РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Харків 2003
Работа добавлена на сайт samzan.net:
9
|
НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ |
МАХЕР МАХМУД АХМАД АМЕР
УДК.057:616-002.5:547.461.2
СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІТА БІОЛОГІЧНІВЛАСТИВОСТІАЦИЛЬНИХ ПОХІДНИХ
-(АДАМАНТИЛ-1)-ТІАЗОЛІЛ-2-АМІНУ
15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Харків - 2003
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Національного фармацевтичного університету, Міністерство охорони здоров’я України.
Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор
УКРАЇНЕЦЬ Ігор Васильович
Національний фармацевтичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
ГРИЗОДУБ Олександр Іванович
Державний науковий центр лікарських засобів, завідувачлабораторією
фармакопейного аналізу
доктор фармацевтичних наук, професор
МАЗУР Іван Антонович
Запорізький медичний університет,
завідувач кафедрою фармацевтичної хімії
Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра
фармацевтичної хімії та фармакогнозії
Захист відбудеться “21” березня 2003 року о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.
З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).
Автореферат розісланий “17 ” лютого 2003 р.
Вчений секретар МАЛОШТАН Л.М.
спеціалізованої вченої ради
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хімія адамантану та його похідних є порівняно молодим розділом органічної хімії. В той же час, починаючи з 1964 року, коли були виявлені противірусні властивості мідантану і ремантадину, спостерігається постійне зростання числа досліджень в цій області. Це зумовлено не тільки своєрідністю будови молекули адамантану, наслідком чого є ряд унікальних особливостей в його хімічних та фізичних властивостях, але й перспективністю практичного використання його похідних –від термостійких полімерів, мастильних матеріалів і реактивних палив до компонентів штучної крові (перфторований адамантан) і лікарських засобів широкого спектра дії –на сьогодні виробляється біля 20 ефективних лікарських препаратів, похідних адамантану. В останній час увагу дослідників привертають гетериладамантани, гетероциклічний фрагмент яких особливо зручний як функція, що дозволяє широко варіювати структуру, а значить і властивості кінцевих продуктів. Поєднання в одній молекулі таких активних фармакофорів, як адамантан та тіазол, створює реальні передумови для синтезу на основі ацильних похідних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну нових малотоксичних та високоактивних фармакологічних засобів, що є одним з найбільш актуальних питань сучасної фармацевтичної науки.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 0198 U 007011).
Мета і задачі дослідження. Виходячи з наведеного вище та враховуючи тривожну ситуацію з профілактики і лікування туберкульозу, що склалася в усьому світі і, зокрема, в Україні, метою даної роботи є пошук і створення нових потенційних протитуберкульозних засобів в ряду 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амідів щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі:
- Вивчити різні варіанти синтезу етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти.
- Розробити препаративну методику одержання N-заміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти.
- Здійснити синтез адамантанвміщуючих амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот.
- Дослідити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.
- Провести мікробіологічний скринінг на виявлення серед одержаних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амідів щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот речовин з протитуберкульозною активністю.
- При виявленні речовин, що представляють інтерес для подальших поглиблених фармакологічних випробовувань, розробити методики визначення доброякісності їх субстанцій, які можуть бути використані при підготовці відповідної аналітичної нормативної документації.
Об’єкт дослідження –N-ацильні похідні 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну.
Предмет дослідження –складні ефіри N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот та продукти їх реакцій відповідно з алкіл- і гетериламінами з потенційною протитуберкульозною активністю.
Методи дослідження –синтез адамантанвміщуючих амідів щавлевої і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот з використанням різноманітних хімічних реакцій: ацилювання, складноефірна конденсація, амідування та ін.; аналіз структурних особливостей одержаних речовин за допомогою сучасних фізико-хімічних методів дослідження: ІЧ-спектрофотометрії, спектроскопії ЯМР, хромато-мас-спектрометрії, деріватографії та рентгеноструктурного аналізу; вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик.
Наукова новизна одержаних результатів. Вивчені різні варіанти ацилювання 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну похідними щавлевої кислоти. Показано, що найбільш раціонально в даному випадку використовувати етоксалілхлорид.
Вперше проведено детальне дослідження реакції амідування етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти алкіламінами. На підставі одержаних експериментальних даних та квантово-хімічних розрахунків теоретично обгрунтована можливість утворення побічних продуктів даної реакції –симетричних N,N'-діалкіламідів щавлевої кислоти.
Здійснено синтез адамантанзаміщених амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Вперше запропоновано простий та ефективний метод очистки нерозчинних у воді похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну від солей важких металів за допомогою дизаміщеної солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з триетиламіном.
