Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
27
Міністерство охорони здоров’я України
ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ
КУЦ ТАРАС ВОЛОДИМИРОВИЧ
УДК 616.36-002-085+616.36-008+616.34-008.87
ОБҐРУНТУВАННЯ РАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ХРОНІЧНИХ НЕВІРУСНИХ ДИФУЗНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ З БІЛІАРНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ТА КИШКОВИМ ДИСБІОЗОМ
14.01.36 –гастроентерологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Дніпропетровськ - 2005
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Українській військово-медичній академії МО України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор ДЕГТЯРЬОВА Ірина Іванівна, Українська військово-медична академія МО України, професор кафедри військової терапії
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор СТЕПАНОВ Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти
доктор медичних наук, професор ЗВЯГІНЦЕВА Тетяна Дмитрівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуюча кафедрою гастроентерології
Провідна установа: Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України (м. Харків), відділ гастроентерології
Захист відбудеться “22” листопаду 2005 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м.Дніпропетровськ, 49044)
Автореферат розісланий “ 21 ” жовтня 2005 року
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради,
доктор медичних наук М.Б. Щербиніна
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Проблема хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП) на сьогодні є однією з найбільш важливих в сучасній гастроентерології і визначається, насамперед, тяжкістю прогнозу, складністю діагностики та лікування, має загальномедичне і соціальне значення (О.Я.Бабак, 1999; І.І.Дегтярьова, 2002-2004; Ю.М.Степанов, 2005; Н.В.Харченко, 2000). Головними формами ХДЗП, як послідовних стадій єдиного патологічного процесу, є стеатоз печінки, хронічний гепатит (ХГ) (стеатоз печінки із некрозами гепатоцитів, мезенхімальною реакцією і послідуючим фіброзом) та цироз печінки (ЦП) (незворотній і неодмінно прогресуючий процес) (В.Б.Гриневич и соавт., 2004; И.И.Дегтярёва, 2004).
Значний відсоток у структурі ХДЗП складають невірусні ураження печінки внаслідок дії хімічних сполук, у тому числі етанолу. Майже у 25% хворих із ураженням печінки етіологічною причиною захворювання є алкоголь і дія ксенобіотиків (С.Д.Подымова, 1993; К.Майер, 2004).
Труднощі диференційної діагностики, інтерпретації клінічних симптомів і синдромів та прогнозування подальшого перебігу ХДЗП невірусного генезу зумовлює необхідність знань їх патогенезу і застосування сучасних методів дослідження, зокрема визначення детоксикуючої, білковосинтетичної і колагеноутворюючої функцій печінки (И.И.Дегтярёва, 2004). При цьому звертається увага на пошук нових та уточнення діагностичного значення мало вивчених досліджень, а також визначення їх діагностичних можливостей (Ш.Шерлок, Дж.Дули, 2002).
Фундаментальними дослідженнями встановлено, що в патогенезі ХДЗП суттєве значення мають: активація процесів вільно-радикального окислення, в першу чергу ліпідів плазматичних і субклітинних мембран гепатоцитів, на тлі виснаження системи антиоксидантного захисту (АОЗ) (І.І.Дегтярьова і співавт. 2000-2004; В.М.Фролов и соавт., 2000; H.Jaeschke, 2000), порушення клітинного і гуморального імунітету (О.Я.Бабак, 2000; Т.Д.Звягінцева і співавт., 2001), порушення мікрогемоциркуляції (И.А.Боброва, 2001), балансу гормонів (В.Н.Хворостинка і співавт., 2001), цитокінів (Н.Г.Вірстюк, 2001) та ін. Значну роль у подальшому прогресуванні захворювання відіграють вплив вторинних продуктів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), пригнічення детоксикуючої і білковосинтетичної функцій печінки і, як наслідок, зниження здатності до регенерації печінкової тканини на клітинному і субклітинному рівнях (О.Я.Бабак, 2001; В.Г.Передерий, В.П. Шипулин, 2000; І.І.Дегтярьова, 2000-2004; Tanaka Rh.D., 2003). Проте, залишається багато питань щодо механізмів прогресування і функціонального стану гепатоцитів при стеатозі печінки, ХГ та ЦП (А.О.Буеверов, 2002; Н.В.Харченко, 2000; S.L.Friedman, 2000).
Велике значення в діагностиці ХДЗП відводиться дослідженню стану жовчоутворюючої та жовчовивідної функцій печінки (Э.П.Яковенко, П.Я.Григорьев, 2000]. Доведено, що жовчовиділення здійснюється під контролем гіпоталамічних центрів, біологічно активних речовин та залежить від функціонального стану гепатоцитів (В.А.Максимов и соавт., 1998; Э.П.Яковенко, 2002-2003).
При цьому на тлі ХДЗП часто виникають біліарні дискінезії і кишковий дисбіоз (КД), наслідком якого є ендотоксемія, бактеріальна транслокація і ще більше порушення функції та структури печінки (І.І.Дегтярьова, 2002-2004; A.J.Wigg, 2001), що в свою чергу сприяє торпідності перебігу захворювань та виникненню ускладнень (А.А.Воробйов, 2004; В.Л.Васюк, 2001). А часті незадовільні результати лікування поєднаної патології пов’язані з тим, що певні ланки патогенезу цих захворювань залишаються мало вивченими і тому не враховуються при розробці лікувальної тактики.
Таким чином, створюється “порочне коло”: порушення структури (жирова інфільтрація, фіброз) і функції печінки - порушення обміну ліпідів –порушення ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (ЖК) - зміни мікробіоценозу кишечника, накопичення ендотоксинів –ще більше ушкодження печінки (Г.Д.Фадеенко, 2003; В.А.Петухов, 2002).
