ХРОМОСОМНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ. ХРОМОСОМНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ. ГОНАДНЫЙ МОЗАИЦИЗМ. ОДНОРОДИТЕЛЬСКАЯ ДИСОМИЯ.html

Работа добавлена на сайт samzan.net:

    ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

ФАКУЛЬТЕТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КАФЕДРА МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ

на элективном курсе

«Современные методы генетической диагностики»

для студентов 3 курсов медицинских факультетов

НА ТЕМУ:

"ХРОМОСОМНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ. ХРОМОСОМНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ. ГОНАДНЫЙ МОЗАИЦИЗМ. ОДНОРОДИТЕЛЬСКАЯ ДИСОМИЯ"

Утверждено на    заседании кафедры «11» января 2012 г. Харьков 2012

Заведующая кафедры, чл.-корр. НАМНУ, д.мед.н., профессор _________________       Е.Я. Гречанина

Тема №8: «Хромосомный полиморфизм. Хромосомная нестабильность. Гонадный мозаицизм. Однородительская дисомия»

Актуальность темы.  

Хромосомные аномалии - это группа болезней, в  основе  развития  которых  лежат  нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в  гаметах  родителей  или  на ранних  стадиях  дробления  зиготы  (оплодотворенной  яйцеклетки).  История их изучения берет  начало  с  клинических  исследований,  проводившихся задолго до описания хромосом человека  и  открытия  хромосомных  аномалий. Хромосомные болезни -  болезнь  Дауна,   синдромы:  Тернера,  Клайнфелтера,  Патау, Эдвардса.

     Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кариотипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисо-мии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий - только моносомия X.

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью - эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности.

С разработкой метода авторадиографии  стала  возможной  идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию  группы болезней, связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о  хромосомных  аномалиях началось в 70х годах 20 в. после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.

Общая цель - знакомство с понятиями хромосомного полиморфизма, хромосомной нестабильности, гонадного мозаицизма, однородительской дисомии и их использованием в медицинской практике.

	Навыки
Конкретные задачи	Цели конечного уровня
1.знать виды    хромосомной нестабильности и хромосомного полиморфизма	1. умение  отбирать контингент больных для проведения цитогенетического исследования с целью диагностики наследственной патологии.
2.знать   механизмы     возникновения гонадного мозаицизма, однородительской дисомии
	2.умение анализировать и интегрировать результаты   цитогенетического исследования

 

Задания для самоподготовки и самокоррекции исходного уровня знаний.

Для того, чтобы определить,  соответствует ли исходный уровень знаний ожидаемому, решите следующие задачи; правильность решения сопоставьте с эталоном ответов.

А. Механизм формирования однородительской дисомии:

1.  моносомия
2.  изодисомия
3.  гетеродисомия
4.  полисомия

Б. Мозаицизм- это:

1.  одновременное наличие в одном организме клеток с разным генотипом
2.  генотип – 47,+13
3.  генотип – 48, ХХХХ
4.  несоответствие фенотипа генотипу

В. Синдром Прадера-Вилли относится к группе болезней:

1.  с хромосомной нестабильностью
2.  геномного импритинга
3.  моногенных
4.  мультифакториальных

Г. Хромосомная нестабильность сочетается с:

1.  повышением артериального давления
2.  снижением репродуктивной функции
3.  иммунодефицитом
4.  повышенной фоточувствительностью

Информацию, необходимую для пополнения уровня знаний, возможно

найти  в следующих источниках:

1.  Бочков Н.П. Клиническая генетика.- М.: Медицина, 2002
2.  Захаров А.Ф., Бенюш В.А., Кулешов Н.П., Барановская л.и. Хромосомы человека. Атлас. - М.: Медицина, 1982
3.  Козлова С.И., Семанова Е., Демикова Н.С., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико- генетическое консультирование.Справочник.-Л.:Медицина,1989.
4.  Лазюк Г.И., Лурье И.В., Черствой Е.Д. Наследственные синдромы множественных пороков развития.-М.:Медицина,19836.
5.  Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гоман- Кадошников П.Б. Генетика для врачей- М., Медицина, 19903.
6.  Наследственные болезни: Справочник/ Под ред. Л.О. Бадаляна.- Ташкент:Медицина,1980
7.  Прокофьева –Бельговская А.А. Основы цитогенетики человека
8.  Смирнов В.Г. Цитогенетика. .- М.: «Высш.шк.» 1991

После изучения предложенной литературы воспользуйтесь следующим материалом:

1.  Виноградова О.А., Савченко В.Г., Домрачева Е.В., Любимова Л.С. и др. Молекулярно - цитогенетический мониторинг химеризма и минимальной остаточной болезни у больных хроническим миелолейкозом после аллогенной и сингенной трансплантации костного мозга // Терапевтический архив. - 2002. - № 7.
   1.   Ворсанова С.В., Юров Ю.Г., Соловьев И.В., Демидова И.А. и др. Современные методы молекулярной цитогенетики в пре- и постнатальной диагностике хромосомной патологии // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - № 8.  
   2.  Домрачева Е.В., Асеева Е.А. Возможности и перспективы гематологической цитогенетики // Медицинская генетика. - 2004. - Т. 3, № 4.
   3.  Цитогенетичні методи дослідження хромосом людини: методичні рекомендації / Під. ред. Т.Е. Зерової - Любимової, Н.Г. Горовенко. - К., 2003. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека.т.1, «Мир», 1989

Основные теоретические вопросы темы.

