Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
Тема 30. Тканинні гормони, їх будова, біологічна роль. Гормони травного тракту.
В отличие от классических гормонов тканевые гормоны действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными клетками. Тканевые гормоны достигают клеток-мишеней не за счет кровотока, а с помощью обычной диффузии в межклеточном матриксе. Они присутствуют главным образом в пищеварительном тракте, где регулируют процессы переваривания пищи.
Тканевые гормоны желудочно-кишечного тракта.
Секреторная и моторная деятельность желудочно-кишечного тракта регулируется не только нервной системой, но и гормонами, которые синтезируются специальными клетками слизистой оболочки органов пищеварения. Секреция этих гормонов осуществляется под влиянием продуктов гидролиза питательных веществ (пептидов, аминокислот) и соляной кислоты желудочного сока.
Га́строэнте́ропанкреати́ческая эндокри́нная систе́ма — отдел эндокринной системы, представленный рассеянными в различных органах пищеварительной системы эндокринных клетками и пептидергическими нейронами, продуцирующими пептидные гормоны. Является наиболее изученной частью диффузной эндокринной системы (синоним АПУД-система) и включает примерно половину её клеток. Гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему называют «самым большим и сложным эндокринным органом в организме человека».
Еще в 1893 г. школой И. П. Павлова, а затем Бейлисом и Старлингом (1902 г.) было установлено, что в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки вырабатывается гормон секретин. Это полипептид, синтезируемый в неактивном состоянии в виде просекретина. Активируется он соляной кислотой, которая поступает в кишечник вместе с содержимым желудка. Секретин проникает в кровь, достигает поджелудочной железы и стимулирует ее внешнюю секрецию, действуя непосредственно на секреторные клетки. Он также усиливает секрецию кишечного сока и желчи.
В слизистой оболочке кишок вырабатывается гормон панкреозимин, который стимулирует синтез пищеварительных ферментов в ацинозных клетках поджелудочной железы. Вследствие этого содержание панкреатических ферментов в соке поджелудочной железы увеличивается.
Когда в тонкий кишечник поступает много кислого желудочного содержимого, в слизистой оболочке синтезируется гормон холецистокинин, вызывающий сокращение желчного пузыря и выход желчи в двенадцатиперстную кишку. Секреция холецистокинина обусловливается пептонами, жирами и соляной кислотой.
Под действием кислого содержимого желудка в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки синтезируются гормоны ентерогастрин и ентерогастрон. Первый стимулирует, а второй тормозит секрецию и моторику желудка. Здесь же образуется гормон виликинин, усиливающий движения ворсинок кишечника. В слизистой оболочке желудка синтезируются гастрин и гистамин, которые стимулируют секрецию желудочного сока. В последнее время выявлено еще много гормонов и гормональных веществ, вырабатываемых тканями желудочно-кишечного тракта и участвуют в регуляции процессов гидролиза и всасывания питательных веществ.
Гастри́н — гормон, производимый G-клетками желудка, расположенными в основном в антральном отделе желудка, а также D-клетками поджелудочной железы. Существует три основных естественных формы гастрина: Гастрин-34 производится в основном поджелудочной железой, тогда как гастрин-17 и гастрин-14 производятся в основном в желудке.
Кинин-калликреиновая система — группа белков крови, играющих роль в воспалении, контроле артериального давления, коагуляции и возникновении болевых очущений. Важнейшими компонентами данной системы являются брадикинин и каллидин. Кинин-калликреиновая система состоит из группы высокомолекулярных белков, небольших полипептидов, а также набора активирующих и деактивирующих компоненты ферментов.
Белки.
Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками полипептидов. Сами они активностью не обладают.
* ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреином. Не обладает каталитической активностью.
* НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым калликреином.
ВМК и НМК образуютя в результате альтернативного сплайсинга одного гена.
Полипептиды.
* Брадикинин, действующий на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы, образуется из ВМК под действием калликреина. По химическому составу — нонапептид.
* Каллидин — декапептид, высвобождающийся из НМК при воздействии на него тканевого калликреина.
Ферменты.
* Калликреины (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов из кининогенов. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
* Карбоксипептидазы присутствуют в двух формах: циркулирующей N-форме и связаной с мембраной M-формой.
* Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ или кининаза II) инактивирует группу пептидов, включая брадикинин. Катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
* Нейтральная эндопептидаза также инактивирует кинины.
