Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО
УДК 616.72-002.77+616.127-08
ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ДИСФУНКЦІЇ МІОКАРДА ЛІВОГО ШЛУНОЧКА У ХВОРИХ НА РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ
14.01.11- кардіологія
Авторефератдисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Сімферополь 2004
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.
Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Колчин Юрій Миколайович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №1.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук Сюрін Олексій Авраамович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри шпитальної терапії №2;
доктор медичних наук Коломієць Вікторія Володимирівна, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб №2.
Провідна установа: Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, відділ серцевої недостатності, м. Київ.
Захист відбудеться “ 26 ” березня 2004 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7).
З дисертацією можна ознайомиться у бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна 5/7).
Автореферат розісланий “ 12 “ лютого 2004 р.
Вчений секретар
спеціалізованої Вченої Ради Сахалтуєв А.Д.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА), з його варіабельними системними проявами та неухильним прогресуванням, займає одне з провідних місць серед захворювань сполученої тканини, які призводять до ранньої інвалідизації пацієнта і навіть передчасної смерті (Насонова В.А., 2001; Banks M., 2000). До найбільш поширених системних проявів РА належить ревматоїдне ураження серця (РУС) та судин (Бенца Т.М., 2001; Buckley C.D., 1997). Основною причиною смерті у хворих на РА є не сам артрит, а його ускладнення, серед них на першому місці серцево-судинні захворювання (37%) (Alpasian M, 2001; Banks M., 2001). Крім цього, за останній час захворюваність на РА в деяких регіонах України збільшилась у 1,5-2 рази (Коваленко В.Н., 2002). Тому лікування кардіальної патології у хворих на РА є актуальною проблемою не тільки в медичному, а й у соціальному аспекті (Коваленко В.М., 2002; Banks M., 2000).
В останні роки розуміння патогенезу РА збагатилося новими уявленнями. Було з’ясовано, що важливу роль у виникненні РА відіграють складні взаємодії на молекулярному рівні між імуноцитами, пов’язаними з ними цитокінами та клітинами мезенхімального матриксу. З’явилися нові погляди на роль інтерлейкіну- 1 та тумор-некротичного фактору на їх специфічні рецептори та різноманітні інгібітори. З’ясування механізмів регуляції метаболізму металопротеїназ та їх синтезу відкриває двері новим поглядам на патогенез артриту. Разом з тим залишаються і далі ще не розроблені підходи до лікування порушення функції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдне ураження серця (Насонов Е.Л., 2001; Alpasian M., 2001). Тому дослідження структурних та функціональних розладів з боку функції серця будуть сприяти розробці основних напрямів лікування порушення функції міокарда лівого шлуночка.
У той же час дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) при ураженні серця у хворих на РА з точністю відбиває стан регуляторних процесів серцевого ритму, що подає необхідну інформацію для якісної діагностики, оцінки ефективності проведення кардіальної терапії та прогнозування перебігу захворювання (Яблучанский М.І., 2001; Коркушко О.В., 2002; Deschamps A., 2002).
За рекомендаціями Європейського товариства кардіологів, блокатори бета-адренорецепторів та інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту рекомендовані для профілактики раптової серцевої смерті у хворих з серцевою недостатністю незалежно від причин, які викликали її розвиток. Крім цього, слід підкреслити, що БАБ поряд з ІАПФ знижують серцево-судинну смертність, раптову смертність, зменшують частоту трансформації безсимптомної дисфункції міокарда в клінічну, уповільнюють прогресування серцевої недостатності та знижують частоту госпіталізації хворих (Banach T., 2001; Lampert R., 2003).
Усе викладене вище робить актуальним проведення дослідження, присвяченого покращанню діагностики та лікування порушення функції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит з використанням ІАПФ і БАБ на підставі ЕхоКГ дослідження та аналізу ВСР.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є складовою частиною планової науково-дослідної теми „Клініко-патогенетична характеристика захворювань внутрішніх органів та їх корекція”, проведеної кафедрою шпитальної терапії №1 Луганського державного медичного університету (№ держреєстрації 0198U002238).
Мета дослідження: дати наукове обгрунтування доцільності використання та оцінити клінічну ефективність застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (периндоприлу) та блокатора бета-адренорецепторів (бетаксололу) у диференційованому лікуванні систолічної та діастолічної дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит.
Основні задачі дослідження:
1. Вивчити частоту та особливості ураження серця при ревматоїдному артриті у хворих різної статі в залежності від стадії і ступеня активності захворювання, тяжкості і поширеності суглобового синдрому.
. Визначити структурно-функціональний стан лівого шлуночка в хворих з ураженням серця при ревматоїдному артриті у залежності від активності процесу, стадії захворювання та комплексної медикаментозної терапії.
. Установити зміни показників варіабельності серцевого ритму у хворих на ревматоїдний артрит в залежності від типу порушення функції міокарда лівого шлуночка.
. Дати обгрунтування доцільності корекції порушення функції міокарда лівого шлуночка інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (периндоприлом) та блокатором бета-адренорецепторів (бетаксололом) з використанням варіабельності серцевого ритму.
. Установити клінічну ефективність диференційного використання інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (периндоприлу) та блокатору бета-адренорецепторів (бетаксололу) для корекції порушення систолічної та діастолічної функції міокарда лівого шлуночка у хворих з ураженням серця при ревматоїдному артриті.
Об'єкт дослідження –патогенез ураження серця у хворих на РА.
Предмет дослідження –зміни показників електрокардіографічного, ехокардіографічного, доплерівського, електрофізіологічного досліджень та даних оцінки ВСР у хворих на ревматоїдний артрит; патогенетичне обгрунтування та ефективність використання БАБ та ІАПФ для корекції виявлених змін.
Методи дослідження –загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено особливості клінічного перебігу ураження серця при ревматоїдному артриті у хворих різної статі в залежності від стадії, ступеня активності захворювання, його серопозитивності, тяжкості і поширеності суглобового синдрому.