Вступление. Определение цитогенетического метода, его значение в клинической практике.

Представление о хромосомном полиморфизме. Понятие полиморфизма. Локализация гетерохроматиновых участков. Правила записи вариантов хромосомного полиморфизма.

Представление о хромосомной нестабильности. Общая классификация. Аберрации хромосомного типа: парные фрагменты, внутрихромосомные обмены, перицентричные и парацентричные инверсии, межхромосомные обмены. Аберрации хроматидного типа: одиночные фрагменты, обмены.

Понятие гонадного мозаицизма. Методы исследования гонадного мозаицизма.

Представление об однородительской дисомии. Виды однородительской дисомии. Механизм формирования однородительской дисомии.

Решите несколько заданий-моделей, используя диагностические и лечебные алгоритмы:

1.  Укажите кариотип синдрома Клайнфельтера:

А. 47, ХХ, +21

Б. 46, ХУ

В. 46, ХУ/ ;47, ХХУ

Г. 48, ХХХХ

1.  Мозаицизм приводит к проявлению:

А. Более тяжелых форм заболевания

Б. Более стертой клинической картины

В. Злокачественных опухолей

Г. Не приводит к развитию специфической фенотипической картины

3. Синдром Ангельмана развивается вследствие ОД:

А. материнского происхождения

    Б.  отцовского происхождения

В.  как материнского происхождения, так и материнского происхождения

Г.  ОД не является причиной формирования синдрома

4. В медико- генетическую консультацию обратилась мать с ребенком, страдающим ожирением, умственной отсталостью, полифагией; в фенотипе –акромикрия; в неврологическом статусе- мышечная гипотония. Определите исследование первоочередной важности.

А.  Исследование эндокринного статуса

Б.  Исследование уровня липидов крови

В.  Электронейроитография

Г.  Микроцитогенетическое исследование

Граф логической структуры темы «Хромосомный полиморфизм. Хромосомная нестабильность. Гонадный мозаицизм. Однородительская дисомия».

 

 

Механизмы формирования

Приложение.

Приложение №1.

Однородительская дисомия.

     Однородительская дисомия, то есть наследование обеих копий целой хромосомы или ее части от одного родителя (при отсутствии соответствующего генетического материала от другого родителя), является исключением из менделевских принципов наследования. Она встречается редко и вызывает, например, синдром Прадера-Вилли и синдром Ангельмана. Роль дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена. Возможный механизм дисомии - элиминация лишней хромосомы у плода с трисомией на ранних стадиях эмбриогенеза. Болезнь проявляется в том случае, если элиминируется лишняя хромосома, происходящая из нормальной гаметы. Однородительская дисомия была описана при муковисцидозе, когда оба мутантных аллеля наследовались от одного родителя. В таких случаях дисомия имитирует аутосомно-рецессивное наследование.

     У 20-30% больных с синдромом Прадера-Вилли, имеющих по данным       цитогенетического исследования нормальный кариотип, с помощью      молекулярно-биологических методов обнаруживается дисомия материнской 15-й хромосомы. Отцовская 15-я хромосома у таких больных отсутствует.      Предполагают, что однородительская дисомия является причиной       внутриутробной задержки развития, умственной отсталости и микроцефалии.       Эти предположения пока не подтверждены молекулярно-биологическими исследованиями.

 

Приложение №2.

Синдром Прадера – Вилли.

Заболевание впервые описано швейцарскими педиатрами А. Prader и H. Willi в 1956 г.

По данным регистра ассоциации больных с синдромом Прадера-Вилли, в  последние годы удалось установить популяционную частоту патологии, составляющую 1 : 10 000 - 1 : 20 000.

Авторы, впервые описавшие синдром, высказывали предположение об аутосомно-рецессивном типе наследования заболевания. Затем появились сообщения о возможности аутосомно-доминантной передачи болезни. Подтверждением данных гипотез могли служить наблюдавшиеся семейные случаи патологии. Однако большинство описанных клинических наблюдений синдрома Прадера - Вилли носило спорадический характер.

