Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
14
ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
УДК 618.3:616.36-085.244+615.322
ВАГІТНИХ З ПРЕЕКЛАМПСІЄЮ ТА ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ
14.01.01 –акушерство та гінекологія
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Харків –
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри перинатології та гінекології.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дашкевич Валентина Євдокимівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Київ, завідувач відділення екстрагенітальної патології;
доктор медичних наук, професор Танько Ольга Петрівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства і гінекології №2.
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України
Захист відбудеться “27” жовтня 2005 р. о 13год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д64.600.01 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 61022, м. Харків, пр. Леніна, 4.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).
Автореферат розісланий “22” вересня 2005 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук, професор В.В. Лазуренко
Актуальність теми. В останні роки особливу тривогу викликає факт зростання відсотка тяжкої прееклампсії, зміна її клінічних проявів у виді появи малосимптомних й атипових форм, що супроводжуються важкими морфофункціональними порушеннями в материнському і плодовому організмах. Поява тяжких форм у сполученні з маломаніфестною клінічною симптоматикою значно ускладнює ранню діагностику прееклампсії, а резистентність до проведеного лікування спричиняє ріст перинатальних і материнських втрат, перетворюючи прееклампсію у дуже важливу медико-соціальну проблему (В.Н. Запорожан, 1997; Р.В. Богатирьова та співавт., 1999; Л.І. Іванюта, 2000; Б.М.Венцківський та співавт., 2002).
Незважаючи на сучасні підходи до діагностики і лікування прееклампсії, частота цього ускладнення в Україні складає від 7% до 16%, а в структурі материнської смертності займає одне з перших місць –-35 ‰ (В.В. Абрамченко та співавт., 1992; А.Г. Коломийцева, 1999; В.І. Грищенко та співавт., 2000; Б.М.Венцківський та співавт., 2002). У новонароджених від матерів з гестозом часто спостерігаються затримка внутрішньоутробного розвитку (до 30%), неврологічні розлади (до 15%), переважно мова йде про гіпоксично-ішемічні ушкодження головного мозку. Антенатальна загибель плода відзначається в 5,7% випадків пізнього гестозу (Ю.И. Барашнев, 1996; С.Р. Галич та співавт, 2000). Неможливо не відзначити ту обставину, що досі відсутня єдине уявлення про етіологію та патогенез даного ускладнення (В.І. Грищенко та співавт.,1998; Л.В. Василенко та співавт., 2000; В.В. Ветров, 2000; К.В. Воронин, 2000; A.S. Ahmed, 2002).
Вагітність збільшує навантаження на більшість органів жінки і печінка в даному випадку не є виключенням. Значущість і сталість функціональних порушень печінки при гестозі давно привертали увагу дослідників (С.М. Геворкян, 1963; Н.Г. Богдашкин, 1977; В.Є. Дашкевич, 1999). Порушення функціональної активності печінки реалізується в глибокі порушення обміну речовин, коли в кровоток надходять проміжні продукти обміну, що при зниженні дезінтоксикаційної функції печінки і нирок сприяють розвитку синдрому ендогенної інтоксикації (А. П. Зильбер, Е.М. Шифман, 1997; О.П. Танько, 2001). Клінічні спостереження показують, що вилікувати виниклий гестоз неможливо, інтенсивна терапія лише запобігає розвитку більш тяжких форм і дозволяє пролонгувати вагітність. Протезувати функцію печінки в сучасних умовах у вагітних практично неможливо (А.П. Зильбер, Е.М. Шифман, 1997; С.Д. Подымова, 1998; Кустаров В.Н., Линде В.А., 2000).
Усе викладене характеризує проблему прееклампсії як високо актуальну та вимагає проведення подальших наукових досліджень, які дозволяють у більшій мірі визначити етіологічну сутність цього ускладнення, розкрити нові етапи патогенезу з урахуванням функціональних змін печінки, і на цій основі розробити рекомендації лікувально-практичної спрямованості.
В літературі не знайдено даних щодо патогенезу і стадійністі ушкодження печінки при прееклампсії в залежності від ступеня її тяжкості. Лабораторні маркери, що застосовуються звичайно з метою оцінки стану печінки, дозволяють діагностувати загибель гепатоцитів (цитоліз), у той час як ушкодження печінки при прееклампсії являє собою тривалий процес від функціональних до морфологічних змін, на які на ранніх етапах захворювання можна впливати і тим самим значно поліпшити прогноз для вагітної і плода (С.Д. Подымова, 1998; J. Girling, 1997). Тому уточнення патогенезу ушкодження печінкової тканини, пошук нових ранніх діагностичних критеріїв оцінки функції печінки і розробка гепатопротекторної терапії при прееклампсії є актуальним напрямком.
У якості гепатопротектора нашу увагу привернув вітчизняний препарат піфламін, діючою речовиною якого є рослинні флавоноіди, що поряд з гепатопротекторним ефектом, мають виражені антиоксидантні властивості, антипротеінуричні, спазмолітичні і діуретичні ефекти, а також мають здатність через гноблення ангіотензинперетворюючого ферменту нормалізувати судинний тонус (О.Р. Грек, 1999; Н.В. Башмакова, 2002).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною комплексної НДР Харківської медичної академії післядипломної освіти і плану наукових досліджень кафедри відповідно до республіканської програми “Охорона здоров’я материнства і дитинства”(№ держреєстрації 0195U02062). Автором виконано фрагмент роботи з діагностики впливу прееклампсії на морфо-функціональний стан печінки.
Мета дослідження. Мета даної роботи –оптимізація діагностики ураження печінки у вагітних, визначення особливостей впливу прееклампсії на функціональний та анатомо-морфологічний стан печінки та розробка комплексної терапії прееклампсії із застосуванням рослинних флавоноідів з гепатопротекторною дією.
