Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА
Корж Олексій Миколайович
УДК 616.12-008.46-036.12-08:611-018.74
НЕЙРОГУМОРАЛЬНІ МЕХАНІЗМИ ВАЗОРЕГУЛЯЦІЇ
В РЕАЛИЗАЦІЇ ЕФЕКТИВНОСТІ ЛІКУВАННЯ
ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ
14.01.11 – Кардіологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ - 2002
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Національній фармацевтичній академії України МОЗ України та Інституті терапії АМН України, м. Харків
Наукові консультанти: академік НАН і АМН України, Російської АМН,
доктор медичних наук, професор
Мала Любов Трохимівна,
директор Інституту терапії АМН України (м. Харків);
доктор медичних наук, професор,
Зупанець Ігор Альбертович,
Національна фармацевтична академія України МОЗ України,
завідувач кафедри клінічної фармації (м. Харків).
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Воронков Леонід Георгійович,
Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України,
завідуючий відділу серцевої недостатності (м. Київ);
доктор медичних наук, професор
Лизогуб Віктор Григорович,
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,
завідувач кафедри факультетської терапії №2 (м. Київ);
доктор медичних наук, старший науковий
співробітник Єна Лариса Михайлівна,
Інститут геронтології АМН України, керівник
відділу клінічної та епідеміологічної кардіології (м. Київ).
Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія
МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 і
профпатології, м. Дніпропетровськ.
Захист відбудеться 29.10.2002 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення 5.
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення 5.
Автореферат розісланий 19.09.2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01, ________________С.І. Деяк
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) являє собою одну з найважливіших причин захворюваності, інвалідизації і смертності населення в більшості країн світу. Незважаючи на те, що фармакотерапевтичні підходи до лікування ХСН значно змінилися останнім часом, недостатнє знання причин і механізмів розвитку серцевої декомпенсації і труднощі її патогенетичної терапії обумовлюють необхідність подальшої наукової розробки даної проблеми для вироблення ефективного, адекватного лікування, здатного запобігати її виникненню і прогресуванню (Л.Г. Воронков, 2000, 2001; Л.Т. Мала, 1999, 2001; В.Ю. Мареєв, 2000, 2002; Б.А. Сидоренко, 2000; J.G.F. Cleland, 2001; M.M. Givertz, 2001; B.M. Massie, 2000, 2001; J. McMurray, 2001; Ph. Poole-Wilson, 2001; N. Sharpe, 2001; S. Stewart, 2001).
При вивченні патогенезу ХСН особливу увагу вчених привертає нейрогуморальна модель ХСН, відповідно до якої активація
нейрогуморальних систем є вирішальним фактором захворювання і
значно сприяє його прогресуванню, що дозволяє розглядати
ХСН як синдром, що розвивається в результаті різних патологічних
змін серця, порушень нейрогуморальної регуляції і являє собою комплекс гемодинамічних реакцій внаслідок систолічної чи диастолічної дисфункції серця (Л.Т. Мала, 2000, B. Pitt, 2000; R. Ferrari, 2001; G. Lopera, 2001; E.H. Sonnenblick, 2001).
Активація при ХСН таких вазоконстрикторних гормональних систем, як ренін-ангіотензин-альдостеронова (РААС) і симпатико-адреналова (САС), а також ендотеліну-1 і вазопресину, яка спрямована на стимулювання розвитку компенсаторних реакцій для підтримки кровообігу, при надлишковій активації здійснює патологічний вплив (Л.Г. Воронков, 2000, 2001; B. Bozkurt, 1999; A. Calderone, 2000; P.J. Cowburn, 2001; R. Ferrari, 2001; J.M. Hare, 2000; M. Keith, 1999; Z. Mallat, 2000; D.R. Wagner, 2001). Тому застосування лікарських засобів, блокуючих вазоконстрикторні нейрогуморальні системи, може розглядатися як важлива та перспективна терапевтична стратегія.
Відповідно до сучасних представлень, ведуча роль у розвитку ХСН належить РААС. Тому інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) прийнято вважати “наріжним каменем” лікування ХСН. Використання цієї групи лікарських засобів у клінічній практиці визнано головною причиною поліпшення виживаності хворих з ХСН, що в середині 1980-х років послужило основою формування нейрогуморальної концепції патогенезу серцевої декомпенсації.
Поряд з РААС у розвитку і прогресуванні ХСН основна роль належить САС. Тому останнім часом перспективною групою лікарських препаратів для лікування ХСН вважаються бета-адреноблокатори (БАБ), тривале застосування яких може приводити до відновлення регуляції рецепторів і відповідної реакції серця на стимуляцію ?-рецепторів. Крім того, БАБ викликають прямий кардіопротекторний ефект, перешкоджаючи впливу токсічних рівнів
катехоламінів при ХСН, зменшують стимуляцію інших вазоконстрикторних
нейрогуморальних систем (РААС, ендотеліну-1, вазопресину), підсилюють
коронарний кровообіг внаслідок вазодилатації коронарних судин. Негативна хронотропна дія БАБ приводить до збільшення діастоли і поліпшення субендокардіального кровообігу (Л.Г. Воронков, 2000; В.Ю. Мареєв, 2001; R.N. Doughty, 1999; P.A. Heidenreich, 1998; J.F.G. Cleland, 2000; E.J. Eichhorn, 2000; K. Swedberg, 2001).
На сьогодні доведена ведуча роль судинного ендотелію в підтримці балансу між багатьма важливими функціями: вазодилатацією і вазоконстрикцією, інгібіторами і промоутерами росту, анти- і протромбозом, факторами, що сприяють і перешкоджають запальному процесу, анти- і прооксидантами.
Отримані дані про важливу роль порушень функціонального стану ендотелію у розвитку ХСН припускають перспективність вивчення впливу лікарських засобів на вміст ендотеліальних медіаторів (ендотеліну-1, простацикліну, ендотеліального фактора релаксації) з метою попередження розвитку захворювання і запобігання його ускладнень.
Невивченими залишаються питання про роль нейрогуморальних факторів
регуляції судинного тонусу в реалізації ефективності лікарських засобів при ХСН і формуванні резистентності до фармакотерапії.
Не розроблені диференціальні підходи до лікування ХСН на підставі вихідних клініко-гемодинамічних показників і стану нейрогуморальних систем регуляції судинного тонусу.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок досліджень зв'язаний з науковою діяльністю і входить у тематичні плани Інституту терапії АМН України та Національної фармацевтичної академії України, як фрагмент наступних НДР:
1. “Вивчення фармакодинамічних і фармакокінетичних аспектів застосування нових вазоактивних препаратів у лікуванні хворих із хронічною
недостатністю кровообігу з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції” (Інститут терапії АМН України; № держ. реєстрації 0198U002454) – автор є співвиконавцем теми.
2. “Розробка методів диференційованого застосування сучасних антиангінальних засобів у фармакотерапії стенокардії напруги з урахуванням їх впливу на механізми нейрогуморальної регуляції і гомеостаз судинної стінки” (Інститут терапії АМН України; № держ. реєстрації 0198U002453) – автор є відповідальним виконавцем теми.
3. “Проведення обмежених клінічних випробувань лікарських препаратів” (Національна фармацевтична академія України, № держ. реєстрації 0100U005153) – автор є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження. Метою роботи явилося підвищення ефективності лікування ХСН на підставі вивчення ролі балансу вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів регуляції судинного тонусу в розвитку ХСН, його значення в реалізації ефектів фармакотерапії і розробка на цій основі алгоритмів оптимізації патогенетичної терапії ХСН.
Для досягнення поставленої мети були визначені наступні задачі:
1. Вивчити стан вазоконстрикторних і вазодилатуючих систем
нейрогуморальної регуляції судинного тонусу у хворих з ХСН.
2. Провести оцінку клініко-гемодинамічної і нейрогуморальної
ефективності ІАПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (АРАІІ) і БАБ у хворих із ХСН.
3. Вияснити вплив комбінованої терапії ІАПФ з
АРАІІ та ІАПФ з БАБ на клінічний перебіг, стан гемодинаміки та нейрогуморальні характеристики хворих із ХСН.
4. На основі комплексної оцінки клініко-гемодинамічних і
нейрогуморальних показників провести порівняльний аналіз ефективності
досліджуваних схем фармакотерапії ХСН.
5. Виявити нейрогуморальні особливості клініко-функціональної резистентності до патогенетичної терапії хворих із ХСН.
6. За допомогою математичного аналізу визначити прогностичну інформативність і чутливість клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників у хворих із ХСН.
7. На основі високоінформативних прогностичних параметрів
розробити систему алгоритмів прогнозу ефективності патогенетичної
терапії, що повинна давати можливість проводити вибір найбільш оптимального для конкретного хворого лікування.
Об'єкт дослідження – хронічна серцева недостатність.
Предмет дослідження – нейрогуморальні механізми вазорегуляції в реалізації ефективності лікування хронічної серцевої недостатності.
Методи дослідження. Обов'язковими методами були 6-хвилинний тест із ходьбою і ехокардіографія. Зміст ендотеліну-1, передсерднього натрійуретичного фактору (ПНУФ), брадикініну, інсуліну в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом, ангіотензину II, тромбоксану В2, стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ?a, циклічного 3'-,5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ) – методом імуноферментного аналізу, адреналіну і норадреналіну – флюорометричним методом. Усі дані, отримані в результаті дослідження, оброблені за допомогою сучасних пакетів програмного забезпечення методами варіаційної статистики. Системний аналіз проводився методом кореляційних структур (А.М. Зосімов, 1993, 2000).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше визначено кількісний дисбаланс нейрогуморальних факторів регуляції судинного тонусу при ХСН у виді виснаження і недостатньої активності вазодилатуючих факторів на фоні гіперактивності вазоконстрикторів.
Показано особливості впливу ІАПФ, АРАII, БАБ і комбінації ІАПФ з АРАII і БАБ на редукцію клінічної симптоматики, гемодинамічні показники й активність нейрогуморальних механізмів у хворих з ХСН.
Вперше за допомогою системного аналізу для кожного режиму фармакотерапії встановлена специфіка динаміки функціональної активності і структурної перебудови архітектоніки системи вазорегуляції у хворих з ХСН.
Доведено, що АРАII, ІАПФ і їхня комбінація з АРАII і БАБ приводять до істотних структуроутворюючих змін функціональної системи вазорегуляторів, в результаті чого домінуючими факторами системогенезу стають не вазоконстриктори, а вазодилататори, тобто компенсаторна детермінанта.
На основі комплексного порівняльного аналізу визначена кількісна ієрархічна оцінка ефективності різних схем фармакотерапії ХСН у відношенні нормалізації клінічної симптоматики, гемодинамічних характеристик і нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу.
Виявлено, що комбінована терапія ІАПФ з АРАII і БАБ викликає не тільки адитивний, але і якісно інший нейрогуморальний ефект у порівнянні з окремо взятими впливами кожного з зазначених препаратів.
Установлено, що при неефективному лікуванні ХСН виявляється диспропорція в ступені відновлення взаємин між факторами вазоконстрикції і вазодилатації.
Відзначено, що позитивний терапевтичний ефект у хворих із ХСН при використанні вивчених видів фармакотерапії забезпечується принципово різним вихідним станом клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників, що дає можливість прогнозувати результати лікування до початку його проведення.
На підставі виявлених істотних зв'язків клініко-гемодинамічних і нейрогуморальних показників і ефектом лікування обґрунтована можливість прогнозування ефективності і виникнення резистентності до лікарської терапії у хворих із ХСН.
За допомогою виявлених інформативних критеріїв розроблена система
алгоритмів, що забезпечує можливість проведення індивідуального прогнозування ефективності лікування при призначенні ІАПФ, АРАII, БАБ у
хворих із ХСН.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведеного дослідження дозволили установити й обґрунтувати необхідність виділення груп хворих з ХСН в залежності від стану нейрогуморальних систем організму, багато в чому визначаючих підходи до лікування хворих і оцінку ефективності проведеної терапії.