Визначені показники ВСР у хворих на ревматоїдний артрит з ураженням серця, а також взаємозалежність показників систолічної, діастолічної функції серця та показників ВСР у хворих на ревматоїдний артрит з ураженням серця.
Надано наукове обгрунтування доцільності проведення ЕхоКГ дослідження та аналізу ВСР з метою діагностики дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит та призначення індивідуалізованого лікування.
Доведена клінічна ефективність диференційного використання БАБ і ІАПФ в лікуванні хворих на ревматоїдний артрит у залежності від наявності, типу порушення функції міокарда лівого шлуночка та показників ВСР.
Практичне значення одержаних результатів. Встановлено зміни показників ЕхоКГ дослідження серця та ВСР, котрі відбивають тяжкість перебігу ураження серця у хворих на ревматоїдний артрит. Доведено, що розвиток гіперсимпатикотонії та пригнічення парасимпатичних складових у хворих на ревматоїдний артрит з дисфункцією міокарда являє собою негативну ознаку відносно розвитку серцевої недостатності.
Доказано доцільність ЕхоКГ та ВСР досліджень хворим на ревматоїдний артрит з метою ранньої (доклінічної) діагностики ураження серця, типу дисфункції лівого шлуночка і призначення відповідного лікування. Доведена необхідність дослідження ВСР хворим на РА, що дозволяє індивідуалізувати терапію міокардіальної дисфункції.
Розроблено показання та впроваджено в клінічну практику диференційне призначення БАБ та ІАПФ у залежності від типу дисфункції міокарда лівого шлуночка та показників ВСР, встановлено початкові і цільові дози та кратність їх вживання.
Впровадження результатів дослідження в практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику лікувальних установ Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання (м. Донецьк), Луганської обласної клінічної лікарні (м. Луганськ), Луганської багатопрофільної міської лікарні №1 (м. Луганськ), Полтавської міської клінічної лікарні №4 (м. Полтава), а також у педагогічний процес Донецького, Харківського, Луганського державних медичних університетів.
Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого наведені у розділі “Огляд літератури” та свідчать про відсутність аналогічних наукових праць. Самостійно проводився підбір хворих та їх клініко-інструментальне обстеження. Проведено статистичну обробку даних і науковий аналіз отриманих результатів, сформована база даних. Здобувачем сформульовані основні положення та висновки роботи, запропоновані практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в клінічну практику.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорено на III Національному конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001), 6-му Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2003), спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Луганського державного медичного університету.
Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 робіт, з них 6 –в журналах, зареєстрованих ВАК України.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 187 сторінках тексту і вона складається зі вступу, 6 розділів (в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень), аналізу і узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, що містить 279 найменувань. Роботу ілюстровано 31 таблицями і 34 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Обстежено 122 хворих на РА віком від 23 до 56 років. Серед обстежених було 22 (18,1%) чоловіка та 100 (81,9%) жінок, які проходили лікування у відділенні ревматології 1-ої багатопрофільної лікарні м. Луганська. Середній вік хворих склав 49,141,40 років. Середня тривалість захворювання –,150,70 років. Діагностика захворювання базувалася на класифікаційних критеріях РА, запропонованих Американською асоціацією ревматологів (1987). Хворих на РА умовно було розподілено на 3 вікові групи: до 30 років –(4,9%) хворих, 30-55 років –(73%), старше 55 років –(22,1%). Як виявилося, представники різної статі не відрізнялися між собою за віковими групами (=1,39, р=0,420). Разом з тим, середній вік чоловіків був більшим (S=4,82, р=0,002) і складав 45,51,26 років, тоді як у жінок –,70,85 років). Розподіл пацієнтів за тривалістю захворювання був здійснений таким чином: у чоловіків і жінок тривалість захворювання до 3-х років мала місце у 3 (2,4%) і 35 (28,7%) випадках, 3-7 років –(9,1%) і 53 (43,4%), понад 7 років –(6,6%) і 12 (9,8%) (=7,69, р=0,021). Слід підкреслити, що середня тривалість хвороби у жінок була на 4,8 років вищою, ніж у чоловіків (S=4,18, p=0,006). Ступінь активності РА визначали за допомогою критеріїв, запропонованих Інститутом ревматології РАМН. Мінімальний ступінь активності спостерігався у 26 (21,3%) хворих, середній –у 57 (46,7%), максимальний –у 39 (31,97%). У жінок ступінь активності РА виявився вищим, ніж у чоловіків (=5,31, р=0,035) за рахунок І ступеня –в 2,2 рази, II –в 3,4 рази і ІІІ ступеня –у 38 разів. Для оцінки прогресування РА та динаміки розвитку патологічного процесу, згідно критеріям Американської асоціації ревматологів виділено 4 клініко-рентгенологічні стадії РА. 1-а стадія мала місце у 34 (27,9%) спостережень, 2-а –у 37 (30,4%), 3-я –у 33 (27,0%), 4-а –у 18 (14,7%). Взагалі, рентгенологічні зміни з боку суглобів, які лягли в основу розподілу за стадіями, виявилися більш виразними у чоловіків на противагу жінкам (=10,41, р=0,008). Серопозитивний варіант захворювання, що визначався за наявністю ревматоїдного фактора в сироватці крові, спостерігався у 70 (57,3%) хворих, з них у 7 (5,7%) чоловіків і 63 (51,6%) жінок. Слід зазначити, що чоловіки і жінки не відрізнялись між собою ані поширенням артриту, ані тяжкістю суглобового синдрому, про що свідчать відповідні показники критерію Ст’юдента та його достовірності відносно ранкової скутості, оціненої за шкалою Лікерта, індексів Річі, Лансбурі, а також суглобового рахунку.
