Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
КЛАССИФИКАЦИЯ СОВРЕМЕННЫХ ПРОТИВОЛУЧЕВЫХ СРЕДСТВ
Профилактика и лечение радиационных поражений предусматривает применение медикаментозных средств самого различного предназначения и механизма действия. До настоящего времени общепринятой классификации противолучевых средств (ПЛС) не существует, что затрудняет понимание их роли и места в системе медицинской защиты войск и населения в условиях ядерной войны или радиационных катастроф мирного времени. Ниже предлагается вариант такой классификации, в основу которой положен принцип группировки ПЛС по их предназначению, т.е. показаниям к использованию при различных вариантах лучевых поражений. Приведены также примеры наиболее типичных представителей каждой из групп и некоторые данные об их основных фармакологических свойствах, определяющих специфическую (профилактическую или лечебную) активность.
Согласно предполагаемой классификации, все ПЛС подразделяются на профилактические и лечебные, которые в свою очередь могут использоваться ля предупреждения (или лечения) последствий внешнего, внутреннего облучения или местных радиационных поражений, а также возможных их сочетаний. В настоящей работе рассмотрены только ПЛС, применяемые для профилактики или лечения последствий внешнего облучения.
1. Профилактические противолучевые средства.
1.1. Радиопротекторы:
- миелорадиопротекторы;
- энтерорадиопротекторы;
- церебральные радиопротекторы.
1.2. Стимуляторы радиорезистентности:
- средства защиты от облучения в “поражающих” дозах;
- средства защиты от облучения в малых (субклинических) дозах.
1.3. Средства предупреждения первичной реакции на облучение.
2. Лечебные противолучевые средства.
2.1. Средства лечения инфекционных осложнений.
2.2. Средства борьбы с нарушениями кроветворения.
2.3. Средства терапии геморрагического синдрома.
2.4. Средства борьбы с интоксикацией и нарушениями метаболизма.
2.5. Средства симптоматической терапии.
2.6. Средства , ускоряющие реабилитацию.
2.7. Средства ранней патогенетической терапии:
- дезинтоксикационные средства и методы;
- иммуномодуляторы;
- стимуляторы неспецифической резистентности организма.
К числу радиопротекторов отнесены вещества, способные при профилактическом применении оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или снижении степени тяжести лучевого поражения с пролонгацией состояния дееспособности и продолжительности жизни. В отличие от большинства ПЛС других групп, противолучевой эффект для радиопротекторов среди прочих фармакологических свойств является основным и проявляется только при введении до облучения. Радиопротекторы наиболее эффективны при кратковременном (импульсном) облучении; их радиозащитное действие проявляется при введении в дозах, близких к максимально переносимым; состояние повышенной радиорезистентности развивается через 5-30 мин после введения и сохраняется в течение 3-4 ч. Повторное применение сопровождается, как правило, снижением специфической активности радиопротекторов.
В зависимости от типа защищаемой “критической” системы радиопротекторы подразделяются на миело-, энтеро-, и церебральные.
Действие миелопротекторов направлено, главным образом, на защиту костного мозга и других гемопоэтических тканей, т.е. радиозащитный эффект этих средств выявляется при облучении в “костномозговом” диапазоне доз (1-10 Гр), а ФИД составляет 1,2-1,4.
Самую многочисленную группу миелопротекторов составляют препараты, радиозащитный эффект которых реализуется на клеточном уровне - серосодержащие соединения (-меркаптоэтиламин и его производные, аминоалкилтиосульфаты, аминоалкилтиофосфаты, производные аминоалкилизотиурония, тиазолидины и тиазолины, дитиокарбаматы и др). К числу миелопротекторов относятся также химические соединения, вызывающие циркуляторную или тканевую гипоксию (биологические амины и их производные, метгемоглобинообразователи, депрессанты ЦНС и др).
Известно, что некоторые вещества (производные тиазола, триазола, тиадиазина, гетерилалкана, простагландины) повышают радиоустойчивость стволовых клеток кишечного эпителия, т.е. обладают свойствами энергопротекторов. Наиболее эффективные из них увеличивают продолжительность жизни облученных животных в 4-5 раз, т.е. “переводят” кишечную форму лучевого поражения в костномозговую. Эти данные свидетельствуют о принципиальной возможности создания радиопротекторов, способных защищать пул энтероцитов от радиационного воздействия.
Наконец, ряд соединений (некоторые металлосодержащие комплексы, блокаторы глутаматергической медиации, амиды ароматических карбоновых кислот и др.) способны снижать выраженность клинических проявлений церебрального лучевого синдрома, возникающего при облучении в дозах свыше 80-100 Гр., за счет предотвращения деэнергизации и гибели нейронов, т.е. являются по своим свойствам церебральными радиопротекторами.
К группе стимуляторов радиорезинстентности относятся химические соединения, повышающие устойчивость организма к облучению в широком диапазоне доз - от “малых” (субклинических, т.е. ниже 0,8-1 Гр) до вызывающих костномозговую форму острого лучевого поражения различной тяжести. В отличие от радиопротекторов, стимуляторы радиорезистентности эффективны при облучении в дозах порядка СД70-80, а при дальнейшем увеличении дозы их специфическая активность резко снижается. Эндогенный фон радиорезистентности возрастает при введении препаратов этой группы достаточно медленно (спустя 8-24 ч), однако состояние повышенной устойчивости к облучению может сохраняться от нескольких суток до 1-2 недель. Противолучевые свойства стимуляторов радиорезистентности сохраняются как при остром, так и низкоинтенсивном (пролонгированном) облучении, причем в условиях как профилактического, так и лечебного введения.
