реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Луганськ 2003 Ди
Работа добавлена на сайт samzan.net:
ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ГУБАНОВА Олена Олександрівна
УДК 616.72-002.77+616.12-02:546.17+612.015]001.8
зміни метаболізму оксиду азоту при кардіопатії у хворих на ревматоїдний артрит
(клініко-експериментальне дослідження)
14.01.02 – внутрішні хвороби
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Луганськ - 2003
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України.
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор Ігнатенко Григорій Анатолійович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб № 2
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Пасієшвілі Людмила Михайлівна, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини
доктор медичних наук, професор Бурмак Юрій Григорович, Луганський державний медичний університет, професор кафедри внутрішніх хвороб факультету післядипломної освіти
Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб № 1, МОЗ України, м. Київ
Захист відбудеться 28.03.2003 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 29.600.01 при Луганському державному медичному університеті МОЗ України (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Луганського державного медичного університету (91045, м. Луганськ, кв. 50-річчя Оборони Луганська, 1).
Автореферат розісланий 25.02.2003 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор Коломієць В.І.
Загальна характеристика роботи
Ревматоїдний артрит (РА) – це хронічне системне захворювання сполучної тканини невідомої етіології, для якого є характерним розвиток ерозивно-деструктивного ураження суглобів та позасуглобові прояви (Балабанова Р.М., 1997; Григоренко О.Г., 2000; Коваленко В.М. та ін., 2001; Насонов Є.Л., 2001; Harris E.D., 2000). Хвороба нерідко швидко прогресує, спричиняючи ранню інвалідизацію, а в ряді випадків – і скорочення тривалості життя (Насонова В.О., Фоломєєва О.М., 2000; Pincus T., 2000). В Україні поширеність РА в середньому складає 322,2 на 100000 дорослого населення, причому в центральних і західних областях вона в 1,5-2 рази вища (Коваленко В.М. та ін., 2001; Коваленко В.М., 2002).
Актуальність теми. До найбільш поширених системних проявів РА належить ураження серця (Бенца Т.М., Бабиніна Л.Я., 2001; Файнзільберг Л.С та ін., 2001), котре може виявлятися у вигляді сухого або ексудативного перикардиту, ендокардиту або вальвуліту (почасти з формуванням вад мітрального та аортального клапанів), міокардіофіброзу, коронариту, утворення ревматоїдних вузликів та амілоїдозу (Дядик О.І. та ін., 2001; Alpasian M. et al., 2001). Кардіальна патологія при РА зустрічається значно частіше, чим діагностується клінічно, а в деяких випадках вона має прогностичне значення (Кишко О.С., Андрашко Н.Ю., 2001;
Bely M.I. et al., 2001).
В патогенезі РА і захворювань серця неабияку роль відіграє система оксиду азоту (NO) (Коваленко В.М. та ін., 2001; Ольбінська Л.І. та ін., 1999; Ремізова М.І., 2000; Honda S. et al., 2000; Nakamura H. et al, 2000; Verbuggen A. et al., 2000). Дія цитокінів у хворих на РА стимулює синтез NO, котрий або відіграє роль імунорегулятора, або виявляє цитостатичну (цитотоксичну) дію, що призводить до ускладнення різних проявів аутоімунного характеру (Ванін А.Ф., 2000; Виноградов М.А., 2001; Verbuggen A. et al., 2000; Xu Z. et al., 2000). Можна припустити, що корекція змін метаболізму NO у хворих на РА сприятиме поліпшенню перебігу ревматоїдної кардіопатії.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького і є фрагментом комплексної теми “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу системних запальних ревматичних захворювань” (№ держреєстрації 0101V009002).
Мета і задачі дослідження. Метою роботи стало підвищення ефективності діагностики та лікування уражень серця у хворих на РА. Відповідно до цього було поставлено такі задачі:
1. Вивчити характер клінічних та інструментальних (електрокардіографічних, ехокардіографічних) ознак ураження міокарда, ендокарда і перикарда у хворих на РА різної статі в залежності від ступеня активності, стадії та серопозитивності захворювання, рівнів артеріального тиску й загального периферичного судинного опору, наявності і тяжкості окремих вісцеритів.
2. Визначити показники нітритів/нітратів (метаболітів NO) в крові та сечі, аргініну (попередника NO) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ, вторинного месенджера NO) в крові за різного клініко-лабораторного перебігу РА і різних варіантів ревматоїдної кардіопатії.
3. Оцінити в крові рівень окремих імуноцитів, лімфоцитів, сенсибілізованих до міокардіального антигену, імуноглобулінів (Ig), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) та прозапальних цитокінів у хворих на РА з різними ознаками перебігу кардіопатії, зв’язок імунних порушень і змін у системі NO.
4. Створити модель ад’ювантного артриту в щурів, вивчити на ній зміни метаболітів NO в крові у зіставленні з характером і тяжкістю морфологічних змін міокарда, апробувати у тварин стимулятори синтезу NO на тлі його інгібіторів, проаналізувати вплив таких медикаментозних засобів на характер і тяжкість експериментальної ревматоїдної кардіопатії.
5. Застосувати стимулятори синтезу NO (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та кардіоселективний b1-адреноблокатор небіволол) у комплексній терапії хворих на РА з ураженням серця, оцінити їх ефективність, виділити чинники, що дають змогу прогнозувати подальші результати лікувальних заходів.
Об’єкт дослідження – ураження серця у хворих на РА й у тварин з експериментальним ад’ювантним артритом.
Предмет дослідження – показники метаболізму NO (нітрити/нітрати в крові (NOк) та сечі (NOc), їх добова екскреція з сечею (NOc24), хвилинний кліренс (CNO) і співвідношення з кліренсом ендогенного креатиніну, аргінін та цГМФ у крові) у хворих на РА і в щурів з ад’ювантним артритом (метаболіти NO в крові), ефективність використання стимуляторів синтезу NO при експериментальній ревматоїдній кардіопатії і ревматоїдних ураженнях серця в клініці.
Методи дослідження – клінічні (розпит, фізичне дослідження, суглобовий рахунок, індекси Річі і Лансбурі, вимірювання артеріального тиску), біохімічні (рівні NOк та NOc, аргініну в крові), імунологічні (титри ревматоїдного фактора, число різних типів імуноцитів і лімфоцитів, сенсибілізованих до міокарда, рівень ЦІК, Ig A, M i G), радіоімунні (вміст у крові цГМФ), імуноферментні (показники інтерлейкінів 1b, 4, 6, туморонекротичного фактора a (TNFa), гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (gCSF)), інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ), рентгенологічні (рентгенографія суглобів), морфологічні (дослідження міокарда в експериментальних тварин), статистичні (комп’ютерний аналіз).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено зв’язок окремих ознак ревматоїдної кардіопатії з клінічними проявами суглобового синдрому та вісцеритами. Вперше в клініці та експерименті доведено роль порушень обміну NO в патогенезі уражень серця у хворих на РА, залежність змін метаболітів NO, аргініну та цГМФ від тривалості, активності і стадії захворювання, порушень збудливості і провідності міокарда, структур камер і клапанів серця, систолічної і діастолічної функцій лівого шлуночка, артеріального тиску, уражень легень і нирок. Вперше визначено взаємовідносини параметрів метаболізму NO з морфологічними змінами міокарда, доведено зв’язок з імунними порушеннями (характером і функцією імуноцитів, показниками аутоімунітету, рівнем прозапальних цитокінів). Вперше доведено доцільність використання стимуляторів синтезу NO в процесі лікування кардіопатії у хворих на РА.
Практичне значення одержаних результатів. Виділено параметри метаболізму NO, котрі відбивають тяжкість перебігу уражень серця у хворих на РА і наявність окремих ознак ревматоїдної кардіопатії, прогностичні критерії щодо результатів подальших лікувальних заходів. Доведено високу ефективність застосування стимуляторів синтезу NO в комплексному лікуванні хворих на РА з патологією серця.
Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувальних установ Донецької області (узагальнений акт Донецького обласного управління охорони здоров’я), Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України
(м. Донецьк), Луганської обласної лікарні, міської клінічної лікарні № 4 (м. Полтава), МСЧ № 12 виробничого об’єднання “Моноліт” (м. Харків), а також у педагогічний процес Донецького, Луганського, Харківського державних медичних університетів, Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава).
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає у підборі, обстеженні та лікуванні хворих на РА, моделюванні ад’ювантного артриту у тварин, вивченні параметрів метаболізму NO в клініці й експерименті. Автор запропонувала використання у разі РА з ураженням серця стимуляторів синтезу NO і довела їх високу ефективність, визначила прогнозпозитивні критерії подальших результатів лікування. Пошукувач дала оцінку стану обміну NO за різного перебігу ревматоїдної кардіопатії, зв’язкам зі змінами імунного статусу, провела порівняльний аналіз з інструментальними (ЕКГ, ЕхоКГ) та морфологічними дослідженнями. Автор самостійно виконала статистичну обробку результатів і впровадження їх в практику. Дисертанткою не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.
Апробація результатів дисертації. Апробація дисертаційної роботи відбулася на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб № 1 і № 2, госпітальної та факультетської терапії, патологічної анатомії і ЦНДЛ Донецького державного медичного університету ім. М.Горького, а також Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України (м. Донецьк) (грудень, 2002). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на науково-практичній конференції молодих учених і фахівців (Донецьк, 2002 р.), засіданні Донецького обласного товариства терапевтів ім. В.П. Образцова (Донецьк, 2001, 2002 рр.), ІІІ Національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001 р.), науково-практичній конференції “Сучасні методи реабілітації, лікування та профілактики в умовах санаторіїв-профілакторіїв” (Слов’янськ, 2002).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед яких 1 розділ в монографії, 6 – у фахових виданнях, затверджених ВАК України (4 із них виконано самостійно).
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 154 сторінках тексту і вона складається зі вступу, 6 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, що містить 265 найменувань (91 кирилицею і 174 латиницею). Роботу ілюстровано 45 таблицями і 21 рисунком (приведено 8 мікрофото).
Основний змІст роботи
Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням перебувало 103 хворих на РА віком від 23 до 59 років (пересічно 42,4±0,87 років). Серед обстежених було 12 (11,7%) чоловіків і 91 (88,4%) жінка. Представники різної статі не відрізнялися між собою віковими групами (c2=4,54, р=0,104), але середній вік чоловіків був більшим (S=3,51, p=0,001; F=0,27, p=0,010), складаючи 47,5±1,36 років (у жінок – 41,7±0,95 років).
У чоловіків і жінок тривалість захворювання до 5 років відповідно помічена в 41,7% і 22,0% випадків, 5-10 років – 50,0% і 39,6%, понад 10 років – 8,3% і 38,5% (c2=4,73, р=0,094). Середня тривалість хвороби у жінок була в 2,2 рази або на 5,7 років вищою, ніж у чоловіків (S=4,39, p<0,001; F=0,29, p=0,015).
Мінімальну активність патологічного процесу констатовано у 36 (35,0%) хворих, помірну – у 43 (41,7%), високу – у 24 (23,3%). У жінок ступінь активності РА виявився вищим (c2=6,21, р=0,045), причому ІІ ступеня – в 2,7 разу, а ІІІ ступеня – в 1,5 разу.
1-у стадію РА установлено в 11 (10,7%) спостереженнях, 2-у – в 39 (37,9%), 3-ю – в 40 (38,8%), 4-у – в 13 (12,6%). В групі чоловіків рентгенологічні зміни з боку суглобів були більш вираженими (c2=14,9, р=0,002).
Серопозитивний варіант захворювання встановлено в 69 (67,0%) хворих, причому, у 6 (50,0%) чоловіків і 63 (69,2%) жінок. Чоловіки і жінки не відрізнялися між собою поширенням артриту, оціненому за суглобовим рахунком (S=0,47, p=0,644; F=0,78, p=0,336), а також тяжкістю суглобового синдрому, котру визначали за індексами Річі та Лансбурі (відповідно S=0,08, p=0,933; F=0,76, p=0,321 і S=0,84, p=0,594; F=0,21, p=0,004).
Для моделювання ад’ювантного аутоімунного артриту щурам Вістар (середня маса 180 г) під етеровим інгаляційним наркозом у корінь хвоста вводили повний ад’ювант Фрейнда (ПАФ) і розчин селезінкової дезоксирибонуклеїнової кислоти великої рогатої худоби (по 5 мг/кг маси тварини). Потім уведення ПАФ виконували ще 4 рази (через два дні на третій), причому дозу другого і третього уведення ад’юванту Фрейнда зменшували вдвічі в порівнянні з першою, а дозу четвертого й п’ятого уведення знижували ще вдвоє порівняно з попередньою. Через два тижні від початку першого введення через спеціальний зонд у шлунок уводили азатіоприн (50 мг/кг). З наступної дози протягом одного тижня тваринам у шлунок щодня вводили метилурацил (200 мг/кг), після чого повторили введення азатіоприну (50мг/кг). Згодом ще впродовж тижня щурам щодня давали метилурацил (100 мг/кг).
Використали 110 щурів (50 самців і 60 самиць), розбитих на 4 групи: 1-у (контрольну) склали 20 інтактних особей, а 2-у, 3-ю і 4-у (експериментальні) – решта 90. До 2-ої групи увійшли 50 щурів, до 3-ої і 4-ої – по 20. Враховуючи те, що на РА частіше хворіють жінки, то в процесі експерименту ми частіше використовували самиць. Тварин 1-ої групи залишили без лікування, а щурам 2-ої і 3-ої груп щодня внутрішньом’язово на протязі місяця вводили циклофосфамід (5 мг/кг) і дексаметазон (1 мг/кг), котрим притаманна імунодепресивна і протизапальна дія, і які мають широке застосування в клініці для лікування РА. Крім того, кожен другий щур 3-ої групи паралельно одержував еналаприл (1 мг/кг), а решта тварин – небіволол (0,5 мг/кг), тобто препарати, наділені здатністю стимулювати синтез в організмі NO. На фоні внутрішньочеревного нембуталового (50 мг/кг) наркозу тварин виводили з експерименту (через два місяці від його початку).
У тварин визначали масу серця і серцевий індекс – кількість (в мг) маси серця, що припадає на 1 г маси тіла щурів. Серце фіксували в 10% формаліні і заливали в парафін. З одержаного матеріалу готували зрізи товщиною 1~10 мкм.
При обстеженні хворих використано електрокардіограф “Fukuda Denshi Cardimax-JX 326” (Японія), ехокардіографи “Hewlett Packard” (США) та “SSA-270A-Toshiba” (Японія). Частково у хворих здійснювали черезстравохідну електростимуляцію передсердь за допомогою біполярного електрода ПЕДСП-2 і кардіостимулятора “Servocard SC 100T-Hellige”. Під час вивчення порушень серцевого ритму використовувалося також холтерівське кардіомоніторування, за допомогою систем апаратури “Лента-МТ”.
Рівень метаболітів NO у сироватці крові та сечі визначали за L.C. Green et al. [1982] з урахуванням рекомендацій О.М. Драпкіної та ін. [2000], Н.В. Кулакової та ін. [2000] з використанням реактора – відновлювача (“Nitrate reductor”). На автоматичному амінокислотному аналізаторі “ААА339М-Мicrotechna” (Чехія) вивчали вміст попередника NO-вільної амінокислоти аргініну в плазмі (в мг/л). Концентрацію цГМФ (в пкМ/мл) у плазмі крові, визначали радіоімунним методом (лічильник “Гамма-800”, Україна, набори “Amercham”, Великобританія).
Дослідження клітинного та гуморального імунітету проводилося за програмою Інституту імунології РАМН. Визначення складу популяцій і субпопуляцій мононуклеарів проводили методом непрямої імунофлюоресценції (в Г/л). Були використані панелі комерційних моноклональних антитіл СD3, СD4, СD8, СD16, СD22, СD25, СD38 і СD95 виробництва Інституту експериментальної патології, онкології та радіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України.
Визначення рівня цитокінів у плазмі крові (в пг/мл) виконували імуноферментним методом (аналізатор “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція). За допомогою аналізаторів “Cone-Progress Plus” (Фінляндія), “Cone-Specific” (Фінляндія) у сироватці крові досліджували концентрації імуноглобулінів (Ig) А, М, G та циркулюючих імунних комплексів (ЦІК).
Морфологічні дослідження міокарда у щурів з ад’ювантним артритом проведено за допомогою світлової мікроскопії. Зрізи фарбували гематоксиліном та еозином за ван Гізоном і альциновим синім, ставилася PAS-реакція.
В якості контролю біохімічні, імунологічні, імуноферментні та радіоімунні показники визначено у 31 особи (6 чоловіків і 25 жінок віком від 15 до 69 років).
Статистичну обробку одержаних результатів досліджень проведено на персональному комп’ютері за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “Microsoft Excel”, “Stadia.6.1/prof” та “Statistica”). Оцінювали середні значення (М), їх помилки (m), коефіцієнти кореляції (r), критерії Стьюдента (S), Фішера (F), Вілкоксона (W), Рао (R), Крускала-Уолліса (KW), Хі-квадрат (c2) і достовірність статистичних показників (р).
Основні результати та їх обговорення. В процесі клініко-інструментального обстеження хворих на РА ураження серця встановлено в 46,6% випадках, у тому числі в 66,7% чоловіків і 44,0% жінок. У пацієнтів з кардіопатією виявлено більш високий ступінь активності патологічного процесу (р<0,001). На тяжкість ураження серця чинили вплив активність захворювання (р<0,001), його серопозитивність (р=0,048), поширеність і тяжкість артриту (відповідно р<0,001 і р=0,002), загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) (р=0,032), залучення до процесу легень і нирок (відповідно р=0,002 і р=0,043). Вираженість кардіопатії прямо корелювала зі ступенем активності РА (р<0,001), титрами ревматоїдного фактора в крові (р<0,001), параметрами ЗПСО (р<0,001), суглобовим рахунком (р<0,001), індексами Річі та Лансбурі (відповідно р<0,001 і р=0,001), тяжкістю ниркової патології (р=0,015).