У відношенні нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і
вазодилататоров при лікуванні хворих із ХСН найкращі результати отримані
при комбінованій терапії ІАПФ з БАБ та ІАПФ з АРАII.
Виявлені співвідношення між клініко-гемодинамічними і
нейрогуморальними показниками дають можливість проводити на практиці
прогнозування ефективності лікування ІАПФ, АРАII і БАБ, не прибігаючи до
складних і дорогих методів діагностики.
Розроблена й апробована система алгоритмів прогнозу ефективності і резистентності до медикаментозної терапії ХСН.
Застосування системи алгоритмів прогнозу ефективності медикаментозної терапії дозволить проводити індивідуально спрямовану фармакотерапію хворим з ХСН.
Розроблено підходи до використання нейрогуморальних показників для моніторингу проведеної терапії.
Наукові положення дисертації впроваджені в практику роботи Інституту терапії АМН Украіни, клініко-діагностичного центру Національної фармацевтичної академії України, Балаклійської центральної районної лікарні, Рівненського обласного клінічного центру імені Віктора Поліщука, медичного факультету Ужгородського національного університету, що підтверджено актами впровадження.
Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів патентний пошук, аналіз даних наукової літератури з досліджуваної проблеми, склав і виконав програму дослідження. Самостійно проводив підбір і обстеження хворих із ХСН з використанням клініко-інструментальних і лабораторних методів, підбір диференційованої терапії і контроль за ефективністю лікування, проводив статистичну обробку отриманих результатів і їхній аналіз. За безпосередньої участі дисертанта виконувалися 6-хвилинний тест з ходьбою, ультразвукове дослідження, радіоімунологічний та імуноферментний аналіз крові. Обробка клінічних, інструментальних і лабораторних показників та їхній статистичний аналіз з використанням новітніх комп'ютерних програм проведені автором самостійно. Системний аналіз та комплексна оцінка терапевтичної ефективності вивчених лікувальних схем, а також втілення висновків і практичних рекомендацій в практику, підготовка наукових даних до публікацій, написання всіх розділів дисертаційної роботи виконано за безпосередньої участі автора. Здобувачем у дисертації не були використані ідеї або розробки, що належать співаторам, разом з якими опубліковані наукові праці.
Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1998-2001), засіданнях Харківського науково-медичного товариства (1998, 1999), об'єднаному засіданні Наукової Ради по теоретичній і профілактичній медицині і Науковій Раді по клінічній медицині Президії АМН України (Київ, 1998), II Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998), Українській науковій конференції з міжнародною участю “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 1999), Республіканській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове в патогенезі, діагностиці і лікуванні хронічної недостатності кровообігу” (Харків, 1999), науково-практичній конференції молодих учених “Перспективи розвитку терапії в переддень XXI століття” (Харків, 1999), V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999). I Українській конференції молодих учених, присвяченої пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса (Київ, 2000), VI Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2000), III Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2000), Першої щорічної конференції товариства фахівців із серцевої недостатності “Актуальні питання серцевої недостатності” (Москва, 2000), Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології і ревматології – від гіпотез до фактів” (Київ, 2001). Основні положення дисертації були представлені на XX Конгресі Європейського товариства кардіологів (Відень, 1998), 13 Міжнародних курсах по інфаркту міокарда і стенокардії (Давос, 1999), I Міжнародному конгресі по захворюванням серця “Нові напрямки в дослідженні, діагностиці і лікуванні” (Вашингтон, 1999), науковому мітингу Угорського товариства кардіологів (Балатонферед, 1999), III Міжнародному мітингу “Серцева недостатність 1999” (Гетеборг, 1999), 9 Європейському мітингу по гіпертонії (Мілан, 1999), Європейській конференції “Лікування коронарної хвороби серця” (Ніцца, 2000), 7-му Всесвітньому конгресі по серцевій недостатності (Ванкувер, 2000), 5 Конгресі Європейської асоціації клінічних фармакологів (Оденсе, 2001).
Апробація дисертаційної роботи відбулася на засіданні вченої ради Інституту терапії АМН України (м. Харків) 22 червня 2001 року та на розширеному спільному засіданні кафедр Національної фармацевтичної академії України 14 листопада 2001 року, де були дані позитивні відзиви.
Результати роботи “Роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі серцево-судинних захворювань, способи фармакологічної корекції” визнані гідними Премії Президії Академії медичних наук України для молодих учених (1999).
За серію робіт “Роль ендотеліальних механізмів вазорегуляції в реалізації ефектів лікування хворих літнього віку з хронічною серцевою недостатністю” присуджена премія імені академіка В.В. Фролькіса для молодих учених (2001).
Автор роботи був стипендіатом Кабінету Міністрів України для молодих учених (1998-2000), є членом Робочої групи по серцевій недостатності Європейського товариства кардіологів (з 1999 р.).
Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опублікована 41 друкована праця. Монографій – 1, статей у наукових журналах - 27 (27 - в журналах, визнаних ВАК України як фахові наукові видання, 12 з них – у моноавторстві), 11 тез доповідей.
Отримано два патенти України на винахід “Спосіб диференційованого лікування хронічної недостатності кровообігу” (1998) і “Спосіб прогнозування і контролю ефективності лікування хронічної серцевої недостатності” (2001).
Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 454 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Бібліографічний покажчик містить 621 джерел, з них 35 джерел на українській і російській мовах, 586 закордонних джерела. Робота ілюстрована 106 малюнками і 56 таблицями.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи
Під нашим спостереженням знаходилися 347 хворих із ХСН II-IV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (209 (60,2 %) чоловіків і 138 (39,8 %) жінок), середній вік яких становив 56,2±7,4 років.
Усі хворі були розподілені на шість груп фармакотерапії: I гр. – хворим призначалася базисна терапія ХСН діуретиками і серцевими глікозидами, II гр. – до базисної терапії приєднувався ІАПФ, III гр. – АРАІІ, у IV гр. – БАБ, у V і VI гр. на фоні базисної терапії проводилася комбінована терапія ІАПФ з АРАІІ і ІАПФ із БАБ відповідно. Групи були порівнювальні між собою за всіма аналізованими показниками.
Усім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг, даних анамнезу й результатів об'єктивних та інструментальних методів дослідження. Обстеження проводили перед і після курсового лікування, що тривало 10-12 тижнів.
Індивідуальну толерантність до фізичного навантаження оцінювали за допомогою 6-хвилинного тесту з ходьбою. Пацієнту пропонувалося протягом 6 хвилин намагатися пройти максимально можливу відстань по рівній місцевості. При цьому реєструвалася пройдена дистанція в метрах.
Для дослідження гемодинаміки використовували ехокардіографію на апараті “Aloka” SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Визначалися наступні показники: кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (КДР ЛШ), кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка (КДО ЛШ), кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка (КСР ЛШ), кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка (КСО ЛШ), ступень укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка (СУ), швидкість циркулярного укорочення волокон міокарду (ШЦУ), фракція викиду лівого шлуночка (ФВ), товщина міжшлуночкової перегородки (Тмшп), товщина задньої стінки (Тзс), маса міокарда лівого шлуночка (ММЛШ).
Кількісні визначення рівнів ангіотензину II, ендотеліну-1, тромбоксану В2, стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ??, передсерднього натрійуретичного фактору (ПНУФ), брадикініну, інсуліну, циклічного 3'-,5'-гуанозинмонофосфату (цГМФ) і вазопресину в плазмі крові проводили радіоімунологічним і імуноферментним методами, адреналіну і норадреналіну флюорометричним методом. Показники калікреїн-кінінової системи крові - вихідну протамінрозщеплюючу активність плазми (ВПРА), прекалікреїн (ПКК), швидкореагуючий (ШІК) і повільнореагуючий інгібітор калікреїну (ПІК) - визначали за методикою К.М. Веремеєнка (1978).
Для обробки та аналізу результатів дослідження була створена оригінальна база даних за домопогою програмного забезпечення Microsoft Excel та SPSS. Обробка отриманих даних проводилася методами варіаційної статистики на персональному комп'ютері типу IBM PC/AT Pentium II з обчисленням середньої величини- М, середнього квадратичного відхилення – S, середньої помилки середньої величини – m, критерію вірогідності – t, значення вірогідності – p. Розходження між порівнюваними показниками визначалися достовірними, якщо значення імовірності було більш чи дорівнювало 95 % (p<0,05). Крім параметричних методів статистики використовували також непараметричний метод – критерій знаків.
Системний аналіз сукупності ознак, що вивчалися, проводився за допомогою методу кореляційних структур за Зосімовим А.М. (1993, 2000). Суть цього методу полягає в тому, що порівнювані кореляційні структури оцінювались за трьома кількісними показниками. Для встановлення ступеня жорсткості кореляційних структур був використаний середній кореляційний коефіціент (СКК), який визначався як середньоарифметична величина всіх значущих зв'язків структури. Другий показник характеризував ступінь лабільності (синхронізації) зв'язків ознак структури і був названий коефіціентом лабілізації (КЛ). Вираховували його за формулою КЛ=(N/n(n-1)).100%, де N – сума зв'язків, утворених кожним елементом структури, n – кількість ознак структури. Третій показник оцінював якісну відмінність порівнюваних структур за допомогою показника кореляційної різниці (ПКР), визначаємого за формулою: ПКР=(Н/Н+З).100%, де З – сума збіжних зв'язків порівнюваних структур, Н – сума незбіжних зв'язків.
При розробці прогностичних критеріїв викорстовували послідовну процедуру Вальда-Генкіна (1964).
Результати досліджень та їх обговорення
Проведені дослідження показали, що до початку лікування для більшості показників у хворих із ХСН виявлені достовірні відмінності від норми: збільшення рівню вазопресину (р<0,01), ендотеліну-1 (р<0,001), адреналіну (р<0,001), норадреналіну (р<0,05), ангіотензину II (р<0,001), тромбоксану В2 (р<0,05), а також ПНУФ (р<0,01) та інсуліну (р<0,05).
Не виявлено істотних відмінностей (р>0,05) від норми у відношенні стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГФ??, цГМФ і брадикініну.
Звертає увагу, що при ХСН визначається підвищення вмісту в плазмі як вазоконстрикторів, так і вазодилататорів. Тому принципово важливим стає питання про їхнє співвідношення у хворих з ХСН. У літературі висловлюються лише припущення про домінування вазоконстрикторів над вазодилататорами у хворих з ХСН, не підкріплені адекватним математичним обґрунтуванням. Для подолання зазначеної проблеми нами використано нормований показник - t-критерій, вірніше зіставлення середніх значень t-критерію для вазоконстрикторів і вазодилататорів.
До початку лікування у хворих з ХСН ступінь збільшення вазоконстрикторів в 1,8 рази перевищувала такий вазодилататорів. Отже, при ХСН, незважаючи на посилення активності компенсаторних процесів вазодилатації, виникає дефіцит компенсації в зв'язку з гіперактивністю патогенетичної вазоконстрикторної домінанти.
Отримані результати погоджуються і пояснюються з позиції теорії антисистем, відповідно до якої при патологічних процесах відбувається не тільки ушкодження, дезорганізація і деградація функціональних структур фізіологічних систем, але і виникає нова функціональна організація з елементів ушкодженої фізіологічної системи. Така організація відрізняється своєю функціональною структурою, механізмами і результатами діяльності, що придає їй характер патологічної системи (антисистеми). Вона може мати патогенне значення, стаючи причиною підтримки і подальшого розвитку патологічного процесу. На відміну від фізіологічної системи патологічна антисистема зберігається і діє, незважаючи на відсутність потреби в такій діяльності. Її активність підтримується гіперактивною структурою, що грає роль патологічної детермінанти. При ХСН такою гіперактивною структурою є вазоконстрикторна система.
Нами запропонованого розподіл на вазорегулятори з переважно місцевою та системною дією: вазоконстриктори з переважно місцевим (ендотелін-1, тромбоксан В2, ангіотензин ІІ) і системним (адреналін, норадреналін, вазопресин) впливом та вазодилататори з переважно місцевою (6-кето-ПГФ1?, брадикінін) і системною (ПНУФ, інсулін) дією.