Виявлена здатність адамантил-1-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот утворювати сольвати з пропанолом-2, особливості просторової будови яких визначені за допомогою спектроскопії ПМР і рентгеноструктурного аналізу, а методом деріватографії вивчена їх термічна стійкість.
В результаті проведених досліджень одержано біля 70 неописаних в літературі сполук, структура яких підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ-, ПМР- та хромато-мас-спектрів, а в окремих випадках –рентгеноструктурним аналізом.
Вивчена протитуберкульозна дія 64 адамантанвміщуючих амідованих похідних щавлевої і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, що дозволило виявити в їх структурі фрагменти, які активно впливають на антимікобактеріальні властивості.
Вивчена анти-ВІЛ- та протипухлинна активність деяких 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот по відношенню до основних різновидностей злоякісних пухлин людини.
Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методики синтезу адамантанзаміщених амідів щавлевої і 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, які можуть бути використані в подальшому цілеспрямованому синтезі біологічно активних речовин широкого спектра дії.
За результатами мікробіологічного скринінгу як перспективний лікарський засіб, придатний для лікування туберкульозних мікобактеріозів, рекомендовано для поглибленого дослідження N'-ноніламід N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти. Розроблені методики ідентифікації та кількісного визначення субстанції цієї сполуки, які можуть бути використані в подальшому при підготовці аналітичної нормативної документації.
Особистий внесок здобувача:
- експериметальна синтетична частина роботи, викладена у дисертації, виконана особисто автором;
- результати синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень оброблені, систематизовані та проаналізовані дисертантом.
Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичній конференції “Вчені України –вітчизняній фармації” (Харків, 2000); на міжнародній конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (Харків, 2000); на XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001).
Публікації. Матеріали дисертації опубліковані в 4 статтях і 3 тезах доповідей.
Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, чотирьох розділів, висновків та списку літературних джерел. Загальний об’єм дисертації складає 121 сторінку. Робота ілюстрована 4 схемами, 19 рисунками і 21 таблицями. Перелік використаних літературних джерел містить 138 найменування.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
1. Синтез та будова N-заміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти
Поєднання в одній молекулі таких активних по відношенню до багатьох мікроорганізмів молекулярних систем як адамантан і амінотіазол дозволяє припустити, що ацильні похідні 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну будуть впливати й на мікобактрії туберкульозу. З іншого боку, використання як ацилюючих агентів щавлевої та 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот дає можливість цілеспрямовано вносити зміни в хімічну будову кінцевих продуктів, добиваючись тим самим покращення заданих біологічних властивостей.
Перший розділ наших досліджень присвячено N-заміщеним амідам N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (4). Синтез вихідного в даному випадку етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (2) можна здійснити двома способами: ацилюванням 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну (1) надлишком діетилоксалату в умовах термолізу (спосіб А), або ж етоксалілхлоридом в присутності акцептора хлороводню (спосіб Б). (Схема 1).
Схема 1
4: R = H, C-CAlk, оксіалкіл, циклоалкіл, діалкіламіноалкіл, арилалкіл, гетерилалкіл
Безперечною перевагою способу А є використання як ацилюючого агента дешевого та доступного діетилоксалату. Однак, щоб попередити суттєве утворення побічного продукту –симетричного N,N-ди-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміду щавлевої кислоти (3), цей спосіб передбачає необхідність використання надлишку діетилоксалату. Тим не менш, повністю виключити утворення симетричного діаміду 3 навіть за таких умов не вдається. Позбутися цього недоліку можна використовуючи хоча і більш дорогокоштуючий, але, в той же час, і більш специфічний ацилюючий агент –етоксалілхлорид.
Таким чином, препаративним методом одержання етилового ефіру N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (2) нами рекомендовано спосіб Б, який дозволяє синтезувати цільовий продукт з високим виходом і разом з тим найбільш раціонально використовувати 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амін.
4
3
1
Як і слід було чекати, ефір 2 легко вступає в реакцію з первинними алкіламінами з утворенням відповідних N-алкіламідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (4). В той же час, більш детальне вивчення зазначеної реакції дозволило виявити деякі цікаві особливості її протікання. Так, проведення синтезу при нагріванні, наприклад, в киплячому етанолі, призводить до помітного утворення симетричних діалкіламідів щавлевої кислоти (5), що можна досить легко встановити за допомогою спектроскопії ЯМР чи хромато-мас-спектрометрії. Дослідження, проведені нами на прикладі бензиламіну (Рис. 1), показують, що при використанні надлишку алкіламіну вміст амідів 5 поступово зростає: так, якщо через 15 хв співвідношення амідів 4 та 5 в реакційній суміші складає 4:1 при повній відсутності вихідного ефіру 2, то через 60 хв продуктом реакції є практично чистий дибензиламід щавлевої кислоти (5).
