исследования показали, что доля гетерозиготных носителей мутантного гена CCR5 среди больных с таким течением ВИЧ-инфекции значительно выше, чем среди остальных ВИЧ-инфицированных. Другой возможной причиной замедленного прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции является выраженный и длительно сохраняющийся клеточный иммунный ответ на вирус. Однако остается неизвестным, почему у остальных ВИЧ-инфицированных выраженный клеточный иммунный ответ сохраняется лишь в течение острой лихорадочной фазы и не мешает прогрессированию заболевания. Вероятно, замедленное прогрессирование ВИЧ-инфекции обусловлено разными причинами: это могут быть как генетические дефекты вируса, так и индивидуальные особенности больных.

 Лимфоидные органы

Большинство данных о патогенезе ВИЧ-инфекции получено с помощью исследования плазмы и клеток крови. Однако наиболее полное представление о механизмах поражения иммунной системы дает исследование лимфоидных органов, поскольку именно в них происходит репродукция ВИЧ (см. выше) и сосредоточена большая часть лимфоцитов (в крови содержится только около 2% всех лимфоцитов организма).

В острой лихорадочной фазе или в начале бессимптомной фазы у большинства ВИЧ-инфицированных наблюдается увеличение лимфоузлов, которое часто приобретает характер персистирующей генерализованной лимфаденопатии. Увеличение лимфоузлов — это следствие иммунного ответа на ВИЧ, сопровождающегося активацией и пролиферацией лимфоцитов и гиперплазией лимфатических фолликулов. Вовлечение лимфоузлов в патологический процесс характерно для подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных — даже для тех, у кого увеличение лимфоузлов не обнаруживается. Существует мнение, что персистирующая генерализованная лимфаденопатия обусловлена выраженным иммунным ответом на ВИЧ и поэтому служит благоприятным прогностическим признаком. Однако длительное наблюдение за ВИЧ-инфицированными показывает, что выраженность лимфаденопатии не влияет на течение и прогноз ВИЧ-инфекции.

Одновременное исследование крови и лимфоидных органов (определение провируса с помощью ПЦР, вирусной РНК с помощью ПЦР и гибридизации in situ в сочетании со световой и электронной микроскопией) в ходе длительного наблюдения за ВИЧ-инфицированными позволило расширить представления о патогенезе ВИЧ-инфекции и выявить лабораторные признаки, характерные для разных фаз заболевания. В начале бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 превышает 500 мкл"1) концентрация вирусной РНК в плазме обычно невелика, зараженных лимфоцитов CD4 в крови очень мало, вирусные гены в этих клетках экспресси-руются крайне слабо. При гистологическом исследовании лимфоузлов видны скопления вирусов на выростах клеточной мембраны фолликулярных дендритных клеток герминативных центров (рис. 308.14, А)', в паракортикальной зоне и, в меньшей степени, в герминативных центрах имеются единичные лимфоциты, цитоплазма которых содержит вирусную РНК (рис. 308.14, Б). По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции количество лимфоцитов, экспрессирующих вирусные гены, в лимфоузлах увеличивается. Гистологическое исследование лимфоузлов больных с ВИЧ-инфекцией и макак, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян, показывает, что герминативные центры формируются на ранних стадиях ВИЧ-инфекции — при переходе острой лихорадочной фазы в бессимптомную. Формирование герминативных центров обусловлено главным образом пролиферацией В-лимфоцитов лимфатических фолликулов. Кроме того, в ходе иммунного ответа на ВИЧ в лимфатические фолликулы мигрируют В-лимфоциты, а также лимфоциты CD4 и CD8. Вырабатывающиеся антитела связываются с ВИЧ, в результате чего способность фолликулярных дендритных клеток к захвату вирусов резко возрастает, поскольку на поверхности этих клеток находятся рецепторы СЗ и Гс-фрагмента IgG. Это способствует быстрому удалению вирусов из крови в конце острой лихорадочной фазы. Захват вирусов фолликулярными дендритными клетками в течение бессимптомной фазы, по-видимому, идет постоянно: в то время как одни вирусы отрываются от поверхности этих клеток (например, при контакте с лимфоцитами CD4), другие прикрепля-

ются, занимая освободившиеся места связывания ВИЧ. Поскольку репродукция ВИЧ также идет постоянно, скопления вирусов на выростах фолликулярных дендритных клеток сохраняются на всем протяжении бессимптомной фазы.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции структура герминативных центров не нарушена, при электронной микроскопии обнаруживают окруженные лимфоцитами фолликулярные дендритные клетки, причем выросты последних образуют сеть, в ячейках которой и лежат лимфоциты (рис. 308.14, В). Несмотря на то что выросты фолликулярных дендритных клеток усеяны вирусами, структура этих клеток не изменена. Даже на поздних стадиях ВИЧ-инфекции ВИЧ крайне редко заражает фолликулярные дендритные клетки, лишь в отдельных случаях удалось показать отпочковывание вирусов от этих клеток. Захват и депонирование антигенов фолликулярными дендритными клетками — неотъемлемая часть нормального иммунного ответа. Эти клетки представляют депонированный антиген В-лимфоцитам, тем самым участвуя в развитии иммунного ответа и формировании иммунологической памяти. Однако депонирование ВИЧ приводит к длительной активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: ИЛ-ф, ФНОа и ИЛ-6. Эти цитокины, в свою очередь, вызывают активацию зараженных лимфоцитов и, таким образом, запускают репродукцию ВИЧ (см. ниже). Вирусы, покрытые нейтрализующими антителами и прикрепившиеся к фолликулярным дендритным клеткам, сохраняют способность к заражению лимфоцитов CD4. Поэтому лимфоциты CD4 заражаются при миграции в герминативные центры лимфоидных органов для взаимодействия с В-лимфоцитами и участия в развитии гуморального иммунного ответа на ВИЧ. Таким образом, нормальная реакция иммунной системы на ВИЧ, направленная на формирование иммунного ответа и уничтожение вируса, на самом деле способствует развитию ВИЧ-инфекции.

По мере развития ВИЧ-инфекции структура герминативных центров нарушается, при этом лимфоидные органы постепенно теряют способность к захвату и депонированию антигенов, в том числе ВИЧ. В конце бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 составляет около 200 мкл"1) в герминативных центрах лимфоузлов с помощью электронной микроскопии обнаруживают погибшие и морфологически измененные (содержащие набухшие органеллы) фолликулярные дендритные клетки. Причины гибели этих клеток неизвестны. Выраженность виремии и доля зараженных лимфоцитов CD4 (в том числе экспрессирующих гены ВИЧ) в крови на этой стадии ВИЧ-инфекции обычно возрастают, а при СПИДе доля таких лимфоцитов в крови и лимфоидных органах становится примерно одинаковой. Деструктивные изменения герминативных центров лимфоидных органов при СПИДе становятся особенно выраженными: сеть, образованная выростами фолликулярных дендритных клеток, полностью разрушается, значительная доля этих клеток погибает (рис. 308.14, Г). Лимфоидные органы при СПИДе полностью утрачивают способность к захвату и депонированию ВИЧ, и вирус свободно попадает в кровь. Виремии способствует и угнетение иммунного ответа на ВИЧ (см. ниже). Деструктивные изменения лимфоидных органов усугубляют иммунодефицит, возникший в результате действия ВИЧ, поэтому больные СПИДом становятся крайне восприимчивыми к оппортунистическим инфекциям. Последовательность событий, приводящих к поражению иммунной системы при ВИЧ-инфекции, показана на рис. 308.15.

Активация клеток

В норме иммунная система находится в состоянии равновесия, из которого ее выводит вторжение чужеродного антиге-

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

на. Активация иммунной системы — важнейшая составляющая иммунного ответа на чужеродные антигены. После уничтожения этих антигенов иммунная система вновь переходит в покоящееся состояние (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции длительная персистенция вируса приводит к постоянной активации клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Клаборатор-ным и клиническим проявлениям этой активации относятся высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов in vitro, экспрессия маркеров активации на лимфоцитах CD4 и CD8, усиление выработки провоспалительных цитокинов (см. ниже), повышение концентрации неоптерина, Р2-микроглобулина, свободных рецепторов ИЛ-2, иммуноглобулинов, неустойчивого в кислой среде интерферона а, увеличение лимфоузлов, аутоиммунные нарушения (см. ниже).

Последствия активации клеток иммунной системы при ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятны, поскольку, как уже говорилось, образование провируса, способного встраиваться в геном клетки-хозяина, происходит только в активированных лимфоцитах CD4. Кроме того, активация лимфоцитов CD4, несущих ВИЧ в латентной форме, запускает репликацию вирусного генома. С другой стороны, длительная активация клеток иммунной системы, вызванная каким-либо антигеном, в итоге приводит к ее функциональному истощению и неспособности к удалению не только данного, но и других антигенов. Помимо этого, активация клеток может приводить к истощению их запаса, поскольку служит одним из пусковых факторов апоптоза (см. ниже). Наконец, активированные клетки иммунной системы вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ (см. ниже). Апоптоз. Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз, играет важнейшую роль в уничтожении накопившихся в избытке или дефектных клеток, обеспечивая тем самым контроль за клеточной пролиферацией при развитии нормального иммунного ответа (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции апоптоз служит одной из причин массовой гибели лимфоцитов, в том числе незараженных. Известно, что для индукции апоптоза требуется активация клеток. Полагают, что при ВИЧ-инфекции активацию лимфоцитов CD4, приводящую к их апоптозу, вызывают два сигнала. Один из них — перекрестное связывание молекул CD4 вирусными гли-копротеидами gp!20, находящимися в свободной форме или в комплексе с антителами к ним. Второй — связывание ан-тигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигеном или суперантигеном (см. ниже и гл. 305). Отсюда следует, что апоптоз лимфоцитов CD4 не обязательно связан с их заражением ВИЧ. В то же время не исключено, что заражение также вызывает апоптоз, поскольку оно приводит к нарушению процесса активации тирозинкиназ. Многочисленные данные, в том числе полученные при гистологическом исследовании лимфоидных органов, свидетельствуют, что при ВИЧ-инфекции апоптозу подвергаются не только лимфоциты CD4, но и лимфоциты CD8 и В-лимфоциты. При этом доля клеток, подвергающихся апоптозу, зависит не от числа зараженных лимфоцитов или стадии ВИЧ-инфекции, а от числа активированных лимфоцитов. Возможно, апоптоз выполняет роль неспецифического компенсаторного механизма, направленного на уничтожение избытка активированных лимфоцитов. Однако при этом он является одной из причин иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции.

Суперантигены. Существует предположение, что суперантигены ВИЧ или других микроорганизмов также участвуют в патогенезе ВИЧ-инфекции. В отличие от обычных антиге-

Глава 308

нов, фрагменты которых связываются с пептидсвязываю-щими участками HLA и с вариабельными участками а- и р-цепей (антигенсвязывающими центрами) антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов, суперантигены непосредственно связываются с боковыми поверхностями р-цс-пей HLA и вариабельных участков р-цепей антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов (гл. 305). В зависимости от строения вариабельных участков р-цспи антигенраспоз-нающих рецепторов выделяют 24 семейства Т-лимфоцитов. Считается, что каждый суперантиген связывается только с р-цспями определенного семейства, а следовательно, и со всеми Т-лимфоцитами, имеющими такие р-цспи. Таким образом, суперантиген способен связаться с большим числом Т-лимфоцитов (до 20%), в то время как обычный антиген — не более чем с 0,01%. В зависимости от функционального

 состояния Т-лимфоцитов последствия их связывания с суперантигеном могут быть разными: активация, потеря способности к активации или гибель. До настоящего времени обнаружить суперантиген ВИЧ не удалось; нет убедительных данных и о том, что при ВИЧ-инфекции снижается число Т-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы которых несут р-цспи определенного семейства. Однако не исключено, что в патогенезе ВИЧ-инфекции играют роль суперантигены микроорганизмов, вызывающие активацию большого числа Т-лимфоцитов, что повышает их восприимчивость к заражению ВИЧ (см. выше).

Аутоиммунные нарушения. Постоянная активация клеток иммунной системы служит одной из причин аутоиммунных нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции. Хотя аутоиммунные заболевания при ВИЧ-инфекции развиваются редко, отдельные аутоиммунные нарушения, по-видимому, лежат в основе различных клинических проявлений ВИЧ-инфек-

 

 

" ••'   -л-r

 

Рисунок 308.14. ВИЧ в лимфоузлах. А. Шейный лимфоузел в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (виремия незначительная). Гибридизация in situ с использованием вирусной РНК, меченной флюоресцентной меткой, увеличение х25. В герминативных центрах (светлые участки) находится огромное количество вирусов, которыми усеяны выросты клеточной мембраны фолликулярных дендритных клеток. Б. Зараженные ВИЧ клетки паракортикальной зоны. Гибридизация in situ с использованием вирусной РНК, меченной радиоактивным изотопом, увеличение х 250. Видны две клетки, содержащие вирусную РНК. В. Фолликулярная дендритная клетка шейного лимфоузла в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (электронная микроскопия, увеличение х 1920). Видны ядрышко и окружающие клетку лимфоциты. При еще большем увеличении можно увидеть, что многочисленные выросты фолликулярных дендритных клеток контактируют с лимфоцитами. Г. Распадающиеся фолликулярные дендритные клетки шейного лимфоузла больного СПИДом (электронная микроскопия, увеличение х 3744). Из-за массовой гибели фолликулярных дендритных клеток на поздних стадиях ВИЧ-инфекции лимфоузлы утрачивают способность захватывать и накапливать ВИЧ. Pantaleo G. et al., N. Engl. J. Med., 328:327, 1993.

Заражение

 ВИЧ-инфекция и СПИД

 

 

Захват ВИЧ регионарными лимфоузлами

Выход ВИЧ из регионарных лимфоузлов,

виремия и диссеминация ВИЧ по другим лимфоидным органам

Истощение популяции

специфичных к ВИЧ

4—   цитотоксических

Т-лимфоцитов

Выход специфичных к ВИЧ цитотоксических Т-лимфоцитов        —| из лимфоузлов и накопление их в крови

"Ускользание" у ВИЧ

Накопление ВИЧ в лимфоузлах и формирование очагов хронической инфекции

Моноцит

Лимфоцит CD4 эндогенные
,ил-юч._ и экзогенные

стимулы

Лимфоцит CD8

Лимфоцит CDS

В-лимфоцит

Иммунный ответ на ВИЧ

Повышение скорости репродукции ВИЧ

Мутации и появление новых штаммов ВИЧ

Быстрое обновление

популяции лимфоцитов CD4

Необратимое поражение иммунной системы

Рисунок 308.15. Последовательность событий, приводящих к поражению иммунной системы при ВИЧ-инфекции. ИФу — интерферон у; МВБ lot и МВБ1р — макрофагальные воспалительные белки lot и 1р; ТФРр — трансформирующий фактор роста р.

 ции (см. ниже). Чаще всего вырабатываются антитела к лимфоцитам, реже — к тромбоцитам и нейтрофилам. Антитела к тромбоцитам, по-видимому, способствуют тромбоцитопе-нии. У ВИЧ-инфицированных выявлены также антинукле-арные антитела, антитела к кардиолипину, ИЛ-2, молекулам CD4, CD43, HLA классов I и II и некоторым сывороточным белкам: альбумину, иммуноглобулинам, тиреоглобулину. Показано, что антитела к гликопротеидам внешней оболочки ВИЧ (gp!20 и gp41) связываются и с определенными участками HLA классов I и II. Возможно, эти антитела опосредуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (гл. 305), приводящую к лизису клеток, несущих HLA. Образование аутоантител может быть обусловлено сходством строения вирусных белков и аутоантигенов. Действительно, при сравнении гликопротеидов внешней оболочки ВИЧ с ИЛ-2 и HLA классов I и II были обнаружены гомологичные аминокислотные последовательности.

Факторы, усиливающие экспрессию генов ВИЧ. В патогенезе ВИЧ-инфекции участвует множество эндогенных и экзогенных факторов, усиливающих экспрессию вирусных генов, что тесно связано с активацией клеток. Основные эндогенные факторы — цитокины (см. ниже). Среди экзогенных факторов ведущая роль отводится другим патогенным микроорганизмам. Показано, что одновременное заражение клеток ВИЧ и другими вирусами (вирусом простого герпеса типа 1, цитомегаловирусом, герпесвирусом человека типа 6, вирусом Эпштейна—Барр, вирусом гепатита В, аденовирусами, вирусом ложного бешенства и Т-лимфотроп-ным вирусом человека типа 1) или их отдельными генами приводит к усилению экспрессии генов ВИЧ. Другие микроорганизмы, например микоплазмы, также усиливают экспрессию. Наиболее распространенная среди ВИЧ-инфицированных оппортунистическая инфекция — туберкулез (см. ниже и гл. 171). Известно, что ВИЧ-инфекция повышает риск активного туберкулеза и, наоборот, туберкулез ускоряет течение ВИЧ-инфекции. Развитие активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных сопровождается повышением, а его лечение, напротив, снижением концентрации вирусной РНК в крови. Выход вирусов в кровь обусловлен активацией лимфоцитов, вызванной антигенами Mycobac-terium tuberculosis. Подтверждением этому служат результаты исследований in vitro, которые показывают, что добавление туберкулина к культуре лимфоцитов, полученных от ВИЧ-инфицированных с положительными туберкулиновыми пробами, приводит к активации лимфоцитов и значительно стимулирует репродукцию ВИЧ. Преходящая виремия, наблюдаемая у ВИЧ-инфицированных после вакцинации (например, столбнячным анатоксином, противогриппозной или пневмококковой вакциной), также свидетельствует о важной роли антигенной стимуляции в усилении репродукции ВИЧ.

Цитокины

Эти вещества играют важнейшую роль в регуляции функций иммунной системы. Они оказывают преимущественно паракринное и аутокринное действие. С одной стороны, многие цитокины действуют на клетку сходным образом, а с другой — каждый из них способен действовать на разные типы клеток. Секреция цитокинов, контролирующих развитие иммунного ответа, в отсутствие антигенной стимуляции поддерживается на низком и относительно постоянном уровне. Контакт клеток иммунной системы с антигенами приводит к усилению продукции цитокинов (гл. 305). В исследованиях in vitro показано, что цитокины, контролирующие

22

Глава 308

иммунный ответ, способны влиять на экспрессию вирусных генов и репродукцию ВИЧ. В этих исследованиях использовали первичные культуры клеток (моноцитов и Т-лимфоци-тов), зараженных вирусом in vitro или полученных от ВИЧ-инфицированных, а также культуры зараженных ВИЧ перевиваемых клеток (трансформированных моноцитов и Т-лим-фоцитов). Изменение экспрессии генов ВИЧ оценивали на фоне стимуляции продукции цитокинов в культурах клеток или добавления к этим культурам экзогенных цитокинов. Действие цитокинов на зараженные ВИЧ клетки (так же, как и на нормальные) может быть аутокринным и паракрин-ным, при этом многие цитокины, влияющие на репродукцию ВИЧ, действуют синергично. Показано, что добавление к культурам клеток ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНОа, ФНОР, М-КСФ и ГМ-КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ, причем наиболее выраженным стимулирующим действием обладают провоспалителъные цитокины: ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кцитокинам, угнетающим репродукцию ВИЧ, относятся интерфероны а и р. Трансформирующий фактор роста Р, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферон у в одних культурах клеток угнетают, а в других — стимулируют репродукцию ВИЧ. Наконец, добавление к культурам клеток fi-хемокинов (RANTES и макрофагальных воспалительных белков 1а и IP) предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, троп-ными к макрофагам, а добавление а-хемокина (фактора SDF-1) — заражение клеток штаммами ВИЧ, тропными к Т-лимфоцитам. Результаты исследований in vitro, полученные при культивировании клеток крови или клеток лимфо-идных органов ВИЧ-инфицированных в присутствии ингибиторов отдельных цитокинов, подтверждают, что эндогенные цитокины способны влиять на скорость репродукции ВИЧ. В организме репродукция ВИЧ зависит от многих цитокинов, одни из которых угнетают, а другие — усиливают репродукцию; цитокины действуют синергично или антагонистично. Взаимодействие между цитокинами демонстрирует следующий пример: добавление ИЛ-10 к первичной культуре зараженных моноцитов или макрофагов подавляет продукцию ИЛ-6 и ФНОа, стимулирующих репродукцию ВИЧ, и, как следствие, тормозит репродукцию вируса. Другой пример: добавление ИЛ-4, ИЛ-13 или трансформирующего фактора роста Р к культуре зараженных моноцитов, активированных липополисахаридом и ГМ-КСФ, стимулирует продукцию блокатора рецепторов ИЛ-1 и также подавляет репродукцию ВИЧ.

Пути внутриклеточной передачи сигнала лучше всего изучены для ФНОа. Он вызывает активацию ядерного фактора NFKB, стимулирующего транскрипцию генов ВИЧ. ИЛ-1Р также стимулирует транскрипцию генов ВИЧ, хотя его действие не опосредовано NFKB. Регуляция репродукции ВИЧ такими цитокинами, как ИЛ-6, ГМ-КСФ и интерферон у, осуществляется преимущественно на посттранскрипционном уровне. Вызванное р-хемокинами повышение устойчивости моноцитов и макрофагов к заражению ВИЧ обусловлено, по-видимому, блокадой рецепторов р-хсмокинов CCR5, являющихся, как уже говорилось, одновременно корецеп-торами штаммов вируса, тропных к макрофагам.

При ВИЧ-инфекции изменяется продукция цитокинов. В сыворотке и СМЖ ВИЧ-инфицированных повышена концентрация ИЛ-6 и ФНОа, а в лимфоузлах обнаруживается избыточная продукция не только этих цитокинов, но и ИЛ-ф и интерферона у. Нарушения функций Т-лимфоци-тов, характерные для ВИЧ-инфекции, проявляются, в частности, снижением секреторной активности Т-хелперов типа 1 и относительным повышением секреторной активно-

 сти Т-хелперов типа 2. Т-хелперы типа 1 продуцируют ИЛ-2 и интерферон у, регулирующие клеточный иммунный ответ, а Т-хелперы типа 2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, регулирующие гуморальный иммунный ответ (гл. 305). В исследованиях in vitro показано, что антитела к ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют, а антитела к ИЛ-12 (активатор продукции цитокинов Т-хелперами типа 1), напротив, стимулируют апоптоз Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных. Полагают, что нарушение продукции цитокинов Т-хелперами типов 1 и 2 играет важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции, однако четкой связи между выраженностью этих нарушений и скоростью прогрессирования заболевания пока не обнаружено.

Клетки — мишени ВИЧ

Основные клетки — мишени ВИЧ — это Т-хелперы, моноциты и макрофаги, экспрессирующие молекулы CD4 и рецепторы хемокинов (см. выше), соответственно рецепторы и корецепторы ВИЧ. Однако не исключено, что ВИЧ может заражать и другие типы клеток, поскольку большинство из них несут рецепторы хемокинов, а некоторые — и молекулы CD4. Так, в эпидермисе ВИЧ-инфицированных обнаруживаются зараженные вирусом клетки Лангерганса, экспрессирующие CD4. Однако данные о заражении дендритных клеток крови, которые также несут небольшое количество молекул CD4, противоречивы. К заражению ВИЧ in vitro восприимчивы клетки разных типов: фолликулярные дендритные клетки, мегакариоциты, эозинофилы, ас-троциты, олигодендроциты, клетки микроглии, лимфоциты CD8, В-лимфоциты, NK-лимфоциты, эпителиальные клетки почечных канальцев и шейки матки, клетки слизистой ЖКТ (бокаловидные, энтерохромаффинные, клетки цилиндрического эпителия), клетки трофобласта, гепа-тоциты, фибробласты легких, кардиомиоциты, эпителиальные клетки слюнных желез, клетки пигментного эпителия сетчатки, предстательной железы, яичек, надпочечников и другие. На некоторых из этих клеток молекулы CD4 присутствуют в небольшом количестве, а в других обнаружена лишь мРНК, кодирующая CD4. Убедительных данных о заражении этих клеток in vivo до сих пор нет.

В ряде исследований было показано, что ВИЧ способен заражать созревающие в тимусе предшественники Т-лимфоцитов, не экспрессирующие CD4, CD3 и CD8. Однако впоследствии оказалось, что на некоторых из этих клеток все-таки присутствуют в незначительном количестве молекулы CD4. У больных СПИДом часто удается обнаружить зараженные ВИЧ предшественники моноцитов, экспрессирующие молекулы CD34. Восприимчивость этих клеток к заражению ВИЧ, по-видимому, также обусловлена наличием молекул CD4 на их поверхности. На мышах с иммунодефицитом, зараженных вирусом после трансплантации им эпителиальных клеток тимуса человека, показано, что эти клетки восприимчивы к заражению ВИЧ in vivo. Результаты этих исследований свидетельствуют, что одной из причин истощения запаса Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных (даже при эффективности антиретровирусного лечения) может быть поражение эпителиальных клеток тимуса, играющих центральную роль в созревании Т-лимфоцитов.

Факторы, определяющие тропность ВИЧ

Штаммы ВИЧ отличаются друг от друга по способности заражать разные типы клеток. Многие штаммы вируса, выделенные у ВИЧ-инфицированных, размножаются в нормальных Т-лимфоцитах, в моноцитах и макрофагах, однако не способны заражать трансформированные Т-лимфоциты. Такие штаммы ВИЧ называют тройными к макрофагам (или моноцитам). Другие штаммы (например, выращиваемые в

культурах трансформированных Т-лимфоцитов) заражают Т-лимфоциты, но не способны к заражению макрофагов и моноцитов. Такие штаммы ВИЧ называют трапными к Т-лимфоцитам. Штаммы, размножающиеся только в макрофагах и моноцитах, но не в Т-лимфоцитах, обнаруживаются редко. При заражении обычно передаются штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам. Эти штаммы, преобладающие в крови на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, не способны вызывать образование синцития при заражении клеток in vitro. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции начинают преобладать штаммы, тропные к Т-лимфоцитам (часто перед этим кратковременно появляются штаммы с двойной тропно-стью — как к макрофагам, так и к Т-лимфоцитам), что сопровождается ускорением снижения числа лимфоцитов CD4. Эти штаммы способны вызывать образование синцития при заражении клеток in vitro. Надо отметить, что большинство данных об изменении тропности штаммов вируса в ходе ВИЧ-инфекции получено при наблюдении за гомосексуалистами, зараженными через прямую кишку. Возможно, динамика изменения тропности ВИЧ в какой-то мере зависит от механизма и пути заражения. Тропность ВИЧ к определенным клеткам зависит главным образом от строения гипервариабельной области V3 гликопротеида внешней оболочки вируса gp!20 (продукта гена env). Полагают, что область V3 играет важную роль в слиянии внешней оболочки ВИЧ с мембраной клетки. Обнаружены и другие участки gp 120, от строения которых зависит тропность ВИЧ, однако механизмы взаимодействия этих участков с клетками-мишенями пока неизвестны. Штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам, способны заражать клетки, не экспрессирующие CD4, например клетки микроглии, нервные и эпителиальные клетки (см. ниже). На этих клетках обнаружен сфинголипид га-лактозилцерамид, который, по-видимому, также служит рецептором ВИЧ.

В середине 1996 г. были впервые опубликованы данные о том, что клеточными структурами, определяющими тропность вируса, служат рецепторы хемокинов, названные ко-рецепторами ВИЧ. Как уже говорилось, корецептором штаммов ВИЧ, тропных к Т-лимфоцитам, является рецептор хемокинов CXCR4. Естественный лиганд этого рецептора — фактор SDF-1, выделенный из стромальных клеток. Связывание CXCR4 с этим фактором или антителами к данному рецептору предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, тройными к Т-лимфоцитам. Основной корецептор штаммов ВИЧ, тропных к макрофагам, — это рецептор хемокинов CCR5. Лигандами этого рецептора служат все три р-хс-мокина — RANTES, макрофагальные воспалительные белки 1а и ip, взаимодействие которых с рецептором предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, тройными к макрофагам. Другие рецепторы р-хсмокинов, например CCR2b и CCR3, могут служить корецепторами штаммов ВИЧ, тропных как к макрофагам, так и к Т-лимфоцитам. Механизм, посредством которого хемокины предотвращают заражение клеток ВИЧ, пока не установлен. Однако полагают, что такое действие хемокинов обусловлено блокадой корецепто-ров ВИЧ (рис. 308.16). Очевидно, что существуют и другие, пока не установленные механизмы взаимодействия ВИЧ с клетками-мишенями. Возможно, вскоре будут открыты другие клеточные корецепторы ВИЧ.

Нарушения клеточного иммунитета

ВИЧ-инфекция сопровождается не только снижением числа Т-лимфоцитов, но и их функциональной недостаточностью. При этом поражаются практически все звенья иммунной системы, что отражает важную роль лимфоцитов CD4 в ее функционировании. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции

 

23

ВИЧ-инфекция и СПИД

большинство нарушений можно объяснить снижением числа лимфоцитов CD4. Однако функциональная недостаточность Т-лимфоцитов обнаруживается уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 снижено незначительно. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции нарушения клеточного иммунитета становятся более выраженными. Так, в начале заболевания пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены нормальный, однако иммунный ответ на вакцины (например, столбнячный анатоксин и противогриппозную вакцину) уже снижен. В дальнейшем снижается иммунный ответ на аллоантигены, а затем и пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены. На поздних стадиях заболевания нарушения затрагивают практически все функции Т-лимфоцитов: снижаются экспрессия рецепторов ИЛ-2, продукция ИЛ-2, стимулированная антигенами продукция интерферона у, способность Т-лимфоцитов к колониеобразованию, способность Т-хелперов усиливать выработку антител.

Число лимфоцитов CD8 изменяется в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции. По окончании острой лихорадочной фазы оно обычно повышается и остается выше нормы в течение бессимптомной фазы, а при развитии СПИДа — резко снижается. Повышение числа лимфоцитов CD8 может быть обусловлено пролиферацией специфичных к ВИЧ клонов лимфоцитов CD8 или компенсаторным усилением пролиферации всех клонов лимфоцитов CD8 в ответ на снижение общего числа Т-лимфоцитов, обусловленное потерей лимфоцитов CD4. Несмотря на повышение числа лимфоцитов CD8, цитотоксическая активность специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8 по мере прогрессирования заболевания снижается вплоть до полной ее потери. Причины этого окончательно не установлены. Одна из возможных причин — нарушение экспрессии мембранных молекул активированными лимфоцитами CD8. Показано, что по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции активированные лимфоциты CD8 начинают экс-прессировать молекулы HLA-DR в отсутствие молекул CD25 (рецепторов ИЛ-2), что сопровождается потерей способности к колониеобразованию. Изменение фенотипа лимфоцитов CD8 имеет прогностическое значение: ВИЧ-инфекция прогрессирует быстрее при появлении в начале бессимптомной фазы молекул CD38 и HLA-DR, тогда как при появлении только молекул HLA-DR (без CD38) число лимфоцитов CD4 остается относительно стабильным. При ВИЧ-инфекции снижается цитотоксическая активность лимфоцитов CD8, специфичных и к другим вирусам, например вирусам гриппа и ци-томегаловирусу. Недостаточная цитотоксическая активность лимфоцитов CD8 при ВИЧ-инфекции, возможно, объясняется нарушением взаимодействия этих клеток с лимфоцитами CD4, обусловленным гибелью последних. Механизмы гибели и функциональной недостаточности лимфоцитов CD4. Заражение лимфоцитов CD4 и их гибель — не единственные причины иммунодефицита, характерного для ВИЧ-инфекции. Хотя развитие тяжелого иммунодефицита при СПИДе можно объяснить резким снижением числа лимфоцитов CD4 (до 0—200 мкл"1), на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 снижено незначительно, причиной иммунодефицита служит, по-видимому, функциональная недостаточность этих клеток. При этом и гибель, и функциональная недостаточность лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции обусловлены как прямым, так и опосредованным действием вируса на эти клетки (табл. 308.7).

Причины гибели лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции точно не установлены. Однако in vitro показано, что зара-

Нарушения гуморального иммунитета

ВИЧ-инфекция сопровождается избыточной активацией В-лимфоцитов, проявляющейся in vitro их спонтанной пролиферацией и повышенной продукцией иммуноглобулинов, ИЛ-6 и ФНОа. У ВИЧ-инфицированных повышен риск В-клеточных лимфом, вызванных вирусом Эпштей-на—Барр, что может быть обусловлено снижением способности Т-лимфоцитов к уничтожению В-лимфоцитов, зараженных и трансформированных вирусом Эпштейна—Барр. Действительно, в крови у ВИЧ-инфицированных часто обнаруживают В-лимфоциты, экспрессирующие гены вируса Эпштейна—Барр и обладающие повышенной способностью к спонтанной трансформации in vitro. Покоящиеся В-лимфоциты невосприимчивы к заражению ВИЧ. Однако в исследованиях in vitro показано, что ВИЧ способен заражать активированные В-лимфоциты. При ВИЧ-инфекции В-лимфоциты активируются, связываясь с ВИЧ или его антигенами (так, вирусный гликопротеид gp41 вызывает поликло-нальную активацию В-лимфоцитов). Наконец, мембранные иммуноглобулины, вариабельные участки которых кодируются генным сегментом VH3, могут служить рецепторами ВИЧ на В-лимфоцитах. Активация В-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции приводит к гипергаммаглобулинемии, появлению в сыворотке иммунных комплексов и аутоантител. Нарушения гуморального иммунитета при ВИЧ-инфекции проявляются также угнетением пролиферативного ответа В-лимфоцитов на митогены и антигены in vitro и снижением эффективности вакцинации и ревакцинации белковыми и полисахаридными антигенами. У ВИЧ-инфицированных взрослых недостаточность гуморального иммунитета служит одной из важнейших причин снижения устойчивости к возбудителям бактериальных оппортунистических инфекций, особенно на стадии СПИДа. У ВИЧ-инфицированных детей она приводит к развитию тяжелых, часто заканчивающихся смертью бактериальных инфекций, вызванных широким спектром возбудителей. Несмотря на нарушение гуморального иммунитета, число В-лимфоцитов в крови ВИЧ-инфицированных обычно нормальное и снижается у некоторых больных лишь на стадии СПИДа. Иногда в острой лихорадочной фазе наблюдается преходящее снижение числа В-лимфоцитов в крови, что, по-видимому, обусловлено миграцией этих клеток в лимфоидные органы и ткани.

Нарушение функций моноцитов и макрофагов

Число моноцитов в крови при ВИЧ-инфекции обычно нормальное. Однако, как уже говорилось, моноциты несут рецепторы (CD4) и корецепторы (рецепторы хемокинов) ВИЧ и поэтому служат мишенями вируса. Хотя ВИЧ не оказывает цитолитического действия на моноциты и макрофаги, при заражении этих клеток в них идет активная репликация вируса. Таким образом, зараженные моноциты и макрофаги могут служить резервуаром ВИЧ и способствовать распространению вируса по организму. Выявить зараженные моноциты в крови ВИЧ-инфицированных довольно сложно, однако при аутопсии зараженные макрофаги обнаруживаются в ЦНС (клетки микроглии) и легких (альвеолярные макрофаги). Как уже говорилось, ВИЧ способен заражать костномозговые клетки — предшественники моноцитов. Возможно, заражение этих клеток служит одной из причин гематологических нарушений, наблюдаемых при ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция сопровождается нарушением таких функций моноцитов и макрофагов, как хемотаксис, продукция ИЛ-1 и свободных радикалов, представление антигенов и активация Т-лимфоцитов, цитотоксичность, связывание иммунных комплексов рецепторами СЗ и Fc-фраг-

 

25

ВИЧ-инфекция и СПИД

ментов IgG. Что приводит к этим нарушениям, пока неизвестно, однако вряд ли они непосредственно обусловлены заражением моноцитов и макрофагов ВИЧ. Возможно, что эти нарушения частично обусловлены избыточной активацией моноцитов и макрофагов в результате действия цито-кинов или связывания этих клеток с вирусным гликопро-теидом gp!20 (см. выше).

Нарушение функций дендритных клеток

Данные о восприимчивости дендритных клеток крови к заражению ВИЧ, а также о снижении числа и нарушении функций этих клеток при ВИЧ-инфекции до сих пор противоречивы. Лишь в некоторых исследованиях сообщается, что ВИЧ способен заражать эти клетки и вызывать нарушение их функций (в частности, представление антигена Т-хелперам), тогда как другие исследования этого не подтверждают. Возможно, это объясняется наличием в крови разных субпопуляций дендритных клеток, а также отсутствием стандартных методов их выделения и культивирования. Более убедительны данные о заражении ВИЧ клеток Лангерганса, присутствующих в коже и слизистых. Полагают, что эти клетки играют важнейшую роль в заражении ВИЧ через слизистые и распространении вируса по организму на начальных стадиях ВИЧ-инфекции.

Нарушение функций NK-лимфоцитов

Предполагается, что NK-лимфоциты уничтожают клетки, зараженные вирусами, а также аллогенные и некоторые типы опухолевых клеток (гл. 305). Нарушение функций NK-лимфоцитов отмечается уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и становится все более выраженным по мере ее прогрессиро-вания. По данным большинства исследований, экспрессия мембранных молекул на NK-лимфоцитах при ВИЧ-инфекции не нарушена, однако число этих клеток (особенно тех, которые экспрессируют и CD16, и CD56) в крови снижено. Естественная цитотоксичность (гл. 305) при ВИЧ-инфекции снижена, что, по-видимому, обусловлено нарушением связывания NK-лимфоцитов с клетками-мишенями. При этом антителозависимая клеточная цитотоксичность, опосредованная NK-лимфоцитами, не нарушена. Добавление к NK-лимфоцитам ИЛ-2 или ИЛ-12 приводит к повышению цитотоксической активности этих клеток. Причины снижения цитотоксической активности NK-лимфоцитов in vivo неизвестны; возможно, это обусловлено нарушением регуляторной функции лимфоцитов CD4.

Генетические факторы

Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что патогенез ВИЧ-инфекции и характер ее течения зависят и от генетических факторов, в частности от генотипа HLA. Обнаружена связь между определенными аллелями HLA и риском возникновения некоторых проявлений ВИЧ-инфекции (например, персистирующей генерализованной лим-фаденопатии и саркомы Калоши), а также скоростью ее прогрессирования (табл. 308.8). В основе этой связи могут лежать разные механизмы. Возможно, некоторые антигены HLA связывают и представляют лимфоцитам CD4 и лимфоцитам CD8 наиболее иммуногенные детерминанты антигенов ВИЧ, что вызывает эффективный иммунный ответ и замедляет прогрессирование ВИЧ-инфекции. Наличие других антигенов HLA предрасполагает к иммунному повреждению собственных клеток (например, макрофагов и дендритных клеток), тканей и органов (например, ЦНС и легких). Не исключено также, что некоторые редкие антигены

26

Глава 308

HLA способствуют быстрому распознаванию и уничтожению зараженных аллогенных клеток (например, попавших в организм при половом контакте с ВИЧ-инфицированным партнером), в то время как остальные, более распространенные антигены HLA не обладают этим свойством. Наконец, выявлена связь между определенными аллелями генов транспортирующих белков ТАР (гл. 306), а также комбинациями этих генов, расположенных в области HLA, и определенных аллелей HLA со скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции и устойчивостью к вирусу.

Наиболее убедительные данные о роли генетических факторов в патогенезе ВИЧ-инфекции были получены в 1996 г., когда удалось установить причину устойчивости некоторых людей к заражению ВИЧ. При обследовании двух лиц, имевших неоднократные и сопряженные с высоким риском заражения половые контакты с ВИЧ-инфицированными, оказалось, что лимфоциты и моноциты, выделенные из их крови, устойчивы к заражению штаммами ВИЧ, тропными к макрофагам, однако восприимчивы к заражению штаммами вируса, тропными к Т-лимфоцитам. Молекулярно-гене-тические исследования показали, что оба обследованных гомозиготны по мутации гена рецептора хемокинов CCR5 (корецептора штаммов ВИЧ, тропных к макрофагам). Дефект этого гена обусловлен делецией 32 оснований в участке, кодирующем второй внеклеточный домен CCR5. Продуктом дефектного гена является функционально неполноценный сильно укороченный рецептор CCR5, не способный связывать штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам. Проведенные в том же году популяционные исследования показали, что около 1% белых гомозиготны и около 20% гетерозиготны по этой мутации. В то же время в исследовании, проведенном среди 1400 белых ВИЧ-инфицированных, не было обнаружено ни одного гомозиготного носителя данной мутации. Результаты этих исследований подтверждают, что гомозиготное носительство мутантного гена CCR5 — одна из причин устойчивости к заражению ВИЧ. Кроме того, эти данные еще раз показывают, что главную роль в передаче ВИЧ-инфекции играют штаммы вируса, тропные к макрофагам. Среди негров из Западной и Экваториальной Африки, а также среди японцев носители мутантного гена CCR5 встречаются крайне редко или вовсе отсутствуют. В частности, при исследовании сотен образцов ДНК, полученной у этих лиц, не было обнаружено ни одного, несущего эту мутацию. Показательно, что среди больных с замедленным прогрессированием ВИЧ-инфекции количество гетерози-гот по данной мутации больше, чем среди больных с быстрым прогрессированием болезни.

Патогенез неврологических нарушений

Неврологические нарушения, характерные для ВИЧ-инфекции, могут быть обусловлены как прямым действием вируса на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями и злокачественными новообразованиями. Вирус выявляется в головном мозге и СМЖ ВИЧ-инфицированных даже в отсутствие неврологических нарушений. В головном мозге ВИЧ-инфицированных обнаруживаются преимущественно штаммы ВИЧ, тропные к макрофагам, а среди зараженных клеток преобладают моноциты, мигрирующие из крови, и оседлые макрофаги, в частности клетки микроглии. Скорее всего, вирус попадает в головной мозг с зараженными клетками, которые мигрируют туда благодаря наличию молекул адгезии на эндотелии сосудов мозга и клетках микроглии. Так, зараженные и активированные макрофаги стимулируют экспрессию молекул адгезии Е-селектина и VCAM-1 на

 Таблица 308.7. Механизмы нарушения функций и гибели лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции

Цитолитическое действие ВИЧ

Образование синцития под действием ВИЧ

Иммунный ответ на ВИЧ Цитотоксические Т-лимфоциты Антителозависимая клеточная цитотоксичность NK-лимфоциты

Аутоиммунные нарушения

Угнетение активации лимфоцитов, обусловленное перекрестным связыванием молекул CD4 вирусным гликопротеидом gp!20

Нарушение функций Т-лимфоцитов под действием суперантигена

Апоптоз

Снижение скорости обновления

Pantaleo G. et al., N Engl J Med, 328:327, 1993.

эндотелии сосудов мозга, а вирусный гликопротеид gp120 — молекул адгезии ICAM-1 на клетках микроглии, способствуя образованию синцития из этих клеток. Имеются немногочисленные сообщения о выявлении зараженных вирусом астроцитов и нервных клеток у ВИЧ-инфицированных, однако убедительных данных о способности ВИЧ заражать in vivo клетки головного мозга, не относящиеся к моноцитар-но-макрофагальному ряду, до сих пор нет. Тем не менее показано, что галактозилцерамид, находящийся на поверхности нервных клеток, может связывать вирусный гликопротеид gp!20 и служить, таким образом, рецептором ВИЧ. Добавление к культуре нервных клеток антител к галактозил-церамиду предотвращает заражение этих клеток ВИЧ.