Враховуючи це, на сьогодення є актуальним удосконалення діагностики ХДЗП на підставі вивчення функціонального стану гепатоцитів, оптимізація диференційної патогенетичної терапії, своєчасне виявлення та комплексне лікування супутніх захворювань з боку біліарного тракту та кишечника, що безперечно веде до підвищення ефективності діагностики та лікування ХДЗП, припинення подальшого прогресування, зменшення ускладнень та розвитку важких форм захворювання, покращення якості життя.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідницької роботи “Епідеміологія, перебіг та фармакотерапія захворювань внутрішніх органів у військовослужбовців у тому числі за умов впливу шкідливих факторів” Української військово-медичної академії Міністерства оборони України (№ державної реєстрації 0104U008763).
Мета роботи. Удосконалення методів діагностики та обґрунтування диференційованої патогенетичної терапії хворих на стеатоз печінки, хронічний гепатит і цироз печінки невірусного генезу із супутньою біліарною дискінезією та кишковим дисбіозом на підставі аналізу змін функціонального стану гепатоцитів, активності процесів перекисного окисленння ліпідів та антиоксидантного захисту, характеристики стану жовчоутворення, жовчовиділення та змін мікробіоценозу кишечника.
Задачі дослідження:
Об’єкт дослідження: хворі на стеатоз печінки, хронічний гепатит та цироз печінки невірусної (алкогольної та хімічної) етіології із супутньою дискінезією жовчовивідних шляхів (ДЖВШ) або кишковим дисбіозом.
Предмет дослідження: показники детоксикуючої, білковосинтетичної, колагеноутворюючої функцій печінки, ПОЛ та АОЗ, моторно-евакуаційної функції жовчовивідних шляхів, літогенних властивостей жовчі, стану кишкового мікробіоценозу та методи їх корекції.
Методи дослідження: Для верифікації діагнозу стеатозу печінки, ХГ, ЦП проводили загально-клінічні, лабораторно-біохімічні дослідження, стан детоксикуючої функції печінки досліджували за активністю в крові аргінази, білковосинтетичної функції - за активністю орнітиндекарбоксилази, колагеноутворюючої функції - за концентрацією вільного оксипроліну. Активність системи АОЗ досліджували за активністю супероксиддисмутази (СОД), системи ПОЛ за концентрацією речовини, які з 2-тіобарбітуровою кислотою утворюють триметиновий комплекс (ТБК-реактанти); серологічні –визначення маркерів вірусних гепатитів у сироватці крові; бактеріологічні - дослідження копрокультури фекалій на дисбіоз; морфологічні –(пункційна біопсія печінки з дослідженням біоптатів); інструментальні –сонографічні, ендоскопічні. Для визначення стану жовчоутворення та жовчовиділення застосовували фракційне дуоденальне зондування, дослідження літогенних властивостей жовчі, вмісту холестерину (ХС) та ЖК.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчений стан детоксикуючої, білковосинтетичної та колагеноутворюючої функцій печінки у хворих на стеатоз печінки, ХГ, ЦП невірусного генезу відповідно за показниками активності аргінази, орнітиндекарбоксилази та концентрації вільного оксипроліну в крові.
Встановлено, що на тлі ХДЗП невірусного генезу, які перебігають із більш вираженими порушеннями детоксикуючої функції печінки та активацією процесів ПОЛ, розвиваються моторно-евакуаторні дисфункції жовчовивідних шляхів, в переважно за гіпертонічно-гіпокінетичним типом.
Доведено, що при більш виражених порушеннях детоксикуючої, білковосинтетичної функцій печінки та активації процесів ПОЛ ХДЗП невірусного генезу перебігають із порушенням мікробіоценозу кишечника у вигляді зниження росту цукролітичної флори і підвищення титрів протеолітичної флори, що в сукупності призводить до підвищення активності процесів фібротизації печінки та подальшого прогресування захворювання.
Вперше проведена порівняльна оцінка ефективності корекції детоксикуючої, білковосинтетичної і колагеноутворюючої функцій печінки у хворих на стеатоз печінки, ХГ та ЦП невірусного генезу гепатопротекторами із різними механізмами дії.
Вивчений характер та ефективність дії комбінованих холеретиків при порушенні моторно-евакуаторної функції жовчовивідних шляхів і літогенних властивостей жовчі у хворих на стеатоз печінки та ХГ невірусної етіології.
Обґрунтована доцільність застосування “Екстракту Панкова-Дегтярьової” (ЕПД) при лікуванні хворих на стеатоз печінки із дисфункцією жовчовивідних шляхів за гіпертонічно-гіпокінетичним типом.
Вперше за допомогою комплексу гепатопротекторів із лактулозою доведена можливість патогенетичної корекції порушень мікробіоценозу кишечника у хворих на ХГ і ЦП невірусної етіології.
Практичне значення отриманих результатів. За результатами проведеного дослідження встановлена доцільність та обґрунтована діагностична значимість включення до загальноприйнятих лабораторних досліджень у хворих на стеатоз печінки, ХГ та ЦП невірусної етіології визначення активності аргінази сироватки крові, як показника стану детоксикуючої функції печінки, орнітиндекарбоксилази, як показника стану білкового синтезу, концентрації вільного оксипроліну в крові, як показника активності фібротизації.
Доведена необхідність своєчасного виявлення та фармакологічної корекції дисфункціональних порушень біліарного тракту і змін мікробіоценозу кишечника у хворих на ХДЗП невірусного генезу задля припинення подальшого прогресування захворювання та появи ускладнень.
Визначена та обґрунтована доза і тривалість призначення гепатопротекторів із різними механізмами дії хворим на ХДЗП невірусної етіології в залежності від ступеня порушення детоксикуючої, білковосинтетичної функцій гепатоцитів, активності фібротизації печінки та стану прооксидантної і антиоксидантної активності.
Вперше, в якості комбінованого холеретика при хронічних невірусних захворюваннях печінки із дискінезією жовчовивідних шляхів, запропоноване курсове застосування “Екстракту Панкова-Дегтярьової”.
Показана висока ефективність, обґрунтована доза та тривалість застосування комплексу гепатопротекторів із лактулозою при лікуванні хворих із дисбіозом кишечника І-ІІ ступеня на тлі ХГ і ЦП невірусного генезу.