Для досягнення мети були встановлені наступні завдання:
Об’єкт дослідження –прееклампсія вагітних.
Предмет дослідження –діагностика та лікування ураження печінки при прееклампсії легкого та середнього ступеня.
Методи дослідження. Для досягнення поставленої мети в роботі використані клініко-лабораторні, клініко-інструментальні, біохімічні, імуноморфологічні, морфологічні та статистичні методи.
Наукова новизна одержаних результатів. На основі ретроспективного патологоанатомічного аналіа, дослідження морфології печінкової тканини жінок, що вмерли від тяжкої прееклампсії та еклампсії, встановлені типові для прееклампсії ушкодження печінкової паренхіми, які розкривають деякі механізми поразки печінкової тканини при гестозі. Вперше для вагітних запропонований метод доплирометриї кровообігу в судинах печінки для оцінки ураження її при прееклампсії. Вперше проведене наукове обґрунтування можливості застосування рослинного поліфлавоноїдного препарату піфламін як гепатопротектора у вагітних із прееклампсією. Доведено переваги розробленого методу лікування прееклампсії в порівнянні з традиційними терапевтичними підходами.
Практична значимість одержаних результатів. Отримано більш повні відомості про типові морфофункціональні порушення в печінці при гестозі. Визначені діагностично значимі показники залучення тканини печінки в патогенез прееклампсії, що можуть бути використані для оцінки тяжкості патологічного процесу, визначення необхідності проведення гепатопротекторної терапії і прогнозування результату вагітності.
Розроблений і впроваджений у клінічну практику патогенетично обґрунтований метод терапії порушень функціональної активності печінки у вагітних із прееклампсією з використанням препарату піфламін, що дозволив підвищити ефективність лікування прееклампсії, забезпечити стійку клінічну ремісію, сприяв поліпшенню стану плода і більш успішному результату вагітності.
Результати проведених досліджень впроваджені в роботу відділення патології вагітних, обсерваційного відділення Харківського міського клінічного пологового будинку із неонатологічним стаціонаром, пологового будинку №1 м. Харкова, міського спеціалізованого клінічного пологового будинку №5 м. Харкова, міського клінічного пологового будинку № 2 та міського пологового будинку № 3 м. Харкова.
Основні положення дисертації використовуються в навчальному процесі на кафедрі перинатології та гінекології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедрі акушерства і гінекології № 2 Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО), кафедрі педіатрії, акушерства і гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського Національного університету імені В.Н. Каразіна (ХНУ).
Особистий внесок здобувача. Планування і виконання наукових досліджень проведено безпосередньо автором. Дисертантом особисто здійснені патентно-інформаційний пошук і підготовка літературного огляду з обґрунтуванням актуальності даного науково-практичного дослідження, визначені мета та задачі дослідження. Наукові положення і результати, що виносяться на захист, отримані здобувачем особисто. Дисертант самостійно проводила УЗД, досліджувала вміст ліпідів, активність ферментів, визначала стан системи ПОЛ-АОСЗ, запропонувала і впровадила в практику оригінальну діагностичну методику доплирометриї кровообігу судин печінки при гестозі. Автором самостійно проводилася статистична обробка й аналіз отриманих результатів, формулювання основних положень і висновків, впровадження практичних рекомендацій. Публікації, повідомлення на конференціях підтверджують її особистий внесок у тлумачення і узагальнення матеріалів роботи.
Апробація результатів дослідження. Основні положення і висновки дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на науково-практичній конференції “Фармацевтична опіка в перинатології” (Харків, 2003), засіданні Харківського науково-медичного товариства (2004), науково-практичної конференції “Досягнення молодих вчених –майбутнє медицини” (Харків, 2004), Науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України (Харків, 2004). Обговорення матеріалів роботи відбулося на спільному засіданні кафедр перинатології та гінекології ХМАПО, акушерства та гінекології №1 ХМАПО, педіатрії, акушерства і гінекології факультету фундаментальної медицини ХНУ імені В.Н. Каразіна від 27.04.2005 р.
Публікації за темою дисертації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 3 у виданнях, що зареєстровані ВАК України, 3 –в збірниках наукових праць.
Обсяг і структура дисертації. Роботу викладено на 159 сторінках машинопису. Вона складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел на 25 сторінках містить 244 літературних джерел, з них 194 вітчизняних та 50 іноземних. Робота ілюстрована 28 таблицями, 24 малюнками, що займають 9 сторінок.
Матеріал і методи дослідження. Обстежено 140 вагітних із прееклампсією: 80 вагітних із прееклампсією легкого ступеня склали групу I, 60 вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості –групу II. Надалі кожна з груп була розподілена в залежності від проведеного лікування гестоза: у групі IA (50 вагітних) і групі IIA (30 вагітних) проводилася традиційна терапія прееклампсії з урахуванням ступеня тяжкості, у якості гепатопротектора використовувався рослинний препарат Хофітол; у групі ІБ (30 вагітних) і групі ІІБ (30 вагітних) традиційна терапія гестоза сполучалася з гепатопротекторною терапією з використанням піфламіну. Контрольну групу склали 30 вагітних, у яких гестація протікала фізіологічно. З метою порівняльної оцінки функціональної активності печінки при фізіологічній гестації було проведене обстеження 30 здорових невагітних жінок. Проведено ретроспективний аналіз 60 випадків летальних виходів жінок –породілей з тяжкої прееклампсією і еклампсією, за матеріалами Центральної прозектури міста Харкова і Харківської області за минулі 25 років (1978-2003 р.) з сучасним морфологічним та гістохімічним дослідженням препаратів печінки померлих жінок. Проводилась окраска препаратів гематоксиліном еозином, пікрофуксином по ван Гізону та Малорі; гістохімічна оцінка матеріалу: ШІК-реакція, реакція Фельгена–Россенбека, реакція Браше, реакція Даніелі, інтенсивніть гістохімічних рекцій оцінювалась на цитоспектрофотометрі “Ломо” в умовних одиницях оптичної щільності. Ліпіди визначались окраскою Суданом III.