ВИЧ-инфекция приводит как к повреждению белого вещества, так и к гибели нервных клеток. Поскольку, согласно большинству исследований, нервные клетки невосприимчивы к заражению ВИЧ in vivo и in vitro, гибель этих клеток при ВИЧ-инфекции скорее всего обусловлена не их заражением, а цитопатическим действием гликопротеида gp!20 и нейротоксических веществ, продуцируемых клетками микроглии, астроцитами и мигрирующими из крови моноцитами. Показано, что гибель нервных клеток под действием нейротоксинов, продуцируемых активированными или зараженными ВИЧ моноцитами, опосредована активацией глу-таматных NMDA-рецепторов. Кроме того, зараженные моноциты служат источником вирусного гликопротеида gp 120, нейротоксическое действие которого объясняют следующими причинами: он является антагонистом ВИП, повышает внутриклеточную концентрацию кальция и снижает продукцию фактора роста нервов в коре головного мозга. Уменьшение неврологической симптоматики у ВИЧ-инфицированных (особенно у детей) под действием антиретровирус-ного лечения подтверждает непосредственное участие ВИЧ и его белков (в частности, gp!20) в поражении ЦНС. Секре-тируемые моноцитами цитокины (ФНОа, ИЛ-1, трансформирующий фактор роста Р, фактор активации тромбоцитов) и эндотелии также обладают прямым или опосредованным нейротоксическим действием. При активации и заражении моноцитов и макрофагов повышается их способность к продукции эйкозаноидов, окиси азота и хинолиновой кислоты, которые тоже могут оказывать нейротоксическое действие. Роль астроцитов в патогенезе поражения ЦНС двояка. С одной стороны, пролиферация астроцитов под действием ИЛ-6 и ФНОа приводит к глиозу, часто наблюдаемому при ВИЧ-инфекции. Сами астроциты также способны к продукции ИЛ-6, который стимулирует экспрессию генов ВИЧ в зараженных клетках. С другой стороны, астроциты могут подавлять продукцию нейротоксических веществ макрофагами.

Таблица 308.8. Генетические факторы в патогенезе ВИЧ-инфекции и ее осложнений

 ВИЧ-инфекция и СПИД

 27

 

 

Гены/гаплотипы

Связь с патогенезом

HLA

В35, С4, DR1, DQ1

DR1

DR2, DR5 DR5

A\v23, B\v49 В62

A\vl9

Al, A24, C7, B8, DR3

DR4, DQB 1*0302

DR3, DQ1

B35

TAP2.1

DR5

DR5, DR6 B\v4

B13, B27, B51, B57, DQB Г'0302,0303

A26, B38, TAP 1.4, TAP2.3

A28,Bw70,Aw69,B18

A32, B4, C2

All, A32, B13, C2, DQA1*0301, DQB1*0302, DRB 1*0400, DRB4*0101

Другие гены

Ген — супрессор опухолевого роста ТР53

Ген CCR5

Высокий риск саркомы Калоши Высокий риск саркомы Калоши Высокий риск саркомы Калоши Высокий риск саркомы Калоши Высокий риск саркомы Калоши

Высокий риск лихорадки и сыпи в течение

острой лихорадочной фазы Высокий риск заражения при контакте с

ВИЧ Высокий риск быстрого прогрессирования

ВИЧ-инфекции Высокий риск быстрого прогрессирования

ВИЧ-инфекции Высокий риск быстрого прогрессирования

ВИЧ-инфекции Высокий риск быстрого прогрессирования

ВИЧ-инфекции Высокий риск быстрого прогрессирования

ВИЧ-инфекции Высокий риск тромбоцитопении и перси-

стирующей генерализованной лимфа-

денопатии Высокий риск синдрома диффузной лим-

фоцитарной инфильтрации Медленное снижение числа лимфоцитов

CD4

Замедленное прогрессирование ВИЧ-инфекции Способность к полному уничтожению

ВИЧ; антитела к ВИЧ не появляются Устойчивость к ВИЧ Длительное выживание Длительное выживание

Регуляция репродукции ВИЧ и его перехода из латентного состояния в активное

Гомозиготное носительство дефектного гена связано с устойчивостью к ВИЧ, гетерозиготное — с замедленным про-грессированием ВИЧ-инфекции

Haynes В. F. et al., 1996; Liu R. et al., 1996; Samson M. et al., 1996.

Патогенез саркомы Капоши

Саркома Капоши — одно из заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа. Однако в отличие от оппортунистических инфекций риск саркомы Капоши не так четко связан со снижением числа лимфоцитов CD4 (см. ниже). Саркома Капоши не обусловлена злокачественной трансформацией клеток и поэтому на самом деле не является ни саркомой, ни вообще злокачественным новообразованием. Гистологически саркома Капоши характеризуется усиленной пролиферацией веретенообразных клеток, имеющих ряд общих признаков с эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов. В развитии саркомы Капоши большую роль играют цитокины. Так, ФНОа, ИЛ-ф, ИЛ-6, ГМ-КСФ, основный фактор роста фибробластов и онкостатин М вы-

 зывают хемотаксис и поддерживают пролиферацию веретенообразных клеток, выделенных из ткани больных с саркомой Капоши. Кроме того, в исследовании на мышах показано, что вирусный белок Tat и основный фактор роста фибробластов, действуя синергично, вызывают поражение кожи, подобное тому, что наблюдается при саркоме Капоши. Определенную роль в патогенезе этого заболевания играют гормоны. Так, глюкокортикоиды усиливают рост опухоли, а ХГ, напротив, подавляет его. Представляется перспективным подход к лечению саркомы Капоши, основанный на изменении соотношения гормонов, обладающих разнонаправленным действием.

Частые случаи саркомы Капоши у гомосексуалистов, не зараженных ВИЧ, и более высокая ее распространенность среди ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов по сравнению с другими группами ВИЧ-инфицированных заставили предположить, что ее причиной служит другой возбудитель, передающийся половым путем. Этот возбудитель — герпес-вирус человека типа 8—впервые был обнаружен в 1994 г. при сравнении ДНК опухолевых и нормальных клеток методом репрезентативного дифференциального анализа. Он найден в опухолевой ткани более чем у 90% ВИЧ-инфицированных с саркомой Капоши. По строению ДНК этот вирус сходен с Herpesviras saimiri (герпесвирусом беличьих обезьян типа 2) и вирусом Эпштейна—Барр. Другое название герпесвируса человека типа 8 — герпесвирус, ассоциированный с саркомой Капоши. С помощью ПЦР было показано, что этот вирус присутствует также в клетках опухолевой ткани больных классической формой саркомы Капоши, в том числе у гомосексуалистов, не зараженных ВИЧ. ДНК герпесвируса человека типа 8 выявлена также в клетках первичной лимфомы серозных оболочек у больных СПИДом. При саркоме Капоши с поражением кожи вирус в 50% случаев обнаруживают и в крови. В то же время считается, что появление в крови герпесвируса человека типа 8 — показатель будущего развития саркомы Капоши. Внедрение в 1996 г. методов выращивания герпесвируса человека типа 8 в культуре клеток позволило проводить эпидемиологические исследования для выявления серопозитивных носителей этого вируса. Результаты этих исследований подтвердили предположение об этиологической роли герпесвируса человека типа 8 в патогенезе саркомы Капоши. Однако скорее всего к развитию этого заболевания приводят не только заражение данным вирусом, но и активация зараженных клеток и действие на них некоторых цитокинов.

Иммунный ответ на ВИЧ

Выраженный иммунный ответ на вирус, формирующийся во время острой лихорадочной фазы и приводящий к резкому снижению виремии (см. выше), служит важнейшим фактором, определяющим медленное, растягивающееся на годы (до 10 лет и более) прогрессирование ВИЧ-инфекции до стадии СПИДа. Клеточный и гуморальный иммунный ответ на ВИЧ (табл. 308.9) направлен как на белки внешней оболочки вируса, так и на другие вирусные белки, синтезируемые в зараженных клетках. Скорее всего, клоны специфичных к вирусу лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции истощаются в первую очередь, поскольку в ходе иммунного ответа на ВИЧ именно они контактируют с зараженными антигенпредстав-ляющими клетками. Таким образом, уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции уничтожаются преимущественно те клоны лимфоцитов CD4, которые необходимы для формирования эффективного иммунного ответа на вирус.

Несмотря на многочисленные исследования, посвящен-

28

 Глава 308     Таблица 308.9. Иммунный ответ на ВИЧ

 

 

ные изучению патогенетической роли иммунного ответа на ВИЧ, до сих пор неизвестно, какие иммунные механизмы обусловливают замедление прогрессирования ВИЧ-инфекции и какие, напротив, способствуют поражению клеток и тканей организма.

Гуморальный иммунный ответ. Антитела к вирусу обычно появляются в течение 2 нед (практически у всех в течение 8 нед) после начала острой лихорадочной фазы (рис. 308.17). С помощью современных лабораторных методов (в частности, ПЦР) показано, что с момента заражения до появления этих антител проходит, за редким исключением, не более 3 мес, хотя раньше считалось, что этот период может быть более продолжительным. Определение антител к ВИЧ с помощью ИФА и иммуноблоттинга (см. ниже, «Лабораторная диагностика») лежитв основе диагностики ВИЧ-инфекции. Сначала в сыворотке ВИЧ-инфицированных появляются антитела, которые не препятствуют заражению клеток in vitro; нейтрализующие антитела обнаруживаются позднее — при снижении концентрации вирусов в крови и появлении специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8. Антитела, появляющиеся в сыворотке ВИЧ-инфицированных первыми, связываются со структурными белками р24, р!7 и их предшественником — полипротеином р55 (Gag). Появление антител к белку р24 сопровождается снижением концентрации свободного антигена р24 в сыворотке. Затем появляются антитела к гликопротеидам внешней оболочки ВИЧ (gp!60, gp!20, р88 и gp41) и белкам, кодируемым геномpol (рЗ 1, р51 и рбб). Иногда также обнаруживают антитела к низкомолекулярным регуляторным белкам, кодируемым вирусными генами vpr, vpu, vif, rev, tat и nef.

Хотя при ВИЧ-инфекции образуются антитела к многочисленным антигенам ВИЧ, роль многих из этих антител неясна. Лучше всего изучены антитела к белкам внешней оболочки ВИЧ. В ее состав, как уже говорилось, входят два гликопротеида — поверхностный gp 120 и трансмембранный gp41, образующиеся при расщеплении их предшественника — гликопротеида gp 160. Эти гликопротеиды имеют молекулярные массы соответственно 120 000, 41 000 и 160 000. Большинство антител связываются с участком между 579-м и 613-м аминокислотными остатками gp41 или с участком гипервариабельной области V3 молекулы gp 120 между 303-м и 338-м аминокислотными остатками. Появление штаммов ВИЧ, устойчивых к действию иммунной системы, обусловлено в первую очередь генетической изменчивостью гипервариабельной области V3.

Антитела к белкам внешней оболочки ВИЧ обладают защитным действием. Некоторые антитела связываются с вирусом и предотвращают заражение клеток (нейтрализующие антитела), другие — связываются с зараженными клетками и вызывают их гибель, опосредованную антителозависи-мой клеточной цитотоксичностью. Нейтрализующие антитела (рис. 308.18, А) могут быть типоспецифическими или группоспецифическими. Типоспецифические антитела способны нейтрализовать какой-либо один штамм ВИЧ, поскольку распознают лишь область V3 со строго определенной аминокислотной последовательностью. В сыворотке большинства ВИЧ-инфицированных эти антитела присутствуют в низком титре. Группоспецифические антитела, напротив, нейтрализуют множество штаммов ВИЧ. Одни из этих антител связываются с участком между 423-м и 437-м аминокислотными остатками gp 120, другие — с участком между 728-м и 745-м аминокислотными остатками gp41. Антитела, опосредующие антителозависимую клеточную цитотоксич-ностъ (рис. 308.18, Б), также связываются с гликопротеида-

 Гуморальный

Нейтрализующие антитела Группоспецифические Типоспецифические Антитела, опосредующие антителозависимую клеточную цитоток-

сичность Протективные

Приводящие к гибели незараженных клеток (в том числе лимфоцитов CD4)

Антитела, способствующие заражению клеток ВИЧ Другие антитела Клеточный Лимфоциты CD4 Лимфоциты CD8, опосредующие ограниченную по HLA класса I

цитотоксичность

Антитела к белкам внешней оболочки ВИН

\ \ \ \ 3 6 9122   4 Недели

Лимфоциты CD8, подавляющие репродукцию ВИЧ NK-лимфоциты (эффекторы антителозависимой и естественной клеточной цитотоксичности)

8    10   12  14   16 Годы

Рисунок 308.17. Зависимость между титром антител к ВИЧ и концентрацией вирусного антигена р24 в сыворотке. Антитела к ВИЧ обычно появляются спустя 6—12 нед после заражения и не позднее чем через 3—6 нед после развития виремии. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции титр антител снижается, чему обычно сопутствует увеличение концентрации антигена р24 в сыворотке.

ми gp!20 или gp41. Клетки — эффекторы этого вида цитотоксичности (NK-лимфоциты) несут на своей поверхности Fc-рецепторы (гл. 305) и поэтому способны уничтожать зараженные клетки, покрытые антителами к ВИЧ. Титр антител, опосредующих этот вид цитотоксичности, наиболее высок на ранних стадиях ВИЧ-инфекции.

Однако антитела к ВИЧ могут обладать и патогенным действием. Одни и те же участки белков внешней оболочки ВИЧ стимулируют продукцию как антител, участвующих в антителозависимой клеточной цитотоксичности, так и антител, способствующих заражению клеток. Так, in vitro антитела к гликопротеиду gp41 в низком титре способствуют заражению клеток, прикрепляясь к ним через Fc-рецептор. Помимо этого, антитела к гликопротеиду gp 120 могут вызывать гибель незараженных клеток, опосредованную антителозависимой клеточной цитотоксичностью, если эти клетки несут на своей поверхности свободные молекулы gp!20 (рис. 308.18, Б).

Клеточный иммунный ответ. Главную роль в защите организма от вирусов, в том числе от ВИЧ, играет клеточный

Нейтрализующие антитела

ВИЧ

Лизис

jNK-лимфоцит Лизис

 

Зараженный лимфоцит CD4

Незараженный лимфоцит CD4

Свободные 20      ^

Fc-рецептор

HLA класса I

Лизис Лимфоцит CD8

51

Зараженный макрофаг

Зараженный макрофаг /   s \ HLA класса II

Ч.

HLA класса II

Зараженный лимфоцит CD4

) Активация

Рисунок 308.18. Предполагаемые механизмы иммунного ответа на ВИЧ. А. Нейтрализующие антитела. Б. Антителозависимая клеточная цитотоксичность. В. Цитотоксичность, ограниченная по HLA класса I. Г. Цитотоксичность, ограниченная по HLA класса II. Д. Естественная цитотоксичность. TCR — антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцитов.

иммунный ответ (гл. 305), в формировании которого участвуют лимфоциты CD4 и лимфоциты CD8, выполняющие регуляторные и эффекторные функции.

Специфичных к вирусу лимфоцитов CD4 в крови ВИЧ-инфицированных очень мало, что может быть обусловлено истощением запаса этих клеток уже на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (см. выше). Однако в ряде исследований такие лимфоциты обнаружить удалось. Для этого с помощью компьютерного моделирования в оболочке ВИЧ-1 были выявлены участки, аналогичные другим антигенным детерминантам, распознаваемым лимфоцитами CD4 (такие антигенные детерминанты содержат так называемые амфифиль-ные спирали). Далее фрагменты белков из этих участков ис-

 

29

ВИЧ-инфекция и СПИД

пользовали для обнаружения специфичных лимфоцитов CD4 в крови ВИЧ-инфицированных. Однако такие лимфоциты обнаруживаются и в крови некоторых здоровых людей, не имеющих антител к вирусу.

Специфичные к ВИЧ лимфоциты CD8 (эффекторы ограниченной по HLA класса I цитотоксичности, рис. 308.18, В) появляются в крови ВИЧ-инфицированных уже через несколько недель после заражения. Эти лимфоциты с помощью антигенраспознающих рецепторов связываются с клетками организма, зараженными ВИЧ и несущими фрагменты вирусных белков (кодируемых генами gag, env,pol, tat, rev и nef) в комплексе с HLA класса I, и вызывают гибель этих клеток. В крови и лимфоузлах ВИЧ-инфицированных присутствуют как активированные лимфоциты CD8, так и их предшественники: первые вызывают спонтанный, а вторые — индуцированный митогенами (например, фитогемагглюти-нином или антителами к молекулам CD3) лизис зараженных клеток in vitro. От состава популяции специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8 во время острой лихорадочной фазы в значительной степени зависит характер течения последующих стадий ВИЧ-инфекции: при преобладании одного или нескольких клонов лимфоцитов CD8 прогноз хуже, чем при наличии множества небольших по численности клонов. Как показали проспективные исследования, цитотоксиче-ская активность специфичных к ВИЧ лимфоцитов CD8 снижается параллельно со снижением числа лимфоцитов CD4, что еще раз подчеркивает важную роль лимфоцитов CD4 в формировании клеточного иммунного ответа. У ВИЧ-инфицированных, а также у вакцинированных вирусными белками здоровых людей обнаружены лимфоциты CD4, опосредующие ограниченную по HLA класса II цитотоксичность (рис. 308.18, Г). Роль этих клеток в патогенезе ВИЧ-инфекции пока неизвестна.

Лимфоциты CD8 не только являются эффекторами ограниченной по HLA класса I цитотоксичности, но и способны угнетать репродукцию ВИЧ в культуре клеток, не вызывая лизиса этих клеток. Угнетение репродукции ВИЧ в культуре лимфоцитов CD4 наблюдается даже при добавлении к ним несовместимых по HLA лимфоцитов CD8. В большинстве исследований продемонстрировано подавление репродукции ВИЧ в присутствии лимфоцитов CD8, полученных от ВИЧ-инфицированных, однако лимфоциты CD8 здоровых лиц иногда тоже обладают таким действием. Показано, что подавление репродукции ВИЧ обусловлено гуморальными факторами, секретируемыми лимфоцитами CD8. Эти лимфоциты (так же, как и моноциты, лимфоциты CD4 и В-лим-фоциты) продуцируют (З-хемокины — белки RANTES и мак-рофагальные воспалительные белки 1а и 1)3. Эти хемокины блокируют корецептор штаммов ВИЧ, тропных к макрофагам (CCR5), на поверхности лимфоцитов и моноцитов (см. выше). По-видимому, существуют и другие механизмы, посредством которых лимфоциты CD8 угнетают репродукцию ВИЧ. Показано, например, что эти лимфоциты вырабатывают неизвестные пока гуморальные факторы, подавляющие транскрипцию генов ВИЧ.

Как уже говорилось, NK-лимфоциты уничтожают клетки, зараженные ВИЧ, посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности. Помимо этого, NK-лимфоциты опосредуют естественную цитотоксичностъ (рис. 308.18, Д), то есть они способны лизировать зараженные клетки в отсутствие антител к ВИЧ. Естественная цитотоксичность относится к неспецифическим механизмам противоопухолевой и противовирусной защиты и направлена на клетки-мишени, несущие измененные молекулы HLA класса I. Под

30

Глава 308

действием ИЛ-2 усиливается как естественная, так и анти-телозависимая клеточная цитотоксичность.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

До того как был открыт ВИЧ, диагноз СПИДа ставили лишь на основании клинической картины. Открытие возбудителя в 1984 г. привело к быстрому развитию методов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции. В марте 1985 г. в США была введена обязательная проверка доноров крови на антитела к ВИЧ, а с июня 1996 г. службы переливания крови стали применять ловушечный ИФА на антиген р24, позволяющий выявить ВИЧ-инфекцию в период между заражением ВИЧ и появлением антител к вирусу. В настоящее время для диагностики ВИЧ-инфекции и контроля за течением заболевания используется множество лабораторных методов исследования.

Диагностика ВИЧ-инфекции

Основные методы лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции включают выявление антител к вирусу, вирусных антигенов и выделение вируса в культуре клеток. Как уже говорилось, антитела к вирусу появляются в сыворотке большинства ВИЧ-инфицированных через 4—8 нед после заражения.

Стандартным методом диагностики ВИЧ-инфекции служит определение антител к ВИЧ с помощью ИФА. Этот метод очень надежен, его чувствительность составляет более 99,5%. В большинстве диагностических лабораторий для проведения этого анализа используются коммерческие наборы, позволяющие определять антитела как к ВИЧ-1, так и к ВИЧ-2, поскольку в состав наборов входят естественные или рекомбинантные антигены ВИЧ обоих типов. Набор

 антигенов в этих наборах постоянно обновляется, что позволяет повысить их чувствительность при определении антител к новым штаммам ВИЧ, например штаммам группы О (рис. 308.5). Результаты анализа обычно расценивают как положительные, отрицательные или сомнительные. Однако специфичность этого метода мала. Так, при обследовании лиц из группы низкого риска ВИЧ-инфекции (например, доноров крови) оказалось, что лишь 13% людей с положительными результатами ИФА были действительно инфицированы ВИЧ. Причинами ложноположительного результата могут быть наличие в сыворотке антител к HLA класса II и другим аутоантигенам, болезни печени или недавняя вакцинация против гриппа. Таким образом, все случаи положительного и сомнительного результатов ИФА должны быть проверены с помощью более специфичных методов.

Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции чаще всего используют иммуноблоттинг (рис. 308.19). Поскольку этот метод позволяет разделить антигены по молекулярной массе, то удается одновременно обнаружить антитела к нескольким антигенам ВИЧ. О наличии антител к определенному антигену судят по появлению окрашенной полосы на участке мембраны, где локализован данный антиген. При отрицательном результате иммуноблоттинга (отсутствии окрашенных полос) положительные и сомнительные результаты ИФА расцениваются как ложноположительные. Если на мембране обнаруживают три полосы, соответствующие продуктам разных генов (gag, pol и env), то результат иммуноблоттинга — заведомо положительный. Однако в большинстве лабораторий результаты иммуноблоттинга оценивают в соответствии с критериями, принятыми Ассоциацией руководителей медицинских лабораторий США и Центром по контролю заболеваемости: результат иммуноблоттинга считается положительным, если на мембране видны полосы, соответствующие любым двум из трех антигенов ВИЧ — р24, gp41 и gp 120 (или gp 160). Положительный результат им-

 

1

 ааа

YYY

ААА

ААА

ААА

ААА

ААА

ААА

 ААА ААА

YYY

YYY

АА'Х ААА

АА'Х ААА

АА'Х ААА

АА'Х ААА

АХ'Х ААА

 -рбб-

pal

. р31.

дад

 -р55-

I

p24-   H

1

-р18-

 -160 --120 -

 •

 Рисунок 308.19. Иммуноблоттинг. А. Принцип метода. Б. Результаты иммуноблоттинга. Для выявления антител к ВИЧ использовали антигены ВИЧ-1. В сыворотке здорового человека, иммунизированного белками внешней оболочки ВИЧ, присутствуют антитела только к этим вирусным белкам. В сыворотке ВИЧ-инфицированного, зараженного ВИЧ-2, присутствуют антитела, перекрестно реагирующие с продуктами генов pol и gag ВИЧ-1.

 

1.  Электрофоретическое разделение белков
   ВИЧ-1 по их молекулярной массе
2.  Перенос вирусных белков на мембрану и ее
   инкубация в присутствии исследуемой

сыворотки

1.  Инкубация мембраны в присутствии антител
   к человеческим иммуноглобулинам,
   конъюгированным с ферментом
2.  Появление окрашенных попос на мембране
   после ее инкубации в присутствии субстрата
   фермента

 

1.  Положительный результату ВИЧ-
   инфицированного, зараженного ВИЧ-1
2.  Результат у здорового человека,
   иммунизированного белками внешней
   оболочки ВИЧ-1
3.  Сомнительный результат у ВИЧ-
   инфицированного, зараженного ВИЧ-2
4.  Сомнительный результат при наличии в
   исследуемой сыворотке антител,
   перекрестно реагирующих с вирусным
   антигеном р24
5.  Отрицательный результат
6.  

Диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден

Диагноз ВИЧ-инфекции исключен

1 Если результат повторного иммуноблоттинга остается сомнительным, диагноз ВИЧ-инфекции маловероятен. Для окончательного исключения этого диагноза иммуноблоттинг повторяют еще два раза с интервалом в 3 мес (вместо иммуноблоттинга можно использовать методы определения антигена р24 или вирусной РНК).

Рисунок 308.20. Диагностический алгоритм при подозрении на ВИЧ-инфекцию. Результаты: (+) — положительный; (—) — отрицательный; (+/—) — сомнительный.

муноблоттинга подтверждает диагноз ВИЧ-инфекции. Если результат иммуноблоттинга нельзя расценить как положительный или отрицательный, его считают сомнительным. Наиболее вероятная причина сомнительного результата — наличие в сыворотке здорового человека антигенов, перекрестно реагирующих с антителами к каким-либо антигенам ВИЧ, чаще всего с антителами к р24 и р55. Сомнительный результат иммуноблоттинга может быть получен и при обследовании ВИЧ-инфицированных, у которых гуморальный иммунный ответ на вирус находится на ранней стадии развития. В связи с этим при получении сомнительных результатов иммуноблоттинга его обязательно повторяют через месяц. Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции можно использовать также ловушечный ИФА на антиген р24 и методы выявления вирусной РНК (см. ниже). Иммуноблоттинг прекрасно подходит для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции, но не годится как предварительный метод диагностики: у 20—30% лиц с отрицательными результатами ИФА и ПЦР при иммуноблоттинге обнаруживается как минимум одна окрашенная полоса. Обычно эти полосы окрашены слабо. Они образуются в результате перекрестных реакций с антигенами, не связанными с ВИЧ. Тем не менее при получении таких результатов иммуноблоттинга необходимы дальнейшие исследования (ПЦР для выявления вирусной РНК или ДНК, метод разветвленной ДНК или ловушечный ИФА на антиген р24), поскольку они позволяют подтвердить диагноз ВИЧ-инфекции на самых ранних стадиях.

Диагностический алгоритм при подозрении на ВИЧ-инфекцию приведен на рис. 308.20. В первую очередь проводят ИФА. Если результат исследования отрицателен и отсутствуют указания на возможность недавнего заражения (в течение 3 мес перед обследованием), диагноз ВИЧ-инфекции исключают. Исследование повторяют при подозрении на недавнее заражение, а также при положительном (или сомнительном) результате первого исследования. В последнем случае отрицательный результат двух последовательных исследований исключает диагноз ВИЧ-инфекции и свидетельствует о технических ошибках, допущенных при первом исследовании. Если результаты повторных ИФА положи-

 

31

ВИЧ-инфекция и СПИД

тельны или сомнительны, проводят иммуноблоттинг. Положительный результат иммуноблоттинга служит подтверждением диагноза ВИЧ-инфекции. При отрицательном результате иммуноблоттинга результаты ИФА считают ложнопо-ложительными и исключают диагноз ВИЧ-инфекции. Если результат иммуноблоттинга сомнителен, то приблизительно через месяц это исследование повторяют. Кроме того, дополнительно можно провести исследования с помощью ло-вушечного ИФА на антиген р24 или ПЦР для определения вирусной ДНК или РНК. Если результаты дополнительных исследований отрицательны, а окраска полос при повторном иммуноблоттинге не претерпела изменений, то диагноз ВИЧ-инфекции исключают. При усилении окраски полос или положительном результате хотя бы одного из дополнительных исследований ставят предположительный диагноз ВИЧ-инфекции, и иммуноблоттинг проводят повторно через несколько месяцев. Положительный результат иммуноблоттинга подтверждает диагноз.

Существуют разнообразные методы прямого выявления ВИЧ и его компонентов (табл. 308.10). Как уже говорилось, эти методы используют для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции при сомнительных результатах иммуноблоттинга. Кроме того, некоторые из этих методов позволяют оценить эффективность антиретровирусного лечения. Наиболее простой из них — ловушечный ИФА на антиген р24. Это модификация ИФА, при которой антитела к вирусному белку р24 иммобилизируют на твердой подложке. При добавлении сыворотки больного происходит сорбция антигена (белка р24) на этих антителах. Свободный белок р24 выявлен приблизительно у 30% ВИЧ-инфицированных. Однако в крови белок р24 находится не только в свободной форме, но и в виде иммунных комплексов, поэтому обработка проб слабой кислотой с целью расщепления иммунных комплексов увеличивает этот показатель до 50%. В течение нескольких недель после заражения, до развития гуморального иммунного ответа на ВИЧ, концентрация белка р24 в сыворотке ВИЧ-инфицированных резко возрастает. При появлении в крови антител к белку р24 концентрация этого антигена снижается. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, сопровождающихся выраженной виремией, концентрация белка р24 (особенно в составе иммунных комплексов) в сыворотке вновь возрастает. Патогенетическая роль свободного белка р24 неизвестна, однако показано, что при его наличии в сыворотке во время бессимптомной фазы риск развития СПИДа в течение следующих 3 лет в среднем в три раза выше, чем в отсутствие этого антигена, несмотря на примерно одинаковое исходное число лимфоцитов CD4 у всех больных. Кроме того, в ходе клинических испытаний установлено, что антиретровирусное лечение приводит к снижению концентрации белка р24 в сыворотке ВИЧ-инфицированных. Однако целесообразность определения этого антигена для оценки эффективности антиретровирусного лечения не доказана — существуют гораздо более чувствительные методы ПЦР и разветвленной ДНК (см. ниже). В настоящее время ловушечный ИФА на антиген р24 с успехом применяется для диагностики ВИЧ-инфекции во время острой лихорадочной фазы, когда концентрация этого антигена высока, а антител к белкам ВИЧ, наоборот, низка. Кроме того, в США этот метод используется вместе с ИФА для проверки донорской крови на ВИЧ.

Методы, основанные на ПЦР, получили широкое распространение в диагностике инфекционных заболеваний. Благодаря применению этих методов удалось достичь значительного прогресса в понимании патогенеза ВИЧ-инфек-

32

Глава 308

ции. Несмотря на то что высокая чувствительность ПЦР часто служит причиной ложноположительных результатов, в настоящее время эти методы признаны эталонными для диагностики ВИЧ-инфекции, особенно у новорожденных из группы риска. Существует два основных метода, позволяющие выявить соответственно провирусную ДНК и вирусную РНК. Первый метод заключается в следующем: 1) из предварительно лизированных лимфоцитов и моноцитов крови выделяют ДНК; 2) с помощью специально подобранных праймеров амплифицируют (синтезируют множество копий) консервативный участокпровируснойДНК, причем чаще всего используют пары праймеров, комплементарные последовательностям длинных концевых повторов и гена gag; 3) полученные копии выявляют с помощью гибридиза-ционного анализа. Положительные и отрицательные кон-троли позволяют исключить ошибочные результаты ПЦР, обусловленные загрязнением исследуемой пробы и нарушением процесса амплификации ДНК. Метод позволяет обнаружить одну провирусную ДНК на 10 000—100 000 клеток и используется для диагностики ВИЧ-инфекции (особенно в первые 1—3 мес после заражения, пока антитела к ВИЧ отсутствуют), а также для анализа нуклеотидных последовательностей провирусной ДНК и выявления штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретровирусным средствам. Второй метод заключается в следующем: 1) выделяют всю РНК, присутствующую в исследуемой сыворотке; 2) с помощью обратной транскриптазы получают смесь разных кДНК; 3) проводят ПЦР, добавляя к этой смеси праймеры, комплементарные участкам вирусной кДНК; 4) полученные копии выявляют с помощью гибридизационного анализа. Метод используют как для ранней диагностики ВИЧ-инфекции, так и для измерения концентрации вирусной РНК в сыворотке (см. ниже). Лабораторные методы, основанные на ПЦР, используют при положительных (или сомнительных) результатах ИФА и сомнительных результатах иммуноблоттинга, а также в тех случаях, когда серологическое исследование нецелесообразно (например, при диагностике ВИЧ-инфекции у больных с гипогаммаглобулинемией). Однако из-за высокой стоимости и большого количества ложноположительных результатов, обусловленных загрязнением исследуемых проб, эти методы применяют лишь в тех случаях, когда стандартное серологическое исследование не позволяет с уверенностью поставить или исключить диагноз ВИЧ-инфекции.

Контроль за течением ВИЧ-инфекции

Правильно оценить состояние больного можно только на основе совокупности клинических и лабораторных данных.

 Благодаря выявлению четкой зависимости между клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции и числом лимфоцитов CD4 определение этого показателя стало неотъемлемой частью обследования ВИЧ-инфицированных. Если число лимфоцитов CD4 отражает текущее состояние иммунной системы ВИЧ-инфицированных, то по концентрации вирусной РНК в сыворотке или плазме судят о скорости про-грессирования ВИЧ-инфекции. Одновременная оценка числа лимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК позволяет с высокой точностью предсказать характер дальнейшего течения ВИЧ-инфекции и оценить эффективность анти-ретровирусного лечения. Ценную информацию несут и другие лабораторные показатели, например концентрации в сыворотке антигена р24 (см. выше), неоптерина и Р2-микро-глобулина (см. ниже).

Выделение вируса в культуре клеток. Этот метод применяют во многих исследовательских лабораториях для анализа генетических изменений ВИЧ и выявления штаммов, устойчивых к антиретровирусным средствам. Для выделения вируса исследуемый биологический материал инкубируют (до 28 сут) с культурой клеток, способных поддерживать репродукцию ВИЧ, чаще всего — с культурой нормальных лимфоцитов и моноцитов крови, активированных фитогемагглю-тинином. Во время инкубации периодически проверяют культуру на наличие синцития или гигантских клеток и отбирают пробы культуральной среды для выявления антигена р24 или обратной транскриптазы ВИЧ. Для диагностики ВИЧ-инфекции и наблюдения за ВИЧ-инфицированными выделение ВИЧ в культуре клеток не применяют. Обычно этот метод используют для оценки эффективности лечения ВИЧ-инфекции и для индивидуального подбора антиретро-вирусных средств.

Определение числа лимфоцитов CD4. В большинстве лабораторий абсолютное число лимфоцитов CD4 рассчитывают, исходя из их процентного содержания (по данным проточной цитофлюориметрии) и общего числа лимфоцитов (определяют на основании общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы). При падении числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"1 резко возрастает риск пневмоцистной пневмонии, а когда это число становится ниже 100 мкл"1, повышается также риск цитомегаловирусной инфекции и инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (рис. 308.21). После постановки диагноза ВИЧ-инфекции число лимфоцитов CD4 определяют каждые 6 мес, а если отмечается тенденция к снижению этого показателя, то чаще. Антиретро-вирусное лечение обычно назначают, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 500 мкл"1. Снижение этого показателя после начала лечения говорит о необходимости пересмотра схемы лечения (см. ниже). При числе лимфоцитов

Таблица 308.10. Методы прямого выявления ВИЧ

 

Метод

 Принцип метода

 Чувствительность

 Стоимость анализа (в долларах США)

 

 

Ловушечный ИФА на антиген р24

Определение вирусной РНК методом ПЦР с обратной транскрипцией Определение вирусной РНК методом разветвленной ДНК

 Модификация ИФА, позволяющая оценить концентрацию свободного и входящего в состав иммунных комплексов антигена р24 (для диссоциации комплексов используют слабую кислоту)

Основан на амплификации кДНК, синтезированной на матрице вирусной РНК

Основан на гибридизации РНК вируса с ДНК-зондом, фиксированным на твердой подложке, и последующей амплификации сигнала

 Результаты положительны у 50% ВИЧ-ин-     1—2 фицированных, порог чувствительности метода — 15 пг/мл

Результаты положительны более чем у 98%     150 ВИЧ-инфицированных, позволяет обнаружить 40 копий вирусной РНК в 1 мл

Результаты положительны у 90% ВИЧ-ин-     150 фицированных, позволяет обнаружить 500 копий вирусной РНК в 1 мл

CD4 ниже 200 мкл ' начинают профилактику пневмоцист-    ВИЧ-инфекция и СПИД

ной пневмонии. В результате эффективного антиретрови-русного лечения повышаются (по крайней мере временно) как абсолютное число лимфоцитов CD4, так и их процентное содержание.

Измерение концентрации вирусной РНК. Для прямого определения ВИЧ в сыворотке чаще всего используют методы, позволяющие с высокой точностью и чувствительностью измерить концентрацию вирусной РНК. Существует два основных метода: метод ПЦР с обратной транскрипцией и метод разветвленной ДНК (табл. 308.10). Первый из них заключается в синтезе кДНК на матрице вирусной РНК и последующей амплификации кДНК (см. выше), второй — в гибридизации исходной РНК вируса с ДНК-зондом, фиксированным на твердой подложке, и последующей амплификации сигнала (гл. 121). Результаты измерения выражают в количестве копий РНК в 1 мл сыворотки. Метод ПЦР с обратной транскрипцией позволяет определить 40 копий вирусной РНК в 1 мл сыворотки, результаты этого исследования положительны более чем у 98% ВИЧ-инфицированных. Метод разветвленной ДНК менее чувствителен — с его помощью можно определить 500 копий вирусной РНК в 1 мл сыворотки, результаты исследования положительны более чем у 90% ВИЧ-инфицированных. Многократное измерение концентрации вирусной РНК позволило установить зависимость между выраженностью виремии и прогрессиро-ванием ВИЧ-инфекции (рис. 308.22), между репродукцией ВИЧ и активацией клеток иммунной системы, а также установить появление штаммов ВИЧ, устойчивых к антиретро-вирусным средствам. Изменение числа вирусов в крови мгновенно отражается на концентрации вирусной РНК, тогда как изменения концентрации антигена р24 существенно запаздывают. Измерение концентрации вирусной РНК в сы-

 33

воротке ВИЧ-инфицированных проводят каждые 6 мес, а при изменении схемы антиретровирусного лечения — еще чаще. Многие рекомендуют начинать антиретровирусное лечение при повышении концентрации вирусной РНК в сыворотке более чем до 20 000 мл"1 независимо от уровня лимфоцитов CD4. Однако единого мнения о показаниях к началу антиретровирусного лечения пока нет. Эффективное лечение приводит к быстрому снижению концентрации вирусной РНК в сыворотке.

Концентрация р2-микроглобулина. Белок Р2-микроглобулин (молекулярная масса 11000) находится на поверхности большинства ядросодержащих клеток, где он образует гетероди-мер с тяжелой цепью HLA класса I. Этот белок имеет высокую степень гомологии с константными участками иммуноглобулинов. Свободный Р2-микроглобулин присутствует в сыворотке и моче. При заболеваниях, сопровождающихся активацией или гибелью лимфоцитов (лимфопролифе-ративных, аутоиммунных и вирусных заболеваниях, включая ВИЧ-инфекцию), а также при поражении почечных канальцев концентрация этого белка в сыворотке повышается. При ВИЧ-инфекции концентрация Р2-микроглобулина в сыворотке минимальна во время бессимптомной фазы и значительно увеличивается на стадии СПИДа. Концентрация Р2-микроглобулина, вместе с числом лимфоцитов CD4, имеет прогностическое значение и позволяет предсказать сроки развития СПИДа. Поданным одного крупного исследования, концентрация этого белка является основным показателем скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции. Показано также, что при концентрации Р2-микроглобулина более 3,8 мкг/мл СПИД в течение 3 лет развивается у 34% больных, тогда как при концентрации Р2-микроглобулина

400 г

а

О

I

s ^ о

 300

200

100

1        2         34        5        6        78        9       10      11       12      13       14      15

Заболевания

Рисунок 308.21. Зависимость между риском заболеваний, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа, и числом лимфоцитов CD4. Линия между черной и белой частями каждого столбика — медиана числа лимфоцитов CD4, нижний край каждого столбика — 25-й про-центиль, верхний край каждого столбика — 75-й процентиль, звездочка — среднее число лимфоцитов CD4 на момент постановки диагноза заболевания. 1 — герпес; 2 — опоясывающий лишай; 3 — криптоспоридиоз; 4 — саркома Капоши; 5 — криптококковый менингит; 6 — кан-дидозный эзофагит; 7 — впервые выявленная пневмоцистная пневмония; 8 — лимфома; 9 — СПИД-дементный синдром; 10 — прогрессирующая мультифокальнаялейкоэнцефалопатия; 11 —ВИЧ-кахексия; 12 — повторная пневмоцистная пневмония; 13 — цитомегаловирус-ная инфекция; 14 — токсоплазменный энцефалит; 15 — диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare. Moore R. D., Chaisson R. E., 1996.

34

 Глава 308

 

 

менее 2,9 мкг/мл — лишь у 7% больных. При лечении зидо-вудином наблюдается дозозависимое снижение концентрации этого белка в сыворотке ВИЧ-инфицированных. Концентрация неоптерина. Неоптерин (6-В-эритротригид-роксипропилптеридин) — низкомолекулярный побочный продукт биосинтеза тетрагидробиоптерина из ГТФ. Неоптерин вырабатывается активированными моноцитами, его концентрация в сыворотке ВИЧ-инфицированных повышена. Повышение концентрации неоптерина отмечается и при других вирусных инфекциях, а также при аутоиммунных заболеваниях, некоторых формах фенилкетонурии типа III и лечении иммуностимуляторами. Концентрация неоптерина, как и Р2-микроглобулина, растет по мере прогрес-сирования ВИЧ-инфекции и достигает максимума на стадии СПИДа. Высокая концентрация неоптерина (независимо от числа лимфоцитов CD4) во время бессимптомной фазы сопряжена с риском быстрого развития СПИДа. При активации клеток иммунной системы в крови повышается как концентрация неоптерина, так и концентрация Р2-мик-роглобулина, поэтому обычно достаточно измерить один из показателей.

Для оценки скорости прогрессирования ВИЧ-инфекции можно использовать и другие косвенные показатели: концентрацию свободных рецепторов ИЛ-2, IgA, интерферона а, неустойчивого в кислой среде, и ФНОа. Поскольку прогностическое значение этих показателей изучено недостаточно, их оценка не играет большой роли в контроле за ВИЧ-инфекцией.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДО СТАДИИ СПИДА

Хотя симптомы ВИЧ-инфекции изменяются в зависимости от стадии заболевания (острая лихорадочная фаза, бессимптомная фаза, СПИД), однако все они — проявления единого заболевания. Как указывалось выше, активная репродукция вируса и поражение иммунной системы у большинства ВИЧ-инфицированных (за исключением редких случаев замедленного прогрессирования болезни) имеют место на всем протяжении заболевания, включая и бессимптомную фазу. Эмпирически ВИЧ-инфекцию разделяют на три стадии в зависимости от числа лимфоцитов CD4: раннюю (> 500 мкл"1), промежуточную (200—500 мкл"1) и позднюю (< 200 мкл"1). Отнесенные к диагностическим критериям СПИДа оппортунистические инфекции и истинные злокачественные новообразования типичны для поздней стадии ВИЧ-инфекции, в то время как саркома Калоши и неврологические нарушения могут возникнуть и на более ранних стадиях заболевания, до развития выраженного иммунодефицита. Известны три основные системы классификации стадий ВИЧ-инфекции: одна из них разработана Центром по контролю заболеваемости в 1987 г. (табл. 308.11); другая применяется в Системе госпиталей Уолтера Рида (табл. 308.12); третья, используемая преимущественно для проведения эпидемиологического надзора, введена Центром по контролю заболеваемости в 1993 г. (табл. 308.1). Каждая из этих классификаций имеет как преимущества, так и недостатки. Классификации Центра по контролю заболеваемости учитывают главным образом клинические проявления ВИЧ-инфекции, а классификация, применяемая в Системе госпиталей Уолтера Рида, — иммунологические показатели, например число лимфоцитов CD4 и результаты кожных проб на аллергические реакции замедленного типа.