К средствам защиты от облучения в “поражающих” дозах относятся иммуномодуляторы экзогенного и эндогенного происхождения - корпускулярные микробные препараты, их экстракты и фракции (вакцины, эндотоксины, поли- и липополисахариды, пептидогликаны и др.); цитокины - полипептиды, продуцируемые клетками гемопоэтической и иммунной системы (интерлейкины, интерфероны), органные пептиды (тимоген, тималин, миелопид, лиенин, лимфокинин и др); гормональные препараты стероидной природы и их синтетические аналоги (диэтилстильбэстрол, индометафен); производные и предшественники нуклеиновых кислот - полирибонат, дезоксинат, рибоксин, ридостин и др.
Средства защиты от последствий внешнего облучения в “малых” (субклинических) дозах предназначены, главным образом, для профилактики отдаленных соматических и генетических последствий радиационного воздействия, в т.ч. астено-вегетативных и психосоматических расстройств, а также нарушений неспецифической резистентности организма. Арсенал средств такого рода весьма обширен и включает различные биологически активные вещества из растительного и животного сырья, продуктов пчеловодства, марикультур (препараты женьшеня, элеутерококка, китайского лимонника, аралии, прополиса, голотурии и др.); природные антиоксиданты и важнейшие компоненты антиоксидантной системы клеток (витамины С,Е,А; биофлавоноиды, эссенциальные фосфолипиды и микроэлементы и др.); аминокислоты и аминокислотновитаминные комплексы (аммивит, аминотетравит, амивис и др.); различные пищевые добавки (гидролизаты мидий, молока, сукцинат натрия и т.д.). Как правило, для реализации противолучевого эффекта этих препаратов необходим остаточно длительный (курсовой) прием.
Отдельная группа профилактических ПЛС представлены препаратами, предназначенными для предупреждения симптомов первичной реакции на облучение - тошноты, рвоты, общей слабости и повышенной утомляемости. Как правило, препараты этой группы (диметкарб, диксафен и др.) предназначены для ситуаций, когда необходимо в течение определенного периода времени сохранить трудо(бое)способность личного состава, действующего в условиях неблагоприятной радиационной обстановки.
В современной системе лечебных мероприятий, проводимых при острых радиационных поражениях, основное место принадлежит средствам и методам “синдромной” терапии, применяемым либо в период разгара острой лучевой болезни (ОЛБ); либо в сроки, непосредственно ему предшествующие. Важная (а часто и основная) роль среди этих мероприятий принадлежит средствам терапии инфекционных осложнений ОЛБ. Первентивно или при проявлении первых признаков инфекции больные должны получать комплекс антибиотиков широкого спектра действия. В настоящее время для этой цели рекомендованы имипенем или цефалоспорины третьего поколения в одновременным назначение противогрибковых антибиотиков (амфотерицин), противовирусных препаратов (зовиракс), иммуноглобулинов. Указанная схема как в нашей стране, так и за рубежом, считается базовой при лечении больных с глубокой миелодепрессией, однако при этом, естественно, не исключается использование антибиотиков других групп - аминогликозидов, пенициллинов, макролидов и т.д.
Профилактика эндогенной инфекции осуществляется путем обработки кожи и видимых слизистых антисептиками и подавления активности флоры кишечника невсасываемыми антибиотиками (бисептол, таривид, невиграмон и др.).
Лечение панцитопенического синдрома включает в себя комплекс мероприятий, направленных на борьбу с миелодепрессией, анемией и тромбоцитопенией. До недавнего времени в арсенале радиационной медицины не существовало эффективных медикаментозных средств, ускоряющих восстановление миелопоэза или уменьшающих глубину миелодепрессии у больных с тяжелыми лучевыми поражениями. В этих случаях использовалась трансплантация аллогенного костного мозга (ТАКМ) или клеток эмбриональной печени. Судя по результатам лечения жертв Чернобыльской катастрофы, последний метод оказался полностью неэффективным.
По современным представлениям НLA-идентичные ТАКМ целесообразно использовать, главным образом, при равномерном облучении в диапазоне доз 10-15 Гр. В настоящее время наметился определенный прогресс в разработке фармакологических средств коррекции радиационной миелодепрессии с помощью т.н. гемопоэтических ростовых факторов - гранулоцитарно-макрофагального КСФ, интерлейкина-3, а также некоторых стероидных гормонов, в частности, эстрадиолмонобензоата.
Анемию при острой недостаточности костномозгового кроветворения можно полностью купировать инфузиями эритромассы, при этом целесообразно переливать отмытую или размороженную массу, подобранную не только по антигенам АВО и резус-фактору, но и другим эритроцитарным антигенам. В этих случаях для эффективного лечения больному достаточно переливать в сутки 5-10 мл эритромассы на 1 кг веса реципиента.
Для борьбы с тромбоцитопенией (основной причиной повышенной кровоточивости при острой недостаточности костномозгового кроветворения) используется переливание донорской тромбоцитной массы, которую получают путем тромбоцитофереза на сепараторе клеток крови. При ОЛБ второй степени возможно использование тромбоконцентратов от различных доноров.
Для профилактики реакции “трансплантат против хозяина” или вторичной болезни все компоненты переливаемой донорской крови рекомендовано предварительно облучать в дозе 25 Гр.