Хворі на суглобову форму РА з мінімальним і помірним ступенем активності та без системних проявів приймали НПЗП - діклофенак, целекоксиб, наклофен, моваліс, німесіл. Пацієнти з максимальним ступенем активності та з наявністю вісцеральних уражень приймали глюкокортикостероїдні гормони або комбінацію глюкокортикостероїдних гормонів з метотрексатом .
Усіх обстежених хворих ми розподілили на 2 групи: 1-у (основну) склали 53 особи (11 чоловіків та 42 жінки), які мали ураження серця. До 2-ї (контрольної) групи включено 69 хворих (11 чоловіків та 58 жінок) на РА без ураження серця. Хворі основної і контрольної групи не відрізнялися між собою за віком, стадією РА, тривалістю захворювання, лише ступінь активності ревматоїдного запального процесу був більш високим у хворих з ураженням серця, що дозволяє безперечно зіставляти ефективність лікувальних заходів в обох групах. У подальшому хворі з ураженням серця були розподілені на дві підгрупи. До першої –(підгрупа А, 18 пацієнтів) увійшли хворі, у яких систолічні показники були статистично нижче, ніж у контрольної групи, тому ми їх визначили, як хворих з систолічною дисфункцією; а до другої –(підгрупа Б, 35 хворих) - з діастолічною дисфункцією. Після рандомізації за тим чи іншим типом порушення функції міокарда, що був визначений на підставі ЕхоКГ, пацієнтам з переважно систолічним її варіантом на тлі базисного лікування РА призначали периндоприл (престаріум), а діастолічним –бетаксолол (локрен). Лікування бетаксололом (локреном) починали з добової дози 5 мг, яку збільшували вдвічі в залежності від показників пульсу (в межах 60-70 за хвилину), артеріального тиску та самопочуття хворих до цільової 20 мг/ добу, яку хворі продовжували отримувати протягом 6 місяців у амбулаторних умовах. Серед побічних ефектів бетаксололу за час лікування слід відмітити: брадикардію (3,6%), зниження артеріального тиску (7,1%), стомлюваність (3,6%) та короткочасне запаморочення (7,1%) на початку лікування. В жодному випадку це не сприяло відміні лікування. Впродовж прийому препарату побічні ефекти не зареєстровано. Початкова доза периндоприлу (престаріуму) становила 2 мг один раз на добу (ввечері), в подальшому, в середньому через 1-2 тижня, дозу поступово підвищували до 8 мг один раз на добу. Серед побічних ефектів під час лікування ми спостерігали: кашель (7,7%), гіпотонію (7,7%), запаморочення (15,4%). Препарат був відмінений у 1 хворого через розвиток інтенсивного кашлю через 3 тижні від початку лікування.
До контрольної групи увійшли 20 практично здорових осіб (4 чоловікив та 16 жінок), середній вік яких складав 46,3±5,21 років. За віком група хворих на РА не відрізнялася від контролю (=0,89, р=0,251).
Обстеження хворих на РА було комплексним і включало: клінічне, лабораторне (біохімічне, імунологічне), інструментальне (рентгенографія суглобів, ЕКГ, ЕхоКГ, електрофізіологічне дослідження за допомогою черезстравохідної електрокардіостимуляції, дослідження ВСР). В усіх хворих проведений ретельний збір скарг, анамнезу захворювання (з особливою увагою до ознак ураження серця), виконане об’єктивне дослідження. Вміст у сироватці крові загального білка та його фракцій досліджували за електрофоретичним методом на апараті фірми „Helena” (Франція) із забарвленням понсо С. За уніфікованими методами виконували осадові проби –Вельтмана, сулемову, тимолову, визначали рівень сіалових кислот. Титр ревматоїдного фактору визначали за уніфікованим методом у реакції гемаглютинації; С-реактивного протеїну - методом кольцепреципітації в капілярах; титр циркулюючих імунних комплексів –методом імунопреципітації. На підставі клінічних та лабораторних показників встановлювали ступінь активності ревматоїдного процесу. ЕхоКГ проводили на ультразвуковому апараті Sonos-100 (Hewlett-Packard, США) з використанням механічних датчиків 2,5 і 3,0 МГц в стандартних ультразвукових проекціях. Дослідження проводилося із застосуванням одномірного (М-режиму), двомірного (В-режиму), допплерівського (імпульсного і постійного) режимів за стандартними методиками. Апарат був обладнаний вбудованим мікропроцесором, який дозволяв автоматично розраховувати показники внутрішньосерцевої гемодинаміки. Для реєстрації ЕКГ використали електрокардіограф 6NEК4 (Німеччина). Оцінка електрографічних показників проводилася згідно рекомендацій В.Н.Орлова. Всім хворих проводили 24 - годинне моніторування ЕКГ на апараті “DiaCard” (“Сольвейг”, Україна) за загальноприйнятими методиками. Хворі під час дослідження вели щоденник, в якому фіксували свої дії та самопочуття. При проведенні моніторування до початку корекції кардіальної патології пацієнти вживали базисну терапію РА. За 2 дні до проведення дослідження відмінялися кардіотропні ліки та всі препарати, які впливають на стан вегетативної нервової системи. Повторне дослідження проводили на тлі лікування периндоприлом або відповідно бетаксололом. Для визначення коронарного резерву у хворих на РА з „сумнівним” коронарним синдромом, а також для визначення функції синусового вузла у пацієнтів з брадиаритміями –у 14 випадках виконана черезстравохідна електростимуляція лівого передсердя. Всім хворим проводили дослідження варіабельності серцевого ритму на апаратно-програмному комплексі “КардіоБіоритм” (“Сольвейг”, Україна) з використанням вбудованого програмного забезпечення. Згідно з рекомендаціями Європейського Товариства Кардіологів та Північноамериканського Товариства Електрокардіостимуляції та Електрофізіології визначали часові та спектральні показники серцевого ритму.