 Число копий        *_ вирусной РНК в 1 мл

N....

 501—3000

.... 3001—10000

 10001—30000

6

8

-   ->30000

1C

Годы

Рисунок 308.22. Зависимость между концентрацией вирусной РНК в сыворотке и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции. Показаны кривые Каштана—Мейера для нескольких групп больных с различной концентрацией вирусной РНКв сыворотке во время бессимптомной фазы.

Острая лихорадочная фаза

Примерно у 50—70% ВИЧ-инфицированных острая лихорадочная фаза протекает с более или менее выраженной симптоматикой, которая появляется через 3—6 нед после заражения (рис. 308.23). Существует предположение, что при наличии симптомов острой лихорадочной фазы риск быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции выше, чем в их отсутствие. Появление этих симптомов по времени совпадает с резким повышением концентраций вирусной РНК и антигена р24 в сыворотке ВИЧ-инфицированных. По клиническим проявлениям (табл. 308.13) эта стадия ВИЧ-инфекции напоминает другие острые вирусные инфекции, больше всего — инфекционный мононуклеоз. Симптомы острой лихорадочной фазы обычно сохраняются в течение одной или нескольких недель и исчезают по мере развития иммунного ответа на ВИЧ и снижения числа вирусов в крови. Во время острой лихорадочной фазы вследствие иммунодефицита могут возникнуть оппортунистические инфекции. Иммунодефицит обусловлен снижением числа лимфоцитов CD4 и их функциональной недостаточностью в результате перекрестного связывания молекул CD4 вирусным гликопротеидом gp!20 (см. выше). Изменение абсолютного и относительного числа Т-лимфоцитов разных субпопуляций в течение острой лихорадочной фазы носит динамический характер. Вначале снижается как число лимфоцитов CD4, так и число лимфоцитов CD8. Позже число лимфоцитов CD8 быстро возрастает, вследствие чего соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 снижается. Как уже отмечалось, в течение острой лихорадочной фазы может происходить пролиферация определенных клонов лимфоцитов CD8. В конце этой фазы ВИЧ-инфекции общее число лимфоцитов CD8 нормализуется или остается повышенным, а число лимфоцитов CD4 хотя и несколько увеличивается, но лишь у немногих ВИЧ-инфицированных достигает исходного уровня. В начале бессимптомной фазы число лимфоцитов CD4 на некоторое время стабилизируется, а затем постепенно еще больше снижается. Примерно у 70% ВИЧ-инфицированных в течение острой лихорадочной фазы наблюдается увеличение лимфоузлов, которое в большинстве случаев носит временный характер. У большинства ВИЧ-инфицированных за острой лихорадочной фазой (независимо от выраженности симптомов) следует продолжительная бессимптомная фаза. Одна-

		3— бнед
Виремия и диссеминация вируса	*•	Острая лихорадочная фаза	-	Переход лимфоцитов из крови в лимфоидные органы
1— 8нед

Появление антител к ВИЧ

Снижение виремии

1—2 нед

Накопление ВИЧ

в лимфоидных

органах

Бессимптомная фаза

Рисунок 308.23. Ранние стадии ВИЧ-инфекции. Подробное описание — см. текст. Pantaleo G. et al, N. Engl. J. Med., 328:327, 1993.

ко примерно у 10% больных после острой лихорадочной фазы наблюдается молниеносное течение ВИЧ-инфекции с резким ухудшением клинических и иммунологических показателей.

Бессимптомная фаза

Продолжительность периода между острой лихорадочной фазой и развитием СПИДа колеблется в широких пределах, однако, как уже говорилось, у половины ВИЧ-инфицированных она составляет около 10 лет. При этом скорость про-грессирования ВИЧ-инфекции находится в прямой зависимости от концентрации вирусной РНК в сыворотке в течение бессимптомной фазы (рис. 308.22). В редких случаях, при замедленном прогрессировании ВИЧ-инфекции (см. выше), концентрация вирусной РНК в течение длительного

Таблица 308.11. Классификация стадий ВИЧ-инфекции, разработанная Центром по контролю заболеваемости в 1987 г.

Группа I Острая лихорадочная фаза

Группа II Бессимптомная фаза

Группа III Персистирующая генерализованная лимфаде-
нопатия

Группа IV Вторичные заболевания

Подгруппа А Общие проявления

Подгруппа Б Неврологические проявления

Подгруппа В Оппортунистические инфекции

Подгруппа Г Злокачественные новообразования

Подгруппа Д Прочие состояния

 

35

ВИЧ-инфекция и СПИД

времени остается крайне низкой, а число лимфоцитов CD4 — нормальным или незначительно сниженным. У некоторых ВИЧ-инфицированных бессимптомная фаза протекает без каких-либо клинических проявлений, несмотря на выраженное снижение числа лимфоцитов CD4. Первым проявлением ВИЧ-инфекции в этих случаях могут быть оппортунистические инфекции. У других больных в эти сроки развивается персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Независимо от выраженности клинических проявлений число лимфоцитов CD4 в течение бессимптомной фазы ежегодно снижается (за редкими исключениями) примерно на 50 мкл"1. Падение числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"1 приводит к выраженному иммунодефициту и свидетельствует о высоком риске оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, отнесенных к диагностическим критериям СПИДа.

Первые проявления развернутой стадии ВИЧ-инфекции

Репродукция ВИЧ, продолжающаяся в течение бессимптомной фазы, приводит к постепенному развитию иммунодефицита. При снижении числа лимфоцитов CD4 до 500 мкл"1 у ВИЧ-инфицированных начинают появляться симптомы заболевания (табл. 308.14). Многие клинические проявления на этой стадии связаны с нарушением функции иммунной системы, но не относятся к диагностическим критериям СПИДа. Ранее эту стадию называли пре-СПИДом или СПИД-ассоциированным комплексом. Несмотря на то что о степени ослабления иммунитета на этой стадии ВИЧ-инфекции можно судить по ее клиническим проявлениям, более точную информацию получают путем многократного подсчета числа лимфоцитов CD4.

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Под персистирующей генерализованной лимфаденопатией понимают увеличение лимфоузлов (более 1 см) двух или более групп (кроме паховых), сохраняющееся в течение 3 мес и более, обусловленное ВИЧ-инфекцией (в отсутствие других причин). Часто это состояние бывает первым проявлением ВИЧ-инфекции, возникающим после острой лихорадочной фазы. Причиной увеличения лимфоузлов при ВИЧ-инфекции служит гиперплазия лимфатических фолликулов, развивающаяся в ходе иммунного ответа на вирус. Увеличенные лимфоузлы обычно подвижны и не спаяны друг с другом и с окружающими тканями. Выраженность нарушений иммунитета при развитии персистирующей генерализованной лимфаденопатии может быть разной. Появление персистирующей генерализованной лимфаденопатии не служит

Таблица 308.12. Классификация стадий ВИЧ-инфекции, применяемая в Системе госпиталей Уолтера Рида

Стадия   Антитела к ВИЧ	Увеличение     Число лимфоци-лимфоузлов    тов CD4, мкл~	Результаты кожных проб на аллергиче-       Кандидозный ские реакции замедленного типа                 стоматит	Оппортунистические инфекции
WRO	>400	Нормальные (положительны не менее	—
		чем с двумя антигенами)
WR1        +	>400	Нормальные	-
WR2        +	+                      >400	Нормальные	-
WR3        +	+/-                  < 400	Нормальные	-
WR4        +	+/-                  < 400	Сниженные (положительны с одним	-
		антигеном)
WR5       +	+/-                  < 400	Отрицательны со всеми антигенами (или имеется кандидоз-	-
		ный стоматит)
WR6        +	+/-                  < 400	Нормальные, сниженные или отрица-         +/—	+
		тельные
Абсолютные диагностические критерии стадий выделены жирным шрифтом. Redfield R. R. et al, 1986.

36

Глава 308

неблагоприятным прогностическим признаком, в то время как обратное ее развитие указывает на повышенный риск быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции. На ранних и промежуточных стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл"1, персистирующую генерализованную лимфаденопатию необходимо дифференцировать с саркомой Капоши, протекающей по лимфатическому типу, на более поздних — с лимфомами, лимфогранулематозом, микобактериальными инфекциями, токсоплаз-мозом, глубокими микозами и бактериальным ангиомато-зом. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции биопсию лимфоузлов проводят только в тех случаях, когда персистирующая генерализованная лимфаденопатия сопровождается общими симптомами (лихорадкой, похуданием) или лимфоузлы продолжают увеличиваться, становятся плотными или спаянными друг с другом и с окружающими тканями. Поражение слизистой рта. Для этой стадии ВИЧ-инфекции характерно поражение слизистой рта, особенно часто наблюдаются кандидозный стоматит, волосатая лейкоплакия рта (вызванная, как полагают, вирусом Эпштейна—Барр) и афтозный стоматит. Кандидозный стоматит и волосатая лейкоплакия рта обычно развиваются при числе лимфоцитов CD4 менее 300 мкл"1 и поэтому свидетельствуют о выраженном иммунодефиците. В одном из исследований показано, что у 59% ВИЧ-инфицированных между появлением кан-дидозного стоматита и развитием СПИДа проходит не более года. Кандидозный стоматит (рис. I) обычно протекает в виде молочницы — белого творожистого налета на слизистой рта, которая при этом нередко бывает гиперемированной. Поражение локализуется на мягком небе, но первые его признаки часто появляются вдоль десневого края. Диагноз ставят при выявлении псевдомицелия в соскобе со слизистой рта. Посев обычно не проводят, поскольку у большинства ВИЧ-инфицированных грибы рода Candida обнаруживаются на слизистой рта и в отсутствие стоматита. Характерное проявление волосатой лейкоплакии рта — белые бляшки, покрытые бороздками, локализующиеся преимущественно на боковых поверхностях языка (рис. II). Обычно это заболевание не требует лечения, однако в тяжелых случаях назначают ацикловир. Этиология афтозного стоматита неизвестна. Афты чаще всего локализуются на задней стенке глотки, нередко бывают настолько болезненными, что затрудняют глотание. Местные анестетики быстро уменьшают боль, однако их действие длится недолго. При афтозном стоматите эффективен талидомид, что указывает на возможную патогенную роль цитокинов, вызывающих повреждение тканей. Опоясывающий лишай. У 10—20% ВИЧ-инфицированных развивается опоясывающий лишай (рис. IV). Реактивация вируса varicella-zoster указывает на умеренное ослабление иммунитета и часто бывает первым проявлением такого ослабления. По данным одного исследования, у ВИЧ-инфицированных опоясывающий лишай развивается в среднем через 5 лет после заражения. В когортном исследовании среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость СПИДом составляла 1% в месяц с момента постановки диагноза опоясывающего лишая. Наиболее высок риск быстрого развития СПИДа при опоясывающем лишае, протекающем с выраженной болью, поражающем обширные участки кожи, шейные дерматомы или зоны иннервации черепных нервов. Если у больных развиваются и опоясывающий лишай, и поражение слизистой рта (кандидозный стоматит или волосатая лейкоплакия рта), то между первой и второй инфекцией обычно проходит год. Хотя появление опоясывающего лишая у ВИЧ-инфицированных вызвано ослаблением имму-

 Таблица 308.13. Клинические проявления острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции

Общие симптомы

Лихорадка

Фарингит

Увеличение лимфоузлов

Головная боль, боль в глазах

Артралгия, миалгия

Сонливость, недомогание

Потеря аппетита, похудание

Тошнота, рвота, понос

Неврологические нарушения

Менингит

Энцефалит

Нейропатия

Миелопатия

Кожные проявления

Кореподобная сыпь

Язвы на коже и слизистых

Tindall В., Cooper D. А., 1986.

Таблица 308.14. Первые проявления развернутой стадии ВИЧ-инфекции

Персистирующая генерализованная лимфаденопатия Кандидозный стоматит Волосатая лейкоплакия рта Опоясывающий лишай Тромбоцитопения Контагиозный моллюск Рецидивы герпеса Остроконечные кондиломы Афтозный стоматит

нитета, он протекает легче, чем у больных с другими иммуно-дефицитами. При ВИЧ-инфекции опоясывающий лишай может захватывать несколько дерматомов или вызывать диссе-минированное поражение кожи, однако внутренние органы обычно не поражаются. В отличие от больных с сохранным иммунитетом у ВИЧ-инфицированных опоясывающий лишай часто рецидивирует (примерно в 20% случаев). Тромбоцитопения. Одним из ранних проявлений ВИЧ-инфекции может быть Тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150 000 мкл"1), которая наблюдается примерно у 3% ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 выше 400 мкл"1 и у 10% — с числом лимфоцитов CD4 ниже 400 мкл"1. Тяжелая Тромбоцитопения наблюдается редко. В большинстве случаев число тромбоцитов не опускается ниже 50 000 мкл"1, и лечение не требуется. При ВИЧ-инфекции, как и при других заболеваниях, Тромбоцитопения обычно проявляется кровоточивостью десен, петехиями на руках и ногах и кровоподтеками, но риск кровотечений резко возрастает лишь при числе тромбоцитов 10 000 мкл"1 и менее. Для исключения тромбоцитопении, вызванной побочным действием лекарственных средств, лимфомами, грибковыми и микобактериальными инфекциями, проводят исследование костного мозга. В отличие от тромбоцитопении, вызванной этими причинами, при тромбоцитопении на фоне ВИЧ-инфекции, как и при идиопатической тромбоцитопе-нической пурпуре (гл. 117), содержание мегакариоцитов в костном мозге обычно нормальное или повышенное. Ряд данных указывает на иммунную природу тромбоцитопении при ВИЧ-инфекции. Так, в сыворотке ВИЧ-инфицированных и на поверхности тромбоцитов обнаруживаются иммунные комплексы, состоящие из антител к вирусному гли-

копротеиду gp!20 и антиидиотипических антител. Кроме того, сыворотка ВИЧ-инфицированных содержит антитела к поверхностному антигену тромбоцитов с молекулярной массой 25 000. Предположение об иммунной природе тром-боцитопении при ВИЧ-инфекции лежит в основе назначения глюкокортикоидов и высоких доз нормального иммуноглобулина для в/в введения. Однако такое лечение приводит лишь к кратковременному повышению числа тромбоцитов. Более эффективными оказались антиретровирусные средства, что свидетельствует о прямом повреждающем действии ВИЧ на мегакариоциты. Лечение зидовудином эффективно у 70% ВИЧ-инфицированных с тромбоцитопени-ей. Показано, что даже в отсутствие тромбоцитопении зидо-вудин вызывает значительное повышение числа тромбоцитов у ВИЧ-инфицированных. До того как стали широко использоваться комбинации антиретровирусных средств (см. ниже), зидовудин считался препаратом выбора для лечения тромбоцитопении у ВИЧ-инфицированных. В настоящее время его применяют в сочетании с другими антиретрови-русными средствами. При снижении числа тромбоцитов до 20 000 мкл"1 и ниже назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения или глюкокортикоиды (для быстрого повышения числа тромбоцитов) одновременно с комбинацией антиретровирусных средств, оказывающей продолжительный эффект. При неэффективности лечения проводят спленэктомию, которая в большинстве случаев вызывает улучшение. У ВИЧ-инфицированных, особенно перенесших спленэктомию, резко снижена устойчивость к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями, поэтому перед проведением операции все ВИЧ-инфицированные должны быть иммунизированы пневмококковой вакциной (а иногда и вакциной против Haemophilias influenzae типа В). После спленэктомии растет не только число тромбоцитов, ной общее число лимфоцитов, из-за чего абсолютное число лимфоцитов CD4 оказывается завышенным. В связи с этим для оценки риска оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных, перенесших спленэктомию, определяют не абсолютное, а относительное число лимфоцитов CD4. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 500 мкл"1, причиной тромбоцитопении может быть тромботическая тромбоцитопениче-ская пурпура (гл. 117). Это редкое осложнение ВИЧ-инфекции проявляется лихорадкой, тромбоцитопенией, гемолитической анемией, неврологическими нарушениями и поражением почек. Лечение основано на применении салици-латов и плазмафереза.

Другие заболевания. Первыми проявлениями развернутой стадии ВИЧ-инфекции часто являются контагиозный моллюск, базальноклеточный рак кожи, остроконечные кондиломы, герпес лица и полости рта, герпес половых органов. Многие больные жалуются на головную боль. Лихорадку, похудание и понос, ранее относимые к главным критериям СПИД-ассоциированного комплекса, сейчас рассматривают как проявления оппортунистических инфекций. И только в отсутствие других причин этих симптомов их расценивают как диагностические критерии СПИДа (см. ниже).

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Значительная часть клинических проявлений ВИЧ-инфекции обусловлена неврологическими нарушениями (табл. 308.15), которые могут быть обусловлены как прямым повреждающим действием вируса на ЦНС, так и оппортунистическими инфекциями (токсоплазмоз, криптококкоз, сифилис, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, туберкулез, инфекции, вызванные цитомегаловирусом или Т-

 

37

ВИЧ-инфекция и СПИД

лимфотропным вирусом человека типа 1) или новообразованиями (первичная лимфома ЦНС). Перечисленные заболевания развиваются примерно у трети больных СПИДом. Подобно другим лентивирусам (например, вирусу висны, поражающему овец) ВИЧ вызывает воспаление нервной ткани, демиелинизацию и дегенерацию нервных волокон. У большинства ВИЧ-инфицированных отмечаются те или иные неврологические нарушения, однако к диагностическим критериям СПИДа относят лишь СПИД-дементный синдром. Как упоминалось выше («Патогенез неврологических нарушений»), патологические изменения в ЦНС могут быть обусловлены заражением глиальных клеток или действием ней-ротоксических веществ и цитокинов: ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНОа и трансформирующего фактора роста р. Признаки поражения ЦНС вирусом обнаружены у большинства ВИЧ-инфицированных, в частности СМЖ изменена примерно у 90% больных. Даже во время бессимптомной фазы в СМЖ у 89% ВИЧ-инфицированных имеются антитела к ВИЧ, у 50— 65% — цитоз, примерно у 50% вирус можно выделить в культуре клеток, а у 35% повышена концентрация белка. Гистологические признаки поражения ЦНС (по данным аутопсии) обнаружены у 80—90% ВИЧ-инфицированных. Несмотря на то что в подавляющем большинстве случаев ВИЧ-инфекция протекает с поражением ЦНС, нарушение когнитивных функций и развитие неврологической симптоматики наблюдаются далеко не у всех больных. Серозный менингит. Это довольно частое проявление острой лихорадочной фазы ВИЧ-инфекции. Типичные симптомы — головная боль и светобоязнь, но возможны и признаки энцефалита. В СМЖ обнаруживают лимфоцитоз и повышение концентрации белка при нормальной концентрации глюкозы. Иногда поражаются черепные нервы, обычно — VII, реже — V или VIII. В большинстве случаев серозный менингит через 2—4 нед проходит самостоятельно, однако иногда он приобретает хронический характер. По мере прогрессиро-вания ВИЧ-инфекции вероятность развития серозного менингита снижается, и у больных СПИДом он практически не встречается. По-видимому, в патогенезе серозного менингита ведущую роль играют иммунные механизмы. СПИД-дементный синдром. Данный синдром, который иногда называют ВИЧ-энцефалопатией, обусловлен поражением ЦНС и обычно наблюдается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Как следует из названия, основное проявление СПИД-дементного синдрома — деменция, то есть прогрессирующее снижение интеллекта. Он может проявляться нарушением внимания и сосредоточения, ухудшением памяти, затруднениями при чтении и решении сложных задач. Ранние проявления СПИД-дементного синдрома могут быть такими же, как при депрессии или переутомлении. Помимо деменции наблюдаются двигательные (астазия, абазия, тремор, адиадохокинез) и поведенческие нарушения (апатия, абулия). При поражении спинного мозга (см. ниже) отмечаются повышение мышечного тонуса и усиление сухожильных рефлексов. На поздних стадиях СПИД-дементного синдрома может присоединиться недержание мочи и кала, в некоторых случаях развивается вегетативное состояние. У некоторых больных развивается психомоторное возбуждение или гипоманиакальное состояние. При СПИД-дементном синдроме в отличие от токсической или метаболической энцефалопатии сознание обычно не нарушено (по крайней мере, на ранних стадиях).

Как правило, синдром развивается уже на фоне СПИДа, и лишь в 3% случаев он является первым проявлением СПИДа. Выраженный СПИД-дементный синдром отмечается при-

тунистических инфекций. При СПИД-дементном синдроме в СМЖ могут быть повышены число клеток и концентрация белка. Поскольку эти изменения неспецифичны, необходимо исключить оппортунистические инфекции и злокачественные новообразования. Из СМЖ этих больных часто удается выделить ВИЧ, однако связь между наличием ВИЧ в СМЖ и СПИД-дементным синдромом не выявлена. В СМЖ больных повышаются концентрации Р2-микроглобулина, нео-птерина, хинолиновой кислоты (метаболита триптофана, обладающего нейротоксическим действием) и провоспа-лительных цитокинов. Полагают, что эти вещества участвуют в патогенезе СПИД-дементного синдрома, однако доказательств пока нет.

Лечение СПИД-дементного синдрома пока не разработано, однако неоднократно сообщалось об эффективности ан-тиретровирусных средств. Показано, что лечение зидовуди-ном или диданозином приводит к улучшению неврологических показателей и психического статуса как у взрослых, так и у детей со СПИД-дементным синдромом. Быстрое улучшение когнитивных функций под действием антиретрови-

Глава 308      Таблица 308.15. Неврологические нарушения при ВИЧ-инфекции

Прямое действие ВИЧ

Серозный менингит

СПИД-дементный синдром

ВИЧ-миелопатия

Вакуолярная миелопатия

Миелопатия, сопровождающаяся сенсорной атаксией

Миелопатия, сопровождающаяся парестезией и дизестезией

Нейропатия

Острая демиелинизирующая полинейропатия, протекающая по

типу синдрома Гийена—Барре Множественная мононейропатия Дистальная симметричная полинейропатия

Оппортунистические инфекции

Токсоплазмоз

Криптококкоз

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Цитомегаловирусная инфекция

Сифилис

Туберкулез

Инфекция, вызванная Т-лимфотропным вирусом человека типа 1

Новообразования

Первичная лимфома ЦНС

Саркома Калоши

38

мерно у 25% ВИЧ-инфицированных. Его риск и тяжесть повышаются по мере ослабления иммунитета. Существует несколько способов деления СПИД-дементного синдрома на стадии; наиболее распространенный из них приведен в табл. 308.16.

Точная причина СПИД-дементного синдрома пока не установлена. Полагают, что он обусловлен прямым повреждающим действием ВИЧ на ЦНС. Вирус обнаружен в головном мозге больных со СПИД-дементным синдромом с помощью методов гибридизации in situ, блоттинга по Саузер-ну, ПЦР и электронной микроскопии. Он присутствует преимущественно в многоядерных гигантских клетках, макрофагах и клетках микроглии. При гистологическом исследовании видно, что основные изменения происходят в подкорковых структурах. По своим проявлениям СПИД-демент-ный синдром отличается от болезни Алыггеймера (гл. 367), но имеет сходство с болезнями Паркинсона (гл. 368) и Ген-тингтона (гл. 367), для которых также характерно поражение подкорковых структур. Таким образом, при данном состоянии развивается типичная деменция подкоркового типа. Гистологические признаки поражения ЦНС включают демие-линизацию, глиоз, энцефалит с гигантскими многоядерными клетками. Часто СПИД-дементному синдрому сопутствует вакуолярная миелопатия. Изредка наблюдается диффузное или очаговое поражение белого вещества, приобретающего при этом губчатую структуру.

СПИД-дементный синдром не имеет патогномоничных признаков, и его необходимо дифференцировать с другими неврологическими нарушениями, характерными для ВИЧ-инфекции (табл. 308.17). Главный признак СПИД-дементного синдрома — постепенное нарушение когнитивных функций. Для выявления этого нарушения удобен экспресс-метод исследования психического статуса (табл. 26.4), при условии что имеются результаты предыдущего исследования. Поэтому всем ВИЧ-инфицированным следует проводить исследование исходного психического статуса. Среди инструментальных методов исследования используют КТ и МРТ, которые позволяют обнаружить атрофические изменения в головном мозге (рис. 308.24). При МРТ на Т2-взвешенном изображении видны также мелкие очаги повышенной интенсивности сигнала.

Важная часть обследования ВИЧ-инфицированных с неврологической симптоматикой — анализ СМЖ. Правда, это исследование более информативно для диагностики оппор-

Таблица 308.16. Стадии СПИД-дементного синдрома

 

Стадия

 Описание

 

Стадия 0 Двигательная активность и когнитивные функции не нарушены

Стадия 0,5 Проявления заболевания отсутствуют, минимальны или сомнительны, работоспособность и повседневная активность

не снижены, могут наблюдаться хоботковый рефлекс, замедленное движение глаз и рук; походка и мышечный тонус без изменений

Стадия 1 Основные профессиональные навыки и способность к самообслуживанию сохранены, однако начинают появляться

признаки нарушения двигательной активности и когнитивных функций (иногда обнаруживаемые только при психологическом тестировании), нарушение походки незначительное

Стадия 2 Основные навыки самообслуживания сохранены, хотя способность к выполнению более сложных бытовых задач и

профессиональных обязанностей снижена; способность к самостоятельному передвижению не утрачена, но может потребоваться трость

Стадия 3 Тяжелое нарушение когнитивных функций (больной не способен следить за новостями и даже запоминать события,

касающиеся его лично, не может поддерживать разговор, имеется выраженная заторможенность) и двигательной активности (больной не способен передвигаться без посторонней помощи, движения замедлены, нарушена координация движений рук)

Стадия 4 Состояние, близкое к вегетативному, полная утрата интеллектуальных способностей, распад личности, речь почти от-

сутствует, нижний парапарез или параплегия, недержание мочи и кала

Sidtis J. J., Price R. W., Neurology, 40:197, 1990.

русного лечения свидетельствует, по крайней мере, о частичной обратимости деменции и об участии гуморальных факторов в патогенезе СПИД-дементного синдрома. Назначают также симптоматическое лечение, в том числе нейролептики. В последнем случае необходимо тщательное наблюдение на предмет развития лекарственных экстрапирамидных расстройств.

Эпилептические припадки. При ВИЧ-инфекции часто наблюдаются эпилептические припадки, которые могут быть следствием оппортунистических инфекций, злокачественных новообразований и СПИД-дементного синдрома (табл. 308.18). Порог судорожной готовности при ВИЧ-инфекции часто снижен вследствие электролитных нарушений. У ВИЧ-инфицированных эпилептические припадки встречаются при токсоплазменном энцефалите в 15—40% случаев, при первичной лимфоме ЦНС — в 15—35% случаев, при криптококковом менингите — в 8% случаев и при СПИД-дементном синдроме — в 7—50% случаев. Они могут также развиваться при туберкулезе ЦНС, серозном менингите и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии, иногда они бывают основным проявлением ВИЧ-инфекции. При обследовании 100 ВИЧ-инфицированных с впервые возникшими эпилептическими припадками у 32 было обнаружено объемное образование мозга (у 28 оно было обусловлено токсоплазмозом, у 4 — лимфомой), у 24 — СПИД-дементный синдром, у 13 — криптококковый менингит, у 8 — другие причины, у 23 больных причину припадков установить не удалось, возможно, у них был вариант

 

39

ВИЧ-инфекция и СПИД

СПИД-дементного синдрома. Развитие повторных припадков у 16 из этих 23 больных говорит о необходимости применения противосудорожных средств во всех случаях, когда невозможно быстро устранить причину припадков. Средство выбора для лечения и профилактики эпилептических припадков — фенитоин. Однако у 10% больных СПИДом этот препарат вызывает аллергические реакции, таким больным назначают фенобарбитал или вальпроевую кислоту. ВИЧ-миелопатия. Миелопатия развивается приблизительно у 20% больных СПИДом и часто сопутствует СПИД-де-ментному синдрому. Наличие СПИД-дементного синдрома у 90% ВИЧ-инфицированных с миелопатией свидетельствует о сходстве патогенеза этих осложнений ВИЧ-инфекции. У больных СПИДом чаще всего встречаются три формы миелопатии. Первая форма, вакуолярная миелопатия, сходна по своим проявлениям с фуникулярным миелозом, возникающим при болезни Аддисона—Бирмера. Хотя дефицит витамина В|2 у больных СПИДом встречается часто, он, по-видимому, не служит причиной миелопатии, о чем свидетельствует неэффективность парентерального введения цианокобаламина. Вакуолярная миелопатия характеризуется подострым течением и обычно проявляется нарушением походки — чаще всего абазией и спастичностью. Про-грессирование миелопатии может привести к недержанию мочи и кала. При неврологическом исследовании обнаруживают усиление сухожильных рефлексов и патологические

Таблица 308.17. Характеристика неврологических заболеваний, наиболее распространенных при ВИЧ-инфекции

 

Заболевание

 Распространенность, %

 Клиническая картина

 Изменения в СМЖ

 Данные инструментальных исследований

 

 

Неспецифичны: увеличение числа клеток и концентрации белка

СПИД-дементный  25 синдром

Токсоплазменный    15 энцефалит

 Изменения личности, демен-ция, атаксия, абазия, эпилептические припадки

Лихорадка, головная боль, оча- Неспецифичны говая неврологическая симптоматика, эпилептические припадки, у 95% больных — антитела к токсоплазмам

 Атрофия коры, расширение желудочков, при МРТ на Т2-взвешен-ных изображениях — мелкие очаги повышенной интенсивности сигнала

При МРТ или КТ с контрастированием выявляются единичные или множественные очаги с кольцевидным усилением

 

Повышение концентрации белка,    Неспецифичны снижение концентрации глюкозы, обнаружение криптококковых антигенов или самого возбудителя (в посевах)

Неспецифичны

Криптококковый     6—12 менингит

Прогрессирующая   4 мультифокальная лейкоэнцефалопа-тия

Нейросифилис         1

Лимфомы

Туберкулезный ме-   1 нингит

 Лихорадка, тошнота, рвота, оглушенность, головная боль

Выраженная очаговая неврологическая симптоматика без нарушения сознания

Менингеальный синдром, ретинит, тугоухость, очаговая неврологическая симптоматика

Эпилептические припадки, очаговая неврологическая симптоматика, головная боль

Лихорадка, головная боль, оглушенность, менингеальный синдром, кашель

 Положительная реакция преципитации СМЖ с кардиолипиновым антигеном, повышение концентрации белка, увеличение числа клеток

При первичной лимфоме ЦНС неспецифичны, при диссеминиро-ванных лимфомах обнаруживаются опухолевые клетки

Повышение концентрации белка, снижение концентрации глюкозы, цитоз, выявление возбудителя в мазках (непосредственно или после посева), окрашенных по Пилю— Нильсену

 При МРТ на Т2-взвешенных изображениях обнаруживаются множественные очаги поражения белого вещества

Неспецифичны

При МРТ или КТ с контрастированием выявляются один или несколько очагов с кольцевидным усилением

Объемное образование мозга (у 50% больных), изменения на рентгенограммах грудной клетки

40

Глава 308

разгибательные рефлексы. При другой форме миелопатии у больных наблюдается сенсорная атаксия вследствие поражения задних канатиков. И наконец, для третьей формы характерны парестезия и дизестезия в ногах. Лечение ВИЧ-миелопатии симптоматическое, антиретровирусные средства неэффективны. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции иногда развивается цитомегаловирусная полирадикулопа-тия. Она характеризуется острым началом и проявляется парестезией в ногах и в области крестца, нарушением походки, арефлексией, восходящей потерей чувствительности и задержкой мочи. В СМЖ обнаруживается большое количество нейтрофилов. Лечение ганцикловиром и фоскарнетом иногда приводит к быстрому улучшению. У больных СПИДом встречаются также миелопатии, обусловленные лимфома-ми (гл. 113), сифилисом (гл. 174), туберкулезом (гл. 171) и вирусными инфекциями, вызванными Т-лимфотропным вирусом человека типа 1 (гл. 192) и герпесвирусами — вирусом простого герпеса (гл. 184), вирусом varicella-zoster (гл. 185), цитомегаловирусом (гл. 187).

Нейропатия. Это — частое осложнение ВИЧ-инфекции, которое может возникнуть на любой ее стадии. По данным электрофизиологического исследования, нейропатия наблюдается примерно у 70% ВИЧ-инфицированных. Ее клинические проявления разнообразны. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции она может протекать подобно синдрому Гийена— Барре (гл. 381) и проявляться прогрессирующей мышечной слабостью, арефлексией и незначительными нарушениями чувствительности. При исследовании СМЖ обнаруживают цитоз, а при биопсии нервов — периваскулярные воспалительные инфильтраты, указывающие на аутоиммунную природу заболевания. Нейропатия, развивающаяся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, обычно проходит самостоятельно. В тяжелых случаях применяют плазмаферез, нормальный иммуноглобулин для в/в введения или глюкокортикоиды, но лечение не всегда эффективно. Поскольку глюкокортикоиды вызывают иммуносупрессию, их назначают лишь в крайнем случае. На более поздних стадиях ВИЧ-инфекции чаще встречается другая форма нейропатии — множественная мононейропатия (гл. 381), которая, по-видимому, также имеет аутоиммунную природу. Множественная мононейропатия обычно развивается на фоне умеренного иммунодефицита, в ее основе лежит некротический васкулит с поражением vasa nervoram. Лечение такое же, как при нейропатии на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Наиболее частая форма нейропатии, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, — дистальная симметричная полинейропатия, которая развивается у 30—40% ВИЧ-инфицированных. Полагают, что в ее основе лежит обусловленная ВИЧ дегенерация аксонов. Эта форма нейропатии обычно проявляется двусторонней жгучей болью в ногах. Антиретровирусные средства при дистальной симметричной полинейропатии неэффективны. Более того, иногда она возникает в результате

 

Рисунок 308.24. СПИД-дементный синдром. КТ головы, видны расширение желудочков и атрофия коры.

побочного действия высоких доз нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы — диданозина, зальцитабина и ставудина, отмена которых обычно приводит к устранению симптомов (более подробно побочные действия антиретро-вирусных средств обсуждаются ниже). Необходимо также исключить другие причины нейропатии — сахарный диабет, авитаминоз В|2 и побочное действие метронидазола и дапсо-на. Если причина нейропатии не установлена и отмена ан-тиретровирусных средств не приводит к улучшению, назначают симптоматическое лечение трициклическими антидепрессантами и анальгетиками. Проводятся исследования лечебного действия фактора роста нервов.

Поражения ЦНС при оппортунистических инфекциях (токсоплазмоз, криптококкоз, прогрессирующая мульти-фокальная лейкоэнцефалопатия) и злокачественных новообразованиях (первичная лимфома ЦНС) описаны ниже.

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ

Оппортунистические инфекции — поздние осложнения ВИЧ-инфекции — в большинстве случаев развиваются при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1. К возбудителям оппортунистических инфекций принято относить не только условно-патогенные микроорганизмы (Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium-intracellulare, цитомегаловирус и др.), которые при нормальном иммунитете обычно не вызывают заболеваний, но и некоторые широко распространенные

Таблица 308.18. Причины эпилептических припадков у ВИЧ-инфицированных

 

Заболевание

 Доля от общего числа впервые вы- Доля больных, у которых забо-
явленных эпилептических при- левание приводит к эпилепти-
падков, % ческим припадкам, %

СПИД-дементный синдром	24-47	7-50
Токсоплазменный энцефалит	28	15-40
Криптококковый менингит	13	8
Первичная лимфома ЦНС	4	15-30
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия	1	—
Holtzman D. M. et al., 1989.

патогенные бактерии (например, Mycobacterium tuberculosis). Оппортунистические инфекции — главная причина клинических проявлений и смерти при ВИЧ-инфекции. Около 80% больных СПИДом умирают от оппортунистических инфекций, в основном бактериальных. Характер течения оппортунистических инфекций постепенно меняется, что обусловлено внедрением более совершенных методов их профилактики и лечения и увеличением продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных.

Протозойные инфекции

Токсоплазмоз (см. также гл. 219). Среди всех оппортунистических инфекций ЦНС, возникающих на фоне СПИДа, 38% приходится на долю токсоплазменного энцефалита (возбудитель — Toxoplasma gondii). Им обусловлены 50—60% объемных образований в ЦНС и 28% случаев впервые выявленных эпилептических припадков у ВИЧ-инфицированных. Распространенность токсоплазменного энцефалита среди больных СПИДом в среднем составляет 15%, причем она наиболее высока у выходцев из стран Карибского бассейна и Франции. В большинстве случаев заболевание возникает на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл"1. В США у 2% ВИЧ-инфицированных токсоплазменный энцефалит служит первым проявлением СПИДа. Полагают, что его развитие обусловлено реактивацией латентной инфекции, поскольку при наличии в сыворотке антител к Toxoplasma gondii (свидетельство перенесенного токсоплазмоза) риск токсоплазменного энцефалита в 10 раз выше. Примерно у 30% всех ВИЧ-инфицированных, в сыворотке которых определяются антитела к Toxoplasma gondii, в будущем развивается токсоплазменный энцефалит. Исследование на IgG к Toxoplasma gondii входит в обязательную программу первичного обследования всех ВИЧ-инфицированных. Тем ВИЧ-инфицированным, у кого эти антитела не выявлены, рекомендуют для снижения риска заражения не употреблять полусырое мясо и тщательно мыть руки после контакта с почвой или фекалиями кошек. Однако серодиагностика не позволяет исключить диагноз токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных, поскольку отсутствие антител может быть обусловлено нарушением гуморального иммунитета. Приблизительно у 5% ВИЧ-инфицированных на момент постановки диагноза токсоплазмоза антитела к Toxoplasma gondii отсутствуют.

Заражение Toxoplasma gondii обычно происходит в детском возрасте. Как правило, первичная инфекция протекает бессимптомно, однако возможно развитие хориоретини-та, как и при внутриутробном заражении; на фоне же ослабленного иммунитета может развиться диссеминированная инфекция с поражением легких, сердца и головного мозга, приводящая к летальному исходу. При ВИЧ-инфекции, однако, такая форма встречается редко. У ВИЧ-инфицированных токсоплазмоз обычно сопровождается лихорадкой, головной болью или очаговой неврологической симптоматикой, которая наблюдается в 90% случаев и может проявляться эпилептическими припадками, гемипарезом или афазией. Возможны также спутанность сознания, деменция, оглушенность, сопор и кома, обусловленные отеком мозга; в таких случаях для дифференциальной диагностики со СПИД-дементным синдромом важны КТ с двойной дозой контрастного вещества и МРТ (последняя существенно чувствительнее). На томограммах обычно обнаруживают несколько групп множественных очагов с кольцевидным усилением и перифокальным отеком, реже — единичный очаг (рис. 308.25). Для подтверждения диагноза токсоплазменного энцефалита может потребоваться биопсия головного мозга, при которой в пораженных участках выявляют воспаление с

 

41

ВИЧ-инфекция и СПИД

зоной некроза в центре. Однако из-за высокого риска тяжелых осложнений биопсию обычно проводят в тех случаях, когда данные КТ или наличие в сыворотке антител к Toxoplasma gondii указывают на токсоплазменный энцефалит, а его лечение в течение 2—4 нед неэффективно. Если у больного антитела к Toxoplasma gondii отсутствуют, то вероятность того, что объемные образования в головном мозге вызваны токсоплаз-менным энцефалитом, составляет менее 10%. В этих случаях биопсию следует провести как можно скорее.

Токсоплазменный энцефалит может протекать и подобно герпетическому энцефалиту — без объемных образований в головном мозге. Помимо энцефалита при токсоплазмозе иногда развиваются хориоретинит, пневмония, асцит-перитонит, поражение ЖКТ, цистит и орхит.

ЛЕЧЕНИЕ

Применяют пириметамин в комбинации с сульфадиази-ном (табл. 308.19). Хотя такое лечение эффективно в 90% случаев, у 50% больных заболевание рецидивирует в течение 6 мес. Для предотвращения нейтропении (основного побочного эффекта этих препаратов) назначают фолинат кальция. При одновременном применении других лекарственных средств, угнетающих кроветворение (например, зи-довудина и ганцикловира), может потребоваться снижение их дозы. Возможны и другие побочные эффекты — лихорадка, сыпь, тромбоцитопения и ОПН, обусловленная выпадением в моче кристаллов сульфадиазина. При появлении кристаллурии, не прекращая лечения, назначают обильное питье и меры по ощелачиванию мочи. Побочные эффекты пириметамина и сульфадиазина отмечаюту 45—70% больных; в 33% случаев лечение приходится менять. При непереносимости серосодержащих препаратов обычно назначают почти равную по эффективности комбинацию пириметамина с клиндамицином, а для поддерживающего лечения назначают только пириметамин. Монотерапия пи-риметамином менее эффективна, чем лечение комбинацией лекарственных средств, но предупреждает рецидивы токсоплазмоза. При других схемах лечения назначают пириметамин и атоваквон или пириметамин в сочетании с азит-ромицином и рифабутином. Атоваквон обладает широким спектром антипротозойного действия и поэтому показан (в сочетании с пириметамином или отдельно) для лечения токсоплазмоза при неэффективности или непереносимости других лекарственных средств. Несмотря на обнадеживающие результаты исследований на животных, эффективность макролидов кларитромицина и азитромицина при токсоплазмозе в клинических испытаниях пока не доказана. Имеются сообщения об успешном применении макролидов в комбинации с рифабутином и пириметамином. При токсоплазменном энцефалите, сопровождающемся отеком мозга, назначают глюкокортикоиды.

Профилактика. В связи с высокой распространенностью токсоплазмоза среди ВИЧ-инфицированных возникла необходимость в эффективных методах его профилактики. К сожалению, почти все лекарственные средства (за исключением атоваквона) и их комбинации, используемые для лечения токсоплазмоза, вызывают тяжелые побочные эффекты, что ограничивает возможность их применения для первичной профилактики этого заболевания. В то же время назначение триметоприма/сульфаметоксазола или дапсона с пириметамином для профилактики пневмоцистной пневмонии снизило заболеваемость токсоплазмозом, что еще раз подчеркивает важную профилактическую роль этих препа-

42

Глава 308

ратов. Начаты испытания клиндамицина в сочетании с пи-риметамином (прием 2 раза в неделю) для первичной профилактики токсоплазмоза при непереносимости тримето-прима/сульфаметоксазола.

