Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Біловол Олександр Миколайович
УДК: 606.12 - 008.331.1 : 612.
43/45 : 612.89] - 07 - 08.
КЛІНІЧНІ, ПАТОГЕНЕТИЧНІ ТА ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ
СТАНУ НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНИХ СИСТЕМ ТА ЕНДОТЕЛІЮ ПРИ
АРТЕРІАЛЬНІЙ ГІПЕРТЕНЗІЇ
- Кардіологія
Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Харків - 1999
Дисертацією є рукопис.
Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України .
Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович
Харківський державний медичний університет,
завідувач кафедри внутрішніх хвороб, ЛФК та СМ.
доктор медичних наук , професор,
академік АМН України
Спіженко Юрій Прокопович
Президент Фармацевтичної
асоціації України.
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук, професор
Ковальова Ольга Миколаївна,
Харківський державний медичний університет, МОЗ України,
зав.кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб;
- доктор медичних наук, професор
Свінціцький Анатолій Станіславович,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця м. Київ,
зав.кафедри шпитальної терапії № 2;
- доктор медичних наук, професор
Коваленко Володимир Миколайович,
Інститут кардіології АМН України ім. Акад. М.Д.Стражеско,
м. Київ, директор.
Провідна установа:
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України.
Захист відбудеться 22 квітня 1999 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 310022, м.Харків, проспект Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м.Харків, проспект Леніна, 4).
Автореферат розіслано 22 марта 1999 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук, доцент Овчаренко Л.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Артеріальна гіпертензія є найбільш розповсюдженою патологією серцево-судинної системи і зустрічається більше ніж у 25% дорослого населення (В.А.Алмазов та інші, 1992, А.Бритов, 1997, ТНРСR, 1992; P.K,Welton, 1994). Порівняно з іншими захворюваннями вплив артеріальної гіпертензії на захворюваність та смертність населення найбільш значний. Встановлено, що 35-45% випадків серцево-судинних захворювань пов’язано з артеріальною гіпертензією (MRC working Party: TTHOP, 1992, The fifth report of the joint national commette.., 1993). При цому небезпека серцево-судинних уражень підвищується пропорційно підвищенню артеріального тиску. Така закономірність існує, у першу чергу, щодо інсультів у меншій мір ніж стосовно до ішемічної хвороби серця. Навіть відносно невелике зниження діастоличного тиску обумовлює зниження захворюванності на інсульт та ішемічну хворобу серця (Stamler J., Stamler R., Neaton J., 1993). Висока частота захворюваності та ускладнень, які призводять до інвалідизації та загибелі хворих, зумовлюють актуальність проведення досліджень з цієї проблеми.
Основною метою антигіпертензивного лікування є не тільки нормалізація артеріального тиску, а й попередження розвитку серцево-судинних ускладнень артеріальної гіпертензії (Є.П.Свищенко, 1996, Б.А.Сидоренко, 1996, Ю.М.Сиренко, 1995). У зв’язку з цим своєчасна діагностика артеріальної гіпертензії, виявлення механізмів її розвитку та розробка ефективних методів лікування є найбільш важливим напрямом досліджень (І.П.Смирнова, Є.П.Свищенко, І.М.Горбась, 1997).
Одним з важливих патогенетичних механізмів розвитку артеріальної гіпертензії можна вважати порушення нейро-гуморального контролю кровообігу, який сам по собі є складним та багатофакторним процесом і здійснюється шляхом змін нейрогенних гормональних та гуморальних механізмів регуляції артеріального тиску. Усі ланки центральної та периферичної нервової системи, які беруть участь у регуляції артеріального тиску, пов’язані між собою. Поряд з моноамінами (норадреналіном, адреналіном, допаміном, серотоніном) медіаторами в цих нейронах можуть виступати інші пептиди: ангіотензин II, опіоїдні пептиди, вазопресин, субстанція Р та інші (В.А.Алмазов та інші, 1992, Gavras I., Gavras H., 1993).
Артеріальна гіпертензія розвивається та підтримується у результаті порушень контролю артеріального тиску, який здійснюється за допомогою деяких систем і факторів: ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, симпатичної нервової системи, передсердного натрійуретичного гормону, порушень водного та електролітного балансу, деяких властивостей судинної стінки, у випадку появи дисфункції ендотелію (Levin F.H., 1995) та змін властивостей гладком’язових клітин і сполучної тканини. Основні ефекти ренін-ангіотензинової системи реалізуються в регуляції артеріального тиску та водно-сольового гомеостазу, що має особливе значення при нирковій, а також у патогенезі есенціальної гіпертензії.
Значення ренін-ангіотензинової системи на органному рівні, зокрема серця, нирок та судин, полягає в участі, утворенні та активації деяких факторів росту утворенні вазоактивних субстанцій,які сприяють допоміжній вазоконстрикції (Lever A.F., 1993, B.Dahlof, 1995) та стимуляції клітинної гіпертрофії (K.Baner et al., 1995). Активація тканинної ренін-ангіотензинової системи призводить до швидкого прогресування захворювання (Gavras I., Gavras H., 1993) порівняно зі змінами циркулюючої ренін-ангіотензинової системи, активність якої пригнічується короткочасним прийомом інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, що відрізняється від тривалого прийому, при якому рівень ангіотензину II у плазмі крові відновлюється до вихідного (Drinstead W.C., Young J.B., 1994). Ці обставини не тільки можуть обмежувати можливість терапевтичного впливу інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, а й свідчити про важливість рецепторного блокування дії ангіотензину II.
Одним з можливих впливів ренін-ангіотензинової системи на рівень артеріального тиску можуть бути антагоністичні взаємини з передсердним натрійуретичним фактором (ПНУФ), кініновою системою та функцією ендотелію.
ПНУФ самостійно впливає і на серцево-судинну систему, викликаючи вазодилататорний ефект і зменшуючи чутливість до вазоконстрикторних впливів (В.Н.Хирманов та інші., 1992). Крім того, існує інгібіторна дія ПНУФ на синтез альдостерону і кортикостерону (Buckley M.G., Markandu N.D., Sagnella L. al., 1994), визначений позитивний інотропний ефект і можливість потенціювання впливу катехоламінів на серцево-судинну систему (Kohno M.,Yokokawa K. Et al., 1992). Одним з важливих механізмів порушенння функції серцево-судинної системи є функціональний стан ендотелію (Rubanyi G.M.,Polokoff M.A., 1994). Ендотелій безпосередньо впливає на активність ренін-ангіотензинової системи, бере участь у конверсії ангіотензину I в ангіотензин II, інактивації кінінів та утворенні ендотеліального фактору релаксації. Ці властивості припускають важливу роль ендотелію у локальному гормональному та нейрогенному контролі судинного тонусу і процесах гомеостазу. Секреція ендотелієм вазоактивних речовин, включаючи ендотелін-I, може втручатися у процеси підвищення артеріального тиску та появу деяких судинних ускладнень артеріальної гіпертензії (Moe G.W. et al., 1994), внаслідок порушення ендотеліальної функції та підсилення вазоспастичного і пресорного відгуку на системні та локальні біологічно активні речовини. Це потребує клінічних досліджень, проведених у цих напрямках.
Таким чином, важливою є необхідність вивчення патофізіологічних механізмів при артеріальній гіпертензії, в тому числі і значення деяких ланок кровообігу, в їх взаємодії з нейро-гуморальними механізмами регуляції та функції ендотелію. Особливе значення набуває можливість терапевтичної корекції порушень ендотеліально-судинних взаємодій шляхом цілеспрямованого впливу на стан ендотелію. Терапевтичне значення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту зумовлено головним чином гемодинамічними ефектами, що реалізуються зниженням перед- і постнавантаженням на міокард.
Разом з цим відзначено позитивний вплив цієї групи препаратів на перебіг ішемічної хвороби серця, основа якої залишається недостатньо вивченою. Така ж думка існує і щодо пептидних антагоністів рецепторів до ангіотензину II, представником яких є лозартан, що потребує також клінічних досліджень.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною республіканської загальної кафедральної наукової теми “Патологія серцево-судинної системи ”, “Клініко-біохімічні аспекти діагностики та лікування ішемічної хвороби сердця при соматичних та ендокринних захворюваннях”, № держ. Реєстрації 01950023462.
Мета дослідження. Обгрунтування і удосконалення патогенетичних механізмів артеріальної гіпертензії: гемодинамічних і нейро-гуморальних, що включають ренін-ангіотензин-альдостеронову, симпато-адреналову і калікреїн-кінінову системи, пресорні та депресорні простагландини, передсердний натрійуретичний гормон, рівень ендотеліну і циклічних нуклеотидів та визначення терапевтичних напрямів, що включають використання ІАПФ і блокаторів рецепторів до ангіотензину II.
Завдання дослідження.
1.Вивчити стан і становлення гемодинамічних змін при артеріальній гіпертензії в процесі її розвитку.
2.Вивчити стан нейрогуморальних систем регуляції в процесі становлення артеріальної гіпертензії: системи регуляції ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпато-адреналової, калікреїн-кінінової, простагландинів і простаноїдів, передсердного натрійуретичного гормону, рівня ендотеліну-I і циклічних нуклеотидів.
3.Оцінити значення змін систем нейро-гуморальної регуляції і їх взаємозв’язок з показниками кардіогемодинаміки.
4.Виявити особливості порушень функції ендотелію за зміною утворення і вмісту у крові метаболіту простацикліну, 6-кето-ПГФIальфа і ендотеліну-I.
5.Вивчити клінічні та гемодинамічні ефекти інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і антагоністів рецепторів до ангіотензину II у хворих на артеріальну гіпертензію.
6.Вивчити вплив інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину II на простациклін-утворюючу і ендотелін-утворюючу функцію ендотелію.
7.Провести аналіз ефектів використання інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину II на функцію ендотелію і розробити методичні підходи для їх використання.
Наукова новизна. Наукова новизна дослідження полягає в тому, що в результаті отриманих даних встановлено, що на ранніх стадіях артеріальної гіпертензії поряд з загальними закономірностями підвищення рівня артеріального тиску є неоднорідність стану гемодинаміки з формуванням різнонаправлених з погляду гемодинаміки механізмів підвищення артеріального тиску і підсилення хвилинного об’єму серця. Протягом прогресування артеріальної гіпертензії відбувається підсилення значущості судинного компоненту і зниження міокардіального з формуванням гіпокінетичного варіанту. Структурна перебудова гемодинаміки характеризується змінами стану нейро-гуморальних систем регуляції серцево-судинної системи з максимальною активацією гуморальної ланки ренін-ангіотензинової, симпато-адреналової та калікреїн-кінінової систем на ранніх стадіях захворювання та включенням гормональної ланки (надмірна секреція альдостерону) на більш пізніх стадіях. Одночасно з цими змінами відбувається активація утворення вазопресорних простагландинів і простаноїдів, підсилення активності глюкокортикоїдної функції наднирників і підвищення внутрішньоклітинного вмісту натрію, що супроводжується підсиленням активності натрійуретичного гормону.
Медикаментозна антигіпертензивна терапія початкових стадій артеріальної гіпертензії, включаючи антагоністи кальцію тривалої дії, діуретики і блокатори бета-адренергійних рецепторів, характеризується переважно зниженням периферичного опору і в меншій мірі пропульсивної здатності серця, в той час як застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і блокаторів рецепторів до ангіотензину II призводить до зменшення периферичного опору, розмірів серця і підвищення функції викиду.
Поліпшення гемодинамічних показників під впливом застосування інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів до ангіотензину супроводжується нормалізацією функціонального стану ендотелію, підвищенням утворення простацикліну і зменшенням ендотеліну-I.