Статистична обробка отриманих результатів виконана на персональному комп’ютері Celeron 667 з використанням пакетів ліцензійних програм “Statistica 6.0”.
Результати дослідження та їх обговорення. Ураження серця при РА виявляється у хворих обох статей, але якщо у чоловіків воно має місце лише у 11 (20,7%) випадків, то у жінок –значно частіше –у 42(79,2%). В цілому ознаки ревматоїдного ураження серця (РУС) спостерігаються у 53 (43,4%) хворих на РА. Пацієнти з РУС практично не відрізняються від тих, у яких відсутні ознаки кардіального ураження, за своїм віком (відповідно середній вік складає 43,0±0,98 і 42,5±0,85, S=1,24, р=0,179), стадією РА, тривалістю захворювання (S=1,65, р=0,075 і S=0,30, р=0,910). Лише ступінь активності ревматоїдного запального процесу є більш високим у хворих з ураженням серця (відповідно 2,32±0,126 і 1,45±0,049, S=5,92, р<0,002).
Зміни ЕКГ у хворих на РА є досить різноманітні і виявлені у 32 (26,2%) хворих. Вони включають синусову тахікардію –у 12,3% хворих, синусову брадикардію –у 12,3%, екстрасистолічну аритмію –у 14,7%, миготливу аритмію –у 3,3%, блокаду правої ніжки пучка Гіса –у 4,1%, блокаду лівої ніжки пучка Гіса –у 2,5%, атріовентрикулярна блокада І ступеня –у 3,3%, внутрішлуночкова блокада –у 13,9%, комбіновані порушення.
Встановлено, що на збудливість міокарда достовірно впливають стать і вік хворих, активність і серопозитивність захворювання, рівень артеріального тиску (p<0,05). Щодо поширеності артриту, то цей показник практично в однаковій мірі достовірно впливає як на функцію збудливості, так і на функцію провідності міокарда (p<0,05).
У обстежених хворих найбільш часто зустрічається клапанний фіброз мітрального і аортального клапанів (відповідно у 31,1% і 21,2%). Разом з тим, при доплерохокардіографічному дослідженні у 23,7% хворих встановлено гемодинамічно значущу мітральну регургітацію і у 17,2% - аортальну. Ураження перикарда має місце у 13,1% хворих на РА. Окрім ураження аортального клапану, у 5,7% обстежених хворих спостерігається специфічне гранульоматозне ушкодження стінок аорти з появою систолічного шуму ромбоподібної форми.
Звертає на себе особливу увагу розвиток гіпертрофії і дилатації різних відділів серця у чоловіків і жінок, що дає змогу стверджувати наявність статевого диморфізму. Так, у чоловіків більш часто розвивається гіпертрофія лівого (=6,21, р=0,010) і правого шлуночків серця (=12,5, р=0,003), ГМШП (=8,12, р=0,009) і ГЗСЛШ (=5,01, р=0,021), дилатація ЛШ (=15,2, р=0,003) і ГЛП (=4,05, р=0,041). Встановлено суттєвий вплив статі на розміри порожнини ЛШ, а сама стать у хворих на РА визначає дилатацію ЛШ.
У хворих на РА, в порівнянні зі здоровими, статистично достовірно зменшувалися показники як систолічної (ФВ, dS, Vcf), так і діастолічної функції ЛШ (Е), та збільшувалися (А, t dec, ІVRT). Проведений ретельний аналіз отриманих клініко-ехокардіографічних даних свідчить про те, що у частини хворих на РА без клінічних ознак серцевої недостатності діастолічна функція ЛШ уже була порушена, тобто визначалася рання доклінічна стадія лівошлуночкової недостатності. Про більш виражені порушення систолічної функції у жінок свідчить достовірне зменшення у них по відношенню до чоловіків ФВ і dS (відповідно 50,3% і 40,4% проти 55,8% і 47,2%).
На систолічну функцію ЛШ чинять вплив вік хворих, довготривалість захворювання, стадія хвороби, поширеність артриту, його тяжкість, рівень артеріального тиску (р<0,05), тоді як на діастолічну функцію впливає довготривалість РА, його стадія, поширеність артриту, тяжкість і активність хвороби (р<0,05).
В цілому, на тяжкість РУС впливає активність і серопозитивність захворювання, тяжкість і поширеність артриту, ЗПСО, про що свідчать достовірні показники критерію Крускала-Уолліса.
Проаналізовано зміни показників ЕхоКГ у хворих підгрупи А (з систолічною функцією) в залежності від типу міокардіальної дисфункції. При зростанні активності імуно-запального процесу відбувається збільшення порожнини лівого шлуночка в фазу систоли за рахунок підвищення показників КСР та КСО. При цьому зменшуються показники насосної функції лівого шлуночка - ФВ і УО. Показники діастолічної функції А, Е/А, IVRT принципово не змінюються, а t ac навіть збільшується.
Досить протилежні дані отримані у хворих на діастолічну дисфункцію. Спостерігається поступове збільшення діастолічних показників –КДР, КДО, t dec, фази А, IVRT та t ac. Зменшення показників фази Е є відображенням збільшення жорсткості міокарда.
Аналіз змін показників функції серця у хворих підгрупи А в залежності від стадії РА показує, що зростання стадії процесу сприяє погіршенню скоротності міокарда лівого шлуночка –збільшенню КСР, КСО і зменшенню ФВ. У хворих на 3-ю та 4-у стадії РА погіршуються деякі показники і діастолічної функції лівого шлуночка. Так, статистично достовірно зменшується Е, що свідчить про зростання жорсткості міокарда. Можливо, це сприяє компенсаторному збільшенню швидкості раннього діастолічного наповнення, знов таки при 3-й та 4-й стадіях РА. Крім того, відбувається підвищення фази Е і t ас на тлі відсутності змін з боку IVRT, tdec і фази А. У хворих на діастолічну дисфункцію виявлено значне зростання КДО, t dec, t ас, IVRT та систоли передсердь (пізнє діастолічне наповнення), а також зменшення Е. При цьому показники ФВ не змінюються в залежності від стадії процесу, тоді як УО навіть повільно зростає.