Впровадження результатів роботи в практику. Основні результати дослідження включені в лекції, семінарські і практичні заняття з курсу "Гастроентерологія" для підготовки інтернів, магістрів, лікарів, які проходять курси удосконалення та спеціалізації на кафедрі військової терапії Української військово-медичної академії м. Київ (акт впровадження від 02.06.2005), на кафедрі післядипломної освіти лікарів-терапевтів Української медичної стоматологічної академії м. Полтава (акт впровадження від 19.04.2005), впроваджені в роботу гастроентерологічного відділення Головного військового клінічного госпіталю МО України м. Київ (акт впровадження від 23.12.2004), міської клінічної лікарні №1 м. Полтава (акт впровадження від 30.08.2005), Військово-медичного центру Повітряних Сил ЗСУ м. Вінниця (акт впровадження від 25.02.2005 і 16.06.2005), Харківського гарнізонного госпіталю (акт впровадження від 07.04.2005).
Особистий внесок здобувача. Дисертантом здійснений вибір напрямку та методів дослідження, формулювання мети та завдань, самостійно проведений відбір хворих, їх комплексне обстеження (зокрема, біохімічний аналіз крові на активність аргінази, орнітиндекарбоксилази, концентрації вільного оксипроліну та ТБК-реактантів, визначення літогенних властивостей жовчі) та лікування.
Автор самостійно провів науковий аналіз та математичну обробку одержаних результатів, сформулював основні положення, висновки та практичні рекомендації і забезпечив їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались на науково-практичній конференції „Актуальні питання захворювань органів травлення” (Львів, 2004; Тернопіль, 2004), науково-практичній конференції молодих вчених Української військово-медичної академії (Київ, 2004), науково-практичній конференції „Актуальные вопросы гастроэнтерологии” (Луганськ, 2004), 10-й науково-практичній конференції гастроентерологів та терапевтів „Вересневі зустрічі” (Вінниця, 2004), науково-практичній конференції „Актуальные вопросы заболеваний органов пищеварения” (Одеса, 2004), ІІІ-му Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з них 4 статті в наукових журналах, рекомендованих ВАК України, 3 тези доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені українською мовою на 146 сторінках машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, ілюстрована 18 таблицями і 25 рисунками. Бібліографічний покажчик містить 310 джерел, в тому числі 227 - кирилицею, 83 - латиною.
Основний зміст роботи
Матеріал та методи дослідження. В основу роботи покладено обстеження 339 хворих на ХДЗП невірусної етіології віком від 19 до 64 років (308 (90,8%) чоловіків і 31 (9,2%) жінок), серед яких: І група - 98 (28,9%) хворих на стеатоз печінки, ІІ група - 152 (44,8%) хворих на ХГ із мінімальної та помірною активністю, ІІІ група - 89 (26,3%) хворих на ЦП в стадії компенсації (А стадія за Чайлд-Пью). Серед групи обстежених 159 (46,9%) хворих мали ХДЗП алкогольної етіології (стеатоз печінки - 35 (22%); ХГ –(42,8%); ЦП –(35,2%)), 74 (21,8%) хворих –токсичної (хімічної) етіології (стеатоз печінки –(36,5%); ХГ –(56,8%); ЦП –(6,7%)), а 106 (31,3%) хворих мали мікст-ураження печінки (алкогольне і токсичної) (стеатоз печінки –(33,9%); ХГ –(39,6%); ЦП –(26,4%)).
В залежності від наявності супутньої патології всі хворі І, ІІ і ІІІ груп були розподілені на наступні репрезентативні підгрупи: “А” –(67,8%) хворих без супутньої патології (72 (31,3%) хворих на стеатоз печінки, 92 (40%) на ХГ і 66 (28,7%) на ЦП); “Б” –(17,7%) хворих із ДЖВШ (26 (43,3%) хворих на стеатоз печінки і 34 (56,7%) на ХГ); “В” – 49 (14,5%) хворих із КД І-ІІ ступеня (26 (53,1%) хворих на ХГ і 23 (46,9%) на ЦП). Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб відповідного віку та статі.
Верифікація діагнозу захворювань печінки здійснювалась згідно класифікації Міжнародної робочої групи світової спільноти гепатологів (IWG), Всесвітнього конгресу гастроентерологів (WCOG) 1994р., та МКБ-10, ДЖВШ згідно класифікації І.І.Дегтярьової, І.М.Скрипника, 1999р., синдрому КД згідно класифікації І.Б.Куваєвої, К.С.Ладодо, 1991р.
Всім обстеженим за загальноприйнятими методиками проводили комплекс загальноприйнятих клініко-біохімічних та інструментальних методів дослідження: опитування, фізичне обстеження, визначення в крові рівня загального білірубіну та його фракцій, активності аланінамінотрансамінази, аспартатамінотрансамінази, -глутамілтранспептидази, концентрації ХС, тригліцеридів, загального білка та білкових фракцій, лужної фосфатази, коагулограми, протромбіну, тимолової проби, УЗД органів черевної порожнини, фіброгастродуоденоскопії, фракційне дуоденальне зондування. Визначення маркерів вірусних гепатитів у сироватці крові проводили за допомогою реакцій імуноферментного аналізу.
Поряд із цим у всіх обстежених оцінювали детоксикуючу функцію печінки за активністю аргінази крові за методикою В.А. Храмова, Г.Г. Листопад (1973), білковосинтетичну функцію за активністю орнітиндекарбоксилази в крові за методикою В.А. Храмова (1997), стан колагеноутворення в печінці за концентрацією вільного оксипроліну в крові за методикою Осадчук Т.А. та співавт. (1982), стан антиоксидантного захисту оцінювали за активністю в крові СОД за методикою В.А Костюк, А.І. Потапович, Ж.В. Ковальової (1990), інтенсивність процесів вільно-радикального окислення оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів у сироватці крові за методикою Л.І. Андрєєва і співавт. (1988). Визначення в жовчі загальної кількості ЖК, ХС та холато-холестеринового коефіцієнту (ХХК) проводилось за методикою Л.Л. Громашевської і співавт. (1982), розрахунок ефективності викиду жовчі печінкою та міхуром, індексу секреторного тиску печінки за формулами В.А. Галкіна (1986). Дослідження копрокультури на дисбіоз товстої кишки проводили за допомогою бактеріологічного дослідження фекалій, використовуючи методику Р.В. Епштейн-Литвак та Ф.Л. Вільшанської (1977).