У 20,4% хворих на РА в результаті ЕКГ дослідження виявлені гіпертрофія лівого шлуночка, в 19,4% – дифузні зміни міокарда, у 12,6% – екстрасистолічна аритмія (у 10 із 13 таких пацієнтів – шлуночкова), у 10,7% – внутрішньошлуночкова блокада, у 9,7% – синусова тахікардія, у 8,7% – синусова брадикардія, у 7,8% – гіпертрофія правого передсердя, у 7,8% – атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня, у 6,8% блокада правої ніжки пучка Гіса, у 6,8% – синдром ранньої реполяризації шлуночків, у 4,9% – синусова аритмія, у 4,9% – синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, у 3,9% – блокада лівої ніжки пучка Гіса, у 2,9% – миготлива аритмія, в 1,9% – гіпертрофія правого шлуночка. Стать хворих відбивалася лише на гіпертрофії лівого шлуночка (р=0,003).
Багатофакторний дисперсійний аналіз показав, що на ЕКГ-ознаки кардіопатії у хворих на РА впливали стать хворих (р=0,009), їх вік (р<0,001), активність захворювання (р<0,001), його серопозитивність (р=0,005), поширеність артриту (р<0,001), рівень артеріального тиску (р=0,015) і вираженість нефропатії (р=0,001). Якщо порушення збудливості міокарда залежали від статі хворих і характеру артеріального тиску (відповідно р=0,007 і р=0,004), то зміни провідності – від тяжкості нефропатії (р<0,001).
В результаті ЕхоКГ дослідження в 33,0% хворих виявлено зміни мітрального клапана, у 29,1% – гіпертрофію лівого шлуночка, у 21,4% – мітральну регургітацію, у 19,4% – аортальну регургітацію, у 16,5% – ущільнення аорти, у 15,5% – зміни перикарда, у 13,6% – гіпертрофію задньої стінки лівого шлуночка, у 10,7% – гіпертрофію лівого передсердя, у 10,7% – дилатацію порожнини лівого шлуночка, у 10,7% – ексудацію в порожнині перикарда, у 9,7% – розширення аорти, у 9,7% – аортальну регургітацію, у 6,8% – гіпертрофію міжшлуночкової перегородки, у 4,9% – гіпертрофію правого шлуночка, у 2,9% – дилатацію лівого передсердя.
Встановлено більш частий розвиток у чоловіків гіпертрофії лівого і правого шлуночків серця (відповідно р=0,018 і р=0,001), гіпертрофії міжшлуночкової перегородки і задньої стінки (р=0,008 і р=0,034), дилатації лівого шлуночка і передсердя (відповідно р<0,001 і р=0,003).
Лише стадія РА не впливала на ЕхоКГ-ознаки кардіопатії. Відзначено вплив статі хворих (р=0,008), їх віку (р=0,001), тривалості захворювання (р=0,010), активності патологічного процесу (р<0,001), серопозитивності хвороби (р=0,001), поширеності і тяжкості артриту (відповідно р<0,001 і р=0,003), рівня артеріального тиску (р<0,001), уражень легень і нирок (р<0,001). На розвиток перикардиту впливала лише активність РА (р<0,001). Тільки на камери серця мали вплив стать і вік хворих (відповідно р=0,002 і р=0,005), а також рівень артеріального тиску (р<0,001), в той час, як виключно на клапанний апарат – наявність ревматоїдного фактора в крові (р=0,008) та легенево-плевральної патології (р<0,001).
У хворих на РА на 4,8% знижується фракція викиду (ФВ) (р<0,001), на 7,3% – фракція скорочення передньо-заднього розміру (DS) (р<0,001), на 7,7% – швидкість циркулярного скорочення (Vcf) (р<0,001), на 2,9% – коефіцієнт корисної дії (ККД) (р=0,004), на 8,0% – максимальна швидкість раннього діастолічного наповненя (Е) (р<0,001), на 90,3% – максимальна швидкість пізнього наповнення (А) (р<0,001), на 38,9% – час уповільнення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення (tdec) (р<0,001), при цьому на 2,6% підвищується Е/А (р=0,032), а на 25% – фаза раннього ізоволюмічного наповнення (Т) (р<0,001). Параметри систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка залежали від тривалості захворювання (відповідно р<0,001 і р=0,015), його стадії (р<0,001 і р=0,031), поширеності артриту (р=0,018 і р<0,001), його тяжкості (р=0,049 і р=0,006) та наявності легенево-плеврального синдрому (р=0,024 і р=0,011). На систолічну функцію лівого шлуночка впливали також вік хворих (р<0,001) і рівень артеріального тиску (р=0,029), а на діастолічну – активність хвороби (р=0,001). ФВ крові лівим шлуночком серця і ККД роботи зворотно залежали від стадії РА (відповідно р=0,004 і р<0,001), індексів Річі (р=0,038 і р=0,004) та Лансбурі (р=0,014 і р=0,001), а також легенево-плевральної патології (р=0,027 і р=0,011). Крім того ФВ корелювала з вираженістю ниркових змін (р=0,008), а Vcf – з віком хворих (р<0,001) і поширеністю артриту (р<0,001).
Е і А мали прямі кореляційні зв’язки зі ступенем активності захворювання (відповідно р=0,001 і р=0,016), стадією РА (р=0,011 і р=0,016), суглобовим рахунком (р<0,001 і р=0,001), індексами Річі (р<0,001 і р=0,001) та Лансбурі (р<0,001 і р=0,004), а також вираженістю пневмопатії (р=0,002 і р=0,005). Е позитивно залежала від тривалості хвороби (р=0,008) і тяжкості нефропатії (р=0,044); tdec прямо корелював з віком пацієнтів (р=0,020), а Т – негативно з ураженням легень і плеври (р=0,046).
У хворих на РА установлено підвищення на 5,9% NOк (р<0,001) і на 7,8% NOс (р<0,001), зменшення в 5,3 раз NOс24 (р<0,001), на 4,6% аргініну (р=0,034) і на 26,1% цГМФ (р<0,001). На метаболізм NO при РА чинили вплив вік і стать хворих (відповідно р<0,001 і р<0,001), тривалість захворювання (р<0,001), його активність і стадія (р<0,001), серопозитивність (р<0,001) і рівень артеріального тиску (р<0,001). У хворих чоловіків на 13,0% виявилися більш високими показники NOс (р=0,001) і на 16,7% нижчими значення цГМФ (р=0,001).