Аналіз впливу базисної протиревматоїдної терапії на основні показники функції міокарда ЛШ у хворих на РУС показав, що на тлі призначення НПЗП або їх комбінації з ГКГ, середні значення показників систолічної функції достовірно не змінюються. Поряд з цим, у хворих з III ступенем активності РА за наявності РУС (ФВ=52,03±3,122, Vcf=0,78±0,012, dS=29,05±2,051) спостерігається підвищення скорочувальної функції (відповідно 65,40±2,044, р=0,041; 0,99±0,035, р=0,035; 35,07±2,121, р=0,029), що свідчить про позитивний вплив зазначених препаратів на запальне ревматоїдне ураження міокарда. При зростанні „агресивності” терапії (при додаванні до лікування імунодепресантів), не зважаючи на протизапальні засоби, спостерігається достовірне зниження показників скорочувальної функції (ФВ у середньому з 57,02% до 42,13%, р=0,011; dS –з 31,25% до 19,84%, р=0,031; Vcf –з 0,84 до 0,65, р<0,001). Разом з тим, патогенетична терапія погіршує діастолічні властивості міокарда. І якщо на тлі прийому НПЗП чи НПЗП і ГКГ має місце тільки тенденція до підвищення середніх показників IVRT, то комбінація НПЗП, ГКГ і ІД уже достовірно знижує Е в середньому з 54,5±2,01 до 51,2±3,16, р=0,029. Відповідно збільшується фаза А з 66,7±2,07 до 71,9±2,31, р=0,038, а також IVRT з 103,6±3,05 до 115,8±2,66, р=0,037, що свідчить не лише про погіршення функції розслаблення в ранню діастолу, але і про зменшення розтягнення в пізню діастолу, можливо, в результаті більш вираженого набряку інтерстиціальної тканини та фіброзу.
Виявлені структурно-функціональні зміни у хворих з РУС, що погіршуються на тлі патогенетичної терапії РА і потребують розробки диференційованих підходів у лікуванні, спрямованих, насамперед, на корекцію міокардіальної дисфункції.
Результати співставлення показників ВСР у чоловіків та жінок з РУС показують, що у жінок основної групи показники RR статистично перевершують результати дослідження як в контролі, так і у чоловіків. Навпаки, SDNN, SDANN, були меншими у чоловіків. Показники, які відбивають активність симпатичної складової (VLF, LF) виявилися статистично вищими у жінок. Суттєве збільшення у них ІБ свідчить про активацію симпато-адреналової системи та підвищену напруженість регуляторних систем. До того ж показники, що характеризують парасимпатичну активність у більшому ступені пригнічені, знов таки, у жінок. У представників жіночої статі без ураження серця результати дослідження ВСР також свідчать про гіперактивацію симпатичної складової, але при цьому (порівняно з чоловіками) практично не змінюється парасимпатична активність. Порівняння жінок основної та контрольної групи свідчать про наявність статистично достовірної різниці між показниками, які відбивають ступінь активності симпатичної складової ВСР.
Аналіз ВСР у хворих на РА контрольної групи показує, що активація симпатичної складової ВСР зростає паралельно підвищенню ступеня активності хвороби. Мінімальна активація симпатичної складової спостерігається при I ступені активності, а максимальна - при III. Показники, які відбивають парасимпатичну складову, зворотно знижуються. Найменші показники HF, HF, pNN50, tr.ind, RMSSD спостерігаються у хворих із III ступенем активності. Зміни показників ВСР у хворих контрольної групи в залежності від стадії РА стосуються зменшення RR при зростанні стадії захворювання. На відміну від аналогічних показників у хворих на РА без залучення серця, у хворих основної групи зміни RR відбуваються по-іншому. У хворих на 1-у, 2-у, та 3-ю стадії РА відмічено зростання RR, тоді як при 4-й –навпаки –зменшення, що свідчить про значне розбалансування співвідношень симпатичної та парасимпатичної складових ритму серця. Аналогічні зміни відбуваються із SDNN та SDANN.
У хворих основної групи показники RMSSD, HF, tr.ind, та pNN50 при зростанні стадії хвороби зменшуються і досягають найменшого свого значення при 4-й стадії. Зміни ІБ відбувалися аналогічно змінам цього показника у хворих без РУС, тобто, від 1-ї до 3-ї стадій він збільшується, а у хворих 4-ї, практично у 2 рази менший ніж у 3-й. Такі зміни вказують на зменшення загальної міцності спектру в важкій стадії хвороби за рахунок пригнічення як симпатичної, так і парасимпатичної складової. Як і у хворих без ураження серця, відмічене прогресуюче збільшення LF – показника, що являє собою уповільнення процесів барорефлекторної регуляції та збільшення амплітуди коливань артеріального тиску.
Аналіз показників ВСР у хворих основної групи в залежності від базисної терапії показав, що чим агресивніша терапія застосовується для лікування хворих, тим середня тривалість інтервалу RR зменшується. Ці дані вказують на втручання НПЗП, глюкокортикоїдних гормонів та імунодепресантів у процеси регуляції серцевого ритму. До того ж при збільшенні „агресивності” терапії спостерігали поступове зменшення SDNN, SDANN, RMSSD, pNN50, tr.ind, тоді як зростають VLF та ІБ.