Оцінка ступеня тяжкості прееклампсії проводилась відповідно до методичних рекомендацій МОЗ України (2002) та наказу № 676 МОЗ України (2004). Для аналізу перебіга вагітності та пологів у жінок з прееклампсією проводили загальноприйняте лабораторне та клініко-інструментальне обстеження (клінічний аналіз крові, сечі, біохімічне дослідження крові, коагулограмма). Для оцінки стану фетоплацентарного комплексу використовували зовнішню кардіотокографію на фетальному біомоніторі RFT Biomonitor BMT 9141 в умовах нестресового тесту, ультразвукову біометрію плоду, плацентографію, оцінку біофізичного профілю плоду на апараті Toshiba Models SAL-38AS, доплерометричне дослідження основних показників кровообігу в судинах, що характеризують кровопостачання фетоплацентарного комплексу.
Проводилося ультразвукове сканування печінки, доплирометрична оцінка кровообігу в печінковій артерії, воротній вені, визначався функціональний резерв печінки за методикою Е.І. Гальперина та співавт. (1992 р.). Оцінювалася активність перекісного окислення ліпідів (ПОЛ) за рівнем малонового діальдегиду (МДА), дієнових конюгат (ДК) та гідроперекісей ліпідів (ГП), також обчислювався коефіцієнт активності перекісного окислення ліпідів (КПОЛ). Стан системи антиоксидантного захисту (АОСЗ) розраховували за рівнем супероксиддисмутази (СОД), каталази (КТЛ) та глутатіонпероксидази (ГлПО) з обчислюванням коефіцієнту активності системи антиоксидантного захисту (КАОСЗ). Відповідність активностей ПОЛ та АОСЗ визначали за відношенням КДБ = К пол / КАОС.
Синтетичну активність печінки оцінювали за показниками білкового, вуглеводного, ліпідного та пігментного обмінів. Дезінтоксикаційну функцію печінки оцінювали за рівнем аміаку, креатинину і сечовини крові. З метою оцінки ступеня ендогенної інтоксикації вивчався рівень у крові МСВ за методом Н.І. Габріелян (1983) на спектрофотометрі СФ-46. Ступінь ушкодження гепатоцитів оцінювався за активністю органоспецифічних ферментів: аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), глутаматдегідрогензи (ГлДГ). Характер жовчовидільної функції оцінювався за рівнем лужної фосфатази. Вивчався вплив функціональної активності печінки на систему гемостазу. Статистичне опрацювання отриманих даних проводили з використанням методу варіаційної статистики за Ст’юдентом за допомогою стандартних програм статистичного аналізу Microsoft Exel 5,0.
Результати власних досліджень та їх обговорення. Переважну більшість обстежених пацієнток складали молоді жінки у віці 18-23 роки
(52,5 5,6% в групі I та 50,0 6,5% в групі II), що узгоджується з даними, отриманими при ретроспективному аналізі тяжких форм гестозов, де випадки смерті від гестоза в зазначеній віковій групі склали 38%. Перебіг даної вагітності в більшості пацієнток із прееклампсією було обтяжено раннім гестозом, клінікою загрозливого аборту вже в I триместрі. Спостерігалася пряма залежність між ступенем тяжкості прееклампсії і частотою виявлення плацентарної недостатності та затримки розвитку плода, що підтверджує думку ряда авторів про спільність основних ланок патогенезу даних ускладнень гестації. Аналіз екстрагенітальної захворюваності в пацієнток із прееклампсією підтверджує числену інформацію про те, що прееклампсія частіше виникає у вагітних з обтяженим соматичним анамнезом, з переважним ураженням серцево-судинної і сечовидільної систем.
Середня величина діастоличного артеріального тиску в пацієнток із прееклампсією легкого ступеня (група I) складала 90 10 мм.рт.ст., у пацієнток із прееклампсією середнього ступеня тяжкості (група II) – 15 мм. рт. ст., у той час як у вагітних контрольної групи – 5мм.рт.ст., (p < 0,05). Протеінурія в разовій порції сечі в пацієнток групи I складала 0,450 0,020 г/л, у пацієнток групи II –,600 0,050 г/л, (p < 0,05), у той час як у вагітних контрольної групи –,025 0,005 г/л, (p < 0,05). Набряки, переважно стоп і гомілок, спостерігалися в 83,8% пацієнток групи I, і в 91,7% пацієнток групи II (у 25,0% були присутні набряки кістей рук).