Звертає увагу, що в процесі розвитку ХСН виникає специфіка системно-антисистемних взаємин, що полягає в різній активізації місцевих вазоконстрикторів (t=4,94) при зниженні активності місцевих вазодилататорів (t=1,85). Отже, з боку місцевих нейрогуморальних механізмів вазорегуляції виникає глибокий дефіцит компенсації, що очевидно, є головною патогенетичною причиною розвитку ХСН.
З боку системних вазорегуляторів виявлене інше співвідношення, а саме активація як вазоконстрикторів (t=4,32), так і вазодилататорів (t=2,88). Однак ступінь активації компенсаторних механізмів вазодилатації уступає такому вазоконстрикції, що також, і на цьому рівні вазорегуляції, вказує на недостатність компенсаторних механізмів регуляції судинного тонусу.
Таким чином, порушення регуляції нейрогуморальних механізмів судинного тонусу при ХСН полягає у виснаженні місцевих вазодилатуючих систем і недостатньої активації системних вазодилататорів, що створює сприятливі умови для функціонування антисистеми (вазоконстрикторних механізмів).
Встановлена нами чітка дискримінантна функція вазорегуляторів з переважно місцевою і системною дією підтверджує правомочність запропонованого розподілу вазорегуляторів на місцеві і системні.
Виявлена депресія активності місцевих вазодилататорів свідчить про те, що вони виконують важливе компенсаторне навантаження в процесі розвитку ХСН, що приводить до виснаження їхніх функціональних можливостей. Тому в терапії ХСН поряд із призначенням лікарських засобів, спрямованих на супресію вазоконстрикторних механізмів, необхідне проведення пошуку препаратів, що відновлюють рівень таких місцевих вазодилататорів, як ендотеліальний фактор релаксації та простациклін.
По частоті переходу хворих у кращий ФК ХСН найбільш ефективною виявилася комбінована терапія ІАПФ і АРАII, що проявилося в найвищому значенні переходу хворих у кращий ФК ХСН (78,8 %). Найменш ефективною виявилася терапія БАБ (57,6 %). При цьому розходження між клінічним ефектом БАБ і комбінацією ІАПФ із APAII були достовірними (р<0,01). Ефект інших схем терапії не виявив істотних відмінностей (р>0,05) як між собою, так і у відношенні вищевказаних груп хворих. Однак при рангуванні ефекту переходу хворих у кращий ФК ХСН виявлений наступний ранговий ланцюжок: БАБ - ІАПФ - APAII - ІАПФ+БАБ - ІАПФ+АРАІІ. Отже, відповідно до рангової оцінки найкращий ефект виявлений для двох варіантів комбінованої терапії, однак статистично значима перевага відзначена лише для комбінації ІАПФ з APAII.
Профіль гемодинамічного ефекту не зовсім збігається з таким клінічного ефекту, що свідчить про те, що при ХСН клінічний ефект препаратів не тісно зв'язаний з їхнім гемодинамічним ефектом. У цьому плані збіглися лише перший і п'ятий ранги профілів. Так найменше значення динаміки гемодинамічних показників (перший ранговий номер) виявлено для терапії БАБ (6,1 %), а найвищий ефект (п'яте рангове місце) був відзначений для комбінованої терапії ІАПФ і APAII (13,9 %). Під впливом APAII значення гемодинамічних параметрів покращилися в середньому на 9,8 % (другий ранговий номер), комбінації ІАПФ із БАБ - на 12,2 % (третій ранговий номер), ІАПФ - на 13,4 % (четвертий ранговий номер).
Звертає увагу, що для комбінації ІАПФ і APAII рангова різниця склала всього лише один ранговий номер, у той час як при терапії цими препаратами окремо розходження були значно вищі. Ці дані вказують на те, що комбінована терапія ІАПФ і АРАII приводить не до простого адитивного клініко-гемодинамічного ефекту, а її високий ефект, очевидно, зв'язаний з якісною перебудовою функціональної системи організму хворих.
При визначенні суми різниці рангів по кожному з нейрогуморальних параметрів між різними формами терапії ближче всього рангові профілі підходили один одному ІАПФ і АРАII (??=16), що цілком погоджується з односпрямованістю їхніх механізмів дії. Найбільші рангові розходження виявлені між терапією БАБ і комбінацією ІАПФ з АРАII (??=44), БАБ і ІАПФ (??=40), ББ і АРАII (??=40). Рангові розходження між ефектами зазначених схем терапії зв'язані з різними механізмами дії, що реалізують ефективність досліджуваних груп лікарських засобів.
Аналіз сумарного нейрогуморального ефекту розглянутих схем терапії свідчить, що найбільш виражений ефект (t=3,03) виявлений при використанні комбінованої терапії ІАПФ і БАБ. Це зв'язано із широким спектром фармакологічної дії комбінації: зменшенням активності РААС і САС, активацією калікреїн-кінінової системи і зменшенням ендотеліальної дисфункції. Незважаючи на те, що сумарний ефект БАБ був відносно невисокий (t=l,72), у комбінації з ІАПФ БАБ виступають у якості їх потенціатора. Ефект застосування АРАІІ (t=2,27) уступає такому ІАПФ (t=2,51), але вище чим при використанні БАБ (t=l,72). Звертає увагу, що середньосумарний нейрогуморальний ефект ІАПФ (t=2,51) не підсилюється в комбінації з АРАІІ (t=2,50), що, можливо, обумовлено різнорідністю впливу зазначених груп лікарських засобів на зміст ангіотензину II.
У відношенні динаміки вазоконстрикторів (рис.) найвищий ефект відзначений при комбінованому застосуванні ІАПФ і БАБ (t=3,3), а найменший – при лікуванні АРАІІ (t=2,0). Терапія БАБ (t=2,4), ІАПФ (t=2,4) і комбінацією ІАПФ з АРАІІ (t=2,2) займає в цьому ряді проміжне місце. Звертає увагу, що АРАІІ не підсилюють нейтралізацію вазоконстрикторної детермінанти ІАПФ і навіть трохи її послабляють, що є негативним моментом цієї комбінації. І, навпаки, ІАПФ у комбінації з БАБ дають виражений адитивний ефект, що виражається в редукції вазоконстрикторної активності нейрогуморальних механізмів.
t
Рис. Ступінь динаміки вазоконстрикторів та вазодилататорів при
різних схемах фармакотерапії ХСН
Найбільш виражена динаміка по нормалізації рівня вазодилататорів виявлена в групі хворих, що одержували комбінацію ІАПФ з АРАІІ (t=2,9). Потім слідує ефект ІАПФ (t=2,7) і комбінації ІАПФ із БАБ (t=2,7). Небагато меншою виявилася значимість динаміки вазодилататорів при використанні АРАІІ (t=2,6) і нарешті відсутність достовірного ефекту (t=0,9) було визначено при призначенні БАБ.
Розбіжність профілів ступеня динаміки вазоконстрикторів і вазодилататорів при різних режимах терапії створює розходження варіантів співвідношення величин динаміки цих двох класів нейрогуморальних факторів. При застосуванні таких схем лікування, як ІАПФ, АРАІІ і комбінації ІАПФ з АРАІІ переважає ступінь динаміки вазодилататорів над вазоконстрикторами. Однотипність впливу зазначених видів терапії на динаміку нейрогуморальних факторів може бути пояснена односпрямованістю їхніх фармакологічних ефектів. При цьому найвищий градієнт зазначеного домінування динаміки вазодилататорів над вазоконстрикторами відзначений саме для комбінації ІАПФ і АРАІІ.
Інший градієнт отриманий при терапії БАБ і комбінації ІАПФ із БАБ, а саме: перевага ступеня динаміки вазоконстрикторів над вазодилататорами. Особливо виражені ці розходження виявлені для терапії БАБ, при якій відзначалася достовірна нормалізація вазоконстрикторів (t=2,4) і відсутність достовірної динаміки з боку вазодилататорів (t=0,9). Комбінована терапія ІАПФ із БАБ викликала виражену динаміку вазоконстрикторів (t=3,3) і помірну вазодилататорів (t=2,7).
Отже, у плані нормалізації співвідношення вазоконстрикторів і вазодилататорів при лікуванні хворих з ХСН найкращі результати отримані при використанні двох комбінованих режимів терапії: ІАПФ+БАБ і ІАПФ+АРАІІ. Перший режим спрямований на нейтралізацію активності патогенетичної (вазоконстрикторної) детермінанти. Ціль комбінації ІАПФ та АРАІІ полягає в активації компенсаторних нейрогуморальних механізмів вазорегуляції.
Зіставлення ступеня динаміки вазоконстрикторів місцевої і системної дії при розглянутих схемах терапії показало, що найбільш ефективною схемою по нормалізації вмісту вазоконстрикторів з переважно місцевою дією явилася комбінація ІАПФ і БАБ (t=3,1). У відношенні інших схем терапії виявлений приблизно рівний по силі ефект: ІАПФ і комбінації ІАПФ з АРАІІ (t=2,3), БАБ і АРАІІ (t=2,l).
Що стосується динаміки вазоконстрикторів системної дії, то тут виявлений великий розкид в ефекті терапії. При цьому найвищий ефект відзначений для комбінованої терапії ІАПФ із БАБ (t=3,5). Потім у порядку ієрархії слідують: БАБ (t=2,7), ІАПФ (t=2,4), комбінація ІАПФ з АРАІІ (t=2,0) і самий слабкий ефект відзначений для АРАІІ (t=l,9).
Практично по всіх видах лікування відзначена збалансована динаміка вазоконстрикторів системної і місцевої дії. Найбільш виражений дискрімінантний ефект виявлений при терапії БАБ, при якій нейтралізація системних вазоконстрикторних механізмів (t=2,7) превалювала над таковою місцевих (t=2,1) механізмів вазоконстрикції. Це зв'язано з механізмом дії БАБ, головний ефект яких полягає у супресії активності САС.
Звертає увагу виражений ефект комбінованої терапії ІАПФ із БАБ як у відношенні вазоконстрикторів системної (t=3,5), так і місцевої (t=3,l) дії, що висуває цю комбінацію в число ключових при рішенні задачі по нейтралізації вазоконстрикторних механізмів, що особливо важливо на початковому етапі курсового лікування. Отримані результати підтверджують правильність висловленого положення про те, що стартовим режимом тривалих курсів терапії хворих із ХСН повинна бути комбінація ІАПФ із БАБ.
Помірний збалансований ефект у відношенні нормалізації вазоконстрикторів з переважно місцевою (t=2,3) і системою (t=2,4) дією висуває ІАПФ як базисний препарат для комбінованої терапії.
Визначення ступеня динаміки вазодилататорів системної і місцевої дії в залежності від схеми лікування виявило велику варіабельність у вазодилатаційному ефекті розглянутих режимів терапії ХСН.
Звертає увагу повна відсутність ефекту БАБ по нормалізації вазодилататорів місцевої дії (t=0,5) і помірний ефект двох комбінацій: ІАПФ з БАБ та ІАПФ з АРАІІ. Вплив терапії як ІАПФ, так і АРАІІ виявився хоча і значимим (t=2,3), але слабким.
Більш виражену динаміку розглянуті схеми лікування викликали з боку вазодилататорів системної дії. При цьому найбільш виражений ефект виявлений у хворих, що одержували терапію АРАІІ (t=4,0). Виражений ефект також відзначено і для ІАПФ (t=3,2), а також для комбінації ІАПФ з АРАІІ (t=3,2). Застосування БАБ у цілому не приводило до істотної динаміки рівня вазодилататорів системної дії (t=1,4).
Зіставлення профілів клінічної, гемодинамічної і нейрогуморальної дії проведеної терапії виявило збіг ефективності усіх видів терапії, крім БАБ. При цьому найвищий ефект був отриманий у відношенні нормалізації нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу, потім клінічної симптоматики ХСН і найменш значимий ефект відзначено у відношенні гемодинамічних показників.