Использование инфузий тромбоцитной массы - один из наиболее эффективных методов лечения геморрагического синдрома ОЛБ. Тем не менее (особенно в случае отсутствия возможности трансфузий донорских тромбоцитов) для терапии указанного синдрома могут быть использованы и другие подходы - назначение амбена, эпсилонаминокапроновой кислоты, викасола и других препаратов, содержащих различные факторы свертывания крови.
Важным компонентом комплексной терапии ОЛБ является борьба с токсемией, индуцированной распадом тканей и инфекцией, и коррекция связанных с интоксикацией нарушений метаболизма. Для дезинтоксикации используются как аппаратные методы (гемосорбция, плазмаферез), так и инфузии свежезамороженной донорской плазмы (особенно при угрозе развития ДВС-синдрома или обширных лучевых поражениях мягких тканей) и плазмозамещающих растворов на основе декстрана, белковых гидролизатов, поливинилового спирта, поливинилпирролидона. Для борьбы с аутоиммунной агрессией рекомендовано использование стероидных препаратов.
Коррекция вызываемых интоксикацией расстройств водно-электролитного и кислотно-основного баланса, нарушений различных видов обмена достигается назначением соответствующих водно-солевых растворов, глюкозы, полноценного парентерального питания и т.д.
Симптоматическая терапия при острых радиационных поражениях включает проведение мероприятий, направленных на купирование диспептических проявлений первичной реакции на облучение (тошнота, рвота, диарея и т.д.), расстройств функций сердечно-сосудистой системы болевого синдрома, нервно-психических нарушений и других симптомов, ухудшающих субъективное состояние больных.
В качестве средств, ускоряющих реабилитацию, рекомендовано использование витаминов, адаптогенов, ноотропов, нуклеозидов, кофакторов окислительно-восстановительных ферментов, интермедиаторов цикла Кребса и других биологически активных веществ, основным свойством которых является способность благоприятно влиять на процессы углеводного и энергетического обмена, синтеза белков и нуклеиновых кислот, смягчать биохимические и морфологические проявления неспецифической стрессовой реакции, улучшать иммунный статус организма.
Как уже отмечалось выше, большинство из перечисленных лечебных мероприятий проводится в специализированных стационарах и требует соответствующей квалификации медицинского персонала. Между тем в случае возникновения массовых радиационных поражений, дефицита сил и средств медицинской службы проведение такой комплексной терапии будет трудновыполнимым. В этих условиях одним из немногих способов (а, возможно, и единственным) повлиять на дальнейшее течение лучевого поражения может оказаться использование средств ранней патогенетической терапии, т.е. препаратов, способных оказывать лечебный эффект уже при однократном введении в первые часы-сутки после облучения. Хотя большинство средств ранней терапии не прошло клинической апробации в реальных условиях радиационной патологии, многочисленные экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что с помощью такого рода препаратов можно существенно облегчить течение лучевого поражения, особенно если дозы радиационного воздействия не слишком высоки, т.е. допускают возможность спонтанного восстановления гемопоэза.
Средства ранней патогенетической терапии подразделяются по механизму действия на дезинтоксикационные, иммуномодулирующие и стимуляторы неспецифической резистентности организма.
Выше уже отмечалось, что детоксикационные средства и методы (плазмозамещающие растворы, плазмаферез и др.) позволяют эффективно бороться с токсемией, развивающейся в разгаре ОЛБ. Оказалось, однако, что и в случае их использования в 1-3 сутки после облучения выживаемость животных различных видов существенно повышается. Это связано со способностью детоксикаторов предупреждать или уменьшать образование радиотоксинов, вызывать их инактивацию или увеличивать скорость выведения из организма, а также усиливать антитоксическую функцию различных органов и систем организма. С практической точки зрения особенно важно, что противолучевое действие в условиях раннего применения оказывают не только такие сложные процедуры как плазмаферез, гемосорбция, внутривенные инфузии плазмозамещающих растворов, но и пероральное введение низкомолекулярного поливинилового спирта или неселективных энтеросорбентов (полиметилсилоксан, гелевый сорбент на основе сополимера пиперидола и др.).
Весьма перспективными для использования в качестве средств ранней терапии ОЛБ представляют также иммуномодуляторы экзогенного и эндогенного происхождения (различные вакцины и анатоксины, цитокины, регуляторные пептиды органного происхождения, острофазовые белки и др.). Выше уже отмечалось, что большинство из них обладают профилактическим противолучевым эффектом. Важно отметить, что лечебным действием в условиях введения в ранние сроки после облучения обладают такие относительно дешевые и лишенные значительных побочных эффектов синтетические имуномодуляторы, как дибазол, диуцифон, левамизол, ортофен, совидон, теофиллин и др.
Среди стимуляторов репаративной регенерации и неспецифической резистентности организма определенный интерес в качестве средств ранней патогенетической терапии ОЛБ представляют дезоксинат (деринат), рибоксин и др., однако следует отметить, что по противолучевой активности препараты этого типа значительно уступают иммуномодуляторам.
Заключая краткую характеристику медикаментозных средств, составляющих базис современной системы медицинской противорадиационной защиты, следует отметить, что к настоящему времени достигнут весьма существенный прогресс в области радиационной фармакологии (открытие новых факторов регуляции гемопоэза, разработка эффективных радиопротекторов, средств купирования первичной реакции на облучение, средств лечения инфекционных осложнений ОЛБ и т.д.). ПО мнению ведущих специалистов в области радиационной медицины, при комплексном использовании этих средств возможно сохранение жизни даже в случае облучения человека в дозах до 10 Гр без использования трансплантации аллогенного костного мозга.
ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФИЛАКТИКА И КУПИРОВАНИЕ ПЕРВИЧНОЙ
РЕАКЦИИ НА ОБЛУЧЕНИЕ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.
Первичная реакция на облучение (ПРО) относится к числу наиболее ранних клинических синдромов радиационного поражения организма. Этот синдром имеет достаточно четко очерченную клиническую картину, включающую такие симптомы как анорексия, тошнота, рвота, диарея, слабость, быстрая утомляемость, апатия, головная боль, головокружение и др.
Весь перечисленный симптомокомплекс наблюдается только при облучении в дозах, близких к абсолютно смертельным - порядка 6-8 Гр. Наиболее низок дозовый порог для возникновения анорексии, тошноты и рвоты (0,8-1,0 Гр). По мере возрастания дозы радиационного воздействия не только обогащается симптомотология ПРО, но и увеличивается выраженность и продолжительность ее проявлений, отмечается более раннее их возникновение. Синдром ПРО является основной причиной снижения или утраты трудо-боеспособности пораженных в первые часы-сутки после воздействия радиации.
Указанное обстоятельство обусловливает высокую актуальность проблемы разработки эффективных средств профилактики и купирования симптомов первичной реакции на облучение.
Для целенаправленного поиска эффективных средств профилактики и купирования синдрома ПРО, плодотворной оказалось предложенная нами гипотеза, в соответствии с которой ведущая роль в возникновении синдрома ПРО отводилась вызываемому облучением активации синтеза, высвобождения и обмена биогенных аминов, простагландинов, опиодных пептидов и других эндогенных биологически активных веществ.
В связи с этим, при анализе механизмов развития синдрома ПРО на облучение основное внимание было уделено вызываемых облучением оценке изменений функционального состояния моноаминергических, пептидергических нейромедиаторных систем, обмена простагландинов (ПГ) и изучению роли выявленных нарушений в патогенезе ранней постлучевой диспепсии и гиподинамии.
Изучение состояния моноаминергических механизмов после радиационного воздействия показало, что уже через 5-10 мин после облучения уровень серотонина и 5-ОИУК в плазме крови экспериментальных животных увеличивается в 1,5-3 раза. Высокий уровень серотонина сохраняется в течение 1-2 ч и нормализуется лишь через 2-3 ч после радиационного воздействия.
Пострадиационные изменения в содержании серотонина и 5-ОИУК отмечались не только в плазме крови, но и в гипоталамусе и среднем мозге, играющих важную роль в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудка и поведенческих реакций организма.
Динамика содержания серотонина и 5-ОИУК в тонком кишечнике имела иную направленность. Так, через 5-10 мин после облучения крыс в дозе 100 Гр, отмечалось выраженное снижение уровня этого биогенного амина и его основного метаболита. Характер этих изменений сохранялся в первые 3-5 ч и лишь через 24 ч после воздействия радиации содержание биоамина нормализовалось. Исследование состояния энтерохромафинных клеток слизистой оболочки тощей кишки, содержащих различные биологически активные вещества (серотонин, гистамин, гепарин и др.), показало значительное уменьшение общего их количества в системе “крипта-ворсинка” в ранние сроки после облучения в широком диапазоне доз (10-180 Гр).
Известно, что помимо кишечника, источником биогенных аминов и других биологически-активных веществ, могут быть тучные клетки, располагающиеся в area postrema продолговатого мозга.
Опыты показали, что к 3 ч после облучения происходит массовая дегрануляция тучных клеток area postrema .
При изучении влияния облучения на функциональное состояние дофаминергических систем в качестве объекта исследования были выбраны образования головного мозга, наиболее богатые дофамином - хвостатое ядро и лимбические структуры переднего мозга.
Исследования показали, что сразу после облучения содержание дофамина в указанных структурах головного мозга крыс увеличивалось на 60-70% соответственно, а спустя 1-2 ч - на 80-100%, с последующим (к 24 ч после облучения) снижением концентрации медиатора.
Под влиянием облучения изменялось также и содержание гистамина в плазме крови. Так, спустя 5-10 мин после облучения уровень гистамина увеличился в 2 раза по сравнению с исходным значением показателя. Указанные изменения были весьма кратковременными и исчезали уже через 30-60 мин после радиационного воздействия.
Таким образом, проведенные исследования показали, что в ранние сроки после облучения в дозах, приводящих к развитию ПРО, резко возрастает содержание серотонина, дофамина, гистамина и продуктов их метаболизма в организме, что свидетельствует об активации центральных моноаминергических систем.
Спустя 5-10 мин после облучения у собак наблюдается повышение уровня ПГ в крови в 1,4-1,6 раза. Через 2 ч содержание ПГ в крови нормализовалось, а в последующие сроки наблюдалось снижение их уровня. На 1 сут появилась тенденция к восстановлению исходного значения данного показателя.
У крыс через 15 мин после облучения содержание ПГ в кишке снижалось на 40-50%, а через 2 ч - на 80%. Через 1 сут их уровень практически не отличался от исходного. Снижение уровня ПГ в тканях толстой кишки было более значительным и сохранялось даже спустя 1 сут после облучения.
Полученные данные в целом указывают на усиление синтеза ПГ и увеличенный выброс их в кровь, что в свою очередь, принимая во внимание биологические свойства ПГ, позволяет предполагать их важную роль в патогенезе ранней постлучевой диспепсии.