Ультразвукова плацентографія виявила перевагу інволютивно-дистрофічних змін (гіпоплазії плаценти, її передчасного дозрівання), а також розширення синусів базальних вен і міжворсинчатого простору у 54 (67,5%) пацієнток групи I, і у 51 (85,0%) пацієнток групи II, (p < 0,05); що відбиває гемодинамічні порушення в плаценті. Доплерометрична оцінка показників кровотока в основних судинах фетоплацентарного комплексу продемонструвала при прееклампсії легкого ступеня підвищення СДВ в матковій артерії на 8-12%, у спіральних артеріях на 16-21,5%, в артерії пуповини плоду на
,7-7,3%, що вело до зниження плацентарного коефіцієнта на 8,5-10%, при зниженні СДВ в середній мозковій артерії плоду на 10,8-16,6% і зниженні церебро-плацентарного індексу, що відбиває формування компенсаторно-пристосувального механізму кровопостачання мозкової тканини при гіпоксії. Відповідні показники при прееклампсії середнього ступеня тяжкості характеризувалися ще значнішим підвищенням СДВ в матковій артерії на 20,5-21%, у спіральних артеріях –на 25,2-27,6%, в артерії пуповини плода на 24,3-26,8%, що вело до зниження плацентарного коефіцієнта 30-31,6%, а прогресуюче компенсаторне зниження СДВ в середній мозковій артерії плода на 24,2-37,4% до ще більшого зниження церебрально-плацентарного індексу. Для вагітних групи I найбільш типовою була оцінка біофізичного профілю плода в 7-9 балів – 58 (72,5%) спостережень, а для пацієнток групи II –-8 балів –(76,7%) спостережень. Оцінка біофізичного профілю плода нижче 6 балів групі I склала 4 (5,0%) випадків, а в групі II –(16,7%), (p < 0,05).
З метою встановлення найбільш типових механізмів ушкодження печінки при прееклампсії нами проаналізовано 60 випадків смерті від тяжкої прееклампсії та еклампсії. Середній вік померлих складав 25,9 0,3 років, більшість з них були першородячі – 34 (56,7%), екстрагенітальний анамнез був обтяжений хронічним пієлонефритом у 21 (35,0%), анемією у 18 (30,0%), гіпертонічною хворобою у 9 (15,0%), вегетосудинною дистонією у 29 (48,3%), ожирінням у 10 (16,7%). В підтвердження даних про атиповий перебіг прееклампсії варто вказати, що традиційна тріада Цангемейстера була присутня тільки у 32 (53,3%) пацієнток, незважаючи на те, що з моменту надходження в стаціонар їх стан вже розцінювався як тяжкий. З біохімічних показників, що відбивають функціональну активність печінки, звертало увагу зниження рівня загального білка, різке зниження альбумінової фракції білка, підвищення рівня білірубіна в 3-4 рази, ферментів (АсАТ, АлАТ, амілази) у 5 і більш разів, зниження залишкового азоту при паралельному підвищенні рівня сечовини і креатинина, зниження концентрації фібриногену.
Аналіз клініко-анатомічних епікризів дозволив встановити, що в 24 (40,0%) випадків безпосередньою причиною смерті з’явилася печінково-ниркова недостатність, в інших випадках причиною смерті були порушення в системі гемостазу –ДВЗ синдром, стовбуровий інсульт, набряки легень і мозку.
Гістологічні ознаки ушкодження печінки були присутні у всіх 60 (100%) померлих. Морфологічне вивчення препаратів печінки дозволило встановити, що поразка печінкової паренхіми при тяжких гестозах відбувається, насамперед, за рахунок білкової дистрофії гепатоцитів цетролобулярних відділів; при тривалому впливі ушкоджуючого фактора, він змінюється коагуляційним і колікваційним некрозом гепатоцитів, що веде до порушення балкової будівлі печінкової часточки. Периферичні відділи часточки, за рахунок особливостей кровопостачання зберігають свою морфологію, більш того, виявляють ознаки компенсаторно-адаптивної перебудови, що, однак, при гепатаргії виснажується. Ознаки жирової дистрофії гепатоцитів, переважно в центральних відділах часточки також свідчать про гіпоксичний генез патології.
Отримана гістологічна картина укладається в концепцію виникнення при гестозі ішемічного гепатоза, при якому ушкодження в печінковій часточці починаються з центролобулярної зони і при прогресуванні патології можуть поширюватися на всю часточку. Настільки типове ушкодження в печінковій часточці при тяжких формах прееклампсії та еклампсії пояснюється особливостями гемодинамики печінкової часточки, аферентне кровопостачання якої здійснюється за рахунок воротної вени та печінкової артерії, оксигенація здійснюється переважно за рахунок крові, що поступає через печінкову артерію. Тому при погіршенні аферентного кровопостачання, периферично розташовані в часточці гепатоцити деяку кількість кисню одержують, а гепатоцити центральних відділів часточок страждають від гіпоксії. Ступінь функціональних змін у клітинах печінки як свідчить ретроспективний аналіз, має залежність від тривалості впливу фактора та ступеня тяжкості гестозу.
Отримані гістологічні ознаки поразки печінкової тканини при тяжких формах гестозу спрямували діагностичний пошук на визначення показників кровообігу в аферентних сосудах печінки у вагітних обстежених груп. У контрольній групі відзначалось підвищення швидкості кровообігу в печінковій артерії, але воно достовірно не відрізнялось від показників невагітних жінок (табл. 1).
Таблиця 1
Показники кровообігу в печінковій артерії у пацієнток обстежених груп
|
Показники |
Здорові невагітні жінки (n = 30) |
Контрольна група (n = 30) |
Група I (n = 80) |
Група II (n = 60) |
|
Систолічна швидкість кровообігу, см/сек |
94,5 5,4 |
,6 6,2 |
,4 4,8 |
,8 5,3 |
|
Діастолична швидкість кровообігу, см/сек |
32,2 4,3 |
,5 4,3 |
,2 4,0 |
,6 4,3 |
|
Об’ємна швидкість кровообігу, мл/хв. |
624 28 |
31 |
27 |
30 |
|
ІР |
0,66 0,03 |
,63 0,02 |
0,69 0,02 |
0,73 0,03 |
|
ПІ |
0,98 0,02 |
0,92 0,03 |
1,06 0,02 |
1,14 0,03 |
|
СДВ |
2,93 0,19 |
,70 0,13 |
3,26 0,27 |
3,65 0,44 |
Примітка: –різниця з показниками у здорових невагітних жінок статистично достовірна, (p < 0,05); –різниця з показниками контрольної групи статистично достовірна, (p < 0,05); –різниця з показниками групи I статистично достовірна, (p < 0,05).