Розгляд головних параметрів структурного аналізу нейрогуморального ефекту вивчених у нашому дослідженні видів терапії (табл.), показав, що у відношенні загальної інтеграції зв'язків кореляційної структури (за показником коефіціенту лабілізації (КЛз)) нейрогуморальних показників, поза залежністю від виду лікування, відзначене її зниження.
Така децентралізація зв'язків свідчить про зниження функціональної напруги нейрогуморальної системи організму хворих, і є основою для клінічного ефекту. Зростаюча при цьому автономність елементів функціональної системи підвищує ступінь їхньої свободи, що створює сприятливі умови для протікання компенсаторних процесів (А.М. Зосімов, 2000).
Поряд зі зниженням загальноструктурної інтеграції елементів при усіх видах лікування також виявляється зменшення внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів (КЛвк), що є критерієм позитивної системної дії терапії. Зменшення числа зв'язків між вазоконстрикторами свідчить про часткову нейтралізацію патогенетичної детермінанти під впливом лікування.
Паралельно процесам деградації зв'язків між елементами патогенетичної структури під впливом вивчених терапевтичних режимів відбувається зниження міжсистемних кореляцій вазоконстрикторів з вазодилататорами (КЛмк). Це пояснюється з позицій теорії керування біосистеми. Зниження активності патогенетичної детермінанти сприяє й ослабленню компенсаторної протидії їй з боку вазодилататорів.
Таблиця
Динаміка основних показників кореляційних структур нейрогуморальних
показників під впливом лікування ХСН
Види терапії КЛз (%) КЛвк (%) КЛмк (%) ПКР (%)
До лікування 54,5 63,3 52,2 -
Базисна терапія 43,6 60,0 46,7 47,1
ІАПФ 29,1 40,0 30,0 60,6
АРАII 29,6 26,7 23,3 74,3
БАБ 34,5 57,8 50,1 72,9
ІАПФ+АРАII 22,7 10,0 12,0 78,9
ІАПФ+БАБ 18,2 13,3 20,0 87,8
Таким чином, в процесі терапії ХСН виявляється стереотипна зміна функціональної системи організму хворих, що полягає в зменшенні її функціональної напруги та виявляється в зниженні як загальної кількості зв'язків між елементами функціональної системи, так і внутрішньосистемних і міжсистемних кореляцій підсистеми вазоконстрикторів.
Однак, незважаючи на стереотипне реагування функціональної системи нейрогуморальних показників на різні види лікування, кількісні характеристики цього реагування відрізнялися.
Рангування ступеня зниження загальструктурної кількості зв'язків показало, що найвищий у цьому плані ефект (шосте рангове місце) отримано при використанні ІАПФ у комбінації з БАБ. Наступне рангове місце (п'яте) зайняла комбінація ІАПФ з АРАІІ, потім у порядку зниження рангової значимості випливають ІАПФ (четвертий ранг), АРАІІ (третій ранг), БАБ (другий ранг) і базисна терапія (перший ранг).
При цьому ефект розглянутих режимів терапії у відношенні даного показника розподіляється на три кластери. Перший кластер поєднує обидва режими комбінованої терапії (п'ятий і шостий ранги) і характеризує виражений терапевтичний ефект.
Кластер помірного ефекту представлений ІАПФ і АРАІІ (третій і четвертий ранги) і третій кластер - кластер слабкого терапевтичного ефекту складають БАБ (другий ранг) і базисна терапія (перший ранг).
Диференціація ефекту різних видів лікування ХСН у відношенні зниження внутрішньосистемної інтеграції вазоконстрикторів виявила схожість цього рангового профілю з вищерозглянутим. Розходження полягали лише в наступному: комбінована терапія ІАПФ і АРАІІ з п'ятого рангового місця перемістилася на шосте, а терапія АРАІІ з третього на четверте рангове місце.
Звертає також увагу, що й у відношенні динаміки внутрішньосистемних зв'язків виявлений чіткий поділ на три кластери терапевтичного ефекту, а саме: слабкого, помірного і вираженого. При цьому складові цих кластерів виявилися ті самі для обох випадків.
У відношенні динаміки межсистемной інтеграції вазоконстрикторів також відзначена кластеризація терапевтичного ефекту різних режимів фармакотерапії. При цьому в кластер слабкого лікувального ефекту ввійшли базисна терапія і БАБ, помірного ефекту – APAII і ІАПФ, і сильного ефекту - комбінована терапія ІАПФ з БАБ і APAII.
Поряд зі стереотипною картиною зміни функціювання системи виявлені також істотні розходження в структурній організації функціональної системи під впливом різних режимів терапії за допомогою показника кореляційної різниці (ПКР).
Рангування величини якісної структурної перебудови функціональної системи нейрогуморальних показників у хворих з ХСН під впливом фармакотерапії показало, що найвище руйнування структури зв'язків, що склалася до лікування, відзначено при використанні ІАПФ у комбінації з БАБ (ПКР=87,8 %). Потім у порядку рангової значимості були: ІАПФ у комбінації з APAII (ПКР=78,9 %), APAII (ПКР=74,3 %), БАБ (ПКР=72,9 %), ІАПФ (ПКР=60,6 %) і найменша перебудова кореляцій нейрогуморальної системи виявлена при використанні базисної терапії (ПКР=47,1 %).
Таким чином, дані функціонального аналізу збігаються з такими структурного аналізу і свідчать про те, що найменший системний терапевтичний ефект виявлено при використанні базисного лікування, а найвищий - при застосуванні комбінованої терапії ІАПФ із БАБ і APAII.
Важливим показником порівняння різних схем фармакотерапії є кількість і характер стабільних зв'язків між нейрогуморальними показниками до і після лікування, тобто зв'язків, що не змінюються (резистентних) у процесі курсу терапії.
Найбільшу кількість резистентних до терапії зв'язків (15) виявлено в групі базисного лікування, що склало 50 % від вихідної кількості зв'язків. Отже, базисна терапія змогла зруйнувати, видозмінити лише половину зв'язків між елементами нейрогуморальної системи, що склалися до початку курсового лікування, що вказує на незначний ефект базисної терапії.
Більш виражену дію по руйнуванню зв'язків виявило лікування ІАПФ, під впливом якого стійких зв'язків було 43,3 % (13 кореляцій). Потім у порядку зниження стабільних зв'язків випливають такі режими фармакотерапії: БАБ (36,6 %), АРАІІ (26,7 %), комбінація ІАПФ із APAII (23,3 %) і найвищий ефект відзначений у відношенні комбінації ІАПФ із БАБ, під впливом якої залишилося усього лише 10 % стабільних зв'язків.
Таким чином, порівняльний кількісний аналіз резистентних до терапії зв'язків нейрогуморальних показників, свідчить про те, що найбільш сильним нейрогуморальним ефектом визначались варіанти комбінованої терапії, особливо комбінація ІАПФ з БАБ.
Розгляд якісних розходжень характеру стабільних зв'язків між групами хворих, що знаходилися на різних режимах фармакотерапії, визначених за допомогою ПКР показали, що “портретні” розходження стабільних зв'язків між групами, що одержували ІАПФ і АРАІІ склали 75 %. Між ІАПФ і БАБ ці розходження виявилися ще вище (ПКР=78,8 %), а між АРАІІ і БАБ "портретні" розходження виявили найвище значення - 80 %. Ці дані підтверджують з одного боку, що ІАПФ і АРАІІ подібні по механізму дії препарати. Однак з іншого боку, незважаючи на односпрямованість фармакологічного впливу системний нейрогуморальний ефект у них здійснюється за рахунок різних нейрогуморальних механізмів.
Отримані дані показують, що комбінований нейрогуморальний ефект ІАПФ з АРАІІ і ІАПФ із БАБ полягає не в простій сумі ефектів окремих складових комбінації, а у виді нового модифікованого результату, який точно неможливо передбачити заздалегідь. При цьому в розглянутих терапевтичних комбінаціях ведучу роль препарату-модифікатора грали БАБ і АРАІІ. Ці дані добре погодяться з вищерозглянутими результатами системного аналізу і висунутою гіпотезою, що ІАПФ у розглянутих комбінаціях виступає як базисний засіб, а БАБ і АРАІІ - як препарати, що приєднуються до ІАПФ. Отже, ІАПФ перестає бути окремим класом препаратів, що можуть чи не можуть включатися в комплексну терапію ХСН і переходять у клас базисної терапії.
Сумарне (за всіма розглянутими показниками) рангове зіставлення системного нейрогуморального ефекту досліджуваних видів терапії виявило максимальний ефект (90 %) при використанні обох режимів комбінованого лікування. Після зазначених видів терапії з великим відривом слідують APAII (55 %), ІАПФ (40 %), БАБ (20 %) і базисна терапія (5 %). При цьому, якщо розподілити всі терапевтичні режими на дві альтернативні групи: перша - терапевтичний ефект якої ближче до максимального (?51 %), друга - терапевтичний ефект ближче до мінімального (?50 %), то чітко виділяються два кластери. У перший кластер увійшли два види комбінованої терапії і APAII, а в другий - ІАПФ, БАБ і базисна терапія.
Комплексне рангове зіставлення ефективності різних режимів фармакотерапії за даними динаміки клінічної симптоматики, гемодинамічних характеристик і нейрогуморальних показників, включаючи результати системного аналізу, дозволяє виділити чотири кластери терапевтичної ефективності препаратів: дуже слабкого, слабкого, помірного і вираженого ефекту.
Вираженим ефектом володіли два види комбінованого лікування: ІАПФ із БАБ (86,6 %) і ІАПФ із АРАІІ (84,4 %). Рангові розходження між зазначеними комбінаціями дуже незначні і склали всього 2,2 %.
Помірний ефект був установлений при лікуванні APAII (53,3 %) і ІАПФ (51,1 %). І для цих терапевтичних підходів виявлений приблизно рівний ефект, тому що різниця між ними всього 2,2 %.
Слабкий ефект відзначений при терапії БАБ (24,4 %) і дуже слабкий (2,2 %) – для базисної терапії.
Нами вивчені особливості факторів регуляції судинного тонусу в реалізації ефективності і формуванні резистентності до лікарської терапії. Для цього всі хворі в кожній групі фармакотерапії були розділені на дві групи: які досягли та не досягли цільової ефективності лікування. Критерієм цільової ефективності був перехід хворого у кращий (більш низький) ФК ХСН.
Визначення за допомогою нормованого показника (t-критерію) величини динаміки нейрогуморальних факторів вазорегуляції системної і місцевої дії під впливом ІАПФ показало, що при ефективній терапії має місце збалансована динаміка вазорегуляторів центральної і місцевої дії. Виявлене лише незначне домінування динаміки показників системної дії (tс=2,72; tм=2,55).
У хворих які не досягли цільової ефективності ступінь динаміки нейрогуморальних вазорегуляторів системної дії мала ту ж величину (tс=2,72), що і при ефективному лікуванні, тоді як ступінь динаміки вазорегуляторів місцевої дії значно уступала такої вазорегуляторів системної дії (tм=2,06). Отже, при недостатньо ефективному лікуванні ІАПФ виявляється дисбаланс динаміки нейрогуморальних показників системної і місцевої дії з дефіцитом терапевтичного ефекту у відношенні вазорегуляторів місцевої дії, а це значить, що важливим фактором у хворих, які не відмічають клініко-функціонального поліпшення є недостатній ефект ІАПФ у відношенні нейрогуморальних факторів місцевої дії.
При аналізі динаміки нейрогуморальних показників у залежності від специфіки їхньої дії (вазоконстриктори і вазодилататори) виявлено, що при ефективному лікуванні мали місце виражена динаміка як вазодилататорів (tд=2,72), так і вазоконстрикторів (tк=2,56) з деякою перевагою динаміки вазодилататорів.