Результати проведених досліджень обробили методами варіаційної статистики. Вірогідність розходжень визначали за допомогою критеріїв Стьюдента, розходження розглядали як вірогідні при Р<0,05. Використовували коефіцієнт парної рангової кореляції . Усі обчислення виконані за допомогою статистичного пакету прикладних програм Static 5.3 (версія 3.6) на персональному комп’ютері IBM PC/AT.
Результати досліджень. При вивченні функціонального стану печінки був виявлений різний ступінь порушення детоксикуючої, білковосинтетичної, колагеноутворюючої функцій, активності процесів ПОЛ та системи АОЗ в залежності від форми захворювання печінки та наявності супутньої патології у вигляді біліарної дискінезії або кишкового дисбіозу (табл. 1).
При дослідженні детоксикуючої функції печінки встановлено вірогідне її пригнічення у всіх хворих на ХДЗП, про що свідчить вірогідне зниження активності аргінази в крові. При цьому у хворих на стеатоз печінки активність цього ферменту була знижена відносно показників контрольної групи мінімально - в 1,62 разів, у хворих на ХГ в 2,11 разів, а при ЦП максимально - в 4,58 разів, що на нашу думку відображає поступове виснаження детоксикуючої здатності гепатоцитів при прогресуванні ХДЗП. Водночас, звертає на себе увагу більш виражене пригнічення активності аргінази крові (Р<0,05) у хворих на ХДЗП із наявністю ДЖВШ і особливо КД навіть І-ІІ ступеня при порівнянні із показниками хворих на ХДЗП відповідних форм без супутньої патології (табл. 1).
Таблиця 1
Показники стану детоксикуючої, білковосинтетичної, колагеноутворюючої функції печінки, ПОЛ та АОЗ крові у хворих на ХДЗП
|
Біохімічний показник |
Стат. показник |
Контр. група (n=20) (здорові) |
І-А група (стеатоз печінки) (n=72) |
І-Б група (стеатоз+ДЖВШ) (n=26) |
ІІ-А група (ХГ) (n=92) |
ІІ-Б група (ХГ+ ДЖВШ) (n=34) |
ІІ-В група (ХГ+КД) (n=26) |
ІІІ-А група (ЦП) (n=66) |
ІІІ-В група (ЦП+КД) (n=26) |
|
Аргіназа, ммоль/л∙год |
M±m Р Р |
1,33±0,08 |
0,82±0,07 <0,05 |
,75±0,09 <0,05 >0,05 |
0,63±0,06 <0,01 |
,42±0,06 <0,01 <0,05 |
,37±0,09 <0,01 <0,05 |
,29±0,04 <0,01 |
,16±0,01 <0,01 <0,05 |
|
ТБК-реактанти, мкмоль/л |
M±m Р Р |
0,31±0,02 |
0,63±0,03 <0,05 |
,73±0,03 <0,05 <0,05 |
2,39±0,15 <0,001 |
,86±0,17 <0,001 <0,05 |
,94±0,19 <0,01 <0,05 |
,52±0,14 <0,001 |
,92±0,12 <0,001 <0,05 |
|
СОД, УО/мл |
M±m Р Р |
3,50±0,3 |
2,85±0,09 <0,05 |
,84±0,08 <0,05 >0,1 |
1,09±0,07 <0,01 |
,99±0,09 <0,01 >0,05 |
,97±0,06 <0,01 >0,05 |
,77±0,05 <0,01 |
,74±0,03 <0,01 >0,1 |
|
Орнітиндекарбоксилаза, нкат/л |
M±m Р Р |
1,95±0,13 |
1,81±0,10 >0,1 |
,84±0,15 >0,1 >0,1 |
0,87±0,08 <0,05 |
,83±0,07 <0,05 >0,1 |
,72±0,06 <0,05 <0,05 |
,48±0,06 <0,01 |
,37±0,02 <0,01 <0,05 |
|
Вільний оксипролін, мкг/мл |
M±m Р Р |
1,4±0,2 |
1,54±0,13 >0,1 |
,63±0,22 >0,05 >0,1 |
2,91±0,18 <0,05 |
,09±0,21 <0,01 >0,1 |
,12±0,15 <0,01 >0,05 |
,06±0,25 <0,01 |
,18±0,22 <0,01 >0,1 |
Примітка: Р –рівень достовірності у порівнянні із контрольною групою; Р –рівень достовірності у порівнянні між показниками підгруп Б, В із А відповідної групи
Вивчення однієї з провідних ланок розвитку та прогресування уражень печінки невірусного генезу - активності процесів ПОЛ показало вірогідне збільшення концентрації їх кінцевих продуктів - ТБК-реактантів у крові хворих на стеатоз печінки в 2 рази, на ХГ в 7,7 разів і найбільше - в 11,4 разів у хворих на ЦП, при порівнянні із показниками контролю. При цьому, виявлено і вірогідне пригнічення активності СОД при стеатозі печінки в 1,2 разів, при ХГ - в 3,2 разів, а при ЦП - в 4,6 разів за показники контрольної групи, що свідчить про виражене виснаження системи АОЗ, особливо у хворих на ЦП (табл. 1).
Показним з точки зору оцінки подальшого прогресування ураження клітинних структур печінки виявилося співвідношення активності прооксидантної та антиоксидантної систем (ТБК-реактанти/СОД), яке складає 0,1±0,03 од. в контрольній групі, при стеатозі печінки збільшується до 0,22±0,05 од. (Р<0,05), при ХГ до 2,2±0,10 од. (Р<0,01), а при ЦП до 4,6±0,15 од. (Р<0,01). Прогресія показника, на наш погляд, є наслідком значної активації процесів ПОЛ в гепатоцитах на тлі пригнічення системи АОЗ, яке досягає найвищого ступеня при ХГ і особливо ЦП.
