Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ”Я УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. О.О. Богомольця
КОВБАСКО КАТЕРИНА МИХАЙЛІВНА
УДК 616.248 – 053.2 – 085.281:615.035/.2
ПОКАЗАННЯ ТА ПРОТИПОКАЗАННЯ ДО ПРИЗНАЧЕННЯ АНТИБАКТЕРІАЛЬНИХ ПРЕПАРАТІВ ДІТЯМ, ХВОРИМ НА БРОНХІАЛЬНУ АСТМУ
14.01.10 – педіатрія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2002
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця МОЗ України
Наукові керівники: доктор медичних наук, професор ВОЛОСОВЕЦЬ Олександр Петрович, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, завідувач кафедри педіатрії №2 з курсами медичної генетики та неонатології; доктор медичних наук, професор ВІКТОРОВ Олексій Павлович керівник відділу клінічної фармакології Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки та техніки України
АНДРУЩУК Аліса Опанасівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри педіатрії №1;
доктор медичних наук ЮЛІШ Євген Ісаакович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб.
Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія.
Захист дисертації відбудеться 07.11.2002 року о 13-30 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д.26.003.04 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул.Льва Толстого, 10).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (01057, м.Київ, вул.Зоологічна, 3).
Автореферат розісланий 04.10.2002 року.
Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, доцент А.Я.Кузьменко
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У теперішній час в усьому світі відмічається значне зростання та посилення тяжкості алергічних захворювань (Сідельников В.М., Безруков Л.О., Мігаль В.Г., 1985; Ласиця О.І., 1998; Фещенко Ю.І., 2000). Експерти ВООЗ вважають, що у світі є понад 100 млн. хворих на бронхіальну астму (БА) (The World Health Organization Quality of Life Assessment (WHOQOL): position paper from the World Health Organization. Social science and medicine, 1995). Епідеміологічні дослідження свідчать про те, що 4-8% населення планети страждають від БА (Anderson H., 1992; Lebowitz M.D., Spinaci S., 1993; Robert-
son C.F., 1993), а в дитячій популяції цей відсоток складає 5-10% (Беш Л.В., Ласиця О.І., 1997; Єкімова І.І., 1995; Ковальчук М.П., 1998). Розповсюдженість симптомів БА у Києві в 1999-2000 роках серед дітей 6-7 років склала 8,1%; серед дітей віком 10-14 років – 6,1% (Акопян А.З., 2000).
За останні роки в нашій країні проведена значна робота по вдосконаленню допомоги хворим БА, результатом якої стала розробка та прийняття на ІІ з'їзді фтизіатрів та пульмонологів України в 1998 році Національного Консенсусу щодо діагностики та лікування БА (Ласиця О.І., 1998), який передбачає чіткий ступеневий підхід до терапії цього захворювання. Але, незважаючи на досягнуті успіхи, деякі аспекти лікування БА не знайшли відображення в прийнятих документах. Одним з таких є питання про застосування антибактеріальних засобів. Враховуючи наявність хронічного алергічного запалення, хворим на БА притаманна схильність до приєднання бактеріального інфекційного процесу бронхолегеневої системи. Окрім того, тривала бронхообструкція, порушуючи альвеолярну вентиляцію, погіршуючи діяльність мерехтливого епітелію, сприяє активації бактеріальної флори, яка колонізує респіраторний тракт хворого на БА або потрапляє з верхніх дихальних шляхів (Вишнякова Л.А., 1982; Грузин-
цева О.Е., Новіков В.І., 1990; Безруков Л.О., 1990; Кужко М.М., 1991; Кум-
мер Ф., 1995; Федосеєва В.М., 1999; Мозалевський А.Ф. та співавт., 2000).
Отже, пацієнти з БА становлять особливу категорію пульмонологічних хворих. У випадках, коли на фоні алергічного запалення виникає респіраторна інфекція, гостро встає питання про застосування антибактеріальних лікарських засобів. Антибактеріальна терапія цього контингенту хворих є ризикованою щодо розвитку алергічних ускладнень від фармакотерапії, та вимагає особливо пильного аналізу співвідношення ефективності та безпечності застосування препаратів. Вибір лікувальних засобів для таких дітей досить обмежений (Балаболкін І.І., 1995; Сідельников В.М. та співавт., 1985; Мозалевський А.Ф. та співавт., 2000).
Питання, що пов'язані з проблемою антибактеріальної терапії хворих на БА, в літературі відображені недостатньо. Особливості мікрофлори бронхіального дерева, розповсюдженість респіраторних інфекцій, викликаних внутрішньоклітинними збудниками (Сhlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae) на сучасному етапі у дітей, хворих на БА, потребують уточнення. Залишаються нез'ясованими цитологічні зміни в бронхіальному дереві, до яких призводить інфекційне запалення при БА. Не існує чітких критеріїв щодо показань та протипоказань до призначення антибактеріальних препаратів хворим з БА. Все це обумовило проведення теперішньої дисертаційної роботи.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано в рамках науково-дослідної роботи кафедри педіатрії №2 з курсами медичної генетики та неонатології Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця “Стан кардіореспіраторної системи у дітей з алергічними захворюваннями” (№ держреєстрації 0100И003114 від 01.03.2000 р.).
Мета роботи. Покращити ефективність лікування дітей, хворих на БА розробивши показання та протипоказання до призначення антибактеріальних засобів на підставі визначення клініко-параклінічних ознак бронхолегеневої інфекції, що її ускладнює.
Завдання дослідження.
1) Вивчити та співставити мікробіологічний та клітинний склад бронхіального вмісту у дітей з загостренням БА різної тяжкості;
2) Визначити клініко-лабораторні особливості перебігу загострення БА, що супроводжується респіраторною інфекцією, викликаною внутрішньоклітинними патогенами (Сhlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae);
3) Оцінити ефективність та безпечність терапевтичного комплексу, який включає в себе курс антибактеріальної терапії;
4) Розробити критерії призначення антибактеріальних засобів при БА, що ускладнена бронхолегеневою інфекцією;
5) Визначити ознаки, при яких застосування антибактеріальних засобів протипоказано.