Протозойные кишечные инфекции. Наиболее распространенными возбудителями протозойных кишечных инфекций у ВИЧ-инфицированных являются Cryptosporidium spp., Mi-crosporidia spp. и Isospora belli (гл. 220). Криптоспоридии обычно вызывают кишечные инфекции у животных, но могут заражать и людей, вызывая понос, который при сохранном иммунитете проходит самостоятельно. Механизм передачи инфекций — фекально-оральный. Описаны вспышки больничной инфекции. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции крип-тоспоридиоз вызывает преходящий или периодически повторяющийся понос, но на фоне выраженного иммунодефицита иногда приводит к тяжелому поносу и смерти. Около 1% ВИЧ-инфицированных, у которых число лимфоцитов CD4 ниже 300 мкл"1, ежегодно заболевают криптоспоридиозом. Обычно на протяжении нескольких месяцев периодически возникает понос, который впоследствии может стать постоянным, также сохраняясь месяцами. Характерен обильный водянистый стул (до нескольких литров в сутки), в 75% случаев отмечается схваткообразная боль в животе, в 25% — тошнота и рвота. Иногда присоединяются непереносимость лактозы и нарушения всасывания. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных криптоспоридиоз может приводить к поражению желчных путей, которое проявляется как холецистит, иногда в сочетании с холангитом. При рентгенологическом исследовании обнаруживают утолщение стенки желчного пузыря, расширение и стриктуры желчных протоков. Иногда возбудитель выявляется в мокроте, однако клиническое значение этого неизвестно. Для постановки диагноза проводят анализ кала: при криптоспоридиозе понос невоспалительный, а в мазках кала, окрашенных по Цилю— Нильсену, выявляют ооцисты. Чувствительность исследования можно повысить путем очистки и концентрирования ооцист методом флотации в растворе сахарозы. При электронной микроскопии биоптатов тонкой кишки удается выявить клетки возбудителя, прикрепившиеся к щеточной каемке эпителия. Лечение симптоматическое. Для снижения риска заражения больные должны избегать контакта с калом человека и животных и не употреблять неочищенную воду из водоемов.

Микроспоридии — облигатные внутриклеточные паразиты, живущие в цитоплазме клетки-хозяина (гл. 220). Основной вид, патогенный для человека, — Enterocytozoon bie-neusi. По клиническим проявлениям (понос, боль в животе) микроспоридиоз подобен криптоспоридиозу. Малый размер возбудителей затрудняет диагностику микроспоридио-за, но специальное окрашивание хромотропом 2R позволяет выявить возбудителей в мазках кала с помощью световой микроскопии. Окончательный диагноз ставят по результатам электронно-микроскопического исследования кала, содержимого или биоптатов тонкой кишки. Микроспоридии поражают не только кишечник, но и другие органы (например, глаза, мышцы и печень), часто вызывая конъюнктивит и гепатит. Лечение, как и при криптоспоридиозе, симптоматическое.

Возбудителем изоспориаза — кишечной инфекции, наиболее распространенной в странах Африки и Карибского бассейна, — является Isospora belli (гл. 220). При микроскопическом исследовании мазков кала, окрашенных по Цилю—Нильсену, обнаруживают крупные ооцисты, отличающиеся от ооцист Cryptosporidium spp. по размеру и по числу

 

Рисунок 308.25. Токсоплазменный энцефалит. МРТ головы с контрастированием, видны несколько очагов с кольцевидным усилением в височно-теменной области.

спорозоитов. По клинической картине изоспориаз сходен с криптоспоридиозом, однако в отличие отпоследнего поддается лечению триметопримом/сульфаметоксазолом. Поскольку изоспориаз часто рецидивирует, для профилактики повторной инфекции назначают триметоприм/сульфаме-токсазол, обычно по 160/800 мг внутрь 3 раза в неделю.

Entamoeba histolytica (гл. 215) и Giardia lamblia (гл. 220) гораздо чаще вызывают заболевания на фоне ВИЧ-инфекции, чем при сохранном иммунитете. При своевременном выявлении амебиаз и лямблиоз хорошо поддаются лечению, поэтому всех ВИЧ-инфицированных, у которых наблюдается длительный понос, тщательно обследуют на наличие этих инфекций. Среди ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов повышена распространенность инфекций, вызванных другими видами Entamoeba, а также Blastocystis hominis. Однако считается, что клиническое значение этих инфекций невелико.

Другие протозойные инфекции. С распространением эпидемии СПИДа во всем мире повышается и заболеваемость разнообразными протозойными инфекциями. Так, отмечается все больше случаев висцерального лейшманиоза у ВИЧ-инфицированных, заражающихся при посещении эндемических районов (гл. 217). Заболевание обычно проявляется лихорадкой, гепатоспленомегалиеи, гематологическими нарушениями, часто наблюдаются увеличение лимфоузлов и другие общие симптомы. Наиболее точный способ диагностики — выделение лейшманий в культуре клеток костного мозга. Микроскопия окрашенных мазков костного мозга и определение титра антител к лейшманиям часто бывают неинформативны. Хотя стандартное лечение обычно позволяет добиться некоторого улучшения, полностью устранить инфекцию не удается (как и при лечении многих других оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных), и заболевание часто рецидивирует. У ВИЧ-инфицированных описаны также тяжелый, часто рецидивирующий бабезиоз

(гл. 216), болезнь Чагаса (гл. 218), приводящая к объемным образованиям ЦНС, и менингоэнцефалит, вызванный Acanth-amoeba spp. и Naegleria spp. (гл. 215). В отличие от этих инфекций течение малярии у ВИЧ-инфицированных не имеет каких-либо особенностей. У ВИЧ-инфицированных описаны также случаи заражения Cyclospora spp. Основной источник — вода, однако в 1996 г. была зарегистрирована вспышка инфекции, обусловленная употреблением загрязненных Cyclospora spp. клубники и малины. Типичные проявления — длительный водянистый понос, тошнота, рвота, схваткообразная боль в животе и лихорадка. У ВИЧ-инфицированных эти симптомы бывают особенно выраженными и продолжительными.

Бактериальные инфекции

Это — главная причина смерти ВИЧ-инфицированных. Хотя появление бактериальных инфекций часто знаменует терминальную стадию СПИДа, на их долю приходится и значительная часть оппортунистических инфекций, возникающих на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции. В США оппортунистические бактериальные инфекции обычно вызывают микобактерии. По результатам прижизненной диагностики, инфекция, вызванная этими возбудителями, выявляется у 40%, а при аутопсии — у 80% ВИЧ-инфицированных. В качестве возбудителей описаны по меньшей мере 12 видов, в том числе Mycobacterium bovis и представители всех четырех групп атипичных микобактерии по классификации Раньона, особенно Mycobacterium avium-intracellu-lare. В США 95% случаев инфекции, вызванной атипичными микобактериями на фоне СПИДа, обусловлены Mycobacterium avium-intracellulare. В странах Африки инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, встречается редко. Возможно, высокое распространение туберкулеза в этих странах снижает риск последующего заражения Mycobacterium avium-intracellulare.

Инфекции, вызываемые атипичными микобактериями (см. также гл. 173). Mycobacterium avium-intracellulare распространена повсеместно и содержится в почве и воде. Острое заболевание, вызванное Mycobacterium avium-intracellulare, обычно возникает у больных СПИДом при числе лимфоцитов CD4 менее 100 мкл"1. Полагают, что воротами инфекции служат слизистые ЖКТ и дыхательных путей. Благодаря широкой профилактике удалось отодвинуть срок начала этой инфекции — раньше у половины больных на момент постановки диагноза число лимфоцитов CD4 составляло 50 мкл"1, сейчас же — всего 10 мкл"1. После развития инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, половина больных СПИДом умирают в течение 6—10 мес — видимо, из-за того, что эта инфекция развивается при очень глубоком иммунодефиците. Клинические проявления разнообразны. У большинства больных наблюдаются лихорадка, похудание и потливость по ночам, вероятно, обусловленные диссемина-цией инфекции. В 85% случаев микобактерии присутствуют в крови, огромное их количество часто обнаруживают в пунктатах костного мозга. Mycobacterium avium-intracellulare часто поражает печень, поэтому повышение активности ЩФ на фоне низкого числа лимфоцитов CD4 и лихорадки неясного происхождения может указывать на наличие инфекции, вызванной этим возбудителем. У 25% больных выявляются рентгенологические признаки поражения легких, чаще всего это множественные мелкоочаговые тени в нижних долях, свидетельствующие о гематогенной диссемина-ции инфекции. Иногда выявляются более крупные очаговые тени, увеличение лимфоузлов средостения и корней легких, поражение бронхов. Могут увеличиваться и другие лимфоузлы, возникать боль в животе и понос. Предвари-

 

43

ВИЧ-инфекция и СПИД

тельный диагноз ставят при выявлении тонких, удлиненных микобактерии в окрашенных по Цилю—Нильсену мазках кала или препаратах, приготовленных из пунктата костного мозга, биоптатов лимфоузлов или печени. Для подтверждения диагноза проводят посев крови или материала, полученного при биопсии. Колонии Mycobacterium avium-intracellulare обычно появляются в течение 2 нед после посева. Выявление возбудителя в двух пробах мокроты с высокой вероятностью указывает на поражение легких. Применявшаяся ранее схема лечения, основанная на назначении этам-бутола в сочетании с клофазимином и рифабутином (иногда еще назначали антибиотик из группы аминогликозидов), не приводит к выраженному снижению бактериемии и лишь незначительно повышает медиану выживаемости (с 6 до 8 мес). Появление новых макролидов (кларитромицина и азитромицина) позволило значительно повысить эффективность лечения этой инфекции у больных СПИДом. Многие предпочитают использовать комбинацию кларитромицина с этамбутолом, другие рекомендуют назначать третий препарат: рифабутин, рифампицин, клофазимин, ципрофлок-сацин или амикацин. Однако использование третьего препарата усложняет схему и повышает стоимость лечения, а убедительных данных об эффективности такого подхода пока нет. Для снижения риска этой инфекции (как и других инфекций, представляющих особую опасность для больных СПИДом) рекомендуется медикаментозная профилактика. По данным клинических испытаний, рифабутин (100 мг/сут) увеличивает продолжительность жизни и отодвигает сроки развития бактериемии, обусловленной Mycobacterium avium-intracellulare, в среднем на 6 мес. На основании этих данных рифабутин был одобрен к применению для первичной профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 ниже 75—100 мкл"1. Впоследствии оказалось, что у больных с числом лимфоцитов CD4 менее 75 мкл"1 кларит-ромицин и азитромицин для профилактики более эффективны, чем рифабутин. Медиана выживаемости при профилактическом применении кларитромицина превышает 700 сут (при применении рифабутина — 573 сут). За время наблюдения при профилактическом лечении азитромицином умерли 10,5% больных, в то время как при лечении рифабутином — 31%. Интересно, что у ВИЧ-инфицированных с туберкулезом в анамнезе снижен риск инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Эти данные позволяют надеяться, что в будущем удастся создать вакцину для профилактики этой инфекции.

На фоне СПИДа развиваются и другие инфекции, вызванные атипичными микобактериями. Так, Mycobacterium kansasii обычно поражает легкие и в 20—30% случаев служит причиной диссеминированной инфекции. Типичные симптомы — лихорадка, кашель, потливость по ночам. При рентгенографии грудной клетки у половины больных в верхних долях легких обнаруживают каверны. В остальных случаях иногда выявляют множественные мелкоочаговые тени в нижних долях, свидетельствующие о гематогенном распространении инфекции. Выявить возбудителя в посевах мокроты обычно несложно. Более чем у 75% больных с положительными результатами посева наблюдаются клинические проявления инфекции. Поскольку инфекция, вызванная Mycobacterium kansasii, хорошо поддается лечению изониази-дом в сочетании с рифампицином и этамбутолом, важен правильный диагноз. Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scro-fulaceum и Mycobacterium haemophilum вызывают у ВИЧ-

Таблица 308.19. Клинические проявления и лечение оппортунистических инфекций

 

Возбудитель

 Клинические проявления

 Лечение

 Профилактика

 Побочные эффекты

 Примечания

 

 

Pneumo-

cystis carinii

 Триметоприм/суль-    Сыпь, лихорадка, ней-
фаметоксазол, тропения, тромбоцито-

160/800 мг 1 раз в су- пения, гепатит тки ежедневно или 160/800 мг Зраза в неделю, или

 Показания к проведению профилактики — пневмоци-стная пневмония в анамнезе, снижение числа лимфоцитов CD4 до 200 мюГ1 или 15% общего числа лимфоцитов, лихорадка неясного происхождения, кандидозный стоматит

 

Метгемоглобинемия, анемия

ингаляции центами- Бронхоспазм дина, 300 мг 1 раз в месяц, или

дапсон, 50 мг/сут внутрь, +

 Противопоказан при недостаточности Г-6-ФД

 

пириметамин,

50 мг/нед внутрь, +

фолинат кальция, 25 мг/нед внутрь

 Нейтропения

 Фолинат кальция предотвращает угнетение кроветворения

 

Пневмоцистная пневмония легкой и средней тяжести, РаО2 ^ УОммрт. ст.,

Р(А-а)О2  <      \

35 мм рт. ст.а

 Триметоприм/сульфаме-токсазол, 15—20 мг/кг/сут внутрь (в пересчете на триметоприм), или

триметоприм, 20 мг/кг внутрь 1 раз в сутки, +

дапсон, 100мг внутрь 1 раз в сутки, или

клиндамицин, 600 мг внутрь каждые 6 ч, +

примахин, 15мг внутрь 1 раз в сутки, или

пентамидин, 3— 4 мг/кг/сут в/в, или

 Сыпь, лихорадка, ней-тропения, тромбоцито-пения, гепатит

Метгемоглобинемия, анемия

Псевдомембранозный колит

Метгемоглобинемия

Поражение почек, острый панкреатит, гипогликемия, гипергликемия

 Противопоказан при недостаточности Г-6-ФД

Противопоказан при недостаточности Г-6-ФД

 

Тяжелая пневмо-цистная пневмония, РаО2 <

70 ммрт. ст.,

Р(А-а)02 >

35 мм рт. ст.а

 атоваквон,750 мгвнутрь 3 раза в сутки в течение 21 сут, или

ингаляции пентамидина, 300 мг/сут

Триметоприм/сульфаме-токсазол, 15—20 мг/кг/сут в/в (в пересчете на триметоприм) в течение 14— 21 сут, или пентамидин, 3— 4 мг/кг/сут в/в в течение 14—21 сут, или клиндамицин, 900 мг в/в каждые 8 ч, затем 450 мг внутрь каждые 6 ч, +

примахин, 30 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 14—21 сут, или

 Бронхоспазм

Сыпь, лихорадка, ней-тропения, тромбоцито-пения, поражение печени, почек, острый панкреатит, гипогликемия, гипергликемия, псевдо-мембранозный колит

Метгемоглобинемия

 Не обладает системным действием. Использовать препарат для лечения не рекомендуется, за исключением случаев легкого течения пневмонии у больных с аллергией к нескольким препаратам

Вместе с антимикробными препаратами немедленно (не позднее чем через 36 ч после постановки диагноза) назначают преднизон, 40 мг 2 раза в сутки в течение 2 сут, затем 40 мг/сут в течение 5 сут, затем 20 мг/сут до окончания курса антимикробной терапии (21 сут)

Противопоказан при недостаточности Г-6-ФД

 

44

Таблица 308.19. Продолжение

 

Возбуди-     Клинические
тель проявления

 Лечение

 Профилактика

 Побочные эффекты

 Примечания

 

 

триметрексат, 45 мг/м в/в (вводят в течение 60— 90 мин) 1 раз в сутки в течение 21 сут, + фолинат кальция, 20 мг/м в/в каждые 6 ч в течение 24 сут, или эфлорнитин, 100мг/кгв/в каждые 6 ч в течение 14 сут, затем 75 мг/кг внутрь каждые 6 ч в течение 4—6 нед

Диссеминирован- Лечат по одной из пере-ная инфекция       численных выше схем

 Сыпь, нейтропения

Тромбоцитопения

 Назначают при непереносимости других препаратов. По эффективности уступает триметоприму/сульфаметок-сазолу. Фолинат кальция предотвращает угнетение кроветворения. Информацию о клинических испытаниях препаратов можно найти в Интернете по адресу: www.actis.org

 

Toxoplasma gondii

 Энцефалит, абс-    Сульфадиазин, 1—2 г
цесс мозга, хо-       внутрь каждые 6 ч, +
риоретинит, мио- пириметамин, 25—100 мг
кардит 1 раз в сутки, +

фолинат кальция, 10— 20 мг внутрь 1 раз в сутки, или

сначала клиндамицин, 200—400 мг в/в каждые 6ч, +

пириметамин, 25—100 мг 1 раз в сутки, +

фолинат кальция, 10— 20 мг внутрь 1 раз в сутки, затем

клиндамицин, 300—900 мг внутрь каждые 8 ч, +

пириметамин, 25—100 мг 1 раз в сутки, или

атоваквон,250 мг внутрь 3 раза в сутки, + пириметамин, 25—100 мг 1 раз в сутки, +

фолинат кальция, 10—20 мг 1 раз в сутки, или

макролиды (кларитроми-цин или азитромицин) +

 Триметоприм/суль-   Сыпь, лихорадка, ней-
фаметоксазол, тропения, тромбоцито-

160/800 мг 1 раз в су- пения, гепатит тки

Кристаллурия, ОПН, сыпь, лихорадка, тром-боцитопения, нейтропения

Сыпь, лихорадка, нейтропения

Псевдомембранозный колит

Сыпь, лихорадка, тром-боцитопения, нейтропения

Псевдомембранозный колит

Сыпь, лихорадка, тром-боцитопения, нейтропения

Сыпь, лихорадка, тром-боцитопения, нейтропе-

 При непереносимости назначают дапсон, 50 мг внутрь 1 раз в сутки, + пириметамин, 50 мг внутрь 1 раз в неделю, + фолинат кальция, 25 мг внутрь 1 раз в неделю

Лечение пожизненное

Фолинат кальция предотвращает угнетение кроветворения

Фолинат кальция предотвращает угнетение кроветворения

Фолинат кальция предотвращает угнетение кроветворения

В клинических испытаниях эффективность не продемонстрирована

 

Isospora belli

 Понос

 пириметамин

Триметоприм/сульфаме -токсазол, 160/800 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10 сут, затем — 2 раза в сутки в течение Знед

 Сыпь, лихорадка, нейтропения, тромбоцито-пения, гепатит

 Поддерживающая доза три-метоприма/сульфаметокса-зола — 160/800 мг внутрь 3 раза в неделю

 

45

Таблица 308.19. Продолжение

 

Возбудитель

 Клинические проявления

 Лечение

 Профилактика

 Побочные эффекты

 Примечания

 

 

Cryptospo-ridiumspp., Microspo-ridia spp.

Mycobac-terium avi-um-intra-cellulare

 Понос

 Специальное лечение отсутствует; показано парентеральное питание

 Кларитромицин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки, или азитромицин, 1200 мг 1 раз в неделю, или

рифабутин, 300 мг внутрь 1 раз в сутки

 Проводятся испытания ни-тазоксанида и коровьего молозива

Профилактику начинают при снижении числа лимфоцитов CD4 до 100 мкл~ . Лечение пожизненное. Сочетание макролидов с рифабути-ном более эффективно, но вызывает больше побочных эффектов

 

Диссе минированная инфекция с поражением легких, костного мозга, печени

 Этамбутол, 15 мг/кг 1 раз в сутки, +

 Поражение печени, ней-ропатия,ретробульбар-ный неврит зрительного нерва

 

Mycobac-terium tubercu losis

 Бессимптомная инфекция, туберкулиновые пробы положительны

Активный туберкулез

 рифабутин, 600 мг 1 раз в сутки, +

кларитромицин, 500 мг внутрь 2 раза в сутки

Изониазид, 15 мг/кг (но < 900 мг) внутрь 2 раза в неделю или 300 мг внутрь ежедневно в течение 1 года, +

пиридоксин, 50 мг/сут

Изониазид, 300 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 1 года, +

рифампицин, 600 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 1 года, + пиразинамид, 30 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2мес

 Поражение печени

Поражение печени Поражение печени Поражение печени

 Три препарата используют в течение 2 мес. Если возбудитель чувствителен к рифам-пицину и изониазиду, то продолжают лечение этими двумя препаратами. Продолжительность лечения должна составлять > 9 мес и > 6 мес после третьего отрицательного посева

	Активный тубер-	Дополнительно этамбу-	Нейропатия, ретробуль-	В качестве пятого препарата
	кулез, вызванный	тол, 15—25 мг/кг/сут, и	барный неврит зритель-	иногда назначают один из
	устойчивыми		ного нерва	фторхинолонов
	штаммами	стрептомицин или амика-	Поражение почек,
	Mycobacterium	цин	тугоухость
	tuberculosis
Candida	Кандидозный	Клотримазол, пастилки,     Флуконазол, 200 мг		Первичную профилактику
albicans	стоматит или ва-	или нистатин, или               внутрь 1 раз в сутки		обычно не проводят, при не-
	гинит	флуконазол, 200 мг внутрь (не обязательно)	Поражение печени	обходимости назначают ле-
		1 раз в сутки в течение 7—		чение
		14 сут, или
		амфотерицин В,	Поражение почек, лихо-
		0,25 мг/кг/сут в/в в тече-	радка, озноб
		ние 7 — 10 сут
Cryptococ-	Менингит, абс-	Амфотерицин В,                 Флуконазол, 200 мг	Поражение почек, лихо-	Профилактику начинают
cus neofo-	цесс мозга, пнев-	0,3 мг/кг/сут в/в, +              внутрь 1 раз в сутки	радка, озноб	при высоком риске крипто-
rmans	мония или диссе-	фторцитозин,                      (не обязательно)	Угнетение кроветворе-	коккоза и снижении числа
	минированная	150 мг/кг/сут внутрь в те-	ния	лимфоцитов CD4 до
	инфекция	чение 6 нед, затем		100мкл~ . Из-за выражен-
		флуконазол, 100 — 200 мг	Поражение печени	ной нейтропении фторцито-
		внутрь 1 раз в сутки по-		зин в половине случаев при-
		жизненно		ходится отменять. Тогда на-
				значают только амфотери-
				цин В, 0,8 мг/кг/сут

46

Таблица 308.19. Окончание

 

Возбуди-     Клинические
тель проявления

 Лечение

 Профилактика

 Побочные эффекты

 Примечания

 

Histoplas-    Диссеминирован-	Амфотерицин В, 0,6 —	Поражение почек, лихо-
ma cap-       ная инфекция,	1 мг/кг/сутдо общей дозы	радка, озноб
sulatum       пневмония	1 г, затем
	итраконазол, 200 мг 1 раз
	в сутки пожизненно
Bartonella    Бактериальный	Эритромицин, 500 мг
henselae,      ангиоматоз,пели-	внутрь или в/в 4 раза в су-
Bartonella    оз печени, окоп-	тки в течение 2 мес
quintana       ная лихорадка
Penicillium Диссеминирован-	Амфотерицин В, 0,6—	Поражение почек, лихо-
marnefFei     ная инфекция,	1 мг/кг/сут до общей дозы	радка, озноб, поражение
папулы с пупко-	1 г, затем	печени
видным вдавле-	итраконазол, 200 мг 1 раз
нием на коже	в сутки пожизненно
Цитомега-  Ретинит, эзофа-		Ганцикловир, 1 г        Нейтропения	Высокая стоимость лечения
ловирус       гит, колит, пнев-		внутрь 3 раза в сутки	при низкой эффективности.
мония		во время еды	Для устранения нейтропении

Вирус простого герпеса

 Ганцикловир, 5 мг/кгв/в каждые 12 ч в течение 14 сут, затем 5 мг/кг в/в 1 раз в сутки пожизненно

Фоскарнет, 90 мг/кг в/в каждые 12 ч в течение 14 сут, затем 90—120 мг/кг в/в 1 раз в сутки пожизненно

Рецидивирующий Ацикловир, 200—400 мг герпес рта, поло-   внутрь 5 раз в сутки, при-вых органов и пе- нимают по мере необхо-рианальной об-     димости ласти

Эзофагит, острый Ацикловир, 5 мг/кг в/в ретинит с обшир- каждые 8 ч в течение 10— ным некрозом        14 сут сетчатки

 можно использовать коло-ниестимулирующие факторы

При ретините используют капсулы для имплантации в стекловидное тело. При необходимости назначают поддерживающее лечение ган-цикловиром, 1 г внутрь 3 раза в сутки во время еды

Интерстициальный неф- Для уменьшения нефроток-
рит, эпилептические         сического действия перед
припадки, гипокалие-      введением препарата прово-
мия дат инфузию физиологиче-

ского раствора

При устойчивости к ацикло-виру назначают фоскарнет, 60 мг/кг каждые 8 ч в течение 14 сут

 

Вирус Поражение кожи

varicella-      (ограниченное
zoster или диссемини-

рованное), острый ретинит с обширным некрозом сетчатки

Treponema  Ранний сифилис pallidum

Поздний сифилис, нейросифи-лис

 Ацикловир, 800 мг внутрь 5 раз в сутки или 10 мг/кг в/в каждые 8 ч в течение 10—14 сут или дольше

Бензатинбензилпеницил-лин, 2,4 млн ед в/м 1 раз в неделю в течение 3 нед

Бензилпенициллин, 12— 24 млн ед/сут в/в в течение 10—14 сут, или прокаинбензилпеницил-лин, 2,4 млн ед/сут в/м в течение 10—14 сут, + пробенецид, 500 мг внутрь 4 раза в сутки, или цефтриаксон, 1—2 г в/м или в/в 1 раз в сутки в течение 10—14 сут

 При устойчивости к ацикло-виру назначают фоскарнет, 60 мг/кг каждые 8 ч в течение 14 сут, или фамцикло-вир, 500 мг внутрь каждые 8 ч в течение 7 сут

При рецидивах, частота которых составляет 20%, назначают повторное лечение. Из-за иммунологических нарушений серологическое исследование может быть не-информативным

 

 

Оптимальная продолжительность лечения пневмоцистной пневмонии — 21 сут (> 14 сут).

 47

48

Глава 308

инфицированных поражения кожи. Mycobacterium haemo-philum вызьшает также диссеминированную инфекцию и артрит. Практически не поддаются лечению диссеминиро-ванные инфекции, вызванные Mycobacterium gordonae (обычно для человека непатогенна) и Mycobacterium xenopi (обитает в системе водоснабжения, вызывает больничные инфекции).

Туберкулез (см. также гл. 171). В течение 20 лет заболеваемость туберкулезом в США неуклонно снижалась, и казалось, это заболевание исчезнет вовсе. Однако в 1986 г. его распространенность вновь стала расти, через несколько лет достигнув относительно стабильного уровня. Этот рост связывают с эпидемией ВИЧ-инфекции. Активный туберкулез наблюдается примерно у 5% больных СПИДом. Хотя доля лиц с положительными туберкулиновыми пробами среди ВИЧ-инфицированных и не зараженных ВИЧ примерно одинакова, риск активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных в 15—30 раз выше. Реактивация Mycobacterium tuberculosis ежегодно наблюдается у 7—10% ВИЧ-инфицированных с положительными туберкулиновыми пробами. Туберкулез представляет серьезную опасность для ВИЧ-инфицированных, поскольку повышает скорость прогрессирования ВИЧ-инфекции. Развитие активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных приводит к повышению концентрации вирусной РНК в крови, а его лечение — к снижению этого показателя до исходного уровня. Хотя у большинства ВИЧ-инфицированных развитие активного туберкулеза обусловлено реактивацией латентной инфекции, все чаще отмечаются случаи первичного и повторного туберкулеза, особенно вызванного полирезистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis. Активным туберкулезом чаще заболевают в возрасте 25—44 лет. В США его распространенность наиболее высока в Нью-Йорке и Майами, чаще всего им заболевают негры, латиноамериканцы и иммигранты из развивающихся стран. В этих группах населения 20—70% новых случаев активного туберкулеза приходится на долю ВИЧ-инфицированных. Поскольку туберкулез в отличие от ВИЧ-инфекции передается воздушно-пылевым, а иногда и контактным путем, он представляет наибольшую угрозу для лиц (в том числе медицинских работников), контактирующих с ВИЧ-инфицированными. В отличие от инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, активный туберкулез развивается на относительно ранних стадиях ВИЧ-инфекции и может быть одним из первых ее проявлений. По данным одного исследования, на момент постановки диагноза туберкулеза у половины ВИЧ-инфицированных число лимфоцитов CD4 превышает 326 мкл"1. Клинические проявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных разнообразны и зависят от числа лимфоцитов CD4. У больных с относительно высоким числом лимфоцитов CD4 обычно наблюдается типичная картина туберкулеза легких, возникшего в результате реактивации латентной инфекции: лихорадка, кашель, одышка при физической нагрузке, потливость по ночам, а на рентгенограммах грудной клетки выявляются поражения верхних долей с образованием каверн. У больных с низким числом лимфоцитов CD4 чаще развивается диссе-минированный туберкулез легких: при рентгенографии грудной клетки выявляются обширная или ограниченная нижними долями двусторонняя сетчато-узелковая перестройка легочного рисунка, свидетельствующая о гематогенной дис-семинации микобактерий, плевральный выпот и увеличение лимфоузлов средостения и корней легких. Возможно поражение других лимфоузлов (особенно шейных), костей, ЦНС, мозговых оболочек, ЖКТ; описаны абсцессы пред-

 стательной железы и печени. Примерно у 60—80% ВИЧ-инфицированных туберкулез протекает только с поражением легких, у 30—40% — с поражением других органов.

Чтобы предупредить вспышки больничной инфекции и ее распространение среди населения, всех больных с подозрением на туберкулез легких изолируют, помещая в специальные боксы с приточно-вытяжной вентиляцией, обеспечивающей отрицательное давление. Результаты посева крови на микобактерий положительны лишь у 15% больных, поэтому диагноз ставят при выявлении возбудителя в посеве биоптата пораженного участка. Поскольку туберкулез, особенно вызванный полирезистентными штаммами микобактерий (см. ниже), требует раннего лечения, ставят предварительный диагноз с помощью окрашивания мазков по Ци-лю—Нильсену или ПЦР При положительных результатах этих исследований и соответствующей клинической картине лечение назначают, не дожидаясь результатов посева на микобактерий. Для подтверждения диагноза и выявления больных, нуждающихся в профилактическом лечении изо-ниазидом, всем ВИЧ-инфицированным проводят туберкулиновые пробы. Туберкулиновую пробу у этих больных считают положительной, если диаметр папулы не менее 5 мм. Однако отрицательный результат не исключает диагноза, поскольку у половины ВИЧ-инфицированных с активным туберкулезом реакция на туберкулин отсутствует. При отрицательных туберкулиновых пробах проводят кожные пробы на аллергические реакции замедленного типа с другими антигенами.

ЛЕЧЕНИЕ

Стандартная схема лечения туберкулеза обычно одинаково эффективна как в отсутствие ВИЧ-инфекции, так и при ее наличии. Даже на фоне ВИЧ-инфекции туберкулез полностью излечивается. Чтобы предотвратить появление полирезистентных штаммов микобактерий, лечение активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных обычно начинают с четырех противотуберкулезных препаратов, которые применяют в течение 2 мес. Затем как минимум на 4 мес назначают два, а при выявлении полирезистентных штаммов — четыре препарата. Общая продолжительность лечения должна составлять не менее 6 мес после третьего отрицательного результата посева. Поскольку ВИЧ-инфекция часто сопровождается поражением ЖКТ, при неэффективности противотуберкулезного лечения обязательно исключают синдром нарушенного всасывания. Добиться наилучших результатов лечения позволяет ежедневный контроль за выполнением всех назначений, осуществляемый медицинскими работниками.

Самая большая сложность при лечении туберкулеза — все большее распространение полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, то есть штаммов, устойчивых к двум и более противотуберкулезным препаратам первого ряда, обычно изониазиду и рифампицину (гл. 171). Среди первых 87 случаев полирезистентного туберкулеза 83 были описаны у ВИЧ-инфицированных. Из-за задержек с определением чувствительности возбудителя и неправильного эмпирического подбора лечения летальность при полирезистентном туберкулезе ранее составляла 72—89%. Распространенность этих форм туберкулеза достигала 20%. Благодаря активному лечению и ежедневному контролю за соблюдением всех врачебных предписаний распространенность полирезистентного туберкулеза снижается.

Профилактика. Залог успешной профилактики активного туберкулеза — своевременное выявление зараженных Mycobacterium tuberculosis лиц. Это требует обязательного про-

ведения туберкулиновых проб у всех лиц из групп риска, в том числе у ВИЧ-инфицированных (см. выше). Всем ВИЧ-инфицированным с положительными результатами туберкулиновых проб и ВИЧ-инфицированным из группы риска, у которых эти пробы отрицательны, рекомендуется профилактически принимать изониазид в течение года. Профилактика туберкулеза не только снижает риск этого заболевания у ВИЧ-инфицированных, но препятствует его распространению среди населения. Больные туберкулезом в течение всего курса лечения должны находиться под наблюдением врача, поскольку строгий контроль за выполнением врачебных предписаний повышает эффективность лечения и снижает риск распространения этого заболевания. Инфекции, вызываемые другими бактериями. Оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных вызывают не только микобактерии. Другие бактерии являются причиной значительной части осложнений и большей части летальных исходов при СПИДе. Бактерии чаще всего вызывают у ВИЧ-инфицированных поражение дыхательных путей, легких, а также сепсис и гастроэнтерит. Такие заболевания, как сифилис и бактериальный ангиоматоз, при ВИЧ-инфекции часто протекают атипично. Для ВИЧ-инфицированных характерно снижение устойчивости к инкапсулированным бактериям. Это может быть обусловлено нарушением гуморального иммунитета и функций нейтрофилов, вызванным ВИЧ или лекарственными средствами. Возбудителями бактериальных инфекций у этих больных чаще всего являются Streptococcus pneumoniae (гл. 141) и Haemophilias influenzae (гл. 152). Эти возбудители — ведущая причина бактериальных пневмоний и участившихся случаев синусита у ВИЧ-инфицированных. Распространенность пневмонии и бактериемии, вызванной Streptococcus pneumoniae, среди ВИЧ-инфицированных соответственно в 6 и 100 раз выше, чем среди населения в целом. В связи с высоким риском инфекции, вызванной этим возбудителем, всем ВИЧ-инфицированным показана иммунизация пневмококковой вакциной (а также, возможно, вакциной против Haemophilus influenzae типа В). Возбудителем бактериальной инфекции у ВИЧ-инфицированных часто служит Staphylococcus aureus (гл. 142), на долю которого приходится треть всех случаев бактериемии у этих больных. Доля носителей Staphylococcus aureus среди ВИЧ-инфицированных в два раза выше, чем среди населения в целом. Этот возбудитель часто служит причиной катетерно-го сепсиса, риск которого повышается по мере снижения числа лимфоцитов CD4. Staphylococcus aureus вызывает и другое частое осложнение у ВИЧ-инфицированных — гнойный миозит, который раньше в США встречался очень редко. Полагают, что развитию этого заболевания предшествует поражение мышц, поэтому миопатия, возникающая при ВИЧ-инфекции (см. ниже), является предрасполагающим фактором.

Кишечные инфекции, вызванные Salmonella spp., Shigel-la spp. и Campylobacter spp., наиболее распространены среди гомосексуалистов. У ВИЧ-инфицированных они протекают особенно тяжело и часто рецидивируют. Риск заражения Salmonella typhimurium (гл. 158) у ВИЧ-инфицированных в 20 раз выше, чем среди населения в целом. Инфекция, вызванная Salmonella typhimurium, может сопровождаться общими симптомами: лихорадкой, потерей аппетита, слабостью, недомоганием, сохраняющимися в течение нескольких недель. Часто (но не всегда) наблюдается понос. Диагноз ставят при выделении возбудителя в посевах крови и кала. Сальмонеллезный гастроэнтерит, который в отсутствие ВИЧ-инфекции обычно проходит без лечения, у ВИЧ-инфицированных часто принимает затяжное течение и рецидивирует и поэтому требует длительного лечения. Для этого наи-

 

49

ВИЧ-инфекция и СПИД

более эффективен ципрофлоксацин внутрь. В районах, где распространен брюшной тиф (гл. 158), у ВИЧ-инфицированных он возникает чаще, чем среди остального населения.

Дизентерия (гл. 159) у ВИЧ-инфицированных протекает особенно тяжело, в 50% случаев развивается бактериемия (у лиц, не зараженных ВИЧ, она встречается редко). Возбудителем чаще всего является Shigella flexneri.

Среди ВИЧ-инфицированных повышена распространенность кампилобактериоза (гл. 160). Для человека патогенны многие виды Campylobacter, однако чаще всего возбудителями служат Campylobacter fetus и Campylobacter jejuni. Обычные проявления — схваткообразная боль в животе, лихорадка и понос с примесью крови; возможен проктит. В мазках кала обнаруживаются лейкоциты. Примерно в 10% случаев развивается бактериемия. Кампилобактериоз, как и другие кишечные инфекции, у ВИЧ-инфицированных часто принимает затяжное течение и рецидивирует и поэтому требует длительного лечения. Большинство штаммов Campylobacter spp. чувствительны к эритромицину, однако известны и устойчивые штаммы.

Сифилис (гл. 174) играет важную роль в распространении ВИЧ-инфекции. Изъязвление половых органов при сифилисе (как и при мягком шанкре) — основной предрасполагающий фактор заражения ВИЧ при гетеросексуальных половых контактах (см. выше). На фоне ВИЧ-инфекции сифилис в большинстве случаев протекает так же, как в ее отсутствие. Однако у ВИЧ-инфицированных чаще встречаются такие проявления сифилиса, как необъяснимая лихорадка, нейросифилис, сифилитический нефрит, приводящий к нефротическому синдрому, а также злокачественный сифилис с характерными эктимами вследствие некротического васкулита. Чаще всего сифилис у ВИЧ-инфицированных проявляется широкими кондиломами (форма вторичного сифилиса). Нейросифилис может протекать бессимптомно или проявляться острым менингитом, нейроретинитом, тугоухостью или инсультом. По данным одного исследования, 44% всех больных нейросифилисом составляют ВИЧ-инфицированные, заболеваемость нейросифилисом в этой группе достигает 1,5%. Особенно высок риск нейросифилиса среди ВИЧ-инфицированных, употребляющих крэк. Из-за многочисленных иммунологических нарушений серодиагностика сифилиса у ВИЧ-инфицированных может быть затруднена. Так, поликлональная активация В-лимфоцитов служит причиной частых ложноположительных результатов реакции преципитации инактивированной сыворотки с кардио-липиновым антигеном (например, VDRL). В то же время у многих ВИЧ-инфицированных, заболевших сифилисом, эта реакция становится положительной позднее, чем у больных, не зараженных ВИЧ. Наконец, на фоне иммунодефицита реакция иммунофлюоресценции-абсорбции может быть отрицательной. Поскольку серодиагностика ненадежна, при подозрении на сифилис у ВИЧ-инфицированных обязательно проводят микроскопию в темном поле для выявления бледных трепонем (даже при отрицательной реакции преципитации инактивированной сыворотки с кардиолипино-вым антигеном). Диагностика нейросифилиса при ВИЧ-инфекции также затруднена, поэтому этот диагноз ставят всем ВИЧ-инфицированным с неврологической симптоматикой, изменениями в СМЖ и положительной реакцией преципитации инактивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном (даже при отрицательной реакции преципитации СМЖ с этим антигеном). Поскольку сифилис у ВИЧ-инфицированных не всегда поддается лечению и может рецидивировать, у многих больных лечение приходится про-

50

Глава 308

водить повторно. Кроме того, в таких случаях в первую очередь следует заподозрить нейросифилис и при высокой вероятности этого диагноза назначить бензилпенициллин в высоких дозах в/в.

Среди ВИЧ-инфицированных повышена распространенность инфекций, вызванных Bartonella spp. (гл. 165) — мелкими грамотрицательными бактериями, похожими на рик-кетсий. Они вызывают бактериальный ангиоматоз, фелиноз и окопную лихорадку. Бактериальный ангиоматоз, возбудителем которого чаще всего служит Bartonella henselae, проявляется разрастанием сосудов с поражением кожи, напоминающим саркому Калоши. При бактериальном ангиома-тозе в отличие от саркомы Капоши часто наблюдаются общие симптомы, а пораженные участки кожи обычно болезненны и окрашены менее интенсивно. Могут вовлекаться лимфоузлы, печень (пелиоз печени), селезенка, кости, сердце, ЦНС, дыхательные пути и ЖКТ. Бактериальный ангиоматоз у ВИЧ-инфицированных обычно развивается на фоне выраженного иммунодефицита, когда число лимфоцитов CD4 в среднем составляет 60 мкл"1. Начальным проявлением фелиноза служит образование папулы в месте внедрения возбудителя, спустя несколько недель появляется недомогание и увеличиваются регионарные лимфоузлы. Bartonella quintana, переносчиком которой служат вши, вызывает окопную лихорадку, а также эндокардит, лимфаденит и бактериальный ангиоматоз.

Грибковые инфекции

Пневмоцистоз (см. также гл. 211). Это одна из наиболее распространенных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных (возбудитель — Pneumocystis carinii). В последние годы с внедрением новых методов профилактики и лечения пневмоцистоза его распространенность и тяжесть стали постепенно снижаться. Самая частая форма пневмоцистоза — пневмоцистная пневмония. Она хотя бы однажды развивается примерно у 50% ВИЧ-инфицированных, а в 20% случаев служит первым клиническим проявлением СПИДа. Из-за распространения СПИДа Pneumocystis carinii все чаще становится причиной внебольничной пневмонии. Благодаря просвещению, внедрению новых методов диагностики и лечения летальность впервые возникшей пневмоцистной пневмонии за последние годы снизилась с 50% до 2%. Путь передачи инфекции неизвестен. Вероятно, к развитию заболевания приводит реактивация латентной инфекции. Однако нельзя исключить, что заболевание возникает в результате ослабления иммунитета к этому широко распространенному возбудителю. Случаи больничного пневмоцистоза настолько редки, что стандартных рекомендаций по его предотвращению пока нет. Считается, однако, что лиц из группы риска пневмоцистной пневмонии (например, ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1) не следует помещать в палату, где находятся больные, страдающие этим заболеванием. По мере снижения числа лимфоцитов CD4 риск пневмоцистной пневмонии увеличивается. Он особенно высок у ВИЧ-инфицированных, которые уже перенесли пневмоцистную пневмонию, а также при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1. В отсутствие профилактики пневмоцистная пневмония рецидивирует в течение 6 мес у 31% и в течение года — у 66% ВИЧ-инфицированных. Если число лимфоцитов CD4 выше 200 мкл"1, риск рецидива пневмоцистной пневмонии в течение 6 мес составляет всего 0,5%, если ниже — повышается до 8% (в течение года — до 18%). В связи с высоким риском пневмоцистной пневмонии и ее рецидивов всем ВИЧ-

 инфицированным, перенесшим это заболевание, и всем больным с числом лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"1 (или менее 15% общего числа лимфоцитов) проводится профилактика (см. ниже). С внедрением профилактики среди ВИЧ-инфицированных заболеваемость пневмоцистной пневмонией существенно снизилась. В настоящее время половина случаев впервые возникшей пневмоцистной пневмонии регистрируется у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 менее 36 мкл"1, а половина случаев ее рецидива—у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 менее 10 мкл"1.