У хворих із супутньою біліарною дискінезією та КД виявлено ще більше порушення співвідношення активності процесів ПОЛ і АОЗ, переважно за рахунок достовірного збільшення сироваткової концентрації ТБК-реактантів крові.
Встановлено вірогідне зниження в крові хворих активності орнітиндекарбоксилази при ХГ (в 2,24 разів) і при ЦП (в 4,1 разів у порівнянні із показниками практично здорових осіб), а за наявності супутнього КД - в 2,71 і 5,27 разів відповідно, що свідчить про більш глибше порушення білковосинтетичної функції печінки на тлі дисбіотичних змін кишечника (Р<0,05). При цьому не було виявлено достовірного порушення білковосинтетичної функції печінки у хворих на стеатоз печінки, а також вірогідних її змін за наявності супутньої ДЖВШ.
Дослідження вмісту вільного оксипроліну як показника активності колагеноутворення у крові хворих на ХГ та ЦП засвідчило активацію процесів, які приводять до фібротизації печінки, що може бути обумовлено активацією кінцевими продуктами ПОЛ і ендотоксином клітин Купфера, синтезуючих колаген та перетворенням ліпоцитів у колагеноутворюючі клітини, однак це не мало статистичної вірогідності. При цьому концентрація цієї амінокислоти в крові при ХГ вірогідно збільшувалася в 2,1 разів, а при ЦП - в 3 рази при порівнянні із показниками контролю (Р<0,05). Водночас, при оцінці колагеноутворення в печінці у хворих на стеатоз печінки достовірних змін не знайдено, а при наявності супутньої ДЖВШ та КД встановлена вірогідна його активація.
Для виявлення характеру порушення функціонального стану жовчного міхура та сфінктерів жовчовидільної системи у хворих на стеатоз печінки та ХГ невірусного генезу із супутньою ДЖВШ було проведене фракційне дуоденальне зондування із подальшим дослідженням літогенних властивостей жовчі. При цьому встановлено вірогідне збільшення тривалості холедохової фази, періода закритого сфінктера Одді, міхурової та печінкової фаз, збільшення об’єму міхурової порції жовчі з нерівномірною інтенсивністю та ритмічністю (рис.1). Таким чином, встановлено, що при ХДЗП невірусного генезу переважає порушення жовчовиділення за гіпертонічно-гіпокінетичним типом та стає ще більш вираженим при прогресуванні захворювань печінки.
При дослідженні літогенних властивостей жовчі встановлено вірогідне зниження ХХК при ХГ на 20,2% в порівнянні із контролем (Р<0,05) в печінковій і на 35,6% (Р<0,05) в міхуровій порціях жовчі переважно за рахунок зниження вмісту ЖК. Водночас, у хворих із супутньою ДЖВШ на тлі стеатозу печінки встановлено вірогідне збільшення вмісту ХС, зменшення ЖК і відповідно ХХК при порівнянні із показниками контрольної групи на 41,7% тільки в міхуровій порції жовчі, а при ХГ із ДЖВШ вірогідні зміни літогенних властивостей жовчі спостерігались як в міхуровій так і в печінковій порціях жовчі і були найбільш виражені (табл. 2).
При вивченні характеру змін бактеріограми калових мас у хворих на ХДЗП із супутнім КД встановлено: достовірне зниження росту “корисної” цукролітичної флори (біфідобактерій до 6,12±0,27 lg КУО/г на тлі ХГ і до 5,91±0,25 lg КУО/г на тлі ЦП (Р<0,01) при порівнянні із показником практично здорових осіб (9,1±0,14 lg КУО/г); лактобактерій до 5,32±0,23 і 5,14±0,22 lg КУО/г відповідно, при показнику контролю (Р<0,05) 6,1±0,15 lg КУО/г), та підвищення росту “шкідливої” протеолітичної флори (кишкової палички до 7,36±0,09 і 7,50±0,11 lg КУО/г відповідно, при показнику контролю (Р<0,05) 6,1±0,14 lg КУО/г; лактозонегативної кишкової палички до 6,07±0,19 і 6,01±0,20 lg КУО/г, при показнику контролю (Р<0,05) 5,5±0,17 lg КУО/г.; золотистого стафілокока до 2,54±0,22 (Р>0,05) і 2,70±0,24 lg КУО/г, при контролі (Р<0,05) 2,1±0,10 lg КУО/г; та грибків Candida до 3,78±0,22 на тлі ХГ (Р<0,05) і до 3,95±0,21 lg КУО/г на тлі ЦП (Р<0,05) при порівнянні із титром практично здорових осіб 3,1±0,15 lg КУО/г.
Таблиця 2
Показники літогенних властивостей жовчі у хворих на стеатоз печінки та ХГ
|
Групи |
Порція жовчі |
Холестерин, г/л. |
Жовчні кислоти, г/л. |
Холато-холестериновий коефіцієнт, од. |
|
Контрольна група (здорові) (n=20) |
В |
2,0±0,16 |
,25±0,64 |
,22±0,5 |
|
С |
0,45±0,09 |
,3±0,15 |
,56±0,47 |
|
|
Стеатоз печінки (n=24) |
В |
2,14±0,19° |
,13±0,73° |
,94±0,36°^ |
|
С |
0,48±0,07 |
,12±0,24^ |
,58±0,43^ |
|
|
Стеатоз печінки із ДЖВШ (n=26) |
В |
2,57±0,13*° |
,8±0,72*° |
,37±0,39*° |
|
С |
0,51±0,08 |
,99±0,21^ |
,82±0,38*^ |
|
|
ХГ (n=20) |
В |
2,27±0,18° |
,7±0,73*° |
,36±0,32*°ˉ |
|
С |
0,58±0,09 |
,43±0,18*^ |
,13±0,37*^ |
|
|
ХГ із ДЖВШ (n=34) |
В |
2,76±0,14*° |
,9±0,64*° |
,66±0,25*°^ |
|
С |
0,64±0,09* |
,40±0,19*^ |
,31±0,34*^ |
Примітка: * –достовірно в порівнянні із контрольною групою (Р<0,05); ° –достовірно в порівнянні між хворими на ХДЗП та хворими із ДЖВШ відповідних форм ХДЗП (Р<0,05); ^ –достовірно в порівнянні між хворими на стеатоз печінки та хворими на ХГ (Р<0,05)
В залежності від призначеного лікування усі хворі відповідних підгруп були розподілені за випадковою ознакою в наступні субпідгрупи:
Підгрупа –А: 1 –хворі, які отримували ессенціале форте Н: при стеатозі печінки по 1 капс. 3 рази на день протягом 1 місяця; при ХГ по 1-2 капс. 3 рази на день 2 місяця; при ЦП інфузійно ессенціале Н по 5-10 мл на добу протягом тижня і додатково 3 місяця по 2 капс. 3 рази на день на тлі базисної терапії (глюкозо-інсуліно-калієва суміш (ГІКС), діуретики).