У вагітних групи I та II мало місце достовірне зниження об’ємної швидкості кровообігу, показників максимальної систоличної та діастоличної швидкостей. Зниження об’ємної швидкості кровообігу, яке характеризує кровопостачання органу, було прямо пропорційно тяжкості прееклампсії: при прееклампсії легкого ступеня (група I) визначалось зниження на 20,6%, а при прееклампсії середнього ступеня –на 32,1%. Підвищення індексу резистентності (ІР) при прееклампсії свідчить про підвищення судинного опору в басейні печінкової артерії.
Фізіологічна вагітність супроводжується збільшенням базальної об’ємної швидкості кровообігу в воротній вені, але харчове навантаження сприяло значно меншому збільшенню об’ємного кровообігу, ніж у здорових невагітних жінок. Так, індекс функціонального резерву у здорових невагітних жінок дорівнював 2,1, в той час як у здорових вагітних жінок тільки 1,6, що відображає зниження функціонального резерву печінки у вагітних (рис. 1).
Наявність прееклампсії супроводжувалась прогресуючим зниженням об’ємної швидкості базального кровообігу в воротній вені. Проведення навантажувальної проби супроводжувалося менш вираженою, ніж при фізіологічній гестації, реакцією капілярної мережі печінки. Індекс функціонального резерву печінки при наростанні тяжкості прееклампсії прогресивно знижувався: при прееклампсії легкого ступеня (група I) –,5; при прееклампсії середнього ступеня (група II) –,3.
Рис. 1. Аналіз швидкості кровообігу в воротній вені під час функціональної проби у вагітних обстежених груп
Таким чином, вже при прееклампсії легкого ступеня кровопостачання органу знижується за рахунок артеріолоспазму, зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення в’язкості крові у порівнянні з показниками при фізіологічній гестації. Одним з основних механизмів пошкодження печінки при прееклампсії є зниження кровообігу в аферентних судинах печінки (печінковій артерії і воротній вені), що веде до гіпоксії центролобулярних гепатоцитів, аж до некрозу.
Гіпоксія, в умовах якої функціонують гепатоцити при прееклампсії, сприяє виникненню прогресуючих порушень в основних видах обміну речовин. У нашому дослідженні первинною ланкою були порушення у вуглеводному обміні, що виявлялося надлишком молочної та піровіноградної кислот. Вже при прееклампсії легкого ступеня показник молочної кислоти був в 2,87 разів вище, ніж в контрольній групі, а при прееклампсії середнього ступеня –в 4,09 рази. Підвищення цих метаболітів вуглеводного обміну вказує на гіпоксичний характер пошкодження печінки. Накопичення кислих метаболітів сприяє руйнуванню лізосомальних мембран гепатоцитів з виходом у цитоплазму кислих гідролаз, що викликає ушкодження гепатоцитів та веде до вторинних порушень в обміні білків у вигляді гіпоальбумінемії, диспротеінемії, за рахунок підвищення рівня 1 і 2- глобулінів, -глобулінів. Альбуміново / глобуліновий коефіцієнт при прееклампсії легкого ступеня складав 0,93 0,03; при прееклампсії середнього ступеня –,74 0,02,
(p < 0,05); в той час як в контрольній групі –,23 0,03, (p < 0,05). При прееклампсії середнього ступеня тяжкості приєднуються порушення коагуляційної ланки гемостазу, багато складових якої мають білкову структуру та синтезуються в печінці: виявлене зниження вмісту фібриногену, протромбіну та антитромбіну III.
Розвиток при прееклампсії легкого та середнього ступенів тяжкості гіперліпідемії і дисліпопротеінемії з підвищенням атерогенного потенціалу крові пояснює генез жирової інфільтрації печінки при тяжких формах прееклампсії і гноблення синтезу вазоділятаторних медіаторів.
Підтвердженням зниження детоксикаційної функції печінки при прееклампсії служить підвищення рівня МСВ, рівня аміаку, креатинину та сечовини у крові, що є універсальними маркерами формування та зростання ендогенної інтоксикації (табл. 2).
Універсальним механізмом відповіді організму на зміну кисневого режиму є порушення процесів окисного фосфорилювання, що, у свою чергу, сприяє оксигеназному шляху утилізації кисню і сприяє активації ПОЛ у клітці. Дисбаланс між активністю ПОЛ і АОСЗ при прееклампсії середнього ступеня тяжкості може служити причиною глибоких порушень структури і функції фосфоліпідного шару клітинних мембран гепатоцитів (рис. 2).
Виявлена нами стадійність розвитку функціональних змін в печінці цілком відповідає виявленої при гістологічному дослідженні препаратів печінки тенденції до ушкодження, в першу чергу, гепатоцитів центролобулярных відділів, відповідальних за гліколіз і детоксикацію, з наступним залученням у процес гепатоцитів, відповідальних за синтез і метаболізм білків і ліпідів.
Таблиця 2
Маркери детоксикаційної функції печінки у вагітних обстежених груп
|
Показники |
Контрольна група (n = 30) |
Група I (n = 80) |
Група II (n = 60) |
|
Рівень МСВ, умов.од. |
0,23 0,03 |
,34 0,04 |
,38 0,04 |
|
Аміак крові, мкмоль/л |
45,7 4,3 |
,5 5,3 |
,5 5,2 |
|
Креатинин крові, мкмоль/л |
73,2 5,6 |
,8 6,2 |
,6 12,4 |
|
Сечовина крові, ммоль/л |
6,8 0,4 |
,2 0,4 |
,8 0,3 |
Примітка: –різниця з показниками контрольної групи статистично достовірна, (p < 0,05); –різниця з показниками групи I статистично достовірна, (p < 0,05).