Типичные симптомы пневмоцистной пневмонии — лихорадка и кашель, непродуктивный или с небольшим количеством белой мокроты. Возможна острая или жгучая боль за грудиной, усиливающаяся на вдохе. В тяжелых случаях наблюдаются одышка при физической нагрузке, слабость и похудание. У больных, не зараженных ВИЧ, часто встречается молниеносное течение — до постановки диагноза обычно проходит не более 5 сут. У ВИЧ-инфицированных, напротив, заболевание характеризуется вялым течением и слабовыраженной симптоматикой, часто диагноз удается поставить лишь спустя несколько недель после начала заболевания. Пневмоцистную пневмонию следует заподозрить у всех ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1, у которых наблюдаются лихорадка, похудание и симптомы поражения легких. Физикальное исследование при пневмоцистной пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции малоинформативно и не всегда позволяет обнаружить признаки, характерные для пневмонии. При аускультации иногда выявляется незначительное ослабление дыхательных шумов и выслушиваются сухие хрипы, которые чаще появляются при сочетании пневмоцистной пневмонии с другими легочными болезнями. Физикальные признаки уплотнения легочной ткани обычно отсутствуют. Рентгенологическая картина на ранних стадиях пневмоцистной пневмонии обычно без изменений, позднее у большинства больных в легких обнаруживают двустороннюю сетчатую перестройку легочного рисунка. Затемнения в области корней легких (характерные для пневмоцистной пневмонии у лиц, не инфицированных ВИЧ) обычно отсутствуют. Если пневмоцистная пневмония возникает у лиц, получающих профилактические ингаляции пентамидина, то иногда наблюдается образование каверн в верхних долях легких, как при туберкулезе. Изредка обнаруживаются затемнение, захватывающее долю легкого, и плевральный выпот.

Примерно в 2% случаев пневмоцистная пневмония осложняется пневмотораксом. Это осложнение более характерно для рецидивов пневмонии, а также если заболевание возникло на фоне профилактических ингаляций пентамидина, поскольку в этих случаях повышен риск образования каверн в верхних долях легких. Летальность пневмоцистной пневмонии, осложненной пневмотораксом, довольно высока — около 10%. Для лечения пневмоторакса могутпотре-боваться склеротерапия или операция.

Лабораторные признаки пневмоцистной пневмонии неспецифичны. Часто обнаруживается незначительный лейкоцитоз. При этом следует учитывать, что для ВИЧ-инфицированных характерно снижение числа лейкоцитов до 1500— 3000 мкл"1, поэтому его повышение до 4000—6000 мкл"1 можно расценивать как лейкоцитоз. При биохимическом анализе крови часто выявляют повышение активности ЛДГ, при исследовании газов крови — снижение Р„О2 и увеличение Р(А_а)О2. Последнее исследование проводят не только для постановки диагноза пневмоцистной пневмонии, но и для оценки ее тяжести и выбора тактики лечения (см. ниже игл. 211).

Таблица 308.20. Проявления внелегочного пневмоцистоза

Отит

Хориоидит

Обызвествленные кистозные образования внутренних органов

Некротический васкулит

Кишечная непроходимость

Увеличение лимфоузлов

Гипоплазия костного мозга

Асцит

Тиреоидит

Окончательный диагноз ставят при выявлении цист или трофозоитов возбудителя в мокроте, полученной с помощью стимуляции, или в материале, полученном при бронхо-альвеолярном лаваже, трансбронхиальной или открытой биопсии легкого (гл. 211). На фоне профилактических ингаляций пентамидина содержание возбудителя в исследуемых пробах снижается, и вероятность его выявления уменьшается с 92 до 64% при исследовании мокроты и с 95 до 89% при исследовании жидкости, полученной с помощью бронхо-альвеолярного лаважа. В последнее время для выявления ДНК Pneumocystis carinii в исследуемом материале стали применять ПЦР. Этот метод более чувствителен, чем микроскопия окрашенных препаратов. Пневмоцистную пневмонию необходимо дифференцировать с цитомегаловирусной пневмонией, неспецифической интерстициальной пневмонией, туберкулезом легких и саркомой Капоши (см. ниже).

У ВИЧ-инфицированных наблюдается и внелегочный пневмоцистоз (табл. 308.20), часто на фоне профилактических ингаляций пентамидина. Поскольку для профилактики внелегочного пневмоцистоза такой путь введения пентамидина неэффективен, сейчас пентамидин обычно назначают в/в или в/м. Внелегочный пневмоцистоз встречается у 2,5—5% ВИЧ-инфицированных. Он может быть обусловлен как гематогенной диссеминацией возбудителя, так и первичной инфекцией. Самый частый вариант последней — отит. Обычно он проявляется полиповидными образованиями в наружном слуховом проходе с одной стороны. Иногда поражение распространяется на среднее ухо и сосцевидный отросток, проявляясь характерными изменениями на обзорных рентгенограммах черепа. Больные обычно жалуются на боль в ухе и снижение слуха. Средний отит более чем в половине случаев сопровождается перфорацией барабанной перепонки. Большинство других форм внелегочного пневмоцистоза возникают не как первичная инфекция, а при наличии пневмоцистной пневмонии в анамнезе. Самая распространенная из них — хориоидит. Обычно его выявляют случайно при плановом офтальмологическом обследовании или при обследовании больных с цитомегаловирусным ретинитом. На сосудистой оболочке глаз обнаруживаются множественные выпуклые бляшки желтоватого цвета, размер которых составляет 0,5—2 диаметра зрительного диска. Их часто путают с ватообразными экссудатами на глазном дне, характерными для ВИЧ-инфекции. Течение хориоиди-та, как правило, бессимптомное. Пневмоцистоз может затрагивать и другие органы: лимфоузлы, селезенку, печень, почки, поджелудочную железу, сердце, щитовидную железу, надпочечники. Поражение печени, почек и селезенки может протекать бессимптомно и приводить к появлению обыз-вествленных кистозных образований, обнаруживаемых с помощью КТ или УЗИ. Имеются сообщения о гипоплазии костного мозга, кишечной непроходимости и некротическом васкулите, напоминающем облитерирующий тром-бангиит.

 

51

ВИЧ-инфекция и СПИД

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор лекарственных средств, используемых для лечения пневмоцистной пневмонии и других проявлений пневмоцистоза, довольно широк (табл. 308.19 и гл. 211). Однако лучшим из них признан триметоприм/сульфаметоксазол (в/в или внутрь), эффективность которого достигает 90%. Основной недостаток этого препарата — частые побочные эффекты: в отсутствие ВИЧ-инфекции они отмечаются у 10% больных, а на ее фоне — у 50—65%. Наиболее распространенные из них — сыпь, лихорадка, нейтропения, тром-боцитопения и гепатит. Хотя они не служат показанием к отмене триметоприма/сульфаметоксазола, при лечении необходимо соблюдать осторожность, поскольку не исключены более серьезные осложнения, например синдром Сти-венса—Джонсона. При выраженной нейтропении может потребоваться отмена других препаратов, угнетающих кроветворение, например зидовудина или ганцикловира. При легких формах пневмоцистоза побочные эффекты триметоприма/сульфаметоксазола можно уменьшить, слегка снизив дозу. Оптимальная продолжительность лечения триме-топримом/сульфаметоксазолом (и другими лекарственными средствами, приведенными ниже) составляет 21 сут. В отличие от большинства других инфекций, лечение которых обычно приводит к улучшению или стабилизации состояния уже через 24—48 ч, при пневмоцистной пневмонии на фоне ВИЧ-инфекции улучшение наступает лишь к концу первой недели лечения. В первые 5 сут после начала лечения состояние может даже ухудшиться, особенно при среднетяжелой и тяжелой пневмонии, что обусловлено воспалительной реакцией на массовую гибель возбудителя. Для ее подавления дополнительно назначают глюкокорти-коиды. Кроме того, глюкокортикоиды показаны всем ВИЧ-инфицированным с тяжелой формой пневмоцистной пневмонии, при которой РаО2 ниже 70 мм рт. ст. или Р<А_а)О2 выше 35 мм рт. ст. Клинические испытания показали, что применение глюкокортикоидов вдвое снижает летальность (с 40 до 20%) и потребность в ИВЛ у таких больных. При этом из выраженных побочных эффектов глюкокортикоидов отмечается лишь кандидозный стоматит. При тяжелых формах пневмоцистной пневмонии лечение глюкокорти-коидами рекомендуется начинать как можно раньше, не позднее чем через 36—72 ч после постановки диагноза. Лечение, начатое в более поздние сроки, неэффективно и повышает риск других оппортунистических инфекций. Рекомендуемая продолжительность лечения глюкокортикоида-ми — 21 сут (табл. 308.19), хотя некоторые предпочитают прекращать его за 48—72 ч до завершения антимикробной терапии, чтобы оценить состояние больного на фоне только антимикробной терапии.

При непереносимости триметоприма/сульфаметоксазола для лечения пневмоцистной пневмонии и внелегочных проявлений пневмоцистоза чаще всего используют пентамидин. Этот препарат предназначен только для парентерального применения. Его лучше вводить в/в, поскольку при в/м введении высок риск асептического абсцесса. При легком течении пневмоцистной пневмонии иногда назначают ингаляции пентамидина. При внелегочном пневмо-цистозе они неэффективны, поэтому их следует назначать лишь для профилактики пневмоцистной пневмонии в редких случаях непереносимости пентамидина для системного применения (см. ниже). Во избежание сердечно-сосудистых осложнений пентамидин в/в вводят медленно. По эффективности он сопоставим с триметопримом/сульфаме-

52

Глава 308

токсазолом, но вызывает более тяжелые побочные эффекты: поражение почек (требует снижения дозы на 20—50%), острый панкреатит (требует отмены препарата), тромбоци-топению, нарушения обмена глюкозы (гипер- или гипогликемию) . У некоторых больных развивается инсулиноза-висимый сахарный диабет, у других возникает тяжелая гипогликемия. Поскольку гипогликемия может развиться даже спустя 2 нед после окончания лечения пентамиди-ном, необходимо длительное наблюдение. Нарушения обмена глюкозы отмечаются у 14% больных и, видимо, обусловлены поражением поджелудочной железы. Чаще всего они наблюдаются на фоне поражения почек, обычно на поздних сроках лечения, особенно в тех случаях, когда общая доза пентамидина превышает 4 г или в прошлом уже проводилось лечение этим препаратом.

Для лечения пневмоцистной пневмонии используют также триметоприм (внутрь) плюс дапсон (внутрь); клинда-мицин (внутрь или в/в) плюс примахин (внутрь); атовак-вон (внутрь); триметрексат (в/в инфузия) плюс фолинат кальция (внутрь или в/в); эфлорнитин (в/в инфузия). Комбинация триметоприм плюс дапсон по эффективности сопоставима с триметопримом/сульфаметоксазолом, но обладает менее выраженным побочным действием, поэтому некоторые врачи для лечения легких форм пневмоцистоза в первую очередь назначают именно ее. Основной побочный эффект дапсона — метгемоглобинемия. Противопоказание к его применению — недостаточность Г-6-ФД. Монотерапия дапсоном, клиндамицином или примахином неэффективна. Эффективность комбинации клиндамицина и примахина составляет 86%, основное побочное действие — метгемоглобинемия. Атоваквон (аналог убихинона) подавляет перенос электронов в дыхательной цепи и нарушает синтез АТФ и пиримидиновых оснований у чувствительных к нему простейших. Клинические испытания показали, что этот препарат активен против Pneumocystis ca-rinii. Хотя атоваквон вызывает побочные эффекты реже, чем триметоприм/сульфаметоксазол, по эффективности он уступает последнему. Кроме того, после лечения атовакво-ном чаще наблюдаются рецидивы пневмоцистоза. В связи с этим атоваквон используют как препарат резерва. Триметрексат — ингибитор дигидрофолатредуктазы — в комбинации с фолинатом кальция эффективен у 70% больных пневмоцистной пневмонией. Фолинат кальция уменьшает токсическое действие триметрексата на костный мозг. Триметрексат плюс фолинат кальция назначают лишь при непереносимости или неэффективности других лекарственных средств. Эфлорнитин необратимо ингибирует орни-тиндекарбоксилазу, нарушая, таким образом, синтез полиаминов простейшими. Основное побочное действие — тром-боцитопения. Эфлорнитин, как и триметрексат плюс фолинат кальция, менее эффективен, чем триметоприм/сульфаметоксазол, поэтому его используют только как препарат резерва.

Сразу после постановки диагноза или при подозрении на пневмоцистоз начинают лечение по одной из приведенных выше схем. При среднетяжелой и тяжелой формах пневмоцистной пневмонии наряду с парентеральным введением антимикробных средств назначают глюкокортикоиды (см. выше). Обычно через 7—14 сут после начала лечения наступает заметное улучшение. Если этого не происходит, тактику лечения пересматривают, предпочитая при этом менять его режим, а не назначать дополнительные лекарственные средства. В случае ухудшения для исключения другой инфекции может потребоваться повторная бронхоско-

 пия. При развитии дыхательной недостаточности ИВЛ в сочетании с медикаментозным лечением часто позволяет добиться улучшения.

Профилактика. Профилактика пневмоцистоза — важнейшая часть ведения ВИЧ-инфицированных. Показаниями служат пневмоцистная пневмония в анамнезе, падение числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"1 или 15% общего числа лимфоцитов, лихорадка неясного происхождения (температура тела превышает 37,8°С), сохраняющаяся не менее 2 нед, или кандидозный стоматит. Как и для лечения, чаще используют триметоприм/сульфаметоксазол по 160/800 мг внутрь: минимальная доза — 3 раза в неделю, максимальная — 2 раза в сутки. Обычно назначают по 160/800 мг внутрь 1 раз в сутки. Сообщалось, что за два года наблюдения в группе из 30 ВИЧ-инфицированных, принимавших триметоприм/сульфаметоксазол по 160/800 мг 2 раза в сутки, ни один человек не заболел пневмоцистной пневмонией, тогда как в контрольной группе отмечено 16 случаев этого заболевания. Медиана выживаемости составила в первой группе 22,9 мес, а во второй — лишь 12,6 мес. По данным другого исследования, проведенного среди ВИЧ-инфицированных с пневмоцистной пневмонией в анамнезе, частота ее рецидивов в течение года и полутора лет при профилактическом назначении триметоприма/сульфаметоксазола (по 160/800 мг 1 раз в сутки) составила соответственно 4,5 и 11,4%, а при назначении ингаляций пентамидина (300 мг 1 раз в месяц) — соответственно 18,5 и 27,6%. Таким образом, для профилактики пневмоцистной пневмонии у ВИЧ-инфицированных триметоприм/сульфаметоксазол эффективнее ингаляций пентамидина. Кроме того, ингаляции пентамидина увеличивают риск пневмоторакса и диссеми-нированного пневмоцистоза. Больные, не переносящие триметоприм/сульфаметоксазол, нуждаются в альтернативных схемах профилактики. По данным клинических испытаний, число летальных исходов, обусловленных бактериальными инфекциями, при профилактическом применении дапсона значительно выше по сравнению с триметопримом/суль-фаметоксазолом. Вероятно, это обусловлено тем, что спектр антибактериального действия дапсона уже и он оказывает угнетающее действие на нейтрофилы. При непереносимости триметоприма/сульфаметоксазола некоторые рекомендуют применять дапсон в сочетании с пириметамином и фолинатом кальция. Такая профилактика снижает риск как пневмоцистоза, так и токсоплазмоза, но не большинства бактериальных инфекций. Используют также клиндамицин плюс примахин. При непереносимости лекарственных средств для системного применения средством выбора остаются ингаляции пентамидина (300 мг 1 раз в месяц). Кандидоз (см. также гл. 207). Это самая частая грибковая инфекция у ВИЧ-инфицированных, возникающая в той или иной форме почти у всех этих больных. Кандидоз часто появляется на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и может быть первым проявлением иммунодефицита. Обычно кандидоз поражает только слизистые и хорошо поддается лечению. Кандидозный сепсис развивается крайне редко и обычно бывает обусловлен ятрогенными причинами: установкой постоянного катетера, лечением антибиотиками широкого спектра действия и лекарственными средствами, вызывающими нейтропению.

Поверхностное поражение слизистой рта обычно выглядит как белый творожистый налет на небе, языке, щеках и глотке (молочница, рис. I). Начальным проявлением молочницы может быть поражение десневого края. Налет легко удаляется. В нативном препарате, приготовленном из со-скоба со слизистой рта и обработанном гидроксидом калия,

Рисунок 308.26. Кандидозный эзофагит. Рентгенография пищевода с барием, видна грубая неровность контура пищевода

легко обнаружить нити псевдомицелия. У ВИЧ-инфицированных женщин ранним проявлением иммунодефицита служит кандидозный вагинит.

На более поздних стадиях ВИЧ-инфекции, обычно при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"1, возможен глубокий кандидоз с поражением пищевода, трахеи, бронхов и легких. Его относят к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2), поскольку он свидетельствует о выраженной недостаточности клеточного иммунитета. Чаще всего глубокий кандидоз проявляется эзофагитом. Хотя кандидозный эзофагит относится к поздним осложнениям ВИЧ-инфекции, он изредка возникает и в острой лихорадочной фазе. К типичным проявлениям относятся боль при глотании, жжение или боль за грудиной. Кандидозному эзофаги-ту часто сопутствует стоматит, однако у больных, применявших противогрибковые средства местно, его может не быть. Характерная клиническая картина и обнаружение грубой неровности контура пищевода при рентгенографии с барием (рис. 308.26) позволяют поставить предварительный диагноз и назначить эмпирическое лечение противогрибковыми средствами. Если через 4—6 сут после начала лечения улучшение не наступает, для исключения других причин поражения пищевода (цитомегаловирусной инфекции, герпеса, саркомы Капоши, лимфомы) проводят эзофагогастро-дуоденоскопию. Окончательный диагноз ставят при обнаружении на слизистой пищевода белых бляшек и выявлении в них псевдомицелия.

ЛЕЧЕНИЕ

При кандидозном вагините или стоматите назначают нистатин или клотримазол местно. Режим применения препаратов зависит от тяжести заболевания. В тяжелых случаях

 

53

ВИЧ-инфекция и СПИД

многие рекомендуют назначать кетоконазол или флукона-зол внутрь, эффективные у большинства больных. Флуко-назол дороже, но более эффективен, возможно, из-за плохого всасывания кетоконазола при сниженной кислотности желудочного сока. В особо тяжелых случаях назначают короткий курс амфотерицина В в/в, после чего переходят на флуконазол внутрь.

Криптококкоз (см. также гл. 206). Это ведущая причина менингита у больных СПИДом. Возбудитель криптококкоза Cryptococcus neoformans — повсеместно распространенный дрожжевой гриб, имеющий полисахаридную капсулу. Тяжелая, угрожающая жизни инфекция, вызванная этим возбудителем, развивается у 6—12% больных СПИДом, обычно при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"1. В 2% случаев криптококкоз является первым проявлением СПИДа. Медиана выживаемости ВИЧ-инфицированных после постановки диагноза криптококкоза составляет 9 мес. Начало эпидемии ВИЧ-инфекции в странах Африки ознаменовалось ростом заболеваемости криптококкозом. Сейчас распространенность криптококкоза среди больных СПИДом в Африке выше, чем в других районах мира, и достигает 20%. Хотя воротами инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, служат дыхательные пути, чаще всего (в 67—85% случаев) возбудитель поражает головной мозг и мозговые оболочки. На момент постановки диагноза криптококкоза у большинства больных имеется подострый менингоэнцефа-лит. У некоторых больных при МРТ головы обнаруживают воспалительные инфильтраты — криптококковые гранулемы. Они выглядят как очаги пониженной плотности с кольцевидным усилением. Диагноз часто удается поставить лишь спустя несколько недель или даже месяцев после появления первых симптомов. Для раннего выявления криптококкоза (как и большинства других оппортунистических инфекций) у больных СПИДом необходимо тщательное и целенаправленное обследование. Типичные проявления крип-тококкового поражения ЦНС — лихорадка (у 100% больных), тошнота и рвота (у 40%), нарушение сознания, головная боль и симптомы раздражения мозговых оболочек (у 25%). Эпилептические припадки и очаговая неврологическая симптоматика возникают редко. У 40% больных криптококкоз протекает с поражением легких, которому в 90% случаев сопутствует поражение ЦНС. Легочный криптококкоз обычно проявляется лихорадкой, кашлем и одышкой, в некоторых случаях — кровохарканьем. При рентгенографии у 90% больных обнаруживают очаговые тени или сетчатую перестройку легочного рисунка. Поражение может захватывать целую долю легкого, иногда выявляются каверны, плевральный выпот и увеличение лимфоузлов средостения и корней легких. Более чем у половины больных развивается фунгемия, для которой характерны лихорадка, недомогание и слабость. Поражение легких служит единственным проявлением криптококкоза в 4—10% случаев, а фунгемия — в 4— 8 % случаев. К редким проявлениям криптококкоза относятся: поражение кожи, напоминающее контагиозный моллюск; увеличение лимфоузлов; изъязвление слизистой языка и неба; артрит; гастроэнтерит; миокардит и простатит, причем в предстательной железе может сформироваться очаг латентной инфекции.

Предположительный диагноз ставят при обнаружении возбудителя в мазках СМЖ, контрастированных тушью, в биоптатах пораженных органов или при выявлении крипто-кокковых антигенов в крови или СМЖ. Окончательный диагноз можно поставить лишь при выявлении криптококков

54

Глава 308

в посевах СМЖ, крови, костного мозга, мокроты или био-птата органа. При положительном результате посева, независимо от источника исследуемого материала, назначают лечение. Криптококковые антигены присутствуют в СМЖ почти у всех больных криптококковым менингитом, причем у 15% из них другие изменения СМЖ отсутствуют. Менее чем у половины больных число лейкоцитов в СМЖ превышает 20 мкл"1, у 35—70% повышена концентрация белка и у 50% снижена концентрация глюкозы. У больных с крип-тококковыми гранулемами результаты посева и исследования СМЖ на Криптококковые антигены могут быть отрицательными. В этих случаях может потребоваться биопсия головного мозга.

ЛЕЧЕНИЕ

При положительных результатах посева или выявлении криптококковых антигенов немедленно начинают лечение. У ВИЧ-инфицированных обычно используют амфотери-цин В (0,3—0,5 мг/кг/сут) в сочетании с фторцитозином (150 мг/кг/сут) в течение 6 нед. Примерно у 50% больных фторцитозин вызывает нейтропению, из-за которой препарат приходится отменять. После стандартного курса лечения более чем у половины больных криптококкоз рецидивирует, поэтому им рекомендуется пожизненно принимать флуконазол в дозе 100—200 мг/сут. Хотя официальных рекомендаций по первичной профилактике криптококко-за и кандидоза нет, многие рекомендуют назначать флуконазол в дозе 100—200 мг/сут всем ВИЧ-инфицированным с числом лимфоцитов CD4 менее 100 мкл"1. В настоящее время проводятся клинические испытания вакцины против Cryptococcus neoformans.

Гистоплазмоз (см. также гл. 203). Заболевание чаще всего возникает у ВИЧ-инфицированных, живущих в долинах рек Миссисипи и Огайо, в Пуэрто-Рико, Доминиканской Республике и Южной Америке, где широко распространен возбудитель этой оппортунистической инфекции — Histo-plasma capsulatum. В США гистоплазмозом страдают лишь 0,5% больных СПИДом, однако в районах с широким распространением возбудителя эта оппортунистическая инфекция встречается гораздо чаще. Грибу Histoplasma capsulatum присущ диморфизм: в почве он развивается в виде мицелия, а при температуре 37°С — в виде мелких почкующихся клеток. Почва, содержащая помет птиц и летучих мышей, особенно богата Histoplasma capsulatum. У ВИЧ-инфицированных гистоплазмоз обычно развивается на стадии СПИДа и может служить первым его проявлением. По данным одного исследования, на момент постановки диагноза гистоплаз-моза медиана числа лимфоцитов CD4 составляет 33 мкл"1. Возможен первичный гистоплазмоз с изолированным поражением легких, однако для больных СПИДом характерна диссеминированная форма заболевания, обусловленная, по-видимому, реактивацией латентной инфекции. При этой форме наблюдаются лихорадка и похудание, сохраняющиеся 4—8 нед. Другие симптомы заболевания — гепатосплено-мегалия (у 25% больных), увеличение лимфоузлов (у 25%), менингит или объемные образования мозга (у 15%), поражение костного мозга с развитием тромбоцитопении, ней-тропении и анемии (у 33%), появление пятнисто-папулезной сыпи на коже и изъязвления кожи и слизистой рта (у 7%). Поражение легких при диссеминированном гистоплаз-мозе может протекать бессимптомно, лишь у 10—30% больных оно сопровождается кашлем и одышкой. Однако при рентгенографии грудной клетки примерно у 50% больных

 обнаруживают сетчатую перестройку легочного рисунка или множественные мелкоочаговые тени. Диагноз ставят при выявлении возбудителя в посевах крови, костного мозга или биоптата пораженного органа. В крови больных обнаруживаются полисахаридные антигены возбудителя; по изменению их концентрации можно оценить эффективность лечения. К сожалению, это исследование доступно далеко не везде. Для лечения используют амфотерицин В, 0,6 мг/кг/сут в/в. Когда общая доза достигнет 1 г, назначают поддерживающую дозу — 1 мг/кг 1 раз в 2 нед или переходят на итра-коназол, 200 мг внутрь 2 раза в сутки. Больные СПИДом должны принимать препарат пожизненно. Инфекция, вызванная Penicillium marneffei. В Юго-Восточной Азии у ВИЧ-инфицированных часто развивается диссеминированная инфекция, вызванная Penicillium marneffei и проявляющаяся лихорадкой, генерализованным увеличением лимфоузлов, гепатоспленомегалией, анемией, тром-боцитопенией и поражением кожи (папулы с углублением в центре). Для лечения инфекции сначала назначают амфотерицин В, затем переходят на итраконазол. Кокцидиоидоз (см. также гл. 204). Возбудитель кокцидиои-доза, Coccidioides immitis, обитает в почве, где он образует пушистый мицелий. Кокцидиоидоз встречается как у ВИЧ-инфицированных, так и у лиц с сохранным иммунитетом. Распространение кокцидиоидоза, как и гистоплазмоза, ограничено отдельными территориями, к которым, в частности, относятся юго-западные районы США. В эндемичных районах заболеваемость кокцидиоидозом составляет 3%. Полагают, что развитие кокцидиоидоза у ВИЧ-инфицированных обусловлено реактивацией латентной инфекции. Кокцидиоидоз у ВИЧ-инфицированных обычно развивается при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 250 мкл"1, однако он может возникнуть и на более ранних стадиях. Типичные симптомы — лихорадка, похудание и кашель. На рентгенограммах грудной клетки обнаруживают выраженные изменения: чаще всего это сетчато-узелковая перестройка легочного рисунка, возможны также появление очаговых теней, каверн, плеврального выпота и увеличение прикорневых лимфоузлов. В 70% случаев кокцидиоидоз проявляется поражением легких, в 12% — менингитом, в 9% — увеличением лимфоузлов (внелегочных), в 9% — поражением печени, в 5% — поражением кожи, описаны также случаи перитонита и инфекции брюшной полости. Диагноз ставят по результатам посева. Серологическое исследование, информативное у больных с сохранным иммунитетом, у ВИЧ-инфицированных в 25% случаев дает ложноот-рицательные результаты. Для лечения назначают амфотерицин В, 1 мг/кг/сут. Когда общая доза достигнет 1 г, переходят на длительное поддерживающее лечение флуконазолом или итраконазолом.

Аспергиллез (см. также гл. 208). Инвазивный легочный ас-пергиллез не относят к диагностическим критериям СПИДа, и встречается он нечасто, однако нейтропения и лечение глюкокортикоидами повышают риск этой инфекции у больных СПИДом. На фоне СПИДа аспергиллез имеет необычное течение и часто проявляется некротическим трахеоб-ронхитом с появлением псевдомембран на слизистой трахеи и бронхов. Для лечения аспергиллеза применяют амфотерицин В.

Вирусные инфекции

Герпесвирусы. Эти возбудители не только вызывают оппортунистические инфекции на всех стадиях ВИЧ-инфекции, но и способствуют усилению репродукции ВИЧ. Герпетические инфекции у ВИЧ-инфицированных обычно возникают в результате реактивации вирусов. Среди герпесвирусов

наибольшее значение при ВИЧ-инфекции имеют цитоме-галовирус, вирус простого герпеса (гл. 184), вирус varicella-zoster (гл. 185), вирус Эпштейна—Барр (гл. 186) и герпесви-рус человека типа 8.

Цитомегаловирус (см. также гл. 187). Первичная цитомега-ловирусная инфекция обычно возникает в детском возрасте, после чего вирус сохраняется в организме в латентной форме. При ВИЧ-инфекции антитела к цитомегаловирусу обнаружены в сыворотке более чем у 95% больных, а признаки реактивации цитомегаловируса выявлены на аутопсии примерно у 90% умерших. Клинически выраженная ци-томегаловирусная инфекция обычно развивается при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 50 мкл"1. Однако репродукция цитомегаловируса, о которой свидетельствует его обнаружение в моче и смывах из носоглотки, может происходить и на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции. У больных СПИДом цитомегаловирусная инфекция чаще всего проявляется ретинитом, эзофагитом и колитом.

Наиболее тяжелое и частое проявление цитомегаловирус -ной инфекции у ВИЧ-инфицированных — ретинит, который развивается у 25—30% больных и сопровождается прогрессирующим снижением остроты зрения. Ретинит протекает безболезненно; больные часто жалуются на плавающие пятна перед глазами. При офтальмоскопии на сетчатке видны экссудаты и периваскулярные кровоизлияния (рис. V). Поражение обычно двустороннее, но один глаз страдает сильнее. Потеря зрения необратима, поскольку она происходит в результате воспаления и некроза сетчатки. Кроме того, возможна регматогенная отслойка сетчатки вследствие ее атрофии в участках воспаления. Опытный офтальмолог способен поставить диагноз на основании осмотра глазного дна.

При цитомегаловирусном эзофагите глотание становится болезненным, появляется боль за грудиной. Диагноз обычно ставят с помощью эндоскопии: в типичном случае выявляют обширную поверхностную язву на слизистой дисталь-ного отдела пищевода. При биопсии видны внутриядерные и цитоплазматические включения. Поражение может захватывать и другие отделы ЖКТ, например желудок или тонкую кишку, но чаще всего возникает колит (у 5—10% больных СПИДом). При цитомегаловирусном колите наблюдаются понос (обычно без примеси крови), боль в животе, похудание и потеря аппетита. Диагноз ставят при выявлении с помощью эндоскопии множественных язв на слизистой толстой кишки, а также с помощью биопсии. Ирригоскопия неинформативна. Цитомегаловирусный колит чреват таким тяжелым осложнением, как перфорация кишки. Поражение ЖКТ, обусловленное цитомегаловирусной инфекцией, может привести к кахексии.

Другие клинические проявления цитомегаловирусной инфекции у больных СПИДом наблюдаются редко. Так, при гистологическом исследовании печени у 33—50% больных с цитомегаловирусной инфекцией обнаруживают гепатит, однако чаще всего он протекает бессимптомно. Исключение составляют случаи первичной цитомегаловирусной инфекции, которая обычно встречается у детей. Поданным анализа биохимических показателей функции печени, примерно у 33% больных наблюдается поражение желчных путей, которое может проявляться стенозом фатерова соска или первичным склерозирующим холангитом. Стеноз фатерова соска обычно приводит к расширению общего желчного протока, что можно обнаружить с помощью УЗИ.

Хотя цитомегаловирус часто обнаруживают в мокроте, вызванные им заболевания легких встречаются довольно редко. Цитомегаловирусная пневмония в отличие от других форм инфекции с трудом поддается лечению как у ВИЧ-инфицированных, так и у больных, не зараженных ВИЧ.

 

55

ВИЧ-инфекция и СПИД

Среди других проявлений цитомегаловирусной инфекции можно отметить восходящий миелит и полинейропа-тию (или полирадикулопатию) с подострым течением, которые довольно хорошо поддаются лечению. Возможны также адреналит, эпидидимит, цервицит и острый панкреатит.

Поставить диагноз даже клинически выраженной цитомегаловирусной инфекции иногда нелегко. Выделение цитомегаловируса в культуре клеток неинформативно, поскольку он присутствует в смывах из носоглотки, в моче, крови и биоптатах у большинства больных СПИДом. Для подтверждения диагноза необходимо выявить цитоплазматические и крупные внутриядерные включения в клетках пораженных органов. Только диагноз цитомегаловирусного ретинита ставят на основании клинической картины.

ЛЕЧЕНИЕ

В настоящее время для лечения цитомегаловирусной инфекции утверждены ганцикловир, фоскарнет и цидофовир для системного применения, а также ганцикловир в виде капсул для имплантации в стекловидное тело и цидофовир для инъекций в стекловидное тело. Эффективность ган-цикловира и фоскарнета при цитомегаловирусном ретините достигает 80—90%, однако это заболевание часто рецидивирует, поэтому необходимо длительное поддерживающее лечение. На начальном этапе лечения цитомегаловирусного ретинита лучше использовать ганцикловир в виде непродолжительных в/в инфузий 2 раза в сутки в течение 14 сут. Поскольку ганцикловир вызывает угнетение кроветворения, его нельзя использовать в сочетании с зидовуди-ном или триметопримом/сульфаметоксазолом. Фоскарнет менее удобен, поскольку на начальном этапе лечения его приходится применять путем двухчасовых в/в инфузий 3 раза в сутки в течение 14 сут. Фоскарнет обладает нефро-токсическим действием и часто вызывает электролитные нарушения. Для продолжительного поддерживающего лечения ганцикловир или фоскарнет вводят путем в/в инфузий 1 раз в сутки. По данным контролируемых испытаний, эффективность ганцикловира и фоскарнета примерно одинакова, однако средняя продолжительность жизни при лечении фоскарнетом больных без почечной недостаточности несколько выше. С чем связано такое действие фоскарнета, пока неизвестно, однако полагают, что он активен в отношении ВИЧ. Многие рекомендуют начинать с ганцикловира, а для поддерживающего лечения назначать фоскарнет. Для лечения ретинита, вызванного устойчивыми к ган-цикловиру штаммами цитомегаловируса, используют фоскарнет или цидофовир. Последний стали применять при цитомегаловирусном ретините у больных СПИДом относительно недавно. Основанием для этого послужили результаты двух клинических испытаний, проведенных в общей сложности на 148 больных. В одном из этих испытаний показано, что цидофовир замедляет прогрессирование цитомегаловирусного ретинита, в другом — продемонстрирована эффективность цидофовира для лечения рецидивов заболевания у больных, получавших ранее другие препараты. Хотя по эффективности цидофовир уступает ган-цикловиру и фоскарнету, он более удобен в применении: цидофовир назначают 1 раз в неделю в течение 2 нед, после чего — 1 раз в 2 нед. Основные побочные эффекты цидофовира — лейкопения, слабость, тошнота, понос и снижение внутриглазного давления. Другой способ лечения цитомегаловирусного ретинита основан на имплантации капсул, обеспечивающих медленное высвобождение ганцикловира в стекловидное тело. Хотя этот способ позволяет избе-

4

56

Глава 308

жать в/в инфузий, он сопряжен с высоким риском отслойки сетчатки. Исследования, проведенные в ряде крупных медицинских центров, показали, что прием ганцикловира внутрь отодвигает сроки развития цитомегаловирусной инфекции, на основании чего этот препарат был одобрен к применению для ее профилактики. Однако более широкие клинические испытания не подтвердили эффективности профилактического назначения ганцикловира. У незначительной части ВИЧ-инфицированных антитела к цитоме-галовирусу отсутствуют. Во избежание заражения таких больных при переливании крови и ее компонентов желательно использовать только донорскую кровь, не содержащую эти антитела.

Вирус простого герпеса (см. также гл. 184). Для ВИЧ-инфицированных характерны частые рецидивы герпеса лица и полости рта, половых органов и перианальной области. По мере снижения числа лимфоцитов CD4 частота и тяжесть рецидивов возрастают. У ВИЧ-инфицированных пораженные герпесом участки обычно крайне болезненны, имеют ярко-красный цвет, особенно часто они локализуются глубоко в межъягодичной складке (рис. 308.27). Поражение перианальной области часто приводит к проктиту и образованию трещин заднего прохода. При долго не заживающих, болезненных язвах в перианальной области у ВИЧ-инфицированных герпес исключают в первую очередь. Возможен герпетический эзофагит, которому часто сопутствует герпес лица и полости рта. В отличие от цитомегаловирусного эзо-фагита, при котором на слизистой пищевода появляется единичная крупная язва, для герпетического эзофагита характерны множественные мелкие язвы. У многих ВИЧ-инфицированных отмечают частые рецидивы герпетического панариция, который протекает более тяжело, чем у лиц с нормальным иммунитетом, и проявляется болезненным поражением кожи с появлением везикул или обширных эрозий. Вирус простого герпеса, как и вирус varicella-zoster (см. ниже), изредка вызывает двусторонний острый ретинит с обширным некрозом сетчатки. Для ретинита, вызванного этими вирусами (в отличие от цитомегаловирусного), характерна боль в глазах, поскольку он сопровождается притом и кератитом. Ретиниту часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением тройничного нерва. При офтальмоскопии обнаруживают обширные очаги поражения, имеющие сероватый цвет и расположенные по периферии сетчатки. Заболевание часто осложняется отслойкой сетчатки. Герпетический энцефалит при ВИЧ-инфекции развивается гораздо реже, чем при других имму-нодефицитах.

ЛЕЧЕНИЕ

Средство выбора для лечения герпеса — ацикловир. Обычно его назначают в дозе 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 10—14 сут. В тяжелых случаях препарат назначают в более высокой дозе в/в. При необходимости замены препарата чаще всего используют фамцикловир, 500 мг внутрь каждые 8 ч в течение 7 сут. Валацикловир одобрен к применению при рецидивирующем герпесе у лиц с нормальным иммунитетом. Однако использовать этот препарат у больных с иммунодефицитами, в том числе у ВИЧ-инфицированных, не рекомендуется, поскольку он может вызвать угрожающую жизни тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру. Распространение устойчивых к ацикловиру штаммов вируса простого герпеса представляет серьезную трудность при лечении герпеса у ВИЧ-инфицированных. Если

 

Рисунок 308.27. Герпес перианальной области у больного СПИДом.

лечение ацикловиром неэффективно, следует заподозрить устойчивость вируса к этому препарату, что обусловлено снижением активности вирусной тимидинкиназы и обычно сочетается с устойчивостью к ганцикловиру. В таких случаях используют фоскарнет.

Вирус varicella-zoster (см. также гл. 185). Заражение вирусом varicella-zoster приводит к развитию ветряной оспы. После стихания инфекции вирус переходит в латентное состояние, сохраняясь в черепно-спинномозговых ганглиях. Реактивация латентной инфекции приводит к развитию опоясывающего лишая. При появлении этого заболевания у лиц моложе 50 лет необходимо обследование на иммунодефицит, особенно на ВИЧ-инфекцию. Опоясывающий лишай — одно из ранних проявлений иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных. В одном исследовании, проведенном в Африке, показано, что 91% больных опоясывающим лишаем инфицированы ВИЧ. Опоясывающий лишай у большинства ВИЧ-инфицированных проявляется выраженной болью и поражением кожи, часто обширным и затрагивающим несколько дерматомов (рис. IV). Сообщалось, что рецидивы опоясывающего лишая возникают у 23% ВИЧ-инфицированных. У больных СПИДом опоясывающий лишай может протекать с диссеминированным поражением кожи, напоминающим легкую форму ветряной оспы. Как уже упоминалось, опоясывающий лишай изредка протекает в виде острого ретинита с обширным некрозом сетчатки, обычно в сочетании с поражением тройничного нерва. Опоясывающий лишай с поражением внутренних органов при ВИЧ-инфекции (в отличие от других тяжелых иммунодефицитов) отмечается крайне редко, поэтому больные обычно не нуждаются в госпитализации или строгой изоляции. Ветряная оспа у

ВИЧ-инфицированных, напротив, может привести к летальному исходу и поэтому требует интенсивного лечения ацик-ловиром и иммуноглобулином против вируса varicella-zoster. Своевременно начатое лечение опоясывающего лишая приводит к более быстрому выздоровлению. Обычно назначают ацикловир в высоких дозах в/в или внутрь или фамцикло-вир внутрь. При опоясывающем лишае, вызванном устойчивыми к ацикловиру штаммами вируса, на пораженных участках кожи появляются роговые наслоения; в этих случаях назначают фоскарнет.

Вирус Эпштейна—Барр (см. также гл. 186). Этот вирус, известный как возбудитель инфекционного мононуклеоза, очень часто реактивируется у ВИЧ-инфицированных. У многих больных он активно выделяется во внешнюю среду на всем протяжении ВИЧ-инфекции. Считается, что эта инфекция может приводить к развитию лимфом (см. ниже) и волосатой лейкоплакии рта. Последняя проявляется белесыми шероховатыми бляшками, расположенными обычно на боковых поверхностях языка, реже — на слизистой щек (рис. II). Волосатую лейкоплакию рта иногда путают с молочницей, однако в большинстве случаев дифференцировать эти заболевания несложно: при волосатой лейкоплакии рта (в отличие от молочницы) соскоблить бляшки не удается. Выявление ДНК вируса в пораженных участках с помощью флюоресцентной гибридизации in situ и эффективность лечения высокими дозами ацикловира внутрь подтверждают этиологическую роль вируса Эпштейна—Барр в развитии данного заболевания. Хотя волосатая лейкоплакия рта свидетельствует об иммунодефиците, сама по себе она неопасна и в 25—50% случаев проходит самостоятельно, поэтому ацикловир обычно не назначают. Другие герпесвирусы. Герпесвирус человека типа 8 впервые был обнаружен в участках пораженной кожи у больных саркомой Капоши. Полагают также, что этот вирус вызывает первичную лимфому серозных оболочек у ВИЧ-инфицированных. Лечения инфекции, вызванной этим вирусом, нет. Подробнее см. выше, «Патогенез саркомы Капоши», и ниже, «Саркома Капоши».

Среди Т-лимфотропных герпесвирусов первым был открыт герпесвирус человека типа 6, вызывающий внезапную экзантему у детей. Поскольку в исследованиях in vitro продемонстрирована способность этого вируса усиливать репродукцию ВИЧ, полагают, что герпесвирус человека типа 6 ускоряет прогрессирование ВИЧ-инфекции. Антитела к этому герпесвирусу присутствуют в сыворотке у 80—100% лиц независимо от наличия или отсутствия ВИЧ-инфекции. Однако у ВИЧ-инфицированных репродукция герпесвируса (о которой судят по наличию в сыворотке вирусной ДНК) обнаруживается гораздо чаще — в 21% случаев по сравнению с 3% в контрольной группе. Примерно у 50% ВИЧ-инфицированных герпесвирус человека типа 6 обнаружен в сетчатке, что может играть определенную роль в развитии цитоме-галовирусного ретинита.