Последующие исследования позволили установить у детей с синдромом Прадера - Вилли определенные хромосомные нарушения. Цитогенетический анализ показал, что хромосомные аномалии у больных были представлены либо транслокациями (t 15/15), либо мозаицизмом. В 1987 г. появились первые сообщения о микроделеции хромосомы 15. Однако окончательная идентификация хромосомных изменений при синдроме Прадера - Вилли стала возможной только после внедрения в практику молекулярно-генетических методов исследования.

В настоящее время установлено, что развитие синдрома Прадера - Вилли связано с повреждением критического района хромосомы 15 (сегмента q11.2- q13). При этом оказалось, что повреждение этого же участка хромосомы 15 наблюдается и при другом заболевании - синдроме Ангельмана, клиническая картина которого существенно отличается от синдрома Прадера - Вилли и характеризуется ранним (в возрасте 6-12 мес) замедлением психомоторного развития, микроцефалией, нарушением речи (в 100% случаев), атаксией, неконтролируемым насильственным смехом, частыми эпилептиформными припадками, специфическим выражением лица.

Таким образом, несмотря на повреждение при синдромах Прадера - Вилли и Ангельмана одного и того же локуса хромосомы 15, клинические проявления обеих болезней резко противоположны.

Объяснение фенотипических различий получено лишь в последние годы. Оказалось, что развитие этих заболеваний связано с новыми генетическими явлениями - геномным импринтингом и унипарентальной дисомией.

Геномный импринтинг - новое явление, открытое благодаря успехам молекулярной генетики. Он означает различную экспрессию генетического материала (гомологичных аллелей) в хромосомах в зависимости от отцовского или материнского происхождения, т.е. свидетельствует о влиянии родителей на фенотип ребенка. До настоящего времени считалось, что вклад в проявляемость (экспрессию) генов отца и матери равноценен.

По сути геномный импринтинг - это половой и тканевозависимый сложный модификатор генной активности некоторых локусов хромосом в зависимости от их родительского происхождения. Проявления геномного импринтинга выявлены и при других заболеваниях - синдромах Сотоса, Беквита-Видемана, Сильвера-Рассела, муковисцидозе и других.

Унипарентальная (однородительская) дисомия - наследование обеих хромосом только от одного из родителей. В течение многих лет считалось, что такое наследование невозможно. Лишь с помощью молекулярно-генетических маркеров удалось доказать возможность однородительской дисомии. Природа унипарентальной дисомии окончательно не выяснена, однако установлено, что она обязана своим происхождением ряду генетических и биохимических нарушений.

Следует отметить, что с помощью обычного исследования хромосомного состава кариотипа выявить микроделецию или унипарентальную дисомию невозможно. Для этого применяются специальные цитогенетические и молекулярно-генетические методы - прометафазный анализ, использование ДНК-маркеров определенных участков хромосомы 15 (исследование процессов метилирования) и др.

На сегодняшний день синдромы Прадера - Вилли и Ангельмана служат общепринятой моделью для изучения новых в клинической генетике и сложных явлений - геномного импринтинга и унипарентальной дисомии.

Установлено, что синдром Прадера - Вилли может быть обусловлен двумя основными механизмами. Первый из них - микроделеция хромосомы 15 (15q11.2-q13), которая всегда отцовского происхождения. Второй - материнская изодисомия, т.е. когда обе хромосомы 15 получены от матери. Развитие синдрома Ангельмана, наоборот, связано с микроделецией того же участка хромосомы 15, но материнского происхождения, или отцовской изодисомией. Возможные механизмы представлены на схеме (рис. 1). Большинство (около 70%) случаев синдрома Прадера - Вилли обусловлено микроделецией, остальные - дисомией. При этом обращает на себя внимание отсутствие клинических различий между больными с микроделецией и изодисомией.

Рис. 1. Возможные механизмы развития синдромов Прадера - Вилли и Ангельмана.

Дети с синдромом Прадера - Вилли обычно рождаются доношенными с незначительной внутриутробной гипотрофией и нередко в асфиксии. В 10-40% случаев наблюдается ягодичное предлежание.

В течение заболевания можно выделить две фазы: первая - свойственна детям 12-18 мес жизни. Она характеризуется выраженной мышечной гипотонией, снижением рефлексов - Моро, сосательного и глотательного, что затрудняет кормление ребенка. Вторая - наступает позже, через несколько недель или месяцев. Появляются полифагия, постоянное чувство голода, приводящие к развитию ожирения, причем отложение жира наблюдается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей.

Мышечная гипотония постепенно уменьшается и к школьному возрасту почти полностью исчезает. Стопы и кисти больных диспропорционально маленькие - акромикрия. У детей отмечается гипогонадизм (у мальчиков - гипоплазия полового члена, мошонки, крипторхизм, а у девочек - недоразвитие половых губ и в 50% случаев - матки).

Рост больных нередко снижен. У 75% детей наблюдается гипопигментация кожи, волос и радужки. Часто диагностируется микроцефалия. Психомоторное развитие отстает от возрастной нормы - коэффициент интеллектуального развития - от 20 до 80 ед. (при норме 85-115 ед.). Речь затруднена, словарный запас уменьшен. Больные доброжелательны, настроение характеризуется частой сменой. Описаны нарушения координации, судороги, страбизм.

