Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
ЗАНЯТИЕ №25
ТЕМА: САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Цель: Изучить этиологию сахарного диабета, определить механизмы развития метаболических расстройств. Сформировать представления о патогенезе от дельных синдромов при данном заболевании.
Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее тяжелых заболеваний, чреватых тяжёлыми осложнениями, инвалидизацией и смертью заболевших, характери зующееся расстройствами всех видов обмена веществ и жизнедеятельности орга низма в целом.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ -
• заболевание, которое характеризуется нарушением всех видов метаболизма и
• расстройством жизнедеятельности организма;
• развивается в результате гипоинсулинизма (т.е. абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности).
КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА
Комитет экспертов ВОЗ по СД разработал классификацию, которая постоянно дополняется и уточняется. В ней выделяют первичные и вторичные формы СД.
Первичные формы сахарного диабета:
Первичные формы СД характеризуются отсутствием у пациента каких-либо определённых заболеваний, вторично приводящих к развитию диабета. Выде ляют две разновидности первичного СД
Понятие «ИЗСД» подразумевает:
• Абсолютный дефицит инсулина.
• Необходимость постоянного применения инсулина.
• Реальную угрозу развития кетоацидоза.
Пациентам с ИЗСД назначают такую дозу инсулина, которая необходима для поддержания оптимального уровня ГПК. Отмена или дефицит ин сулина вызывает у них кетоацидоз.
Понятие «ИНСД» подразумевает формы диабета, обусловленные недостаточ ностью эффектов инсулина при нормальном или даже повышенном уровне гормона в крови.
• Функция -клеток поджелудочной железы частично или полностью сохра нена.
• Большинство пациентов не нуждаются в обязательном введении инсулина.
• Расстройства жизнедеятельности организма развиваются относительно мед ленно.
• ИНСД составляет не менее 80% всех случаев СД.
Вторичные формы сахарного диабета
Диабет счита ется «первичным» при отсутствии известного этиологического фактора и «вторичным» в том случае, если гипергликемия связана с извест ной причиной. Вторичный диабет может быть как I , так и II типа. Наиболее часто вторичным бывает СД II типа. Оба типа сахарного диабета возникают у пациентов, предрасположенных к заболеванию, при воздействии факторов риска. Основными причинами вторичного сахарного диабета являются:
1. Нарушение функции поджелудочной же лезы: хронический панкреатит (алкогольный, тропический и т.д.), фиброз, рак.
2. Болезни печени: цирроз, хронический ак тивный гепатит.
3. Болезни эндокринных желез: акромегалия, синдром Кушинга, тиреотоксикоз, глюкагонома, феохромацитома, синдром Конна, гиперандрогенемия.
4. Гемохроматозы.
5. Лекарственный - индуцированный кортикостероидами, оральными контрацептивами, тиазидовыми диуретиками и диазоксидом, ва-кором и другими препаратами, токсически дей ствующими на поджелудочную железу, цикло спорином А, пентамидином.
6. Генетические нарушения
Сахарный диабет типов I и II
В более ранних классификациях выделяли СД типов I и II. Эти обозначения вначале применяли как синонимы ИЗСД и ИНСД соответственно. Современ ные специалисты считают такой подход не совсем корректным. Это объясняет ся тем, что, например, больные с ИНСД также могут приобрести зависимость от инсулина. При его недостатке у них развивается кетоацидоз, чреватый ко матозным состоянием (например, это наблюдается у многих пациентов без ожирения, имеющих в крови AT к -клеткам островков Лангерханса).
• Термин «Тип I СД» применяли для обозначения тех его вариантов, основ ным патогенетическим звеном которых являлся иммунный (иммуноагрессивный) механизм. Диабет типа I наблюдали у 10—15% пациентов, стра давших СД.
• Термин «Тип II СД» рекомендовали использовать для той формы СД, пато генез которой не включал в качестве причинного (!) иммунный механизм. СД типа II диагностировали более чем у 85% пациентов с СД.
Таким образом, СД развивается в результате либо дефицита инсулина (т.е. в результате гипоинсулинизма или абсолютной инсулиновой недостаточности), либо недостаточности эффектов инсулина при его нормальном или даже повышенном содержании в плазме крови
Диабет I типа (деструкция -клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина).
Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулин-зависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом, - является результатом аутоиммунной деструкции В-клеток поджелудочной железы.
Маркеры иммунной деструкции В-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (ICAs), аутоантитела к инсулину (IAAs), аутоан титела к декарбоксилазе глютаминовой кисло ты (GAD ) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам IA-2 и IA2b. Один вид, а обычно более, этих аутоантител присутствует у 85-90% индивидуу мов при первоначальном обнаружении гипер гликемии натощак. Заболевание имеет четкую ассоциацию с HLA, связанную с генами DQA и В, а также на него влияют гены DRB. Эти алле ли HLA-DR/DQ могут быть как предрасполага ющими, так и протективными.
Показано, что после вирусной инфекции резко возрастает час тота проявления сахарного диабета I типа, это, в частности, характерно для вируса Коксаки В4, который относится к этиологическим факторам I типа СД. Воспаление островков поджелудоч ной железы (инсулиты) приводит к поврежде нию -клеток и снижению синтеза в них инсу лина. Доказано, что Т-клеточная реакция, на правленная против вирусных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения клеток. Ведущую роль в развитии каскада иммунологических ре акций, приводящих к деструкции -клеток, от водят макрофагальным элементам, в том числе входящим в структуру островков Лангерганса. Под влиянием вирусов, химических агентов на поверхности -клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужерод ный, вместе с Т-хелперами они выбрасывают интерлейкины и лимфокины (IL-1, -интерферон, TNF), которые активируют иммунокомпетентные клетки. В результате этих процессов появляют ся аутоантитела к поверхностным и цитоплазматическим антигенам -клеток островков под желудочной железы. Некоторые из антител ис пользуются в качестве маркеров СД I типа (JCA, GAD-65, GAD-67). Поскольку аутоиммунная де струкция протекает скрытно, то с момента за пуска этих реакций до клинической манифеста ции (гибель 80-90% β-клеток) проходит опреде ленный период. Клинически возникновение СД I типа является конечным этапом процесса по вреждения островковых клеток.
АПОПТОЗ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (I ТИПА)
(Т.В. Махорт и др., 2001)
Участие микроокружения -клеток в процессе апоптоза
Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)
Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом - название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относитель ную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протя жении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, су ществует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой катего рии в будущем уменьшится в результате иден тификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сде лает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.
Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критери ям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а ког да наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например ин фекции. Эта форма диабета часто остается недиагностированной многие годы, так как гипер гликемия развивается постепенно и ранние стадии подчас недостаточно выражены, чтобы боль ной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска макро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нор мальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы -клетки функцио нировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недо статочна для того, чтобы компенсировать инсулинрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения мас сы и/или фармакотерапии гипергликемии, од нако она редко восстанавливается до нормаль ной. Риск развития этого типа диабета возраста ет с возрастом, ожирением и недостаточной фи зической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабе том беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в раз ных расовых и этнических подгруппах. Необходимо обращать внимание не только на обмен глю козы, но и на ожирение, гипертонию, наруше ние липидного обмена, курение, сердечно-сосу дистую патологию, инфекции, побочные эффек ты терапии.
До конца патогенез СД II типа неясен. Он ас социирован с генетической предрасположеннос тью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90% Однако гене тические факторы четко не определены. Несколь ко генов, которые могли бы иметь ключевое зна чение в развитии диабета, были идентифициро ваны, в том числе гены, ответственные за функ цию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы ( белков-переносчиков глют-4). Выявлено несколько генных ассоциа ций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологи чески нормальны, хотя у пожилых больных мо гут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопление белка амилина (состоит из 37 аминокислот), однако маловероятно, что амилин
имеет значе ние в развитии СД II типа. У многих больных клетки островков, по-видимому, нечувствитель ны к глюкозе, поэтому у них нарушена секре ция инсулина. У больных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нор мы, что свидетельствует о резистентности пери ферических тканей к его действию.
Метаболический синдром X (инсулинрезистентность) составляет патофизиологическую ос нову сочетания СД II типа, гипертонической бо лезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Ос новной причиной СД II типа является нечувстви тельность инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепто рами на клеточной мембране. При этом запуска ется ряд внутриклеточных процессов, направлен ных на захват глюкозы клеткой (фосфорилирование белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы.
Основные признаки сахарного диабета I и II типов
|
Признак |
1 тип (ИЗСД) |
II тип (ИНСД) |
|
Частота заболеваемости, преобладание мужчин или женщин среди заболевших |
0,2-0,5%, оба пола поражаются одинаково |
2-4%, женщины болеют чаще мужчин |
|
Возраст возникновения болезни |
Дети, молодые люди |
Взрослые люди, старики |
|
Развитие симптомов |
Острое |
Постепенное |
|
Телосложение |
Худые |
Часто ожирение |
|
Потеря массы при заболевании |
Как правило, происходит |
Похудение очень редко |
|
Запах кетонов изо рта |
Бывает часто |
Обычно запаха нет |
|
Изменение состава мочи |
Глюкоза и ацетон |
Глюкоза |
|
Концентрация инсулина в плазме |
Низкая или не определяется |
Часто нормальная, может быть повышенной |
|
Антитела к островковым клеткам |
Присутствуют |
Отсутствуют |
|
Наследственность |
Поражено <10% родственников I степени родства, конкордантность среди идентичных близнецов 50% |
Поражено >20% родствен- ников 1 степени родства, конкордантность среди близнецов 90-100% |
|
Ассоциация с HLA |
В8, В15, Dw3, Dw4, DR3, DR4 |
Нет ассоциации |
|
Лечение (основное) |
Инсулин |
Диета, сульфанилмочевинные препараты |
Резистентность может про являться на рецепторном и послерецепторном уровнях. При этом инсулин вначале продуциру ется в нормальном или избыточном количестве.
Хроническая гипергликемия может привести к нарушению функции -клеток путем их исто щения, поэтому предложен термин «глюкотоксичность», который отражает влияние гипер гликемии в развитии СД II типа.
Ранняя диагностика синдрома инсулинрезистентности может помочь в профилактике и ле чении СД II типа и его осложнений. Проводить обследование на инсулинрезистентность необхо димо при наличии факторов риска у пациентов (гипертоническая болезнь, ИБС у родителей, ожирение, индекс массы тела более 30 кг/м2 поверхности тела, увеличение триглицеридов, снижение ЛПВП). В исследование на инсулин-резистентность, помимо проведения теста толе рантности к глюкозе (ТТГ), включают определе ние инсулина и С-пептида натощак и через 2 ч после дачи 75 г глюкозы. Даже при нормальном ответе со стороны глюкозы в ТТГ существенное увеличение инсулина и С-пептида свидетельству ет о наличии инсулинрезистентности.
Патогенез диабетического кетоацидоза.
При сахарном диабете формируются нарушения всех видов обмена в организме: углеводного, белко вого, липидного, электролитного и водного. Не достаток инсулина обусловливает выраженные дисфункции дыхательной, нервной и сердечно сосудистой систем, почек и желудочно-кишеч ного тракта. Дефицит инсулина снимает огра ничения в действиях его антагонистов: глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и гор мона роста. Патологические сдвиги метаболиз ма, вызываемые диабетом, по своей сути очень напоминают таковые, формирующиеся в условиях адаптации к непродолжительному голода нию практически здорового человека (лишение пищи в течение 3-5 сут, без ограничения в пить евой воде), но чрезвычайно сильно выражены Среди важнейших метаболических нарушений при сахарном диабете выделяются следующие:
1.Гипергликемия. Обусловлена нарушением поступления глюкозы из крови внутрь клеток, компенсаторным ускорением гликогенолиза, активацией глюконеогенеза вследствие снятия репрессивного действия инсулина (в условиях его дефицита) на синтез ключевых ферментов этого метаболического пути, а также благодаря уси лению секреции глюкокортикоидов, являющихся стимуляторами синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза в печени и почках.
2.Глюкозурия и полиурия. При достижении концентрации глюкозы в крови 10 ммоль/л пре одолевается почечный барьер (нарушается спо собность почечных канальцев к реабсорбции глю козы) и глюкоза появляется в моче. Вместе с ней организм теряет значительное количество воды, что обусловливает у больных диабетом постоянную жажду (полидипсия), по причине которой они могут выпивать до 20 л воды в сут ки. Именно эти явления дали основания для исторически первоначального названия заболе вания: diabetes mellitus (лат.) - сахарное моче изнурение.
3.Кетонемия и кетоацидоз. Дефицит инсу лина при сахарном диабете приводит к тому, что: а) контринсулярные гормоны (адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды и др.) стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и доставку жирных кислот к органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтер нативный субстрат окисления в условиях сни жения утилизации глюкозы; б) начинает преоб ладать эффект глюкагона, стимулирующий кетогенез в печени; в) в норме кетоновые тела сти мулируют выход инсулина из поджелудочной железы, что угнетает липолиз и, таким образом, ограничивает доставку липидов в печень и, со ответственно, кетогенез. При сахарном диабете этот регуляторный механизм нарушен: идет уси ленная продукция кетоновых тел печенью бла годаря интенсивному -окислению жирных кис лот; г) при сахарном диабете в избыточном ко личестве образуется продукт -окисления жир ных кислот - ацетил-КоА, однако способность цикла Кребса утилизировать этот продукт суще ственно снижена. В результате этого избыток ацетил-КоА становится источником образования больших количеств кетоновых тел: Р-оксимас-ляной, ацетоуксусной кислот и ацетона. Они начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей (кетонурия), а ацетон - также и в составе выдыхаемого воздуха.
4.Нарушение кислотно-щелочного баланса организма. Развивается в связи с накоплением кислых продуктов метаболизма - кетоацидоз. По мере истощения емкости естественных буферных систем организма формируется некомпенсирован ный ацидоз.
5.Отрицательный азотистый баланс. Усили вается глюконеогенез из глюкогенных аминокис лот, что приводит к дефициту в тканях пула свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка. Стимулируется синтез мочевины.
6.Гиперосмотическая дегидратация тканей. Обусловлена потерей с мочой большого количе ства различных гидратированных соединений: гюкозы, кетоновых тел, азотсодержащих соеди нений, ионов натрия, калия, хлора, неоргани ческого фосфата и др.
Особо следует выделить нарушения обмена веществ, возникновение которых обусловлено именно диабетическим кетоацидозом. Так, у диабетиков формируется резистентность тканей к инсулину. Ацидоз (увеличение концентрации ионов водорода) препятствует реализации регуляторных эффектов инсулина
вследствие нару шения гормон-рецепторного взаимодействия на поверхности плазматических мембран клеток-мишеней. Сочетание ацидоза и явлений дегидратации в эритроцитах приводит к снижению в этих клет ках концентрации 2,3-дифосфоглицериновой кислоты - аллостерического модулятора функ ций гемоглобина. В этих условиях сродство ге моглобина к кислороду возрастает, но его спо собность отдавать кислород тканям уменьшает ся, вследствие чего они получают меньше кислорода. Это становится фактором, усугубляющим кислородное голодание тканей, которое уже сфор мировалось в ответ на недостаточность перифе рического кровообращения.
Диабетическая кома. Критическая дегидра тация тканей организма с поражением функций головного мозга ведет к развитию диабетичес кой (гипергликемической) комы. Кома разви вается при достижении концентрации глюкозы в крови 22,0 ммоль/л и более. В этих условиях вследствие кетоацидоза ионы калия выходят во внеклеточное пространство (гиперкалиемия), что лежит в основе нарушения сократительной фун кции миокарда, а также дыхательной мускула туры. Диабетическая кома может привести к летальному исходу, если больному не будет про ведена специфическая противокоматозная тера пия или же она проведена несвоевременно.
Различают следующие виды диабетической комы:
1. Гипергликемическая кетоацидотическая кома. Развивается у больных вследствие гипер гликемии, гиперкетонемии и метаболического ацидоза. Глюкоза и кетоновые тела выводятся с мочой (глюкозурия и кетонурия), что способству ет увеличению осмотического давления в пер вичной моче, потере ионов Na+ и сопровождает ся полиурией. При этом возникает обезвожива ние, которое ведет к недостаточности перифери ческого кровообращения и гипоксии тканей. Ацидоз вызывает дыхание Куссмауля, при ко тором теряется С02 и, как следствие, усугубля ются нарушения водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного равновесия, нарушается утилизация глюкозы, возникает резкое наруше ние метаболизма и функций клеток ЦНС, что приводит к расстройству высшей нервной дея тельности. К клиническим проявлениям комы относятся: слабость, головная боль, диспепсичес кие расстройства, дыхание Куссмауля с запахом ацетона в выдыхаемом воздухе, снижение кро вяного давления и частый слабый пульс. Затем наступает полная потеря сознания, расслабле ние мышц, кожа становится сухой и холодной, зрачки сужаются, отмечаются характерные при знаки энцефалопатии. Содержание глюкозы в крови превышает 22 ммоль/л, кетоновых тел -17 ммоль/л, повышено содержание остаточного азота, мочевины, холестерина, жирных кислот.
2.Гиперосмотическая кома. Встречается реже, чем кетоацидотическая, и развивается у больных старше 50 лет при дополнительном воз действии обезвоживающих факторов (рвота, по нос, ограничение приема жидкости, ожоги, кровопотеря, полиурия). Основными звеньями па тогенеза этого вида комы являются дегидрата ция организма и развитие гиперосмолярности плазмы. У больных нет выраженной гиперкето немии и кетонурии, отсутствует запах ацетона изо рта и если не обратиться к врачу, нарастает уровень глюкозы в крови до крайне высокой сте пени, что способствует усилению диуреза (глюкозурический осмотический диурез). Возникаю щее обезвоживание приводит к гиповолемии, стимуляции секреции альдостерона и задержке ионов Na+ и С1_. Показатель осмолярности плаз мы повышается в 1,5-2 раза (в норме около 300 мосм/л, при коме достигает 500 мосм/л), что приводит к резко выраженной внутриклеточной дегидратации, нарушению водного и электролит ного равновесия в клетках мозга, гипоксии ЦНС с выраженной неврологической симптоматикой и потерей сознания.
3.Гипогликемическая кома. Возникающая при сахарном диабете, она связана с передози ровкой инсулина, развитием вторичного гипопитуитаризма (следствие ангиопатии сосудов гипофиза), ослабляющего ответ на гипоглике мию, и явлениями диабетического нефросклероза, что удлиняет время циркуляции инсулина и, кроме того, еще более снижает почечный по рог для глюкозы, способствуя ее потере.
Причинами гипогликемии могут быть также гиперпродукция инсулина опухолью поджелу дочной железы (инсулиномой), недостаточность контринсулярных гормонов, гликогенозы, забо левания печени, голодание, нарушение расщепления и всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте и др.
В механизме развития гипогликемической комы решающее значение имеет снижение доставки глюкозы к нервным клеткам, что ведет к их энергетическому истощению и нарушению функций ЦНС. При снижении уровня глюкозы менее 3 ммоль/л возникают потливость, тремор, чувство тревоги и голода, слабость. Затем разви вается состояние, напоминающее алкогольное опьянение и сопровождающееся дезориентацией, агрессивностью, галлюцинациями. При даль нейшем падении содержания глюкозы (менее 2,5 ммоль/л) возникают клонические судороги и потеря сознания. В тяжелых случаях могут на ступать отек и некроз отдельных участков моз га.
Поздние осложнения диабета
Поздние осложнения диабета являются основ ными причинами большей части смертельных исходов заболевания. К ним относятся:
1. Макроангиопатия. У больных сахарным диабетом атеросклероз развивается существен но раньше, чем у здоровых людей. Патологичес кий процесс охватывает сосуды головного моз га, сердца, почек, а также сосуды конечностей, в особенности сосуды голени и стопы. Диабет, даже в условиях его лечения современными сред ствами, характеризуется ускоренными темпами старения организма. Наличием диабета обуслов лена высокая частота инфарктов миокарда, ин сультов и случаев гангрены пальцев ног или сто пы. В настоящее время считают, что диабет ус коряет развитие атеросклероза в результате:
а) избытка гормона роста (и отсутствия про тиводействия со стороны инсулина в условиях его абсолютного или относительного дефицита), приводящего к усилению процесса пролифера ции гладкомышечных клеток;
б) усиленного синтеза тромбоксана, способ ствующего увеличению адгезии тромбоцитов и выделению ряда факторов, которые также усу губляют темпы пролиферации и миграции глад комышечных клеток;
в) стойкого увеличения концентрации в кро ви липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) при одновременном снижении таковой для липопро теидов высокой плотности (ЛПВП).
Несомненный интерес представляют данные о наследственной предрасположенности больных диабетом к атеросклерозу. Установлено, что ря дом с геном, кодирующим синтез инсулина, рас положен участок ДНК (U-аллель) - постоянный генетический маркер предрасположенности к атеросклерозу не только у больных диабетом I и II типов, но также и у лиц без диабета.
2. Микроангиопатия. Это осложнение выра жается в повреждении капиллярной сети (и при мыкающих к ней сосудов), чаще всего поражая почки и сетчатку глаз.
Поражение почек (диабетическая нефропатия) вследствие развития макро- и микроангиопатий в настоящее время является основной при чиной ранней смертности у диабетиков молодо го возраста. При этом происходит избыточное гликозилирование коллагена базальных мембран почечных клубочков, приводящее к существен ным нарушениям структуры и функций этих мембран.
Если в суточной моче концентрация альбу мина выше 30 мг и эти значения повторяются несколько раз, то необходимо проводить лече ние, так как данные изменения характерны для начинающейся диабетической нефропатии.По мере прогрессирования поражения почек при диабете развивается выраженная протеинурия. Тщательный контроль за уровнем глюкозы в крови и лечение любых форм гипертонии мо жет приостановить микроальбуминемию и пре дупредить развитие манифестной почечной не достаточности.
Гликозилирование поверхностных белковмембран эндотелиальных и эпителиальных клеток (подоцитов) с потерей поверхностного заряда при диабете
|
Проявления избыточного гликозилирования белков при сахарном диабете |
|
|
Белки |
Патологические проявления |
|
Белки мембран эритроцитов |
Деформация эритроцитов |
|
Белки свертывающей системы крови |
Нарушения свертываемости крови |
|
Белки клеточных мембран эндотелия |
Нарушения проницаемости сосудов |
|
Белки хрусталика и его капсулы |
Нарушения зрения |
|
Белки базальных мембран клеток почечных клубочков |
Патология почечных клубочков |
|
Коллаген |
Нарушения рубцевания ран |
|
Миелин |
Патология нервной системы |
|
Переносчик глюкозы |
Инсулиновая резистентность |
Поражение сетчатки глаз при диабете (диа бетическая ретинопатия) относится к числу одной из наиболее частых причин развивающей ся слепоты при этой патологии. Длительно су ществующая гипергликемия вызывает усиление синтеза сорбитола и фруктозы. Накопление этих углеводов в хрусталике глаза вызывает (по ос мотическому механизму) увеличение содержания в нем воды, что обусловливает необратимые на рушения структуры хрусталика - формируется диабетическая катаракта.
3. Гликозилированный гемоглобин и другие белки. Гликозилированный гемоглобин (НЬА1с) - минорный компонент гемоглобина, отличаю щийся от гемоглобина основного вида - НЬА. Избыточное количество НВА1с формируется бла годаря длительной гипергликемии: нефермента тивным путем образуются ковалентные связи между молекулами глюкозы и N-концевыми ос татками аминокислоты валина Р-цепей НЬА.
Установлено, что скорость образования НЬА1с пропорциональна произведению концентрации глюкозы в эритроцитах на время. На этом осно вании уровень НЬА1с может быть использован в качестве косвенного показателя средней концен трации глюкозы в крови за длительный период времени (период полураспада гемоглобина око ло 60 сут). Косвенным показателем гиперглике мии за меньшее время может служить гликози лированный альбумин (период полураспада аль бумина около 20 сут).
Избыточное гликозилирование других белков может играть определенную роль в патогенезе некоторых нарушений, обусловленных поздни ми осложнениями диабета. Неферментативному гликозилированию при длительной гиперглике мии могут подвергаться как структурные бел ки, так и ферменты.
Особый интерес представляют последствия гликозилирования белков (апопротеинов) сыво роточных липопротеидов. Так, процесс, затра гивающий апопротеины липопротеидов низкой плотности, приводит к нарушению взаимодей ствия ЛПНП с их рецепторами на плазматичес ких мембранах клеток и, как следствие, замед ляется удаление ЛПНП из кровотока. В резуль тате увеличивается концентрация холестерина в крови. Гликозилирование апопротеинов, входящих в состав липопротеидов высокой плотности, ко торые транспортируют холестерин из перифери ческих тканей в печень, приводит к ускорению удаления ЛПВП из кровотока. При этом в кро ви увеличивается соотношение ЛПНП/ЛПВП.
4. Диабетическая нейропатия. Нейропатии (нарушения функции нервов) способны вызывать дисфункции любой системы организма, имити руя многочисленные неврологические заболева ния. В патологический процесс могут быть вов лечены как чувствительные, так и двигательные или вегетативные нервные волокна. В качестве типичных примеров клинического проявления диабетических нейропатии можно назвать обра зование язв на стопах, различные расстройства функций желудочно-кишечного тракта, мочево го пузыря, импотенцию и др. При исследовании структуры нервных волокон диабетиков с помо щью световой микроскопии часто выявляются признаки их демиелинизации, хотя нарушения функции волокон на фоне этих явлений клини чески могут и не проявляться.
Патогенез диабетических нейропатии полно стью не раскрыт, однако в настоящее время мож но назвать ряд факторов, безусловно определя ющих развитие этого осложнения диабета:
а) нарушение структуры миелина. Патоло гический процесс обусловливает изменение как химической структуры, так и количественного соотношения между основными биохимическими компонентами (холестерин, триацилглицериды, фосфолипиды, гликолипиды и белки) мие лина нервных волокон. Клинические наблюде ния свидетельствуют о том, что под влиянием заместительной терапии инсулином происходит существенная коррекция многих из указанных сдвигов;
б) сорбитоловый путь окисления глюкозы. В результате данного процесса происходит фер ментативное окисление глюкозы с образовани ем сначала сорбитола, а затем фруктозы, повы шенное количество которых формирует осмоти ческие сдвиги во внутриклеточном пространстве тканей. Одним из следствий данного феномена является снижение потребления кислорода нерв ной тканью, что, вероятно, лежит в основе нару шений ее функционирования. В условиях сни жения гипергликемии упомянутые дисфункции обратимы.
Обнаружение нарушений углеводного обмена методом нагрузок (тесты толерантности к глюкозе)
Исследование состояния углеводного обмена с диагностической целью в клинике начинают с определения натощак содержания сахара в кро ви и анализа мочи на присутствие в ней сахара и кетоновых тел. Если результаты анализов сви детельствуют о наличии гипергликемии, глюкозо- и кетонурии, то этого оказывается достаточ но для подтверждения диагноза сахарного диа бета. Доказано, что ни одно из других заболева ний внутренних органов не дает всей триады: гипергликемии, глюкозо- и кетонурии. Лишь при сахарном диабете имеют место существен ные нарушения не только углеводного, но и жирового обмена.В случае, если результаты упомянутых ана лизов крови и мочи дают норму или незначи тельное ее превышение, то более углубленное исследование состояния углеводного обмена про изводят при помощи сахарной нагрузки.
Проба с однократной сахарной нагрузкой для получения гликемической («сахарной») кривой. У обследуемого утром натощак берут кровь из пальца для определения концентрации глюкозы, после чего дают сахарную нагрузку: прием внутрь 100 г глюкозы, растворенной в 200 мл кипяченой воды. Время, в течение которого раствор следует выпить, не должно превышать 5 мин. Повторные заборы проб крови из пальца ведут с интервалом в 30 или 60 мин. Длитель ность пробы (у взрослых) составляет 3 ч. На ос новании полученных данных строят кривую, откладывая по оси ординат концентрацию глю козы, а по оси абсцисс - время. Типы гликемических кривых, присущих норме или сахарно му диабету, представлены на рис. 88.
Для гликемической кривой у здоровых субъектов характерны следующие признаки. Уже через 15 мин после приема раствора глюко зы внутрь в крови начинает расти концентра ция глюкозы, достигая максимума к концу пер вого часа (в промежутке от 30-й до 60-й мин). При этом концентрация превышает таковую на тощак на 50-75%. Далее концентрация глюко зы в крови начинает снижаться и к концу вто рого часа наблюдения (к 120-й мин) она либо достигает исходного уровня (натощак), либо па дает ниже исходного уровня (вариант физиоло гической гипогликемии, см. разд. 11.4.5), либо остается несколько повышенной, но не превы шает значения 6,6 ммоль/л. К третьему часу во всех трех возможных вариантах концентра ция глюкозы в крови не отличается от исходно го значения (натощак).
У больных сахарным диабетом концентра ция глюкозы натощак повышена, а нарастание гликемической кривой после сахарной нагруз ки происходит медленнее. Максимальное значе ние показателя регистрируют только через 60-150 мин от начала наблюдения, при этом кон центрация глюкозы может в 1,8 раза превышать ее исходное значение. Спад концентрации глю козы крови (гипогликемическая фаза) происходит чрезвычайно медленно (вплоть до отсутствия такового), что коррелирует со степе нью тяжести заболевания. Если же понижение концентрации глюкозы все же происходит, то оно растягивается на 3-4 ч.
Для трактовки гликемических кривых (на основе оценки высоты подъема концентрации глюкозы в крови после нагрузки и характера ее падения) вычисляются различные коэффициен ты. Например:
а) гликемический коэффициент Бодуэна:
Кф Бодуэна = В/А,
где В - концентрация глюкозы в максимуме подъема; А - исходный уровень показателя (на тощак).
В норме величина данного коэффициента со ставляет 1,3 - 1,5;
б) постгликемический коэффициент Рафальского
КфРафальского = С / А,
где С - самая низкая концентрация глюкозы в крови (определяемая через 2 ч после нагрузки); А - исходный уровень показателя (натощак). В норме величина этого коэффициента состав ляет 0,9 - 1,04.
Считается, что решающую диагностическую информацию дает не столько величина приве денных коэффициентов, сколько тип гликемической кривой.
Типы гликемических кривых в норме и всостояниях, характеризующихся пониженной толерантностью к глюкозе: 1 - норма; 2 - латентный сахарный диабет (легкая форма заболевания); 3 - тяжелая форма сахарного диабета
Тест толерантности к глюкозе. Кровь для проведения теста также берут из пальца дваж ды: натощак и спустя 120 мин после нагрузки глюкозой. Согласно критериям ВОЗ у практи чески здорового человека концентрация глюко зы в крови натощак не должна превышать 5,55ммоль/л. Спустя 120 мин после стандартной на грузки глюкозой (одномоментный прием внутрь раствора глюкозы из расчета 1 г глюкозы на 1 кг массы) уровень глюкозы не должен превы шать 6,66 ммоль/л. В случае, если концентра ция глюкозы натощак превышает 7,22 ммоль/л, а тест свидетельствует о том, что спустя 120 мин уровень глюкозы остается выше 7,77 ммоль/л, то это веский аргумент в пользу если не диабе та, то преддиабетического состояния у обследуе мого.
PAGE 7