Вирус JC. Вирус JC вызывает прогрессирующую мулътифо-калъную лейкоэнцефалопатию (гл. 379) — оппортунистическую инфекцию, отнесенную к диагностическим критериям СПИДа. Антитела к этому вирусу (признак предшествующей инфекции) присутствуют в сыворотке 70% взрослых, однако лишь у 10% здоровых взрослых обнаруживаются признаки репродукции вируса. У 33% ВИЧ-инфицированных отмечается репродукция вируса JC, однако прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается на стадии СПИДа лишь у 4% ВИЧ-инфицированных. Это заболевание проявляется образованием мелких, впоследствии сливающихся очагов демиелинизации подкоркового белого вещества. Могут одновременно поражаться боль-

 

57

ВИЧ-инфекция и СПИД

шие полушария, ствол мозга и мозжечок. При гистологическом исследовании пораженных участков обнаруживаются набухшие олигодендроциты с внутриядерными включениями, которые представляют собой нуклеокапсиды вируса JC. Гибель олигодендроцитов приводит к демиелинизации белого вещества без воспаления. Заболевание проявляется атаксией, гемипарезом, дефектами полей зрения, афазией, нарушением чувствительности, но без изменения психического статуса. Смерть обычно наступает через 3—6 мес после появления первых симптомов. Диагноз ставят по данным МРТ: на Т2-взвешенных изображениях обнаруживают множественные очаги поражения белого вещества. Однако выраженность этих изменений обычно не соответствует тяжести заболевания. Лечения нет; в некоторых случаях к улучшению приводит интратекальное введение цитарабина. Вирус папилломы человека. По данным одного исследования, распространенность среди ВИЧ-инфицированных вызванной этим вирусом инфекции составляет 81%, что почти в два раза выше, чем среди населения в целом. Этот вирус вызывает дисплазию и рак шейки матки и заднепроходного канала. За счет увеличения средней продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных по мере совершенствования ан-тиретровирусного лечения ожидается рост распространенности этих заболеваний.

Вирусы гепатитов. Более 95% ВИЧ-инфицированных заражены вирусом гепатита В, причем многие из этих больных являются одновременно носителями вирусов гепатитов С и D. ВИЧ-инфекция оказывает значительное влияние на течение вирусного гепатита. Так, заражение вирусом гепатита В на фоне ВИЧ-инфекции втрое чаще приводит к длительному носительству HBsAg, но активный гепатит у таких больных, наоборот, развивается реже, что, вероятно, обусловлено действием ВИЧ на иммунную систему. Вирус гепатита D — это дефектный РНК-содержащий вирус, способный к экспрессии и репродукции только в присутствии вируса гепатита В. Повышенная распространенность гепатита D среди ВИЧ-инфицированных обусловлена высокой скоростью репликации вируса гепатита В. У этих больных гепатит D имеет более тяжелое течение и сопровождается более выраженным повышением активности печеночных аминотрансфе-раз. У ВИЧ-инфицированных гепатит В хуже поддается лечению интерфероном а, чем у больных, не зараженных ВИЧ.

НОВООБРАЗОВАНИЯ

Распространенность саркомы Капоши, лимфом, дисплазии и рака заднепроходного канала и шейки матки среди ВИЧ-инфицированных повышена. При ВИЧ-инфекции на долю новообразований приходится значительная часть летальных исходов. С внедрением новых способов лечения и изменением демографического состава ВИЧ-инфицированных меняется клиническая и эпидемиологическая картина этих заболеваний.

Саркома Капоши

Саркома Капоши — это многоочаговая сосудистая опухоль, поражающая кожу, слизистые и внутренние органы. Течение заболевания может быть разным: от вялого, с незначительным поражением кожи и лимфоузлов, до молниеносного, с обширным поражением кожи и внутренних органов. С начала эпидемии ВИЧ-инфекции распространенность саркомы Капоши среди впервые выявляемых ВИЧ-инфицированных лиц постоянно снижается: в 1981 г. это заболевание было обнаружено у 79%, в 1989г. —у 25% ив 1992г. —лишь у

58

Глава 308

9%. Эпидемическая форма саркомы Калоши в отличие от эндемической и классической форм встречается только у ВИЧ-инфицированных и в 96% случаев поражает гомосексуалистов. Поэтому с увеличением относительного числа ВИЧ-инфицированных из других групп риска (кроме гомосексуалистов) распространенность саркомы Капоши должна снижаться. Данные многочисленных эпидемиологических и вирусологических исследований показывают, что в развитии саркомы Капоши важную роль играет инфекция, передающаяся половым путем, — герпесвирус человека типа 8 (см. выше, «Патогенез саркомы Калоши»). В частности, известно, что: 1) средиженщин, имевших половой контакт с мужчинами бисексуальной ориентации, распространенность саркомы Капоши в 4 раза выше, чем среди остальных женщин; 2) саркома Капоши встречается среди гомосексуалистов, не зараженных ВИЧ; 3) в Нью-Йорке и Лос-Анджелесе распространенность саркомы Капоши среди гомосексуалистов выше, чем в центральных районах США. Все более широкое использование презервативов (особенно среди гомосексуалистов) препятствует передаче герпесвируса человека типа 8 и снижает риск саркомы Капоши. Иногда саркома Капоши возникает на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (даже на фоне нормального числа лимфоцитов CD4), поэтому заболеваемость ею зависит не только от общего числа ВИЧ-инфицированных, но и от заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Действительно, по мере уменьшения числа новых случаев ВИЧ-инфекции среди гомосексуалистов снизилась и заболеваемость саркомой Капоши. Однако в последнее время саркома Капоши все чаще развивается у больных СПИДом, что связано с успешным лечением оппортунистических инфекций и ростом средней продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных. Течение саркомы Капоши у этих больных может быть разным — от легкого до тяжелого, однако в целом она редко бывает непосредственной причиной смерти.

Полагают, что в патогенезе саркомы Капоши ведущую роль играет нарушение продукции цитокинов, контролирующих клеточную пролиферацию, а не злокачественное перерождение клеток (см. выше). Инвазивный рост для этой опухоли нехарактерен.

Клинические проявления саркомы Капоши отличаются большим разнообразием. На начальных стадиях заболевание может проявляться небольшими возвышающимися красно-лиловыми узлами на коже (рис. III), изменением цвета слизистой рта и увеличением одного из лимфоузлов. Поражение часто локализуется на участках кожи, наиболее подверженных действию солнечного света, особенно на кончике носа, и в месте травмы (феномен Кебнера). Поскольку опухоль состоит из разросшихся сосудов, внутри и вне которых находится множество эритроцитов, элементы сыпи имеют красный, лиловый или коричневый цвет, вокруг них могут появляться мелкие темные пятна и желтоватый ободок, из-за чего они иногда напоминают синяки. Элементы сыпи могут располагаться отдельно или сливаться друг с другом, их диаметр колеблется от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Среди элементов сыпи чаще наблюдаются бляшки, однако могут преобладать папулы, особенно у больных с высоким числом лимфоцитов CD4. Разрастание опухоли может приводить к лимфатическому отеку окружающих тканей. Крупные очаги поражения, расположенные на лице, обезображивают человека, а расположенные на ногах или в области суставов — ограничивают физическую активность. Чаще всего саркома Капоши поражает кожу, лимфоузлы, ЖКТ и легкие, но иногда наблюдается по-

 ражение и других органов, включая сердце и ЦНС. В отличие от большинства злокачественных новообразований, при которых поражение лимфоузлов служит признаком мета-стазирования и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, при саркоме Капоши оно часто наблюдается на ранних стадиях заболевания и не имеет прогностического значения. Напротив, изолированное поражение лимфоузлов бывает у больных без выраженного иммунодефицита, поэтому и прогноз более благоприятен. Первым признаком поражения легких при саркоме Капоши обычно бывает одышка. В 80% случаев поражению легких сопутствует поражение кожи. На рентгенограммах грудной клетки выявляют двусторонние затемнения в нижних долях легких, сливающиеся с границами средостения и контуром диафрагмы (рис. 308.28). У 70% больных обнаруживается плевральный выпот — симптом, помогающий в дифференциальной диагностике. У половины больных наблюдается одна из двух форм поражения органов ЖКТ: поражение слизистой ЖКТ в тяжелых случаях приводит к кишечной непроходимости и кровотечениям, а поражение желчного пузыря или желчных путей приводит к механической желтухе и по клинической картине напоминает первичный склерозирующий холангит.

Поскольку саркома Капоши не является истинным злокачественным новообразованием, стандартные классификации стадий опухолевого роста к ней неприменимы. В настоящее время существует несколько классификаций стадий саркомы Капоши. Лучшая из них, разработанная Отделом по клиническим исследованиям СПИДа Национального института аллергических и инфекционных заболеваний (США), учитывает объем поражения, иммунологические показатели и наличие системных проявлений (табл. 308.21).

Диагноз саркомы Капоши подтверждается, если при биопсии пораженных участков выявляют пролиферацию веретенообразных и эндотелиальных клеток, диапедез эритроцитов, содержащие гемосидерин макрофаги, воспалительные инфильтраты (на ранних стадиях). Саркому Капоши необходимо дифференцировать с лимфомами (при поражении слизистой рта), бактериальным ангиоматозом и микобакте-риальной инфекцией, протекающей с поражением кожи.

ЛЕЧЕНИЕ

Стандартной схемы лечения саркомы Капоши не существует, поэтому лечение назначают только после консультации специалиста (табл. 308.22). Поскольку бблыпаячасть летальных исходов у больных СПИДом с саркомой Капоши обусловлена оппортунистическими инфекциями (опухоль служит непосредственной причиной смерти менее чем у 10% больных), по возможности избегают лечения, угнетающего иммунитет и повышающего риск таких инфекций. Следует также помнить, что лечение саркомы Капоши во всех случаях паллиативное — оно не увеличивает среднюю продолжительность жизни больных.

При единичных опухолях, не сопряженных с косметическим дефектом или дискомфортом и не угрожающих жизни, обычно достаточно наблюдения. Лечение назначают в трех случаях. Первый — это немногочисленные опухоли, сопровождающиеся тяжелым косметическим дефектом (например, обширное поражение кожи лица) или вызывающие выраженный дискомфорт (например, при локализации над суставами или в ротоглотке). При этом назначают лучевую терапию (саркома Капоши радиочувствительна) очагов поражения, инъекции в них винбластина или криодеструкцию. Необходимо учитывать, что побочные эффекты лучевой терапии, особенно воспаление слизистых, у ВИЧ-инфицированных выражены сильнее. Поэтому следует тщательно подбирать дозу, особенно при облучении

Рисунок 308.28. Рентгенограмма грудной клетки больного саркомой Капоши, протекающей с поражением легких: двусторонние затемнения в нижних долях легких, сливающиеся с границами средостения, и плевральный выпот.

головы и шеи. Второй случай — это множественные, но не угрожающие жизни опухоли. Назначают монохимиотерапию этопозидом, винбластином, доксорубицином, блео-мицином или интерфероном а. В зависимости от числа лимфоцитов CD4 эффективность такого лечения составляет 26—80%. Однако при легких формах заболевания, когда химиотерапия наиболее эффективна, ее не применяют во избежание иммуносупрессии. Зависимость между эффективностью лечения и числом лимфоцитов CD4 наиболее четко прослеживается при лечении интерфероном а: при числе лимфоцитов CD4 выше 600 мкл"1 оно эффективно в 80% случаев, ниже 150 мкл"1 — в 10%. Преимущество интерферона а перед другими противоопухолевыми средствами заключается в антиретровирусном действии, что делает этот препарат средством выбора на ранних стадиях диссеминированных форм заболевания. Наконец, третий случай — это угрожающие жизни формы (в частности, поражение легких). В таких случаях наиболее эффективна полихимиотерапия. Так, лечение низкими дозами доксо-рубицина, блеомицина и винбластина в 90% случаев приводит к улучшению. Новый препарат, липосомный доксо-рубицин, активно поглощается опухолевыми клетками и поэтому вызывает меньше системных побочных эффектов. Может потребоваться лучевая терапия.

 

59

ВИЧ-инфекция и СПИД

Лимфомы

Первичная и вторичная (в том числе при ВИЧ-инфекции) недостаточность клеточного иммунитета повышает риск лимфом (гл. 307). Распространенность лимфом среди ВИЧ-инфицированных составляет 6%, что в 120 раз выше, чем среди населения в целом. Риск лимфом повышен во всех группах ВИЧ-инфицированных, однако у больных гемофилией он наиболее высок. Реже всего лимфомы возникают у ВИЧ-инфицированных, проживающих в странах Африки и Карибского бассейна и заразившихся путем гетеросексуальных контактов. Лимфомы относятся к поздним проявлениям ВИЧ-инфекции и обычно появляются при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 200 мкл"1. По мере прогрессиро-вания ВИЧ-инфекции риск лимфом повышается. В отличие от саркомы Капоши, заболеваемость которой на всех стадиях ВИЧ-инфекции примерно одинакова — 2,4% в год, заболеваемость лимфомами резко возрастает на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Так, через три года после заражения риск лимфом составляет 0,8%, а через восемь лет — уже 2,6%. С повышением эффективности лечения и увеличением средней продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных ожидается рост заболеваемости лимфомами.

При ВИЧ-инфекции чаще всего встречаются диффузные В-крупноклеточные лимфомы, лимфома Беркитта и первичная лимфома ЦНС (гл. 113). Примерно 90% этих лимфом — В-клеточные, в половине случаев в них обнаруживается ДНК вируса Эпштейна—Барр. Лимфомы могут иметь как моноклональное, так и поликлональное происхождение. Возможно, развитию В-клеточных лимфом у ВИЧ-инфицированных способствует поликлональная активация В-лимфоцитов (см. выше, «Патогенез»). Герпесвирус человека типа 8, по-видимому, играет роль в патогенезе первичной лимфомы серозных оболочек.

Среди всех лимфом, выявляемых у ВИЧ-инфицированных, 60% составляют диффузные Б-крупноклеточные лимфомы, отличающиеся высокой степенью злокачественности. В других гистологических классификациях эти опухоли назывались иммунобластными и диффузными гистиоцитарны-ми лимфомами. С возрастом ВИЧ-инфицированных риск этих лимфом растет: от 0% у детей грудного возраста до 3% у больных старше 50 лет.

На долю лимфомы Беркитта приходится 20% случаев лимфом у ВИЧ-инфицированных. Чаще всего она развивается в возрасте 10—19 лет. В большинстве случаев развитие опухоли обусловлено транслокацией гена MYCc 8-й на 14-ю или 22-ю хромосому. У ВИЧ-инфицированных распростра-

Таблица 308.21. Классификация стадий саркомы Капоши по системе TIS, разработанная Национальным институтом аллергических и инфекционных заболеваний

Оцениваемые параметры

 Прогноз благоприятный (стадия 0) при выполнении всех  Прогноз неблагоприятный (стадия 1) при вы-
условий полнении хотя бы одного условия

 

Опухоль (Т — tumor)

Иммунная система (I — immune system)

Системные заболевания (S — systemic illness)

 Поражает только кожу или захватывает лимфоузлы и ограниченные участки слизистой рта

Число лимфоцитов CD4 > 200 мкл

Общие симптомы2 отсутствуют. Оценка по шкале Карновского > 70%. Оппортунистические инфекции, неврологические заболевания, лимфомы, кандидоз в анамнезе отсутствуют

 Сопровождается отеком и изъязвлением. Обширное поражение слизистой рта. Поражение ЖКТ.

Поражение других внутренних органов Число лимфоцитов CD4 < 200 мкл~

Общие симптомы2 имеются. Оценка по шкале Карновского < 70%. Оппортунистические инфекции, неврологические заболевания, лимфомы, кандидоз в анамнезе

Лихорадка неясной этиологии, потливость по ночам, потеря > 10% веса, понос, продолжающийся > 2 нед.

60

Глава 308

ненность лимфомы Беркитта в 1000 раз выше, чем среди населения в целом; напротив, при других иммунодефицитах ее риск не повышен. В отличие от эндемической формы лимфомы Беркитта (распространенной в Экваториальной Африке), при которой в 97% случаев выявляется ДНК вируса Эпштейна—Барр, при лимфоме Беркитта, возникающей на фоне ВИЧ-инфекции, ДНК этого вируса выявляется лишь у 50% больных.

Первичная лимфома ЦНС составляет около 20% всех случаев лимфом у ВИЧ-инфицированных. Ее риск не зависит от возраста. У подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных (по данным одного исследования, у 100%), страдающих первичной лимфомой ЦНС, в опухолевых клетках обнаруживается ДНК вируса Эпштейна—Барр. Уполовинь: ВИЧ-инфицированных на момент выявления лимфомы число лимфоцитов CD4 составляет менее 40 мкл"1. По сравнению с другими лимфомами первичная лимфома ЦНС возникает на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции и, возможно, поэтому имеет особенно неблагоприятный прогноз (см. ниже).

Клинические проявления лимфом у ВИЧ-инфицированных разнообразны: это могут быть и парциальные эпилептические припадки, и быстро растущие объемные образования слизистой рта (рис. 308.29), и длительно сохраняющаяся лихорадка. В 80% случаев лимфомы локализуются вне лимфоузлов и сопровождаются общими симптомами: лихорадкой, потливостью по ночам и похуданием. Помимо лимфоузлов лимфомы могут поражать любые органы, чаще всего — ЦНС. Поражение ЦНС наблюдается у трети ВИЧ-инфицированных, страдающих лимфомами, примерно в 60% случаев оно обусловлено первичной лимфомой ЦНС. Чаще всего она проявляется очаговыми неврологическими нарушениями (в том числе признаками поражения черепных нервов), головной болью и эпилептическими припадками. С помощью КТ или МРТ обычно выявляют 1—3 очага любой локализации диаметром 3—5 см, часто с кольцевидным усилением. Первичную лимфому ЦНС в первую очередь дифференцируют с токсоплазменным энцефалитом, однако сходная клиническая картина иногда наблюдается и при болезни Чагаса. Прогноз при первичной лимфоме ЦНС неблагоприятный, половина больных умирают в течение 2— 3 мес после постановки диагноза.

К поражению ЦНС могут приводить и другие лимфомы, возникающие на фоне ВИЧ-инфекции. Поскольку в 20% случаев вовлекаются мягкая и паутинная мозговые оболочки, в обследование больных с этими лимфомами обязательно включают исследование СМЖ.

Лимфомы ЖКТ занимают второе место по распространенности после лимфом ЦНС, составляя 25% всех случаев лимфом у ВИЧ-инфицированных. Поражаться может любой отдел ЖКТ. Часто больные жалуются на боль в животе и затруднение глотания. Диагноз лимфом ставят по результатам КТ и МРТ органов брюшной полости. В 20% случаев лимфома поражает костный мозг, что иногда приводит к панцитопении, и в 10% случаев — печень и легкие. При лим-фомах легких в них обнаруживают круглую тень, множественные очаговые тени или сетчатую перестройку легочного рисунка.

ЛЕЧЕНИЕ

Предпринимаются попытки использовать как стандартные, так и модифицированные схемы химиотерапии при лимфомах на фоне ВИЧ-инфекции. К сожалению, стандартная химиотерапия недостаточно эффективна (приво-

 Таблица 308.22. Лечение саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных

Единичные опухоли, не сопряженные с косметическим дефектом

или дискомфортом и не угрожающие жизни Наблюдение

Единичные опухоли, сопровождающиеся тяжелым косметическим дефектом или вызывающие выраженный дискомфорт Лучевая терапия

Инъекции винбластина в очаги поражения Криотерапия Множественные, но не угрожающие жизни опухоли

Монохимиотерапия (этопозид, винбластин, доксорубицин или

блеомицин)

Интерферон а (если число лимфоцитов CD4 > 150 мкл~ ) Угрожающие жизни опухоли

Полихимиотерапия (доксорубицин, блеомицин и винбластин в

низких дозах) Лучевая терапия

дит к улучшению лишь в 20—30% случаев) и значительно повышает риск тяжелых оппортунистических инфекций. Медиана выживаемости при таком лечении составляет 4— 6 мес. Возможно, неэффективность лечения обусловлена тем, что его проводили на поздних стадиях ВИЧ-инфекции на фоне низкого числа лимфоцитов CD4. Стандартная химиотерапия лимфом на фоне относительно высокого числа лимфоцитов CD4 приводит к улучшению в 72% случаев, а период ремиссии иногда продолжается более 15 мес. В настоящее время проводится оценка сравнительной эффективности стандартной и модифицированной (с использованием низких доз противоопухолевых средств) химиотерапии. Медиана выживаемости ВИЧ-инфицированных, страдающих лимфомами (за исключением первичной лимфомы ЦНС), составляет 10 мес. В подавляющем большинстве случаев лечение первичной лимфомы ЦНС неэффективно. Паллиативные меры, такие, как лучевая терапия и лечение глюкокортикоидами, позволяют лишь уменьшить объем опухоли и устранить отек окружающих тканей. Прогноз при этой лимфоме почти всегда неблагоприятный (см. выше).

Дисплазия шейки матки и заднепроходного канала

Среди больных СПИДом все чаще отмечаются случаи дис-плазии шейки матки и заднепроходного канала, вызванной вирусом папилломы человека. Эти заболевания сопряжены с высоким риском бовеноидного папулеза и рака. В двух независимых исследованиях показано, что распространенность дисплазии заднепроходного канала среди ВИЧ-инфицированных мужчин без внешних признаков поражения аноректальной области составляет 40%. Диагноз ставили по данным цитологического исследования мазков, окрашенных по Папаниколау. Дисплазия сохранялась в течение всего периода наблюдения (1 год). При цитологическом исследовании мазков с шейки матки изменения обнаружены у 60% ВИЧ-инфицированныхженщин, тогда какв отсутствие ВИЧ-инфекции — у 5 %. Хотя эти данные свидетельствуют о высоком риске рака заднепроходного канала и шейки матки у ВИЧ-инфицированных, распространенность этих заболеваний среди ВИЧ-инфицированных пока лишь немного выше, чем среди населения в целом. Однако ожидается, что с ростом средней продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных заболеваемость этими злокачественными новообразованиями будет повышаться. Для своевременного вы-

Рисунок 308.29. Диффузная В-крупноклеточная лимфома твердого неба у больного СПИДом.

явления дисплазии всем ВИЧ-инфицированным показано регулярное ректальное, а женщинам еще и гинекологическое обследование.

Другие злокачественные новообразования

Хотя другие злокачественные новообразования при ВИЧ-инфекции встречаются с той же частотой, что и в ее отсутствие, у ВИЧ-инфицированных они часто имеют более быстрое течение и хуже поддаются лечению. Например, у большинства больных, не зараженных ВИЧ, лимфогранулематоз полностью излечивается. На фоне же ВИЧ-инфекции это заболевание часто приводит к обширному поражению органов, которое по морфологической классификации обычно относят к смешанно-клеточному варианту и варианту с лим-фоидным истощением. Медиана выживаемости больных СПИДом, страдающих лимфогранулематозом, не превышает 12—15 мес. Предполагается, что с развитием эпидемии ВИЧ-инфекции злокачественные новообразования все чаще будут осложнять ее течение.

ПОРАЖЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

При ВИЧ-инфекции могут поражаться практически все органы и системы — в результате как прямого действия ВИЧ, так и, главным образом, оппортунистических инфекций и новообразований. В ряде случаев причину поражений установить не удается.

Нервная система — см. выше, «Неврологические нарушения».

Дыхательная система

ВИЧ-инфекция почти всегда осложняется болезнями легких. Их диагностика составляет важнейшую часть обследования ВИЧ-инфицированных, поскольку успех лечения во многом зависит от раннего выявления. Наиболее распространенное легочное осложнение ВИЧ-инфекции — пневмония, которую чаще всего вызывают бактерии и Pneumocystis carinii. К другим частым причинам поражения легких при ВИЧ-инфекции относятся неспецифическая интерстици-альная пневмония, саркома Калоши, микобактериальные и грибковые инфекции. Хотя все эти заболевания отличаются друг от друга по клинической картине и рентгенологическим признакам (табл. 308.23), окончательный диагноз

 

61

ВИЧ-инфекция и СПИД

обычно ставят по данным гистологического или микробиологического исследований. Материалом для исследования могут служить мокрота, жидкость, полученная при бронхо-альвеолярном лаваже, а также пробы ткани, полученные при трансбронхиальной, трансторакальной аспирационной или открытой биопсии легкого. Самый частый рентгенологический признак болезней легких, возникающих на фоне ВИЧ-инфекции, — двусторонняя сетчатая перестройка легочного рисунка, при грибковых и микобактериальных инфекциях возможно также увеличение лимфоузлов средостения и корней легких. Поражение легких при аспергиллезе на фоне ВИЧ-инфекции может проявляться некротическим трахеобронхитом. При саркоме Калоши на рентгенограммах грудной клетки видны затемнения, сливающиеся с границами средостения и контуром диафрагмы, часто обнаруживается плевральный выпот. Появление каверн в верхних долях легких свидетельствует о пневмоцистной пневмонии, возникшей на фоне ингаляций пентамидина, или о вторичном туберкулезе. Пневмоторакс более характерен для пневмоцистной пневмонии на фоне ингаляций пентамидина. Мокрота при всех заболеваниях легких у ВИЧ-инфицированных, за исключением бактериальной пневмонии, скудная. При криптококковой пневмонии, туберкулезе легких и поражении легких, обусловленном саркомой Калоши, может наблюдаться кровохарканье.

У ВИЧ-инфицированных описаны две формы идиопати-ческой интерстициалъной пневмонии — лимфоидная и неспецифическая. Лимфоидная интерстициальная пневмония часто встречается на фоне ВИЧ-инфекции у детей, но лишь у 1% взрослых. Заболевание проявляется бессимптомной лимфоцитарной инфильтрацией легких. Его предполагаемая причина — поликлональная активация лимфоцитов под действием ВИЧ или цитомегаловируса. В половине случаев диагноз удается поставить с помощью трансбронхиальной биопсии, в остальных случаях — с помощью открытой биопсии легкого. Обычно заболевание проходит самостоятельно и не требует специального лечения. В тяжелых случаях назначают короткий курс лечения глюкокортикоидами. Неспецифическая интерстициальная пневмония развивается у половины взрослых больных СПИДом. По данным ряда исследований, это заболевание составляет треть всех болезней легких, возникающих при СПИДе. При гистологическом исследовании обнаруживаются периваскулярные и пери-бронхиальные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и плазматических клеток. Заболевание проявляется лихорадкой, непродуктивным кашлем, иногда — незначительной болью в груди. У половины больных на рентгенограммах грудной клетки какие-либо изменения отсутствуют, у остальных обнаруживают слабовыраженную сетчатую перестройку легочного рисунка. Это заболевание также проходит без лечения.

Синуситы часто возникают на любой стадии ВИЧ-инфекции, однако, чем меньше число лимфоцитов CD4, тем синуситы протекают тяжелее. Типичные проявления — лихорадка, заложенность носа и головная боль. Лучшие методы диагностики — КТ и МРТ. Чаще всего поражение захватывает верхнечелюстные пазухи, однако нередко распространяется на решетчатый лабиринт, клиновидную и лобные пазухи. Как на фоне антимикробной терапии, так и в ее отсутствие субъективное улучшение со временем наступает в 80% случаев. Однако, по данным КТ и МРТ, применение антимикробных средств способствует более быстрому и полному устранению признаков синусита. Полагают, что распространенность синуситов у ВИЧ-инфицированных связана с вы-

62

Глава 308

соким риском инфекций, вызванных Haemophilias influen-zae и Streptococcus pneumoniae, однако это пока не доказано.

Пищеварительная система

ВИЧ-инфекция нередко осложняется болезнями ЖКТ, причинами которых чаще всего служат оппортунистические инфекции. Поражение слизистой рта может быть обусловлено кандидозным или афтозным стоматитом, волосатой лейкоплакией рта и саркомой Капоши. Для афтозного стоматита характерны крупные, неглубокие язвы, порой настолько болезненные, что затрудняют прием пищи. Причина заболевания неизвестна, однако в некоторых случаях оно возникает на фоне лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. При длительно не заживающих афтах назначают короткие курсы талидомида. Эзофагит у ВИЧ-инфицированных вызывают Candida spp. (рис. 308.26), цитомегаловирус и вирус простого герпеса. Типичные проявления эзофагита — боль при глотании, жжение или боль за грудиной. К поражению пищевода могут также приводить саркома Капоши и лимфомы. Иногда на слизистой пищевода появляются крупные болезненные (вплоть до невозможности приема пищи) язвы неизвестной этиологии, подобные афтам на слизистой рта. Хотя по клинической картине это поражение напоминает цитомегаловирусный эзо-фагит, противовирусное лечение неэффективно. Иногда к улучшению приводит лечение талидомидом. Болезни желудка для ВИЧ-инфекции нехарактерны. Исключение составляет ахлоргидрия, возникающая у многих ВИЧ-инфицированных. Кроме того, поражение желудка при ВИЧ-инфекции может быть обусловлено саркомой Капоши и лимфома-ми. Одно из наиболее частых осложнений ВИЧ-инфекции — оппортунистические кишечные инфекции. Обычно они проявляются поносом и болью в животе, может отмечаться лихорадка, в тяжелых случаях возможно похудание. Иногда причину хронического поноса установить не удается. Полагают, что в этих случаях понос возникает в результате прямого повреждающего действия ВИЧ на слизистую ЖКТ, и такое состояние называют ВИЧ-энтеропатией. Клинически она проявляется как хронический гастроэнтерит с длительным (более 1 мес) поносом. Атрофия слизистой тонкой кишки (хотя и слабовыраженная) и уменьшение в ней числа митозов, обнаруживаемые при гистологическом исследовании, свидетельствуют о снижении способности эпителия слизистой к регенерации. У многих больных активность лактазы в энтероцитах тонкой кишки снижена или отсутствует, и раз-Таблица 308.23. Заболевания легких при ВИЧ-инфекции

 вивается синдром нарушенного всасывания, приводящий к похуданию.

При первичном обследовании ВИЧ-инфицированных с желудочно-кишечными нарушениями проводят посев и исследование кала на простейших, гельминтов и их яйца, а также на токсин Clostridium difficile. Примерно в половине случаев в кале обнаруживают патогенных бактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий, Clostridium difficile) или простейших (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Cry-ptosporidium spp., Isospora belli). Если возбудители не выявлены, проводят эзофагогастродуоденоскопию и колоноско-пию с биопсией. Более чем в половине случаев эти исследования позволяют поставить диагноз энтерита, вызванного Microsporidia spp. или Mycobacterium spp., либо цитомегало-вирусного колита. В тех случаях, когда причину поноса, продолжающегося более 1 мес, обнаружить не удается, ставят предположительный диагноз ВИЧ-энтеропатии. Диагностический алгоритм при поносе на фоне ВИЧ-инфекции приведен на рис. 308.30.

У многих ВИЧ-инфицированных отмечается поражение перианалъной области. Чаще всего оно обусловлено рецидивами герпеса (рис. 308.27), который у ВИЧ-инфицированных иногда протекает атипично, без везикул, и проявляется язвами и эрозиями. Заболевание хорошо поддается лечению ацикловиром. К другим частым причинам поражения пе-рианальной области относятся остроконечные кондиломы, саркома Капоши и бовеноидный папулез.

Довольно часто возникают заболевания печени и желчных путей. Криптоспоридиоз, цитомегаловирусная инфекция и саркома Капоши вызывают склерозирующий холангит и стеноз фатерова соска. Паренхиматозное поражение печени может быть вызвано вирусами гепатитов, гранулематоз печени — микобактериальными и грибковыми инфекциями, а причиной объемных образований печени часто становятся туберкулез и пелиоз печени. Случаи жировой дистрофии печени, описанные у ВИЧ-инфицированных, могут быть обусловлены лечением нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. У некоторых ВИЧ-инфицированных на фоне лечения индинавиром возникает бессимптомная гипербилирубинемия.

Поражение поджелудочной железы у ВИЧ-инфицированных чаще всего обусловлено токсическим действием лекарственных средств, особенно пентамидина и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Биохимические изменения, характерные для панкреатита, обнаруживают у 50% ВИЧ-инфицированных. Кроме того, на аутопсии часто

 

 

Заболевание

 Мокрота

 Рентгенография грудной клетки

 

 

Пневмоцистная пневмония Скудная

Пневмоцистная пневмония на фоне ингаля-     Скудная ций пентамидина

Бактериальная пневмония Нейтрофилы, бактерии

Пневмония, вызванная атипичными микобак- Скудная териями

Вторичный туберкулез легких Лейкоциты, микобактерий, ино-

гда примесь крови

Неспецифическая интерстициальная пневмо-   Скудная ния

Поражение легких при саркоме Капоши

Скудная, иногда с примесью крови

 Без изменений или сетчатая перестройка легочного рисунка

Каверны в верхних долях легких, пневмоторакс

Ограниченные затемнения легочных полей

Сетчатая перестройка легочного рисунка, увеличение прикорневых лимфоузлов

Мелкоочаговые тени и каверны в области верхушек легких или сетчатая перестройка легочного рисунка, увеличение прикорневых лимфоузлов

Без изменений или сетчатая перестройка легочного рисунка

Двусторонние затемнения в нижних долях легких, плевральный выпот

Анамнез, физикальное исследование

Посев кала

Анализ кала на простейших и яйца гельминтов (трехкратно)

Анализ кала на токсин Clostridium difficile

ВИЧ-энтеропатия

Рисунок 308.30. Диагностический алгоритм при поносе на фоне ВИЧ-инфекции. Диагноз ВИЧ-энтеропатии ставят после исключения других, как правило, устранимых причин поноса.

Таблица 308.24. Причины угнетения кроветворения при ВИЧ-инфекции

ВИЧ-инфекция

Туберкулез

Грибковые инфекции

Инфекция, вызванная парвовирусом В19

Лимфомы

Лекарственные средства

Ганцикловир

Дапсон

Зидовудин

Интерферон а

Пириметамин

Триметоприм/сульфаметоксазол

Триметрексат

Фоскарнет

Фторцитозин

выявляют поражение поджелудочной железы, обусловленное цитомегаловирусом и Mycobacterium avium-intracellu-lare. Однако клинические признаки панкреатита, вызванного оппортунистическими инфекциями, наблюдаются лишь у 5% ВИЧ-инфицированных.

Кровь

Гематологические нарушения наблюдаются на всех стадиях ВИЧ-инфекции и могут быть обусловлены прямым действием ВИЧ, оппортунистическими инфекциями, злокачественными новообразованиями и побочным действием лекарственных средств (табл. 308.24). Угнетение кроветворения часто бывает обусловлено микобактериальным или грибковым сепсисом и лимфомами. Установить причину гематологических нарушений во многих случаях удается лишь с помощью микроскопии мазков и посева костного мозга. У многих ВИЧ-инфицированных в костном мозге обнаруживаются лимфоцитарные агрегаты, значение которыхпока не установлено.

Самое частое гематологическое нарушение у ВИЧ-инфицированных — анемия. Она наблюдается у 18% больных в

 

63

ВИЧ-инфекция и СПИД

бессимптомной фазе, у 50% больных в период первых проявлений развернутой стадии ВИЧ-инфекции и у 75% больных СПИДом. Обычно анемия легкая, лишь иногда развивается тяжелая анемия, требующая частого переливания эритроцитарной массы. Обратимая анемия возникает в результате побочного действия лекарственных средств, грибкового или микобактериального сепсиса, нарушений питания и инфекции, вызванной парвовирусом В19.

На поздних стадиях ВИЧ-инфекции самой частой причиной анемии служит лечение нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы зидовудином. Токсическое действие этого препарата на костный мозг в первую очередь проявляется угнетением эритропоэза. Характерен увеличенный средний эритроцитарный объем. Другой препарат, часто вызывающий анемию, — дапсон. У больных с недостаточностью Г-6-ФД дапсон вызывает тяжелый гемолиз. Кроме того, лечение этим препаратом вызывает метгемоглобине-мию, которая, как и анемия, приводит к снижению кислородной емкости крови.

Концентрация фолиевой кислоты в сыворотке ВИЧ-инфицированных обычно нормальная, однако на стадии СПИДа у некоторых больных возникает дефицит витамина В12, обусловленный, по-видимому, длительной ахлоргид-рией и нарушением всасывания. Назначение цианокобала-мина не устраняет такую анемию. Аутоиммунная гемолитическая анемия при ВИЧ-инфекции встречается редко, но у 20% ВИЧ-инфицированных прямая проба Кумбса положительна. Возможно, наличие аутоантител к эритроцитам обусловлено поликлональной активацией В-лимфоцитов.

Анемию могут вызывать не только возбудители распространенных оппортунистических инфекций, но и парвови-рус В19. Поскольку парвовирусная инфекция хорошо поддается лечению нормальным иммуноглобулином для в/в введения, ее ранняя диагностика позволяет быстро устранить анемию.

Концентрация эритропоэтина у ВИЧ-инфицированных обычно снижена непропорционально тяжести анемии. Исключение составляет лишь анемия, вызванная зидовудином. При ней концентрация эритропоэтина может быть повышена; если же она снижена, назначают эпоэтин а, 100 мкг/кг 3 раза в неделю. В некоторых случаях это позволяет повысить концентрацию гемоглобина. Эпоэтин а неэффективен при высокой концентрации эритропоэтина и при анемии, не связанной с лечением зидовудином.

Примерно у половины ВИЧ-инфицированных развивается нейтропения. В большинстве случаев она незначительная, и лишь иногда наблюдается тяжелая нейтропения, повышающая риск бактериальных инфекций. К тяжелой ней-тропении чаще приводит применение препаратов, угнетающих кроветворение, особенно зидовудина, ганцикловира, пириметамина и триметоприма/сульфаметоксазола. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции тяжесть нейтропении возрастает. При нейтропении, вызванной пириметамином, иногда бывает эффективен фолинат кальция. Изучается возможность применения колониестимулирующих факторов; так, Г-КСФ и ГМ-КСФ повышают число нейтрофилов у ВИЧ-инфицированных независимо от причины нейтропении. Теоретически Г-КСФ при ВИЧ-инфекции лучше, поскольку ГМ-КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ in vitro. Однако для окончательных выводов нужны дальнейшие исследования.

Примерно 40% ВИЧ-инфицированных страдают тромбо-цитопенией, которая в отличие от анемии и нейтропении развивается на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и часто слу-

64

Глава 308

жит первым ее проявлением. Тромбоцитопения, непосредственно обусловленная ВИЧ-инфекцией, напоминает идио-патическую тромбоцитопеническую пурпуру (гл. 117), но поддается лечению не только обычными, но и антиретрови-русными средствами. Тромбоцитопению могут вызывать и лекарственные средства, однако обычно она не требует снижения дозы препарата. Другой причиной тромбоцитопении у ВИЧ-инфицированных может быть поражение костного мозга, обусловленное лимфомами или микобактериальны-ми и грибковыми инфекциями.

Увеличение лимфоузлов

У многих ВИЧ-инфицированных отмечается увеличение лимфоузлов, которое может носить характер персистирую-щей генерализованной лимфаденопатии (см. выше) или быть проявлением оппортунистических инфекций и новообразований. При увеличении лимфоузлов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции биопсия не требуется, за исключением тех случаев, когда при быстром увеличении лимфоузлов меняются их консистенция и подвижность. Причиной увеличения лимфоузлов может быть саркома Калоши, протекающая по лимфатическому типу, которая на ранних стадиях ВИЧ-инфекции обычно не требует лечения. Увеличение лимфоузлов при СПИДе (при числе лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1) может быть первым признаком оппортунистической инфекции или новообразования. В этом случае показана биопсия лимфоузлов. Среди оппортунистических инфекций к увеличению лимфоузлов чаще всего приводят бактериальный ангиоматоз, микобактериальные и грибковые инфекции, среди новообразований — саркома Калоши и лимфомы.

Мышцы

Причинами миопатии, наблюдаемой у некоторых ВИЧ-инфицированных, могут быть прямое действие вируса, побочный эффект зидовудина и ВИЧ-кахексия. В одних случаях миопатия протекает бессимптомно, в других — сопровождается подострым развитием слабости проксимальных мышц и миалгии. При бессимптомном течении единственное проявление миопатии — повышение активности КФК в сыворотке, особенно после физической нагрузки; клиническое значение этого наблюдения неясно. При более тяжелых формах миопатии обнаруживаются признаки воспалительного и невоспалительного поражения мышц: воспалительная инфильтрация и некроз мышечных волокон, наличие в них нитевидных включений, как при немалиновой миопатии, цитоплазматические включения, нарушение структуры митохондрий. Миопатия, обусловленная длительным применением зидовудина, проявляется резко выраженной мышечной слабостью, которая проходит после отмены препарата. Основное гистологическое проявление этой формы миопатии — рваные мышечные волокна. Полагают, что миопатия обусловлена ингибирующим действием зидовудина на митохондриальную ДНК-полимеразу у.

Почки

Болезни почек при ВИЧ-инфекции (гл. 275 и 276) могут быть обусловлены как прямым действием ВИЧ (в 10% случаев), так и побочными эффектами лекарственных средств. Поражение почек, обусловленное ВИЧ, принято называть ВИЧ-нефропатией. Хотя инфекции, вызванные микобакте-риями и Pneumocystis carinii, могут стать причиной нефро-кальциноза, в целом оппортунистические инфекции редко приводят к тяжелому поражению почек.

Из лекарственных средств поражение почек у ВИЧ-ин-

 фицированных чаще всего вызывают пентамидин, амфоте-рицин В и фоскарнет. Триметоприм/сульфаметоксазол конкурентно угнетает канальцевую секрецию креатинина, повышая его концентрацию в сыворотке. Выпадение кристаллов сульфадиазина может приводить к обратимой почечной недостаточности, а ингибитор протеаз индинавир вызывает мочекаменную болезнь.

Поскольку ВИЧ-нефропатия чаще наблюдается у инъекционных наркоманов и по клинической картине сходна с героиновой нефропатией, раньше ВИЧ-нефропатию считали вариантом героиновой нефропатии у ВИЧ-инфицированных. Сейчас ВИЧ-нефропатию расценивают как осложнение именно ВИЧ-инфекции. ВИЧ-нефропатия может развиваться на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и встречается у детей. Тяжесть поражения почек и риск развития терминальной стадии ХПН значительно выше у негров — возможно, эти расовые отличия для ВИЧ-нефропатии более выражены, чем для какого-либо другого осложнения ВИЧ-инфекции. Поскольку в большинстве исследований больных с ВИЧ-нефропатией инъекционные наркоманы составляли более 50%, ранее полагали, что различия в частоте этого осложнения объясняются большей распространенностью инъекционной наркомании среди негров. Однако впоследствии было показано, что среди негров-гомосексуалистов, не практикующих в/в введение наркотиков, распространенность тяжелой ВИЧ-нефропатии также повышена, что свидетельствует о действительной расовой предрасположенности.

В 80% случаев ВИЧ-нефропатия характеризуется фокально-сегментарным гломерулосклерозом. В остальных случаях выявляются незначительный гломерулосклероз и мезан-гиопролиферативный гломерулонефрит, который, возможно, предшествует фокально-сегментарному гломерулоскле-розу. Типичное проявление — протеинурия без отеков и артериальной гипертонии. При УЗИ обнаруживают увеличение почек и повышение их эхогенности. Окончательный диагноз ставят на основании биопсии почек. Заболевание быстро прогрессирует и обычно в течение года приводит к терминальной стадии ХПН.