Параметри метаболізму NO у хворих на РА з ураженням серця і без такого мало відрізнялися між собою. Не було помічено і впливу тяжкості серцевої патології на загальний стан метаболізму NO та кореляційні зв’язки з окремими його показниками. Рівень середнього артеріального тиску позитивно співвідносився з NOс (р=0,005), СNO (р=0,001) та аргініном (р=0,023), а обернено – з цГМФ (р<0,001). Вміст NOк прямо був пов’язаний з активністю і стадією патологічного процесу (відповідно р=0,023 і р=0,008), NOс – з віком хворих (р=0,009) і стадією РА (р=0,001), а обернено з тривалістю захворювання (р=0,004). Рівень NOс24 мав негативну кореляцію з поширеністю артриту (р=0,042), цГМФ – із суглобовим рахунком (р=0,001), індексами Річі і Лансбурі (відповідно р=0,023 і р=0,024), а також з віком пацієнтів (р=0,001).
У хворих на РА на метаболізм NO чинили вплив наявність миготливої аритмії (р=0,006), гіпертрофій лівого і правого шлуночків серця (відповідно р=0,009 і р=0,045), дифузні зміни міокарда (р=0,005) (ЕКГ), гіпертрофій лівого і правого шлуночків (відповідно р=0,002 і р=0,045), міжшлуночкової перегородки (р=0,001), задньої стінки лівого шлуночка (р=0,011), дилатації порожнин лівого шлуночка і передсердя (відповідно р<0,001 і р<0,001) (ЕхоКГ).
В порівнянні з іншими пацієнтами, у хворих з кардіопатією відзначено зменшення на 18,4% CD3 (р=0,027), на 26,3% CD4 (р=0,040), на 24,7% CD22 (р=0,014), на 37,5% CD38 (р<0,001), на 27,4% CD95 (р=0,015), а збільшення на 30,0% IgM (р=0,002), на 72,7% ЦІК (р=0,009), в 2,3 разу IL 1b (р=0,017), на 22,8% IL 6 (р<0,001), на 57,6% TNFa (р=0,028), в 5,4 разу gCSF (р=0,014). З тяжкістю кардіопатії обернено корелювали показники CD3 (р=0,021), CD4 (р=0,014), CD22 (р=0,015), CD38 (р=0,001), CD95 (р=0,046), а прямо – IgM (р=0,001), ЦІК (р=0,006), IL 1b (р=0,036), IL 6 (р=0,002), gCSF (р=0,018).
Вміст NOк накладав відбиток на число в крові імуноцитів (р<0,001), імуноглобулінів (р<0,001) і цитокінів (р=0,004), NOс – на імуноцити (р<0,001) та імуноглобуліни (р<0,001), аргінін – на цитокіни (р=0,018), цГМФ – на імуноцити (р<0,001), імуноглобуліни (р=0,034) і цитокіни (р=0,001). Рівень NOк мав кореляційні зв’язки з CD3 (p=0,024), Ig G (p=0,008), ЦІК (р=0,006) і IL 4 (р=0,016), NOс – з CD22 (р=0,014), CD38 (р=0,003), CD95 (р=0,046), Ig G (р=0,021), IL 1b (р=0,040), IL 5 (р=0,024) і TNFa (р=0,008), аргінін – з IL 1b (р=0,005), цГМФ – з числом сенсибілізованих до міокарда лімфоцитів (р=0,0035) та Ig А (р=0,036).
У тварин з ад’ювантним артритом (основна група) на 30,9% виявилася більшою маса міокарда (р<0,001), а на 25,0% – серцевий індекс (р<0,001) в порівнянні з інтактними особинами, в експериментальних щурів у 10,0 разів частіше виявляли дистрофію кардіоміоцитів (р<0,001), в 2,2 разу – некроз кардіоміоцитів (р<0,001), в 2,1 разу – клітинну інфільтрацію міокарда (р<0,001), в 2,2 разу – субендокардіальний склероз (р=0,034), в 1,8 разу – склероз судин (р<0,001). За частотою периваскулярного склерозу та склерозу строми основна і контрольна групи не відрізнялися між собою. Дистрофія і некроз кардіоміоцитів, а також склероз судин виявлено в усіх тварин з ад’ювантним артритом. Якщо міжм’язовий склероз виявлено в 2/3 щурів з моделлю артриту, то в контрольній групі – ні разу (р<0,001). Серед тварин з ад’ювантним артритом ступінь дистрофії кардіоміоцитів виявився вищим у 17,5 разу (р<0,001), некрозу кардіоміоцитів – в 5,2 разу (р<0,001), клітинної інфільтрації міокарда – в 3,2 разу (р<0,001), субендокардіального склерозу – в 2,4 разу (р=0,010), склерозу судин – у 4,6 разу (р<0,001), склерозу строми – у 2,8 разу (р=0,002).
Якщо в інтактних тварин рівень NOк склав 4,61±0,194 мкМ/л, то у щурів з ад’ювантним артритом – 7,91±0,356 мкМ/л (р<0,001). Вміст нітритів/нітратів у крові експериментальних тварин чинив вплив на масу міокарда (р<0,001) та серцевий індекс (р=0,005), чого практично не помічено в контрольній групі щурів.
Як в основній, так і в контрольній групах тварин установлено вплив NOк на морфологічні зміни з боку серця (р<0,001). Серед інтактних щурів помічено вплив нітритів/нітратів у крові на ступінь некрозу кардіоміоцитів (р=0,037) та склерозу судин (р=0,011), а в особин з експериментальним артритом – на некроз кардіоміоцитів (р=0,009), склероз судин (р=0,016), клітинну інфільтрацію міокарда (р=0,042), склероз строми (р<0,001). В інтактних тварин установлено прямі кореляційні зв’язки між концентрацією NOк та параметрами маси міокарда (р=0,006) і серцевого індексу (р=0,027), а в експериментальних щурів, окрім цих показників (відповідно р<0,001 і р=0,004) – зі ступенем некрозу кардіоміоцитів (позитивна залежність, р=0,024) і склерозу строми (негативна кореляція, р=0,001). Відзначено, залежність рівня нітритів/нітратів у крові від маси міокарда експериментальних тварин (р<0,001), серцевого індексу (р=0,001), ступеня некрозу кардіоміоцитів (р=0,006), клітинної інфільтрації серцевого м’яза (р=0,003) і склерозу строми (р<0,001).