Встречаются и другие аномалии: микродонтия, гипоплазия хрящей ушных раковин, сколиоз, эктропион (выворот века), глаукома.

Нередко развитие сахарного диабета, который с возрастом имеет тенденцию к улучшению.

При морфологическом исследовании мозга и ЯМР-томографии могут наблюдаться (примерно в 12% случаев) кисты червя мозжечка, аномалии коры головного мозга.

Продолжительность жизни больных может достигать 60 лет и более.

Согласно данным литературы, патогенез синдрома Прадера - Вилли до настоящего времени остается малоисследованным. Высказываются предположения, что ожирение у больных обусловлено значительным (более чем в 10 раз) усилением синтеза жира из ацетата и крайне низкими процессами липолиза.

Гипогонадизм по гипогонадотропному типу может быть связан с дисфункцией гипоталамуса, преимущественно, в области вентромедиального и вентролатерального ядер. Правильность данной точки зрения подтверждается эффективностью лечения больных фармацевтическими препаратами (кломифен), приводившими к увеличению в плазме содержания лютеинизирующего гормона, тестостерона, нормализации показателей почечной экскреции гонадотропинов, сперматогенеза и появлению вторичных половых признаков.

Одним из объяснений гипопигментации кожи, волос и радужки служит снижение активности тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах, а также уменьшение пигмента в сетчатке.

Обращается внимание на повышенный риск развития лейкемии у больных с синдромом Прадера - Вилли. Исследования, проведенные нами совместно с Институтом общей генетики РАН, выявили снижение репарации ДНК (до 65% по сравнению с 97% у здорового ребенка) в лимфоцитах больных с данной патологией. Не исключено, что низкая репарационная способность ДНК может играть роковую роль в развитии злокачественных новообразований у лиц с синдромом Прадера - Вилли.

Терапия синдрома Прадера - Вилли окончательно не разработана. По данным литературы, комплекс лечебных мероприятий включает лишь диету с ограничением жиров и углеводов и препараты, способствующие формированию вторичных половых признаков (гонадотропины).

Приложение №3.

Генетические синдромы, характеризующиеся сочетанием хромосомной нестабильности и нарушения репарации.

Состояние иммунной системы зависит от быстрой и правильной дифференцировки и репликации лимфоцитов. Любой синдром, связанный с хромосомной нестабильностью, может быть связан с иммунологическими дефектами.

Синдром Блума. Низкий вес при рождении, отставание в росте, сыпи в результате фотосенсибилизации, гипоплазия моляров и телеангиэктазии на лице характеризуют аутосомно-рецессивную хромосомную нестабильность, картированную на 11q23. При этом выявляется иммунная недостаточность с рецидивирующими инфекциями, повышенным риском развития злокачественных опухолей, снижением функциональной активности Т лимфоцитов и снижением уровня сывороточного IgM. Иногда наблюдается снижение концентрации сывороточных IgG и IgA. Количество IgM+ В-клеток не изменено, очевидно существует дефект созревания В клеток для секреции IgM. Описаны дефекты NК клеток. В одной семье, имеющей ребенка с синдромом Блума, описан дефект ДНК-лигазы 1.

Анемия Фанкони. Этот аутосомно-рецессивный синдром характеризуется множественными дефектами органов, включая нарушение костномозгового кроветворения, гиперпигментацию и наличие пятен цвета "кофе с молоком", дефекты конечностей (радиальная гипоплазия), урогенитальную патологию, нарушения строения лицевого скелета (микрофтальмия, микрогнатия, широкая переносица, эпикант) и хромосомные поломки. Отмечается повышенный риск развития лейкозов. Описано снижение функций Т лимфоцитов и NК клеток, а также низкая концентрация сывороточного IgA.

Синдром ICF. Этот синдром характеризуется наличием иммунодефицита, нестабильности центромер, обычно на хромосомах 1,9 и 16, и патологии лица (гипертелоризм, широкая переносица и протрузия языка); ICF- аббревиатура от английского Immunodeficiency, Centromeric instability, abnormal Facies. Отмечаются умственная отсталость, рецидивирующие легочные, желудочно-кишечные и кожные инфекции. Как правило (но не всегда) снижены сывороточные IgM, IgG, IgA. Диагностическим признаком является обнаружение патологической конденсации гетерохроматина в хромосомах 1,9 и 16 с повышением частоты митотических рекомбинаций и образованием многоплечных хромосом. Предполагается аутосомно-рецессивное наследование.

Синдром поломки Nijmegen. Это состояние характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью, низкорослостью, "птичьими" чертами лица и частыми инфекциями. Отмечается хромосомная нестабильность с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации и рентгеновскому излучению. Уровень иммуноглобулинов и функция Т лимфоцитов снижены. С этим состоянием ассоциирован синдром Seemanova, отличающийся наличием у больных нормального умственного развития.