Лечения ВИЧ-нефропатии нет. По некоторым данным, зидовудин вызывает временное улучшение, однако в целом эффективность антиретровирусных средств низка. На ранних стадиях ВИЧ-нефропатии, когда она проявляется ме-зангиопролиферативным гломерулонефритом без выраженного гломерулосклероза, может быть эффективен короткий курс лечения глюкокортикоидами. Длительное их применение не рекомендуется, поскольку у ВИЧ-инфицированных они вызывают тяжелые осложнения.

Кожа

Для ВИЧ-инфекции характерны разнообразные кожные проявления (гл. 57): от кореподобной сыпи, появляющейся в острую лихорадочную фазу, до тяжелого поражения кожи при саркоме Калоши на поздних стадиях. Многие из кожных болезней, сопутствующих ВИЧ-инфекции, уже обсуждались в этой главе и в гл. 55, 56 и 58. Ниже описаны себо-рейный дерматит, эозинофильный фолликулит и некоторые другие кожные болезни, которые часто встречаются у ВИЧ-инфицированных.

Себорейный дерматит, распространенность которого среди населения в целом составляет лишь 3%, встречается у 50% ВИЧ-инфицированных. Это одно из самых частых неинфекционных осложнений ВИЧ-инфекции, риск и тяжесть которого возрастают по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ-инфицированных себорейный дерматит может осложняться инфекцией, вызванной дрожжевыми грибами рода Pityrosporum. При упорном течении заболевания

назначают противогрибковые средства для местного применения.

Среди ВИЧ-инфицированных выше распространенность редкого в целом эозинофилъного фолликулита. Он напоминает папулезную крапивницу и проявляется множественными зудящими папулами, охватывающими волосяные фолликулы. Возможно слияние папул с образованием крупных бляшек. При биопсии кожи обнаруживаются перифолликуляр-ные эозинофильные инфильтраты, которые иногда обусловлены наличием чесоточного клеща. Уровень IgE у больных обычно повышен. В некоторых случаях эффективны антипаразитарные средства для местного применения. У больных СПИДом описаны тяжелые формы норвежской чесотки, проявляющиеся обширным поражением кожи с гиперкератозом, напоминающим псориаз.

Хотя ВИЧ-инфекция не повышает риск псориаза и ихтиозов, течение этих заболеваний у ВИЧ-инфицированных может быть особенно тяжелым. После заражения ВИЧ псориаз становится более устойчивым к лечению, может приобрести форму каплевидного псориаза.

Как уже упоминалось, ряд оппортунистических инфекций сопровождается поражениями кожи. Так, вирус простого герпеса может вызывать обширные поражения кожи лица, половых органов и перианальной области (рис. 308.27) или приводить к герпетическому панарицию, а реактивация вируса varicella-zoster — к развитию опоясывающего лишая с локализованным или диссеминированным поражением кожи. Контагиозный моллюск и остроконечные кондиломы при ВИЧ-инфекции также протекают тяжелее. Инфекции, вызванные атипичными микобактериями, Bartonella spp. и некоторыми грибами, у ВИЧ-инфицированных иногда приводят к поражению кожи с появлением на ней красных узлов. Среди внелегочных проявлений пневмоцистоза описаны случаи некротического васкулита.

Частой причиной поражения кожи у ВИЧ-инфицированных служит побочное действие лекарственных средств (гл. 56). Обычно поражение незначительно и не требует отмены препаратов, однако иногда лекарственные средства (чаще всего сульфаниламиды) вызывают тяжелые кожные осложнения, в том числе эритродермию и синдром Стивен-са—Джонсона. На фоне ВИЧ-инфекции повышается чувствительность к облучению (лучевой терапии и солнечному свету), из-за чего даже незначительное облучение может вызывать ожог.

Косметические дефекты, возникающие на фоне ВИЧ-инфекции или ее лечения, часто не представляют никакой опасности для здоровья, однако причиняют больным дополнительные страдания. В качестве примеров можно привести пожелтение ногтей и выпрямление волос (особенно у негров), удлинение ресниц и посинение ногтей при лечении зидовуди-ном (также преимущественно у негров) и окрашивание кожи в желто-оранжевый цвет при лечении клофазимином.

Сердечно-сосудистая система

Тяжелые заболевания сердца у ВИЧ-инфицированных отмечаются нечасто, хотя на аутопсии его поражение обнаруживается у 25—75% больных. Самое распространенное из тяжелых заболеваний сердца у ВИЧ-инфицированных — дилатационная кардиомиопатия (гл. 239), которая чаще всего развивается на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и обычно приводит к сердечной недостаточности. Гистологически поражение сердца напоминает миокардит. Существует предположение, что непосредственной причиной заболевания может служить ВИЧ, обнаруживаемый в миокарде. При развитии заболевания появляются типичные признаки сердечной недостаточности, включая отеки и одышку. Лечение

 

65

ВИЧ-инфекция и СПИД

сердечной недостаточности обычное, однако перед началом лечения следует убедиться, что поражение сердца не обусловлено побочным действием лекарственных средств, например интерферона а или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Описаны случаи лекарственной кар-диомиопатии, вызванной этими препаратами и проходящей после их отмены. Поражение сердца у ВИЧ-инфицированных может быть обусловлено также саркомой Капоши, крип-тококкозом или токсоплазмозом. По данным одного из исследований, причиной поддающегося лечению миокардита у ВИЧ-инфицированных чаще всего служит токсоплазмоз. Поскольку поражению сердца при токсоплазмозе обычно сопутствует поражение ЦНС, всем больным СПИДом, страдающим кардиомиопатией неизвестной этиологии, показано исследование мозга с помощью МРТ или КТ с двойной дозой контрастного вещества.

На фоне ВИЧ-инфекции могут развиваться и другие сердечно-сосудистые осложнения. Так, саркома Капоши, ми-кобактериальные инфекции, криптококкоз и лимфомы могут приводить к поражению перикарда. Саркома Капоши может стать причиной кровотечения в полость перикарда и тампонады сердца с летальным исходом. ИБС при ВИЧ-инфекции наблюдается с той же частотой, что и в ее отсутствие, хотя у ВИЧ-инфицированных чаще отмечаются атеросклероз коронарных артерий (по данным аутопсии) и гипер-триглицеридемия. Описаны случаи марантического эндокардита на фоне ВИЧ-инфекции. Это заболевание следует исключать у всех ВИЧ-инфицированных с тромбоэмболией неясной этиологии. В качестве примера ятрогенных сердечнососудистых осложнений можно привести резкое снижение АД, обусловленное быстрым в/в введением пентамидина.

Аллергические и ревматические болезни

Несмотря на то что ВИЧ-инфекция приводит к развитию иммунодефицита, ее течение часто осложняется аллергическими и ревматическими болезнями. Это могут быть аллергические реакции немедленного типа (гл. 310), реактивный артрит (гл. 317), так называемый синдром диффузной лим-фоцитарной инфильтрации и другие заболевания. Ведущая причина аллергических реакций у ВИЧ-инфицированных — лекарственные средства. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции риск лекарственной аллергии возрастает. Она возникает у 65% ВИЧ-инфицированных с пневмоцистной пневмонией, получающих триметоприм/сульфаметоксазол, — появляется зудящая кореподобная сыпь, элементы которой могут сливаться. Сыпь часто сопровождается лихорадкой. Появление этих симптомов не всегда требует отмены препарата, в трети случаев лечение им продолжают. Поскольку анафилактические реакции у ВИЧ-инфицированных возникают крайне редко, кожные проявления лекарственной аллергии обычно не расцениваются как противопоказание к назначению препарата в будущем. Патогенез лекарственной аллергии у ВИЧ-инфицированных неизвестен, однако показано, что концентрация IgE при ВИЧ-инфекции повышается по мере снижения числа лимфоцитов CD4. У ВИЧ-инфицированных описаны случаи аллергии сразу к нескольким препаратам, свидетельствующие о сходстве патогенеза аллергических реакций на разные лекарственные средства. Эффективность десенсибилизации невысока. Ожидается, что с ростом потребности в одновременном применении нескольких антиретровирусных средств и препаратов для лечения и профилактики оппортунистических инфекций (особенно туберкулеза) случаи лекарственной аллергии у ВИЧ-инфицированных будут отмечаться все чаще.

66

Глава 308

ВИЧ-инфекция сопровождается разнообразными аутоиммунными нарушениями, в том числе поликлональной активацией В-лимфоцитов, которая часто приводит к появлению антифосфолипидных антител (например, антител к кар-диолипину, определяемых в реакции преципитации инак-тивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном, и волчаночного антикоагулянта). В сыворотке многих ВИЧ-инфицированных присутствуют также антинуклеарные антитела, характерные для некоторых аутоиммунных заболеваний, особенно для ревматоидного артрита и СКВ. Однако распространенность этих заболеваний среди ВИЧ-инфицированных не повышена. Более того, на фоне ВИЧ-инфекции тяжесть аутоиммунных заболеваний может снижаться, что свидетельствует о важной роли лимфоцитов CD4 в их патогенезе. Интересно, что и чрезмерная активация лимфоцитов CD4, по-видимому, может приводить к нарушению синтеза иммуноглобулинов, во всяком случае, сообщалось о нормализации концентрации сывороточных иммуноглобулинов на фоне ВИЧ-инфекции у нескольких больных общей вариабельной гипогаммаглобулинемией (гл. 307). Единственное аутоиммунное заболевание, которое при ВИЧ-инфекции встречается чаще, — синдром диффузной лимфоци-тарной инфильтрации. По клиническим и гистологическим проявлениям это заболевание имеет много общего с первичным синдромом Шегрена (гл. 316): увеличение околоушных желез, сухость глаз, сухость во рту, лимфоцитарная инфильтрация слюнных желез и легких. Однако при синдроме Шегрена инфильтраты состоят преимущественно из лимфоцитов CD4, а при синдроме диффузной лимфоцитарной инфильтрации — из лимфоцитов CD8. Кроме того, синдром Шегрена чаще встречается у женщин с HLA-DR3 и HLA-B8 и характеризуется появлением антител к ядерным антигенам Ro/SS-A и La/SS-B, в то время как синдром диффузной лимфоцитарной инфильтрации обычно развивается у ВИЧ-инфицированных мужчин-негров с HLA-DR5, причем антитела к Ro/SS-A и La/SS-B у них отсутствуют. На фоне лечения зидовудином проявления этого синдрома иногда становятся менее выраженными.

Примерно 33% ВИЧ-инфицированных страдают артрал-гией и 5—10% — реактивным артритом, синдромом Рейтера или псориатическим артритом. По мере прогрессирования иммунодефицита риск этих заболеваний у ВИЧ-инфицированных повышается, что может быть обусловлено развитием оппортунистических инфекций, которые служат пусковыми факторами артрита. Лечение обычное (гл. 317), однако метотрексат назначают с крайней осторожностью и лишь в тяжелых случаях, поскольку он повышает риск оппортунистических инфекций.

Описаны формы артрита, возникающие на фоне ВИЧ-инфекции в отсутствие других причин. Одна из этих форм, называемая ВИЧ-артропатией, характеризуется подострым началом (развивается в течение 1—6 нед) и клинической картиной олигоартрита, который длится 1,5—6 мес. Поражение обычно захватывает крупные суставы, преимущественно коленные и голеностопные, и сопровождается слабовыраженным воспалением, костные эрозии отсутствуют. Рентгенологическое исследование неинформативно. НПВС почти неэффективны, улучшение наблюдается лишь при внутрисуставном введении глюкокортикоидов. Другая форма артрита — ВИЧ-артралгия — встречается у 10% больных СПИДом. Заболевание проявляется приступами резкой боли в суставах, чаще всего коленных, локтевых и плечевых, продолжающимися в течение 2—24 ч. Боль бывает настолько интенсивной, что устранить ее можно лишь с помощью нарко-

 тических анальгетиков. Причина неизвестна. Не исключено, что ВИЧ обладает прямым повреждающим действием на суставы, как и некоторые другие лентивирусы (например, вирус артрита-энцефалита коз).

На фоне ВИЧ-инфекции возникают и другие заболевания, протекающие подобно ревматическим болезням. Их непосредственной причиной могут служить собственно ВИЧ-инфекция, оппортунистические инфекции или побочные эффекты лекарственных средств. В одной исследованной группе ВИЧ-инфицированных (около 55% из них составляли инъекционные наркоманы) примерно 11% больных страдали заболеванием, которое удовлетворяло диагностическим критериям фибромиалгии (гл. 326): разлитая боль в мышцах, длящаяся не менее 3 мес, и болезненность при пальпации 11 из 18 диагностических точек. Хотя распространенность выраженного артрита в этой группе была ниже, чем в других исследованных группах (состоявших преимущественно из гомосексуалистов), эти данные тоже свидетельствуют о развитии заболеваний опорно-двигательного аппарата в результате ВИЧ-инфекции. Описаны также случаи лейкокластического васкулита (гл. 319) на фоне лечения зидовудином, первичного нейроваскулита (гл. 319) и полимиозита (гл. 315). Несмотря на высокую распространенность стафилококковых и других бактериальных инфекций, протекающих с бактериемией, инфекционный артрит у ВИЧ-инфицированных развивается редко. Его причиной обычно служат Mycobacterium haemophilum или грибы Sporothrix schenckii, Cryptococcus neoformans и Histoplasma capsulatum.

Глаза

Поражение глаз, возникающее обычно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, отмечается более чем у половины ВИЧ-инфицированных. Самое частое из обнаруживаемых при офтальмоскопии изменений — ватообразные экссудаты на глазном дне, которые выглядят как четкие белые пятна, обычно с неровными границами. Эти пятна представляют собой зоны ишемии, обусловленной поражением мелких сосудов сетчатки. Иногда рядом с пятнами обнаруживаются небольшие участки кровоизлияния, которые можно спутать с проявлениями цитомегаловирусного ретинита. Однако в отличие от последнего эти изменения не приводят к нарушению зрения, не склонны к прогрессированию и со временем могут даже стать менее выраженными.

Второе место по распространенности занимает цитомега-ловирусный ретинит. В подавляющем большинстве случаев он возникает на стадии СПИДа, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 50 мкл"1. Заболевание приводит к прогрессирующему ухудшению зрения вследствие некроза сетчатки. При офтальмоскопии обнаруживают периваску-лярные кровоизлияния и экссудат (рис. V). После стихания острых проявлений ретинита возможна отслойка сетчатки в зонах ее рубцевания. Для лечения используют ганцикловир, фоскарнет или цидофовир (см. выше).

К поражению глаз могут приводить и другие герпетические инфекции, а также пневмоцистоз и токсоплазмоз. Pneu-mocystis carinii может вызывать тяжелый хориоидит (при этом пневмоцистная пневмония обычно отсутствует), проявляющийся слегка выпуклыми желтоватыми бляшками на сосудистой оболочке, которые иногда путают с ватообраз-ным экссудатом. Хориоретинит, возникающий при токсо-плазмозе, обычно сопутствует поражению ЦНС. Дифференцировать токсоплазменный хориоретинит и цитомега-ловирусный ретинит не всегда просто, поэтому если лечение цитомегаловирусного ретинита неэффективно, то, возможно, был поставлен неверный диагноз. Наоборот, ретинит, вызванный вирусами простого герпеса или varicella-

zoster, распознать несложно. Эти инфекции характеризуются острым началом, приводят к обширному некрозу сетчатки и обычно сопровождаются притом и кератитом с выраженной болью в глазах. При офтальмоскопии обнаруживают множественные, обычно двусторонние, бледно-серые очаги поражения. Заболеванию часто сопутствует герпес лица и полости рта или опоясывающий лишай с поражением тройничного нерва. Осложнением ретинита может быть отслойка сетчатки.

Железы внутренней секреции

Самое частое (у 30% больных) проявление эндокринных нарушений у ВИЧ-инфицированных — гипонатриемия. Она обычно возникает в результате накопления воды, обусловленного синдромом гиперсекреции АДГ (гл. 49). Чаще всего этот синдром развивается при поражении легких и ЦНС. Другой причиной гипонатриемии может быть надпочечни-ковая недостаточность, для которой характерно сочетание гипонатриемии с гиперкалиемией. Хотя надпочечниковая недостаточность развивается лишь у 10% ВИЧ-инфицированных, на аутопсии поражение надпочечников обнаруживают у большинства больных. Причиной поражения надпочечников чаще всего служит цитомегаловирусная инфекция. Оно может быть также обусловлено микобактериаль-ными инфекциями, саркомой Калоши, криптококкозом, гис-топлазмозом, побочным действием кетоконазола.

Гипогонадизм отмечается у 50% ВИЧ-инфицированных. Обычно он возникает на фоне вторичных заболеваний, хотя к дисфункции яичек может приводить и лечение ганцикло-виром. По данным ряда исследований, у 67% ВИЧ-инфицированных мужчин наблюдается снижение полового влечения, у 33% — импотенция. У 25% ВИЧ-инфицированных жительниц Африки отмечается аменорея.

Саркома Капоши, цитомегаловирусная инфекция, крип-тококкоз и пневмоцистоз могут приводить к поражению щитовидной железы, которое обнаруживают при гистологическом исследовании. Однако нарушение функций щитовидной железы у ВИЧ-инфицированных обычно не отмечается.

ВИЧ-кахексия

ВИЧ-кахексия относится к диагностическим критериям СПИДа (табл. 308.2). Ее диагноз ставят при похудании с потерей более 10% веса в сочетании с постоянной или перемежающейся лихорадкой, хроническим поносом и слабостью, сохраняющимися более 1 мес. В США первым проявлением СПИДа чаще всего (в 9% случаев) служит ВИЧ-кахексия. Характерный признак — атрофия мышц, обусловленная диффузной дистрофией мышечных волокон, иногда в сочетании с миозитом. Полагают, что причиной ВИЧ-кахексии является непосредственное действие ВИЧ, хотя цитомегаловирусная инфекция и микобактериальный сепсис, развивающиеся на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, сопровождаются сходными с ВИЧ-кахексией проявлениями. При ВИЧ-кахексии к некоторому улучшению приводит лечение глюкокортикоидами, однако во избежание усугубления иммунодефицита их назначают с крайней осторожностью. В некоторых случаях улучшение наступает на фоне лечения анаболическими стероидами, соматропином или при переходе на полное парентеральное питание.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ СВ4-ЛИМФОЦИТОПЕНИЯ

В 1992 г., когда оценку уровня лимфоцитов CD4 стали широко использовать при обследовании лиц с подозрением на

 

67

ВИЧ-инфекция и СПИД

иммунодефицит, было обнаружено новое заболевание — идиопатическая СВ4-лимфоцитопения. Оно проявляется падением уровня лимфоцитов CD4 ниже 300 мкл"1 (или 20% общего числа Т-лимфоцитов) в отсутствие видимых причин иммунодефицита, таких, как заражение ВИЧ-1, ВИЧ-2 или Т-лимфотропными вирусами человека типов 1 и 2, иммуно-супрессивное лечение. К середине 1993 г. было зарегистрировано уже около ста случаев этого заболевания. Анализ данных кооперированного исследования, опубликованных в начале 1993 г., позволил сделать следующие выводы: 1) распространенность идиопатической СВ4-лимфоцитопении крайне низка (как показало массовое обследование доноров крови и гомосексуалистов); 2) первые случаи заболевания были четко зарегистрированы уже в 1983 г., а сходная клиническая картина была описана еще раньше. У некоторых больных идиопатической СВ4-лимфоцитопенией на фоне иммунодефицита развиваются оппортунистические инфекции (например, криптококкоз), характерные для ВИЧ-инфекции. Однако по эпидемиологической, клинической и иммунологической картине это заболевание отличается от ВИЧ-инфекции. Распространенность его не зависит от возраста и географических факторов. Значительная часть больных (составляющая, однако, менее половины) идиопатической СВ4-лимфоцитопенией входит в группу риска ВИЧ-инфекции. Возможно, это обусловлено лишь тем, что число лимфоцитов CD4 в большинстве случаев определяют именно у тех, кто входит в эту группу. Примерно треть больных — женщины, в то время как среди ВИЧ-инфицированных доля женщин составляет лишь 14%. Состояние многих больных идиопатической СВ4-лимфоцитопенией часто остается стабильным в течение длительного времени, возможна даже спонтанная нормализация числа лимфоцитов CD4, что в корне отличает это заболевание от ВИЧ-инфекции. Характер иммунологических нарушений при этих заболеваниях также неодинаков. Так, при идиопатической CD4-лимфоцитопении часто снижается также число лимфоцитов CD8 и В-лимфоцитов, концентрация иммуноглобулинов может быть нормальной, однако у большинства больных она снижена (при ВИЧ-инфекции — повышена). Наконец, как уже говорилось, вирусы, тропные к Т-лимфоцитам и макрофагам (ВИЧ-1, ВИЧ-2, Т-лимфотропные вирусы человека типов 1 и 2 и др.), при этом заболевании не выявлены. Более того, согласно эпидемиологическим данным, идиопатическая СВ4-лимфоцитопения не заразна и не связана с ВИЧ-инфекцией, поскольку у половых партнеров и лиц, контактирующих с больными в быту, не обнаружено ни идиопатической СВ4-лимфоцитопении, ни ВИЧ-инфекции. Вероятнее всего, идиопатическая СВ4-лимфоцитопе-ния — это гетерогенная группа заболеваний, не имеющих общей причины.

При обнаружении лабораторных признаков СВ4-лимфо-цитопении больных обследуют для выявления причин иммунодефицита. Если установить причину не удалось (CD4-лимфоцитопения является идиопатической), то проводят лишь профилактику и лечение оппортунистических инфекций по стандартным схемам (см. выше).

ЛЕЧЕНИЕ

Основные принципы

Для ведения ВИЧ-инфицированных необходимо не только хорошо знать все особенности ВИЧ-инфекции, но и иметь опыт лечения опасных хронических заболеваний. Продлить

68

Глава 308

жизнь больного и сделать ее более полноценной можно благодаря сочетанию антиретровирусной терапии с лечением и профилактикой оппортунистических инфекций. При этом нельзя забывать об обучении и консультировании больных. Больным сообщают об опасности заражения окружающих, проводят откровенный разговор о риске заражения при разных видах половых контактов и при использовании общих игл для в/в инъекций. Врач должен не только сам быть в курсе всех последних достижений в области лечения ВИЧ-инфекции, но и постоянно информировать больного о течении заболевания, быть готовым выслушать и понять его тревоги и опасения. План лечения необходимо обсудить с больным, а при его недееспособности — с родственниками. Желательно, чтобы больной (особенно с числом лимфоцитов CD4 менее 200 мкл"1) назначил доверенное лицо, имеющее право в случае необходимости принимать решения по вопросам лечения.

Для каждого человека положительный результат обследования на ВИЧ — тяжелое переживание, как бы он ни готовился заранее к этому известию. Всем лицам, которым предстоит обследование на ВИЧ, рекомендуется консультация, чтобы подготовить их к возможному подтверждению ВИЧ-инфекции. Перед тем как сообщить диагноз, необходимо позаботиться о том, чтобы больному была оказана психологическая поддержка со стороны социальных или медицинских работников, готовых побеседовать и по мере возможности успокоить больного. Желательно пригласить представителя из службы помощи ВИЧ-инфицированным.

После постановки диагноза проводят клинические и лабораторные исследования, позволяющие оценить стадию заболевания и определить некоторые исходные показатели состояния больного. Наряду с общим и биохимическим анализом крови, рентгенографией грудной клетки определяют число лимфоцитов CD4, концентрацию вирусной РНК (в двух пробах сыворотки), титр антител к токсоплазмам и ставят реакцию преципитации инактивированной сыворотки с кардиолипиновым антигеном (например, VDRL). Кроме того, обязательно ставят туберкулиновые пробы и оценивают психический статус с помощью экспресс-метода (табл. 26.4); результаты записывают в медицинскую карту. С каждым ВИЧ-инфицированным проводят беседу, при которой его расспрашивают о половой жизни, об использовании общих игл для в/в введения наркотиков и просят указать тех лиц из его окружения, которые тоже могут быть инфицированы ВИЧ. После первичного обследования составляют ближайший и долгосрочный планы ведения, опираясь на последние достижения в области лечения ВИЧ-инфекции. По мере поступления информации о новых способах лечения в эти планы вносят изменения.

Антиретровирусные средства

Эти средства, подавляющие репродукцию вируса, — основа лечения ВИЧ-инфекции. Единого мнения о сроках начала, тактике антиретровирусного лечения, показаниях к смене препаратов или режима их применения нет; в каждом случае врач совместно с больным составляет индивидуальный план лечения. В настоящее время идут интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клинические испытания, в которых участвуют ученые, врачи, представители фармацевтической промышленности и правительства, а также защитники прав больных. Это приводит к появлению все новых методов лечения и препаратов, которые иногда можно приобрести до лицензирования. Поэтому лечение желательно проводить при участии или под контролем специалиста в области ВИЧ-инфекции.

 Основные сведения об антиретровирусных средствах приведены в табл. 308.25, а их химические формулы — на рис. 308.31.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Препараты этой группы представляют собой аналоги нуклеози-дов, у которых гидроксильная группа в З'-положении рибоз-ного кольца замещена на водород или другой радикал. Такие аналоги не способны к образованию 3',5'-фосфодиэфирной связи со следующим нуклеотидом в цепи ДНК, поэтому, встраиваясь в новую цепь, они прекращают дальнейший синтез ДНК. Нуклеозидные ингибиторы связываются с обратной транскриптазой вируса гораздо прочнее, чем с ДНК-полимеразой клетки-хозяина, чем и объясняется избирательность их действия. Рассмотрим эти препараты в порядке их лицензирования в США.

Зидовудин (3'-азидо-2', 3 '-дидезокситимидин). Это не только первый препарат из данной группы, но и вообще первый ан-тиретровирусный препарат. В клетках зидовудин фосфори-лируется под действием тимидинкиназы, превращаясь в биологически активный трифосфат. В разных клетках скорость фосфорилирования зидовудина неодинакова; вероятно, именно поэтому в одних клетках репродукция ВИЧ подавляется зидовудином более активно, чем в других. Зидовудин хорошо всасывается в ЖКТ. Поскольку Т препарата в сыворотке составляет около 1 ч, его назначают каждые 4 ч (5—6 раз в сутки). Однако эту схему лечения нельзя считать полностью обоснованной, так как в клетках зидовудин (как и диданозин) может сохраняться дольше, чем в сыворотке. Существуют более удобные схемы лечения зидовудином, в соответствии с которыми его применяют 2—3 раза в сутки. Особенно часто их используют при сочетании зидовудина с другими антиретровирусными средствами.

Эффективность зидовудина была продемонстрирована в одном из контролируемых испытаний, в котором участвовали 282 ВИЧ-инфицированных с пневмоцистной пневмонией в анамнезе или признаками СПИДа. Больные опытной группы получали зидовудин, 200 мг каждые 4 ч, больные контрольной группы — плацебо. Когда стало ясно, что число летальных исходов и оппортунистических инфекций на фоне лечения зидовудином значительно ниже, чем при применении плацебо, испытания были прекращены. Лечение зидовудином приводило не только к улучшению состояния, но и к повышению числа лимфоцитов, в том числе лимфоцитов CD4, снижению концентрации антигена р24 в сыворотке и увеличению веса. Последующие клинические испытания продемонстрировали эффективность зидовудина при ВИЧ-инфекции с поражением ЦНС. Мнения о монотерапии зидовудином в течение бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции, когда число лимфоцитов CD4 превышает 200 мкл"1, противоречивы. Так, первые исследования показали, что такое лечение приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 — показателя, который до сих пор применяется для оценки эффективности лечения ВИЧ-инфекции. Однако при оценке клинической эффективности зидовудина оказалось, что монотерапия этим препаратом не замедляет про-грессирования ВИЧ-инфекции, даже если его начинают применять при числе лимфоцитов CD4 выше 200 мкл"1. Эти данные ставят под сомнение целесообразность использования числа лимфоцитов CD4 в качестве показателя эффективности антиретровирусного лечения. Сейчас для этого все чаще определяют концентрацию вирусной РНК в сыворотке. Этот показатель используют также для оценки срока начала лечения и решения вопроса о смене препаратов или режима их применения (см. ниже). Более поздние исследования показали, что комбинации нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы эффективнее монотерапии зидо-

вудином. В настоящее время зидовудин назначают в комбинации с другими препаратами при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"1. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода, но не исключено, что и в этом случае в дальнейшем будет доказана целесообразность комбинаций антиретровирусных средств. Все эти схемы антиретровирусного лечения основаны на данных клинических испытаний и одобрены FDA. Дальнейшие клинические испытания позволят решить вопрос о целесообразности применения антиретровирусного лечения у ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 выше 500 мкл"1.

Выбор оптимальной дозы зидовудина потребовал большого количества исследований. Первые клинические испы-

 

69

ВИЧ-инфекция и СПИД

тания показали, что зидовудин в дозе 1200 мг/сут обладает выраженными побочными эффектами. Впоследствии выяснилось, что при дозе 400—600 мг/сут побочное действие значительно менее выражено, а эффективность та же. В настоящее время зидовудин обычно назначают в дозе 200 мг 3 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В начале лечения часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, но со временем эти побочные эффекты становятся менее выраженными. Наиболее тяжелое побочное действие — угнетение кроветворения, которое может проявляться макроцитарной анемией. Если при этом

 

 

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Ставудин Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

 

NH2

Ламивудин

 nh,

Зальцитабин

•CHgSOgH

Делавирдин Ингибиторы протеазы ВИЧ

 

Ритонавир

 Нелфинавир

 

•СНзЗОзН

Н   СН3

 

 

Саквинавир Рисунок 308.31. Химические формулы антиретровирусных средств.

 Индинавир

Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции

Препарат	Показания	Доза при монотерапии        Доза в комбинации с другими препаратами	Эффективность	Побочные эффекты
Ингибиторы обратной транскриптазы
Зидову-Дин	Число лимфоцитов CD4 < 200 мюГ1	100мг каждые 4ч                200мг каждые 8ч	Испытание с участием 282 больных СПИДом: при применении плацебо — 19 летальных исходов, при применении зидовудина — 1	Анемия, ней-тропения, мио-патия, лактаци-доз, гепатомега-
	Число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1	1 00 мг каждые 4ч                200 мг каждые 8ч	Более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции (по данным испытаний с участием 2051 ВИЧ-инфицированного)	лия, жировая дистрофия печени, головная боль, тошнота
	ВИЧ-инфекция у беременных: для профилактики внутриутробного заражения и заражения во время родов	Мать: до начала родовой деятельности — 100 мг 5 раз в сутки, после начала родовой деятельности — 2 мг/кг в/в в течение 1 ч, затем, до пережа-	Лечение ВИЧ-инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 >200 мюГ1 зидовудином внутрь, начатое на 14 — 34-й неделе беременности, в/в введение зидовудина во время родов, зидовудин
		тия пуповины, — 1 мг/кг/ч в/в. Новорожденный: 2 мг/кг внутрь каждые 6 ч или 1 ,5 мг/кг в/в в течение 30 мин каждые 6 ч, лече-	внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ребенка на 67,5% — с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием 363 ВИЧ-инфицированных женщин)
		ние начинают не позднее чем через 12ч после родов
Дидано-зин	В виде монотерапии или в комбинации с зи-	Для поддержания оптимального рН желудочного	Испытание с участием 913 ВИЧ-инфицированных, ранее лечившихся	Острый панкреатит, нейро-
	довудином: число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1	содержимого принимают > 2 таблеток натощак	зидовудином: монотерапия дидано-зином превосходит монотерапию зидовудином. Испытание с участи-	патия, изменение биохимических показате-

Вес > 60 кг: 200 мг 2 раза в сутки

200мг 2 раза в     ем 1067 ВИЧ-инфицированных, ра- лей функции
сутки нее не лечившихся зидовудином, с    печени

Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в  125мг 2 раза в
сутки сутки

числом лимфоцитов CD4 200— 500 мкл~ : монотерапия диданози-ном превосходит монотерапию зидовудином и сопоставима с лечением комбинацией зидовудина с дида-нозином или зидовудина с зальци-табином

Зальцита-  В комбинации с зидову- 0,75 мг 3 раза в сутки

бин дином: число лимфоци-

тов CD4 < 500 мюГ1. Монотерапия: лечение поздних стадий ВИЧ-инфекции в случае неэффективности или непереносимости зидовудина

0,75мг Зраза в    Лечение, начатое с зальцитабина,      Нейропатия,
сутки в комби-    по клинической эффективности ус-  острый пан-
нации с зидову-  тупает лечению, начатому с зидову-   креатит, лакта-
дином дина. На поздних стадиях ВИЧ-ин-   цидоз, гепато-

фекции зальцитабин, назначаемый    мегалия, жиро-при непереносимости зидовудина,    вая дистрофия по эффективности сопоставим с ди- печени, язвы на данозином. У ВИЧ-инфицирован-    слизистой рта ных с числом лимфоцитов CD4 < 350 мкл"1 и у больных СПИДом зальцитабин в сочетании с зидовудином более эффективен, чем монотерапия зидовудином

Вес > 60 кг: 40 мг 2 раза в сутки

Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в сутки

Ставудин Поздние стадии ВИЧ-инфекции у взрослых при неэффективности или непереносимости других антиретровирус-ных средств

40 мг 2 раза в       Испытание с участием 359 ВИЧ-ин- Нейропатия,
сутки фицированных, исходно получав-      острый пан-

ших зидовудин > 24 нед: в течение    креатит
30 мг 2 раза в       12 нед после замены зидовудина на
СуТКИ ставудин число лимфоцитов CD4

повысилось на 22 мкл"1, а на фоне

продолжения лечения зидовудином

снизилось на 22 мкл~

70

Таблица 308.25. Окончание

Препарат   Показания                         Доза при монотерапии	Доза в комбинации с другими препаратами	Эффективность                                   Побочные эффекты
Ламиву-     Четких показаний нет     Не рекомендован в каче-	1 50 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ-инфи-   Нейропатия,
дин                                                      стве монотерапии; утвер-	сутки	цированных, принимавших                острый пан-
жден только в комбина-		(477 больных) и не принимавших      креатит
ции с зидовудином		(495 больных) ранее зидовудин: ле-
		чение комбинацией ламивудина с
		зидовудином в течение 24 нед при-
		вело к повышению числа лимфоци-
		тов CD4 на 10—50 мкл"1, тогда как
		на фоне монотерапии зидовудином
		число лимфоцитов CD4 не измени-
		лось. В первой группе было на 54%
		меньше случаев развития СПИДа и
		смертельных исходов
Делавир-                                             Не рекомендован в каче-	400 мг 3 раза в	Сыпь, измене-
дин                                                      стве монотерапии	сутки	ние биохимиче-
		ских показате-
		лей функции
		печени
Невира-     Появление признаков     200 мг 1 раз в сутки в те-	200 мг 2 раза в	В комбинации с нуклеозидными        Сыпь, измене-
пин            прогрессирования           чение 2 нед, затем 200 мг	сутки	ингибиторами обратной транскрип- ние биохимиче-
ВИЧ-инфекции, в ком-   2 раза в сутки		тазы повышает уровень лимфоци-     ских показате-
бинации с нуклеозид-		тов CD4 и снижает концентрацию     лей функции
ными ингибиторами		вирусной РНК                                    печени
обратной транскри-
птазы
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Саквина-   Поздние стадии               600 мг каждые 8 ч	600 мг каждые	В комбинации с зальцитабином вы- Тошнота
вир             ВИЧ-инфекции	8ч	зывает наиболее выраженное повы-
		шение уровня лимфоцитов CD4 и
		снижение концентрации вирусной
		РНК. При лечении комбинацией
		этих препаратов появление призна-
		ков СПИДа и летальные исходы от-
		мечаются на 50% реже, чем при мо-
		нотерапии каждым из них
Ритона-                                                  600 мг 2 раза в сутки	600 мг 2 раза в	Испытание с участием ВИЧ-инфи-   Тошнота, боль в
вир	сутки	цированных с числом лимфоцитов    животе, измене-
		CD4 ниже 100 мкл"1 (медиана про-    ние сывороточ-
		должительности лечения — 6 мес):    ных концентра-
		использование ритонавира привело  ций других пре-
		к снижению числа летальных исхо-   паратов, напри-
		дов и случаев прогрессирования        мер саквинави-
		ВИЧ-инфекции с 34 до 1 7%               ра
Индина-    ВИЧ-инфекция у             800 мг каждые 8 ч	800 мг каждые	В комбинации с зидовудином и ла-    Мочекаменная
вир             взрослых	8 ч; в сочетании	мивудином повышает уровень лим-   болезнь, повы-
	с невирапи-	фоцитов CD4 на 100 мкл" и снижа- шение уровня
	ном — 1000 мг	ет концентрацию вирусной РНК на   непрямого би-
	каждые 8 ч; в	2 порядка                                             лирубина в сы-
	сочетании с де-	воротке
	лавирдином —
	400—600 мг ка-
	ждые 8ч
Нелфина- Число лимфоцитов          750 мг 3 раза в сутки	750 мг 3 раза в	В комбинации со ставудином сни-     Понос
вир             CD4 < 200 мкл"1 при	сутки	жает концентрацию вирусной РНК
непереносимости дру-		на 2 порядка
гих ингибиторов про-
теазы ВИЧ

71

72

Глава 308

снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то может быть эффективен эпоэтин а в начальной дозе 100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная анемия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловлена тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито-хондриальной ДНК-полимеразой у. Иногда отмечается повышение активности КФК, также вызванное, по-видимому, поражением митохондрий. Полагают, что это поражение лежит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зидовудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препарата беременным самкам увеличивало риск солидных опухолей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повышения частоты злокачественных опухолей у ВИЧ-инфицированных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выявления побочных эффектов зидовудина показано регулярное обследование, которое в течение первого месяца лечения проводят не реже чем один раз в две недели, а затем — один раз в месяц.

Большие сложности возникли в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчивость развивается не ранее чем через 6 мес после начала лечения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадочной фазы. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции устойчивость к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку повышение скорости репродукции вируса на этих стадиях увеличивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В настоящее время известно пять таких мутаций: в 41 -м кодоне с заменой метионина на лейцин, в 67-м кодоне с заменой ас-партата на аспарагин, в 70-м кодоне с заменой лизина на аргинин, в 215-м кодоне с заменой треонина на тирозин и в 219-м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута-мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после монотерапии зидовудином эффективность других нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижается. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает возможность применения длительной монотерапии этим препаратом и обусловливает необходимость комбинированного антиретровирусного лечения.

Диданозин (2',3 -дидезоксиинозин). По данным неслепых испытаний, на фоне лечения диданозином повышается число лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена р24 в сыворотке. Однако основанием для лицензирования препарата послужили данные других контролируемых испытаний, которые показали, что переход на диданозин после 16-недельного (или более продолжительного) курса лечения зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций. Данные контролируемых испытаний, посвященных сравнению клинической эффективности зидовудина и диданози-на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано, что на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции предпоч-

 тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам другого испытания, в котором участвовало большее число больных, лечение диданозином приводит к более выраженному увеличению продолжительности жизни и срока до развития СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA рекомендует применять диданозин на первом этапе лечения ВИЧ-инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"1) и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего диданозин применяют в комбинации с другими антиретро-вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти-ретровирусными средствами, в том числе диданозином, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на лечение диданозином при развитии устойчивости к зидовудину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов частично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Большинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, устойчивы и к зальцитабину.

При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг — 125 мг внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается натощак при нейтральной реакции желудочного содержимого, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержащих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в виде двух таблеток по 50 мг.

Побочные эффекты диданозина и зидовудина различаются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа-тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше 200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случаев. Для ее устранения достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе. Второй по частоте побочный эффект — острый панкреатит. По данным ранних клинических испытаний, в которых диданозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при более низких дозах диданозина он отмечается реже. Поскольку острый панкреатит — это смертельно опасное осложнение, больные, принимающие диданозин, должны находиться под постоянным наблюдением. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на УЗ И диданозин отменяют. При наличии острого панкреатита (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветворения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри-мом/сульфаметоксазолом.

Зальцитабин (2',3'-дидезоксицитидин). Согласно официальным рекомендациям, этот препарат назначают в виде монотерапии при непереносимости или неэффективности зидовудина или в комбинации с зидовудином на начальном этапе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже 500 мкл"1). Уже первые клинические испытания продемонстрировали эффективность зальцитабина при его применении на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции. Сравнительные испытания зальцитабина и зидовудина были досрочно прекращены, поскольку число летальных исходов при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эффективности зидовудина и его комбинации с зальцитабином показало, что в сочетании эти препараты вызывают более выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим было рекомендовано на поздних стадиях ВИЧ-инфекции назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с

зидовудином (200 мг 3 раза в сутки). Последующие клинические испытания, проведенные в США и Европе, подтвердили преимущество комбинированного лечения этими препаратами перед монотерапией зидовудином. Основное побочное действие зальцитабина (как и диданозина) — нейро-патия, которая проходит после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, чем при лечении диданозином. Тем не менее при наличии панкреатита в анамнезе зальцитабин не назначают. Длительное лечение зальцитабином (как и другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы) приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Выявлены мутации в гене обратной транскриптазы вируса, ответственные за развитие устойчивости к зальцитабину: в 65-м кодоне с заменой лизина на аргинин или аспарагин, в 74-м кодоне с заменой лейцина на валин, в 69-м кодоне с заменой триптофана на аспартат, в 75-м кодоне с заменой валина на триптофан, в 184-м кодоне с заменой метионина на валин и в 215-м кодоне с заменой тирозина на цистеин. Эти же мутации иногда вызывают устойчивость к зидовудину, диданозину, ставудину и ламивудину.

Ставудин (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин). В настоящее время ставудин применяют у взрослых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при непереносимости или неэффективности других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По данным доклинических испытаний, ставудин и зидовудин имеют сходную противовирусную активность. Эти же испытания продемонстрировали перекрестную устойчивость ВИЧ к ставудину и диданозину (механизмы которой пока не установлены) и синергичное действие этих препаратов. Показано также, что ставудин может ослаблять действие зидовудина, поэтому до завершения клинических испытаний назначать эти препараты в сочетании не рекомендуется. По данным незаконченных клинических испытаний, лечение ставудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4, снижению концентрации антигена р24 в сыворотке и улучшению общего самочувствия больных. Исследование, проведенное среди 359 ВИЧ-инфицированных, проходивших курс лечения зидовудином, показало, что после замены этого препарата на ставудин число лимфоцитов CD4 повысилось в среднем на 22 мкл"1, в то время как в группе больных, продолжавших получать зидовудин, этот показатель снизился в среднем на 22 мкл"1. В отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основные побочные эффекты — нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.