Рис.2. Аналіз співвідношення процесів ПОЛ-АОСЗ у вагітних обстежених груп.
Вивчення у пацієнток обстежених груп біохімічних маркерів функціональної активності гепатоцитів дозволяє стверджувати про наявність первинних ознак печінково-клітинної недостатності вже при прееклампсії легкого ступеня. Нами встановлене збільшення активності печінкових трансаміназ у більшому ступені за рахунок АлАТ (у групі I в 2,29 разів, а в групі II в 2,89 разів, у порівнянні з показниками в контрольній групі) та індикаторного цитоплазматичного ферменту гепатоцитів –ЛДГ (у групі I в 1,44 разів, а в групі II в 1,62 разів). При прееклампсії середнього ступеня спостерігалося значне підвищення мітохондріального ферменту гепатоцитів –ГлДГ в 3,21 раз, що свідчить про розпад мітохондрій, крім того, даний фермент-маркер центролобулярних некрозів гепатоцитів. Підвищення активності лужної фосфатази в 1,44 разів при прееклампсії легкого ступеня та в 1,95 раз при прееклампсії середнього ступеня тяжкості і схильність до підвищення рівня холестерину при прееклампсії демонструвало нам наявність у ряду пацієнток помірно вираженого синдрому холестаза.
Ушкодження печінки при прееклампсії являє собою тривалий процес від функціональних до морфологічних змін, на перебіг яких на ранніх етапах захворювання ще можна впливати. Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло більш ефективній ліквідації протеїнурії і набряків у пацієнток із прееклампсією середнього ступеня тяжкості, ніж традиційна терапія.
Аналіз біофізичного профілю плода за методом А.М. Vintzilios дозволив встановити, що комплексна терапія із застосуванням піфламіна в більшому ступені сприяє поліпшенню біофізичного профілю плода, ніж традиційна терапія: у вагітних групи IA біофізичний профіль плода підвищився з
,6 балів до 8,2 балів, в той час як у вагітних групи IБ до 8,6 балів; у вагітних групи IIА оцінка зросла з 6,5 балів до 7,5 балів, а у вагітних групи II Б до
,2 балів. При прееклампсії середнього ступеня проведена терапія не підвищила показник біофізичного профілю плодів до показників в контрольній групі, а аналіз регресії кожного з показників диктує необхідність більш раннього виявлення і лікування прееклампсії, доки не встигло сформуватися порочне коло розладів гемодинаміки. Вплив комплексної терапії з піфламіном на показники гемодинаміки в фетоплацентарному колі був вірогідно більш ефективним, ніж традиційна терапія при прееклампсії середнього ступеня тяжкості.
Як традиційний метод, так і комплексне лікування з піфламіном сприяють поліпшенню гемодинаміки в печінковій артерії, причому при прееклампсії легкого ступеня вдалося підвищити об’ємний кровоток до нормативних показників для даного терміну гестації. Результати терапії були вірогідно краще при прееклампсії легкого ступеня (табл. 3).
Також звертало увагу більш ефективне підвищення об’ємного кровообігу у воротній вені під впливом комплексної терапії з використанням піфламіну, що зумовлюється більшою залежністю гідромеханічного опору в даній судині від впливу нервової і гуморальної регуляції. Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло нормалізації об’ємного кровообігу у воротній вені навіть при прееклампсії середнього ступеня тяжкості (табл. 3). Підтвердженням позитивного впливу комплексної терапії з піфламіном на показники воротної гемодинаміки, стали показники функціонального резерву печінки.
Запропонована комплексна терапія продемонструвала вплив на основні ланки патогенезу поразки печінкової паренхіми при гестозі. Вона ефективно сприяла зниженню рівня маркерів ендогенної інтоксикації, зниженню активності ПОЛ, рівня МСВ, що можна розцінювати як відновлення детоксикаційної функції печінки.
Таблиця 3
Результати впливу запропонованих методів лікування
прееклампсії на показники печінкової гемодинаміки (мл/хв.)
|
Клінічна група |
Печінкова артерія |
Воротна вена |
|
|
Контрольна група (n = 30) |
31 |
40 |
|
|
Група I (n = 80) |
До лікування |
528 27 |
36 |
|
Група IА (n = 50) |
25 |
32 |
|
|
Група IБ (n = 30) |
30 |
30 |
|
|
Група II (n = 60) |
До лікування |
451 30 |
34 |
|
Група IIА (n = 30) |
24 |
35 |
|
|
Група IIБ (n = 30) |
28 |
35 |
Примітка: –різниця з показниками до лікування статистично достовірна,
(p < 0,05); –різниця з показниками групи IA та IIА статистично достовірна, (p < 0,05); –різниця з показниками контрольної групи статистично достовірна, (p < 0,05).
Комплексна терапія з піфламіном виявилась високоефективною при прееклампсії легкого ступеня, сприяючи зниженню кількості пацієнток з печінково-клітинною недостатністю на 73,3%, кількості пацієнток з холестазом на 76,6%, маркери цитолізу в групі IБ були виявлені тільки в однієї пацієнтки –,3%. При прееклампсії середнього ступеня комплексна терапія з піфламіном трохи в меншому ступені сприяла ліквідації синдрому печінково-клітинної недостатності –зниження на 69,2%, синдрому холестазу –на 79,9%, впливала, на відміну від традиційної терапії, на маркери цитолізу, знижуючи виявлення його маркерів на 61,4%.
Застосування комплексної терапії з піфламіном сприяло пролонгуванню вагітності (пологів в строк в групі IБ відбулося на 16,0% більш ніж в групі IA, а в групі IIБ на 13,3% ніж в групі IIА), що сприяло зниженню захворюваності новонароджених.