Синдром Seckel ("птицеголовые карлики"). Этот синдром характеризуется карликовостью (наблюдающейся уже антенатально), "птичьими" чертами лица, тяжелой дисплазией мозга, умственной отсталостью и множественными аномалиями строения скелета. Описана повышенная ломкость хромосом. Некоторые больные страдают гипопластической анемией, панцитопенией и снижением уровня иммуноглобулинов. Тип наследования по-видимому - аутосомно-рецессивный.

Пигментная ксеродерма. Больные с этим редким аутосомно-рецессивным состоянием с рождения страдают фотосенсибилизацией с развитием тяжелых поражений кожи: эритемы, булл, телеангиэктазий, кератоза, базально-клеточной и сквамозной карцином. Они не способны восстанавливать возникшие под воздействием ультрафиолета повреждения ДНК. В небольшом проценте случаев (<5%) больные дети страдают частыми инфекциями и выраженным иммунодефицитом со снижением CD4+ клеток. В их сыворотке, по-видимому, содержатся антитела, угнетающие функцию Т клеток (и, возможно, NК клеток). Может быть снижен уровнь IgG.

Приложение №4.

Хромосомные, геномные мутации, мозаицизм –классификация, механизм возникновения.

Хромосомный тип мутаций объединяет хромосомные нарушения, связанные с изменением структур хромосом. В данном приложении будут рассмотрены мутации, наблюдаемые в соматических клетках на стадии метафазы клеточного цикла. Такие мутации в научной литературе обычно именуют хромосомными аберрациями, подчеркивая при этом их отличие от перестроек, происходящих в гаметах (хромосомные мутации). Однако следует заметить, что принципиальных морфологических отличий между перестройками в клетках разного происхождения не имеется.

Классификация хромосомных аберраций.
Хромосомные аберрации можно классифицировать, используя различные подходы. В зависимости от того, в какой момент клеточного цикла — до или после репликации хромосом возникли перестройки — выделяют аберрации хромосомного и хроматидного типов. Аберрации хромосомного типа возникают на предсинтетической стадии — Gj фазе, когда хромосома представлена однонитевой структурой. Аберрации хроматидного типа возникают после репликации хромосом в фазах S и G2 и затрагивают структуру одной из хроматид. В результате хромосома на стадии метафазы содержит одну измененную и одну нормальную хроматиды. Если же перестройка произошла после репликации и затронула обе хроматиды, появляется изохроматидная аберрация. Морфологически она неотличима от аберраций хромосомного типа, хотя по происхождению относятся к хроматидному типу. Среди аберраций хромосомного и хроматидного типов выделяют простые и обменные аберрации. В их основе лежат нарушения одной или нескольких хромосом. Простые аберрации — фрагменты (делеции) — возникают в результате простого разрыва хромосомы. В каждом случае при этом образуется 2 типа фрагментов — центрические и ацентрические. Различают терминальные (концевые) и интерстициальные (средних участков хромосом) делеции или фрагменты.
Обменные аберрации очень разнообразны. В их основе лежит обмен участками хромосом (или хроматид) между разными хромосомами (межхромосомный обмен) или внутри одной хромосомы (внутрихромосомный обмен) при перераспределении генетического материала. Обменные перестройки бывают двух типов: симметричные и асимметричные. Асимметричные обмены приводят к образованию полицентрических хромосом и ацентрических фрагментов. При симметричных же обменах происходит соединение ацентрических фрагментов с центрическими, в результате чего хромосомы, вовлеченные в обменную аберрацию, остаются моноцентрическими.
Внутрихромосомные обмены могут происходить как внутри одного (внутри плечевой обмен), так и между обоими плечами хромосомы (межплечевой обмен). Кроме того, обмены могут быть простыми и сложными, когда в процесс вовлечены несколько хромосом. В результате могут образоваться необычные и достаточно сложные конфигурации хромосом. Любой обмен (симметричный и асимметричный, межхромосомный и внутрихромосом-ный) может быть полным (реципрокным) или неполным (нереципрок-ным). При полном обмене происходит соединение всех поврежденных участков, а при неполном обмене часть из них может остаться с открытым поврежденным участком. Некоторые хромосомные аберрации получили название стабильных, поскольку они способны передаваться из одного клеточного поколения в другое.
Это связано с тем, что при перераспределении генетического материала произошло полное соединение центрических и ацентрических фрагментов. Лишенная центромер или, напротив, включающая в себя две или более центромеры, часть хромосомных аберраций может теряться в процессе клеточного деления. Такие структурные аберрации именуются нестабильными. Важное значение имеет идентификация хромосомных аберраций по принадлежности к хромосомному или хроматидному типу, при изучении индуцированного мутагенеза, т.к. мутагенные факторы различной природы (химической, физической, биологической) могут вызывать разные типы нарушений. В связи с этим более подробно рассмотрим основные типы хромосомных аберраций.
Аберрации хромосомного типа.
При цитогенетическом анализе можно различить, в зависимости от применяемых методов исследования, несколько типов аберраций этой группы:
Аберрации хромосомного типа:

    1. образование парных фрагментов;
    2. образование центрических колец;
    3. образование перицентрической инверсии;

    4. образование ацентрических колец;

1.  образование дицентрической хромосомы;
2.  образование реципрокной транслокации
   

1.  Парные (терминальные или интерстициальные) фрагменты, которые образуются в результате одного или двух разрывов хромосомы в фазе G. Величина их различна — от очень длинных, захватывающих почти все хромосомное плечо, до точечных. Парные фрагменты без труда регистрируются при анализе метафаз. Эти аберрации относятся к нестабильным. Как правило, они не проходят через митоз, т.к., лишенные центромер, не могут правильно ориентироваться относительно веретена деления.
2. Кольцевые хромосомы (центрические кольца) — внутрихромосомные обмены, при которых интерстициальный фрагмент хромосомы замкнут в кольцо. Для образования центрического кольца необходимы два разрыва по обеим сторонам центромеры, в результате чего свободные концы центрического фрагмента соединяются между собой. О полноте обмена можно судить по числу парных фрагментов, сопровождающих кольцевую хромосому. Один фрагмент характерен для полного обмена, т.к. концевые фрагменты соединяются между собой. Достаточно редко кольцевая хромосома сопровож-дется двумя парными фрагментами (неполный обмен).
3.  Инверсии — внутрихромосомные обмены, при которых может происходить переворот сегмента, содержащего центромеру, на 180°. Такая аберрация возникает в результате двух разрывов либо на разных расстояниях от центромеры, либо на одинаковых (перицентрические инверсии). В результате инверсии сегмента хромосомы внутри одного плеча хромосомы образуется парацентрическая инверсия. При цитогенетическом анализе перицентри-ческую инверсию достаточно легко обнаружить, если разрывы произошли на
разных расстояниях от центромеры. Другие инверсии (в том числе парацентрические) с помощью стандартных цитогенетических методов не регистрируются.
4.  Ацентрические кольца — внутрихромосомные обмены, представляющие собой замкнутые в кольцо спаренные участки хроматид, не содержащие центромер и сопровождаемые появлением делетированной хромосомы.
5. Дицентрические и полицентрические хромосомы — это асимметричные транслокации, возникающие при межхромосомном обмене. Такие хромосомные аберрации имеют две (дицентрики) или более (полицентрики) центромер. Наиболее часто встречаются дицентрики, образующиеся в результате одиночных разрывов в двух хромосомах и последующего объединения двух центромерных фрагментов. Дицентрик обычно сопровождается одним, реже — двумя, парнымм фрагментами, что свидетельствует о неполном обмене. Дицентрические хромосомы легко распознаются с помощью стандартных цитогенетических методов. Наряду с центрическими кольцами, этот тип хромосомных аберраций широко используется для количественного изучения мутаций в работах по индуцированному мутагенезу.
6. Симметричные транслокации— межхромосомные обмены, которые возникают без нарушения в распределении центромер (взаимный обмен ацентрическими участками между двумя хромосомами). Различают ре-ципрокные, когда две хромосомы обмениваются участками и нереципрок-ные транслокации, когда участок одной хромосомы переносится на другую хромосому. Для осуществления нереципрокной транслокации необходимо
наличие трех разрывов (двух — в одной хромосоме и одного — в другой) и последующие соединения разорванных концов. В особый тип выделяют так называемые Робертсоновские транслокации или слияния, которые приводят к изменению числа хромосом. Они образуются при слиянии двух акроцентрических хромосом в области центромеры, в результате чего образуется одна метацентрическая хромосома. Этот тип транслокаций получил свое название по имени исследовавшего механизм такого слияния У. Р. Робертсона.
Стандартное цитогенетическое исследование позволяет увидеть только те из симметричных транслокаций, которые образовались в результате обмена неравными по длине участками. При этом морфология хромосом изменяется: удлинение одной хромосомы происходит за счет укорочения другой.

Аберрации хроматидного типа.
Как и аберрации хромосомного типа, различают простые (одиночные фрагменты или делеции) и обменные хроматидные аберрации.
1. Одиночные фрагменты или хроматидные делеции образуются при повреждении одной хроматиды. В зависимости от места разрыва они бывают различной длины.
Хроматидные обмены характеризуются многообразием форм, что определяется рядом хромосомных факторов: числом и величиной участков, вовлеченных в обмен хромосом и хроматид, гомологичностью хромосом, участвующих в обмене, симметричностью и полнотой обмена.
Довольно часто межхромосомные обмены происходят между хроматидами двух хромосом. Их морфология очень разнообразна.  