В ранние сроки после облучения у собак резко повышается уровень бета-эндорфинов в плазме крови. Так, уже через 15-60 мин после облучения отмечается 6-7 кратное увеличение уровня нейропептидов. В последствие (через 2-4 ч), их содержание несколько снижается, хотя и превышает исходный уровень в 3-4 раза и восстанавливается только через 1 сут после радиационного воздействия. Аналогичная динамика уровня нейропептидов наблюдается и у облученных крыс.
Пострадиационные изменения уровня мет- и лей-энкефалинов в структурах головного мозга были менее выражены. Так, содержание мет- и лей-энкефалинов в гипоталамусе и продолговатом мозге спустя 15 мин после облучения увеличилось на 25-30% и сохранялось на этом уровне в течение 3 ч после облучения.
Для уточнения роли выявленных изменений в обмене биоаминов, ПГ и опиоидных пептидов в патогенезе ПР на облучение было изучено влияние на основные симптомы ПРО различных фармакологических средств, модифицирующих обмен и депонирование указанных соединений или избирательно блокирующих (стимулирующих) чувствительные к ним рецепторы.
Результаты проведенных исследований показали, что предварительное внутрибрюшинное введение ипрониазида (ингибитора моноаминоксидазы) предшественников биоаминов (тирамин, дофа, 5-окситриптофан), приводило к усилению частоты и выраженности эметической реакции у облученных собак.
Противоположным действием на частоту и выраженность эметической реакции обладали вещества, истощающие пул биогенных аминов, или угнетающие синтез катехоламинов и серотонина.
Так, предварительное внутрибрюшинное введение (за 24 ч до облучения) резерпина предупреждало возникновение рвоты у большинства облученных животных. Достаточно выраженным (хотя и меньшим, чем у резерпина) противорвотным действием, обладали также допегит, -м-п-тирозин идисульфирам. Указанные средства в значительной степени снижали и выраженность постлучевого гастростаза.
Таким образом, результаты фармакологического анализа механизмов основных клинических проявлений ПРО, а также данные биохимических исследований свидетельствуют, что ранние пострадиационные нарушения обмена биоаминов, простагландинов и опиоидных пептидов являются важными патогенетическими звеньями, приводящими к формированию синдрома первичной реакции на облучение.
Результаты, полученные при изучении патогенеза ПРО, определили основные направления поиска перспективных средств профилактики и купирования постлучевой диспепсии и гиподинамии среди препаратов, влияющих на обмен изученных биологически активных веществ.
Проведенные исследования показали, что среди изученных препаратов наиболее эффективными антиэметиками являются Н3 блокаторы серотониновых рецепторов латран и трописетрон, а также дофаминоблокатор диметпрамид.
Это позволило отнести диметпрамид и латран к числу наиболее перспективных противорвотных средств для борьбы с ПРО.
На развитие постлучевого диарейного синдрома наиболее выраженное ингибирующее действие оказывают адреностимуляторы, Н2-гистаминоблокаторы, ИСПГ и особенно м-холинолитик метацин.
Для отбора препаратов, перспективных для коррекции постлучевой гиподинамии, испытаны сиднокарб, эфедрин, кофеин, сочетание кофеина и эфедрина, бемитил, налоксон, вольтарен, наиболее эффективными из которых оказались кофеин и эфедрин.
Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что поиск и отбор эффективных средств профилактики и купирования постлучевой рвоты и гастростаза целесообразно проводить среди блокаторов Д2 дофамино- и Н3 серотонинорецепторов; радиационной диареи - среди ингибиторов простагландинов,блокаторов Н2-гистамино- и М-холинорецепторов: постлучевой гиподинамии - среди стимуляторов катехоламинергических нейромедиаторных систем.
В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют, что наиболее перспективным направлением решения проблемы сохранения и восстановления трудо-боеспособности пораженных в ранние сроки после облучения является разработка комплексных рецептур, воздействующих на различные звенья реализации рвотного, диарейного и астено-гиподинамического синдромов первичной реакции на облучение.
ПАТОГЕНЕЗ, ПРОФИЛАКТИКА И КУПИРОВАНИЕ
ПЕРВИЧНОЙ РЕАКЦИИ НА ОБЛУЧЕНИЕ.
УСПЕХИ И АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ.
Первичная реакция на облучение (ПРО) относится как и следует из ее названия, к числу наиболее ранних клинических синдромов радиационного поражения организма. Синдром ПРО имеет достаточно четко очерченную клиническую картину, включающую такие симптомы как анорексия, тошнота, рвота, диарея, головокружение, головная боль, быстрая утомляемость, повышение температуры тела, слабость, апатия и др. Следует отметить, однако, что весь перечисленный выше симптомокомплекс наблюдается только при облучении в дозах, близких к абсолютно смертельным - порядка 8-10 Гр. Наиболее низок дозовый порог (0,5-1 Гр) для возникновения анорексии, тошноты и рвоты; слабость и повышенная утомляемость типичны при облучении в дозах 1-2 Гр; головная боль и диарея - 4-6 Гр; головокружение - 6-8 Гр; гипертермия - 8-10 Гр. По мере возрастания дозы радиационного воздействия не только обогащается симптоматология ПРО, но и увеличивается выраженность и продолжительность ее проявлений, отмечается более раннее их возникновение.
ПРО является причиной снижения или утраты боеспособности в первые часы-сутки после облучения, поэтому проблема разработки средств профилактики и купирования ранних пострадиационных желудочно-кишечных и астено-гиподинамических нарушений весьма актуальна для военной медицины.