Впровадження розробленої доплерометричної оцінки кровопостачання печінки, оцінки її функціонального резерву можуть бути використані в комплексі з загальноприйнятими методами дослідження вагітних з прееклампсією, та дозволить своєчасно почати гепатопротекторну терапію, що значно покращить прогноз для матері та новонародженого.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової задачі –обґрунтування та удосконалення методів ранньої діагностики впливу прееклампсії на функціональний стан печінки, розроблена комплексна терапія прееклампсії легкого та середнього ступенів тяжкості із застосуванням рослинних флавоноідів з гепатопротекторною дією.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
. Для впровадження в клінічну практику запропоновано метод оцінки функції печінки при прееклампсії, який складається з доплерометричного дослідження кровообігу в печінковій артерії, визначення об’ємної швидкості кровообігу в воротній вені та функціонального резерву печінки.
Алгоритм діагностики: при фізіологічній гестації в терміні 29-37 тижнів показники кровообігу в печінковій артерії не відрізнялись від показників у здорових невагітних жінок (об’ємна швидкість кровообігу –
665 31 мл/хв.; ІР –,63 0,02; ПІ –,92 0,03; СДВ –,70 0,13); кровообіг в воротній вені характеризувався збільшенням базальної об’ємної швидкості кровообігу на 8,9%, функціональний резерв печінки був значно меншим (1,6), ніж у невагітних (2,1). При прееклампсії легкого ступеня об’ємна швидкість кровообігу в печінковій артерії знижувалась на 25,9% (об’ємна швидкість кровообігу – 27 мл/хв.; ІР –,690,02; ПІ –,060,02; СДВ –,260,27), базальна об’ємна швидкість кровообігу в воротній вені знижувалась на 15,2%, функціональний резерв печінки –,5. При прееклампсії середнього ступеня тяжкості об’ємна швидкість кровообігу в печінковій артерії знижувалась на 32,2% (об’ємна швидкість кровообігу – 30 мл/хв.; ІР –,73 0,03;
ПІ –,14 0,03; СДВ –,65 0,44), базальна об’ємна швидкість кровообігу в воротній вені знижувалась на 22,8%, функціональний резерв печінки –,3.
. З метою профілактики та лікування ішемічного гепатозу при прееклампсії наряду з традиційною терапією гестозу рекомендовано використання рослинного флавоноїдного гепатопротектора піфламін по 1 таблетці три рази на добу за 30 хв. до прийому їжі протягом 20 діб.
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЯ
Ольховська В.М. Особливості ураження гепатобіліарної системи у вагітних з прееклампсією та шляхи їх корекції. Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 –акушерство і гінекологія. Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2005.
Робота присвячена визначенню особливостей впливу прееклампсії на функціональний та анатомо-морфологічний стан печінки, оптимізації діагностики ураження печінки у вагітних та розробці комплексної терапії прееклампсії із застосуванням рослинних флавоноідів з гепатопротекторною дією.
На основі ретроспективного аналізу патоморфологічних епікризів та морфологічних досліджень препаратів печінки жінок, що вмерли від тяжкої прееклампсії і еклампсії, доведено пошкодження печінкової паренхіми в 100% випадків, яке характеризується ознаками ішемічного гепатозу, генез якого пов’язаний зі зниженням кровообігу в аферентних судинах печінки (печінковій артерії і воротній вені). За допомогою клініко-лабораторних, клініко-інструментальних, біохімічних, імуноморфологічних, морфологічних методів дослідження визначено низку об’єктивних критеріїв розвитку ішемічного гепатозу при прееклампсії, доведена інформативність доплерометричного дослідження показників кровообігу в печінковій артерії та воротній вені як метода ранньої та неінвазивної діагностики змін гемодінамики в печінці, розкриті деякі механізми розвитку печінкової недостатності при прееклампсії.
Доведено, що комплексна терапія прееклампсії із застосуванням рослинного флавоноїдного препарату піфламін є патогенетично обумовленою, тому що вона поліпшує гемодинаміку в аферентних судинах печінки та фетоплацентарному комплексі, володіє антиоксидантною активністю, гіполіпідемічною, жовчогінною, гіпохолестеринемічною та дезінтоксикаційною дією, попереджує цитоліз гепатоцитів, сприяє покращенню стану плода за рахунок покращення плодово-плацентарної гемодинаміки, доношуванню вагітності та зменшенню показників перинатальної захворюваності.
Ключові слова: прееклампсія, печінкова недостатність, флавоноіди, піфламін
АННОТАЦИЯ
Ольховская В.Н. Особенности поражения гепатобилиарной системы у беременных с преэклампсией и пути их коррекции. Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 –акушерство и гинекология. Харьковский государственный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2005.
Работа посвящена определению особенностей влияния преэклампсии на функциональное и анатомо-морфологическое состояние печени, оптимизации диагностики поражения печени у беременных и разработке комплексной терапии преэклампсии с применением растительных флавоноидов с гепатопротекторным действием.
Обследовано 140 беременных с преэклампсией. 80 беременных с преэклампсией легкой степени составили группу I, 60 беременных с преэклампсией средней степени тяжести –группу II. В дальнейшем каждая из групп были разделены в зависимости от проводимого лечения гестоза: в группе IА
(50 беременных) и в группе IIА (30 беременных) проводилась традиционная терапия преэклампсии с учетом степени тяжести, в качестве гепатопротектора использовался хофитол; в группах IБ (30 беременных) и IIБ (30 беременных) традиционная терапия гестоза сочеталась с гепатопротекторной терапией с использованием пифламина. Контрольную группу составили 30 беременных, у которых гестация протекала физиологически. С целью сравнительной оценки функциональной активности печени при физиологической гестации было проведено обследование 30 здоровых небеременных женщин. Проведен ретроспективный анализ 60 случаев летальных исходов женщин –родильниц с тяжелой преэклампсией и эклампсией, по материалам Центральной прозектуры города Харькова и Харьковской области за истекшие25 лет
(1978–2003 г.г.) с морфологическим исследованием препаратов печени умерших женщин.