Аберрации хроматидного типа:
1. Одиночные фрагменты; различные типы хроматидных обменов - межхромосомные хроматидо-хроматидные обмены. Полные  и неполные, симметричные и асимметричные.

2. Сложные межхромосомные хроматидные обмены: в обоих случаях вовлечены четыре хромосомы в результате пяти   или шести разрывов.

3. Хроматидо-изохроматидные обмены. Локализация точек разрывов, конфигурация симметричных и асимметричных обменов.
4. Внутрихромосомные межплечевые хроматидные обмены
конфигурации - такие обмены часто называют "квадрирадиалы".         Как правило, большинство аберраций хроматидного типа достаточно легко идентифицировать с помощью стандартных цитогенетических методов.         

Различают два основных типа геномных мутаций:
1. Полиплоидия и моноплоидия.
2. Анеуплодия.
При полиплоидии число наборов негомологичных хромосом в кариотипе отличается от двух (Зп; 4п и т.д.). Это результат нарушений в митотическом цикле, когда удвоение хромосом происходит без последующего деления ядра и клетки. Одной из причин подобного феномена может быть эндо-митоз, при котором происходит блокирование ахроматического аппарата в клетке и сохранение ядерной мембраны в течение всего митотического цикла. Разновидностью эндомитоза является эндоредупликация — редупликация хромосом, происходящая вне клеточного деления. При эндоредупликации как бы повторяются два следующих друг за другом S периода митотического цикла. В результате этого в последующем митозе будет наблюдаться двойной (тетраплоидный) набор хромосом. Такие мутации чаще всего приводят к гибели плода еще в эмбриогенезе. Триплоидия обнаруживается в 4%, а тетраплоидия приблизительно в 1% всех выкидышей. Для индивидуумов с такими кариотипами характерны многочисленные пороки развития, в том числе асимметричное телосложение, слабоумие, гермафродитизм. Тет-раплоидные эмбрионы погибают на ранних сроках беременности, эмбрионы же с триплоидными клетками изредка выживают, но только если одновременно с триплоидными содержат клетки с нормальным кариотипом. Впервые синдром триплоидии (69, XXY) был обнаружен у человека в 60-хх гт. XX в. В литературе описано около 60 случаев триплоидии у детей. Максимальная продолжительность их жизни составила 7 дней.
Анеуплоидия — некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2п+1; 2п+2; 2п-1 и т.д.) — возникает в результате ненормального поведения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.
При нерасхождении хромосом на одной из стадий гаметогенеза в половых клетках могут оказаться лишние хромосомы. В результате при последующем слиянии с нормальными гаплоидными гаметами образуются зиготы 2п+1- или трисомии по какой-либо из хромосом. Если же в гамете оказывается на одну хромосому меньше, то при последующем оплодотворении образуется зигота 2п-1, или моносомик по одной из хромосом. Нерасхождение может затронуть не одну, а несколько пар хромосом, что ведет к трисомии или моносомии по нескольким хромосомам. Часто лишние хромосомы обусловливают депрессию развития или гибель особи, их несущей.
Впервые анеуплоидию у человека обнаружили в 1959 г. Дж. Леже и Р. Турпин. Это была трисомия по хромосоме 21 у больных с синдромом Дауна — одним из наиболее распространенных тяжелых наследственных заболеваний.
Нерасхождение хромосом в мейозе может затрагивать любую из 23 пар хромосом. У человека описаны полные трисомии по хромосомам №№ 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. За редким исключением (например, трисомия по 21 хромосоме), аутосомные трисомии приводят к гибели организма на ранних стадиях эмбриогенеза или в первые дни после рождения. Особенно тяжелыми случаями гетероплоидии считаются моносомии, при которых происходит утрата целой группы сцепления генов. Примерно 20% случаев моносомии приводят к летальному исходу еще в первые дни эмбрионального развития или заканчиваются гибелью зародыша на более поздних стадиях. Лишь моносомия по Х-хромосоме совместима с жизнью. Например, это больные с синдромом Шерешевского-Тернера, при котором 2п = 45 (44ХО). Поскольку половые хромосомы определяют пол, оказывая влияние на дифференцировку гонад, индивидуумы ХО — женщины с характерными нарушениями в развитии первичных и вторичных половых признаков.
При полисомиях по половым хромосомам встречаются различные комбинации X и Y-хромосом, а число их с сохранением при этом жизнеспособности организма может доходить до пяти. Все подобные изменения кариотипа объединяют под общим названием синдром Клайнфельтера. Больные мужчины с недоразвитыми мужскими гонадами, слаборазвитым волосяным покровом на теле и увеличенными молочными железами, обычно стерильные. Некоторые из них страдают умственной отсталостью, причем с увеличением числа Х-хромосом ее вероятность растет.
Неправильное расхождение хромосом в митозе приводит к возникновению мозаиков — особей, у которых разные клетки несут различный генотип. Фенотипически проявление мозаицизма зависит от доли клеток различных типов, т.е. от того, на какой стадии произошло нарушение в митозе, и от жизнеспособности возникающих линий клеток. При недостатке числа хромосом клетки чаще всего нежизнеспособны. У людей с мозаицизмом влияние нормальных клеток может преобладать настолько, что несущие избыточные хромосомы клетки могут вообще не находить выражения в фенотипе или проявляются лишь в виде отдельных симптомов. Так, около 2% больных с синдромом Дауна обнаруживают мозаицизм трисомных и нормальных клеток (47.ХХ+21/46ХХ). При достаточно большой доле нормальных клеток психическое развитие больных нередко выше, чем при чистой трисомии по 21 хромосоме. Чаще всего встречается мозаицизм по половым хромосомам. Многие индивидуумы, несущие признаки обоих полов, являются мозаиками, в клетках которых половые хромосомы содержатся в разных комбинациях, вплоть до кариотипа 46,XX/46,XY. Причины такого мозаицизма различны: оплодотворение ооцита двумя различными спермиями, слияние до 4-х оплодотворенных яйцеклеток или последующие ошибки в митозе при первом делении зиготы. У многих женщин с признаками синдрома Шерешевского-Тернера кариотип некоторых клеток — 45,Х, а остальных — 47.ХХХ. Подобный тип мозаицизма, по-видимому, связан с нерасхождением Х-хромосомы нормальной зиготы в первом после оплодотворения в митотическом делении. Аналогичен механизм возникновения из зиготы мозаицизма XO/XYY.
Известно также довольно много случаев мозаицизма, при котором в организме содержится три клеточных клона - 46,ХХ/45,Х/47,ХХХ, образованные в результате нерасхождения хромосом в поздней стадии клеточного деления.
Мозаицизм гонадный.