Фармакология
Ингибиторы АПФ снижают концентрацию вазоконстриктора ангиотензина II, однако повышают уровень брадикинина. Это объясняет наличие сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.
Плазмин - белок человека, образующийся из циркулирующего профермента плазминогена, кодируемого геном PLG на 6-й хромосоме. Плазмин принадлежит к семейству сериновых протеаз и вызывает распад множества белков, однако наиболее важна его функция по разрушению фибриновых сгустков. В свою очередь, из плазмина при некоторых условиях образуется ангиостатин, ингибитор ангиогенеза.
Отсечение части плазминогена, вызывающее образование плазмина, активируется урокиназой и тканевым активатором плазминогена. Эти молекулы также синтезируются в организме как проферменты. Существуют и «внешние» активаторы образования плазмина - вырабатываемые бактериями стрептокиназа и стафилокиназа.
Плазмин содержит пять схожих структурных последовательностей, называемых за их особую форму «kringle-доменами» (дат. kringle - разновидность кренделя, популярная в скандинавских странах). В русскоязычной литературе их именуют доменами типа «двойная петля» и «крингл-доменами». Данный тип домена встречается и в других белках.
Медиаторы нервной системы
Гормоны местного действия (тканевые гормоны) вырабатываются не железами внутренней секреции, а специализированными клетками, расположенными в самых различных органах. Фи-зиологич. значение этих Г. состоит в том, что они контролируют, в первую очередь, деятельность того органа, в к-ром образуются. Примерами могут служить гастрин, образующийся в клетках желудка и способствующий выделению желудочного сока; гистамин, к-рый, выделяясь в каком-либо участке кожи, вызывает местное расширение кровеносных сосудов, зуд и боль; паротин, образующийся в околоушной слюнной железе и влияющий на развитие зубов, хрящевой и костной ткани и т. д.
К местным Г. относят и медиаторы — вещества, образуемые нервными окончаниями и действующие только в местах своего образования.
К местным факторам (гистогормонам, тканевым факторам) относятся такие соединения, которые обеспечивают, как правило, саморегуляцию тканевых процессов в месте их образования.
Это такие вещества, как вазоактивные кинины (брадикинин, каллидин и др.), простагландины , гистамин , серотонин , специфические факторы роста (факторы роста эпителиальной, эндотелиальной, костной, нервной ткани) и т.д. Гистогормоны - обычно короткоживущие соединения, не действующие дистантно в физиологических условиях.
Гистамин, важнейший медиатор (локальное сигнальное вещество) и нейромедиатор, депонируется главным образом в тучных клетках соединительной ткани и в базофильных гранулоцитах крови. Он участвует в развитии воспалительных и аллергических реакций. Освобождение гистамина происходит под действием веществ-либераторов, таких, как тканевые гормоны, аллергены и лекарственные препараты. Действие гистамина опосредовано различными типами рецепторов. Через H1-рецептор гистамин стимулирует сокращение гладких мышц бронхов, расширяет капилляры и повышает их проницаемость. Через Н2-рецептор гистамин замедляет сердечный ритм и стимулирует образование соляной кислоты в желудочно-кишечном тракте. В центральной нервной системе гистамин действует как нейромедиатор.
Нейромедиаторы и нейрогормоны
Нервные клетки управляют функциями организма с помощью химических сигнальных веществ, нейромедиаторов и нейрогормонов. Нейромедиаторы — короткоживущие вещества локального действия; они выделяются в синаптическую щель и передают сигнал соседним клеткам. Нейрогормоны — долгоживущие вещества дальнего действия, поступающие в кровь. Однако граница между двумя группами достаточно условная, поскольку большинство медиаторов одновременно действует как гормоны.
Сигнальные вещества - нейромедиаторы (или нейромодуляторы) должны удовлетворять ряду критериев. Прежде всего они должны продуцироваться нейронами и храниться в синапсах; при поступлении нервного импульса они должны выделяться в синаптическую щель, избирательно связываться со специфическим рецептором на постсинаптической мембране другого нейрона или мышечной клетки, стимулируя эти клетки к выполнению ими своих специфических функций.
Б. Химическое строение
По химическим свойствам нейромедиаторы подразделяются на несколько групп. В таблице на схеме приведены наиболее важные представители нейромедиаторов — более чем 50 соединений.