Ламивудин (2 ',3 '-дидезокси-3 '-тиацитидин). Хотя этот препарат часто применяют в разных сочетаниях, официально он одобрен только в комбинации с зидовудином. Отсутствие четкой формулировки показаний к применению ламивуди-на отражает возрастающую сложность оценки эффективности каждого отдельного препарата и их сочетаний во всевозможных клинических ситуациях. Комбинация ламивудина с зидовудином по антиретровирусной активности in vitro превосходит другие сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и многими специалистами признается наиболее эффективной. Это может быть обусловлено повышенной чувствительностью к зидовудину штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину (мутация в 184-м кодоне с заменой метионина на валин). Другой причиной могут быть меньшее число ошибок в процессе обратной транскрипции и, соответственно, низкая генетическая изменчивость некоторых штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину, что снижает вероятность развития устойчивости к обоим препаратам. У больных, получавших ламивудин в комбина-

 

73

ВИЧ-инфекция и СПИД

ции с зидовудином, число лимфоцитов CD4 было на 40— 70 мл"1 выше, чем у больных, получавших монотерапию. По мнению многих специалистов, эта комбинация препаратов, возможно, в сочетании с одним из ингибиторов протеазы ВИЧ (см. ниже), должна рассматриваться как основная на начальном этапе антиретровирусного лечения. Однако эта точка зрения пока не доказана. Основные побочные эффекты ламивудина — нейропатия и острый панкреатит, но обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нук-леозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Препараты этой группы подавляют активность обратной транскриптазы по механизму аллостерической регуляции. Они проявляют антиретровирусную активность в наномоляр-ных концентрациях, однако активны только в отношении ВИЧ-1 (но не в отношении ВИЧ-2) и при использовании в виде монотерапии быстро приводят к появлению устойчивых штаммов. В настоящее время разрешены к применению два препарата этой группы — невирапин и делавирдин. Согласно официальным рекомендациям, невирапин в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы назначают взрослым при появлении клинических и иммунологических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции. Делавирдин одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирус-ными средствами. Основные побочные эффекты этих препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (проходит самостоятельно и не требует отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов. Для снижения вероятности развития сыпи невирапин рекомендуется назначать в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение двух недель с последующим переходом на 200 мг 2 раза в сутки. Комбинация ненуклеозид-ных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вызывает несколько более выраженные и стойкие повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНКв сыворотке, чем только нуклеозидные ингибиторы. Возможно, в будущем эти препараты будут широко использоваться в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Внедрение в практику сакви-навира, ритонавира, индинавира и нелфинавира позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, которые действуют не только на этот фермент, но и на ДНК-по-лимеразу клетки-хозяина, ингибиторы протеазы ВИЧ обладают высокоселективным действием. Поскольку ингибиторы протеазы ВИЧ проявляют антиретровирусную активность в наномолярных концентрациях, они вызывают меньше побочных эффектов, чем нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Монотерапия ингибиторами протеазы ВИЧ быстро приводит к развитию устойчивости к этим препаратам, поэтому их используют только в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Саквинавир. Это первый разрешенный к применению препарат данной группы. Клинические испытания с участием ВИЧ-инфицированных, не принимавших зидовудин или прервавших лечение этим препаратом, показали, что сакви-навир в комбинации с зальцитабином вызывает более выраженные повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНК в сыворотке, чем каждый препарат в отдельности. В ходе наблюдения за группой ВИЧ-инфицированных (в течение 500 сут) показано, что при лечении комбинацией саквинавира и зальцитабина риск появления признаков СПИДа или смерти существенно ниже,

74

Глава 308

чем при монотерапии. Так, признаки СПИДа при лечении комбинацией препаратов появились у 15% больных, при монотерапии залыгитабином — у 27% и при монотерапии саквинавиром — у 24%. В настоящее время саквинавир в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы одобрен к применению на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Устойчивость вируса к саквинавиру обнаружена у 45% ВИЧ-инфицированных. Описаны мутации гена про-теазы ВИЧ-1, ответственные за развитие этой устойчивости: в 90-м кодоне с заменой лейцина на метионин и в 48-м кодо-не с заменой глицина на валин. Поскольку устойчивость к саквинавиру обычно не сочетается с устойчивостью к инди-навиру или ритонавиру, лечение комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ может быть более эффективным, чем монотерапия. Однако применение этих препаратов в сочетании может нарушать их метаболизм, поэтому назначать их следует с осторожностью. Так, ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме саквинавира, поэтому при одновременном применении этих препаратов сывороточная концентрация саквинавира может непредсказуемо повышаться. Среди первых трех ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных к применению, саквинавир обладает наименьшим побочным действием, но и антиретровирусная активность у него ниже. Ритонавир. Этот препарат одобрен к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Это первый ингибитор протеазы ВИЧ, клиническая эффективность которого была подтверждена в контролируемых испытаниях. В них участвовали 1090 ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"1. Во время испытаний все больные проходили курс принятого в то время антиретровирусного лечения, в дополнение к которому назначали ритонавир или плацебо. При приеме ритонавира лишь у 17% больных ВИЧ-инфекция прогрессировала или наступала смерть, тогда как в контрольной группе эта величина составила 34%. Летальность при приеме ритонавира снизилась с 10,1 до 5,8%. Устойчивость к ритонавиру может быть обусловлена разными мутациями и обычно сочетается с устойчивостью к индина-виру. Мутация в 82-м кодоне с заменой валина на фенилала-нин служит обязательным, но недостаточным условием развития устойчивости. Обнаружены и другие мутации, отвечающие за устойчивость к ритонавиру: в 84-м кодоне с заменой изолейцина на валин, в 71-м кодоне с заменой аланина на валин и в 46-м кодоне с заменой метионина на изолей-цин. Ритонавир иногда вызывает тошноту, понос, боль в животе и парестезию губ. Чтобы ослабить эти побочные эффекты, рекомендуется начинать с дозы 300 мг 2 раза в сутки с последующим ее повышением в течение 5 сут до 600 мг 2 раза в сутки. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сывороточные концентрации некоторых других препаратов — в частности, саквинавира, макролидов, варфарина, ондансе-трона, рифампицина, большинства антагонистов кальция, глюкокортикоидов и некоторых противоопухолевых препаратов, используемых для лечения саркомы Капоши. Кроме того, ритонавир повышает активность печеночной глюку-ронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с участием этого фермента, также снижаются. Таким образом, назначать ритонавир в сочетании с другими препаратами следует с крайней осторожностью. По антиретровирусной активности ритонавир превосходит саквинавир, но хуже переносится из-за побочного действия на ЖКТ.

 Индинавир. Третьим препаратом из группы ингибиторов протеазы ВИЧ стал индинавир. Он показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. Основанием для внедрения ин-динавира в практику послужили данные о значительном повышении числа лимфоцитов CD4 и снижении концентрации вирусной РНК в сыворотке на фоне лечения этим препаратом. Наиболее впечатляющие результаты были получены при сочетании индинавира с зидовудином и ламивуди-ном. Выявлено десять мутаций, связанных с развитием устойчивости к индинавиру. Показано, что штаммы ВИЧ, устойчивые к этому препарату, устойчивы также к ритонавиру и в разной степени — к саквинавиру. Основные побочные эффекты индинавира — мочекаменная болезнь (у 4% больных) и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке (у 10% больных). Индинавир метаболи-зируется преимущественно в печени, поэтому при ее поражении (особенно при циррозе) препарат назначают в более низкой дозе. В его метаболизме участвуют те же ферменты, что и в метаболизме терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама. Поэтому во избежание чрезмерного седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать вместе с индинавиром. Индинавир взаимодействует и с другими лекарственными средствами. Так, ри-фабутин приводит к снижению, а кетоконазол — к повышению концентрации индинавира в сыворотке, что требует коррекции дозы последнего. Индинавир лучше всего всасывается натощак, но в отличие от диданозина — при кислой реакции желудочного содержимого, поэтому при лечении комбинацией этих препаратов их нельзя принимать одновременно. По сравнению с саквинавиром и ритонавиром индинавир обладает более выраженным антиретровирус-ным действием и вызывает меньше побочных эффектов. Нелфишвир. В марте 1997 г. нелфинавир был одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Основанием послужили данные об улучшении лабораторных показателей на фоне лечения этим препаратом. В клинических испытаниях участвовали почти 300 ВИЧ-инфицированных, у которых антиретровирусное лечение до этого не проводили. Показано, что сочетание нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) с зидовудином и ламивудином приводит к снижению концентрации вирусной РНК в сыворотке в среднем на 98% и повышению числа лимфоцитов CD4 на 150 мкл"1. Клиническая эффективность препарата пока не установлена. Основной побочный эффект — понос (у 20% больных).

Выбор схемы антиретровирусного лечения

Широкий выбор антиретровирусных средств и незавершенность многих клинических испытаний оставляют без ответа многие вопросы антиретровирусного лечения. Врач должен регулярно обсуждать с больным преимущества и недостатки разных схем лечения ВИЧ-инфекции, включая самые последние достижения в этой области. Исходя из данных о патогенезе ВИЧ-инфекции, вполне обоснован такой подход к лечению, при котором репродукция вируса подавляется уже с момента заражения. Подтверждением целесообразности такого подхода служат немногочисленные данные о том, что раннее начало лечения ВИЧ-инфекции (с острой лихорадочной фазы) замедляет ее прогрессирование. К сожалению, данных об эффективности и побочных эффектах комбинаций антиретровирусных средств при их длительном применении недостаточно. Кроме того, еще не достигнута главная цель антиретровирусного лечения — подавить репродукцию ВИЧ до такой степени и на такой срок, чтобы иммунная система могла противостоять оппортунистическим инфекциям. По всем этим причинам в настоящее вре-

мя используется множество схем лечения ВИЧ-инфекции. Чтобы дать представление об их разнообразии, мы приводим описание основных принципов традиционного и интенсивного лечения (табл. 308.26), а также подхода, используемого авторами этой главы. Читателю следует помнить, что быстрый прогресс в разработке новых препаратов и способов применения старых препаратов заставляет постоянно менять схемы лечения. Однако мы полагаем, что общие принципы антиретровирусного лечения вряд ли будут пересмотрены.

Традиционное лечение ВИЧ-инфекции основано на использовании только тех схем, клиническая эффективность которых подтверждена. Показанием к лечению служит падение числа лимфоцитов CD4 до 500 мкл"1. Применяют дидано-зин или одну из следующих комбинаций: зидовудин с дида-нозином, зидовудин с зальцитабином, зидовудин с ламиву-дином. Лечение по выбранной схеме продолжают до тех пор, пока число лимфоцитов CD4 не опустится до 200 мкл"1, после чего переходят на другую схему лечения. Выбор схем лечения поздних стадий ВИЧ-инфекции довольно широк, однако наиболее обоснованно, видимо, использование одного или двух других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в комбинации с ингибитором про-теазы ВИЧ.

Основной принцип интенсивного лечения ВИЧ-инфекции заключается в использовании комбинаций антиретровирус-ных средств сразу после постановки диагноза. Лечение начинают даже при наличии косвенных признаков прогресси-рования ВИЧ-инфекции. Предпочтение отдают комбинации зидовудина с ламивудином и индинавиром. На протяжении курса лечения следят за изменением числа лимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК в сыворотке. При прогрессировании ВИЧ-инфекции (о чем свидетельствуют повышение концентрации вирусной РНК примерно в 3 раза и снижение числа лимфоцитов CD4 на 25%) схему лечения меняют: назначают два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с сакви-навиром или с саквинавиром иритонавиром, иногда дополнительно назначают ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.

Подход, используемый авторами этой главы, объединяет принципы традиционного и интенсивного лечения ВИЧ-инфекции. Разрабатывая этот подход, мы учитывали, что у половины ВИЧ-инфицированных СПИД развивается лишь через 10 лет после заражения, а у некоторых из них, особенно при стабильно низкой концентрации вирусной РНК в сыворотке, даже в отсутствие лечения заболевание не прогрессирует в течение длительного времени (рис. 308.22). Обычно мы каждые полгода определяем у ВИЧ-инфици-

 

75

ВИЧ-инфекция и СПИД

рованных число лимфоцитов CD4 и концентрацию вирусной РНК в сыворотке. Лечение начинаем только при выполнении одного из следующих условий: падение числа лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"1, повышение концентрации вирусной РНК до 20 000 мл"1 и более, появление клинических признаков ВИЧ-инфекции или признаков ее про-грессирования. Назначаем два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингибитором про-теазы ВИЧ. Цель лечения — добиться как можно большего снижения концентрации вирусной РНК в сыворотке и поддерживать ее на минимальном уровне как можно дольше. В течение курса лечения больные обследуются каждые 3— 4 мес. При повышении концентрации вирусной РНК примерно в 3 раза или падении числа лимфоцитов CD4 на 25% переходим на другую схему лечения: назначаем два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (или нуклеозидный и ненуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы) в сочетании с одним или двумя ингибиторами протеазы ВИЧ. Эту же схему мы применяем к тем больным, которые до поступления в нашу клинику уже проходили курс лечения ВИЧ-инфекции. В тех редких случаях, когда ВИЧ-инфекцию удается выявить в острой лихорадочной фазе, мы назначаем два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ. Такое лечение мы проводим не менее года; многие специалисты рекомендуют продолжать его неопределенно долго. Окончательно продолжительность лечения будет установлена на основании результатов клинических испытаний.

Экспериментальные антиретровирусные средства

Существует множество экспериментальных препаратов, которые в будущем, возможно, будут использоваться для лечения ВИЧ-инфекции. Практически любой этап жизненного цикла ВИЧ (рис. 308.3) может быть мишенью антиретрови-русных средств. Кроме того, данные о зависимости репродукции ВИЧ от активности иммунной системы легли в основу экспериментальных методов иммунотерапии, которые можно будет использовать в дополнение к антиретровирус-ному лечению. Начаты клинические испытания новых ан-тиретровирусных средств: антисмысловыхРНК, нуклеозидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов интегразы. К методам иммунотерапии относятся лечение интерфероном а, трансплантация аллогенного костного мозга и введение донорских лимфоцитов, трансплантация тимуса, активная иммунизация субъединичными вакцинами на основе белков

Таблица 308.26. Подходы к лечению ВИЧ-инфекции2

 

Интенсивное лечение

 Традиционное лечение

 

 

Показания к началу лечения Начальный этап

Показания к изменению схемы лечения

Следующий этап

 Подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции

Зидовудин в сочетании с ламивудином и ингибитором протеазы ВИЧ

Повышение концентрации вирусной РНК в три раза или снижение числа лимфоцитов CD4 на 25%

Два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (или один нуклеозидный и один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) в сочетании с другим ингибитором протеазы ВИЧ

 Снижение числа лимфоцитов CD4 < 500 мкл

Диданозин.

Зидовудин с зальцитабином.

Зидовудин с диданозином.

Зидовудин с ламивудином

Снижение числа лимфоцитов CD4 < 200 мкл~

Два других нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ

 

Описание подхода, используемого авторами, приведено в тексте.

76

Глава 308

внешней оболочки ВИЧ и ДНК-вакцинами, пассивная иммунизация инактивированной сывороткой, несущей антитела к ВИЧ, и моноклональными антителами к ВИЧ, прерывистые курсы лечения препаратами ИЛ-2. Наконец, проводятся испытания новых методов лечения, направленных на подавление репродукции ВИЧ и ограничение его распространения. Эти методы основаны на введении искусственно трансформированных лимфоцитов CD4, устойчивых к заражению ВИЧ, или искусственно трансформированных лимфоцитов CD8, обладающих высокой цитотоксической активностью в отношении зараженных ВИЧ клеток.

Лечение оппортунистических инфекций и новообразований — см. соответствующие разделы данной главы.

Профилактика оппортунистических инфекций

Увеличению продолжительности жизни ВИЧ-инфицированных и улучшению ее качества способствует не только анти-ретровирусное лечение, но и профилактика оппортунистических инфекций. С ростом продолжительности жизни и снижением частоты неизбежных ранее осложнений ВИЧ-инфекции (например, пневмоцистной пневмонии) изменяется и клиническая картина. Риск некоторых оппортунистических инфекций резко возрастает только на определенной стадии ослабления иммунитета, поэтому регулярное измерение числа лимфоцитов CD4 как показателя состояния иммунитета позволяет установить сроки начала профилактического лечения. Схемы медикаментозной профилактики пневмоцистной пневмонии, инфекции, вызванной Мусо-bacterium avium-intracellulare, туберкулеза, инфекций, вызванных Haemophilias influenzae и Streptococcus pneumoniae, криптококкоза, кандидоза и токсоплазмоза описаны в соответствующих разделах данной главы.

Вторичная профилактика (профилактика рецидивов инфекций) показана всем ВИЧ-инфицированным с оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Поскольку оппортунистические инфекции обычно не поддаются полному излечению (за исключением туберкулеза), вторичная профилактика должна быть пожизненной (табл. 308.19). Она способствует продлению жизни ВИЧ-инфицированных и улучшению ее качества. Однако следует помнить, что с увеличением числа принимаемых препаратов возрастает риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий, поэтому всем ВИЧ-инфицированным показано регулярное обследование.

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ И МЕДИЦИНСКИЕ РАБОТНИКИ

Медицинские работники, особенно те, которым приходится часто контактировать с ВИЧ-инфицированными, входят в группу профессионального риска ВИЧ-инфекции. К1997 г. в США было официально зарегистрировано 52 достоверных случая заражения медицинских работников ВИЧ при прямом контакте с инфицированным материалом. В 45 случаях причиной заражения послужило травмирование кожи загрязненными инструментами, в 5 — попадание загрязненного материала на слизистые, в одном случае заражение могло быть обусловлено и тем, и другим механизмом и, наконец, в одном случае путь заражения установить не удалось. В 47 из 52 случаев заражение было обусловлено контактом с кровью, в одном — с плевральной жидкостью, содержащей примесь крови, в одном — с неустановленной

 жидкостью и в трех — с культуральной средой, содержащей ВИЧ в высокой концентрации. Было зарегистрировано еще 111 случаев заражения медицинских работников в больничных условиях, однако их причины установить не удалось. По данным нескольких крупных исследований, риск заражения ВИЧ при уколе полой иглой (например, инъекционной) составляет примерно 0,3%. При уколах другими иглами (например, хирургическими) этот риск значительно ниже. Так, во время исследования, проведенного среди 3420 хирургов-ортопедов, не было выявлено ни одного случая заражения в больничных условиях. При этом 75% хирургов, участвовавших в исследовании, работали в районах с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции, и у 39% отмечались случаи травмирования кожи иглами, загрязненными кровью больного.

К сожалению, не все осознают, к каким последствиям может привести нарушение техники безопасности при работе с острыми медицинскими инструментами. Так, проведенный в одном из исследований анализ причин уколов загрязненными иглами показал, что в 27 % случаев к этому привело нарушение правил обращения с использованными иглами (более чем в половине случаев — повторное использование), в остальных — неосторожное обращение с иглой при установке венозного катетера (23%), при заборе крови (22%), во время в/м и п/к инъекций (16%) и в/в инфузий (12%).

При травмировании кожи загрязненным инструментом необходимо сразу же промыть рану и обработать ее антисептиком. Единого мнения по поводу медикаментозной профилактики ВИЧ-инфекции при уколах иглами, загрязненными кровью ВИЧ-инфицированных, нет. Имеется множество сообщений о развитии ВИЧ-инфекции, несмотря на профилактику зидовудином, начатую сразу после укола. Однако по данным, полученным в контролируемых испытаниях, постэкспозиционная профилактика зидовудином на 79% снижает риск ВИЧ-инфекции при попадании зараженной крови на поврежденную кожу. На основании этих данных Служба общественного здравоохранения Министерства здравоохранения и социальных служб США рекомендует прием антиретровирусных средств для постэкспозиционной профилактики ВИЧ-инфекции у медицинских работников. Хотя единая схема профилактики пока не разработана, мы рекомендуем использовать зидовудин в сочетании с ламивудином и индинавиром. При таком лечении часто проявляются побочные эффекты препаратов. По данным одного исследования, они наблюдались у 70% медицинских работников, получавших зидовудин, чаще всего отмечались тошнота, недомогание и головная боль. В связи с высоким распространением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовуди-ну, многие предпочитают назначать комбинацию антиретровирусных средств. Решение о проведении постэкспозиционной профилактики принимают индивидуально, после всестороннего обсуждения с пострадавшим медицинским работником. Поскольку постэкспозиционную профилактику следует начинать как можно раньше, все медицинские работники должны заранее продумать свои действия в случае возможного заражения. Даже если предотвратить ВИЧ-инфекцию не удается, прием антиретровирусных препаратов позволяет снизить концентрацию вирусной РНК в сыворотке (см. выше) и значительно улучшает прогноз.

Выполнение рекомендаций, разработанных в 1991 г. Центром по контролю заболеваемости, позволяет свести к минимуму профессиональный риск заражения ВИЧ. Эти рекомендации включают соблюдение общих мер предосторожности при контакте с инфицированным материалом, использование перчаток при обслуживании больных с поражением кожи, сопровождающимся экссудацией и мокну-

тием, выполнение правил дезинфекции и стерилизации медицинских инструментов многоразового использования, применяемых для инвазивных вмешательств. Пробы биологического материала для исследований помещают в двойные контейнеры, забор крови производят только в перчатках, места, загрязненные кровью или другим биологическим материалом, обрабатывают гипохлоритом натрия.

Каждый год около 200 медицинских работников умирают от гепатита В. При более широком охвате медицинских работников вакцинацией против гепатита В эта цифра была бы намного ниже. Риск заражения вирусом гепатита В при уколе инфицированной иглой значительно выше, чем риск заражения ВИЧ. Описано множество случаев заражения только вирусом гепатита В при уколе иглой, загрязненной кровью ВИЧ-инфицированных, страдающих гепатитом В. Поскольку распространенность этого заболевания среди ВИЧ-инфицированных крайне высока, каждый медицинский работник, входящий в группу профессионального риска ВИЧ-инфекции, должен быть вакцинирован против гепатита В.

ВИЧ-инфицированные часто страдают туберкулезом. Поэтому каждый медицинский работник, имеющий дело с ВИЧ-инфицированными, должен проходить ежегодное обследование с проведением туберкулиновой пробы. При вираже туберкулиновой пробы проводят лечение изониазидом в течение 1 года. ВИЧ-инфицированные с подозрением на туберкулез должны быть изолированы (см. выше, «Туберкулез») на срок, необходимый для уточнения диагноза. Как уже говорилось, большие сложности в лечении туберкулеза, особенно на фоне ВИЧ-инфекции, связаны с появлением устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis.

Многих волнует вопрос о возможности заражения во время лечебных или диагностических мероприятий, выполняемых ВИЧ-инфицированными медицинскими работниками. Поводом к проведению широких исследований, посвященных этой проблеме, послужил случай заражения нескольких больных ВИЧ-инфицированным стоматологом (см. выше). По данным обследования более 8000 человек, лечившихся у ВИЧ-инфицированных стоматологов и хирургов, на конец 1992 г. больше не было зарегистрировано ни одного достоверного случая заражения от лечащего врача. Анализ этих данных показывает, что риск передачи ВИЧ больному во время инвазивных процедур (включая стоматологические вмешательства) составляет всего 0,0001% (для сравнения: риск переливания ВИЧ-инфицированной крови составляет 0,0002%, а риск летального исхода во время общей анестезии — 0,01%). Эти примеры подчеркивают, что риск заражения ВИЧ от врача значительно ниже риска других опасных последствий лечебных и диагностических процедур. Тем не менее медицинские работники должны соблюдать общие меры предосторожности, описанные выше.

ВАКЦИНЫ

Далеко не каждый человек в состоянии изменить привычный образ жизни (особенно половое поведение), даже если он сопряжен с угрозойдля здоровья, поэтому вряд ли можно рассчитывать на прекращение эпидемии ВИЧ-инфекции без проведения эффективной и безопасной вакцинации. Создание вакцин против ВИЧ представляет собой крайне сложную задачу, решить которую пока никому не удалось. Трудности обусловлены высокой генетической изменчивостью ВИЧ, способностью вируса заражать организм, находясь как в свободной форме, так и внутри клеток, а также необходимостью повышения защитной функции слизистых. О возможности формирования эффективного иммунного от-

 

77

ВИЧ-инфекция и СПИД

вета свидетельствуют случаи замедленного прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции (см. выше) и высокой устойчивости к заражению ВИЧ. Исходя из обнадеживающих результатов исследований на животных, можно сказать, что создание вакцины против ВИЧ представляет собой разрешимую задачу. Разумеется, главной целью вакцинации против ВИЧ является предупреждение ВИЧ-инфекции. Однако, если вакцинация позволит хотя бы изменить течение ВИЧ-инфекции или снизить ее контагиозность, будет достигнут большой успех не только в лечении, но и в профилактике этого заболевания.

Эксперименты на животных, зараженных лентивируса-ми, играют большую роль в разработке вакцин против ВИЧ. Большая часть исследований в этой области проведена на макаках резус, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян. Этот вирус близок по строению к ВИЧ-2 и отличается от ВИЧ-1 тем, что вместо гена vpu имеет ген vpx. Вирус иммунодефицита обезьян вызывает острую инфекцию, впоследствии приводящую к иммунодефициту, оппортунистическим инфекциям и смерти. Показано, что заражение животных не происходит после вакцинации инактивированным вирусом иммунодефицита обезьян или рекомбинантным вирусом осповакцины, экспрессирующим белок внешней оболочки вируса иммунодефицита обезьян, с последующей ревакцинацией белком внешней оболочки или аттенуирован-ным вирусом иммунодефицита обезьян, утратившим ген nef. Некоторые другие вакцины хотя и не защищали от заражения вирусом, но замедляли прогрессирование инфекции. Иммунные механизмы, обеспечивающие защитное действие вакцин, во многом неясны. В ряде исследований показано, что протективные антитела, появляющиеся после вакцинации инактивированным вирусом иммунодефицита обезьян, специфичны не к антигенам вируса, а к структурам наружной мембраны клеток, попавшим в состав внешней оболочки вируса при его отпочковывании. По-видимому, эти антитела связываются с мембранными структурами, участвующими в прикреплении вируса к клеткам, что подтверждают эксперименты на макаках, иммунизированных молекулами CD4. Хотя описанные способы вакцинации показали свою эффективность, многие существенные детали защитного действия еще предстоит выяснить.

Для экспериментального изучения ВИЧ-инфекции лучше всего подходят шимпанзе. Однако стоимость шимпанзе очень высока (эти животные занесены в Красную книгу Международного союза охраны природы и природных ресурсов), и хотя ВИЧ заражает шимпанзе, клинически выраженное заболевание на протяжении 10 и более лет наблюдения у них развивается редко. Поэтому с помощью этой экспериментальной модели можно испытывать лишь те вакцины, которые предотвращают заражение ВИЧ. Недавние исследования показали, что вакцинация шимпанзе инактивированным ВИЧ-1 с последующей ревакцинацией вирусными белками или вакцинация рекомбинантным белком внешней оболочки ВИЧ-1 защищают от заражения этим вирусом. Результаты этих исследований показывают перспективность вакцинации для защиты (хотя бы частичной) людей от ВИЧ-инфекции.

В настоящее время проводятся клинические испытания экспериментальных вакцин против ВИЧ. В исследованиях на здоровых добровольцах показана иммуногенность и безопасность вакцин, созданных на основе рекомбинантных белков ВИЧ или рекомбинантных вирусов, экспрессирующих белки ВИЧ. Проверяется эффективность некоторых из этих вакцин для активной иммунотерапии ВИЧ-инфицирован-

78

Глава 308

ных. Характер иммунного ответа на разные типы вакцин неодинаков. Так, иммунизация живыми вирусными вакцинами и ДНК-вакцинами приводит к развитию клеточного иммунного ответа, направленного на собственные клетки организма, синтезирующие вирусные антигены. Рекомбинант-ные и инактивированные вакцины, напротив, стимулируют синтез антител. Наконец, использование обоих типов вакцин приводит к формированию и клеточного, и гуморального иммунного ответа. В настоящее время можно утверждать, что иммунизация вакцинами, содержащими несколько антигенов ВИЧ, относительно безопасна. Некоторые вакцины уже проходят испытания на клиническую эффективность, однако оценить результаты этих исследований можно будет лишь через несколько лет.

ПРОФИЛАКТИКА

Первостепенная роль в профилактике ВИЧ-инфекции отводится пропаганде здорового образа жизни, просветительной работе и медицинскому консультированию. Широко привлекая лиц из групп риска ВИЧ-инфекции к добровольному обследованию и проводя разъяснительную работу с ВИЧ-инфицированными, можно значительно ограничить распространение заболевания среди населения. Наиболее действенная мера по предотвращению передачи ВИЧ среди лиц, ведущих половую жизнь, — отказ от форм полового поведения, сопряженных с высоким риском заражения. Ни одна из мер предосторожности (кроме отказа от половой жизни) не гарантирует абсолютной защиты от заражения при половых контактах. Все они лишь позволяют значительно снизить его риск. Если половые партнеры хотят быть уверенными в отсутствии риска заражения, они оба должны обследоваться на ВИЧ. Отсутствие ВИЧ-инфекции у обоих половых партнеров не может служить гарантией от заражения, если они вступают в половую связь с другими лицами, поэтому в вопросах половой жизни следует стремиться к предельной честности. Если партнеры не обследованы на ВИЧ или один из них инфицирован ВИЧ, при половых контактах необходимо использовать презервативы, желательно в комбинации с ноноксинолом-9. Эти меры позволяют свести к минимуму риск заражения полового партнера. Необходимо помнить, что презерватив не является абсолютно надежным противозачаточным средством (его эффективность составляет приблизительно 10 беременностей на 100 женщин в год), поэтому нельзя рассчитывать и на то, что он гарантирует полную защиту от заражения ВИЧ. Неэффективность презервативов чаще всего бывает обусловлена их повреждением или неправильным использованием, например не на всем протяжении полового акта. Для профилактики заражения рекомендуется использовать презервативы из латекса, а не из «натуральной кожи» (их обычно делают из слепой кишки ягненка), так как последние проницаемы для ВИЧ. В качестве смазки нельзя использовать кремы на основе вазелина, поскольку они снижают прочность презервативов. Взаимная мастурбация не сопряжена с риском заражения, если во время нее сперма, влагалищное отделяемое или другие биологические жидкости не попадают на слизистую рта и половых органов или поврежденную кожу. Среди гомосексуалистов бытует мнение, что заразиться ВИЧ при оральных половых сношениях нельзя. Однако это не так — описаны случаи заражения орального партнера. Ведется активный поиск антимикробных средств для ин-травагинального введения, которые позволят снизить риск заражения в отсутствие презерватива. Хотя ни одного досто-

 верного случая заражения при поцелуях не зарегистрировано, полностью исключить возможность передачи ВИЧ со слюной нельзя. Однако низкая концентрация ВИЧ в слюне ВИЧ-инфицированных и присутствие в ней секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов (см. выше) снижают риск такой передачи.

Лучший способ профилактики ВИЧ-инфекции среди инъекционных наркоманов — отказ от этого пагубного пристрастия. К сожалению, избавиться от наркомании без специального лечения почти невозможно, а большинство наркоманов отказываются от такого лечения. По крайней мере, наркоманы должны отказаться от использования общих игл и шприцев. Однако в силу культурных, социальных и экономических факторов искоренить эту привычку тоже очень непросто. В этом случае рекомендуется после каждого использования тщательно мыть иглы и шприцы дезинфицирующим раствором, например раствором гипохлорита натрия (бытовым отбеливателем). Многочисленные исследования показали, что внедрение программы обмена игл и шприцев привело к значительному снижению заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди инъекционных наркоманов и при этом не вызвало роста употребления наркотиков. В США все больше людей заражаются ВИЧ при гетеросексуальных контактах (см. выше). Поэтому наряду с регулярным обследованием инъекционных наркоманов на ВИЧ необходимо консультирование по вопросам профилактики заражения при половых контактах.

Проверка всей донорской крови на антитела к ВИЧ и антиген р24 и внедрение программы анкетирования доноров (см. выше) позволили значительно снизить риск передачи ВИЧ при переливании крови и ее компонентов. Благодаря тепловой обработке препаратов факторов свертывания удалось свести к минимуму риск заражения больных гемофилией. Избежать заражения позволяет и аутогемотрансфу-зия, но, к сожалению, технические причины и невозможность заранее предсказать потребность в крови ограничивают ее использование. В настоящее время риск заражения при переливании крови или ее компонентов составляет всего 0,0002%.

Поскольку ВИЧ передается через грудное молоко и молозиво, ВИЧ-инфицированные матери должны избегать кормления грудью. В развивающихся странах число случаев заражения детей при кормлении грудью ежегодно увеличивается. К сожалению, по экономическим причинам отказ от естественного вскармливания в этих странах часто бывает невозможен. В США и других развитых странах, где широкодоступны молочные смеси, ВИЧ-инфекция у матери служит абсолютным противопоказанием к кормлению грудью.

ЛИТЕРАТУРА

Alkhatib G et al: CC CKR5: A RANTES, MIP-lcc, MIP-1J3 receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 272:1955, 1996

Bleul CC et al: The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature 382:829, 1996

Brodine SK et al: Detection of diverse HIV-1 genetic subtypes in the USA. Lancet 346:1198, 1995

Cao Yet al: Virologic and immunologic characterization of long-term survivors of human immunodeficiency virus type-1 infection. N EnglJMed 332:201, 1995

Carpenter CJ et al: Antiretroviral therapy for HIV infection in 1996. Recommendations of an international panel. JAMA 276:146, 1996

Centers for Disease Control and Prevention: Update: Trends in AIDS diagnosis and reporting under the expanded surveillance de-

finition for adolescents and adults—United States, 1993. Morb Mort Week Rep 43:826, 1994

Centers for Disease Control and Prevention: Update: Trends in AIDS among men who have sex with men—United States, 1989— 1994. Morb Mort Week Rep 44:401, 1995

Centers for Disease Control and Prevention: Update: Mortality attributable to HIV infection among persons aged 25—44 years. Morb Mort Week Rep 45:121, 1996

Centers for Disease Control and Prevention: Provisional recommendations for chemoprophylaxis after occupational exposure to human immunodeficiency virus. Morb Mort Week Rep 45:468, 1996

Cesarman E et al: Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N EnglJMed332:1186, 1995

Chang Y et al: Identification of herpes-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science 266:1865, 1994

Choe H et al: The |3-chemokine receptors CCR3 and CCR5 fa-ciUtate infection by primary HIV-1 isolates. Cell 85:1135, 1996

Clark SJ, Shaw GM: The acute retroviral syndrome and the patho-genesis of HIV-1 infection. Semin Immunol 5:149, 1993

Clerici M, Shearer GM: The Th-l-Th-2 hypothesis of HIV infection: New insights. Immunol Today 15:575, 1994

Cocchi F et al: Identification of RANTES, MIP-lcc, and MIP-lp as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ Т cells. Science 270:1811, 1995

Collier AC et al: Treatment for human immunodeficiency virus infection with saquinavir, zidovudine, and zalcitabine. N Engl J Med 334:1011, 1996

Connor EM et al: Reduction of maternal-infant transmission of human immunodeficiency virus type 1 with zidovudine treatment. N Engl J Med 331:1173, 1994

D'Aquila RT et al: Nevirapine, zidovudine and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. A randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ann Intern Med 124:1019, 1996

Deacon NJ et al: Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusion donor and recipients. Science 270:988, 1995

Deeks SG et al: HIV-1 protease inhibitors. A review for clinicians. JAMA 277:145, 1997

Deng HK et al: Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 381:661, 1996

Desrosiers RC, Fauci AS: Retroviral pathogenesis, Part II, in Re-troviruses, H Varmus et al. (eds). Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996

Dickover RE et al: Identification of levels of maternal HIV-1 RNA associated with risk of perinatal transmission. Effect of maternal zidovudine treatment on viral load. JAMA 275:599, 1996

Doranz BJ et al: A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the |3-chemokine receptors CKR5, CKR3, and CKR-2b as fusion cofactors. Cell 85:1149, 1996

Dragic Т et al: HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 381:667, 1996

Emery S, Lane HC: Immune-based therapies in HIV infection: Recent developments. AIDS 10(Suppl A):S159, 1996

Ensoli В et al: Synergy between basic fibroblast growth factor and HIV-1 Tat protein in induction of Kaposi's sarcoma. Nature 371:674,1994

Eron JJ et al: Treatment with lamivudine, zidovudine, or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. N Engl J Med 333:1662, 1995

European Collaborative Study: Caesarean section and risk of vertical transmission of HIV-1 infection. Lancet 343:1464, 1994

Fang G et al: Maternal plasma human immunodeficiency virus type 1 RNA level: A determinant and project threshold for mother-to-child transmission. Proc Natl Acad Sci USA 92:12100, 1995

Fauci AS: CD4+ Т lymphocytopenia without HIV infection—no lights, no camera, just facts. N Engl J Med 328:429, 1993

Fauci AS: Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: Implications for therapy. Science 262:1011, 1993

 

79

ВИЧ-инфекция и СПИД

Fauci AS: An HIV vaccine: Breaking the paradigms. Proc Assoc Am Physicians 108:6, 1996

Fauci AS: Host factors and the pathogenesis of HIV-induced disease. Nature 384:529, 1996

Fauci AS et al: Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann Intern Med 124:654, 1996

Fong IWet al: The natural history of progressive multifocal leuko-encephalopathy in patients with AIDS. Clin Infect Dis 20:1305,1995

Gallant JE et al: Prophylaxis for opportunistic infections in patients with HIV infection. Ann Intern Med 120:932, 1994

Gerberding JL: Management of occupational exposures to blood-borne viruses. N Engl J Med 332:444, 1995

Haynes BF et al: Toward an understanding of the correlates of protective immunity to HIV infection. Science 271:324, 1996

Ho DD et al: Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV infection. Nature 373:123, 1995

Holtzman DM et al: New-onset seizures associated with human immunodeficiency virus infection: Causation and clinical features in 100 cases. Am J Med 87:173, 1989

Jacobsen H et al: In vivo resistance to human immunodeficiency virus type 1 proteinase inhibitor: Mutations, kinetics and frequencies. J Infect Dis 173:1379, 1996

Kaplan JE et al: USPHS/IDSA guidelines for the prevention of opportunistic infections in persons infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 21(Suppl 1):1, 1995

Kaplan JE et al: 14-year followup of HIV-infected homosexual men with lymphadenopathy syndrome. J Acquired Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 11:206, 1996

Kaslow RA et al: Influence of combinations of human major his-tocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Nature Med 2:405, 1996

Kelen GD et al: Trends in human immunodeficiency virus (HIV) infection among a patient population of an inner-city emergency department: Implications for emergency department-based screening programs for HIV infection. Clin Infect Dis 21:867, 1995

Kinloch-de Loes S et al: A controlled trial of zidovudine in primary human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 333:408, 1995

Kirchhoff F et al: Brief report: Absence of intact яе/sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. N Engl J Med 332:228, 1995

Korber BTM et al: Mutational trends in V3 loop protein sequences observed in different genetic lineages of human immunodeficiency virus type 1. J Virol 68:6730, 1994

Kovacs JA et al: Controlled trial of interleukin-2 infusions in patients infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 335:1350, 1996

Krown SE et al: Kaposi's sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome: A proposal for a uniform evaluation, response and staging criteria. J Clin Oncol 7:1201, 1989

Kuhn L et al: Cesarean deliveries and maternal-infant HIV transmission: Results from a prospective study in South Africa. J Acquired Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 11:478, 1996

Lackritz EM et al: Estimated risk of HIV transmission by screened blood in the United States. N Engl J Med 333:1721, 1995

Lane HC et al: Recent advances in the management of AIDS-related opportunistic infections. Ann Intern Med 120:945, 1994

Levy JA: Pathogenesis of human immunodeficiency virus infection. Microbiol Rev 57:183, 1993

Liu R et al: Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 86:367, 1996

Lusso P, Gallo RC: Human herpesvirus 6 in AIDS. Immunol Today 2:67, 1995

Mannheimer SB, Soave R: Protozoal infections in patients with AIDS. Cryptosporidiosis, isosporiasis, cyclosporiasis, and microspo-ridiosis. Infect Dis Clin North Am 8:483, 1994

80

Глава 308

Mellors JW et al: Prognosis in HIV-1 infection predicted by the quantity of virus in plasma. Science 272:1167, 1996

Moore PS, Chang Y: Detection of herpesvirus-like DNA sequences in Kaposi's sarcoma in patients with and those without HIV infection. NEnglJMed 332:1181, 1995

Moore RD, Chaisson RE: Natural history of opportunistic diseases in an HIV-infected urban clinical cohort. Ann Intern Med 124:633, 1996

Nduati RWet al: Human immunodeficiency virus type 1-infected cells in breast milk: Association with immunosuppression and vitamin Adeficiency. J Infect Dis 172:1461, 1995

Oberlin E et al: The CXC chemokine receptor SDF-1 is the ligand for LESTR/fusin and prevents infection by T-cell-line-adapted HIV-1. Nature 382:833, 1996

O'Brien WA et al: Changes in plasma HIV-1 RNA and CD4+ lymphocyte count and the risk of progression to AIDS. N Engl J Med 334:426, 1996

Pantaleo G et al: Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 332:209, 1995

Pantaleo G, Fauci AS: New concepts in the pathogenesis of HIV infection. Annu Rev Immunol 13:487, 1995

Pantaleo G et al: HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. Nature 362:355, 1993

Peckham C, Gibb D: Mother-to-child transmission of the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 333:298, 1995

Perelson AS et al: HIV-1 dynamics in vivo: Virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 271:1582, 1996

Piatak M et al: High levels of HIV-1 in plasma during all stages of infection determined by competitive PCR. Science 259:1749, 1993

Price RW: Neurological complications of HIV infection. Lancet 348:445, 1996

Redfield RR et al: The Walter Reed staging classification for HTLV-III/LAV infection. N Engl J Med 314:131, 1986

 Robertson DL et al: Recombination in HIV-1. Nature 374:124, 1995

Rosenberg PS: Scope of the AIDS epidemic in the United States. Science 270:1372, 1995

Samson M et al: Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 382:722, 1996

Schacker Т et al: Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 125:257, 1996

Smith KJ et al: Cutaneous findings in HIV-1 positive patients: a 42-month prospective study. J Am Acad Dermatol 31:746, 1994

Sparano JA: Treatment of AIDS-related lymphomas. Curr Opin Oncol 7:442, 1995

Spector SA et al: Oral ganciclovir for the prevention of cytome-galovirus disease in persons with AIDS. NEnglJMed 334:1491,1996

Soca ACTG: Mortality in patients with the acquired immunodeficiency syndrome treated with either foscarnet or ganciclovir for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 326:213, 1992

Soto-Ramirez LE et al: HIV-1 Langerhans' cell tropism associated with heterosexual transmission of HIV. Science 271:1291, 1996

Spira Al et al: Cellular targets of infection and route of viral dissemination after an intravaginal inoculation of simian immunodeficiency virus into rhesus macaques. J Exp Med 183:215, 1996

Stanley SK, Fauci AS: Т cell homeostasis in HIV infection: Part of the solution or part of the problem?. J Acquired Immune Defic Syndr HumRetrovirol6:142, 1993

Tindall B, Cooper DA: Primary HIV infection. Host responses and intervention strategies. AIDS 5:1, 1991

Walker CM et al: CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing virus replication. Science 234:1563, 1986

Wei X et al: Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature 373:117, 1995

Whalen С et al: Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis. Am J Respir Crit Care Medl51:129, 1995

Zinkernagel RM et al: Immunology taught by viruses. Science 271:173, 1996

222