При исследовании патогенеза отдельных проявлений ПРО получен ряд фундаментальных фактов, существенно расширивших представления о физиологических механизмах эметического лучевого синдрома. Было показано, в частности, что эметический эффект облучения обусловлен как центральным (активация хеморецепторной триггерной зоны рвотного центра биологически активными веществами (БАВ), поступающими в кровь из облученных тканей), так и рефлекторными механизмами, связанными с раздражением периферических рецепторных “эметогенных” зон, локализованных, главным образом в органах пищеварительного тракта.
Чрезвычайно плодотворной для целенаправленного поиска эффективных средств профилактики синдрома ПРО оказалась предложенная в 70-80 годах гипотеза, в соответствии с которой ведущая роль в инициации не только пострадиационной рвоты, но и всего симптомокомплекса ПРО отводилась биогенным аминам, регуляторным пептидам и другим эндогенным биорегуляторам. Основанием для такого предположения явились, прежде всего, данные о непосредственном участии указанных БАВ в нейрохимических механизмах реализации рвотного рефлекса, гастростаза (основной причины пострадиационной анорексии), диареи и других симптомов, характерных как для ПРО, так и для патологических процессов нелучевой этиологии. В частности, были получены убедительные доказательства наличия в рвотном центре и других центральных структурах, участвующих в реализации рвотного рефлекса (ХТЗ, чувствительное и двигательное ядра блуждающего и языкоглоточного нервов, вестибулярные ядра и др.) катехоламин- и серотонинсодержащих, пептидэргических нейронов, гистамина. В ХТЗ были обнаружены также рецепторы, чувствительные к катехоламинам, гистамину, серотонину, опиоидным пептидам, простагландинам (ПГ); в ядре солитарного тракта и вестибулярных ядрах - М-холинореактивные структуры.
Кроме того, было показано, что у собак рвотный эффект апоморфина, L-ДОФА, гидергина; эметическая реакция, инициируемая сердечными гликозидами и салицилатами, реализуются через катехоламинэргические механизмы. У кошек и обезьян рвота при введении этих агентов опосредована через возбуждение серотониновых рецепторов. Оказалось также, что рвота, возникающая при “болезни движения”, токсикозе беременных, анафилаксии, химиотерапии, в значительной степени связана с раздражением ХТЗ гистамином, катехоламинами, опиоидными пептидами.
Многие регуляторные пептиды, ПГ, подобно лучевому воздействию угнетают моторно-эвакуаторную функцию желудка. Так, агонисты катехоламинэргических рецепторов (катехоламины, их предшественники, ингибиторы распада и т.д.) оказывают ингибирующее действие на скорость опорожнения желудка. Этот эффект реализуется через адренорецепторы, локализующиеся в гладких мышцах желудка, пресинаптических холинэргических терминалях блуждающих нервов, а также через адрено- и дофаминореактивные структуры отделов головного мозга, имеющих отношение к регуляции моторно-эвакуаторных процессов в пищеварительном тракте (ХТЗ, голубое пятно, дорсальное двигательное ядро вагуса и др.).
В последующие годы получены доказательства наличия в желудке серотонинорецепторов (предположительно М-типа), возбуждение которых приводит к угнетению моторно-эвакуаторной функции желудка. Важную роль в возникновении ее нарушений играют также ПГ. В частности, с гиперпродукцией ПГ Е2-типа связывают возникновение гастроэзофагального рефлюкса, некоторых видов желудочных аритмий. Ингибирующее действие на процесс опорожнения желудка оказывают эндорфины, энкефалин, соматостатин, холецистокинин, церулеин, глюкагон и некоторые другие регуляторные пептиды, вызывающие гастростаз за счет расслабления мышц желудка, повышения тонуса пилорического сфинктера и спазма мускулатуры двенадцатиперстной кишки. Пептиды (в частности, опиоидные) играют ведущую роль в патогенезе послеоперационного гастропареза.
Биохимические механизмы диареи различного генеза также реализуются при участии эндогенных аминов, регуляторных пептидов, ПГ. Так, гиперсекреция серотонина является основной причиной возникновения диареи у больных карциноидным синдромом, целиакией. Гистамин, угнетающий всасывание и усиливающий секрецию воды и электролитов, а также оказывающий стимулирующее действие на гладкую мускулатуру кишечника, играет ведущую роль в механизмах гастроинтестинальных расстройств при аллергических реакциях немедленного типа (т.н. атопии или гастроинтестинальной аллергии), язвенном колите, системном мастоцитозе.
К числу пептидных гормонов, избыточная продукция которых может приводить к развитию диареи, относится мотилин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), гастрин, тирокальцитонин, субстанция Р, усиливающие перистальтику и кишечную секрецию, угнетающие абсорбцию воды и электролитов. Уровень мотилина в плазме значительно повышается при поносах, возникающих при различных острых инфекциях, болезни Крона, язвенном колите, тропическом спру апудомах. Избыточное образование ВИП является основной причиной профузного поноса при “эндокринной холере” (синдроме Вернера-Моррисона); гиперпродукция гастрина - при гипертиреозе, медуллярном раке щитовидной железы субстанции Р - при карциноидных опухолях. Предполагается, что и некоторые другие пептидные гормоны (секретин, ЖИП, нейротензин) участвуют в механизмах диарейного синдрома, индуцируемого, в частности, ВИП-ергическими опухолями желудочно-кишечного тракта.