У хворих з відсутністю клініко-гемодинамічного ефекту динаміка вазодилататорів (tд=2,63) практично не відрізнялася від такої в групі з ефективним лікуванням, а величина динаміки вазоконстрикторів (tк=2,14) була значно нижче чим вазодилататорів. Таким чином, при недостатньо ефективному лікуванні ХСН виявляється диспропорція в ступені відновлення системно-антисистемних взаємин вазорегуляторів. Торпідність динаміки вазоконстрикторів порівняно з вазодилататорами приводить до порушення системно (дилатація) – антисистемних (констрикція) взаємин з домінуванням вазоконстрикторних механізмів вазорегуляції, що негативно відбивається на гемодинамічних характеристиках.
Розгляд ступеня динаміки вазоконстрикторів системної і місцевої дії показав, що у хворих з клініко-функціональними поліпшенням при терапії ІАПФ відзначається домінування динаміки вазоконстрикторів місцевої дії (tм=2,70) у порівнянні з вазоконстрикторами системної дії (tс=2,42), а у хворих з недостатньо ефективним лікуванням ІАПФ, навпаки, виявлена перевага ступеня динаміки вазоконстрикторів системної дії (tс=2,37; tм=1,91).
Що стосується аналізу динаміки вазодилататорів, то в обох групах виявлена ідентична картина, як за величиною динаміки, так і по співвідношенню динаміки вазодилататорів системної і місцевої дії, а саме: домінування ступеня динаміки вазодилататорів системної дії.
Таким чином, проведений послідовний аналіз ступеня динаміки нейрогуморальних параметрів регуляції судинного тонусу під впливом ІАПФ свідчить про те, що головною особливістю у хворих з відсутністю клініко-функціонального поліпшення є недостатній вплив ІАПФ на нормалізацію вазоконстрикторів місцевої дії.
Оцінка ступеня динаміки вазоконстрикторів місцевої дії виявила, що у хворих, які досягли цільової ефективності, по всіх параметрах відзначена достовірна динаміка. У хворих з недостатньо ефективним лікуванням резистентними до терапевтичного впливу ІАПФ виявилися два показники: тромбоксан В2 та ендотелін-1. Тому одним з нових напрямків наукового пошуку по подоланню лікарської стійкості хворих із ХСН є пошук нових засобів інгібуючих патогенетичну активність ендотеліну-1 і тромбоксану В2.
Визначення критеріїв прогнозу ефективності лікування ХСН ІАПФ виконувалось відповідно до неоднорідної послідовної процедури Вальда-Генкина з визначенням прогностичних коефіцієнтів (ПК) і прогностичної інформативності ознаки (І).
Серед клінічних ознак, істотний зв'язок (I?0,20) з ефективністю лікування виявив лише показник наявності артеріальної гіпертонії в анамнезі. При цьому характер цього зв'язку був позитивний, тобто наявність артеріальної гіпертонії в хворих із ХСН свідчила на користь ефективної терапії ІАПФ.
Серед 10 показників гемодинамики прогностичною значимістю володіли п'ять: Тмшп, КСО, КДО, Тзс і ММЛШ.
Рангування всіх результативних ознак відповідно до прогностичної інформативності показало, що високою інформативністю (???,0) володів лише КСО (I=2,17). Помірну інформативність (0,50?I?0,99) виявили два показники: Тмшп (I=0,74) і ММЛШ (I=0,50). Інші параметри мали низьку (I?0,49) інформативність. З зазначеного ієрархічного ряду випливає, що ІАПФ у більшому ступені виявляють терапевтичний ефект у відношенні КСО і гіпертрофії міокарда.
З 11 нейрогуморальних ознак лише 6 виявили значиму (??0,35) прогностичну інформативність: ендотелін-1, брадикінін, норадреналін, адреналін, ангиотензин II і 6-кето-ПГФ??. Інші ознаки не мали зв'язку з ефективністю терапії ІАПФ.
До показників з вираженою інформативністю (???,0) відносяться ендотелін-1 (I=1,20) і брадикінін (I=1,11). Помірною інформативністю (0,50?I?0,99) характеризувалися норадреналін (I=0,92), адреналін (I=0,81) і ангіотензин II (I=0,77). Слабка інформативність (0,35?I?0,49) виявлена у відношенні 6-кето-ПГФ?? (I=0,39).
Виявлені граничні прогностичні значення нейрогуморальних показників указують на те, що гарний терапевтичний ефект ІАПФ виявляється при вираженому вихідному порушенні вазорегуляторных механізмів, а саме: гіперактивації вазоконстрикторних і депресії вазодилатуючих механізмів.
Розроблені критерії прогнозу дозволяють клініцисту індивідуалізувати призначення ІАПФ у хворих з ХСН і підвищити ефективність її терапії.
У середньому блок нейрогуморальних показників мав приблизно рівну інформативність (I=0,87) у порівнянні з даними гемодинаміки (I=0,81). Це дає можливість проводити на практиці прогнозування ефективності лікування ХСН ІАПФ не прибігаючи до складних і дорогих досліджень нейрогуморальних параметрів.
При застосуванні АРАІІ визначено, що якщо в групі хворих з цільовою ефективною терапією середні значення t-критерію динаміки показників (t=2,41) перевищували граничні значення вірогідності р<0,05 (t?1,96), то у хворих з відсутністю клінічного ефекту середні значення динаміки параметрів (t=l,84) не досягли рівня значимості. Це свідчить про те, що в групі з позитивним клінічним ефектом виявлена також і істотна динаміка з боку нейрогуморального статусу хворих, а в групі з клінічною неефективністю достовірної динаміки показників не відзначено.
Визначення за допомогою t-критерію величини динаміки нейрогуморальних факторів вазорегуляції системної і місцевої дії показало, що як при досягенні та і недосягненні поліпшення клініко-функціонального стану відзначалося домінування динаміки показників системної дії. Розходження між групами полягало лише в ступені динаміки показників. При ефективному лікуванні АРАІІ виявлена достовірна динаміка вазорегуляторів як системної (tс=2,84), так і місцевої (tм=2,05) дії. У групі хворих з відсутністю цільової ефективності достовірна динаміка відзначена лише для вазорегуляторів системної дії (tс=2,15). З боку вазорегуляторів місцевої дії істотної динаміки не відзначено (tм=1,58). Отже, важливим моментом у формуванні лікарської резистентності є недостатній ефект АРАІІ у відношенні нейрогуморальних факторів місцевої дії.
Аналіз динаміки нейрогуморальних показників у залежності від специфіки їхньої дії (вазоконстриктори і вазодилататори) виявив, що при ефективному лікуванні мала місце істотна динаміка як вазодилататорів (tд=2,80), так і вазоконстрикторів (tк=2,10) з деякою перевагою в ступені динаміки вазодилататорів.
У хворих без досягнення цільової ефективності лікування динаміка вазоконстрикторів на фоні АРАІІ була несуттєвою (tк=1,78), а динаміка вазодилататорів досягла лише 95 % рівня вірогідності (tд=1,97).
Таким чином, з відсутністю цільової ефективностіі при лікуванні ХСН АРАІІ виявляється диспропорція в ступені нормалізації системно-антисистемних взаємин вазорегуляторів. Торпідність динаміки вазоконстрикторів у порівнянні з вазодилататорами приводить до системно (дилатація) – антисистемним (констрикція) взаємин з домінуванням вазоконстрикторних механізмів вазорегуляції, що негативно відбивається на гемодинамічних характеристиках.
Розгляд ступеня динаміки вазоконстрикторів системної і місцевої дії встановив, що динаміка вазоконстрикторів місцевої дії мала істотну перевагу над динамікою вазоконстрикторів системної дії в обох групах, однак, у хворих без поліпшення клініко-функціонального стану при проведеному лікуванні ця диспропорція була вище.
Що стосується динаміки вазодилататорів, то в обох групах хворих виявлена зворотна залежність у порівнянні з вазоконстрикторами, тобто виявлене значне домінування ступеня динаміки вазодилататорів системної дії. При цьому у групі хворих з ефективною терапією величина динаміки вазодилататорів як системної, так і місцевої дії була вище чим у групі хворих, які не досягли цільової ефективності.
Таким чином, проведений послідовний аналіз показав, що профілі динаміки нейрогуморальних показників збігаються у групах з цільовою ефективністю та без неї. Розходження полягають у ступені динаміки параметрів. При цьому недостатня ефективність терапії APAII супроводжується відсутністю в цілому достовірної динаміки вазоконстрикторів системної дії, а також вазодилататорів місцевої дії.
При лікуванні APAII серед клінічних ознак інформативними (I?0,20) явилися: стать, ФК ХСН і наявність артеріальної гіпертонії. При цьому сприятливий прогноз терапії APAII сполучався з жіночою статтю, низьким (II) ФК ХСН і наявністю артеріальної гіпертонії. Відсутність цільової ефективності терапії визначали чоловіча стать хворого, IV ФК ХСН і відсутність у хворого артеріальної гіпертонії.
Серед десяти гемодинамічних показників значимою прогностичною інформативністю володіли вісім: ФВ, ШЦУ, Тмшп, КСО, КДО, ММЛШ, систолічний та діастолічний артеріальний тиск.
Прогностичні значення градацій показників свідчать про те, що при виражених порушеннях гемодинаміки у хворих з ХСН виявляється більш сприятливий терапевтичний ефект APAII, чим при менш виражених змінах гемодинаміки.
З 11 нейрогуморальних ознак більшість (10) виявили значиму прогностичну інформативність. Серед інформативних показників значну інформативність (I?1,0) мали: вазопресин (I=2,64), тромбоксан В2 (I=3,28), ангіотензин II (I=1,66) і ПНУФ (I=1,29).
Помірна інформативність (0,50?I?0,99) виявлена у відношенні брадикініну (I=0,75), а слабка (0,35?I?0,49) інформативність була характерна для 6-кето-ПГФ?? (I=0,43), цГМФ (I=0,38), норадреналіну (I=0,38).
Виявлені граничні прогностичні значення нейрогуморальних показників свідчать про те, що кращий терапевтичний ефект АРАІІ виявляється при виражених порушеннях нейрогуморальних вазорегуляторних механізмів, що пояснюється з позиції механізму дії АРАІІ.
При лікуванні АРАІІ клініко-гемодинамічні показники за інформативністю (I=1,18) не поступаються нейрогуморальним показникам (I=1,44).
При комбінованій терапії ІАПФ і АРАІІ у групі хворих з ефективною терапією середні значення t-критерію динаміки нейрогуморальних показників (t=2,78) значно (р<0,01) перевищували граничні значення вірогідності р<0,05 (t?1,86), а у хворих з відсутністю клінічного ефекту середня величина динаміки параметрів (t=1,40) була на значній відстані від рівня значимості.
Як при досягненні, так і не досягненні цільової ефективності комбінованої терапії ІАПФ та АРАІІ відзначалося домінування динаміки вазорегуляторів системної дії. Однак, якщо при ефективному лікуванні відзначена в середньому достовірна динаміка вазорегуляторів як системної (tс=3,02), так і місцевої (tм=2,57) дії, то у групі з неефективною терапією істотної динаміки не виявлено (tс=1,44; tм=1,38). Отже, важливим моментом у формуванні лікарської резистентності є недостатній ефект комбінованої терапії ІАПФ і АРАІІ у відношенні всього спектра вазорегуляторів, тобто системної і місцевої дії.
За ефективного лікування визначалася істотна динаміка як вазодилататорів (tд=3,78), так і вазоконстрикторів (tк=2,35) зі значною перевагою в ступені динаміки вазодилататорів.
У хворих, без поліпшення клініко-функціонального стану на фоні комбінованої терапії ІАПФ і АРАІІ, динаміка вазодилататорів (tд=1,50) і вазоконстрикторів (tк=1,08) була несуттєвою.
Таким чином, при неефективному лікуванні комбінацією препаратів ІАПФ і АРАІІ відзначаються тотальна торпідність динаміки вазорегуляторів, незалежно від їхньої специфіки.
При розгляді ступеня динаміки вазоконстрикторів системної і місцевої дії установлено, що динаміка вазоконстрикторів обох типів була збалансованою в обох групах.