Об'єкт дослідження: діти шкільного віку з загостренням БА.
Предмет дослідження: респіраторна бактеріальна інфекція, яка ускладнює перебіг БА.
Методи дослідження. Загальноклінічні, мікробіологічні та цитологічні дослідження бронхіального вмісту, серологічні дослідження крові для виявлення інфікованості внутрішньоклітинними патогенами, показники клітинного та гуморального імунітету, метаболічна активність фагоцитуючих нейтрофілів, морфологічна картина клітин букального епітелію. Проведена експертна оцінка історій хвороб дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в міському алергологічному відділенні МДКЛ м. Києва №2 протягом 1995 – 1999 років з приводу загострення БА різного ступеню тяжкості.
Наукова новизна одержаних результатів полягає у встановленні факту, що при загостренні БА має місце колонізація бронхолегеневої системи різноманітними мікроорганізмами, що є підставою для виникнення вторинного інфекційного процесу, який ускладнює перебіг БА у 41,9% обстежених дітей та потребує призначення антибактеріальної терапії.
Уперше вивчений та проаналізований мікробіологічний і клітинний склад бронхіального вмісту при загостренні БА різної тяжкості у дітей. Визначені клініко-параклінічні особливості респіраторної інфекції, яка викликана Сhlamуdia spp. та Mycoplasma pneumoniae на фоні БА.
Уперше встановлено та доведено, що при різній тяжкості БА в бронхіальному вмісті переважають різні мікроорганізми: при легкому та середньоважкому перебігах – пневмокок, гемофільна паличка, B.catarrhalis. Для тяжкого перебігу БА характерне підвищення питомої ваги грамнегативної флори (ентеробактерій та синьогнійної палички). На підставі серологічного обстеження у певного відсотка дітей виявлено т. з. “атипові” патогени – Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae – при легкому перебігу в 6,7% випадків, при середньоважкому перебігу – в 42,9%, при тяжкому перебігу – в 23,6% спостережень. Доведено, що найважливішою ознакою бронхолегеневої інфекції, яка ускладнює БА є підвищення кількості нейтрофілів в бронхіальному вмісті (більше ніж 10х106/мл).
Уперше на підставі отриманих результатів та проведеної експертної оцінки історій хвороб дітей визначено критерії призначення антибактеріальної терапії при загостренні БА, яка супроводжується респіраторною інфекцією.
Практичне значення одержаних результатів. В роботі доведено, що при загостренні БА має місце бактеріальна колонізація респіраторної системи, яка впливає на перебіг основного захворювання тільки за певних умов. Встановлено, що перебіг БА може ускладнюватись також “атиповою” респіраторною інфекцією.
Вперше, на підставі вивчення клітинного складу бронхіального вмісту, розроблено діагностичні критерії щодо визначення ступеню тяжкості БА (“Спосіб визначення ступеню тяжкості БА” А. с. № 36366А Україна, МПК G01N33/48, по заявці №99126718, пріоритет від 10.12.1999 р.; Опубл. 16.04.2001 р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157 с.) та наявності респіраторної інфекції при БА (“Спосіб визначення інфекційного процесу в бронхолегеневій системі” А.с.
№ 36506А Україна, МПК G01N33/487, по заявці № 99127143, пріоритет від 28.12.1999р.; Опубл. 16.04.2001р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157 с.).
Доведено, що респіраторна інфекція негативно впливає на перебіг основного захворювання, обумовлює резистентність до бронхолітичної та базисної терапії, та потребує обовўязкового застосування антибактеріальних лікарських засобів. Раціональний підхід до використання антибактеріальних засобів дозволяє підвищити ефективність базисної терапії та призводить до більш швидкого наставання ремісії захворювання. Спостереження за дітьми протягом 9-12 місяців показало, що адекватна антибактеріальна терапія призводить до полегшення перебігу БА.
Запропоновані діагностичні критерії прості, доступні та можуть використовуватись на амбулаторному етапі лікування.
Результати дослідження впроваджено в практичну роботу Київської МДКЛ №2, Київської клінічної лікарні №17, Київського міського дитячого алергоцентру, Центральну дитячу поліклініку Дніпровського району м. Києва, а також міських клінічних лікарень №2, №5 м. Донецька, обласної дитячої лікарні м. Запоріжжя.
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури за обраною темою, визначено мету та завдання роботи. Проведено клінічні спостереження та обстеження хворих дітей. Особисто проаналізовано результати загальноклінічних, мікробіологічних, цитологічних та імунологічних досліджень у дітей з загостренням БА. Самостійно проведена експертна оцінка історій хвороб дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в алергологічному відділенні в попередні роки. Особисто проведена статистична обробка цифрових даних. Визначено показання для диференційованого призначення антибактеріальних препаратів. Самостійно проведено катамнестичне спостереження за дітьми протягом 9-12 місяців, проведено обстеження групи здорових дітей.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено на ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (м. Вінниця, 1998); IV Українській науково-практичній конференції з актуальних питань алергології та клінічної імунології (м. Київ, 1999); на науково-практичній медичній конференції “Сучасні проблеми клінічної фармакології та імунопрофілактики” (м. Київ, 1999); на нараді-семінарі пульмонологів, терапевтів, педіатрів, алергологів України “Актуальні питання діагностики та лікування бронхіальної астми” (м.Київ, 2000); на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми в педіатрії”, присвяченої 25-річчю Київської МДКЛ №2 (Київ, 2000); здобувач має авторське свідоцтво на винахід №36366А України, МПК G01N33/48, по заявці №99126718, “Спосіб визначення ступню тяжкості бронхіальної астми у дітей” з пріоритетом від 10.12.1999 р.; Опубл.16.04.2001 р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157с.; та авторське свідоцтво на винахід №36506А України, МПК G01N33/487, “Спосіб визначення інфекційного процесу в бронхолегеневій системі” з пріоритетом від 28.12.1999 р. Опубл. 16.04.2001р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157 с.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 робіт, в тому числі у фахових виданнях – 5, у матеріалах та тезах конференцій – 4, отримано 2 патенти на винаходи.
Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу; огляду літератури; викладу основних методик дослідження; 5 розділів власних досліджень; аналізу та узагальнення результатів досліджень; висновків, практичних рекомендації; покажчика літератури. Роботу викладено на 167 сторінках друкованого тексту, ілюстровано 40 таблицями, 6 рисунками, 8 кольоровими фотографіями. Перелік використаних літературних джерел налічує 299 джерел, з них 212 кирилицею і 87 латиницею, що займає 30 сторінок.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань були проведені клініко-параклінічні дослідження у міському алергологічному відділенні МДКЛ №2 м.Києва. Було обстежено 112 дітей з загостренням БА різної тяжкості у віці 6–14 років. З них з загостренням БА легкого перебігу (БАЛП) – 35 дітей (31,3%), загостренням БА середньоважкого перебігу (БАСП) – 39 дітей (34,8%), БА тяжкого перебігу (БАТП) – 38 дітей (33,9%). Контрольну групу склали 25 здорових дітей того ж віку. 55 дітям, у яких БА була ускладнена респіраторною інфекцією, було проведено катамнестичне спостереження протягом 9 – 12 місяців.
З метою виявлення клініко-параклінічних ознак респіраторної інфекції, була проведена експертна оцінка 255 історій хвороб дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні з приводу БА, яка супроводжувалася респіраторною інфекцією та отримували антибактеріальну терапію з позитивним ефектом.
Для діагностики респіраторної інфекції у дітей вивчався мікробіологічний та клітинний склад бронхіального вмісту (БВ), який отримували за допомогою неінвазивного методу індукції мокротиння (після ультразвукової інгаляції 10% розчину NaCl). Вивчалися концентрація мікроорганізмів в 1 мл БВ, абсолютна кількість нейтрофілів та еозинофілів та їх співвідношення.
Серед мікроорганізмів в БВ виявлено 14 видів пневмотропних бактерій, які згруповано в шість сімейств: Micrococcaceae (S.aureus S.epidermidis, S.haemolyticus), Streptococcaceae (S.pneumoniae, S.pyogenes, S.salivarius), Neisseriaceae (B.catarrhalis, N.flava, N.subflava), Enterobacteriaceae (E.coli, K.pneumoniae), Pseudomonadaceae (P.aerugenosa), Hemophylus (H.influenzae) та гриби роду Candida.
Для діагностики респіраторної інфекції, викликаної внутрішньоклітинними мікроорганізмами, які ускладнюють перебіг БА, ми визначали антитіла класу IgM до Mycoplasma pneumoniae, та антитіла класу IgG до Chlamуdia spp.
З метою визначення природної резистентності організму, вивчали імунний стан дітей на підставі визначення кількості лімфоцитів з антигенними детермінантами CD4+ (Т-хелпери / індуктори), CD8+ (Т-супресори), CD3+ (загальні лімфоцити), СD19+ (загальні В-лімфоцити) методом проточної цитофлюориметрії за допомогою моноклональних антитіл. Активність фагоцитозу вивчалась у мікроскопічному тесті, завершеність фагоцитозу оцінювалась за здібністю фагоцитів поглинати клітини St.aureus шт. 209 (Віноградов Г.І., 1988). Кисневозалежна бактерицидна активність оцінювалась цитохімічним методом відновлювання нітросинього тетразолію (НСТ). Крім того, вивчалась кількість патологічних та зруйнованих клітин в букальному соскобі за методикою Дишлового В.Д. (1975).
Результати особистих досліджень та їх обговорення.
На підставі аналізу даних отриманих при експертній оцінці 255 історій хвороб дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в міському алергологічному відділенні Київської МДКЛ №2 з приводу загострення БА, виявлені найбільш достовірні клінічні ознаки респіраторної інфекції, що обумовило використання антибактеріальних засобів. За діагностичною цінністю ці критерії розташовуються наступним чином: 1) стійкі фізикальні зміни над легенями, що зберігаються після застосування бронхолітичної терапії; 2) гнійний характер мокротиння; 3) зміни в периферійній крові – лейкоцитоз з нейтрофільозом та підвищене ШОЕ; 4)тривалість загострення більше 12-14 днів.
На підставі вищезазначених ознак та виходячи з результатів динамічного спостереження, хворих дітей розділено на 2 групи, перебіг загострення БА у яких суттєво відрізнявся. У 57 дітей (50,9%), яких віднесено до першої групи, загострення БА виникло переважно після контакту з причинно-значущим алергеном, тривалість його не перевищувала 12 днів, тяжкість стану було обумовлено бронхообструктивним синдромом, не спостерігалось ознак інтоксикації. При аускультації над легенями спостерігались переважно сухі хрипи. Використання базисної та бронхолітичної терапії призводило до значної позитивної динаміки.
У 55 дітей (49,1%), яких віднесено до другої групи, відмічені такі особливості: початок загострення БА з гострої респіраторної інфекції, яка супроводжувалась інтоксикацією та гіпертермією, спостерігався змішаний характер задишки, мокротиння мало переважно гнійний характер, при аускультації у цих дітей над легенями відмічені вологі різнопухирцеві хрипи, які не зникали після бронхолітичної та базисної терапії. Такі клінічні особливості перебігу загострення БА дають підставу припустити, що у хворих з другої групи основне захворювання ускладнено респіраторною інфекцією.
З метою встановлення характеру запалення у дітей з БА проведено аналіз бронхоцитограми. На підставі наших досліджень встановлено, що кількість клітинних елементів в БВ у дітей з БА значно більша, ніж у здорових (р<0,001) та підвищується відповідно тяжкості БА. Кількість еозинофілів вірогідно збільшується при більш тяжкому перебігу БА (р<0,01). Кількість нейтрофілів також збільшується, але значно менше. При визначенні еозинофільно-нейтрофільного співвідношення були виявлені позитивні кореляційні звўязки з показниками тяжкості БА, які передбачено Національним Консенсусом. При визначенні співвідношення в межах 0,21-0,59 було діагностовано БАЛП, при величині співвідношення 0,61-0,98 – діагностовано БАСП, при еозинофільно-нейтрофільному співвідношенні більше 1,01 діагностовано БАТП. На підставі еозинофільно-нейтрофільного співвідношення нами запропоновано спосіб визначення ступеню тяжкості БА у дітей по співвідношенню еозинофілів та нейтрофілів в БВ (“Спосіб визначення ступеню важкості бронхіальної астми у дітей”, А.с. №36366А, МПК G01N33/48, Заявка №99126718, пріоритет від 10.12.1999 р.; Опубл. 16.04.2001р.; Бюл. 3-ІІ, 1.156с.).
У дітей 2 групи (з клінічними ознаками респіраторної інфекції) в БВ більше ніж в 2 рази підвищується кількість нейтрофілів, що розцінено як нейтрофільна запальна відповідь, яка свідчить про інфекційне ураження респіраторної системи. На підставі урахування кількості нейтрофілів в БВ при різній тяжкості БА нами запропоновано “Спосіб визначення інфекційного процесу в бронхолегеневій системі” (А.с №36506А України, МПК G01N33/487; Заявка №99127143; Пріоритет від 28.12.1999 р.; Опубл. 16.04.2001 р.; Бюл.3-ІІ, 1.157 с.). Результати вивчення клітинного складу БВ відтворено в таблиці 1.
Таблиця 1.
Цитологічний склад БВ у здорових дітей та дітей з БА
за даними індукованого мокротиння (п=112)
Діти контрольної групи, п=25 Нейтрофіли х106/мл Еозинофіли х106/мл
0,11±0,01” 0,012±0,001”
Загострення БА, 1 група, п=57 БАЛП, п=20 6,40±0,75 2,56±0,90
БАСП, п=18 9,33±1,40 7,56±1,25
БАТП, п=19 12,75±1,50 13,50±2,75
Загострення БА, 2 група, п=55 БАЛП, п=15 12,45±1,25* 3,25±1,12
БАСП, п=21 22,50±2,20** 9,75±2,75
БАТП, п=19 35,95±2,75** 13,50±2,15
*р<0,01 при порівнянні кількості нейтрофілів при БАЛП у дітей 1 та 2 груп;
**р<0,001 при порівнянні кількості нейтрофілів при БА у дітей 1 та 2 груп;
“ р<0,001 при порівнянні кількості клітинних елементів у хворих з БА та здорових дітей.
Для вирішення питання щодо раціонального та обґрунтованого призначення антибактеріального засобу необхідно мати дані про мікроорганізми, які викликають бронхолегеневі інфекції при загостренні БА. Нами вивчався мікробіологічний склад БВ у здорових дітей та при загостренні БА різної тяжкості. Встановлено, що у здорових дітей БВ стерильний. При БА різної тяжкості у всіх дітей спостерігається певна колонізація БВ різної інтенсивності. У дітей з респіраторною інфекцією мікробні патогени перебувають в асоціаціях та інтенсивність колонізації перевищує 5 Lg КУО/мл, що, згідно літературних даних (Шапіро А.В., 1986; Chodosh S., 1987), вважається етіологічно значимою при респіраторних інфекціях. Окрім того, виявлено, що в залежності від тяжкості БА у дітей 2 групи серед мікробних асоціацій домінують певні сімейства мікроорганізмів. Мікробний пейзаж БВ, має певні особливості в залежності від тяжкості БА:
1) В усіх випадках при респіраторній інфекції, яка ускладнює БА, виявлено асоціації мікроорганізмів.
2) При БАЛП та БАСП основними етіологічними чинниками респіраторних інфекцій є пневмокок, гемофільна паличка та B.catarrhalis.
3) Для респіраторної інфекції, яка ускладнює БАТП характерним є наявність в БВ грамнегативної флори – ентеробактерій та синьогнійної палички.
4) При БА різної тяжкості на фоні клінічних ознак респіраторної інфекції в певному відсотку випадків не спостерігалось домінуючого мікроорганізму в складі мікробних асоціацій: при БАЛП – в 6,7% випадків, при БАСТ – в 56,2% спостережень, при БАТП – в 26,3%, що диктує необхідність подальшого обстеження.
5) Для мікробного пейзажу БВ при БА характерна наявність грибів роду Candida, які супроводжують інфекційний процес, але значної ролі в його виникненні не відіграють.
Отримані дані свідчать про те, що у дітей з клінічними ознаками респіраторної інфекції перебіг БА супроводжується більш інтенсивною колонізацією БВ в кількісному і якісному відношенні. Наявність мікроорганізмів в діагностично значущій кількості (>105 КУО/мл), особливо в асоціаціях на фоні нейтрофільної запальної відповіді є найважливішими діагностичними ознаками респіраторної інфекції, яка ускладнює перебіг БА та потребує проведення антибактеріальної терапії.
У 18 дітей (16,1%) 2 групи на фоні клінічних ознак респіраторної інфекції та нейтрофільної запальної відповіді кількість мікроорганізмів в БВ не перевищувала етіологічно значиму, а у 3 дітей (2,7%) БВ виявився стерильним. При подальшому обстеженні у цих хворих виявлено т.з. “атипові” патогени.
Серед обстежених хворих “атипові” патогени виявлено у 26 дітей (23,2%). Серед них у дітей з БАЛП – у 3 дітей (2,7%), з БАСП – у 14 дітей (12,5%), з БАТП – у 9 дітей (8,0%). З них IgG до Chlamydia spp. виявлено у 13 дітей, та IgM до Mycoplasma pneumoniae – у 9 хворих. У 4 хворих (3,5%) з БАСП виявлено одночасно антитіла до обох збудників. Серед 25 здорових дітей тільки у 3 дітей (12,0%) виявлено антитіла до M.pneumoniae.
Неспецифічними ознаками “атипової” інфекції, яка ускладнює БА, виявились тривала інтоксикація та зберігання сухого кашлю з виділенням гнійного або слизово-гнійного мокротиння, змішаний характер задишки; сухі та вологі хрипи, які зберігаються на фоні використання базисної та бронхолітичної терапії. При інструментальному обстеженні спостерігається значна вентиляційна недостатність по змішаному типу, а також значні та тривалі зміни на пікфлуометрії. Відсутність будь-якої динаміки від застосування b-лактамних антибактеріальних лікарських засобів на фоні цих ознак можна вважати побічною ознакою приєднання “атипової” респіраторної інфекції. Помірний нейтрофільоз крові з паличкоядерним зсуванням ліворуч та значне підвищення ШОЕ, що спостерігається протягом тривалого часу, є особливостями загального аналізу крові при інфекції, викликаній внутрішньоклітинними збудниками. Підтвердженням того, що внутрішньоклітинні патогени викликають ураження саме респіраторної системи, є наявність нейтрофільної запальної відповіді – підвищення кількості нейтрофілів в БВ. Інфікування “атиповими” патогенами у дітей зі спадково обумовленою схильністю до алергічних захворювань, може призводити до реалізації БА. Відсутність специфічної антибактеріальної терапії призводить до пролонгації нападу БА та неефективності базисної терапії.
Певні зміни відмічались в імунному статусі дітей, в яких БА супроводжувалась респіраторною інфекцією, порівняно з неускладненим перебігом БА. Нами спостерігались вірогідне підвищення рівнів IgG, IgM, фагоцитуючої активності нейтрофілів (більше 2,0) та збільшення кількості патологічних та зруйнованих клітин в букальному соскобі (більше 50%). Ці ознаки можна використовувати як додаткові критерії для діагностики супутнього інфекційного процесу, який ускладнює БА.
Отже, респіраторна інфекція, яка супроводжує перебіг БА потребує проведення специфічної антибактеріальної терапії на фоні базисної. В терапії нами використовувались макролідний препарат спіраміцин та цефалоспорін 3-ї генерації цефотаксім.
Для оцінки ефективності лікування, дітей з респіраторною інфекцією розділено на 3 групи. В першу групу увійшли 28 дітей: у 10 хворих виявлено грампозитивні та грамнегативні кокові мікроорганізми, у 18 – в сироватці крові виявлено антитіла до “атипових” патогенів. Враховуючи чутливість вищезазначених мікроорганізмів до макролідів, внутрішньоклітинне розташування деяких патогенів, а також фармакокінетичну характеристику антибактеріального засобу (переважне накопичення препарату в стінках бронхів та бронхіальному секреті), цій групі хворих призначено спіраміцин по 150 МЕ/кг ваги тіла на добу протягом 14 днів. Другу групу склали 12 дітей, у яких виявлено грамнегативні (ентеробактерії та гемофільні палички) мікроорганізми в діагностично значущій концентрації. Враховуючи чутливість зазначених мікроорганізмів до цефалоспоринів 3-ї генерації, а також переважне накопичення в легеневій тканині та бронхіальному секреті, цим хворим призначено цефотаксім по 30-50 мг/кг внутрішньом'язово протягом 7 днів. Третя група пацієнтів – контрольна (15 дітей) – отримувала тільки базисну терапію відповідно Рекомендаціям Національного Консенсусу.
Ефективність лікування оцінювали по клінічним та лабораторно-інструментальним даним через 14 днів. Всім дітям з респіраторною інфекцією бактеріологічні дослідження були проведені в динаміці. Серологічні – через 1,5-2 місяці після закінчення антибактеріальної терапії.
У дітей, в лікуванні яких застосовувалися антибактеріальні засоби, відзначаються значні зміни в концентрації мікроорганізмів в БВ після курсу лікування порівняно з дітьми, які отримували тільки базисну терапію. Так, у дітей, які отримували антибактеріальні препарати кількість мікроорганізмів в БВ зменшилась більше ніж в 2 рази і склала 2,2±0,6 Lg КУО/мл; в той час як у дітей, які отримували тільки базисну терапію, кількість мікроорганізмів практично не зменшилась і залишилась на діагностично значимому рівні – 5,1±0,8 Lg КУО/мл (р<0,01). Аналогічна картина спостерігалась в групі дітей, у яких респіраторна інфекція була викликана “атиповими” мікроорганізмами. Після закінчення курсу антибактеріальної терапії, кількість серопозитивних дітей зменшилась в 3 рази; при використанні тільки базисної терапії кількість серопозитивних пацієнтів залишилась на тому ж самому рівні (р<0,01).
Таким чином, антибактеріальна терапія, яка призначається для лікування респіраторної інфекції, що ускладнює БА, згідно приведених рекомендацій виявилася ефективною та на фоні базисної терапії призводила до більш швидкого наставання ремісії. У той же час у контрольній групі перебіг БА мав затяжний характер, тривало зберігався перемінний кашель, особливо вночі, базисна терапія була неефективною.
При спостереженні за хворими в катамнезі протягом 8-12 місяців, виявлено, що у дітей, які отримували антибактеріальну терапію на фоні базисної відповідно до виявленого збудника, на 39,4% рідше виникали загострення БА, ніж у дітей, які отримували тільки базисну терапію.
Слід зазначити, що ми не спостерігали жодного випадку появи небажаних ефектів та ускладнень від антибактеріальної фармакотерапії у обстежених нами дітей, незважаючи на несприятливий алергологічний анамнез та системний алергічний процес в бронхолегеневій системі.
ВИСНОВКИ
В дисертаційній роботі вирішене наукове завдання щодо визначення впливу бактеріальної інфекції на перебіг загострення бронхіальної астми у дітей, запропоновані методи діагностики респіраторної інфекції, обґрунтовано схеми її лікування, було проведено катамнестичне спостереження за дітьми, які отримували антибактеріальну терапію, згідно представлених рекомендацій, в порівнянні з дітьми контрольної групи.
1) Перебіг загострення бронхіальної астми у всіх дітей супроводжується колонізацією респіраторного тракту різноманітними патогенними та/або умовно-патогенними мікроорганізмами у вигляді монокультур або асоціацій, що призводить до виникнення респіраторної інфекції, яка ускладнює перебіг БА в 49,1% випадків і є підставою для призначення антибактеріальної терапії.
2) Проведеними дослідженнями встановлено, що тривала інтоксикація на тлі загострення бронхіальної астми у 63,6% дітей, стійкі фізікальні зміни, які резистентні до бронхолітичної терапії у 90,9% дітей, у сполученні з інтенсивною (>105 КУО/мл) бактеріальною колонізацією респіраторного тракту дітей та підвищенням кількості нейтрофілів в мокротинні більше 10х106/мл є клініко-лабораторними ознаками респіраторної інфекції, яка ускладнює бронхіальну астму.
3) Окрім бактеріальних патогенів, що ускладнюють перебіг бронхіальної астми, у 20,5% дітей були виявлені клініко-параклінічні ознаки “атипових” респіраторних інфекцій. А саме: тривала інтоксикація у 76,9% дітей, фізікальні зміни над легенями, які зберігаються на фоні використання базисної та бронхолітичної терапії у 86,9% дітей; значні та тривалі зміни на пікфлуометрії у 88,46% дітей, а також підвищення кількості нейтрофілів в мокротинні більше 18,0х106/мл та наявність специфічних IgG до Chlamydia spp., та/або специфічних IgM до Mycoplasma pneumoniae.
4) Для діагностики респіраторної інфекції у дітей з бронхіальною астмою необхідно враховувати підвищення IgG та IgM в сироватці крові, підвищення рівня НСТ-тесту нейтрофілів периферійної крові більше 2,0 та збільшення кількості патологічно змінених та зруйнованих клітин в букальному соскобі більше 50%.
5) Найбільш ефективним засобом антимікробної терапії дітей з респіраторною інфекцією, яка ускладнює бронхіальну астму у випадках “атипової”, грампозитивної або грамнегативної кокової флори є спіраміцин; при виявленні грамнегативної патогенної або умовно-патогенної флори є цефотаксім.
6) Протипоказанням для використання антибактеріальних лікарських засобів є алергічні реакції або індивідуальна непереносимість препаратів.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1) Дітям з бронхіальною астмою, у яких діагностовано респіраторну інфекція, викликана бактеріями або внутрішньоклітинними патогенами в терапію рекомендується включати антибактеріальні засоби.
2) Критеріями бактеріальної бронхолегеневої інфекції, яка ускладнює перебіг бронхіальної астми, є комплекс клініко-параклінічних ознак: наявність стійких фізикальних змін над легенями, резистентних до бронхолітичної та базисної терапії; підвищення кількості нейтрофілів більш ніж 10х106/мл та наявність асоціацій з двох та більше мікроорганізмів, один з яких виявляється в діагностично значимій кількості (>105 КУО/мл) в бронхіальному вмісті (мокротинні або індукованому мокротинні).
3) Такі клініко-параклінічні ознаки як тривале зберігання перемінного кашлю, наявність стійких фізикальних змін над легенями, тривалі зміни на пікфлуометрії, які резистентні до базисної та бронхолітичної терапії; в гемограммі – значно та тривало підвищене ШОЕ; підвищення кількості нейтрофілів в бронхіальному вмісті (мокротинні або індукованому мокротинні) більш ніж 18,0х106 /мл на фоні стерильного бронхіального вмісту, або при наявності в ньому мікроорганізмів в кількості менш ніж 105, – потребують цілеспрямованого серологічного обстеження з метою виявлення інфекцій, викликаних внутрішньоклітинними збудниками (Chlamydia spp. або Mycoplasma pneumoniae).
4) При тривалому загостренні бронхіальної астми рекомендується визначати фагоцитарну активність нейтрофілів та кількість патологічно змінених та зруйнованих клітин в букальному соскобі. Значне підвищення фагоцитарної активності нейтрофілів (більше ніж 2,0) та наявність >50% патологічно змінених та зруйнованих клітин в букальному соскобі повинні розглядатися як додаткові ознаки інфекційного запалення, які потребують подальшого обстеження з метою вирішення питання про застосування антибактеріальних засобів.
5) При переважанні в бронхіальному вмісті (мокротинні або індукованому мокротинні) грампозитивної або грамнегативної кокової флори; а також при виявленні специфічних антитіл до внутрішньоклітинних збудників (Chlamydia spp. або Mycoplasma pneumoniae), слід використовувати спіраміцин в дозі 150МЕ/кг протягом 14 днів на фоні базисної терапії.
6) При переважанні грамнегативної патогенної або умовно-патогенної флори, рекомендується застосування цефотаксіму в дозі 30-50 мг/кг протягом
7-10 днів на фоні базисної терапії.
СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Вікторов О.П., Ковбаско К.М. Можливості застосування макролідного антибіотика спіраміцину у лікуванні бронхіальної астми у дітей // Ліки. – 1999. – №5-6. – С.24-27. Автор забезпечувала підбірку та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
2. Ковбаско К.М., Волосовець О.П., Глушкевич Г.В., Понур Б.О. Ефективність спіраміцину в лікуванні загострень бронхіальної астми, асоційованої з “атиповими” збудниками, у дітей // Інфекційні хвороби. – 2000. – №1. – С.37-40. Автор забезпечувала аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
3. Ковбаско К.М. Значення мікробіологічного та цитологічного контролю в діагностиці інфекційних процесів бронхолегеневої системи у дітей, хворих на бронхіальну астм // Ліки України. – 2000. – №11. – С.43-46. Автор повністю самостійно виконала роботу.
4. Волосовець О.П., Ковбаско К.М. Взаємозв'язок між показниками мікробіологічного та цитологічного складу бронхіального вмісту та станом природної резистентності організму у дітей з бронхіальною астмою, яка ускладнена респіраторною інфекцією // Вестник физиотерапии и курортологии. – 2001. – №2. – С.74-78. Автор здійснювала підбірку та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
5. Ковбаско К.М., Волосовець О.П., Глушкевич Г.В. Розповсюдження бронхолегеневих інфекцій серед дітей, хворих на бронхіальну астму // Експериментальна та клінічна медицина. – 2001. – №2. – С.37-40. Автор забезпечувала підбірку та аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
6. Волосовець О.П., Ковбаско К.М., Курашова О.М. А.с. на винахід №36366А України, МПК G01N33/48, по заявці №99126718 з пріоритетом від 10.12.1999 р. “Спосіб визначення ступню тяжкості бронхіальної астми у дітей”; Опубл. 16.04.2001 р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157с. Автор забезпечувала аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів.
7. Волосовець О.П., Вікторов О.П., Ковбаско К.М. А.с. на винахід №36506А України, МПК G01N33/487, по заявці №99127143 з пріоритетом від 28.12.1999 р. “Спосіб визначення інфекційного процесу в бронхолегеневій системі”; Опубл. 16.04.2001 р.; Бюл. №3-ІІ, 1.157с. Автор забезпечувала аналіз літературних джерел, підбір та обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів.
8. Волосовець О.П., Ковбаско К.М., Срєбний М.М. Клініко-параклінічні ознаки респіраторної інфекції у дітей, хворих на бронхіальну астму // Тези доповідей. “І Всеукраїнська конференція з питань імунології у педіатрії” // Перинатологія та педіатрія. – 2001. – №3. – С.106. Автор здійснювала підбір та обстеження хворих, проводила математичну обробку отриманих результатів.
9. Волосовець О.П., Вікторов О.П., Ковбаско К.М. Частота выявления хламидиозной инфекции у детей с бронхиальной астмой // Імунологія та алергологія. – 1999. – №3. – С.18-19. Автор забезпечувала підбір та обстеження хворих, проводила математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
10. Волосовець О.П., Ковбаско К.М., Глушкевич Г.В., Понур Б.О. Ефективність спіраміцину в лікуванні загострень бронхіальної астми у дітей, асоційованих з “атиповими” збудниками // Матеріали науково-практичної медичної конференції “Сучасні проблеми клінічної фармакології та імунопрофілактики” (Тези доповідей). – Київ. – 1999. – С.82-85. Автор забезпечувала обстеження хворих, проводила математичну обробку отриманих даних, літературно оформила роботу.
11. Ковбаско Е.М. Тактика антибактериальной терапии у детей с бронхиальной астмой // Матеріали ІІ Української Наукової Конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології”: Тези доповідей. – Вінниця. – 1998. – С.85-86. Автор забезпечувала обстеження хворих, проводила аналіз та математичну обробку отриманих результатів, літературно оформила роботу.
АНОТАЦІЯ
Ковбаско К.М. Показання та протипоказання до призначення антибактеріальних засобів дітям, хворим на бронхіальну астму. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – педіатрія. – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця, Київ, 2002.
В роботі вивчені клінічні особливості, цитологічний та мікробіологічний склад бронхіального вмісту у дітей, хворих на бронхіальну астму та при ускладненні її респіраторною інфекцією. На підставі даних, отриманих при експертній оцінці історій хвороб дітей, які перебували на стаціонарному лікуванні в міському алергологічному відділенні МДКЛ № 2 м. Києва, - визначені основні клінічні ознаки респіраторної інфекції, яка супроводжує бронхіальну астму.
Вивчений та проаналізований мікробіологічний склад бронхіального вмісту при загостренні бронхіальної астми різної тяжкості у дітей. Виявлено, що при бронхіальній астмі має місце колонізація бронхолегеневої системи різноманітними мікроорганізмами, що є підставою для виникнення вторинного інфекційного процесу, який ускладнює перебіг основного захворювання у 41,9% обстежених дітей та потребує призначення антибактеріальної терапії. Встановлено та доведено, що в залежності від тяжкості бронхіальної астми в бронхіальному вмісті переважають різні мікроорганізми: при легкому та середньоважкому перебігах – пневмокок, гемофільна паличка, B.catarrhalis. Для тяжкого перебігу бронхіальної астми характерне підвищення питомої ваги грамнегативної флори (ентеробактерій та синьогнійної палички).
Визначені клініко-параклінічні особливості “атипової” інфекції респіраторної системи (Сhlamуdia spp., Mycoplasma pneumoniae), які ускладнюють бронхіальну астму. “Атипові” патогени виявлено при легкому перебігу – в 6,7% випадків, при середньоважкому – в 42,9%, при тяжкому перебігу – в 23,6% спостережень.
Доведено, що найважливішою ознакою бронхолегеневої інфекції, яка ускладнює бронхіальну астму є підвищення кількості нейтрофілів в бронхіальному вмісті (більше ніж 10х106/мл).
На підставі клінічних показників, виявлення домінуючого мікроорганізму, підвищення кількості нейтрофілів в бронхіальному вмісті, а також при інфікуванні внутрішньоклітинними патогенами, призначалась антибактеріальна терапія. Використання препаратів цефатоксіму та спіраміцину призводило до елімінації патогену та більш швидкого наставання ремісії. Проведені катамнестичні спостереження протягом 8-12 місяців свідчать, що кількість загострень після проведеної антибактеріальної терапії зменшилась на 39,4%.
Ключові слова: бронхіальна астма у дітей, бронхіальний вміст, бронхолегенева інфекція, антибактеріальна терапія.
АННОТАЦИЯ
Ковбаско К.М. Показания и противопоказания для назначения антибактериальной терапии детям с бронхиальной астмой. – Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – педиатрия. – Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев, 2002.
Изучены особенности клиники и диагностики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой. Выявлены особенности микробиологического и цитологического состава бронхиального содержимого у детей с разной тяжестью бронхиальной астмой, а также при присоединении респираторной инфекции, по сравнению с показателями здоровых детей. Изучена распространенность бактериальных и “атипичных” (внутриклеточных) респираторных инфекций среди детей с бронхиальной астмой. Определены особенности неспецифической резистентности и реактивности у детей с бронхиальной астмой. На основании полученных данных определены критерии назначения антибактериальных препаратов детям с бронхиальной астмой. Проведена оценка эффективности антибактериальной терапии.
Обследовано 112 детей с обострением бронхиальной астмы в возрасте 6-14 лет, группу контроля составили 25 здоровых детей того же возраста.
Выявлено, что обострение бронхиальной астмы у всех детей сопровождается колонизацией респираторного тракта патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами в виде монокультур или ассоциаций, что в 49,1% случаев приводит к возникновению респираторной инфекции.
Длительная интоксикация, стойкие физикальные изменения над легкими, которые резистентны к бронхолитической терапии на фоне интенсивной (более 105 микробных тел в 1 мл) колонизации мокроты и повышения количества нейтрофилов в бронхиальном содержимом больше 10х106/мл являются диагностическими критериями респираторной инфекции, которая сопровождает обострение бронхиальной астмы. Выявлено, что микробный пейзаж имеет определенные особенности в зависимости от тяжести бронхиальной астмы. Во всех случаях при респираторной инфекции, которая сопровождает бронхиальную астму, в мокроте определяются ассоциации микроорганизмов. Основными этиологическими факторами при бронхиальной астме легкого и среднетяжелого течения являются пневмококк, гемофильная палочки, B.catarrhalis. Для респираторной инфекции, которая сопровождает тяжелое течение бронхиальной астмы характерно наличие граммотрицательной микрофлоры – энтеробактерий и синегнойной палочки. В определенном количестве наблюдений в составе микробных ассоциаций не выявлено доминирующего микроорганизма, что диктует необходимость дальнейшего обследования этих больных.
Кроме бактериальных патогенов, которые осложняют течение бронхиальной астмы, у 20,5% детей была диагностирована инфекция, вызванная “атипичными” микроорганизмами. Признаками “атипичной” респираторной инфекции являются длительная интоксикация, физикальные изменения над легкими, которые сохраняются на фоне базисной и бронхолитической терапии, длительные изменения на пикфлуометрии, повышение количества нейтрофилов в мокроте более 18,0х106/мл и наличие специфических IgG к Chlamydia spp., и/или специфических IgM к Mycoplasma pneumoniae.
Неспецифическими признаками респираторной инфекции у детей с бронхиальной астмой является повышение IgG и IgM в сыворотке крови, повышение НСТ-теста нейтрофилов периферической крови более 2,0, а также увеличение количества патологически измененных и разрушенных клеток в буккальном соскобе более 50%.
Наличие респираторной бактериальной инфекции является показанием к назначению антибактериальных препаратов. В случаях “атипичной”, грамположительной или грамотрицательной кокковой флоры использовался спирамицин 150 МЕ/кг массы в течении 14 дней; при выявлении грамотрицательной патогенной или условно-патогенной флори был использован цефотаксим 30-50 мг/кг внутримышечно в течении 7-10 дней. Антибактериальная терапия проводится на фоне базисной. При использовании антибактериальных препаратов ни в одном случае не было отмечено побочных эффектов от фармакотерапии.
Использование антибактериальных препаратов приводило к клинико-лабораторному улучшению, элиминации возбудителя и к быстрейшему наступлению ремиссии. Проведенные катамнестические наблюдения свидетельствуют о том, что частота обострений после проведенной антибактериальной терапии уменьшилась на 39,4%.
Ключевые слова: бронхиальная астма у детей, бронхиальное содержимое, бронхолёгочная инфекция, антибактериальная терапия.
ANNOTATION
Kovbasko K. M. Indications and contraindications for the administration of antibacterial therapy to children with bronchial asthma. – Manuscript.
Thesis for a candidate degree in medical sciences by speciality 14.01.10 – Pediatrics. – A.A.Bogomolets National Medical University, Kyiv, 2002.
Clinical and diagnostic peculiarities of respiratory infections in children suffering from bronchial asthma have been studied. The peculiarities of microbiological and cytological composition of bronchial contents in children with bronchial asthma have been established and compared to those in healthy children. The prevalence of bacterial and “atypical” (intracellular) respiratory infections in children with bronchial asthma has been investigated.
The presence of bacterial infection served as an indicator for the administration of antibacterial preparations. In case of “atypical”, Gram-positive or Gram-negative coccal flora, spiramycin was prescribed; when Gram-negative pathogenic flora was present, cephotaxim was administered.
Antibacterial preparations caused elimination of the causative agent and more rapid remission. Catamnestic observations testify to the fact that antibacterial therapy decreases the rate of aggravations by 39.4%.
Key words: bronchial asthma in children, bronchial contents, bronchopulmonary infection, antibacterial therapy.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
БА - бронхіальна астма
БВ - бронхіальний вміст
БАЛП - бронхіальна астма легкого перебігу
БАСП - бронхіальна астмі середньоважкого перебігу
БАТП - бронхіальна астма тяжкого перебігу
ІМ - індуковане мокротиння