Оценка степени тяжести преэклампсии проводилась в соответствии с методическими рекомендациями МЗ Украины. Проводилось ультразвуковое сканирование печени, допплерометрическая оценка кровотока в печеночной артерии, воротной вене, определялся функциональный резерв печени. Оценивалась активность ПОЛ и АОСЗ. Синтетическую активность печени оценивали по показателям белкового, углеводного, липидного и пигментного обменов. Дезинтоксикационную функцию печени оценивали по уровню аммиака, креатинина и мочевины крови. С целью оценки степени эндогенной интоксикации изучался уровень в крови МСМ. Степень повреждения гепатоцитов оценивалась по активности органоспецифических ферментов, характер желчевыделительной функции –по уровню щелочной фосфатазы. Изучалось влияние функциональной активности печени на систему гемостаза. Для оценки состояния плода проводилась непрямая кардиотокография, оценка биофизического профиля плода, допплерометрическое исследование основных показателей, характеризующих кровоток в фетоплацентарном комплексе.
На основе ретроспективного анализа клинико-анатомических эпикризов и морфологических исследований препаратов печени женщин, которые умерли от тяжелой преэклампсии и эклампсии, доказано наличие повреждений печеночной паренхимы в 100% случаев, которое характеризуется признаками ишемического гепатоза, генез которого связан со снижением кровотока в афферентных сосудах печени (печеночной артерии и воротной вене). С помощью клинико-лабораторных, клинико-инструментальных, биохимических, иммуноморфологических, морфологических исследований определен ряд объективных критериев развития ишемического гепатоза при преэклампсии, доказана информативность допплерометрического исследования показателей кровотока в печеночной артерии и воротной вене как метода ранней и неинвазивной диагностики изменений гемодинамики в печени, раскрыты некоторые механизмы развития печеночной недостаточности при преэклампсии.
Доказано, что комплексная терапия преэклампсии с применением растительного флавоноидного препарата пифламин является патогенетически обусловленной, так как она улучшает гемодинамику в афферентных сосудах печени и фетоплацентарном комплексе, обладает антиоксидантной активностью, гиполипидемическим, желчегонным, гипохолестеринемическим и дезинтоксикационным действием, предупреждает цитолиз гепатоцитов, нормализует состояние плода за счет улучшения плодово-плацентарной гемодинамики, способствует донашиванию беременности и уменьшению показателей перинатальной заболеваемости.
Ключевые слова: преэклампсия, печеночная недостаточность, флавоноиды, пифламин.
SUMMARY
Olkhovskaya V.N. The peculiarities of hepatobiliar system lesions in pregnant women with preeclampsia and ways of their correction. Manuscript.
Thesis for a candidate’s degree by specialty 14.01.01.Gynecology and Obstetrics. Kharkov State Medical University MHP of Ukraine, Kharkov, 2005.
The work is devoted to the definition the peculiarities of preeclamptic pregnancy influence of functional, anatomic and morphological hepatic conditions, contribution of hepatic lesions better diagnostics and introduction of combined therapy with phytoflavonoids application due to hepatoprotective properties.
It was determined while we have been performing the retrospective clinical and anatomical analysis of the results of liver histological investigation in dead preeclamptic and eclamptic patients the total symptoms of hepatic tissue destruction. These changes were connected with ishaemic hepatosis due to decreased hemodynamics in afferental hepatic vessels (hepatic artery and portal vein). We have performed clinical, laboratory, instrumental, biochemical and morphological investigations and it was determined the branch of objective criteria of ishaemic hepatosis development in preeclamptic patients. We have proved the diagnostical value of Doppler ultrasound assessment of hepatic hemodynamics abnormalities and invented obvious mechanisms of liver insufficiency in preeclamptic patients.
The results of pathogenetically proved, application therapy was afferental liver vessels hemodynamics optimization and fetoplacental hemodynamics increased level. Additionally we have invented antioxidative activity and hypolipidemic, choleretic, detoxic modes of piphlamin action. So this drug promotes to the fetus normal well being, pregnancy prolongation and reduction of perinatal morbidity.
Key words: preeclamcia, hepatic insufficiency, flavonoids, piphlamin.
СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АлАТ –аланінамінотрансфераза
АОСЗ –антиоксидантна система захисту
АсАТ –аспартат амінотрансфераза
ГлПО –глутатионпероксидаза
ДВЗ –дисиміноване внутрисудинне згортання
ІР –індекс резистентності
К АОСЗ –коефіцієнт антиоксидантної активності
К ПОЛ –коефіцієнт пероксидації
ЛДГ –лактатдегідрогеназа
МСВ –молекули середньої ваги
ПІ –пульсаційний індекс
ПК –плацентарний коефіцієнт
ПОЛ –перекісне окислення ліпідів
СДВ –сістолодіастоличне відношення
Підписано до друку 8.09.2005 р.
Формат 6084 1/16. Папір офсетний. Гарнітура Times New Roman.
Офс. друк. Обл.-вид. арк. 0,9.
Замовлення № 720/05. Тираж 100 прим.
Видавництво ХНАДУ, 61200, м. Харків-МСП, вул. Петровського, 25
Свідоцтво державного комітету інформаційної політики, телебачення та радіомовлення України про внесення суб’єкта видавничої справи до державного реєстру видавців, виготівників і розповсюджувачів видавничої продукції,
серія ДК № 897 від 17.04.2002 р.