Що стосується динаміки вазодилататорів, то в обох групах виявлено домінування ступеня динаміки вазодилататорів системної дії. При цьому в групі хворих з ефективною терапією величина динаміки вазодилататорів як системної, так і місцевої дії, була вище, ніж у групі хворих, в якій не було досягнуто цільової ефективності.
Таким чином, проведений аналіз показав, що профілі динаміки нейрогуморальних показників збігаються у групах з різним клінічним ефектом. Розходження полягає у ступені динаміки показників. При цьому, відсутність цільової ефективності комбінованої терапії ІАПФ і АРАII супроводжується відсутністю в цілому достовірної динаміки вазоконстрикторів у відношенні до вазодилататорів як місцевої, так і системної дії.
Прогностичні критерії ефективності терапії ХСН комбінацією ІАПФ і АРАII визначали в групах хворих, які досягли цільової ефективності (n=41) та без неї (n=11).
Серед клінічних ознак інформативними (I?0,20) виявлені: вік, ФК ХСН, наявність артеріальної гіпертонії, перенесений інфаркт міокарда в анамнезі.
Серед 10 гемодинамічних показників прогностичною інформативністю володіли п'ять: СУ, ШЦУ, Тмжп, систолічний та діастолічний артеріальний тиск.
З 11 нейрогуморальних ознак більшість (7) виявили прогностичну інформативність.
Серед інформативних показників вираженою інформативністю (I?1,0) володіли норадреналін (I=1,35) і вазопресин (I=1,19). Помірна інформативність (0,50?I?0,99) виявлена у відношенні цГМФ (I=0,84), ПНУФ (I=0,72) і адреналіну (I=0,57), а слабка інформативність (0,30?I?0,49) була характерна для ендотеліну-1 (I=0,46).
При лікуванні БАБ у групі хворих з ефективною терапією середні значення t-критерію динаміки показників (t=2,19) перевищували граничні значення вірогідності р<0,05 (t?1,96), то у групі хворих з відсутністю клінічного ефекту середня величина динаміки показників (t=1,10) значно уступала рівню вірогідності. Ці дані вказують на те, що у групі з позитивним клінічним ефектом відзначається суттєва динаміка і з боку нейрогуморального статусу хворих, а у групі з відсутністю клініко-функціонального поліпшення стану хворих достовірної динаміки не відзначено.
Показано, що як за ефективною, так і за неефективною терапією виявляється домінування динаміки показників системної дії. Розходження між групами полягали лише в ступені динаміки показників. За ефективного лікування БАБ виявлена достовірна динаміка нейрогуморальних показників центральної дії (tс=2,96) і близька до порога вірогідності динаміка вазорегуляторів місцевої дії (tм=l,86).
У групі хворих з відсутністю цільової ефективності терапії БАБ достовірної динаміки не отримано ні з боку вазорегуляторів системної (tс=1,25), ні з боку вазорегуляторів місцевої дії (tм=0,98). Отже, важливим моментом у формуванні лікарської резистентності є недостатній ефект БАБ у відношенні нейрогуморальних факторів.
Аналіз динаміки нейрогуморальних показників у залежності від специфіки їхньої дії (вазоконстриктори і вазодилататори) встановив, що при ефективному лікуванні мала місце істотна динаміка вазоконстрикторів (tк=3,06) при відсутності динаміки вазодилататорів (tд=1,16). У хворих з неефективним лікуванням достовірної динаміки як вазоконстрикторів (tк=l,62), так і вазодилататорів (tд=0,49) у середньому не виявлено.
Розгляд ступеня динаміки вазоконстрикторів системної і місцевої дії виявив, що у хворих з ефективною терапією динаміка вазоконстрикторів системної дії (tкс=3,61) значно перевищувала таку вазоконстрикторів місцевої дії (tкм=2,50), що очевидно зв'язано з фармакологічними особливостями дії БАБ (блокада адренорецепторів). Однак звертає увагу, що поряд з могутньою системною дією БАБ виявляється й істотна нормалізація функції ендотелію.
У групі хворих з відсутністю цільової ефективності терапії БАБ істотної динаміки з боку вазоконстрикторів обох типів не відзначено при приблизно рівній їхній тенденції до нормалізації.
Що стосується динаміки вазодилататорів, то при ефективній терапії має місце достовірна динаміка лише вазодилататорів системної дії (tдс=l,98). Відсутність клініко-функціонального поліпшення терапії БАБ поєднується з відсутністю нормалізації рівня вазодилататорів обох типів (tдм=0,38; tдс=0,64).
Таким чином, проведений послідовний аналіз показав, що резистентність до терапії зв'язана з відсутністю нейрогуморального ефекту БАБ як у відношенні вазоконстрикторів, так і вазодилататорів.
Визначення конкретних показників нейрогуморального статусу, резистентних до дії БАБ, показало, що такими явилися адреналін, ангіотензин II і ПНУФ. Тому подальша спрямованість наукового пошуку по подоланню лікарської стійкості хворих з ХСН до БАБ полягає в комбінуванні БАБ із препаратами блокуючими активність РААС, зокрема, з ІАПФ.
Клінічні ознаки не виявили значимої прогностичної інформативності (I?0,20), що свідчить про незалежність кінцевого ефекту БАБ від вихідних (до терапії) клінічних характеристик хворих. Звертає увагу також незалежність клінічного ефекту БАБ і від наявності у хворих артеріальної гіпертонії, на відміну від ІАПФ і АРАII, у яких виявлена чітка така залежність. Це, з одного боку, є перевагою БАБ, тому що дозволяє одержати потрібний клінічний ефект в групі хворих без врахування їхніх індивідуальних характеристик, а з іншого боку, цей феномен не дозволяє клініцисту конкретизувати результати лікування у окремого хворого.
Серед гемодинамічних показників значимою інформативністю (I?0,20) володіли: СУ, ШЦУ, КДО, ММЛШ і діастолічний артеріальний тиск.
Рангування всіх інформативних ознак відповідно до величини прогностичної інформативності показало, що з високою інформативністю (I?1,0) не виявлено жодного показника. І всього лише два параметри мали помірну інформативність: СУ (I=0,99) і ШЦУ (I=0,88). Усе це свідчить про відносну незалежність клінічного ефекту БАБ не тільки від вихідної клінічної симптоматики хворого з ХСН, але і від стану його гемодинамічних характеристик.
З 11 нейрогуморальних ознак більше половини (7) виявили значиму прогностичну інформативність.
Серед інформативних показників не відзначено параметрів з високою інформативністю (I?1,0).
Помірна інформативність (0,50?I?0,99) відзначена для норадреналіну (I=0,70), ендотеліну-1 (I=0,69), тромбоксану В2 (I=0,67) і ангіотензину II (I=0,64); слабка інформативність (0,25?I?0,49) була характерна для адреналіну (I=0,36), брадикініну (I=0,29) і вазопресину (I=0,25).
Виявлені граничні прогностичні значення нейрогуморальних показників свідчать про те, що кращий терапевтичний ефект БАБ виявляється при високій активності вазоконстрикторів системної дії, зокрема, норадреналіну й адреналіну, тобто САС, але при помірній активності ангіотензину II, тобто РААС. Зазначений зв'язок ефекту БАБ із вихідним станом нейрогуморального статусу хворого добре погоджується з механізмом дії БАБ, що нейтралізують патогенетичний вплив САС.
При ефективній комбінованій терапії ІАПФ і БАБ має місце істотна і збалансована динаміка як системних, так і місцевих вазорегуляторів (tс=4,19; tм=4,0). У хворих з лікарською резистентністю ступінь динаміки вазорегуляторів обох видів не досягла рівня значимості (tц=0,95; tм=l,60). Отже, в основі резистентності хворих з ХСН до терапії ІАПФ у комбінації з БАБ лежить відсутність їхнього ефекту як у відношенні вазорегуляторів місцевої, так і системної дії.
Що стосується динаміки нейрогуморальних показників у залежності від специфіки їхньої дії (вазоконстриктори і вазодилататори), то у хворих з ефективною терапією виявлена высокоістотна і збалансована динаміка вазоконстрикторів і вазодилататорів (tк=3,96; tд=4,25). У хворих з відсутністю цільової ефективності терапії істотного ефекту з боку розглянутих видів вазорегуляторів не отримано (tк=1,43; tд=1,16).
Розгляд ступеня динаміки вазоконстрикторів системної і місцевої дії виявив, що у хворих з ефективною терапією відзначена высокозначуща (tс=4,04; tм=3,89) і збалансована динаміка обох видів вазоконстрикторів. У групі хворих з резистентною терапією у відношенні розглянутих видів вазоконстрикторів не виявлено істотної динаміки (tс=0,87; tм=l,21).
Що стосується динаміки вазодилататорів, то в обох групах виявлена ідентична картина, як за величиною динаміки, так і за співвідношенням динаміки вазодилататорів системної і місцевої дії.
Таким чином, проведений послідовний аналіз ступеня динаміки нейрогуморальних факторів регуляції судинного тонусу під впливом комбінованої терапії ІАПФ і БАБ хворих із ХСН свідчить про те, що головною особливістю у хворих з відсутністю клініко-функціональної ефективності лікуванням є недостатній вплив зазначеної комбінації препаратів на нормалізацію як вазоконстрикторів, так і вазодилататорів, незалежно від їхнього виду.
У групі клінічних ознак інформативними (I?0,25) з'явилися стать хворого і наявність артеріальної гіпертонії. При цьому сприятливий прогноз терапії сполучався з чоловічою статтю і наявністю артеріальної гіпертонії. Недостатню ефективність до терапії маркірували жіноча стать і відсутність артеріальної гіпертонії.
Серед десяти показників гемодинамики суттєвою прогностичною значимістю володіли сім: ФВ, ШЦУ, СУ, КСО, КДО, систолічний та діастолічний артеріальний тиск.
Рангування всіх результативних ознак відповідно до величини інформативності показало, що серед всіх ознак найвищою інформативністю (I?1,0) володіли лише СУ (I=1,35) і систолічний артеріальний тиск (I=1,08), а найнижчі її значення мали клінічні ознаки - стать хворого і наявність артеріальної гіпертонії.
З 11 нейрогуморальних ознак більшість (вісім) виявили значиму (I?0,25) прогностичну інформативність.
Серед інформативних ознак високою інформативністю (I?1,0) володіли: брадикінін (I=1,42) і норадреналін (I=1,11).
Помірна інформативність (0,50???0,99) виявлена у відношенні ПНУФ (I=0,84), адреналіну (I=0,79), тромбоксану В2 (I=0,75), вазопресину (I=0,66) і ангіотензину II (I=0,56).
Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать про важливу роль факторів регуляції судинного тонусу в розвитку і прогресуванні ХСН і про перспективність диференційованого підходу до її фармакотерапії з урахуванням активності нейрогуморальних систем вазорегуляції.
ВИСНОВКИ
1. В дисертації зроблено теоретичне узагальнення й вирішена наукова проблема, пов'язана з удосконаленням медикаментозного лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН). На основі клініко-функціонального обстеження хворих із ХСН з урахуванням вивчення нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу, одержані нові дані о патогенезі ХСН та механізмах дії лікарських засобів, які дозволять запропонувати алгоритми для диференційованої медикаментозної терапії ХСН.
2. Ведучим фактором патогенезу ХСН є порушення нейрогуморальних механізмів вазорегуляції у вигляді недостатньої активності вазодилатуючих систем (ендотеліальних вазодилататорів, передсерднього натрійуретичного фактору, калікреїн-кінінової системи) на фоні гіперактивності вазоконстрикторних (ендотелін-1, вазопресин, ренін-ангіотензинова, симпатико-адреналовая) систем регуляції.
3. Реалізація терапевтичного ефекту лікування ХСН при застосуванні різних груп лікарських засобів залежить від принципово різних співвідношень показників активності нейрогуморальних систем регуляції судинного тонусу, що дає теоретичне обгрунтування можливості прогнозування ефективності лікування ХСН.