–хворі, які, окрім ессенціале форте Н, додатково отримували “Мульті-табс В-комплекс”: при стеатозі печінки по 1 табл. 2 рази на день протягом місяця, а при ХГ і ЦП протягом 2 місяців.
- хворі, які отримували ліволін-форте: при стеатозі печінки по 1 капсулі 3 рази на добу протягом місяця; при ХГ по 1-2 капс. 3 рази на день 2 місяця; при ЦП по 2 капс. 3 рази на добу на тлі базисної терапії (ГІКС, діуретики) 3 місяця.
4 - хворі, які отримували легалон-70: при стеатозі печінки по 1 капс. 3 рази на добу протягом місяця; при ХГ по 1-2 капсули 3 рази на день 2 місяця; при ЦП по 2 капс. 3 рази на добу на тлі базисної терапії (ГІКС, діуретики) 3 місяця.
Підгрупа –Б: 5 –хворі із ДЖВШ, які отримували холівер: по 2 табл. 3 рази на день 3 тижні при стеатозі печінки і по 4 табл. 3 рази на день 1,5 місяця при ХГ.
- хворі із ДЖВШ, які отримували “Екстракт Панкова –Дегтярьової”: по 1/5 чайної ложки за 20-30 хв до прийому їжі 3 рази на день протягом 3 тижнів при стеатозі печінки і по 1/3 чайної ложки 4 рази в день 1,5 місяця при ХГ.
Підгрупа –В: 7 - хворі із КД І-ІІ ступеня, які в якості гепатопротектора отримували ліволін-форте у вищезазначених дозах та для відновлення мікробного пейзажу товстої кишки дуфалак (лактулоза) по 1 г/кг ваги тіла на добу в три прийоми протягом місяця при ХГ і по 1,5 г/кг ваги тіла на добу в три прийоми протягом 1,5 місяця на тлі базисної терапії (ГІКС, діуретики) при ЦП.
8 - хворі із КД І-ІІ ступеня, які в якості гепатопротектора отримували легалон-70 у вищезазначених дозах та для відновлення мікробного пейзажу товстої кишки дуфалак (лактулоза), як і в попередній субпідгрупі.
Після проведеного курсу лікування хворих на стеатоз печінки підгрупи А та оцінки динаміки детоксикуючої функції печінки, активності процесів ПОЛ і системи АОЗ встановлено, що на тлі місячного застосування всіх гепатопротекорів збільшувалась в крові активність аргінази та СОД (Р<0,05) і зменшувалася концентрація ТБК-реактантів, які наприкінці лікування майже не відрізнялись від показників практично здорових осіб (рис. 2).
Під впливом лікування хворих на ХГ і ЦП підгрупи А також встановлена позитивна динаміка відновлення детоксикуючої функції печінки, а саме на тлі застосування ессенціале форте Н активність аргінази крові збільшилась в 1,74 при ХГ і в 2,89 разів при ЦП (Р<0,05) в порівнянні з показником до лікування; при додатковому призначенні вітамінів групи "В" - найбільше - в 1,81 і 2,83 разів відповідно (Р<0,05); при призначенні ліволіну-форте –найменше - в 1,45 і 2,33 разів (Р<0,05); а на тлі прийому легалону-70 у 1,79 і 2,64 разів відповідно (Р<0,05) (рис. 2).
При аналізі динаміки пригнічення активності прооксидантної та відновлення антиоксидантної систем на тлі проведеної терапії встановлено вірогідне зменшення їх співвідношення в усіх групах хворих, як на ХГ, так і на ЦП. Однак найбільш виразне відновлення співвідношення ТБК-реактантів/СОД спостерігалося на тлі застосування легалону-70 (за рахунок максимального підвищення активності СОД і зменшення вмісту кінцевих продуктів ПОЛ в крові), ессенціале форте Н, особливо в сполученні із вітамінами групи "В" і ліволіну-форте, який в основному підсилював антиоксидантну активність.
Динаміка відновлення білковосинтетичної функції гепатоцитів була найбільш виражена під впливом ессенціале форте Н в комплексі з “Мульті-табс В-комплексом” (активність орнітиндекарбоксилази крові збільшилась у порівнянні із вихідним у 1,71 разів при ХГ (Р<0,05) і в 2,32 разів при ЦП (Р<0,01)), дещо меншою на тлі лікування легалоном-70 (активність орнітиндекарбоксилази збільшилася в 1,52 (Р<0,05) і 2,23 разів (Р<0,01) відповідно) і мінімальною, але теж вірогідною в порівнянні із показником до лікування при лікуванні ліволіном-форте (рис. 2).
Найбільш виражену ефективність гальмування колагенноутворення в печінці виявив силімариновмісний препарат легалон-70, при застосуванні якого концентрація вільного оксипроліну в крові хворих на ХГ зменшилася на 30% (Р<0,05) і на 28,8% (Р<0,01) при ЦП в порівнянні із вихідним. Вірогідне, але менш виражене, зниження колагеноутворення виявлено при лікуванні ессенціале форте Н. При цьому достовірної динаміки в зниженні у крові вмісту вільного оксипроліну при призначенні ліволіну-форте не встановлено (рис. 2).