Дослідження показників ВСР у хворих підгрупи А (18 хворих) показали, що RR, SDNN, LF, VLF та SDАNN не відрізняються від контролю. Відмічено статистично достовірне зниження показників RMSSD, pNN50, tr. ind., ІБ та AМo. Тобто у хворих з систолічною дисфункцією міокарда зміни ВСР стосуються зниження активності парасимпатичної складової та за рахунок цього відносного збільшення симпатичних впливів. Для корекції встановленого дисбалансу можуть виявитися корисними ІАПФ, оскільки вони застосовуються для лікування цього типу міокардіальної дисфункції і здатні збільшувати вагусний вплив на серцевий ритм, в тому числі, при так званій „функціональній денервації серця”.
У хворих підгрупи Б (35 хворих) отримані показники вказують на гіперактивацію симпатичної складової (статистичне достовірне, порівняно з 1-ю групою та контролем, підвищення RR, LF, IБ, VLF, AМo та зменшення SDNN і SDANN). Слід зазначити, що показники, які відбивають функцію парасимпатичної гілки, при цьому суттєво не змінювалися. Для корекції дисбалансу регуляції серцевого ритму доцільне застосування БАБ з метою корекції серцевої недостатності, зменшення імовірності розвитку життєнебезпечних аритмій, раптової кардіальної смерті, пригнічення гіперсимпатікотонії і відносного (на тлі зниження симпатичних) підвищення парасимпатичних складових.
Аналіз показників ВСР у хворих основної групи в залежності від ФК серцевої недостатності свідчить про зростання активності симпатичної складової на тлі зниження парасимпатичної, тобто у хворих з більш важким ФК виявляється більш активна симпатична і значно пригнічена парасимпатична складова. До того ж, SDNN та SDANN у хворих з важкою серцевою недостатністю (ФК III) значно менші, ніж в при ФК I. Тому, показники ВСР у цій категорії хворих відбивають переважно процеси подальшого прогресування серцевої недостатності, непрямим свідченням чого є гіперактивація симпатичної складової, зниження парасимпатичної та загальної потужності спектру. Встановлені дані свідчать про зростання показників, що відбивають ризик серцевої смертності.
Проаналізовано зміни показників ВСР у хворих на РА з систолічною дисфункцією міокарда (призначався периндоприл) та діастолічною (призначався бетаксолол) через 6 місяців після початку відповідного лікування. У хворих підгрупи А медикаментозна корекція ІАПФ сприяє зниженню RR, ІБ, VLF, LF, LF/HF, LFn та підвищенню RMSSD, pNN50, tr.ind, АМо, HF, що вказує на незначне зниження активності симпатичної складової та суттєве збільшення парасимпатичної.
Інші дані отримані у хворих підгрупи Б. Показники RR до лікування значно збільшені, але на тлі лікування бетаксололом (локреном) вони статистично зменшуються. Також, як і в підгрупі А, показники SDNN та SDANN статистично зростають, а SDNN після лікування не відрізняється від групи здорових. При цьому відбувається поступове зростання RMSSD, pNN50, tr.ind, HF, HFn та вірогідне зменшення ІБ, АМо, VLF, LF, LFn тоді як зміни з боку LF/HF були відсутні. Отримані результати свідчать про зниження початкової (до лікування) гіперактивації симпатичної складової та повільне збільшення парасимпатичної активності.
Проаналізовані зміни ВСР у хворих підгрупи А в залежності від статі, що свідчать про перевагу активності симпатичної складової у жінок над чоловіками до початку лікування та досить повільне її зниження при повторному дослідженні. Водночас, зростання показників парасимпатичної активності у жінок відбувається в меншому ступені порівняно з чоловіками.
При діастолічній дисфункції міокарда лівого шлуночка у жінок є суттєва перевага над чоловіками з боку значно підсиленої активності симпатичного відділу вегетативної регуляції та недостатнього ефекту бетаксололу (локрену) для її пригнічення. Показники парасимпатичної активності до лікування у жінок (порівняно з чоловіками) нижчі та зростають під впливом БАБ досить повільно.
Аналіз отриманих даних у хворих з систолічною дисфункцією міокарда (підгрупа А) показав, що застосування ІАПФ сприяє статистично достовірному зниженню частоти синусової тахікардії, синусової аритмії та синусової брадикардії. Це відображає хід зменшення проявів серцевої недостатності і врівноваження процесів активності симпатичної та парасимпатичної нервової систем у регуляції серцевого ритму. Поряд з цим, ІАПФ не впливають на частоту миготливої аритмії, ГПШ, ГПП, але значно знижують частоту ГЛШ. Призначення периндоприлу (престаріуму) сприяє скороченню частоти блокад ніжок пучку Гіса. Водночас зменшення показника, що відбиває „дифузні зміни” міокарда свідчить про поліпшення його стану (=30,30, р<0,001).
У хворих підгрупи Б призначення бетаксололу (локрену) сприяє значному зменшенню частоти екстрасистолічної аритмії, зникненню синусової тахікардії і синусової аритмії, зниженню частоти ГЛШ, зменшенню показника „дифузних змін” міокарда (=32,17, р<0,001).
У хворих підгрупи А показники КСР та КСО до лікування більші, ніж в контрольній групі, а терапія ІАПФ сприяє їх статистичному зменшенню, що відбиває поліпшення показників систолічної функції ЛШ.
Якщо у 24(68,6%) хворих на РА підгрупи Б до лікування визначено порушення процесів розслаблення, у 8(22,8%) –псевдонормальний і у 3(8,6%) –рестриктивний типи діастолічної дисфункції, то після лікування БАБ ці показники відповідно складають –(51,4%), 6(17,1%) і 2(5,7%).
Співставлення показників систолічної та діастолічної функції до та після лікування у хворих різної статі показує, що застосування периндоприлу (престаріуму) у жінок хоча і поліпшує систолічну функцію ЛШ, але в меншій мірі, ніж у представників протилежної статі. Поряд з цим, лікування не сприяє у жінок змінам показників діастолічної функції. У хворих підгрупи Б лікування бетаксололом у жінок в меншому ступені, ніж у чоловіків, сприяє відновленню показників, які відбивають діастолічну функцію –КДР, КДО,Е, А, IVRT.