4. Клінічна ефективність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту визначається комплексним впливом на активність ренін-ангіотензинової, калікреїн-кінінової та симпатико-адреналової систем, а також функціональний стан ендотелію. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту викликають суттєве зменшення дисбалансу між вмістом вазоконстрикторних і вазодилатуючих факторів регуляції судинного тонуса, що сприяє послабленню патологічного процесу.
5. Під дією антагоністів рецепторів ангіотензину II відбувається якісна перебудова функціональної системи вазорегуляції, в системогенезі якої ведучу роль грають вазодилататори (ПНУФ, інсулін, простациклін). Однак, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ не мають значного впливу на патогенетичну структуру вазоконстрикторів, що свідчить про необхідність комбінованої терапії ХСН з використанням антагоністу рецепторів ангіотензину ІІ та засобів, які зменшують вміст норадреналіну, ендотеліну-1 та вазопресину.
6. Комбінована терапія інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту і антагоністами рецепторів ангиотензину II приводить до більш значного, чим при терапії кожною з цих груп лікарських препаратів, поліпшення клініко-гемодинамічних показників. Проведене дослідження свідчить про переваги спільного застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ у хворих з ХСН, що дозволяє як забезпечити антагонізм АТ1-рецепторів для попередження несприятливого впливу ангіотензину ІІ на судинну стінку і міокард за допомогою антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ, так і сприяє досягненню опосередкованого брадикініном та оксидом азоту вазодилатуючого ефекту в результаті дії інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту.
7. Застосування бета-адреноблокаторів супроводжується домінуванням ступеня динаміки вмісту вазоконстрикторів (норадреналіну, адреналіну, ангіотензину ІІ) в порівнянні з вазодилататорами, що приводить до значного зменшення дисбалансу між ними і посиленню компенсаторних можливостей нейрогуморальних систем організму хворих з ХСН.
8. Найбільш інформативними та чутливими до проводимої терапії показниками виявлені концентрації в крові ПНУФ, ендотеліну-1 і норадреналіну, які можуть бути використані для оцінки ефективності лікування ХСН.
9. Найкращий ефект лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту спостерігається при вираженому вихідному порушенні вазорегуляторних механізмів: гіперактивації вазоконстрикторних та депресії вазодилатуючих систем. Особливістю хворих з відсутністю клініко-функціонального покращення прі лікуванні інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту хворих з ХСН є недостатній вплив цих лікарських засобів на нормалізацію вазоконстрикторів з переважно місцевою дією (ендотелін-1, тромбоксан В2, ангіотензин ІІ).
10. У хворих без клініко-функціонального покращення при терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II виявлена відсутність істотної динаміки вазоконстрикторів з переважно системною (адреналін, норадреналін, вазопресин) та вазодилататорів з переважно місцевою дією (ендотеліальний фактор релаксації, простациклін, брадикінін).
11. За відсутності клкініко-функціонального поліпшення при комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту з антагоністами рецепторів ангіотензину II та бета-адреноблокаторами виявляється торпідність динаміки всього спектру вазорегуляторів, незалежно від їх специфіки.
12. Розроблена за допомогою математичного аналізу система прогностичних алгоритмів дозволяє проводити індивідуально спрямовану фармакотерапію у хворих з ХСН.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. Фармакотерапія серцевої декомпенсації повинна проводитися диференційовано, з обов'язковим обліком клініко-анамнестичних даних, показників гемодинаміки й активності нейрогуморальних систем.
2. Отримані дані показують, що у середньому блок нейрогуморальних показників має приблизно рівну інформативність у порівнянні з даними гемодинаміки. Це дає можливість проводити на практиці прогнозування ефективності лікування ХСН не прибігаючи до складних і дорогих досліджень нейрогуморальних параметрів.
3. За відсутності клініко-функціонального поліпшення на фоні застосування фармакотерапії ХСН для адекватної оцінки тяжкості стану, вибору оптимального диференційованого лікування і його моніторингу доцільне визначення стану нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу.
4. Визначення в динаміці концентрацій ПНУФ, ендотеліну-1, вазопресину, норадреналіну, ангіотензину II може бути використане для оцінки ефективності фармакотерапії ХСН.
5. Для прогнозу ефективності лікування ХСН доцільно використовувати розроблені прогностичні таблиці. При досягненні суми прогностичних коефіцієнтів +13 і вище, прогнозують з імовірністю 95 % ефективну терапію. При сумі рівної –13 і більше прогнозують резистентність до лікування. При сумі нижче граничної – прогноз невизначений.
6. Для попередження розвитку і прогресування ХСН рекомендується використовувати комбіновану терапію, що модулює різні нейрогуморальні механізми (ІАПФ, АРАІІ, БАБ).
7. Початковим видом тривалих курсів терапії хворих з ХСН повинна бути комбінація ІАПФ з БАБ.
8. Технологія оптимізації терапії ХСН за допомогою системи прогностичних алгоритмів здійснюється в такий спосіб: а) на першому етапі за клініко-гемодинамічними і нейрогуморальними параметрами хворого розраховується прогноз ефекту кожної схеми терапії з визначенням суми прогностичних коефіцієнтів (ПК); б) потім серед значень ПК із позитивним знаком вибирається найвища сума ПК і схема фармакотерапії, якій вона відповідає, є найбільш оптимальною для використання у конкретного хворого.
СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
ЗА МАТЕРІАЛАМИ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. – Харьков: Торсинг, 2000.– 432 с.
Автор забезпечував відбір й аналіз літературних джерел та написання глав присвячених ролі ендотеліальної дисфункції в розвитку ХСН, впровадження в клінічні дослідження та практику нових засобів діагностики та лікування, що дозволяють вивчати різноманітні ланки патогенезу ХСН та прогнозувати ефективність лікарських засобів.
2. Корж А.Н., Лурьє С.З. Особенности влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента берлиприла на нейрогуморальные механизмы при хронической недостаточности кровообращения // Вісник проблем біології і медицини.–1998.– №17.– С.37-39.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку даних та їх порівняльний аналіз, літературне оформлення статті.
3. Лурьє С.З., Корж А.Н., Николенко Е.Я. Изменения уровня предсердного натрийуретического фактора под влиянием эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал.–1998.– №7-8.– С.65-67.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
4. Корж А.Н., Лурьє С.З. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на нейрогуморальные механизмы при хронической сердечной недостаточности // Український кардіологічний журнал.–1998.– №9.– С.63-64.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів. Літературно оформив роботу.
5. Корж А.Н. Роль гиперинсулинемии в патогенезе ишемической болезни сердца // Український кардіологічний журнал.–1998.– №10.– С.16-18.
6. Малая Л.Т., Корж А.Н. Возможности медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца // Експериментальна і клінічна медицина.–1998.– №1.– С.19-26.
Автор забезпечував підбір й аналіз літературних джерел та власних досліджень з проблеми ендотеліальної дисфункції при ішемічній хворобі серця, а також можливостей її медикаментозної корекції. Літературно оформив статтю.
7. Малая Л.Т., Корж А.Н. Эндотелийзависимые механизмы в обосновании комбинированной терапии стенокардии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и нитратами // Журнал Академії медичних наук України.–1998.– Т.4, №4.– С.621-629.
Автор забезпечував підбірку й аналіз літературних джерел та результатів власних спостережень з проблеми ендотеліальних механізмів вазорегуляції в реалізації ефектів інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та нітратів. Літературно оформив статтю.
8. Корж А.Н. Эндотелий как мишень для медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых заболеваний // Международный медицинский журнал.–1999.– Т.5, №1.– С.147-151.
9. Корж А.Н., Евлахова А.И. Нарушение функционального состояния эндотелия при ишемической болезни сердца: пути фармакологической коррекции // Український кардіологічний журнал.–1999.– №2.– С.11-14.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
10. Малая Л.Т., Корж А.Н. Новые горизонты в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности // Клінічна фармація.–1999.– Т.3, №2.– С.12-17.
Автор забезпечував підбірку й аналіз літературних джерел з проблеми сучасних підходів до лікування ХСН. Літературно оформив статтю.
11. Корж А.Н. Особенности механизмов резистентности к антагонистам рецепторов ангиотензина II при хронической сердечной недостаточности // Медицина сегодня и завтра.–1999.– №3-4.– С.45-47.
12. Корж А.Н., Лурье С.З. Оценка эффективности применения метопролола (корвитола) у больных с хронической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал.–2000.– №1-2.– С.59-61.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
13. Корж А.Н. Взаимоотношения факторов вазорегуляции в динамике лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента больных с хронической сердечной недостаточностью // Експериментальна і клінічна медицина.–2000.– №1.– С.82-84.
14. Корж А.Н. Критерии прогнозирования эффективности лечения бета-блокаторами больных с хронической сердечной недостаточностью // Медицина сегодня и завтра.–2000.– №1.– С.30-32.
15. Малая Л.Т., Балковая Л.Б., Корж А.Н. Роль эндотелина-1 в патогенезе ИБС и хронической недостаточности кровообращения: специфика фармакотерапии (обзор литературы и собственных исследований) // Журнал Академії медичних наук України.–2000.– Т.6, №1.– С.39-53.
Автор забезпечував підбірку й аналіз літературних джерел з проблеми ролі ендотеліальної дисфункції при ішемічній хворобі серця та ХСН, а також можливостей її медикаментозної корекції. Літературно оформивши статтю.
16. Корж А.Н., Балковая Л.Б., Бондаренко Т.И. Влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II на механизмы вазоконстрикции при хронической сердечной недостаточности // Врачебное дело.–2000.– №3-4.– С.34-37.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
17. Корж О.М. Фармакотерапевтична корекція дисфункції ендотелію при хронічній серцевій недостатності: порівняльна ефективність інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністів рецепторів ангіотензину II // Клінічна фармація.–2000.– Т.4, №3.– С.6-9.
18. Корж О.М. Застосування комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину II при хронічній серцевій недостатності // Галицький лікарський вісник.–2000.– №3.– С.59-62.
19. Корж О.М. Клінічна ефективність і нейрогуморальні ефекти антагоністів рецепторів ангіотензину II у хворих із хронічною серцевою недостатністю // Одеський медичний журнал.–2000.– №5.– С.61-63.
20. Корж О.М. Вплив антагоністів рецепторів ангіотензину II на ендотеліальні фактори регуляції судинного тонусу в хворих із хронічною серцевою недостатністю // Медичні перспективи.–2000.– Т.V, №3.– С.22-25.
21. Корж О.М., Жмуро О.В., Зосимов А.М. Нейрогуморальні ефекти комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту і бета-блокаторами при хронічній серцевій недостатності // Одеський медичний журнал.–2000.– №6.– С.43-45.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів. Літературно оформивши роботу.
22. Корж О.М., Бондаренко Т.І., Райніна І.В. Динаміка показників вазорегуляції під впливом комбінованої терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та антагоністами рецепторів ангіотензину II у хворих із хронічною серцевою недостатністю // Медичні перспективи.–2000.– Т.V, №4.– С.44-47.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
23. Корж А.Н. Системный анализ эффективности бета-блокаторов в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Медицина сегодня и завтра.–2000.– №4.– С.47-49.
24. Корж А.Н. Влияние эналаприла (ренитека) на функцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью // Український кардіологічний журнал.–2001.– №1.– С.54-56.
25. Корж А.Н., Бондаренко Т.И., Райнина И.В. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в сочетании с антагонистами рецепторов ангиотензина II на функциональное состояние эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью // Лікарська справа.–2001.– №2.– С.33-36.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення статті.
26. Корж О.М. Застосування бета-адреноблокаторів для лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю // Клінічна фармація.–2001.– Т.5, №2.– С.21-24.
27. Зупанець І.А., Корж О.М. Сучасні патогенетичні та терапевтичні проблеми хронічної серцевої недостатності // Клінічна фармація.–2001.– Т.5, №4.-С.16-20.