При проведенні контрольного фракційного дуоденального зондування хворим підгрупи Б із супутньою ДЖВШ встановлено вірогідне зменшення майже до норми середніх значень об’єму порції "В" жовчі на тлі лікування холівером (при стеатозі печінки на 25%, і на 34% при ХГ (Р<0,05) в порівнянні із вихідним) та дещо менш виражене при лікуванні ЕПД (на 24,1% і 27% (Р<0,05) відповідно). Водночас, встановлено і вірогідне скорочення середньої тривалості фази закритого сфінктера Одді на тлі терапії холівером на 35,1% при стеатозі печінки і на 41% при ХГ (Р<0,05), в порівнянні із вихідним та на 39,5% і 47% (Р<0,05) відповідно по закінченню лікування ЕПД.
При дослідженні літогенних властивостей жовчі у хворих на стеатоз печінки із супутньою ДЖВШ встановлено вірогідне зниження концентрації ХС та збільшення вмісту ЖК у порціях жовчі "В" і "С" і як наслідок - достовірне підвищення ХХК на тлі лікування холівером (на 63% в порції "В" і на 19% в порції "С", (Р<0,05) та при лікуванні ЕПД (на 56% і 17% (Р<0,05)) при порівнянні із показниками до лікування. При ХГ із супутньою ДЖВШ також встановлено достовірне підвищення ХХК жовчі порції "В" на 73% і порції "С" на 43% (Р<0,05) при порівнянні із вихідним на тлі лікування холівером і на 60% та 25% (Р<0,05) відповідно при лікуванні ЕПД.
Таким чином, встановлено, що призначення холіверу сприяє більш вираженому відновленню тонусу жовчного міхура та нормалізації літогенних властивостей жовчі, а ЕПД більшою мірою усуненню спазму сфінктера Одді.
Після проведеного лікування хворих підгрупи В із супутнім КД І-ІІ ступеня за допомогою комплексів ліволіну-форте, або легалону-70 із лактулозою встановлена певна динаміка мікробіоценозу калових мас: вірогідне підвищення титру біфідобактерій (при ХГ на 36,5%, при ЦП на 32,5% (Р<0,05) в порівнянні із вихідними даними) та лактобактерій (на 17,5% і 15% (Р<0,05) відповідно); достовірне зниження загальної кількості кишкової палички (на 20% і 18,7% (Р<0,05) відповідно та встановлено достовірне зниження грибків Candida на 22% при ХГ і 19,5% при ЦП (Р<0,05).
Отже, призначення комплексу гепатопротекторів із лактулозою хворим на ХГ та ЦП із супутнім КД, призводить майже до повної нормалізації мікробіоценозу товстої кишки з відновленням титру цукролітичної флори та гальмуванням росту протеолітичної флори.
ВИСНОВКИ
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКоВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЯ
Куц. Т. В. Обґрунтування раціональної фармакотерапії хронічних невірусних дифузних захворювань печінки з біліарною дисфункцією та кишковим дисбіозом. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 –гастроентерологія. –Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, Інститут гастроентерології АМН України, Дніпропетровськ, 2005.
Дисертація присвячена обґрунтуванню диференційованої фармакотерапії стеатозу печінки, хронічного гепатиту (ХГ) та цирозу печінки (ЦП) невірусного генезу із супутньою дискінезією жовчовивідних шляхів та кишковим дисбіозом в залежності від стану детоксикуючої, білковосинтетичної та колагеноутворюючої функцій печінки, активності процесів ПОЛ та системи АОЗ, характеру біліарних дискінезій, змін літогенних властивостей жовчі та порушення мікробіоценозу кишечника.
Встановлено, що стеатоз печінки, ХГ та ЦП перебігають із різним ступенем порушення функцій гепатоцитів, активності процесів ПОЛ та АОЗ в залежності від форми захворювань. Виявлені особливості порушення функцій печінки, активності процесів ПОЛ при розвитку біліарних дискінезій та кишкового дисбіозу на тлі хронічних дифузних захворювань печінки (ХДЗП). При цьому показано, що при ХДЗП порушення жовчовиділення та жовчоутворення проявляються в основному у вигляді гіпотонії жовчного міхура, спазму сфінктера Одді та підвищення літогенних властивостей жовчі, а зміни мікробіоценозу кишечника - за рахунок пригнічення росту цукролітичної флори (біфідобактерій, лактобактерій) та збільшення росту протеолітичної флори, в основному кишкової палички.
Проведена порівняльна оцінка ефективності гепатопротекторів із різними механізмами дії та їх комплексу із лактулозою і комбінованих холеретиків при лікуванні ХДЗП в залежності від їх впливу на клінічну картину, детоксикуючу, білковосинтетичну, колагеноутворюючу функції печінки, процеси ПОЛ і АОЗ, стан жовчоутворення, жовчовиділення та поновлення мікробіоценозу кишечника.
Ключові слова: стеатоз печінки, хронічний гепатит, цироз печінки, біліарні дискінезії, кишковий дисбіоз, детоксикуюча, білковосинтетична, колагеноутворююча функції печінки, гепатопротектори, лактулоза.
АННОТАЦИЯ
Куц. Т. В. Обоснование рациональной фармакотерапии хронических невирусных диффузных заболеваний печенки с билиарной дисфункцией и кишечным дисбиозом. –Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 –гастроэнтерология. –Днепропетровская государственная медицинская академия МЗ Украины, Институт гастроэнтерологии АМН Украины, Днепропетровск, 2005.
Диссертация посвящена обоснованию дифференцированной фармакотрапии стеатоза печени, хронического гепатита (ХГ) и цирроза печени (ЦП) невирусной этиологии с сопутствующими дискинезиями желчевыводящих путей (ДЖВП) и кишечным дисбиозом (КД) в зависимости от состояния детоксической, белковосинтетической и коллагенообразующей функций печени, активности процессов ПОЛ и системы АОЗ, характера билиарных дискинезий, изменений литогенных свойств желчи и нарушения микробиоценоза кишечника.