Таким чином, жіноча стать є фактором ризику розвитку не тільки РУС, але і міокардіальної дисфункції при РА, перебіг якої, за даними ЕхоКГ, більш важкий, ніж у чоловіків. Можливо, що ця обставина потребує проведення додаткових досліджень з метою розробки терапії та її цілеспрямованої корекції у хворих жіночої статі.
Проаналізовано показники ЕхоКГ дослідження у хворих підгрупи А в залежності від ФК серцевої недостатності. Застосування периндоприлу (престаріуму) сприяє поліпшенню показників, що характеризують систолічну функцію, але цей ефект у хворих на тяжку серцеву недостатність (ФК III), на жаль, не сприяє гальмуванню процесу, що вказує на ефективність лікування переважно у хворих з ФКI і ФКII.
На тлі лікування у хворих підгрупи Б відмічено достовірне поліпшення показників діастолічної функції ЛШ –збільшення тривалості фази Е, зменшення часу фази А і тривалості IVRT (p<0,05), але ці зміни переважно відбуваються у хворих з неважкою серцевою недостатністю (ФК I і ФК II).
Встановлене зменшення частоти ураження мітрального клапана (за рахунок зменшення відносної мітральної недостатності) (p<0,05) і зменшення мітральної регургітації (p<0,05) під впливом лікування у хворих підгрупи А. Лікування периндоприлом не впливає на частоту змін аортального клапана, ущільнення аорти та її розширення, та незначно зменшує показники аортальної регургітації.
На відміну від хворих підгрупи А, в підгрупі Б після лікування відбувається зменшення частоти змін аортального клапана за рахунок зниження відносної аортальної недостатності, розширення аорти та аортальної регургітації (p<0,05). Можливо, що пригнічення частоти змін аортального клапана відбувається за рахунок зменшення ступеня активності РА на тлі патогенетичного лікування гранульоматозного ендокардиту.
Терапія периндоприлом (престаріумом) і бетаксололом (локреном) сприяє статистично достовірному зниженню ММЛШ в обох групах хворих (p<0,05).
Тривале застосування ІАПФ і БАБ зменшує ознаки дилатації порожнини лівих відділів серця у хворих на систолічну і діастолічну дисфункцію міокарда (p<0,05).
Застосування ІАПФ і БАБ у хворих обох груп сприяє значному зменшенню частоти екстрасистолічної аритмії, синусової тахікардії, синусової аритмії, а також ГЛШ, поліпшує стан міокарда ЛШ, про що свідчать показники критерію і його достовірності (відповідно =30,30, р<0,001 і =32,17, р<0,001).
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення та обгрунтовується нове вирішення наукової проблеми щодо підходів до діагностики та диференційованого лікування дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит з використанням інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту або блокатора бета-адренорецепторів на підставі ехокардіографічного дослідження та аналізу варіабельності серцевого ритму.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.
Дорошенко Т.В. Оптимізація лікування дисфункції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.11 –кардіологія. –Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2004.
Дисертація присвячена діагностиці порушення систолічної та діастолічної функції міокарда лівого шлуночка у хворих на ревматоїдний артрит та ії корекції інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (периндоприлом) і блокатором бета-адренорецепторів (бетаксололом) на підставі ЕхоКГ дослідження та аналізу ВСР. Обстежено 122 хворих на РА. Виявлено, що особливості ураження серця у хворих різної статі визначаються при ЕКГ і ЕхоКГ дослідженні та свідчать про більш тяжкий перебіг ураження серця у жінок. Визначені показники ЕхоКГ дослідження серця та варіабельності серцевого ритму (ВСР), котрі відбивають тяжкість перебігу ураження серця у хворих на ревматоїдний артрит. Доведено, що розвиток гіперсимпатикотонії та пригнічення парасимпатичних складових у хворих на ревматоїдний артрит з дисфункцією міокарда являє собою негативну ознаку відносно розвитку серцевої недостатності. Обгрунтовано доцільність ЕхоКГ та ВСР досліджень всім хворим на ревматоїдний артрит з метою ранньої (доклінічної) діагностики ревматоїдного ураження серця, типу дисфункції лівого шлуночка і призначення відповідного лікування. Доведена необхідність дослідження ВСР хворим на РА, що дозволяє індивідуалізувати терапію міокардіальної дисфункції.
Розроблено і впроваджено в клінічну практику диференційоване призначення БАБ та ІАПФ в залежності від типу порушення функції міокарда лівого шлуночка, встановлено початкові і цільові дози та кратність їх вживання, доведено ефективність їх призначення в залежності від показників ЕхоКГ та ВСР.
Ключові слова: ревматоїдний артрит, порушення систолічної функції міокарда лівого шлуночка, діастолічна дисфункція міокарда лівого шлуночка, варіабельність серцевого ритму, ехокардіографічне дослідження, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори бета-адренорецепторів.
АННОТАЦИЯ
Дорошенко Т.В. Оптимизация лечения дисфункции миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом. –Рукопись.
Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 –кардиология. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2004.