Наиболее известным и часто встречающимся нейромедиатором является ацетилхолин, сложный эфир холина и уксусной кислоты. К нейромедиаторам относятся некоторые аминокислоты, а также биогенные амины, образующиеся при декарбоксилировании аминокислот (см. рис. 183). Известные нейромедиаторы пуринового ряда — производные аденина. Самую большую группу образуют пептиды и белки. Небольшие пептиды часто несут на N-конце остаток глутаминовой кислоты в виде циклического пироглутамата (5-оксопролин; однобуквенный код: <G). На С-конце у небольших пептидов часто вместо карбоксильной группы стоит амидная группа (-NH2). За счет такой модификации нейропептиды лучше защищены от неспецифического расщепления пептидазами. Эта группа включает также крупные нейробелки.
Механизм действия. Медиаторы и модуляторы связываются с рецепторами постсинаптической мембраны соседних клеток. В постсинаптической мембране имеются различные типы рецепторов, которые используют различные сигнальные пути. Некоторые рецепторы являются лиганд-активируемыми ионными каналами, например никотиновые холинэргические рецепторы (мышечные и нейрональные), ГАМК-рецепторы и глициновый рецептор. Но чаще всего рецепторы управляют ионными каналами опосредовано с участием G-белков.
Большинство нейромедиаторов стимулируют открывание ионных каналов, и лишь только немногие — закрывание. Характер изменения мембранного потенциала постсинаптической клетки зависит от типа канала. Изменение мембранного потенциала от -60 до +30 мВ за счет открывания Nа+-каналов приводит к возникновению постсинаптического потенциала действия. Изменение мембранного потенциала с -60 мВ до -90 мВ за счет открывания Cl--каналов ингибирует потенциал действия (гиперполяризация), в результате чего возбуждение не передается (тормозной синапс).
Тканевые гормоны Брадикинин и Каллидин
В отличие от классических гормонов тканевые гормоны действуют только на ткани, находящиеся в тесном контакте с секреторными клетками. Тканевые гормоны достигают клеток-мишеней не за счет кровотока, а с помощью обычной диффузии в межклеточном матриксе. Они присутствуют главным образом в пищеварительном тракте, где регулируют процессы переваривания пищи.
Кинин-калликреиновая система — группа белков крови, играющих роль в воспалении, контроле артериального давления, коагуляции и возникновении болевых очущений. Важнейшими компонентами данной системы являются брадикинин и каллидин.
Кинин-калликреиновая система состоит из группы высокомолекулярных белков, небольших полипептидов, а также набора активирующих и деактивирующих компоненты ферментов.
Белки
Высокомолекулярный кининоген (ВМК) и низкомолекулярный кининоген (НМК) служат предшественниками полипептидов. Сами они активностью не обладают.
* ВМК синтезируется в печени наряду с прекалликреином. Не обладает каталитической активностью.
* НМК синтезируется местно, многими тканями и секретируется вместе с тканевым калликреином.
ВМК и НМК образуютя в результате альтернативного сплайсинга одного гена.
Полипептиды
* Брадикинин, действующий на В2 и в меньшей степени на B1 рецепторы, образуется из ВМК под действием калликреина. По химическому составу — нонапептид.
* Каллидин — декапептид, высвобождающийся из НМК при воздействии на него тканевого калликреина.
Ферменты
* Калликреины (тканевой и плазменный) — сериновые протеазы, катализирующие образование кининов из кининогенов. Прекалликреин служит предшественником плазменного калликреина. Он может катализировать образование кининов только после активации фактором Хагемана.
* Карбоксипептидазы присутствуют в двух формах: циркулирующей N-форме и связаной с мембраной M-формой.
* Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ или кининаза II) инактивирует группу пептидов, включая брадикинин. Катализирует образование ангиотензина II из ангиотензина I.
* Нейтральная эндопептидаза также инактивирует кинины.
Фармакология
Ингибиторы АПФ снижают концентрацию вазоконстриктора ангиотензина II, однако повышают уровень брадикинина. Это объясняет наличие сухого кашля у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.
Плазмин - белок человека, образующийся из циркулирующего профермента плазминогена, кодируемого геном PLG на 6-й хромосоме. Плазмин принадлежит к семейству сериновых протеаз и вызывает распад множества белков, однако наиболее важна его функция по разрушению фибриновых сгустков. В свою очередь, из плазмина при некоторых условиях образуется ангиостатин, ингибитор ангиогенеза.
Отсечение части плазминогена, вызывающее образование плазмина, активируется урокиназой и тканевым активатором плазминогена. Эти молекулы также синтезируются в организме как проферменты. Существуют и «внешние» активаторы образования плазмина - вырабатываемые бактериями стрептокиназа и стафилокиназа.