Установлено, что на фоне стеатоза печени, ХГ и ЦП развиваются различной степени выраженности нарушения функций гепатоцитов, активности процессов ПОЛ и системы АОЗ в зависимости от формы заболеваний печени и наличия сопутствующих ДЖВП и КД. При этом у больных со стеатозом печени выявлены достоверные нарушения детоксической функции гепатоцитов, активация процессов ПОЛ на фоне угнетения системы АОЗ. При ХГ и ЦП, кроме вышеуказанных и значительно более выраженных нарушений, выявлено достоверное снижение белковосинтетической функции печени на фоне ускорения процессов коллагенообразования.
Показано, что на фоне ХДЗП развиваются разнонаправленные нарушения моторно-эвакуаторной функции желчевыводящих путей, среди которых наиболее важными следует считать гипотонию желчного пузыря со спазмом сфинктера Одди (гипотонически-гиперкинетический тип), нарушения желчеобразования в виде повышения концентрации холестерина, уменьшения суммы жёлчных кислот и снижения холато-холестеринового коэффициента, как в пузырной, так и в печёночной порциях желчи.
Выявлены изменения микробиоценоза кишечника у больных с ХГ и ЦП, которые характеризуются снижением роста сахаролитической флоры (бифидобактерий, лактобактерий) и увеличением роста протеолитической флоры, в основном кишечной палочки. При этом установлено более выраженное нарушение детоксической, белковосинтетической функций гепатоцитов и повышение активности ПОЛ у этих больных.
При сравнительной оценке эффективности гепатопротекторов установлено, что препараты на основе эссенциальных фосфолипидов более выраженно восстанавливают детоксическую и белковосинтетическую функции печени, повышают резистентность гепатоцитов, что более выражено при совместном применении их с витаминами группы “В”. Препараты на основе силимарина более эффективны в торможении процессов фибротизации печеночной ткани, нормализации соотношения активности прооксидантной и антиоксидантной систем, достоверно улучшают на процессы детоксикации.
Установлено, что при лечении больных со стеатозом печени и ХГ с сопутствующей ДЖВП по гипотонически-гиперкинетическому типу назначение холивера и “Экстракта Панкова-Дегтярёвой” способствует нормализации тонуса желчного пузыря, снятию спазма сфинктера Одди и нормализации литогенных свойств желчи. Добавление лактулозы в комплексное лечение больных ХДЗП с сопутствующим КД І-ІІ степени способствует как нормализации микробиоценоза кишечника, так и более выраженному восстановлению функций печени.
Ключевые слова: стеатоз печени, хронический гепатит, цирроз печени, билиарные дискинезии, кишечный дисбиоз, детоксическая, белковосинтетическая, колагенообразующая функции печени, гепатопротекторы, лактулоза.
ANNOTATION
Kuts T.V. The grounding of rational pharmacotherapy of chronic unviral diffuse liver disease with biliary dysfunction and intestinal dysbiosis
Thesis for taking a degree of candidate of medical sciences, speciality 14.01.36 –gastroenterology. – Dnipropetrovsk State Medical Academy of Health Ministry of Ukraine, Gastroenterology Institute of AMS of Ukraine, Dnipropetrovsk, 2005.
Thesis is devoted to the grounding of differential pharmacotherapy of liver steatosis, chronic hepatitis (CH), liver cirrhosis (LC) of unviral genesis with concominant bile-excretory tract dyskinesies (BETD) and intestinal dysbiosis (ID) dependently on status of detoxic, protein-synthetic and collagen-forming functions of hepatocytes, of LP and AOD activity, of biliary dyskinesies’character and changes of bile’s lytogenic properties and disturbances of intestinal microbiocenosis.
It is proved that the liver steatosis, CH and LC take their course with different level of hepatocytes’function disturbances, of LP and AOD activity dependently on the form of liver disease. The pecularities of liver function, LP and AOD disturbances in forming of BETD and ID on the basis of CDLD are found. It was shown that the disturbances of bile formation and bile excretion on the basis of CDLD manifest mainly as gall-bladder hypotonia, Oddy’s sphincter spasm and increase of bile lytogenic properties, and the changes of intestinal microbiocenosis – because of sugar-lytic flora (Lactobacteriae, Bifidobacteriae) growth’s inhibition and increase of proteolytic flora, mainly Escherichiae coli.
The comparative evaluation of hepatoprotectors’effectiveness with different mechanisms of action and their complex with Lactulose and combined choleretics was carried out in the treatment of CDLD dependently on their influence on clinical picture, detoxic, protein-synthetic and collagen-forming functions of liver, on LP and AOD processes, on the status of bile formation and bile excretion and restoration of intestinal microbiocenosis.
Key words: hepatic steatosis, chronic hepatitis, liver cirrhosis, biliary dyskinesies, intestinal dysbiosis, detoxic, protein-synthetic, collagen-forming liver functions, hepatoprotectors, Lactulose.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
АОЗ –антиоксидантний захист
ДЖВШ –дискінезія жовчовивідних шляхів
ЕПД –“Екстракт Панкова-Дегтярьової”
ЖК –жовчні кислоти
КД –кишковий дисбіоз
ПОЛ –перекисне окислення ліпідів
СОД –супероксиддисмутаза
ТБК-реактанти –речовини, які з 2-тіобарбітуровою кислотою утворюють триметиновий комплекс
ХГ –хронічний гепатит
ХДЗП –хронічні дифузні захворювання печінки
ХС –холестерин
ХХК –холато-холестероловий коефіцієнт
ЦП –цироз печінки
КУЦ Т.В.
ОБҐРУНТУВАННЯ РАЦІОНАЛЬНОЇ ФАРМАКОТЕРАПІЇ ХРОНІЧНИХ НЕВІРУСНИХ ДИФУЗНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ПЕЧІНКИ З БІЛІАРНОЮ ДИСФУНКЦІЄЮ ТА КИШКОВИМ ДИСБІОЗОМ
(Автореферат)