ПГ, являясь, как известно, медиаторами воспаления, участвуют в реализации диарейного эффекта возбудителей кишечных инфекций, в патогенезе “диареи путешественников”, диареи при язвенном колите, системном мастоцитозе, некоторых эндокринных синдромах (“панкреатическая холера”, рак щитовидной железы и др.).
Стимулирующее влияние лучевого воздействия на содержание и обмен биоаминов, ПГ и регуляторных пептидов - второе важное доказательство их роли в патогенезе ПРО.
В частности, в опытах на животных различных видов показано, что облучение сопровождается быстрой и достаточно выраженной мобилизацией катехоламинов в медиаторном и гормональном отделах симпато-адреналовой системы, повышением активности центральных катехоламинэргических систем, увеличением биосинтеза и высвобождения серотонина из тканей, возрастанием содержания гистамина в плазме крови. Получены данные об увеличении содержания бета-эндорфина в плазме облученных обезьян, собак и крыс, о стимулирующем действии облучения на синтез энкефалинов в различных структурах головного мозга крыс (продолговатый мозг, гипоталамус, хвостатое ядро). Наконец, убедительно показано,что в ранние сроки после облучения у экспериментальных животных (собаки, крысы) увеличивается содержание ПГ в плазме и снижается их уровень в стенке кишечника вследствие усиленной мобилизации и высвобождения ПГ в его просвет.
Прямые доказательства ведущей роли эндогенных биорегуляторов в механизмах синдрома ПРО получены при изучении модифицирующего действия на указанный синдром антагонистов биоаминов, ПГ, нейропептидов. Показано, в частности, что блокаторы дофамино- и гистаминорецепторов, антагонисты опиоидных пептидов и ингибиторы синтеза ПГ подавляют постлучевую рвоту; Н1 и Н2-антагонисты гистамина, ингибиторы кининов и ПГ-синтетазы, дофамино и серотониноблокаторы снижают выраженность постлучевой диареи, фармакологические вещества, избирательно блокирующие дофамино- и серотонинорецепторы, предупреждают или ослабляют выраженность пострадиационного гастростаза; соединения, истощающие пул биогенных аминов, препятствуют развитию всего комплекса постлучевых диспепсических нарушений.
С другой стороны, различные противорвотные и антидиарейные средства оказывают выраженное модифицирующее действие на постлучевые сдвиги содержания и обмена биоаминов, ПГ и регуляторных пептидов. Так, комбинированное введение крысам антиэметика диметпрамида и купирующего диарею препарата метацина предупреждает увеличение содержания гистамина, серотонина и одного из продуктов его метаболизма - 5-ОИУК в плазме крови облученных животных. Аналогичное нормализующее действие на содержание ПГЕ и ПГФ-2 в гипоталамусе, гипофизе и кишечнике облученных крыс оказывает эффективное средство купирования пострадиационных диспепсических расстройств рецептура динетрол. Динетрол также предупреждает вызываемое облучением уменьшение количества энтерохромафинных (серотонинсодержащих) клеток в слизистой оболочке кишечника, способствуя, таким образом, задержке выброса БАВ, вызывающих процессы, провоцирующие развитие пострадиационной диареи. Наконец, диметпрамид (изолированно или в сочетании с метацином) нормализует постлучевые изменения содержания лей- и метэнкефалинов в различных структурах головного мозга (продолговатый мозг, гипоталамус, хвостатое ядро) у крыс, облученных в дозе 100 Гр.
Таким образом, приведенные выше данные (участие регуляторных пептидов, моноаминов и ПГ в нейрохимических механизмах сходных с ПРО симптомов; провоцируемые облучением нарушения содержания и обмена этих соединений; лечебный эффект их антагонистов при ПРО; и, наконец положительное влияние средств купирования рвоты, диареи и гастростаза на постлучевые сдвиги метаболизма нейромедиаторов и гормонов) свидетельствуют, что индуцирующие ПРО (по крайней мере некоторые ведущие ее симптомы, главным образом, желудочно-кишечные) нарушения нервно-рефлекторной и гуморальной регуляции гомеостаза, ведущая роль в возникновении которых ранее приписывалась продуктам перекисного окисления липидов и распада радиочувствительных клеток, кининам, протеолитическим ферментам и другим БАВ, обозначаемых как “радиотоксины”, реализуются в конечном итоге при участии неспецифическихэндогенных биорегуляторов - биогенных аминов, ПГ, регуляторных пептидов.
Накопленные данные послужили мощным импульсом для целенаправленной разработки эффективных фармакологических средств борьбы с синдромом ПРО. Особенно впечатляющими являются успехи в создании препаратов, подавляющих постлучевую рвоту. Наиболее эффективно ингибируют этот симптом ПРО блокаторы Д2-рецепторов, замещенные бензамиды - метоклопрамид, диметпрамид, ализаприд и др.
Важно отметить, что наряду с ысокой специфической активностью, производные бензамида отличаются хорошей переносимостью. Нарялу с производными бензамида, весьма эффективными средствами купирования постлучевой рвоты являются и другие дофаминоблокаторы - производные бутирофенона (галоперидол и дроперидол) и бензимидазола (домперидон). Определенным противорвотным действием при ПРО обладают Н1 и Н2- антагонисты гистамина (прометазин, супрастин, циметидин), блокаторы опиатных рецепторов (налоксон), ингибиторы синтеза ПГ (вольтарен, индометацин). Последнее десятилетие ознаменовалось открытием нового класса высыокоэффективных (в т.юч. и при ПРО) энтиэметиков - антагонистов серотонинорецепторов третьего типа - ондансетрона, гранизетрона и др.