Автор забезпечував підбірку й аналіз літературних джерел та результатів власних спостережень з проблеми лікування хронічної серцевої недостатності.
28. Зупанець І.А., Корж О.М. Раціональна фармакотерапія хронічної серцевої недостатності // Клінічна фармація. –2002. – Т.6, №1. – С.38-42.
Автор забезпечував підбірку й аналіз літературних джерел та результатів власних спостережень для вироблення рекомендацій по лікуванню хронічної серцевої недостатності. Літературно оформив статтю.
29. Пат. 24152 А, МКИ G 01 N 33/49, A 61 B 19/00. Спосіб диференційованого лікування хронічної недостатності кровообігу / Балкова Л.Б., Корж О.М., Жмуро О.В., Заїка Є.Е., Ченчик Т.О.; Інститут терапії АМН України (Україна).– №96051920; Заявл.16.05.96; Опубл.07.07.98; Бюл.№ 1.– 3 с.
Автор забеспечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
30. Пат. 39480 А, МКИ G01N33/49, A61B10/00. Спосіб прогнозування та контролю ефективності лікування хронічної серцевої недостатності / Корж О.М., Бондаренко Т.І., Жмуро О.В.; Інститут терапії АМН України (Україна).– №2000095162; Заявл.05.09.2000; Опубл.15.06.2001; Бюл.№ 5.– 3 с.
Автор забеспечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, запропонував спосіб прогнозування та контролю ефективності лікування хронічної серцевої недостатності.
31. Бондаренко Т.И., Корж А.Н. Влияние комбинированной терапии ИАПФ и АРА II на нейрогуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса у больных ХСН // Клінічна фармація.–2000.– Т.4, №4.– С.62.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
32. Корж А.Н., Бондаренко Т.И., Балковая Л.Б. Влияние лозартана на нейрогуморальную регуляцию сосудистого тонуса у больных хронической сердечной недостаточностью // Матеріали V Національного з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”.– Харків, 1999.– С.677-678.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення тез.
33. Корж А.Н. Фармакотерапевтическая коррекция дисфункции эндотелия при хронической сердечной недостаточности // Матеріали VI Конгресу кардіологів України.– Київ, 2000.– С.107-108.
34. Корж А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста // Тези доповідей III Національного конгресу геронтологів і геріатрів України.– Київ, 2000.– С.64.
35. Малая Л.Т., Корж А.Н. Роль эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов Российского национального конгресса кардиологов “Кардиология, основанная на доказательствах”.– Москва, 2000.– С.186.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення тез.
36. Малая Л.Т., Корж А.Н. Подходы к медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с хронической сердечной недостаточностью // Первая ежегодная конференция общества специалистов по сердечной недостаточности “Актуальные вопросы сердечной недостаточности”.– Москва, 2000.– С.11.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
37. Корж А.Н. Особенности применения нейрогормональных модуляторов у больных хронической сердечной недостаточностью пожилого возраста // Матеріали II Української конференції молодих вчених, присвяченої пам'яті академіка Володимира Веніаміновича Фролькіса.– Київ, 2001.– С.53-54.
38. Malaya L., Balkovaya L., Korzh A., Lozik T., Zhmuro A. ACE inhibitors, hyperinsulinaemia and plasma endothelin-1 in patients with congestive heart failure // European Heart Journal.–1997.– Vol.18.– P.290.
Автор забеспечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
39. Malaya L., Korzh A., Balkovaya L., Lourye S., Zhmuro A. The effect of ACE inhibition on endothelin-1 and insulin in patients with angina pectoris // European Heart Journal.–1998.– Vol.19.– P.301.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
40. Korzh A., Lurye S., Balkovaya L., Zhmuro A. Influence of ACE inhibition on endothelin-1 and insulin in patients with congestive heart failure // European Journal of Heart Failure.–1999.– Vol.1, suppl.1.– P.53.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне, функціональне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів та літературне оформлення тез.
41. Korzh O., Raynina I., Bondarenko T. The influence of the angiotensin II antagonist irbesartan on endothelial and platelet functions in chronic heart failure // Pharmacology & Toxicology.–2001.– Vol.89, Supplement I.– P.118.
Автор забезпечував добір хворих, їх клінічне та біохімічне обстеження, проводив статистичну обробку одержаних результатів.
АНОТАЦІЯ
Корж О.М. Нейрогуморальні механізми вазорегуляції в реалізації ефективності лікування хронічної серцевої недостатності. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 2002.
Дисертація присвячена вивченню ролі нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу в розвитку хронічної серцевої недостатності та механізмі дії медикаментозних засобів.
В результаті проведеного дослідження визначено кількісний дисбаланс нейрогуморальних механізмів регуляції судинного тонусу при хронічної серцевої недостатності у виді виснаження і недостатньої активності вазодилатуючих факторів на фоні гіперактивності вазоконстрикторів.
Показано особливості та визначена кількісна ієрархічна оцінка впливу інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністів рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокаторів та комбінації інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту з антагоністами рецепторів ангіотензину II і бета-адреноблокаторами на клінічну симптоматику, гемодинамічні показники та активність нейрогуморальних механізмів у хворих. Для кожного виду фармакотерапії встановлена специфіка динаміки функціональної активності та структурної перебудови архітектоніки системи вазорегуляції у хворих з хронічної серцевої недостатності.
За допомогою математичного аналізу розроблема система прогностичних алгоритмів, що дозволяє проводити індивідуально спрямовану фармакотерапію у хворих з хронічною серцевою недостатністю.
Ключові слова: хронічна серцева недостатність, нейрогуморальні механізми вазорегуляції, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокатори.
АННОТАЦИЯ
Корж А.Н. Нейрогуморальные механизмы вазорегуляции в реализации эффективности лечения хронической сердечной недостаточности. – Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология. – Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев, 2002.
Диссертационная работа посвящена усовершенствованию медикаметозного лечения хронической сердечной недостаточности. Разработанный в диссертации комплексный алгоритм прогнозирования эффективности лечения позволит своевременно проводить адекватную фармакотерапию у больных с хронической сердечной недостаточностью. Систематизированные анамнестические, клинические, эхокардиографические и биохимические данные обусловили более эффективный скрининг этой патологии с целью её ранней диагностики, определения оптимального лечения и мониторирования действия лекарственной терапии.
Применительно к этой патологии подчёркнуто диагностическую ценность использования комплекса клинико-функциональных и, предложенных в работе, биохимических маркеров раннего выявления, прогнозирования эффективности фармакотерапии и профилактики прогрессирования сердечной декомпенсации.
На основании проведенных исследований показаны особенности влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторов и комбинации ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторами на клиническую симптоматику, гемодинамические показатели и активность нейрогуморальных механизмов у больных с ХСН. С помощью системного анализа для каждого вида фармакотерапии установлена специфика динамики функциональной активности и структурной перестройки архитектоники системы вазорегуляции при ХСН.
Доказано, что антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и их комбинация с антагонистами рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторами приводят к существенным структурообразующим изменениям функциональной системы вазорегуляторов, в результате чего доминирующими факторами системогенеза становятся не вазоконстрикторы, а вазодилататоры, т.е. компенсаторная детерминанта.
На основании комплексного сравнительного анализа определена количественная иерархическая оценка эффективности различных схем фармакотерапии ХСН в отношении нормализации клинической симптоматики, гемодинамических характеристик и нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса.
Выявлено, что комбинированная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторами вызывает не только аддитивный, но и качественно другой нейрогуморальный эффект в сравнении с отдельно взятыми воздействиями каждого из этих препаратов.
Определено, что позитивный терапевтический эффект у больных с ХСН при использовании изучаемых видов фармакотерапии обеспечивается принципиально различным исходным состоянием клинико-гемодинамических и нейрогуморальных показателей, что даёт возможность прогнозировать результаты лечения до начала его проведения.
В результате выполнения работы показано, что наилучший эффект лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и антагонистами рецепторов ангиотензина II наблюдается при вираженном исходном нарушении вазорегуляторных механизмов: гиперактивации вазоконстрикторных и депрессии вазодилатирующих систем. Особенностью больных с отсутствием клинико-функционального улучшения при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента больных с ХСН является недостаточное влияние этих лекарственных средств на нормализацию вазоконстрикторов с преимущественно местным действием.
У больных без клинико-функционального улучшения при терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II выявлено отсутствие значимой динамики вазоконстрикторов с преимущественно системным и вазодилататоров с местным действием.
При отсутствии клинико-функционального улучшения при комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента с антагонистами рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторами определяется торпидность динамики всего спектра вазорегуляторов, независимо от их специфики. Лучший терапевтический эффект бета-адреноблокаторов проявляется при высокой исходной активности симпатико-адреналовой системы.
Аргументирована необходимость широкого применения предложенных маркеров и алгоритмов в качестве ранних специфических критериев выбора оптимальной для конкретного больного фармакотерапии.
Основные результаты работы нашли применение в терапии, кардиологии и клинической фармакологии.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, нейрогуморальные механизмы вазорегуляции, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагоністи рецепторів ангіотензину II, бета-адреноблокатори.
SUMMARY
Korzh O.M. Neurohumonal mechanisms of vasoregulation in the efficacy realization of chronic heart failure. – Manuscript.
Thesis for a doctor science degree by speciality – 14.01.11 – Cardiology. – Institute of Cardiology named after N.D. Strazhesko of Academy of Medical Science of Ukraine, Kiev, 2002.
The dissertation contains the results of researches of neurohumoral mechanisms of vascular tone regulation in the development of chronic heart failure and action mechanisms of drugs.
In the result of a conducted research have been defined the quantitative dysbalance of neurohumoral mechanisms of vascular tone regulation in chronic heart failure as a depletion and unsufficient activity of vasodilating factors and vasoconsrictor hyperreactivity.
It have been shown the features and determined the quantitative hierarchical evaluation of influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers and combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with angiotensin II receptor antagonists and beta-blockers on clinical symptoms, haemodynamic parameters and neurohumoral mechanisms activity in patients with chronic heart failure. The dynamics specifity of of functional activity and structural organization of a vasoregulation system for each kind of pharmacotherapy in chronic heart failure is established.
With the help of mathematic analysis the system of prognostic algorithms is developed which allows to conduct individually directed parmacotherapy in patients with chronic heart failure.
Key words: chronic heart failure, neurohumoral mechanisms of vasoregulation, angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, beta-blockers
Перелік умовних скорочень.
АГ – артеріальна гіпертонія
АРАІІ – антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ
БАБ – бета-адреноблокатори
ДКМП – дилатаційна кардіоміопатія
ІАПФ – інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ІХС – ішемічна хвороба серця
КДО ЛШ – кінцевий діастолічний об'єм лівого шлуночка
КДР ЛШ – кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка
КЛвк – внутрішньосистемний коефіціент лабілізації вазоконстрикторів
КЛз – загальноструктурний коефіціент лабілізації
КЛмк – міжсистемний коефіціент лабілізації вазоконстрикторів
КСО ЛШ – кінцевий систолічний об'єм лівого шлуночка
КСР ЛШ – кінцевий систолічний розмір лівого шлуночка
ММЛШ – маса міокарда лівого шлуночка
ПНУФ – передсердний натрійуретичний фактор
ПКР – показник кореляційної різниці
РААС – ренін-ангіотензин-альдостеронова система
САС – симпатико-адреналова система
СКК – середній кореляційний коефіціент
СУ – ступень укорочення передньо-заднього розміру лівого шлуночка
Тзс – товщина задньої стінки
Тмшп – товщина міжшлуночкової перегородки
ФВ – фракція викиду лівого шлуночка
ХСН – хронічна серцева недостатність
ШЦУ – швидкість циркулярного укорочення волокон міокарду
цГМФ – циклічний 3'-,5'-гуанозинмонофосфат
ЧСС – частота серцевих скорочень
Підписано до друку 5.07.2002. Формат 60х841/16. Папір крейд.
Гарнітура Times ET. Друк офсетний. Ум. друк. арк 1,9. Тираж 150 прим.