Протизапальна та імунодепресивна терапія аутоімунного процесу, котра пригнічує синтез NO, викликала зменшення частоти клітинної інфільтрації серцевого м’яза, проте збільшувалася частота субендокардіального склерозу і склерозу строми міокарда. Додавання до лікування стимуляторів синтезу NO запобігало склерозуванню строми серцевого м’яза. В процесі глюкокортикоїдної та імунодепресивної терапії спостерігалося зменшення клітинної інфільтрації міокарда (р=0,027), але збільшення склерозу строми (р=0,006). Використання інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) та небівололу сприяло зменшенню ступеня дистрофії і некрозу кардіоміоцитів (відповідно р=0,001 і р=0,001), клітинної інфільтрації міокарда (р<0,001), але при цьому мало місце посилення периваскулярного і субендокардіального склерозу (відповідно р=0,005 і р=0,004).
У 30,1% хворих на РА в комплексному лікуванні використовували стимулятори синтезу NO (ІАПФ, небіволол), доза яких залежала від показників артеріального тиску. Серед хворих з кардіопатією імунодепресанти одержували 60,4% пацієнтів (глюкокортикоїдні гормони – 31,3%, гормони і цитостатики – 29,2%), а стимулятори синтезу NO – кожний другий. Незначне загальне поліпшення з боку РА констатовано у 44,7% хворих, поліпшення – у 39,8%, значне поліпшення – у 5,8%, при цьому результати не залежали статі хворих (р=0,142). Аналіз ефективності терапії серцевої патології виявився таким: незначне поліпшення зафіксовано у 31,3% спостережень. поліпшення – у 47,9%, значне поліпшення – у 4,2%. В групі жінок результати терапії були більш високими (р=0,030). Якщо на загальні результати лікування РА стимулятори синтезу NO мали незначний вплив, то прояви кардіопатії на фоні ІАПФ та небівололу зменшувалися або цілком зникали (р=0,035). В групі хворих, котрі не одержували стимуляторів синтезу NO, незначне поліпшення з боку серцевої патології помічено в 37,5%, а на фоні ІАПФ і небівололу – в 25,0%, поліпшення – відповідно в 29,2% і 66,7%; значне поліпшення – в 4,2% і 4,2%. На результати лікування кардіопатії чинили вплив активність патологічного процесу (р=0,002), поширеність і тяжкість суглобового синдрому (відповідно р=0,019 і р=0,059), використання глюкокортикоїдних гормонів і стимуляторів синтезу NO (відповідно р=0,004 і р=0,016). Зі ступенем активності РА, показниками суглобового рахунку та індексом Річі встановлено зворотній кореляційний зв’язок ефективності лікувальних заходів (відповідно р<0,001, р=0,002, р=0,002).
Результати лікування кардіопатії прямо співвідносилися з вихідним рівнем NOк (р=0,049), але не NOс, аргініну та цГМФ. Виявлено прямий кореляційний зв’язок між ефективністю лікування ревматоїдної кардіопатії і рівнем у крові CD95 (р=0,041).
Результати застосування у хворих з ураженням серця стимуляторів синтезу NO погіршувалися лише внаслідок високої активності РА (р=0,001). Значить застосування ІАПФ та небівололу нівелювало негативний вплив на ефективність лікування ряду початкових негативних чинників клінічного перебігу захворювання. Ефективність використання стимуляторів синтезу NO у разі кардіопатії у хворих на РА залежала від вихідних показників NOс (р=0,037) і прямо корелювала з вмістом у крові цГМФ (р=0,012).
Висновки
1. В дисертації подано теоретичне узагальнення і одержало подальший розвиток нове розв’язання наукової задачі щодо клініко-інструментальної діагностики уражень серця у хворих на РА, встановлення ролі порушень метаболізму NO в патогенезі ревматоїдної кардіопатії, підвищення ефективності її лікування з використанням стимуляторів синтезу NO.
2. Ураження серця спостерігається у кожного другого хворого на РА, а на тяжкість кардіопатії, гіпертрофію міокарда, зміни камер і клапанів серця, порушення збудливості і провідності, систолічну і діастолічну функції лівого шлуночка чинять вплив стать і вік пацієнтів, стадія і серопозитивність захворювання, поширеність і вираженість артриту, рівень артеріального тиску і загального периферичного судинного опору, залучення до процесу легень і нирок.
3. У хворих на РА відбувається підвищення показників NOк і NOс на фоні зменшення NOс24, аргініну і цГМФ, що корелює з рівнем у крові окремих імуноцитів, імуноглобулінів, ЦІК і цитокінів, зумовлює ознаки клінічного перебігу захворювання, в тому числі кардіопатії. Стан метаболізму NO перебуває у взаємозалежності з електрокардіографічними проявами патології серця, впливає на систолічну, але не діастолічну функцію лівого шлуночка.
4. У тварин з експериментальним (ад’ювантним) артритом розвиваються дистрофія і некроз кардіоміоцитів, клітинна інфільтрація міокарда, периваскулярний, міжм’язовий та субендокардіальний склероз, склероз судин і строми, частота і ступінь вираженості яких взаємопов’язані з метаболізмом NO. На відміну від глюкокортикоїдних гормонів і цитостатиків використання стимуляторів синтезу NO дозволяє зменшити зміни кардіоміоцитів і склерозування строми серцевого м’яза, що й обгрунтовує використання ІАПФ та небівололу в клінічній практиці у хворих на РА з кардіопатією.
5. При РА застосування стимуляторів синтезу NO (ІАПФ, небівололу) підвищує як загальну ефективність терапевтичних заходів (c2=4,56, р=0,207), так і результати лікування хворих з кардіопатією (c2=8,62, р=0,035), що не залежить від наявності порушень збудливості міокарда і провідності, змін з боку камер і клапанів серця, показників систолічної і діастолічної функцій лівого шлуночка.
6. Ефективність лікування серцевої патології при РА визначається початковими параметрами метаболізму NO (рівнем нітритів/нітратів у крові і сечі, концентрацією цГМФ), а також кількістю в крові клітин CD95, вивчення яких дозволяє прогнозувати подальші результати терапії.
Практичні рекомендації
1. У хворих на РА обох статей підвищення рівня NOк > 6 мкМ/л є несприятливою ознакою відносно патології серця, а у чоловіків до таких критеріїв перебігу захворювання належить і зменшення вмісту в крові цГМФ < 6 пкМ/мл.
2. Застосування стимуляторів синтезу NO (ІАПФ або небівололу) в середньодобових дозах на фоні призначення глюкокортикоїдних гормонів та імунодепресантів цитотоксичної дії показане всім хворим на РА з ураженням серця.
3. Прогнозпозитивними параметрами подальшої ефективності терапії кардіопатії при РА є значення NOк > 6 мкМ/л, цГМФ у крові > 9 пкМ/мл і CD95 > 1 Г/л.
Список опублІкованих праць здобуваЧа
за темою дисертацІЇ
1. Губанова Е.А. Роль оксид азота в кардиологии. Глава 4 / В кн.: Оксид азота в терапевтической практике / Под. ред. О.В. Синяченко, Т.В. Звягиной. – Донецк: Юго-Восток, 2001. – С. 43-57.
2. Губанова Е.А. Оксид азота в патогенезе кардиопатии при экспериментальном адъювантном артрите // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2002. – Вип. 4 (43). – С. 289-293.
3. Губанова Е.А. Электрокардиографические и эхокардиографические изменения у больных ревматоидным артритом // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2002. – Вип. 5 (44). – С. 328-331.
4. Губанова Е.А. Нарушения метаболизма оксида азота при ревматоидной кардиопатии // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2002. – Вип. 6 (45). – С. 285-290.
5. Губанова Е.А. Эффективность стимуляторов синтеза оксида азота у больных ревматоидной кардиопатией // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб.наук. праць. – Київ; Луганськ; Харків, 2003. – Вип. 1 (47). – С. 387-395.
6. Звягина Т.В., Гринь В.К., Синяченко О.В., Губанова Е.А., Игнатенко Г.А. Нарушение метаболизма оксида азота при ревматоидном артрите // Травма. – 2002. – Т. 3, № 4. – С. 375-379 (Особисто здобувачем проведено обстеження та лікування хворих на РА, виконано кореляційні співставлення метаболітів NO в крові з клініко-лабораторними показниками перебігу РА).
7. Губанова О.О. Вивчення патології серця у тварин з експериментальним (ад’ювантним) артритом //Укр. ревматол. журн. – 2001. – Т. 6, № 4. – С. 24-24.
8. Губанова Е.А. Поверхностная активность крови при ревматоидном артрите и других воспалительных болезнях суставов // Вопросы экспериментальной и клинической медицины: Сб. наук. статей. – Донецк: ДонГМУ, 2001. – Т. 1, Вып. 6. – С. 9-11.
9. Игнатенко Г.А., Губанова Е.А., Астахова Н.Ю. Немедикаментозное лечение болезней опорно-двигательного аппарата на курорте и внекурортной обстановке // Современные методы реабилитации, лечения и профилактики в условиях санаториев-профилакториев: Материалы научно-практической конференции. – Славянск, 2002. – С. 20-22 (Особисто здобувачем проводилося обстеження хворих на РА для проведення немедикаментозного лікування).
АНОТАЦІЯ
Губанова О.О. Зміни метаболізму оксиду азоту при кардіопатії у хворих на ревматоїдний артрит (клініко-експериментальне дослідження). – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 2003.
Дисертацію присвячено удосконаленню якості діагностики та підвищенню ефективності лікування уражень серця у хворих на РА. На підставі ЕКГ- і ЕхоКГ-досліджень встановлено, що ураження серця спостерігається у кожного другого хворого на РА, а на тяжкість кардіопатії чинять вплив стать і вік хворих, тривалість, активність, стадія і серопозитивність захворювання, поширеність і вираженість артриту, рівень артеріального тиску й ЗПСО, втягнення до процесу легень і нирок. Стан метаболізму NO корелює з рівнем у крові окремих імуноцитів, Ig, ЦІК та цитокінів і зумовлює ознаки клінічного перебігу захворювання.
У тварин з ад’ювантним артритом розвиваються дистрофія і некроз кардіоміоцитів, клітинна інфільтрація міокарда, периваскулярний, міжм’язовий та субендокардіальний склероз, склероз судин і строми, частота і ступінь вираженості яких взаємопов’язані з метаболізмом NO. Застосування стимуляторів синтезу NO значно підвищує ефективність лікування кардіопатії при РА.
Ключові слова: ревматоїдний артрит, серце, ураження, оксид азоту, лікування.
АННОТАЦИЯ
Губанова Е.А. Изменения метаболизма оксида азота при кардиопатии у больных ревматоидным артритом (клинико-экспериментальное исследование). – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Луганский государственный медицинский университет МЗ Украины, Луганск, 2003.
Диссертация посвящена усовершенствованию качества диагностики и повышению эффективности лечения поражений сердца у больных ревматоидным артритом (РА). Показано, что ЭКГ и ЭхоКГ признаки у больных РА весьма разнообразны и встречаются у каждого второго больного. Основные ЭКГ нарушения включают в себя гипертрофию левого желудочка (20,4%), диффузные изменения миокарда (19,4%), экстрасистолическую аритмию (12,6%) (у 10 из 13 таких пациентов – желудочковую), внутрижелудочковую блокаду (10,7%), синусовую тахикардию (9,7%), синусовую брадикардию (8,7%), гипертрофию правого предсердия (7,8%), атриовентрикулярную блокаду I-й степени (7,8%), блокаду правой ножки пучка Гиса (6,8%), синдром ранней реполяризации желудочков (6,8%), синусовую аритмию (4,9%), синдром ВПУ (4,9%), блокаду левой ножки пучка Гиса (3,9%), мерцательную аритмию (2,9%), гипертрофию правого желудочка (1,9%). При ЭхоКГ у 33,0% больных выявляются изменения митрального клапана, у 29,1% – гипертрофия левого желудочка, у 21,4% – митральная регургитация, у 19,4% – аортальная регургитация, у 16,5% – уплотнение аорты, у 15,5% – изменения перикарда, у 13,6% – гипертрофия задней стенки левого желудочка, у 10,7% – гипертрофия левого предсердия, у 10,7% – дилатация полости левого желудочка, у 10,7% – экссудация в полости перикарда, у 9,7% – расширение аорты, у 9,7% – изменения аортального клапана, у 6,8% – гипертрофия межжелудочковой перегородки, у 4,9% – гипертрофия правого желудочка, у 2,9% – дилатация левого предсердия. На тяжесть кардиопатии оказывают влияние пол и возраст пациентов, длительность, активность, стадия и серопозитивность заболевания, распространенность и выраженность артрита, уровень артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления, вовлечение в процесс легких и почек.
У больных РА выявлено повышение показателей NO крови и NO мочи на фоне уменьшения суточной экскреции с мочой нитритов/нитратов, аргинина, цГМФ, что коррелирует с уровнем в крови отдельных иммуноцитов, иммуноглобулинов, ЦИК и цитокинов, определяет признаки клинического течения заболевания, в том числе кардиопатии. При этом состояние метаболизма NO взаимозависит с ЭКГ и ЭхоКГ проявлениями патологии сердца, влияет на систолическую, но не диастолическую функцию левого желудочка.
У животных с экспериментальным артритом развиваются дистрофия и некроз кардиомиоцитов, клеточная инфильтрация миокарда, периваскулярный, межмышечный и субэндокардиальный склероз, склероз сосудов и стромы, частота и степень выраженности которых взаимосвязаны с метаболизмом NO. В ходе экспериментального исследования изучено действие стимуляторов синтеза NO на морфологические изменения сердца, установлено снижение частоты развития таких сдвигов на фоне применения эналаприла и небиволола. Использование ИАПФ и небиволола влекло за собой уменьшение степени дистрофии и некроза кардиомиоцитов (соответственно S=3,84, p=0,001; F=0,34, p=0,021 и S=3,91, p=0,001; F=2,05, p=0,088), клеточной инфильтрации миокарда (S=6,22, p<0,001; F=0,58, p=0,154). При этом имело место усиление периваскулярного и субэндокардиального склероза (соответственно S=3,05, p=0,005; F=3,68, p=0,008 и S=3,16, p=0,004; F=1,38, p=0,269). В отличие от глюкокортикоидных гормонов и цитостатиков использование стимуляторов синтеза NO позволяет уменьшить изменения кардиомиоцитов и склерозирование стромы мышцы сердца, что обосновывает использование стимуляторов синтеза NO в клинической практике у больных РА с кардиопатией.
Эффективность лечения сердечной патологии при РА определяется исходными параметрами метаболизма NO (уровнем нитритов/нитратов в крови и моче, концентраций цГМФ), а также числом в крови клеток CD95, что позволяет прогнозировать дальнейшие результаты терапии. При этом прогнозпозитивными параметрами дальнейшей эффективности терапии кардиопатии при РА являются значения NO крови > 6 мкМ/л, цГМФ в крови > 9 пкМ/мл и CD95 > 1 Г/л.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, сердце, поражение, оксид азота, лечение.
Annotation
E.A. Gubanova. Changed Nitrogen Oxide Metabolism in Cardiopathy in Patients with Rheumatoid Arthritis (a Clinicoexperimental Study). – A manuscript.
A dissertation submitted for the Candidate of Sciences (Medicine) Degree in speciality 14.01.02 – internal diseases. Lugansk State Medical University the HM of Ukraine, Lugansk, 2003.
The dissertation is devoted to the improvement of diagnostic quality and a rise in efficacy of treaty cardiac disorders in patients with rheumatoid arthritis. The ECG- and EchoCG-based studies have determined that cardiac disorders are observed in every second patient with rheumatoid arthritis, while the severity of cardiopathy, myocardial hypertrophy, changes in the heart chambers and valves, disturbed excitability and conduction, the systolic and diastolic function of the left ventricle are affected by NO2 and the age of the patient, the duration, activity, stage and seropositivity of the disease, the level of arterial pressure and total peripheral resistance, the involvement of the lungs and the kidneys. The state of NO2 metabolism correlates with the blood level of individual immunocytes, immunoglobulins, circulatciy immune complexes and cytokines and determines the signs of the course of this disease.
The experimental study has determined that animals with adjuvant develop dystrophy and necrosis of cardiomyocytes, myocardial cell infiltration, perivascular, intermuscular and subendocardial sclerosis, sclerosis of the vessels and stroma, their frequency and degree of pronouncement being interconnected with NO2 metabolism. The use of NO2 synthesis stimulators significantly increases the efficacy of treating cardiopathy in rheumatoid arthritis.
Key words: rheumatoid arthritis, heart, disorder, nitrogen oxide, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ЗПСО загальний периферичний судинний опір
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ККД коефіцієнт корисної дії
РА ревматоїдний артрит
ФВ фракція викиду
цГМФ циклічний гуанозинмонофосфат
ЦІК циркулюючі імунні комплекси
А максимальна швидкість пізнього діастолічного
наповнення
CNO кліренс NO
Е максимальна швидкість раннього діастолічного
наповнення
F критерій Фішера
gCSF гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор
KW критерій Крускал-Уолліса
m помилка середнього значення
NO оксид азоту
NOк нітрити/нітрати крові
NOс нітрити/нітрати сечі
NOс24 добова екскреція з сечею нітритів/нітратів
r коефіцієнт кореляції
R критерій Рао
S критерій Ст’юдента
Т фаза раннього ізоволюмічного наповнення
tdec час уповільнення максимальної швидкості
раннього діастолічного наповнення
TNFa туморонекротичний фактор
Vcf швидкість циркулярного скорочення
W критерій Вілкоксона
М середнє значення
p достовірність статистичного показника
DS фракція скорочення передньо-заднього розміру
c2 критерій Хі-квадрат
2. Внимание и цивилизация
3. Бухгалтерский учет труда и его оплат
4. Вовочка
5. Мой ангел Мое сердце бешено заколотилось
6. Таблица по биологии.html
7. УТВЕРЖДАЮ Зав1
8. Про норми відшкодування витрат на відрядження в межах України та за кордон
9. Задание-
10. Рассчитайте относительные показатели степени выполнения плана динамики структуры планового задания к
11. мамочка я так тебя люблю
12. Обмен веществ при деятельности организма
13. Право задачи
14. . В зависимости от характера психической активности преобладающей в деятельности двигательнаямоторн
15. тематической статистики см
16. Кому на Руси жить хорошо
17. Люди стали интересоваться своими корнями своей историей
18. Задачи ~ приобретение знаний и навыков в организации инвестиций выборе и обосновании источников финансир
19. методические рекомендации для преподавателей Тема 5
20. Международная реклама