     Мутации в половых клетках на ранней стадии их развития вызывают гонадный  мозаицизм, и в итоге появляется множество мутантных гамет.       Если ни у одного из родителей нет мутации в соматических клетках,       появление у их детей идентичной мутации скорее всего обусловлено гонадным мозаицизмом. В этом случае велика вероятность болезни и у последующих детей больного, что было отмечено при несовершенном остеогенезе и миопатии Дюшенна. Иногда степень гонадного мозаицизма можно оценить с помощью исследования спермы молекулярно-генетическими методами. При гонадном мозаицизме у родителей менделевское наследование нарушается: не все потомки наследуют мутацию. Мутации в соматических клетках нередко случаются на ранних этапах эмбриогенеза. В таких случаях мутации могут локализоваться в тканях, происходящих из одного зародышевого листка, или в отдельных клонах клеток всех тканей организма. Формирование фенотипа у больных с мозаицизмом зависит от числа и распределения клонов клеток, несущих генетический дефект.

Приведенные примеры хромосомных болезней человека позволяют в некоторой степени оценить тяжесть генетического груза человечества и сложность организации генома человека. В целом, по данным Научного Комитета ООН по действию атомной радиации за 1988 г., частота естественно встречающихся хромосомных болезней, связанных с аберрациями хромосом, составляет 400 случаев на 1 млн. новорожденных. Геномные мутации (изменение числа хромосом) встречаются с частотой 3400 на 1 млн.

PAGE  19

1. Индивидуальное консультирование по выбору профессии
2. Реферат- Клещевой бореллиоз
3. тематика Функціональний ряд область його збіжності
4. Реферат Магнитнорезонансная томография инфарктов головного мозга
5. Введение Часть Первая Становление понятия бытияв философии досократиков и софистов Сократ
6. КОНТРОЛЬНАЯ РАБОТА по дисциплине Экономика организаций предприятий для студентов заочного обучения
7. Карта тур совместно с грузинским партнерами решили и для Вас организовать отличный а вместе с тем познава
8. Вятский государственный гуманитарный университет ВятГГУ УТВЕРЖДАЮ РекторВ
9. первых благодаря тому что правый купол диафрагмы стоит выше левого влияние объемистой правой доли печени
10. тема производства Теперь нужно понять кто и как будет производить контент в нашей компании и как мы этот
11. общую манеру или стиль мышления Г
12. а ________________________________ ЗАПРОС СУДА о проверке конституционности наименование закона
13. Способи здійснення компютерних злочинів
14. Проектирование и исследование механизмов двухцилиндрового ДВС
15. це ЛЗщо зменшують больові відчуття
16. на тему- Интеллектуальная собственность- понятие сущность оценка
17. а Наличие неправильных переводов строки затрудняет в дальнейшем форматирование документа
18. Сания 1922 Эшче 1930
19. Тема Понятие труда и предмет трудового права Фамилия студента
20. 17 реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе