Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Эстрадиола валерат (Estradiol valerate, Proginova, Premarine). Эстрадиол является самым активным из естественных эстрогенов. Однако, его нельзя вводить внутрь, поскольку он практически полностью инактивируется сразу после всасывания при первом прохождении через печень. В медицинской практике чистый эстрадиол применяют либо местно в виде специального геля, либо вводят чрезкожно, при помощи специальных пластырей.
Эстрадиола валерат является эфиром природного эстрогена эстрадиола. Сохраняет высокую активность чистого эстрадиола. В то же время, за счет конъюгации с валериановой кислотой не инактивируется печенью при первом прохождении и действует несколько дольше последнего. Монопрепараты эстрадиола широко применяются для лечения первичного гипогонадизма и аменореи (по 2-4 мг/сут в виде 21 дневных циклов с недельными перерывами во время которых назначают гестагены).
ФВ: таблетки по 0,625 и 1,25 мг; драже по 2 мг.
Эстрадиола валерат широко применяется в комбинированных эстроген-гестагенных препаратах, предназначенных для проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин в перименопаузе и постменопаузе.
Перименопауза – период в жизни женщины, который охватывает промежуток времени с начала угасания функции яичников, менопаузу (последнюю самостоятельную менструацию) и еще 1 год после нее. Постменопауза – период наступающий вслед за менопаузой (что соответствует возрасту в 44-52 года) и продолжающийся до момента смерти женщины. Угасание функции яичников и дефицит эстрогенов в организме приводят к нарушению обратной связи и резкому увеличению синтеза и секреции гипофизом ФСГ и ЛГ. Вся эта гормональная перестройка вызывает у женщины ряд болезненных изменений, которые можно разделить на 3 группы:
Проведение ЗГТ эстрадиола валератом позволяет устранить первую группу симптомов, предупреждает появление симптомов второй группы и, возможно, оказывает благоприятное влияние на симптомы третьей группы (по этому аспекту проблемы имеют различные данные как подтверждающие благоприятный эффект эстрогенов, так и не обнаруживающие его). При проведении ЗГТ придерживаются следующих принципов:
Препараты для заместительной гормональной терапии:
|
Препарат |
Эстроген |
Гестаген без антиандрогенного эффекта |
Гестаген с антиандр. эффект. |
|
У женщин в перименопаузе |
|||
|
Цикло-прогинова Фемостон Климонорм Дивина Климен |
2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. 2 мг E2 валер. |
500 мкг норгестрела (т. 12-21) 10 мг дидрогестерона (т. 15-28) 150 мкг левоноргестрела (т. 10-21) 10 мг медроксипрогестер. (т. 12-21) |
1 мг ципротерон (т. 12-21) |
|
У женщин в постменопаузе |
|||
|
Клиогест Климодиен |
2 мг E2 2 мг E2 валер. |
1 мг норэтистерона (все таб.) |
2 мг диеногеста (все таб.) |
Синтетические эстрогены.
Этинилэстрадиол (Ethinylestradiol, Microfollin forte). Синтетический эстроген, по активности в 10-20 раз превосходит эстрадиол. Применяется не только как монопрепарат, но и в составе комбинированных оральных контрацептивов.
Применение и дозирование: При гипогонадизме и аменорее этинилэстрадиол назначают по 20-100 мкг/сут в виде 20 дневных циклов с последующим 5-7 дневнфм перерывом, во время которого назначают гестагены. При раке простаты применяют по 50-100 мкг 3 раза в день.
ФВ: таблетки по 0,05 мг.
Местранол (Mestranol). Синтетический эстроген, по активности в 5 раз превосходящий эстрадиол. По остальным фармакологическим свойствам идентичен этинилэстрадиолу. Используется главным образом как компонент оральных контрацептивов: норинил, орто-новум, овулен, генора и др. В настоящее время применяется достаточно редко.
Диэтилстильбэстрол (Diethylstilbestrol). Синтетический эстроген нестероидной структуры. Пространственная конфигурация транс-формы диэтилстильбэстрола такова, что она напоминает скелет молекул эстрогенов. По силе действия диэтилстильбэстрол эквивалентен эстрадиолу, но он не теряет своей активности при пероральном приеме и может назначаться внутрь. В отличие от эстрадиола обладает более длительным действием.
В 1971 г были опубликованы результаты исследования, в котором сообщалось, что назначение диэтилстильбэстрола беременным женщинам с недостаточностью фолликулиновой фазы цикла и гипогонадизмом приводило к развитию у дочерей этих женщин аденокарциномы влагалища и шейки матки. Вероятно, это было связано с тем, что диэтилстильбэстрол не способен метадолизироваться в организме плода. Несколько позже в 1985 г было показано, что частота такой формы рака составляет всего 1:1000, что слишком мало для доказательств несомненной его связи с приемом диэтилстильбэстрола. Тем не менее, в настоящее время прием диэтилстильбэстрола разрешен исключительно (!) с целью лечения рака молочной железы у женщин старше 60 лет в дозах 60 мг 1 раз в день внутримышечно.
ФВ: раствор масляный 3% в ампулах по 1 мл.
Гестагенные средства (Прогестины).
Классификация гестагенных средств по Schindler A.E., 1999; Goeretzleher G., 2001 с изм.
|
Группа |
Типичные |
Гибридные |
|
дидрогестерон гидроксипрогестерон медроксипрогестерон мегестрол хломадинон ципротерон демегестон |
промегестон номегестрол |
|
норэтистерон этинодион норгестрел левоноргестрел гестоден дезогестрел норгестимат тиболон |
диеногест |
|
дроспиренон |
Прогестерон (Prigesterone, Akrolutin).
Биосинтез и регуляция секреции прогестерона. Основным стимулятором синтеза и секреции прогестерона является ЛГ гипофиза. В первую половину менструального цикла, когда уровень ЛГ невысок, практически весь образующийся прогестерон подвергается конверсии в андрогены и далее в эстрадиол. Сигналом к началу активного синтеза прогестерона служит выброс ЛГ во время овуляции. Высокие концентрации ЛГ вызывают инактивацию ароматазы и 17-гидроксистероид дегидрогеназы клеток бывшего фолликула и поэтому в желтом теле (которое образовалось на месте фолликула после овуляции) синтез стероидов прекращается на этапе образования прогестерона из прегненолона.
Если беременность не наступает, то после угасания желтого тела уровень прогестерона падает и это совпадает с началом менструации. В случае беременности функцию синтеза прогестерона берет на себя плацента.
Прогестерон, который секретируется в кровь, активирует рецепторы гипофиза и по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез и секрецию ЛГ.
В организме мужчины основным источником прогестерона являются яички и надпочечники.
Механизм действия: Прогестерон проникает через мембрану клеток-мишеней и активирует прогестероновые рецепторы (PR), которые расположены в цитоплазме. После активации прогестероновые рецепторы объединяются в пары Pgs-PR/PR-Pgs, и получившийся комплекс поступает в ядро клетки, где связывается с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.
Выделяют 2 группы прогестиновых рецепторов: PR-A и PR-B.
Основная роль PR-A рецепторов заключается в торможении транскрипции генов синтеза рецепторов для других стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Активация этого типа рецепторов приводит к уменьшению в тканях содержания рецепторов для этих гормонов.
PR-B рецепторы после активации и связывания с ДНК присоединяют белки коактиваторы SRC-1, NcoA-1 и NcoA-2, которые подобно коактиваторам эстрогеновых рецепторов ацетилируют гистоновые белки и вызывают раскручивание ДНК с нуклеосом, подготавливаяя ее к транскрипции генов.
Физиологические и фармакологические эффекты прогестерона.
А. Влияние на органы репродуктивной системы и молочные железы.
В. Влияние на ЦНС.
С. Метаболические эффекты прогестерона. Эта группа эффектов представлена в таблице 2.
Таблица 2. Метаболические эффекты прогестерона.
|
Мишень |
Вызываемый эффект |
|
Обмен липидов |
|
|
Обмен углеводов |
Усиление базальной секреции инсулина и депонирования глюкозы в печени. |
|
Обмен минеральных солей |
Конкурирует с альдостероном за минералокортикоидные рецепторы и, блокируя их, снижает реасорбцию Na+, увеличивает выведение воды и Na+, снижает выведение К+. |
|
Стероидные гормоны |
Посредством активации PR-A прогестиновых рецепторов тормозит синтез рецепторов для эстрогенов и андрогенов. Уменьшение числа этих рецепторов обеспечивает слабое антиэстрогенное и антиандрогенное действие прогестерона. |
Фармакокинетика. Прогестерон хорошо всасывается при любом пути введения. Однако, при пероральном введении он практически полностью метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому практически не оказывает своего действия. Поэтому прогестерон применяют только парентерально (как правило, внутримышечно).
В крови прогестерон на 70-90% связан с белками крови, но, несмотря на это, чрезвычайно быстро подвергается элиминации (период полуэлиминации всего 5 минут). В процессе метаболизма образуется неактивный прегнандиол и несколько 20-гидроксипроизводных прогестерона, которые обладают приблизительно 1/5 исходной биологической активности прогестерона. Экскреция прогестерона осуществляется главным образом почками.
Показания для применения чистого прогестерона и прогестинов:
НЭ:
ФВ: раствор масляный 1 и 2,5% в ампулах по 1 мл; гель 1%-80,0; капсулы вагинальные по 0,1.
Группа прегнана.
Оксипрогестерона капронат (Hydroxyprogesterone caproate, Primolut-Depot, 17-OPC). Представляет собой 17-конъюгированный эфир прогестерона. За счет конъюгации элиминация прогестерона протекает крайне медленно и его эффект после однократного введения сохраняется от 8 до 14 дней. Однако при этом и развитие эффекта начинается также достаточно поздно, поэтому 17-ОПК не подходит для проведения лечения при состояниях, которые требуют быстрого проявления гестагенного эффекта (дисфункциональные маточные кровотечения, предменструальный синдром).
В целом по биологическим свойствам оксипрогестерон идентичен прогестерону.
Применение и режим дозирования: Применяют, главным образом, для лечения невынашивания беременности по 125-250 мг 1 раз в неделю до 12 недели беременности включительно.
ФВ: раствор масляный 12,5 и 25% в ампулах по 1 мл.
Ципротерона ацетат (Cyproterone acetas, Androcur). Относится к производным 17-гидроксипрогестерона, но обладает рядом отличительных особенностей:
Показания для применения и режимы дозирования:
ФВ: таблетки по 10 и 50 мг; раствор в масле 10% ампулы по 3 мл.
Производные 19-нортестостерона эстранового ряда.
Норэтистерон (Norethisterone, Norkolut, Primolut-Nor). Производное 19-нортестостерона эстранового ряда, занимает по своим свойствам промежуточное положение между прогестинами и андрогенами, сочетая свойства как тех, так и других.
Особенности действия:
Особенности фармакокинетики. Норэтистерон, как и все другие 19-нортестостероновые производные, имеет высокую биодоступность, поскольку подвергается эффекту первого прохождения через печень лишь в незначительной мере. Норэтистерон имеет короткий период полуэлиминации (t½=3-10 ч), экскретируется на 70% почками и на 30% кишечником. Связанная фракция норэтистерона составляет 96,3% (из них 35,5% связано с секс-глобулином). Биологически активная свободная фракция составляет всего 3,7%.
Показания и режимы дозирования:
ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.
Производные 19-нортестостерона гонанового ряда.
Левоноргестрел (Levonorgestrel, Microlut). В целом по своим совйствам напоминает норэтистерон, отличаясь от последнего лишь по нескольким параметрам:
Оказывает более глубокое угнетающее действие на репродукцивную систему. Он не только нарушает выработку гонадолиберина, ФСГ и ЛГ, синтез собственных половых стероидов (как норэтистерон), но и вмешивается в синтез стероидных рецепторов в клетках-мишенях. Под влиянием левоноргестрела число стероидных рецепторов в тканях резко падает.
Применяется левоноргестрел в основном для контрацепции и более подробно его препараты и схемы дозирования будут обсуждены ниже.
Диеногест (Dienogest). Относится к атипичным (гибридным) производным гонана, поскольку сочетает в себе свойства одновременно производных гонанового и прегнанового рядов:
Показания для применения и режимы дозирования:
ФВ:
Таблица 3. Сравнительная характеристика прогестинов.
|
Препарат |
Влияние на рецепторы |
Хс-ЛПВП |
Хс-ЛПНП |
ТГ |
Доза (мг/сут) |
|||
|
ER |
PR |
AR |
трансформ. эндометрия |
подавл. овуляции |
||||
|
Прогестерон 17-ОПК Ципротерон |
▬ ▬ Ë ▬ ▬ |
ËË ËË ËË |
▬ Ë ▬ ▬ |
0 0 |
0 0 |
|
2000 20 |
10 1 |
|
Норэтистерон Левоноргестрел Диеногест |
Ë/▬ ▬ 0 |
ËËË ËËË ËËË |
Ë Ë ▬ |
0 |
0 |
0 |
50 4 6 |
0,5 0,05 1 |
|
Дроспиренон |
0 |
Ë |
▬ ▬ |
50 |
2 |
Примечание: «+» – стимулирующий эффект, «-»– блокирующий эффект, «0» – отсутствие эффекта, «» – повышение уровня, «» – снижение уровня
Контрацептивные средства.
Контрацепцией называют метод контроля над беременностью и рождаемостью. Различают несколько методов контрацепции:
|
Метод контрацепции |
Индекс Перля |
|
Биологический Механический Химический Гормональный Метод постановки внутриматочной спирали Хирургическая стерилизация |
20 12 18 0,01-0,6 0,3-1,5 0,01-0,03 |
С позиций фармакологии методами контрацепции, связанными с использованием лекарственных веществ являются химическая и гормональная контрацепция. Эффективность контрацепции принято оценивать показателем индекса Перля, который определяют как число нежданных беременностей на 100 женщин, применяющих данный метод контрацепции в течение 12 месяцев. В настоящее время для использования в практике здравоохранения рекомендуются только те средства контрацепции у которых индекс Перля менее 1.
Гормональная контрацепция.
Стероидные контрацептивы появились в 60-е гг XX века и в настоящее время ими пользуется более 100 млн. женщин во всем мире.
Классификация гормональных контрацептивных средств:
Мини-пили. Содержат минимальные концентрации чистых прогестинов в 1 таблетке. Механизм контрацепции связан со способностью прогестинов оказывать следующее действие:
Основным правилом приема низкодозированных мини-пили является жесткое соблюдение режима приема таблеток: в одно и то же время, каждый день без перерыва (лучше в вечерние часы) даже при появлении менструальноподобных выделений. Как правило, прием начинают с 1-го дня очередного менструального цикла. Следует помнить, что максимальный эффект наблюдается через 3-4 часа после приема, длится 16-19 часов и почти исчезает через 24 часа. Если прием таблетки задержать всего на 3 часа – контрацептивный эффект не гарантирован.
Показания для применения мини-пили:
НЭ: Мини-пили могут вызвать развитие непредсказуемых, нерегулярных обильных маточных кровотечений (т.н. «кровотечения прорыва»), возможно необратимое нарушение цикла, вплоть до развития полной аменореи после прекращения применения прогестинов.
Мини-пили с гестагенами, оказывающими андрогенный эффект могут вызвать появление acne, себореи.