Практична значущість роботи. Практична значущість дослідження полягає у тому, що визначено структуру гемодинамічної перебудови у хворих на артеріальну гіпертензію початкових та подальших стадій, що дає змогу обгрунтувати раціональне використання антигіпертензивних засобів. З’ясовано нейро-гуморальні характеристики стадій артеріальної гіпертензії, що уможливило визначити переважний характер порушень стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску і таким чином цілеспрямовано впливати на стан цих систем. Доказано наявність ендотеліальної дисфункції в процесі становлення артеріальної гіпертензії, яка проявляється у зменшенні синтезу простацикліну та підвищенні рівня утворення ендотеліну-I, що створює основу переваги реалізації вазопресорних стимулів.
Обгрунтовано необхідність використання при артеріальній гіпертензії лікувальних засобів, дія яких спрямована на нормалізацію гуморально-ендотеліальних взаємодій, що може бути новим напрямом лікування артеріальної гіпертензії.
Результати дослідження впроваджено в роботу клініки інституту терапії АМН України, лікувальних закладів м.Харкова і області: обласної клінічної лікарні, 27 міської клінічної лікарні, 5 центральної клінічної лікарні, дорожної клінічної лікарні №2, а також в лікувальних закладах м. Полтави і області: 5 міська клінічна лікарня, 3 міська клінічна поліклініка, кардіологічний диспансер.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно розробив методику вивчення та обстеження хворих на артеріальну гіпертензію з використанням сучасних методів оцінки гемодинамічного стану та нейро-гуморальних систем. На основі одержаних даних розробив програму лікування артеріальної гіпертензії з використанням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів до ангіотензину II.
З урахуванням основних патогенетичних механізмів артеріальної гіпертензії та наявності дисфункції ендотелію обгрунтував необхідність і важливість проведення корекції ендотеліальних порушень. Автор обстежив самостійно 378 хворих, проаналізував клінічні, гемодинамічні та біохімічні показники, провів оцінку терапевтичного втручання.
Автор володіє основними методами обстеження хворих, які використано в дослідженні. Робота над докторською дисертацією, статистична обробка результатів, основні положення та висновки дисертації автор здійснив самостійно.
Автор дуже вдячний керівникам та працівникам НДІ терапії АМН України, 27 міської клінічної лікарні, 5 центральної клінічної лікарні, дорожної залізничної лікарні №2, кафедрам шпитальної терапії та внутрішніх хвороб, ЛФ та СМ.
Апробація результатів роботи. Матеріали дисертаційної роботи було представлено та обговорено на науково-практичних конференціях вчених (Харків, 1996, 1997; Киів, 1997), засіданнях медичного наукового товариства (Харків, 1998), 4-му Міжнародному симпозіумі Мертвого моря з досягнень з діагностики та лікування серцевих аритмій (Ізраїль 1998), ХIV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), 4 Міжнародному конгресі з серцевої недостатності (Ізраїль, 1996), Науковій конференції, присвяченій 120-річчю кафедри госпітальної терапії ХДМУ (Харків, 1997).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 27 наукових праць, з яких у наукових журналах - 17 та без співавторів - 12.
Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 296 сторінках машинописного тексту, вона містить 41 таблицю, 15 малюнків (що складає 53 сторінок) і складається із вступу, 3 глав огляду літератури, 6 глав власних спостережень, обговорення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаної літератури. Список використаних джерел літератури містить 429 праць, з яких 87 авторів країн СНД та 342 іноземних авторів(що складає 38 сторінок).
ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи. Обстежено 378 хворих на артеріальну гіпертензію у віці 17-79 років, з яких у 100 хворих діагностовано артеріальну гіпертензію I стадії, у 82 хворих - АГ II стадії, 54 хворих - АГ III стадії та 140 хворих - АГ IV стадії (класифікація артеріальної гіпертензії Об’єднаного національного комітету США з виявлення, оцінки та лікування високого артеріального тиску, 1993). Середній вік обстежених хворих 44,2 2,5 роки. Контрольну групу склали 24 практично здорові особи аналогічного віку та статі.
Обстеження хворих проведено в умовах спеціалізованих кардіологічних відділень інституту терапії АМН України, 27 міської клінічної лікарні, центральної дорожної клінічної лікарні №2 та клініки Харківського НДІ фармакотерапії ендокринних захворювань. Хворі протягом 2-х тижнів до дослідження не вживали гіпотензивних та седативних препаратів. Упродовж перших 3-х діб всім хворим проведено клініко-інструментальне обстеження, яке включало збір анамнезу, виявлення факторів ризику ішемічної хвороби серця (ІХС) і артеріальної гіпертензії (АГ), фізикальне обстеження, у тому числі вимірювання артеріального тиску (АТ) на верхніх та нижніх кінцівках за методом Н.С.Короткова в динаміці, і у частини хворих добове моніторування артеріального тиску, реєстрація ЕКГ у 12 стандартних відведеннях на апараті 6-NEK.
Показники центральної та периферичної гемодинаміки вивчалися методом тетраполярної грудної реографії за методом W.Kubicek (1970) у модифікації Ю.Т.Пушкаря з спіаввторами (1977) за допомогою реоплетизмографа РПГ-02 на реєстраторі 6-NEK. Визначалися показники: ударний об’єм (УО), ударний індекс (УІ), хвилинний об’єм (ХО), серцевий індекс (СІ), загальний периферичносудинний опір (ЗПСО), відносний периферичний опір (ВПО), об’ємна швидкість викиду (ОШВ), витрати енергії на переміщення 1 літра крові (ВЕ), потужність міокарда лівого шлуночка (N, Вт).
Дослідження внутрішньосерцевої гемодинаміки і морфофункціональних показників вивчалося методом одномірної та двомірної ехокардіографії на апараті “Aloka” SSD-280 з використанням датчика з частотою 3 мГц і кутом розгортки 800 за загальноприйнятою методикою (Н.М.Мухарлямов, Ю.Н.Беленков, 1974). Вивчалися такі показники: кінцево-систольний діаметр (КСД), кінцево-діастольний діаметр (КДД), кінцево-систольний об’єм (КСО), кінцево-діастольний об’єм (КДО), час вигнання (ЧВ), фракція скорочення (ФС, %), об’ємна швидкість викиду (ОШВ), середня швидкість скорочення волокон міокарду (СШСВМ), товщина в діастолу і систолу (ТД, ТС), міжшлункової перегородки (П), задньої стінки (З), лівого шлуночка з аналізом методом варіаційної статистики.
Активність реніну та концентрацію альдостерону у плазмі крові досліджували радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів. Принцип методів заснований на конкуренції поміченої та непоміченої досліджуваної речовини (стандарти або речовина, яка міститься в досліджуваному зразку). Кількість поміченої речовини, зв’язаної з антитілами, зворотно пропорційна кількості присутньої в пробі непоміченої речовини-гормону.
Визначення вмісту адреналіну і норадреналіну у біологічних рідинах проводили тригідрооксиіндоловим спектрофлюорометричним методом (Є.Ш.Матліна та співавтори, 1976).
Вміст вазоактивних простагландинів ПГФ2альфа і ПГЄ в плазмі крові хворих проводили радіоімунологічним методом за допомогою наборів фірми “AМERSHAМ” у пробах плазми з попереднім доданням ЕДТА. Концентрація натрійуретичного гормону в плазмі крові визначалася ферментативним методом за ступенем зменшення активності стандартного препарату Na-K-АТФази, яким слугувала суспензія сірої речовини мозку щурів, що зберігалася при 400 С не більш 1 місяця.
Загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої густини і тригліцериди визначали ферментативним методом за допомогою наборів фірми “Boehringer Mannheim” на клінічному аналізаторі “Corona”.
Вміст 6-кето- ПГФ1альфа та ТХВ2 визначали імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів Центру медичної біотехнології “АСПИД”, цАМФ і цГПФ - імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів АТ “Біоимуноген”.
Статистична обробка даних проводилася відповідно до правил загальноприйнятим методом обробки медико-біологічної інформації (Swinsoow D.V., 1996) за допомогою пакету прикладних програм “STATISTICS” для ПЕВМ.
Результати досліджень та їх аналіз. Результати епідеміологічних досліджень артеріальної гіпертензії та вплив її ускладнень на перебіг хвороби, розробка принципів терапевтичного втручання показали, що виключно важливими константами, які характеризують вплив підвищеного артеріального тиску, можна вважати інтегральні характеристики гемодинамічних змін, а саме ступінь підвищення артеріального тиску та стабільність цього підвищення. Ці дві кардинальні ознаки визначають як частоту ускладнень, так і тактику антигіпертензивного лікування, і є основою для розробки профілактичних концепцій, закладених у національні просвітні програми.
Дотримування певного рівня артеріального тиску, як і його зміни при різноманітних станах організму, забезпечується регулюванням двох важливих змінних параметрів - хвилинного об’єму кровообігу та загального периферичного судинного опору, які тісно пов’язані в організмі.
Вивчення центральної та периферичної гемодинаміки, проведене у хворих на артеріальну гіпертензію, дає підстави вважати, що на ранніх стадіях артеріальної гіпертензії поряд з загальними закономірностями, характерними для артеріальної гіпертензії з підвищенням систольного та діастольного артеріального тиску та зростанням периферичного опору, існує неоднорідність гемодинамічних змін у межах кожної стадії.
Початкові етапи розвитку артеріальної гіпертензії характеризуються підвищенням помпової функції серця, в генезі якої при АГ I стадії визначальним є висока частота серцевих скорочень, а при артеріальній гіпертензії II стадії - механізм Франка-Старлінга.
Поряд з підсиленням пропульсивної здібності серця при АГ I стадії адекватного зниження периферичного опору не відбувається.
Дезінтеграція центральних гемодинамічних механізмів та периферичного судинного компоненту в міру прогресування захворювання відбувається починаючи з АГ II стадії, проявляється тим, що загальний периферичний судинний опір має чітку спрямованість до підвищення при зменшенні частоти серцевих скорочень і підвищеного ударного та хвилинного об’ємів серця (табл. 1). Підвищення показників при АГ I стадії та АГ II стадії, що характеризують роботу серця, відображає переважну наявність гіперкінетичного типу кровообігу при цих станах та неоднорідність хворих початковими стадіями артеріальної гіпертензії погляду гемодинамічної структури, показником яких можна вважати систольний індекс.
Гетерогенність з погляду різноманітних величин систольного індексу спостерігається у здорових людей. Особи контрольної групи мають гіперкінетичний тип кровообігу у 11,2% випадків, еукінетичний у 66,7%, гіпокінетичний у 22,1% випадків. При АГ I стадії гіперкінетичний тип циркуляції зустрічався у 31,6% випадків, еукінетичний у 59,7%, гіпокінетичний у 8,7%, при АГ II стадії відповідно у 50%, 32,2% і 11,8% випадків. Таким чином, при АГ початкових стадій спостерігається значне підвищення частоти гіперкінетичної циркуляції і зниження гіпокінетичного типу кровообігу. Зменшення частоти еукінетичної циркуляції при АГ I стадії має недостовірний характер. Подальше підвищення частоти гіперкінетичного типу циркуляції у хворих АГ II стадії існує за рахунок зменшення переважно еукінетичного типу. Все це підтвержує важливу роль центральних гемодинамічних механізмів у розвитку та становленні
Таблиця 1
Основні показники гемодинамічного стану серцево-судинної системи у хворих на артеріальну гіпертензію
|
Показники |
Обстежені |
||||
|
Контрольна група |
АГ I ст. |
АГ II ст. |
АГ III ст. |
АГ IV ст. |
|
|
ЧСС, уд.хв-1 |
76,4 5,2 |
84,2 4,5 |
72,8 4,5 |
72,2 3,8 |
76,5 3,2 |
|
САТ, мм.рт.ст. |
139,3 9,2 |
146,4 8,1 |
164,2 2,9 |
176,5 4,7 Х |
231,3 5,0 Х |
|
ДАТ, мм.рт.ст. |
88,3 6,4 |
96,6 2,2 |
104,3 3,6Х |
116,3 2,4 Х |
134,1 1,0 Х |
|
УІ, мл.м-2 |
58,4 3,2 |
62,8 8,7 |
82,4 8,4 Х |
88,8 11,2 Х |
88,7 6,4 Х |
|
СІ, л.хв-1.м-2 |
3,72 0,21 |
4,59 0,70 |
6,66 1,00 Х |
6,90 0,70 Х |
6,68 0,70 Х |
|
ЗПСО, Н.с-1.дм-2 |
1107 65 |
1122 98 |
1221 120 Х |
1576 160 Х |
1860 154 Х |
|
ФВ, % |
63,2 1,8 |
60,8 9,7 |
59,9 3,1 |
61,4 8,9 |
58,6 3,8 |
х - р<0,05 порівняно з контролем
артеріальної гіпертензії на початкових етапах розвитку захворювання з формуванням гіперкінетичного типу кровообігу у половині випадків захворювання.
У механізмі формування гіперкінетичного типу кровообігу на початкових стадіях артеріальної гіпертензії мають значення такі фактори, як підвищення скорочуваності серцевого м’язу, збільшення об’єму циркулюючої крові, збільшення кардіопульмонального об’єму крові. Найбільш вірогідним механізмом,що й підтверджується у наших дослідженнях, можна вважати підвищення інотропної функції міокарду. Це, можливо, пов’язано як з підсиленням симпатичних впливів, так і зі зменшенням парасимпатичного контролю серцевої діяльності. Що ж до об’єму циркулюючої крові, то він не має суттєвого значення у формуванні типів гемодинаміки. Найбільш важливим механізмом збільшення систольного індексу в осіб з початковими стадіями артеріальної гіпертензії слід вважати підвищення центрального або кардіопульмонального об’єму крові (Алмазов Р.А. і співавт., 1992). Кореляційний аналіз між систольним індексом і кардіопульмональним об’ємом крові підтвердив значний внесок кардіопульмонального об’єму крові у формуванні систольного індексу у хворих з початковими стадіями артеріальної гіпертензії (r = 0.63, p<0.05).
У механізмах регуляції артеріального тиску здорових осіб будь-яке підвищення систольного індексу супроводжується компенсаторним зниженням периферичного опору. Звідси можливо вважати, що на початкових стадіях артеріальної гіпертензії спостерігаються зміни взаємин систоличного індексу і відносного периферичного опору, що призводить до підвищення рівня артеріального тиску.
Найвиразніші зміни гемодинамічних показників, у групах обстежених спостерігалися в залежності від спадковості.
У хворих з АГ I стадії з тяжким сімейним анамнезом відзначається тенденція до зниження ударного індексу (51,1 4,4 мл.м-2 напроти 59,9 3,1 мл.м-2, р<0,05), хвилинного об’єму крові (6,7 0,48 л.хв-1 напроти 7,7 0,38 л.хв-1, р<0,05), об’ємна швидкість викиду (328 34 мл.с-1 напроти 397 23 мл.с-1, р<0,01) і достовірним зниженням серцевого індексу (3,75 0,23 л.хв-1м-2 і відповідно 4,33 0,20 л.хв-1м-2, р<0,05) при підвищенні периферичного судинного опору.
Більш висока розповсюдженість гіпокінетичного типу циркуляції в осіб з тяжкою спадковістю щодо артеріальної гіпертензії формує тенденцію до несприятливих змін гемодинаміки з підвищеним ризиком еволюції у стабільну форму захворювання.
Дослідження внутрішньосерцевої гемодинаміки і морфофункціональних показників свідчать про збільшення товщини міжшлункової перегородки та задньої стінки при АГ I стадії і, більшою мірою, при АГ II стадії, що свідчить про початкові прояви ремоделювання і структурної адаптації серця до підвищеного рівня артеріального тиску.
Спостерігається також підвищення амплітуди руху задньої стінки з АГ I стадії, що підтверджує гіперкінетичний характер циркуляції на початкових етапах розвитку захворювання.
Стабільно високий рівень артеріального тиску у хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії супроводжувався подальшими змінами показників центральної гемодинаміки та серцевої кінетики. Поряд зі значним підвищенням периферичного опору на 67 8% (р<0,01) відзначено збільшення кінцево-діастольного і кінцево-систольного діаметру до 5,7 0,2 і 3,6 0,2 см відповідно (р<0,01) порівняно з іншими групами, кінцево-діастольного і кінцево-систольного об’ємів серця до 155,7 6,2 і 69,6 6,8 см відповідно (р<0,001 порівняно з попередніми групами). Збільшився також ударний об’єм до 89,3 5,4 мл (р<0,01 при практично не зміненій фракції викиду і зменшенні хвилинного об’єму крові до 5,4 0,26 л.хв-1). Особливість змін гемодинаміки - зростання загального периферичного опору залежно від тривалості артеріальної гіпертензії, про що свідчить прямий кореляційний зв’язок (r = + 0,49, p<0,01) між рівнем загального периферичного судинного опору та тривалістю існування артеріальної гіпертензії.
Однією з особливостей ремоделювання міокарду у хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії була гіпертрофія міокарду лівого шлуночка, знайдена у 97% пацієнтів, яка мала симетричний характер. Товщина міокарду задньої стінки лівого шлуночка 1,1-1,3 см виявлена у 40% обстежених, 1,4-1,5 см виявлена у 47% хворих і понад 1,5 см - у 10% хворих.
Тривалість існування артеріальної гіпертензії суттєво впливала на ступінь гіпертрофії міокарду, про що свідчить виявлений позитивний кореляційний зв’язок (r = + 0,38, p<0,01) між ступенем вираженості гіпертрофії міокарду лівого шлуночка та тривалістю існування гіпертензії. Ремоделювання міокарду проявлялося також подальшими змінами морфології серця - розширенням його порожнин.
Дилятація порожнини лівого шлуночка виявлена у 70 обстежених хворих. Збільшення кінцево-діастоличного діаметра до 5,9 см або початкова дилятація порожнини лівого шлуночка виявлена у 1,8% випадків. Незначна ступінь дилятації, розширення кінцево-діастольного діаметра до 6,3 см виявлена у 27,2% хворих, значне розширення порожнини лівого шлуночка більш ніж на 6,3 см знайдено в 11% пацієнтів.
Крім підвищення кінцево-діастольного діаметра при АГ IV стадії, відзначено достовірне збільшення на 88% (р<0,05) кінцево-діастольного діаметра, а ступінь цього збільшення була пропорційна тривалості існування артеріальної гіпертензії (r = + 0,29, p<0,05).
У групі хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії на тлі стабільного високого артеріального тиску відзначено збільшення, порівняно з артеріальною гіпертензією III стадії порожнин серця, кінцево-діастольного об’єму і кінцево-систольного об’ємів (КДО і КСО відповідно). В середньому у групі АГ IV стадії кінцево-діастольний був збільшений на 35 3% (р<0,05), а кінцево-систольний об’єм на 33 2% (р<0,05), порівняно з АГ III стадії. Збільшення часу існування артеріальної гіпертензії супроводжувалося збільшенням розмірів порожнин серця, яке за абсолютними показниками було вищим у хворих на АГ IV стадії (КДО r = + 0,33, p<0,05; КСО r = + 0,32, p<0,05).
На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що при прогресуванні артеріальної гіпертензії зміни гемодинаміки проявляються у вигляді різкого підвищення загального периферичного опору, що виникає в умовах тривалої і високої гіпертензії, яке зумовлює структурну перебудову серцево-судинної системи. Це призводить до зростання навантаження на функціонуючий міокард лівого шлуночка, розвитку і прогресування його гіпертрофії, а з часом - дилятації його порожнини, визначаючи розвиток гіпокінетичного типу гемодинаміки. Гемодинамічною підставою підвищення артеріального тиску на ранніх стадіях розвитку артеріальної гіпертензії є підвищення систоличного індексу за відсутності адекватного зниження загального периферичного опору.
У механізмі реалізації патогенетичних впливів на рівень артеріального тиску важливе значення має стан пресорних і депресорних систем: ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпато-адреналової, калікреїн-кінінової систем, а також пресорних ланок простаноїдів: ТХВ2, ПГФ2альфа і депресорних: ПГЕ1, 6-кето-ПГФ1альфа (простацикліну).
Характеризуючи зміни ренін-ангіотензин-альдостеронової і калікреїн-кінінової систем у цілому слід звернути увагу на те, що активація цих систем найбільш виражена у хворих з початковими стадіями артеріальної гіпертензії (табл. 2). Підсилення активації ренін-ангіотензинової системи супроводжується підсиленням активності калікреїн-кінінової системи, що, можливо, належить до одної з компенсаторних реакцій систем регуляції артеріального тиску. Таким чином, більш висока активність реніну відповідає більш високій активності калікреїногену. При АГ II і, можливо, АГ III стадії відзначається зниження активності як ренін-ангіотензин-альдостеронової, так і калікреїн-кінінової систем. Особливість змін компонентів калікреїн-кінінової системи відображає той факт, що її лабільність має, можливо, менше значення в генезі формування артеріальної гіпертензії. При цьому вплив надмірної концентрації пресорних гормонів недостатньо врівноважується відповідним збільшенням активації депресорної системи, що якоюсь мірою дає змогу зберігати збалансованість гуморальних систем регуляції артеріального тиску. Поряд з цим звертає на себе увагу вищий, ніж у контрольній групі, рівень альдостерону у крові. Характер таких гормональних змін свідчить, що рівень гомеостатичного сигналу, який регулює рівень артеріального тиску, проводиться в систему гормональних відносин і зміни водно-солевого обміну в цілому на рівні клітинних структур, що й забезпечує більш високий рівень артеріального тиску.
Отримані дані уможливили зробити висновок, що калікреїн-кінінова система відіграє меншу роль у генезі артеріальної гіпертензії. Вона має обмежені можливості з погляду депресорних впливів на рівень артеріального тиску порівняно з пресорними діями ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпато-адреналової систем.
У розвитку і становленні артеріальної гіпертензії велику роль відіграє симпато-адреналова система. В багатьох випадках цей вплив визначається активацією синтезу та інкреції нейромедіаторів, участю симпато-адреналової системи в барорецепторних механізмах, а також здатністю активувати центральні і периферичні вазопресорні механізми, включаючи підсилення активності ряду інших систем нейро-гуморальної регуляції артеріального тиску, зокрема ренін-ангіотензинову систему.
Для оцінки вихідного стану симпато-адреналової системи на початкових стадіях артеріальної гіпертензії було проведено дослідження екскреції та плазмової концентрації адреналіну і норадреналіну, а також рецепторного захопленя цих нейромедіаторів мембраною еритроцита. Аналізуючи зміни вмісту сечової екскреції адреналіну і норадреналіну за стадіями артеріальної гіпертензії, слід вказати, що рівень сечової екскреції адреналіну був найвищим на II стадії, в той час як сечова екскреція норадреналіну була найбільш підвищена на III стадії артеріальної гіпертензії. Ці зміни свідчать про підсилення значущості порушень гормональної ланки на початкових стадіях артеріальної гіпертензії і медіаторної ланки симпато-адреналової системи в міру прогресування захворювання, про що свідчать і зміни вмісту катехоламінів у плазмі крові та зв’язок їх з клітинними структурами (таблиця 3). При дослідженні рецепторного захвату катехоламінів оцінювався вміст адреналіну і норадреналіну в еритроцитах. Встановлено, що вміст адреналіну в еритроцитах був підвищений, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії, до 3,5 0,8 нмоль.л-1 (р<0,01 порівняно з нормою), досягаючи максимуму при II стадії АГ (5,6 0,4 нмоль.л-1) і знижуючись знову до 3,6 0,8 нмоль.л-1 (р<0,01) при III стадії АГ. Рівень норадреналіну в еритроцитах різко збільшився з I стадії артеріальної гіпертензії, де він дорівнював 3,5 0,8 нмоль.л-1 напроти 0,5 0,2 нмоль.л-1 в контролі, і прогресивно продовжував збільшуватися до 6,0 1,3 нмоль.л-1 при II стадії і 8,4 0,8 нмоль.л-1 при III стадії АГ.
Таким чином, загальний характер змін показників симпато-адреналової системи свідчить про зростання активації гормональної ланки на початкових стадіях артеріальної гіпертензії, що пояснює лабільний характер гемодинамічних змін, знайдених на початкових стадіях захворювання. При прогресуванні артеріальної гіпертензії активація симпато-адреналової системи все більше переважає у бік підсилення медіаторних впливів, що й відбивається на гемодинамічному рівні на підвищенні тонусу резистивних судин і зростанні периферичного опору під час стабілізації рівня артеріального тиску на більш високих показниках.
Таблиця 2
Стан РААС та ККС у хворих на артеріальну гіпертензію
|
Показники |
Обстежені |
||||
|
М m |
Контроль n = 24 |
АГ I ст. n = 48 |
АГ II ст. n = 39 |
АГ III ст. n = 26 |
|
|
Активність реніну плазми, нг.мл.год-1 |
|||||
|
до лікування |
2,02 0,47 |
2,40 0,16 Х |
2,58 0,22 Х |
2,06 0,62 |
|
|
після лікування |
1,83 0,58 ХХ |
2,24 0,42 ХХ |
1,57 0,62 ХХ |
||
|
Альдостерон, нмоль.л-1 |
|||||
|
до лікування |
0,28 0,04 |
0,43 0,05 Х |
0,42 0,03 Х |
0,43 0,06 |
|
|
після лікування |
0,36 0,04 Х Х |
0,42 0,01 Х |
0,36 0,04 |
||
|
Ангіотензин II, нмоль.л-1 |
|||||
|
до лікування |
44,5 2,8 |
83,5 6,2 |
76,2 6,4 Х |
56,2 4,9 |
|
|
після лікування |
43,5 1,8 Х |
40,2 2,1 ХХ |
52,0 1,6 |
||
|
Ангіотензин-пере-творюючий фермент Од |
|||||
|
до лікування |
45,0 5,7 |
68,9 4,8 Х |
46,7 7,2 |
38,1 4,5 |
|
|
після лікування |
34,6 3,2 ХХ |
34,8 4,6 ХХ |
33,2 5,2 |
||
|
Калікреїн, кО.л-1 |
|||||
|
до лікування |
66,5 7,3 |
98,2 8,9 Х |
96,3 7,2 Х |
74,8 5,8 |
|
|
після лікування |
89,6 5,7 |
84,3 7,6 |
67,8 6,1 |
||
|
Калікреїноген, кО.л-1 |
|||||
|
до лікування |
437,2 20,2 |
478,5 12,7 |
429,7 15,6 |
411,3 15,2 Х |
|
|
після лікування |
462,7 12,8 |
402,8 14,4 |
388,6 13,7 |
х - р<0,05 порівняно з контролем
хх - р<0,05 порівняно з вихідним рівнем
Таблиця 3
Показники стану симпато-адреналової системи у хворих
початковими стадіями артеріальної гіпертензії
|
Обстежені |
Показники симпато-адреналової системи |
|||||
|
Добова екскреція в |
Вміст |
|||||
|
сечі, нмоль.добу-1 |
в плазмі, нмоль.л-1 |
в еритроцитах, нмоль.л-1 |
||||
|
адреналін |
норадрен. |
адреналін |
норадрен. |
адреналін |
норадрен. |
|
|
Контроль n = 19 |
52,4 5,2 |
69,7 8,6 |
2,3 0,8 |
3,5 0,6 |
1,5 0,2 |
0,5 0,2 |
|
АГ I ст. n = 34 |
||||||
|
до лікування |
130,0 9,7 Х |
162,3 12,3Х |
5,3 0,4 Х |
3,8 0,2 |
3,5 0,8 Х |
3,3 0,8 Х |
|
після лікування |
80,8 8,6 Х Х |
141,2 9,6 ХХ |
3,1 0,6 Х |
3,0 0,4 |
3,2 0,5 |
3,4 0,6 |
|
АГ II ст. n = 31 |
||||||
|
до лікування |
155,7 12,0 Х |
136,8 8,1Х |
5,6 0,8 Х |
5,8 1,2 Х |
5,6 0,4 Х |
6,1 1,2 Х |
|
після лікування |
50,6 6,7 Х Х |
108,2 8,2Х Х |
5,1 0,4 Х |
5,2 0,9 Х |
5,2 0,6 Х |
6,3 1,2 Х |
|
АГ III ст. n = 21 |
||||||
|
до лікування |
141,8 19,0 Х |
186,3 11,2 Х |
3,5 0,6 |
7,8 1,2 Х |
3,6 0,9 Х |
8,4 0,8 Х |
|
після лікування |
94,6 11,4 ХХ |
121,6 8,6ХХ |
3,2 0,4 |
7,3 1,2 Х |
3,1 0,4 Х |
7,5 0,8 Х |
х - р<0,05 порівняно з контролем
хх - р<0,05 порівняно з вихідним рівнем
Концентрація пресорних і депресорних простагландинів при артеріальній гіпертензії перевищувала значення контрольної групи (таблиця 4). Рівень ПГЄ, що характеризує стан депресорної функції, був незначно підвищений у I i II стадіях артеріальної гіпертензії на 18,6% і 9,6% відповідно. На відміну від рівня ПГЄ відзначено суттєве підвищення вмісту ПГФ2альфа до 2,28 0,3 нмоль.л-1 при I стадії АГ, 2,29 0,06 нмоль.л-1 при II стадії АГ і 2,85 0,04 нмоль.л-1 при III стадії АГ, змінюючи їх співвідношення у бік переваги вмісту простагландинів, які мають пресорну дію. Встановлено також зниження вмісту у крові метаболіту простацикліну, 6-кето-ПГФ1альфа при I стадії артеріальної гіпертензії в 2 рази, II стадії АГ - на 29,2% і III стадії АГ - на 48% порівняно з контролем. Рівень метаболіту тромбоксану, ТХВ2, підвищився, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії, де він становив 0,68 0,12 нмоль.л-1, і III стадії 0,48 0,10 нмоль.л-1, що у цілому свідчить про достовірну перевагу синтезу тромбоксану над простацикліном, починаючи з I стадії артеріальної гіпертензії.
Вміст кортизолу при АГ I стадії був вищим, ніж у контролі, і достовірно зростав у міру прогресування захворювання (р<0,05). Аналогічною була динаміка й адренокортикотропного гормону, але його підвищення було незначним, що вказує на суттєві порушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової дисфункції як патогенетичної ланки артеріальної гіпертензії. Зміни стану досліджених гуморальних систем характеризувалися у хворих з АГ IV стадії зниженням рівня АРП на 26% (р<0,01) порівняно з хворими АГ III стадії (таблиця 5), зниження якого було пропорційне часові існування гіпертензії, про що свідчить позитивний кореляційний зв’язок між рівнем АРП та тривалістю існування гіпертензії (r = + 0,41, p<0,05).
Вміст ангіотензину II, важливої ефекторної ланки системи ренін-ангіотензин, було підвищено у хворих артеріальною гіпертензією на 31,8% і становило74,1 3,6 нмоль.л-1 ,достовірно відрізняючись від рівня хворих III стадії артеріальної гіпертензії. Концентрація альдостерону плазми у цілому в групі хворих АГ IV стадії достовірно знизилася на 17% (p<0,05) порівняно з групою хворих АГ III стадії.
Суттєві зміни у хворих АГ IV стадії залишалися в системі вазоактивних простагландинів. Ця різниця стосувалася в першу чергу показників простагландинів ПГФ2альфа і ТХВ2, вміст яких зростав, і простагландинів та простаноїдів, що мають депресорну дію. Рівень 6-кето-ПГФ1альфа знизився на 42% (p<0,01), а та ПГЄ1 зменшився на 76% (p<0,01) порівняно з хворими АГ III стадії.
Таким чином, у хворих АГ IV стадії зберігався дисбаланс пресорних і депресорних ПГ зі зменшенням депресорних і зростанням пресорних простагландинів, наявності негативного кореляційного зв’язку між ПГЄ1 і ТХВ2 (r = - 0,31, p<0,05), 6-кето-ПГФ1альфа і ТХВ2 (r = + 0,33, p<0,05). Отримані дані свідчать про зниження рівня депресорних ПГ і підвищення вмісту
Таблиця 4
Простагландини Є1 і Ф2альфа та система простациклін-тромбоксан
у хворих на артеріальну гіпертензію
|
Показники |
Обстежені |
|||
|
М m |
Контроль n = 20 |
АГ I ст. n = 44 |
АГ II ст. n = 42 |
АГ III ст. n = 26 |
|
ПГЄ1, нмоль.л-1 |
||||
|
до лікування |
1,77 0,23 |
2,10 0,09 |
1,78 0,08 |
1,94 0,11 |
|
після лікування |
3,22 0,10 Х |
2,92 0,06 Х |
2,62 0,5 Х |
|
|
ПГФ2альфа, нмоль.л-1 |
||||
|
до лікування |
1,06 0,16 |
2,28 0,03 |
2,29 0,06 |
2,85 0,04 |
|
після лікування |
1,22 0,04 Х |
1,59 0,03 Х |
0,87 0,12 Х |
|
|
6-кето- ПГФ1альфа, нмоль.л-1 |
||||
|
до лікування |
0,48 0,03 |
0,24 0,08 |
0,34 0,10 |
0,25 0,12 |
|
після лікування |
0,41 0,08 Х |
0,46 0,09 Х |
0,48 0,11 Х |
|
|
ТХВ2, нмоль.л-1 |
||||
|
до лікування |
0,41 0,06 |
0,49 0,15 |
0,68 0,12 |
0,48 0,10 |
|
після лікування |
0,30 0,09 Х |
0,39 0,10 Х |
0,34 0,09 Х |
х - р<0,05 порівняно з вихідним рівнем
Таблиця 5
Показники системи нейро-гуморальної регуляції судинного тонусу
у хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії
|
Показники |
До лікування |
Після лікування |
|
АРП, нг.мл.год-1 |
1,96 0,38 |
1,52 0,24 Х |
|
Альдостерон, нмоль.л-1 |
0,33 0,07 |
0,31 0,04 |
|
Ангіотензин II, нмоль.л-1 |
74,0 4,3 |
64,8 4,8 Х |
|
Активність калікреїну, кО.л-1 |
102,6 6,2 |
98,4 6,7 |
|
Вміст калікреїногену, кО.л-1 |
384,8 12,0 |
382,6 15,6 |
|
ПГЄ1, нмоль.л-1 |
0,54 0,31 |
0,52 0,15 |
|
ПГФ2альфа, нмоль.л-1 |
2,43 0,16 |
1,88 0,27 Х |
|
6-кето-ПГФ1альфа, нмоль.л-1 |
0,23 0,08 |
0,45 0,16 Х |
|
ТХВ, нмоль.л-1 |
1,62 0,08 |
0,86 0,19 Х |
|
НУГ, нмоль.л-1 |
86,0 4,0 |
54,0 4,0 Х |
х - р<0,05 порівняно з показниками до лікування
пресорних ПГ у плазмі крові у хворих АГ IV стадії, що є ще одним механізмом формування підвищеного артеріального тиску.
Важливою ланкою в механізмі зростання та стабілізації артеріального тиску є рівень натрійуретичного гормону в крові (НУГ), вміст якого у плазмі крові хворих артеріальною гіпертензію IV стадії зріс до 85 6 ммоль.л-1 (p<0,05) порівняно з 63 5 ммоль.л-1 при АГ III стадії.
Підсилення утворення натрійуретичного гормону підтверджує активну участь НУГ в патогенетичних механізмах підвищення рівня артеріального тиску, про що свідчить наявність кореляційних взаємозв’язків між вазопресорними і вазодепресорними механізмами регуляції рівня артеріального тиску: рівень НУГ і ПГФ2альфа (r = + 0,66, p<0,05), між рівнем НУГ і ТХВ2 (r = + 0,49, p<0,05) і між рівнем НУГ і 6-кето-ПГФ1альфа (r = - 0,41, p<0,05), між рівнем НУГ і ПГЕ1 (r = - 0,39, p<0,05).
У більшості цих механізмів НУГ належить важлива роль, що підтверджується наявністю позитивного кореляційного зв’язку у хворих АГ IV стадії між показниками загального периферичного судинного опору та вмістом НУГ в периферичній крові (r = + 0,41, p<0,05), а також між рівнем ангіотензину II і ЗПСО (r = + 0,32, p<0,05), між рівнем ПГФ2альфа і ЗПСО (r = + 0,37, p<0,05).
Зростання рівня артеріального тиску і загального периферичного судинного опору характеризується негативним впливом на внутрішньосерцеву гемодинаміку, в генезі якого важлива роль належить натрійуретичному гормону, що підтверджується негативним кореляційним зв’язком між величиною ударного об’єму і рівнем НУГ (r = - 0,59, p<0,05).
Таким чином, на етапі розвитку дуже тяжкої артеріальної гіпертензії відбувається активація пресорних систем регуляції судинного тонусу і рівня артеріального тиску, насамперед систем ренін-ангіотензин-альдостерон і пресорних простагландинів на тлі значного зниження рівня вазопресорних факторів. Це призводить до підвищення тонусу резистивних судин і разом з порушенням електролітного обміну - до підвищення артеріального тиску, подальшої його стабілізації на високому рівні і формуванні резистивності до антигіпертензивної медикаментозної терапії. Одним з чинників прогресування артеріальної гіпертензії є зростання НУГ в крові, потужного вазопресорного фактору, який виділяється нейронами гіпоталамуса і призводить до порушень іонного внутрішньоклітинного транспорту, насамперед накопиченню натрію, підвищенню скоротливої активності гладеньком’язових клітин і зростанню периферичного опору.
Медикаментозна антигіпертензивна терапія, використана нами при лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію, передбачала комбіноване застосування бета-адреноблокаторів (метопрололу), антагоністів кальцію (амлодипіну) та діуретиків - базисна терапія; інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (еналаприл, ренітек) і блокатора рецепторів до ангіотензину II лозартану (козаару), як монотерапія (98 хворих) і допоміжна антигіпертензивна терапія при неефективності базисної терапії. Під впливом базисної терапії знизилася частота серцевих скорочень, а також рівень систоличного і діастоличного артеріального тиску.
Ефективність базисної терапії артеріальної гіпертензії (82,3% хворих) з нормалізацією рівня артеріального тиску спостерігаємо головним чином у хворих АГ I і II стадій. При АГ III стадії зниження рівня артеріального тиску до норми спостерігалося тільки у 68,4% хворих, задовільний ефект був у 18,2% хворих і незадовільний - у 13,4% хворих. Основними змінами центральної гемодинаміки під впливом лікування у хворих з вихідним підвищеним хвилинним об’ємом крові (гіперкінетичний тип гемодинаміки), поряд зі зменшенням периферичного опору, було його зниження з 7,9 0,6 л.хв-1 до 6,8 0,4 л.хв-1. Зменшення серцевого викиду було зумовлено достовірним сповільненням частоти серцевих скорочень і незначним зменшенням ударного об’єму крові.
У хворих з вихідним зниженим і нормальним рівнем хвилинного об’єму крові при підвищеному судинному тонусі (гіпокінетичний і еукінетичний типи гемодинаміки) реакція була менш вираженою, при цьому після лікування спостерігалося зниження судинного опору з 1527 121 н.с-1см-5 до 1356 110 н.с-1см-5 (на 12,5%).
Добрий терапевтичний ефект поєднуваної терапії визначено нами у 71% хворих на артеріальну гіпертензію IV стадії. Помірний гіпотензивний ефект, зниження систольного артеріального тиску на 15%, а діастольного артеріального тиску на 10% порівняно з вихідним рівнем АД відзначено у 16% хворих, резистивність до комбінованного лікування - у 4% хворих.
Позитивний клінічний ефект у поєднанні зі значним зниженням артеріального тиску і загального периферичного судинного опору характеризується якісними змінами внутрішньосерцевої кінетики, поліпшенням скоротливої здатності серця на тлі зменшення навантаження на функціонуючий міокард, зумовленої зниженням загального периферичного судинного опору і достовірним збільшенням фракції викиду на 12% (р< 0.01) та контрактильної здатності міокарду, швидкості циркулярного скорочення волокон міокарду на 6%.
Під впливом базисної терапії, яка включає бета-адреноблокатори, антагоністи кальцію та сечогінні показники ренін-ангіотензинової системи мали односпрямований характер і відзначалися зниженням активності реніну, вмісту ангіотензину і альдостерону у порівняно із здоровими і вихідним рівнем хворих на артеріальну гіпертензією в усіх стадіях захворювання.
Даний феномен слід зв’язати з блокадою симпато-адреналової системи при застосуванні блокаторів бета-адренергічних рецепторів. Найбільш значні зміни ренін-ангіотензин-альдостеронової системи сталися у хворих артеріальною гіпертензією I стадії, де зниження активності реніна становило порівняно з початковим 25,8%, ангіотензин-перетворюючого ферменту - 49,8%, ангіотензину II - на 48% і альдостерону на 17%. В цілому активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи досягала рівня контрольної групи.
Знижена активація ренін-ангіотензинової системи можливо пов’язана зі станом симпато-адреналової системи, оскільки у хворих артеріальною гіпертензією I-III стадій під впливом лікування відбулося також зниження активності симпато-адреналової системи. Проявом цих змін було зменшення добової сечової екскрекції адреналіну на 38,5%, 71,5%, 33,3% відповідно та норадреналіну на 17%, 21% й 21,1% залежно від стадії захворювання.
Плазмені та клітинні концентрації адреналіну і норадреналіну, відображаючи спрямованість гуморального та клітинного перерозподілу катехоламінів, також зменшилися. Значніші зміни цих показників у групах хворих АГ I і II стадій (р<0,01) свідчать про велику значущість симпато-адреналової системи в генезі гемодинамічних змін початкових стадій артеріальної гіпертензії. Зміни, які спостерігаються при АГ III стадії, відображають деяку виснаженість внутрішньоклітинної активності симпато-адреналової системи в міру прогресування захворювання, можливо, внаслідок реалізації інших гіпертензивних механізмів.
Позитивні ефекти терапії супроводжувалися змінами в стані як пресорного, так і депресорного відділів системи простагландинів і простаноїдів. Рівень ПГЄ1 в групі АГ I стадії виріс з 2,10 0,09 нмоль.л-1 до 3,22 0,10 нмоль.л-1, у групі АГ II стадії виріс з 1,78 0,08 нмоль.л-1 до 2,92 0,6 нмоль.л-1, в групі АГ III стадії з 1,94 0,11 нмоль.л-1 до 2,62 0,05 нмоль.л-1.
Рівень ПГФ1альфа знизився з 2,28 0,03 нмоль.л-1 до 1,22 0,04 нмоль.л-1 в групі АГ I стадії; з 2,85 0,04 нмоль.л-1 до 0,87 0,12 нмоль.л-1 в групі АГ III стадії.
Аналогічний характер змін показників простациклін- тромбоксанової систем и полягає у статистично значущому зростанні 6-кето-ПГФ1альфа хворих з АГ I стадії з 0,24 0,08 нмоль.л до 0,41 0,08 нмоль.л, АГ II стадії з 0,34 0,10 нмоль.л до 0,46 0,09 нмоль.л, у хворих з АГ III стадії з 0,25 0,12 нмоль.л до 0,48 0,11 нмоль.л, зниженні вмісту в плазмі крові рівня ТХВ2 з 0,49 0,15 нмоль.л до 0,36 0,09 нмоль.л; 0,68 0,12 нмоль.л до 0,39 0,10 нмоль.л і з 0,46 0,10 нмоль.л до 0,34 0,09 нмоль.л відповідно. Достовірно також зменшилося співвідношення між цими основними простаноїдами (р<0,01). В групі з незадовільним ефектом від терапії зростання 6-кето-ПГФ1альфа було незначним - всього 3,1%, ТХВ2 зменшився на 3,9%, в той час як у групі ефективно пролікованих хворих початковими стадіями артеріальної гіпертензії ці цифри становили 36,4% і 24,7% відповідно. У хворих з незадовільним результатом лікування переважали пресорні ейкозаноїди, співвідношення їх було вище (р<0,05).
Отримані дані можна розглядати як один з механізмів позитивного впливу лікування на систему нейро-гуморального регулювання артеріального тиску і підсилення депресорного відділу системи простагландинів у цілому, які мають судиннорозширювальну дію.
Знизилися також вміст кортизолу в обстежених хворих АГ I і АГ III стадій на 10,2, 16,3 19% відповідно та рівень тестестерону у групах хворих АГ I і АГ III стадій на 20,6% і 44,4% (р<0,05).
Що ж до адренокортикотропного гормону гіпофіза (АКТГ), то його рівень був початково статистично достовірно вище в групі АГ I стадії (182 36,0 нмоль.л-1) і після курсу лікування значно знизився до 128,6 38,4 нмоль.л-1.
Зміни на краще в системі простагландинів, які виражалися у достовірному зниженні вмісту ПГФ2альфа на 17% (р<0,05), можливо, були однією з причин зниження периферичного судинного тонусу, що підтверджується вираженим позитивним зв’язком з ЗПСО (r = + 0,33, p<0,05), знайденим у хворих АГ IV стадії. Рівень іншого вазопресорного простаноїду ТХВ2 також знизився в процесі лікування на 47% (p<0,01). Крім того, значно і достовірно відрізнялося підвищення рівня стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ1альфа - потужного вазопресорного фактора. Рівень 6-кето-ПГФ1альфа збільшився на 95,6% (p<0,01) порівняно з показниками до лікування.
Таким чином, на підставі отриманих даних можна зробити висновок, що після лікування спостерігається підвищення рівня депресорного простагландину 6-кето-ПГФ1альфа і знижуються концентрації пресорних простагландинів ПГФ2альфа і ТХВ2 , що підтверджуються незадовільним кореляційним зв’язком (r = - 0,33, p<0,05 і r = - 0,45, p<0,05 відповідно).
Отримані ефекти проведеної терапії супроводжувалися достовірним зниженням вмісту такого важливого вазопресорного фактора, як натрійуретичний гормон. Рівень НУГ знижувався на 37,3% , (p<0,05) до вихідного рівня.
Результати гуморальної системи регуляції судинного тонусу і електролітного обміну свідчать, що найбільш значні зміни під впливом терапії відбуваються в ренін-ангіотензиновій системі і системі простагландинів, які підтверджуються значною зворотною кореляційною залежністю між ними. Ці зміни зумовлені, можливо, впливом терапії на судинний тонус і залежать від нормалізації взаємовідносин в утворенні судинних простагландинів. Допоміжним підтвердженням цьому є гемодинамічні зміни в процесі лікування. Так, рівень зниження периферичного судинного опору під дією лікування позитивно корелював зі зниженням ТХВ2 (r = + 0,45, p<0,01) і деякими іншими показниками. Вплив зниження рівня ПГФ2альфа і НУГ на стан периферичного судинного тонусу підтверджувався позитивним кореляційним зв’язком з ЗПСО (r = + 0,33, p<0,05 і r = + 0,29, p<0,05 відповідно).
У зв’язку з цим можна констатувати, що лікування позитивно впливає на гуморальну систему регуляції судинного тонусу і супроводжується насамперед зменшенням активації пресорних систем і таким чином гіпотензивним ефектом.
Визнання важливої ролі активації РАС в патогенезі артеріальної гіпертензії та деяких інших формах артеріальної гіпертензії, насамперед реноваскулярної гіпертензії, діабетичної нефропатії, сприяло глибшому вивченню впливу на активність РАС застосовуванних гіпотензивних препаратів і утворенню нових лікарських препаратів, здатних пригнічувати активність цієї системи на різних рівнях.
Для лікування хворих на артеріальну гіпертензію у наших дослідженнях було використано ренітек (еналапріл) і козаар (лозартан). Ренітек вживали в дозі 20-40 мг на добу і призначався у два прийоми, козаар в дозі 50 мг на добу одночасно ранком. Тривалість терапії цими препаратами - 21 день. Крім клінічного спостереження і досліджень, у процесі терапії проводилися моніторування рівня артеріального тиску і дослідження основних гемодинамічних показників методами ехокардіографії і тетраполярної реографії, а також дослідження вмісту в крові цАМФ,цГМФ, ендотеліну-1, метаболіту простацикліна 6-кето-ПГФ1альфа.
Основними клінічними крітеріями ефективності лікування були клінічні показники: рівень артеріального тиску та динаміка суб’єктивного стану. Зниження артеріального тиску на 20% і більше від вихідного разом з виникненням або значним зменшенням суб’єктивних проявів розцінювали як добрий клінічний ефект. Зниження АТ до кінця курсу лікування на 10-19%, а також неповна редукція клінічних симптомів свідчили про задовільний (частковий) лікувальний ефект. Лікування вважали неефективним при зниженні АТ менше ніж на 20% зі зберіганням вихідної суб’єктивної симптоматики в такому самому обсязі. Лікування ренітеком проведено у 47 хворих, а козааром - 52 хворих. Ефективність терапії на початковому періоді лікування ренітеком становила 73,4%. Лікування було неефективним у 4 хворих (5,9%), недостатньо ефективним у 10 хворих (14%).
При аналізі загальноклінічних проявів виявлено повне зникнення або значне зменшення періодичності і інтенсивності больового синдрому (головний біль, кардіалгії), запаморочення у 73,5%. Внаслідок цього у хворих нормалізувався сон, апетит, був практично відсутній астенічний синдром.
Зміни основних гемодинамічних показників були такими: рівень систоличного АТ знизився з 186 4 мм.рт.ст. до 138 3,8 мм.рт.ст. (р < 0,001), діастоличний АТ знизився також з 96 3,8 мм.рт.ст. до 83 4,2 мм.рт.ст. при практично незмінній частоті серцевих скорочень. Ці зміни привели до достовірного зниження периферичного судинного опору з 1898 122 н.с.дм-5 до 1370 89 н.с.дм-5 (р < 0,01).
У період лікування не відзначалося суттєвих змін у ремоделюванні міокарду: кінцево-діастоличний та кінцево-систоличний розмір серця залишилися практично без змін і становили кінцево-діастоличний розмір до лікування 4,46 0,08 см і після лікування 4,45 0,06 см та кінцево-систоличний розмір 3,15 0,04 см до лікування і 3,00 0,03 см після лікування. Суттєво збільшилася тільки фракція викиду з 50,7 0,06% до лікування до 54,0 0,08% після лікування.
Застосування козаару (лозартану) у хворих на артеріальну гіпертензію було ефективним у 68% хворих, частково ефективним у 29% хворих і малоефективним у 3% хворих.
Використання лозартану у хворих з позитивним і помірно позитивним лікувальним ефектом призводило до зменшення астеноневротичних проявів, головного болю, запаморочення. Зменшилась частота скарг на біль у ділянці серця, задишку, підвищену втому. Ці зміни загального самопочуття супроводжувалися нормалізацією сну, апетиту, підвищенням фізичної активності хворих. Поліпшення загального самопочуття хворих супроводжувалося зниженням рівня систоличного артеріального тиску на 20% і діастоличного артеріального тиску на 19%. Так, систоличний артеріальний тиск знизився з 184 8 мм.рт.ст. до лікування до 148 6 мм.рт.ст. після лікування (р < 0,01) при незмінній частоті серцевих скорочень і достовірному зниженні рівня діастоличного артеріального тиску з 110 6 мм.рт. ст. до 90 4 мм.рт.ст.
Практично не змінилися такі геометричні розміри серця, як кінцево-діастольний розмір серця - до лікування 4,69 0,11 см і після лікування 4,60 0,12 см та кінцево-систольний - 3,15 0,09 і 3,10 0,008 см відповідно. Звертає на себе увагу достовірне збільшення фракції викиду з 52,5 0,11% до 62,0 0,12% при незначному збільшенні хвилинного об’єму серця з 4,6 0,12 л.хв-1 до 4,8 0,09 л.хв-1. Суттєво знизився також загальний периферичний опір з 1912 124 н.с-1дм-5 до 1350 92 н.с-1дм-5 (р < 0,01).
Таким чином, застосування еналапрілу (ренітеку) і лозартану (козаару) супроводжується добрим клінічним гіпотензивним ефектом більше ніж у 2/3 хворих на артеріальну гіпертензію. Гемодинамічні зміни, які спостерігаються при зменшенні рівня систоличного і діастоличного артеріального тиску, зниження загального периферичного опору і збільшення фракції викиду міокардом при використанні інгібіторів АПФ залежать від гальмування активності АПФ, внаслідок чого зменшується перетворення ангіотензину I на ангіотензина II. При цьому також зменшується розпад брадикініну, внаслідок чого підвищується концентрація останнього в плазмі крові.
Важливим механізмом у розвитку артеріальної гіпертензії можна вважати підсилення вазоконстрикторних реакцій у результаті підсилення взаємодій ендотелію з гладком’язовими компонентами судинної стінки в поєднанні з проліферацією і утворенням позаклітинної речовини гладеньком’зовими клітинами. Це свідчить на користь того, що дисфункція ендотелію має важливе значення для формування особливостей метаболізма в судинній стінці і функціонуванню гладком’зових клітин та інших клітин судинної стінки.
Регуляція судинного тонусу ендотелієм, у тому числі і резистивних судин, здійснюється шляхом утворення і звільнення ендотелієм вазодиляторних і вазоконстрикторних субстанцій, насамперед ендотеліну-1, ендотелій-залежного розслаблюючого фактора, простацикліну. Ендотелій-залежний розслаблюючий фактор і простациклін, вироблені ендотелієм, викликають релаксацію гладеньком’язових клітин шляхом стимулювання утворення циклічного гуанозинмонофасфоту в цитоплазмі клітин. Протилежну дію має ендотелін-1. У фармакологічних і патологічних концентраціях він викликає системну, ниркову і коронарну вазоконстрикцію і діє за рахунок зв’язування зі специфічними рецепторами гладеньком’язових клітин судин. Крім вазоконстрикторних властивостей, ендотелін-1 має мітогенну активність, що свідчить про дію його як ростового фактору при захворюваннях, для яких характерними є вазоспастичні реакції та посилення мітогенної активності інших клітинних популяцій, таких як гладеньком’язові клітини і моноцити.
Незважаючи на те, що фармакологічні ефекти ендотеліну повинні обмежуватися біологічними об’єктами, які знаходяться поряд з ендотеліальними клітинами, ендотелін-1 міститься в плазмі крові здорових людей і його рівень підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях, пов’язаних з дисфункцією ендотелію і коронарним спазмом. Ці обставини свідчать про зміни утворення і надходження ендотеліну-1 у кров та про його значення не тільки як місцевого гормону, але і про те, що рівень циркулюючого ендотеліну може бути відображенням його утворення і надходження у кров та ступеня дисфункції ендотелію в цілому, що має значення для формування артеріальної гіпертензії.
Виходячи з цього, визначено вміст вазоактивних субстанцій у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування ренітеком та козааром.
Обстежено 67 хворих на артеріальну гіпертензію, з яких 30 хворих вживали еналапріл (ренітек) і 37 - лозартан (козаар). Крім вмісту ендотеліну-1 в периферичній венозній крові, нами досліджено рівень циклічних нуклеотидів цАМФ і цГМФ, а також вміст метаболіта простацікліну, 6-кето-ПГФ1альфа. Вивчення вмісту ендотеліну-1 в крові хворих, які вживали ренітек, показало, що вихідний рівень ендотеліну-1 був підвищений на 19,6% і становив 6,7 0,83 пмоль.л-1 з тенденцією достовірності щодо рівня контрольної групи.
При цьому рівень ендотеліну-1 був найвищим у I i II стадіях артеріальної гіпертензії, де він становив 7,6 1,0 і 6,84 0,60 пмоль.л-1, перевищуючи показники контрольної групи на 35,7 і 22,1% відповідно (р < 0,05). Під впливом лікування еналаприлом вміст ендотеліну-1 зменшився в цілому у групі на 8,7%, хворих I, II і III стадій - на 25,5% (р < 0,05), 6,6% і 4,9% відповідно (табл.6).
Рівень метаболіта простацикліну, 6-кето-ПГФ1альфа., був підвищений в усіх стадіях артеріальної гіпертензії; в цілому у групі він становив 106,09 8,14 нмоль.л-1, та досягав найбільших показників у хворих III і IV стадій АГ: 109,94 9,90 і 121,53 15,9 нмоль.л-1. Під впливом лікування еналаприлом вміст 6-кето-ПГФ1альфа. збільшився в цілому у групі до 116,7 6,13 нмоль.л-1 та у всіх групах хворих на артеріальну гіпертензію.
Аналогічне становище, проте виразніше, булоу хворих, які вживали лозартан. У цілому в групі відзначено підвищення вмісту ендотеліну-1 до 7,69 0,47 пмоль.л-1 (р < 0,05) (таблиця 7).
Найвищі показники були при I, II і III стадіях артеріальної гіпертензії становили 7,47 0,43; 7,83 0,62 і 9,05 0,47 пмоль.л-1. Під впливом лікування лозартаном відзначалося незначне зниження ендотеліну-1 при I стадії АГ на 6,7%, II стадії на 6,3% та в цілому у групі - на 2,1%. Вміст 6-кето-ПГФ1альфа. трохи збільшився, становлячи 104,74 4,70 нмоль.л-1 (р < 0,05 порівняно з контролем).
Вміст циклічних нуклеотидів у плазмі крові хворих на артеріальну гіпертензію характеризувався достовірними підвищеними рівнями цАМФ при І-ІІІ стадіях артеріальної гіпертензії та в межах 16,65 1,35 нмоль.л-1 - 31,02 4,61 нмоль.л-1, найбільші показники цАМФ були при І і ІІ стадіях артеріальної гіпертензії. На відміну від цАМФ рівень цГМФ був знижений при всіх стадіях артеріальної гіпертензії однаковою мірою. Під впливом лікування еналаприлом і козааром відбулося подальше підвищення вмісту цАМФ і незначне зниження цГМФ (табл. 8, 9).
Ці зміни свідчать про перевагу вазоконстрикторних механізмів при артеріальній гіпертензії. Це підтверджується підвищенням вмісту ендотеліну-1 і цАМФ та зниженням вазодилататорних впливів, про що вказує нижчий рівень цГМФ, який відображає інтенсивність утворення оксида азоту. Слід зазначити, що під впливом лікування еналаприлом та козааром ці тенденції змін рівнів біологічно активних речовин зберігаються, незважаючи на достовірне зниження рівня артеріального тиску.
Це підтверджує думку, що реалізація депресорних впливів інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ мало пов’язана із системою ендотеліну-І і утворенням ендотелій-зв’язаного релаксуючого фактору, а більше - з підсиленням синтезу простацикліну.
Таблиця 6
Вміст ендотеліну-I (пмоль.л-1) та 6-кето-ПГФ1альфа, (нмоль.л-1) у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування еналаприлом (ренітеком)
|
Обстежені |
Вміст |
|||
|
ендотелін-I |
6-кето-ПГФ1альфа |
|||
|
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
Контроль n = 21 |
5,6 1,5 |
- |
85,4 11,6 |
- |
|
Хворі АГ n = 30 |
6,7 0,83 |
6,12 0,31 |
106,09 8,14 |
116,7 6,13 ХХ |
|
I ст. n = 8 |
7,60 1,00 Х |
5,29 0,73 ХХ |
95,19 10,16 |
114,47 7,79 ХХ |
|
II ст. n = 6 |
6,84 0,60 Х |
6,39 0,78 ХХ |
93,25 11,80 |
97,14 11,06 |
|
III ст. n = 10 |
6,80 1,42 |
6,47 1,20 ХХ |
109,94 9,90 Х |
124,94 11,15 ХХ |
|
IV ст. n = 6 |
5,83 0,66 |
6,39 0,65 |
121,53 15,19 Х |
125,60 8,26 |
х - р<0,05 порівняно з контрольною групою
хх - р<0,05 порівняно з вихідним рівнем, достовірність перевірялася
методом різниць
Таблиця 7
Вміст ендотеліальних факторів (ендотеліну-I, пмоль.л-1 та 6-кето-ПГФ1альфа, нмоль.л-1) у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування лозартаном (козааром)
(n = 37, М m)
|
Обстежені |
Вміст |
|||
|
ендотелін-I |
6-кето-ПГФ1альфа |
|||
|
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
Контроль n = 21 |
5,6 0,51 |
- |
85,4 11,6 |
- |
|
Хворі АГ у цілому в групі |
7,69 0,47 Х |
7,51 0,37 |
90,17 3,62 |
104,74 4,70 ХХ |
|
I ст. n = 9 |
7,47 0,43Х |
7,49 0,54 |
85,53 6,30 |
99,18 8,61ХХ |
|
II ст. n = 9 |
7,83 0,62 Х |
7,31 0,82ХХ |
84,18 7,6 |
86,78 4,68 |
|
III ст. n = 7 |
9,05 0,47 Х |
8,48 1,03ХХ |
80,55 9,1 |
122,89 12,76 ХХ |
|
IV ст. n = 12 |
6,96 0,61 |
6,96 0,65 |
108,90 5,89 Х |
109,20 8,46 |
х - р<0,05 порівняно з контрольною групою
хх - р<0,05 порівняно з вихідним рівнем, достовірність перевірялася
методом різниць
Таблиця 8
Вміст циклічних нуклеотидів (цАМФ та цГМФ) у хворих на артеріальну гіпертензію під впливом лікування еналаприлом (ренітеком)
|
Обстежені |
Вміст цАМФ та цГМФ (нмоль.л-1) |
|||
|
цАМФ |
цГМФ |
|||
|
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
Контроль n = 21 |
11,3 2,6 |
- |
7,4 1,3 |
- |
|
Хворі АГ n = 30 |
17,83 1,06 Х |
18,40 1,21 Х |
6,00 0,27 |
5,65 0,23 |
|
I ст. n = 8 |
20,03 2,91 Х |
22,91 2,16 Х |
6,53 0,41 |
5,86 0,36 |
|
II ст. n = 6 |
19,60 1,83 Х |
18,44 2,34 Х |
5,49 0,37 |
5,28 0,31 |
|
III ст. n = 10 |
16,65 1,35 Х |
16,76 1,32 Х |
6,22 0,29 |
5,73 0,24 |
|
IV ст. n = 6 |
14,47 1,73 |
15,10 1,18 |
5,46 0,42 |
5,59 0,17 |
х - р<0,05 порівняно з контролем
Таблиця 9
Вміст циклічних АМФ та ГМФ у хворих на артеріальну гіпертензію
під впливом лікування лозартаном (козааром), (n = 37, М m)
|
Обстежені |
Вміст (нмоль.л-1) |
|||
|
цАМФ |
цГМФ |
|||
|
До лікування |
Після лікування |
До лікування |
Після лікування |
|
|
Контроль n = 21 |
11,3 2,6 |
- |
7,4 1,3 |
- |
|
Хворі АГ n = 37 |
24,20 1,18 Х |
31,05 2,41 Х |
6,78 0,24 |
6,41 0,31 |
|
I ст. n = 9 |
31,02 4,61 Х |
39,36 3,69 Х |
6,06 0,39 |
6,00 0,34 |
|
II ст. n = 9 |
26,51 3,83 Х |
32,70 4,16 Х |
6,62 0,48 |
6,43 0,33 |
|
III ст. n = 7 |
23,83 2,97 Х |
33,39 3,18 Х |
7,35 0,41 |
6,25 0,45 |
|
IV ст. n = 12 |
17,58 2,81 |
22,24 3,21 |
7,11 0,37 |
6,80 0,41 |
х - р<0,05 порівняно з контрольною групою
ВИСНОВКИ
1.Структура гемодинамічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію, що формують синдром захворювання, характеризується етапністю розвитку з гетерогенністю порушень гемодинаміки на початкових стадіях, високою частотою гіперкінетичного типу кровообігу з розвитком гіпокінетичного синдрому на кінцевому етапі розвитку захворювання.
2.Ранні етапи розвитку артеріальної гіпертензії та перебудова гемодинаміки супроводжуються змінами стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску з переважним значенням при артеріальній гіпертензії початкових стадій активації ренін- ангіотензинової, симпато-адреналової і калікреїн-кінінової систем. При прогресуванні захворювання виникає включення гормональної ланки та підсилення утворення простагландинів, що мають вазоконстрикторну дію.
3.Важливим механізмом розвитку артеріальної гіпертензії є порушення функції ендотелію, яке проявляється в зниженні утворення оксиду азоту, про що свідчить зниження вмісту цГМФ, що має вазодилятаторну дію, і підсилення вироблення ендотеліну-1 з його вазоконстрикторними та мітогенними ефектами.
4.Гіпотензивна терапія, яка включає антагоністи кальцію тривалої дії і селективні бета-адреноблокатори, призводить до зниження активності нейро-гуморальних систем: ренін-ангіотензин-альдостеронової і симпато-адреналової та зменшення утворення пресорних фракцій простагландинів, а також до перебудови гемодинаміки з переважним зниженням периферичного опору.
5.Гіпотензивна дія антигіпертензивної терапії ІАПФ та блокаторами рецепторів до ангіотензину ІІ характеризується зниженням периферичного опору і поліпшенням показників скоротливості міокарду зі збільшенням фракції викиду.
6.Позитивний клінічний і гемодинамічний ефект інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту і інгібіторів рецепторів до ангіотензину ІІ супроводжується утворенням простацикліну та зниженням вмісту ендотеліну-1 в крові.
Практичні рекомендації
1.Для забезпечення раціональної дії гіпотензивних засобів рекомендовано встановити структуру гемодинамічної перебудови хворих на артеріальну гіпертензію початкових та пізніх стадій, що сприяє раціональному застосуванню антигіпертензивних засобів.
2.Необхідно досліджувати нейро-гуморальні характеристики стадій артеріальної гіпертензії, що уможливить визначити переважний характер порушень стану нейро-гуморальних систем регуляції артеріального тиску, і таким чином цілеспрямовано впливати на активність цих систем.
3.Наявність порушень у функції ендотелію в процесі становлення артеріальної гіпертензії виражається в зменшенні синтезу простацикліну і збільшенні утворення ендотеліну-І і, створюючи основу переваги реалізації вазопресорних стимулів, потребуючи ії встановлення шляхом застосування лікарських засобів.
4.Обгрунтовано необхідність застосування інгібіторів АПФ і антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ з метою нормалізації гуморально-ендотеліальних взаємодій.
Список робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Біловол О.М. Рецептори ангіотензина ІІ. Фізіологія і фармакологія.//Вісник наукових досліджень. - 1997. - №1. - С. 4-9.
2. Беловол А.Н. Состояние систем простаноидов у больных артериальной гипертензией.// Ліки України”.- 1999.- №1.- С. 62 -64.
3. Беловол А.Н.. Терапевтические свойства антагониста рецепторов ангиотензина II -лозартана.// Украинский кардиологический журнал. - 1999. - №1. - С. 68 - 74.
4. Беловол А.Н. Состояние центральной и периферической гемодинамики у больных артериальной гипертензией ранней стадии.// Украинский радиологический журнал.- 1999. - №.- 1. С.136 - 138.
5. Беловол А.Н. Симпато-адреналовые механизмы ранних стадий артериальной гипертензии.// Ліки України.- 1999.- №1.- С. 69 - 70.
6. Беловол А.Н. Клинико-гемодинамические и биохимические эффекты продолжительной терапии артериальной гипертензии.// Вісник Сумського державного університету. - № 1, - 1999. - С. 147 - 151.
7. Беловол А.Н. Эндотелин-1. Регуляция его секреции и фармакодинамической активности в организме человека.// Украинский радиологический журнал. - 1999. - № 1. - С. 139 - 141.
8. Беловол А.Н. Влияние на функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертензии.// Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № - 6. - С.160 - 163.
9. Беловол А.Н. Система простагландинов у больных артериальной гипертензией.// Врачебная практика. - 1999.- №1. -С. 94 - 97.
Беловол А.Н. Система простаноидов при артериальной гипертензии.// Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - № - 7. - С.37 - 39.
11.Беловол А.Н. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой и калликреин-кининовой систем у больных артериальной гипертензией. .// ”Ліки України”.- 1999.- №1.- С. 64 -66.
12. Беловол А.Н. Патогенетические аспекты функционального состояния эндотелия при артериальной гипертензии.// Врачебная практика - 1999.- №1. -С. 74 - 76.
13. Малая Л.Т., Лапшина Л.А., Бабаджан В.Д., Кравчун П.Г., Беловол А.Н.,Дунаевская М.М. Роль натрийуретического гормона и простагландинов в реализации клинического эффекта ренитека при гипертонической болезни.// Украинский кардиологический журнал. - 1996. - № 5-6.- С.64- 69.
14. Волков В.И., Ладный А.И., Беловол А.Н., Князькова И.Н., Да Консейсу Ф.А. Клиническая эффективность препарата эналаприла малеат при ишемической болезни сердца.// Украинский кардиологический журнал. - 1997.- №3. - вып. 2. - С. 13 - 17.
15. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Мысниченко О.В., Милославский Д.К. Эфективность лозартана при гипертонической болезни.// Украинский кардиологический журнал. - 1998. - №11. - С. 31 - 35.
16. Масляева Л.В., Беловол А.Н., Пенькова, Хасанова Х.Д. Изучение антигипертензивной активности лозартана калия методом суточного мониторирования АД.// Весник проблем биологии и медицины. - 1999.- № 2.- С. 44 - 47.
17. Коваль С.Н., Беловол А.Н., Милославский Д.К., Масляева Л.В., Мысниченко О.В. Нейрогуморальные изменения у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни под влиянием лозартана.//Лікарська справа. - 1999.- №2. -С. - 117 - 120.
18. Латогуз И.К., Кучеренко О.Д., Супрун С.А., Погорелов В.Н, Телегина Н.Д., Беловол А.Н., Зайченко О.Е., И.В.Апатенко. Антиаритмические и гемодинамические эффекты ренитека у больных с недостаточностью кровообращения.//Весник аритмологии. - 1998. - №8. -С. 50.
19. Латогуз И.К., Москаленко В.Ф., Кучеренко О.Д., Беловол А.Н., Супрун С.А., Телегина Н.Д., Зайченко О.Е., Погорелов В.Н., Брек В.В. Влияние эналаприла на кардиогемодинамику у больных с дисфункцией левого желудочка.// XIV з’їзд терапевтів України,Київ.- 1998.-тези доповідей.- С.54-55.
20. Масляева Л.В., Коваль С.Н., Мысниченко О.В., Милославский Д.К., Беловол А.Н. Нейрогуморальные єффекты лозартана при лечении больных мягкой и умеренной гипертонической болезнью.// Тези доповідей XIV з’їзду терапевтів України,Київ.- 1998.- С.58.
21. Мысниченко О.В.,Масляева Л.В., Коваль С.Н., Беловол А.Н. Эффективность применения лозартана в лечении гипертонической болезни.// Республиканская научно-практическая конференция молодых учёных и специалистов “ Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней”.- Тезисы докладов.-Харьков.- 1997.- С.66-67.
22. Shyshlyapin O.I., Babak O., Belovol A.N., Popov V.Microwave resonance Therapy of Patients with Arterial Hypertension.// 4-th World Congress on Heart Failure-Mechanisms and Management, Jerusalem,Israel, May 26-29, 1996.- poster presentation №1470.- p. -19.