Плазмин содержит пять схожих структурных последовательностей, называемых за их особую форму «kringle-доменами» (дат. kringle - разновидность кренделя, популярная в скандинавских странах). В русскоязычной литературе их именуют доменами типа «двойная петля» и «крингл-доменами». Данный тип домена встречается и в других белках.
Дополнительная информация
Ацетилсалициловая кислота и другие жаропонижающие препараты являются специфическими ингибиторами простагландин-синтазы. Они необратимо инактивируют фермент путем ацилирования остатка серина вблизи активного центра, перекрывая тем самым подход субстрата к активному центру. Этим объясняется болеутоляющее, жаропонижающее и антиревматическое действие подобных препаратов. В желудке такие препараты подавляют биосинтез простагландинов, которые стимулируют выделение мукоидов, защищающих слизистую оболочку от действия протеолитических ферментов. Поэтому продолжительный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Эйкозаноиды — окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот — эйкозотриеновой (С20:3), арахидоновой (эйкозотетраеновая, С20:4), тимнодоновой (эйкозопентаеновая, С20:5). Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот.
Депонироваться эйкозаноиды не могут, разрушаются в течение нескольких секунд, поэтому клетка должна синтезировать их постоянно из поступающих в неё соответствующих жирных кислот.
Выделяют три основные группы эйкозаноидов:
1. простагландины
2. лейкотриены
3. тромбоксаны
Простагландины (Pg) – синтезируются практически во всех клетках, кроме эритроцитов и лимфоцитов. Выделяют типы простагландинов A, B, C, D, E, F. Их функции сводятся к изменению тонуса гладких мышц бронхов, мочеполовой и сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, при этом направленность изменений различна в зависимости от типа простагландинов и условий. Они также влияют на температуру тела.
Простациклины являются подвидом простагландинов (Pg I), но дополнительно обладают особой функцией — ингибируют агрегацию тромбоцитов и обусловливают вазодилатацию. Особенно активно синтезируются в эндотелии сосудов миокарда, матки, слизистой желудка.
Тромбоксаны (Tx) образуются в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию и вызывают сужение мелких сосудов.
Лейкотриены (Lt) активно синтезируются в лейкоцитах, в клетках лёгких, селезёнки, мозга, сердца. Выделяют 6 типов лейкотриенов: A, B, C, D, E, F. В лейкоцитах они стимулируют подвижность, хемотаксис и миграцию клеток в очаг воспаления. Также вызывают сокращение мускулатуры бронхов в дозах в 100-1000 раз меньших, чем гистамин.
В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:
* Первая группа образуется из эйкозотриеновой кислоты. Хотя в пищевых продуктах этой кислоты нет, она способна образовываться в клетках при удлинении линолевой кислоты (С18:3), которой много в растительных маслах. Для этой группы в соответствии с числом двойных связей простагландинам и тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкотриенам – индекс 3: например, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
* Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С20:4), по тому же правилу эйкозаноидам этой группы присваивается индекс 2 или 4: например, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
* Третья группа эйкозаноидов происходит из тимнодоновой кислоты (С20:5), по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, PgE3, PgI3, TxA3, LtA5.
Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов. В ряду простациклинов от PgI1 до PgI3 возрастает антиагрегационная и вазодилататорная активность, в ряду Tx1 до Tx3 снижается проагрегационаая и вазоконстрикторная активность. В целом вязкость крови и тонус сосудов весьма существенно понижаются, что актуально для больных гипертензией.
Результирующим эффектом использования в пищу полиненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение тканей. Наличие лейкотриенов с 5 двойными связями активирует лейкоциты и ускоряет течение воспалительных реакций, предотвращая их хронизацию. Интересно, что PgE1 (т.е. всего одна двойная связь) препятствует расщеплению жира в жировой ткани.
Биологическая активность эйкозаноидов. Эйкозаноиды обладают чрезвычайно разносторонней физиологической активностью. Они служат вторичными мессенджерами гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.
Эйкозаноиды действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.
Простагландины (Pg) — группа липидных физиологически активных веществ, образующиеся в организме ферментативным путём из некоторых незаменимых жирных кислот и содержащих 20-членную углеродную цепь. Простагландины являются медиаторами с выраженным физиологическим эффектом. Строго говоря, являются гормонами, но, как правило, классифицируются отдельно. Простагландины вместе с тромбоксанами и простациклинами образуют подкласс простаноидов, которые в свою очередь входят в класс эйкозаноидов.
Простагландин Е1