Прием мини-пили увеличивает риск образования функциональных кист яичника, внематочной беременности.
|
Препарат |
Гестаген |
Доза |
|
Континуин (Continuine) Норгестон Микролют (Microlut) Экслютон (Exluton) |
Этинодиона ацетат Левоноргестрел Линэстренол |
500 мкг 30 мкг 500 мкг |
Депо-препараты. В качестве депо-препаратов используют инъекционные прогестагены длительного действия, например, медроксипрогестерона ацетат. После его внутримышечной инъекции в дозе 150 мг контрацептивный эффект сохраняется до 3 месяцев.
Выпускают медроксипрогестерон под названием Depo-provera в виде суспензии во флаконах по 150, 500 и 1000 мг, а также шприцов по 150 мг.
Мирена (Mirena). Содержит специальный контейнер с 52 мг левоноргестрела, который вводят в виде внутриматочной спирали в полость матки. Контейнер покрыт полупроницаемой мембраной, через которую выделяется в сутки 20 мкг левоноргестрела. В этом случае левоноргестрел оказывает только локальное действие (изменяет вязкость шеечной слизи и вызывает инволюцию эндомерия) и практически не влияет на овуляцию. Эффект после введения сохраняется в течение 5 лет.
Норплант (Norplant) – капсулы, содержащие по 36 мг левоноргестрела. Для обеспечения контрацептивного эффекта 6 капсул имплантируют под кожу плеча (во внутреннюю область), после чего капсулы подвергаются постепенной деградации и выделяют лекарственное вещество с постоянной скоростью в организм в течение 5 лет.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
КОК содержат комбинацию эстрогенов и проегстинов. В качестве эстрогенного компонента используют синтетические эстрогены – этинилэстрадиол и местранол. В зависимости от количества эстрогенов в таблетках контрацептива их можно разделить на 3 группы:
В зависимости от вида прогестинов, которые содержатся в КОК их можно разделить на три поколения:
В таблице 4 показано распределение КОК по группам в соответствии с этой классификацией.
Таблица 4. Классификация КОК
Низкодозированные |
Стандартные |
Высокодозированные |
||
|
I поколение (Pgs+Andr) |
МФ |
Демулен Норетин |
||
|
ДФ |
||||
|
ТФ |
||||
|
II поколение (Pgs+Andr+Estr) |
МФ |
Микрогинон Ригевидон Норинил Минизистон |
Нон-овлон Овидон |
|
|
ДФ |
Антеовин |
|||
|
ТФ |
Три-регол Тризистон Триквилар Триновум |
Трисеквенс Трисеквенс-форте |
||
|
III поколение (Pgs без Andr) |
МФ |
Мерсилон Логест Новинет |
Фемован Марвелон Силест МИНУЛЕТ ФЕМОДЕН Регулон ЖАНИН ДИАНЕ-35 |
|
|
ДФ |
||||
|
ТФ |
ТРИ-МЕРСИ |
Примечание: МФ – монофазные, ДФ – двухфазные, ТФ – трехфазные контрацептивы. Выделены контрацептивы с антиандрогенными свойствами.
Механизм действия КОК:
Дополнительные полезные эффекты КОК: Установлено, что КОК снижают риск развития рака яичников, эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез. Они понижают вероятность развития эндометриоза, дисменореи, внематочной беременности. Женщины, которые принимают КОК реже страдают ревматоидным артритом.
Характеристика основных видов КОК:
Схема 2. Изменения гормонального фона у женщин во время применения КОК. Черным показан естественный фон во время менструального цикла. Внизу красным показан фон при приеме различных форм КОК (пояснения в тексте).
Трехфазные КОК оказывают минимальное влияние на гормональные ритмы женщины, поэтому их рекомендуют применять при нерегулярном месячном цикле. Однако, по сравнению с монофазными контрацептивами двух и трехфазные контрацептивы менее эффективны (индекс Перля монофазных 0,01-0,03, у двух- и трехфазных – 0,03-0,06). Это связано с тем, что при приеме многофазных КОК имитируется естественный ритм секреции половых гормонов и поэтому овуляция (для которой важен пик эстрогенов и подъем прогестинов) подавляется менее эффективно.