Диссертация посвящена диагностике и лечению нарушения систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторами бета-адренорецепторов (БАБ) на основании ЭхоКГ исследования и анализа ВСР. Для решения поставленных задач было обследовано 122 больных ревматоидным артритом. Все обследованные больные были распределены на 2 группы: 1-ую (основную) составили 53 пациента с РПС (11 мужчин и 42 женщины), во 2-ую (контрольную) группу включены 69 больных (11 мужчин и 58 женщин) РА без поражения сердца. В дальнейшем больные с поражением сердца в зависимости от типа миокардиальной дисфункции были распределены на две подгруппы. В первую –(подгруппа А, 18 пациентов) вошли больные с нарушением преимущественно систолической функции, а во вторую –(подгруппа Б, 35 больных) - с диастолической дисфункцией миокарда. После рандомизации по типу нарушения функции миокарда, которая была определена на основании ЭхоКГ, пациентам с преимущественно систолическим ее вариантом на фоне базисного лечения РА назначали периндоприл (престариум), а диастолическим –бетаксолол (локрен). Результаты исследования документируют наличие поражения сердца у 43,4% обследованных больных РА. Особенности поражения сердца при РА у больных разного пола выявляются при ЭКГ и ЭхоКГ исследованиях, свидетельствуют о более тяжелом течении поражения сердца у лиц женского пола. Установлено: на тяжесть поражения сердца влияют активность и серопозитивность заболевания, тяжесть и распространенность артрита. Показано ухудшение показателей насосной функции миокарда у больных с нарушением систолической функции и увеличение жесткости миокарда у больных с диастолической дисфункцией при увеличении активности воспалительного процесса, стадии РА и „агрессивности” патогенетической терапии (при комбинированном использовании нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидных гормонов и иммунодепрессантов). Выявлено, что ухудшение ВСР у больных с нарушением преимущественно систолической функции миокарда касается снижения активности парасимпатической составляющей нервной системы и за счет этого относительного увеличения симпатичных влияний, а у больных преимущественно с диастолической дисфункцией миокарда определяется существенная гиперсимпатикотония на фоне неизмененной парасимпатической составляющей. Развитие гиперсимпатикотонии и угнетение парасимпатических составляющих у больных с миокардиальной дисфункцией при РПС представляет собой неблагоприятный признак относительно развития сердечной недостаточности.
Доказана и обоснована клиническая эффективность назначения больным с РПС и имеющимся нарушением систолической функции периндоприла (престариума) в начальной дозе 2 мг/сутки с медленным увеличением до 8 мг/сутки, больным с диастолической дисфункцией - бетаксолола (локрена) в начальной дозе 5 мг/сутки с постепенным увеличением ее (в течение 1-1,5 недель) до целевой 20 мг/сутки.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, нарушение систолической функции миокарда левого желудочка, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка, вариабельность сердечного ритма, эхокардиографическое исследование, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы бета-адренорецепторов.
ANNOTATION
Doroshenko T.V. Optimization of the treatment of the left ventricle myocardium dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. –Manuscript.
Dissertation for the academic degree of candidate of medical scences in speciality Cardiology, Code 14.01.11. Crimean State Medical University named by S.I.Georgiyevsky Ministry of Health Protection of Ukraine, Simferopol, 2004.
The dissertation is devoted to diagnosis and treatment of systolic and diastolic dysfunction of the left ventrscle myocardium in patients vere treated with angiotensin conversive enzyme inhibitors and beta-adrenoreceptor blocers. The treatment was prescribed according to the data received in the result of ECG, echocardyographic examination as well as in the study of heart rate variability (HRV). The findings of the examination showed that 43.4% patients suffered from heart impairment. Furthermore, ECG and echocardyographic examination revealed characteristic changes depending on sexual differences of the patients, viz. heart impairment in females was much more severe than in males. Changes in the findings of both echocardyographic examination and of HRV were determined. These findings indicate the severity of heart impairment in patients with reumatoid arthritis. It was gound that the development of hypersympathicotonia and iowering of parasympathetic component of cardiac rhythm in patients with reumatoid arthritis with myocardial dysfunction were such unfavourable states which rezulted in heart failure. It is adrisable to perform an echocardyographic examination and w study HRV of all the patients with rheumatoid arthritis in order to make an early diagnosis of the heart impaerment and the type of myocardial dysfunction , and to prescrible a proper treatment. It is necessary to analize the data of HRV in patients with rheumatoid arthritis. To individualize therapy of myocardial dysfunction, it was worked ont and applied in clinical practice the principle of differentiation in the treatment of the patients with angiotensin conversive enzime inhibitors and beta-adrenoreceptor blocers in accordance with the type of dysfunction of the left ventricle myocardium. An echocardyographic examination and w study HRV studies are necessary to administer the initial and therapentic doses of drugs and the duration of the course of treatment.
Key words: rheumatoid arthritis, systolic and diastolic dysfunction, heart rate variability, angiotensin conversive enzyme inhibitors, beta-adrenoreceptor blocers.
ВСР - варіабельність серцевого ритму
ГЗСЛШ - гіпертрофія задньої стінки лівого шлуночка
ГЛП - гіпертрофія лівого передсердя
ГЛШ -гіпертрофія лівого шлуночка
ГПШ - гіпертрофія правого шлуночка
ЗПСО - загальний периферичний судинний опір
КДР - кінцево-діастолічний розмір
КДО - кінцево-діастолічний об’єм
КСР - кінцево-систолічний розмір
КСО - кінцево-систолічний об’єм
ЛШ - лівий шлуночок
ММЛШ - маса міокарда лівого шлуночка
РУС - ревматоїдне ураження серця
ЕхоКГ - ехокардіографія
УО - ударний об’єм
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас серцевої недостатності по NYHA
А - максимальна швидкість пізнього діастолічного наповнення
dS - ступінь систолічного скорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка
Е - максимальна швидкість раннього діастолічного наповнення
IVRТ - час раннього ізоволюмічного розслаблення
t dec - час уповільнення максимальної швидкості раннього діастолічного наповнення
t ас - час прискорення найбільшої швидкості раннього діастолічного наповнення
Vcf - швидкість циркулярного скорочення волокон міокарда
Здано до набору 05.02.04. Підписано до друку 10.02.04. Формат 60х84/16.
Папір офсетний. Друк RISO/ Умовн.друк.арк. 0,96.Зам. 93. Тираж 100.
Замовне.
Віддруковано у видавничому центрі ЛугДМУ.
, м. Луганськ. Кв.50 років Оборони Луганська, 1