Существенно расширился арсенал фармакологических средств профилактики и такого характерного симптома ПРО как гастростаз. К их числу относятся дофаминоблокаторы - производные бензамида (диметпрамид церукал и др.) и бензимидазола (домперидон); Н2-антагонисты гистамина (циметидин,ранитидин); антиадренэргические препараты (изобарин, пирроксан); ингибитор синтеза серотонина перитол.
Препараты - антагонисты серотонина (перитол), гистамина (кромолин-натрий, супрастин), дофамина (диметпрамид), и, в особенности, ингибиторы ПГ-синтетазы (вольтарен) обладают выраженным ингибирующим действием на постлучевую диарею.
В настоящее время исследования по совершенствованию средств борьбы с гастроинтестинальными проявлениями ПРО развиваются в двух направлениях:
- создание рецептур, воздействующих на различные звенья рвотного механизма;
- разработка комбинированных препаратов, купирующих различные проявления диспепсического синдрома ПРО (рвоту, гастростаз, диарею).
Основателями первого направления следует считать, по-видимому, Peroutka и Snyder (1982), предложивших использовать при лучевой и химиотерапии онкологических больных комплекс противорвотных препаратов, блокирующих холино-, дофамино- и гистаминовые рецепторы. Сейчас арсенал рецептур подобного рода значительно расширился - созданы комбинированные препараты, позволяющие одновременно блокировать дофамино-, гистамино-, серотонино- и пептидэргические звенья рвотного рефлекса. Антиэметическая эффективность таких средств при ПРО чрезвычайно высока - некоторые из них купируют рвоту у собак, облученных в дозах 50-70 Гр. К сожалению, большинство из этих рецептур пока не вышли из стадии экспериментальной разработки.
Показана принципиальная возможность и достигнуты первые практические задачи в решении еще более сложной проблемы - разработки средств, позволяющих одновременно купировать постлучевую рвоту, диарею и гастростаз. Основная трудность создания таких комбинированных препаратов - подбор в состав рецептуры таких компонентов, которые, подавляя один симптом ПРО, не усугубляли бы выраженность других (например, альфа-адреномиметики, будучи эффективными антидиарейными средствами, обладают, однако, возбуждающим действием на ХТЗ рвотного центра). Тем не менее, к настоящему времени получены убедительные экспериментальные доказательства, свидетельствующие о высокой противорвотной, антидиарейной и гастрокинетической активности лекарственных комбинаций, состоящих из замещенных бензамидов ингибиторов ПГ-синтетазы, синтетических аналогов регуляторых пептидов и некоторых других препаратов.
На фоне достигнутых успехов в решении проблемы профилактики и купирования желудочно-кишечных проявлений ПРО более чем скромными выглядят результаты, полученные при изучении патогенеза и разработки средств борьбы с другими симптомами реакции - астенией, мышечной слабостью, головной болью.
Попытки связать развивающиеся в период ПРО нарушения эмоционально-волевой деятельности (апатия, прострация,Ю депрессия) и физической работоспособности (повышенная утомляемость, мышечная слабость) с постлучевой активацией функционального состояния моноаминэргических систем выбросом в кровь других эндогенных биорегуляторов не увенчались успехом. Действительно, блокирование катехоламино-, серотонино-, гистаминэргической рецепции, подавление синтеза ПГ и другие мероприятия, оказывающие ингибирующее действие на диспепсические проявления ПРО, как правило усугубляют постлучевую гиподинамию, или, в лучшем случае, не влияют на ее выраженность. Лишь налоксон оказывает определенный положительный эффект на отдельные проявления астено-гиподинамического синдрома ПРО, в частности на угнетение ориентировочно-исследовательской реакции у крыс, что может указывать на участие опиоидергических систем в патогенезе постлучевой гипокинезии.
Гипотеза о роли в механизмах ПРО постлучевой десенситизации моноаминореактивных структур, локализованных в подкорково-стволовых образованиях головного мозга, регулирующих мотивацию и поведенческую активность, не получила достаточного экспериментального подтверждения, хотя в целом значение этих образований в патогенезе ранних пострадиационных поведенческих расстройств не вызывает сомнений у большинства исследователей.
В связи с этим основной принцип профилактики ранней постлучевой гиподинамии в настоящее время заключается в полуэмпирическом подборе симптоматических психостимуляторов, достаточно эфффективно восстанавливающих поведенческую активность и работоспособность облученных животны и не усугубляющих другие симптомы ПРО (рвоту, диарею и т.д.). Именно на таком принципе созданы рецептуры “диметкарб”, “диксафен”, “пириметин” и др., влияние которых на астено-гиподинамические симптомы ПРО ограничено дозой 5-6 Гр.
Еще более сложной является проблема разработки средств профилактики и купирования постлучевой головной боли. Это св язано как с трудностью экспериментального моделирования, так и отсутствием сколь-нибудь адекватных представлений о нейрохимических и патофизиологических механизмах ее возникновения.
Важное значение расстройств гемодинамики (прежде всего мозгового кровообращения) в генезе этого симптома ПРО не вызывает сомнений, но интимные механизмы указанных нарушений (гиперсекреция гистамина или другие факторы), по сути, неизвестны.
Таким образом, расшифровка патогенеза постлучевой астении, гиподинамии и головной боли - решающее условие разработки новых высокоэффективных средств борьбы с синдромом ПРО - основной причиной утраты бое- и трудоспособности в раннем периоде лучевого поражения организма.