Показания для применения КОК:
Режим дозирования КОК. Прием КОК начинают с 1-го дня менструального цикла. Каждая таблетка должна приниматься приблизительно в одно и то же время суток каждый день.
В упаковке контрацептивов может находиться 21 или 28 таблеток. Если в упаковке 21 таблетка, то по окончании ее приема женщина должна сделать семидневный перерыв, во время которого у нее возникает менструальноподобная реакция. Если упаковка содержит 28 таблеток, то в ней 21 таблетка с гормонами и 7 таблеток-пустышек (плацебо), которые содержат либо индифферентные наполнители, либо витамины и соли железа. Принимая такие контрацептивы, делать недельный перерыв не требуется, т.к. менструальноподобная реакция возникает во время приема семи пустых таблеток, а новую упаковку лекарства начинают применять сразу после окончания предыдущей. Контрацептивы с 28 таблетками более удобны для женщины, поскольку она привыкает к регулярному ежедневному приему контрацептива и риск пропустить срок начала чередной упаковки после 7-дневного перерыва отсутствует.
Пропуск приема таблеток и переход на новый контрацептив:
Если ситуация с «пропущенной» таблеткой возникла в случае, когда до конца упаковки осталось менее 7 таблеток (неактивные таблетки в упаковках на 28 дней не учитывают!), то следующую упаковку КОК надо начать применять на следующий день после окончания приема последней активной таблетки.
Т.о. если в упаковке была 21 таблетка, то новую упаковку начинают без 7-дневного перерыва, а если в упаковке было 28 таблеток, то, приняв 21-ую таблетку, остальные (неактивные) отбрасывают и сразу начинают прием новой упаковки.
Рекомендации по выбору КОК:
Нежелательные эффекты КОК:
|
Связанные с эстрогенным компонентом |
Связанные с гестагенным компонентом |
|
НЕТЯЖЕЛЫЕ:
СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ:
ТЯЖЕЛЫЕ:
|
НЕТЯЖЕЛЫЕ:
СРЕДНЕТЯЖЕЛЫЕ:
ТЯЖЕЛЫЕ:
|
|
Связанные с обоими компонентами |
|
|
Противопоказания к применению КОК. Различают абсолютные и относительные противопоказания:
|
Абсолютные противопоказания |
Относительные противопоказания |
|
|
|
Показания к немедленной отмене КОК |
|
|
Посткоитальная контрацепция.
Посткоитальная контрацепция применяется в том случае если у женщины имел место незащищенный половой акт (в том числе и в случае сексуального насилия над женщиной) или же женщина живет нерегулярной половой жизнью (менее 4 сексуальных контактов в месяц).
Чистые эстрогены. Применяют не позднее 24 часов после незащищенного полового акта. Обычно используют высокие доза этинилэстрадиола (2,5 мг/сут) или диэтилстилбэстрола (50 мг/сут) на протяжении 5 дней. В настоящее время этот метод применяется достаточно редко.
Чистые прогестины. Чаще всего применяют таблетки Постинор (Postinor), которые содержат 0,75 мг левоноргестрела. Прием 1 таблетки необходимо произвести не позднее чем через 1 час после незащищенного полового акта однократно. Более 4 раз в месяц применять этот метод контрацепции не рекомендуется, т.к. возможны тяжелые метрорагии и нарушения цикла.
Прием КОК. Не позднее чем через 72 часа после незащищенного полового акта рекомендуется принять КОК в дозе соответствующей 100 мкг по этинилэстрадиолу (5 таблеток логеста, 3 таблетки минизистона, силеста или 2 таблетки овидона, нон-овлона, 1 таблетка трисеквенса). Через 12 часов прием КОК повторяют в той же дозе.
Антагонисты прогестинов. Если с момента полового акта прошло менее 72 часов, однократно принимают 600 мг мифепристона. Если прошло более 72 часов, прием мифепристона в дозе 600 мг продолжают 4 дня.
ДЛЯ ЗАМЕТОК