23.Babadjan V., Shyshlyapin O., Zhmuro A., Balkovaya L., Kravchun P., Belovol A.Membrane factors of effectiveness of inhibitors ACE in chronic heart failure.// 4-th World Congress on Heart Failure-Mechanisms and Management, Jerusalem,Israel, May 26-29, 1996.- poster presentation, р - 64.
24.Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Милославский Д.К., Мысниченко О.В., Ломакина О.В. Изучение эффективности козаара в лечении больных ГБ.// Современные проблемы клиники внутренних болезней. - Сборник научных трудов ХГМУ.- Харьков.- 1997. - С. 25-30.
25.Л.Т. Мала, С.М.Коваль, О.М.Біловол, Д.К.Милославський. Фармакологічні властивості та терапевтичне значення інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту в кардіології.// Академія Медичних Наук України, Міністерство охорони здоров’я України, Український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи. Методичні рекомендації. - Харків.- 1999. - С. 3 - 50.
26.Коваль С.Н., Масляева Л.В., Милославский Д.К., Мысниченко О.В., Беловол А.Н. Лечение козааром лиц пожилого возраста с умеренной АГ. Реабілітація хворих похилого віку із захворюавнням серцево-судинної системи і церебральною судинною паталогією.// Матеріали науково-практичної конференції.-Київ.-22-24 жовтня.- 1997.- С.119-120.
27. Коваль С.Н., Масляева Л.В., Беловол А.Н., Милославский Д.К. Место лозартана - первого представителя нового класса гипотензивных препаратов в системе вторичной профилактики артериальной гипертензии.// Матеріали науково-практичної конференції “Роль загальнопрактикуючого лікаря у розв’язанні проблеми профілактики неінфекційних захворювань.- Харків.- 1997.- С.56-57.
Анотація
Біловол О.М. Клінічні,патогенетичні та терапевтичні аспекти стану нейро-гуморальних систем та ендотелію при артеріальній гіпертензії.- Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.
В роботі подано дані вивчення стану гемодинаміки, нейрогуморальних систем регуляції артеріального тиску: ренін-ангіотензин-альдостеронової, симпато-адреналової та калікреїн-кінінової систем, простагландинів Є та Ф2альфа, простацикліну і тромбоксану, натрій-уретичного гормону, ендотеліну-1 і циклічних нуклеотидів, а також клінічної ефективності інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ), еналаприлу та блокатора рецепторів до ангіотензину ІІ (БРА ІІ), лозартану. Обстежено 378 хворих на артеріальну гіпертензію І - IV стадій.
Встановлено, що на початових стадіях артеріальної гіпертензії поряд із загальними закономірностями підвищення рівня артеріального тиску має місце неоднорідність стану гемодинаміки з утворенням різних типів гемодинаміки з погляду гемодинамічних механізмів підвищення артеріального тиску та підвищення хвилинного об’єму серця. З часом прогресування артеріальної гіпертензії відбувається посилення значущості судинного компоненту і зниження міокардіального з формуванням гіпокінетичного варіанту.Структурна перебудова гемодинаміки характеризується змінами стану нейро-гуморальних механізмів регуляції з активацією ренін-ангіотензинової, симпато-адреналової та калікреїн-кінінової систем та включенням гормональної ланки гуморальної регуляції. Одночасно активуються механізми утворення вазопресорних простагландинів, підсилення активності глюкокортикоїдної функції наднирників і підвищення внутрішньоклітинного вмісту натрію, що супроводжується підсиленням активності натрійуретичного гормону.
Медикаментозна антигіпертензивна терапія початкових стадій артеріальної гіпертензії включає антагоністи кальцію тривалої дії, діуретики та блокатори бета-адренергічних рецепторів і характеризується переважно зниженням периферичного судинного опору і меншою мірою пропульсивної здатності серця, в той час як застосування ІАПФ і БРА ІІ призводило до зниження периферичного опору і підвищення функції викиду серця. Поліпшення гемодинамічних показників інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів до ангіотензину ІІ супроводжувалося нормалізацією функції ендотелію, підвищенням утворення простацикліну та зменшенням ендотеліну-1.
Ключові слова: артеріальна гіпертензія, гемодинаміка, ренін-ангіотензин, кініни, простагландини, простациклін, тромбоксан, ендотелін-1, еналаприл,лозартан.
Аннотация
Беловол А.Н. Клинические, патогенетические и терапевтические аспекты состояния нейро-гуморальних систем и эндотелия при артериальной гипертензии.- Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология.- Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.
В работе представлены данные изучения состояния гемодинамики, нейро-гуморальных систем регуляции артериального давления: ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпато-адреналовой и калликреин-кининовой систем, простагландинов Е и Ф 2альфа, простациклина и тромбоксана, натрийуретического гормона, эндотелина-1 и циклических нуклеотидов, а также клинической эффективности ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), эналаприла и блокатора рецепторов к ангиотензину II (БРА II) лозартана.
Обследовано 378 больных артериальной гипертензией I-IV стадий. 100 больных I стадии, 82 - II стадии, 54 - III стадии и 140 - IV стадии (классификация артериальной гипертензии Объединенного национального комитета США по выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления, 1993 год) в возрасте от 17 до 79 лет (средний возравст 44,2 2,5 года). Изучение центральной и периферической гемодинамики и структуры кинетики миокарда позволяет считать, что наряду с общими закономерностями, характерными для артериальной гипертензии: повышение систолического и диастолического артериального давления, и периферического сосудистого сопротивления отмечается неоднородность гемодинамических нарушений, начиная с ранних стадий заболевания. Особенностью таковых изменений является высокий удельный вес гиперкинетического нарушения гемодинамики до 31,6% при I стадии и 50% II стадии артериальной гипертензии (в норме 11,2%, р 0,05) и его уменьшение к III и особенно IV стадии АГ. Структурная перестройка гемодинамики характеризуется изменением состояния нейро-гуморальных систем регуляции,выражающихся в повышении активности ренина и уровня ангиотензина II в крови, усилением активности гормонального звена симпато-адреналовой системы за счет избыточного образования адреналина и увеличения активности калликреина в крови. Прогрессирования артериальной гипертензии и стабилизация уровня артериального давления сопровождается снижением активности ренин-ангиотензиновой системы, увеличением влияния гуморального звена с повышением содержания альдостерона в крови и активацией медиаторного звена симпато-адреналовой системы за счет повышения синтеза и медиаторного захвата норадреналина.
Одновременно с этим происходит усиление синтеза вазопресорных простагландинов, ПГФ2альфа, усиление глюкокортикоидной функции надпочечников, выделения натрийуретического гормона с последующей внутриклеточной гипернатриемией. Одним из патогенетических механизмов формирования артериальной гипертензии является нарушение функционального состояния эндотелия с избыточным образованием эндотелина-I и снижением синтеза эндотелин-связанного релаксирующего фактора, что подтверждается достоверным повышением уровня эндотелина-I и пониженным уровнем циклического ГМФ в периферической венозной крови.
Медикаментозное лечение артериальной гипертензии эналаприлом (ренитеком) и лозартаном (козааром) сопровождается положительным клиническим эффектом у 68% - 73,4% больных, что проявляется как снижением среднесуточного артериального давления, так и нормализацией его изменения в течение суток. Эти изменения в целом выражаются в уменьшении “времени перегрузки” с содержанием суточной динамики изменения уровня артериального давления, адекватной здоровым лицам.
Медикаментозная терапия начальных стадий артериальной гипертензии, включая антагонисты кальция длительного действия, диуретики и блокаторы бета-адренергических рецепторов характеризуется преимущественно снижением периферического сосудистого сопротивления и, в меньшей степени, снижением пропульсивной способности сердца, в то время как использование ИАПФ и БРАII приводит к снижению периферического сопротивления, размеров сердца и усилению выброса сердца. Улучшение гемодинамических показателей при этом сопровождается нормализацией функционального состояния эндотелия, увеличением образования простациклина и уменьшением эндотелина-I.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, гемодинамика, ренин, ангиотензин, кинины, простагландины, простациклин, тромбоксан, эндотелин-I, эналаприл, лозартан.
ANNOTATION
Bilovol O.M. Clinical, pathogenic and therapeutic aspects of the condition of the nerve-humoralic systems and endothelium during the arterial hypertension.- The Manuscript.
The dissertation for the doctorate of medicine. The speciality 14.01.11 - cardiology. The Kharkiv State Medical University, Kharkiv, 1999.
This work deals with the facts about the study of the haemodynamic state, the nerve-humoralic systems of regulation of the arterial pressure: the renin-angiotensin aldosteronous, sympatho-adrenalous and callicrein-cininous systems, the prostaglandines E and F2alfa, the prostacyclinum and the thrombocsalum, the sodium-uretrious hormone, the endotelinum-I and the cyclic nucleotides and also the clinical effectiveness of the inhibitors the angiotensinum-turned ferment (IATF), the enalaprilum and the blockators of the receptors to the angiotensinum II (BRA II), the losartanum. 378 ill persons with the arterial hypertension of the I - IV stages were examined.
It was determined that on the elementary stages of the arterial hypertension beside the general conformities of the rise the arterial pressure`s level there is a heterogensity of the haemodynamical state with the origin of different types of haemodynamic from the point of view of the haemodynamical mechanisms of the rise of the volume of heart during a minute. If the arterial hypertensia progresses the significance of the vascular component will increase and the myocardial component will decrease with the forming of the hypocynetical variant. The structural rebuilding of the haemodynamic is characterised with the changes of the nerve-humoralic`s mechanisms of the regulation with the activation of the renin-angiotensinum, the sympatho-adrenalous and the callicrein-cininous systems and with engagement of the hormonal link of the humoral regulation. At the same time the mechanisms of formation of the vasopressure prostaglandinuses rises, the activity of the glucocorticoid function of the adrenal glands increases and the content of the inside cell sodium rises. All this processes are accompanied with the increasing of the activity of the sodium-uretrical hormone.
The medicinal antihypertensia therapy of the elementary stages of the arterial hypertensia includes the antagonists of the calcium with the long-term effects, diurhetics and blockators of the beta-androgenetical receptors and accompanies mainly with the reduction of the peripheral vascular resistance and in considerable degree with the propulsive ability of heart while using the IATF and the BRA II caused the decrease of the peripheral resistance and the increase of the heart`s throwing up function. The improvement of the haemodynamical indexes with the APF inhibitors and the blockators of the receptors to the angiotensinum II was accompanied with the normalisation of the endothelinum function and the increase of the formation of the prostacyclinum and the decrease of the endothelinum-I.
Key-words: the arterial hypertensia, the haemodynamic, the renin-angiotensinum, the cinins, the prostaglandinum, the endothelinum-I, the enalaprilum, the losartanum.
Скорочення
АГ - артеріальна гіпертензія
АТ - артеріальний тиск
АПФ - ангіотензин-перетворюючий фермент
ДАТ - діастоличний артеріальний тиск
ІХС - ішемічна хвороба серця
КДД - кінцево-систоличний діаметр
КСД - кінцево-діастоличний діаметр
КСО - кінцево-систоличний об’єм
САТ - систоличний артеріальний тиск
ЗПСО - загальний периферичний судинний опір
СВ - серцевий викид
СІ - серцевий індекс
КДО - кінцево-діастоличний об’єм
ЧВ - час вигнання
Фс - фракція скорочення
ТХВ2 - тромбоксан
УІ - ударний індекс
УО - ударний об’єм
ФВ - фракція викиду
ПМЛШ - потужність міокарду лівого шлуночка
ПНУФ - передсердний натрійуретичний фактор
НУГ - натрійуретичний гормон
ХО - хвилинний об’єм серця
ПГ - простагландини
РАС - ренін-ангіотензинова система
цАМФ - циклічний амінозинмонофосфат
цГМФ - циклічний гуазинмонофосфат
ЧСС - частота серцевих скорочень
ТЗСЛШД - товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу
ТЗСЛШС - товщина задньої стінки лівого шлуночка в систолу
ШЦСМ - швидкість циркулярного скорочення міокарда