Дещо прояснюють такий несподіваний перебіг досліджуваної реакції проведені нами за методом АМ1 квантово-хімічні розрахунки, згідно з якими заряд на атомі вуглецю карбонілу в амідній групі вищий, ніж в складноефірній (Рис. 2). Аналогічний ефект спостерігався також і у випадку етилових ефірів оксанілових кислот, а його причиною припускались порушення взаємодії неподіленої пари електронів атома азоту з -електронами карбонільної групи внаслідок акцепторного впливу арильного замісника. Очевидно, таке пояснення можна примінити і для ефіру 2, оскільки циклічна система тіазолу також має ароматичний характер.
З наведених вище розрахунків випливає, що нуклеофіли повинні атакувати етиловий ефір N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (2) перш за все по карбонільному атому вуглецю амідного угрупування. Однак, реакційна здатність похідних карбонових кислот по відношенню до якогось певного нуклеофілу залежить не тільки від електронодонорних чи -акцепторних властивостей групи Х (в нашому випадку це NH-Ht та OEt), але й від відносної здатності цього замісника виступати в якості покидаючої групи, оскільки (наприклад, при утворенні амідів) відщеплення покидаючої групи є повільною, тобто швидкістьлімітуючою стадією. Група RNH- в ряду активності покидаючих груп поступається RО-, що у випадку досліджуваної нами реакції є визначальним фактором і амідування ефіру 2, принаймні еквімолярними кількостями алкіламінів та при кімнатній температурі, перебігає переважно по складноефірній групі з утворенням відповідних N-R-заміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (4).
В спектрах ПМР амідів 4 (Рис. 3) відповідно до симетрії адамантанового фрагмента чітко розрізняються три типи протонів ядра цього каркасного вуглеводню – , і , характерні для 1-монозаміщених адамантанів; спостерігаються вони в сильному полі (1,70…2,02 м.д.). Сигнал протона тіазольного фрагмента проявляється у вигляді синглету в “ароматичній” області – 6,80…6,84 м.д., а протони інших функціональних груп (амідних та алкільних) – у вигляді сигналів відповідної інтенсивності і мультиплетності в характеристичних для них областях спектра.
Більш детальна інформація про будову амідів 4 одержана в результаті рентгеноструктурного дослідження, проведеного на прикладі ізопропіламіду (Рис. 4). При цьому встановлено, що тіазольний цикл, дві амідні групи та атом С(6) лежать практично в одній площині. Відштовхування між атомами S(1) і О(1) приводить до подовження зв’язків N(2)-C(4) і N(2)-C(3) порівняно із середніми значеннями. Подовження зв’язку С(4)-С(5) дозволяє зробити висновок про відсутність супряження між двома карбонільними групами, які мають транс-орієнтацію відносно одна одної.
2. Адамантанзаміщені аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-
карбонових кислот
Наступний розділ наших досліджень з пошуку потенційних протитуберкульозних засобів присвячений адамантанвміщуючим амідам 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, синтез яких здійснено за розробленою раніше методикою, тобто термолізом еквімолярних кількостей етилових ефірів відповідних хінолін-3-карбонових кислот (7) та 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-аміну (1) в присутності невеликої кількості ДМФА (Схема 2).
В спектрах ПМР одержаних 4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (8) сигнали протонів усіх функціональних груп досить легко інтерпретуються за відповідними хімічними зсувами, інтенсивністю та мультиплетністю (Рис. 5). Наприклад, ароматичні протони хінолонового ядра проявляються типовими для ABCD-системи сигналами в характеристичних для них областях: Н-5 – дублет при 8,04-8,14 м.д.; Н-7 – триплет при 7,74-7,89 м.д.; Н-8 – дублет при 7,46-7,69 м.д. і Н-6 – триплет при 7,33-7,42 м.д. Для 1-заміщеного адамантанового фрагмента, як і у випадку описаних вище N-R-заміщених амідів N-4-(адамантил-1)-тіазоліл-2-оксамінової кислоти (4), чітко розрізняються три типи протонів – , і .
Схема 2
2. Ваенныя дзеянні на тэрыторыі Гродзеншчыны ў час Вялікай Айчыннай вайны
3. Расчет величин прибавок на толщину пакета одежды исходя из ее теплозащитной способности
4. трансформації перетворення капіталізму
5. пособие по выполнению и оформлению квалификационной дипломной работы обсуждено и рекомендовано к печати н
6. Сутрысердца с санскрита тибетского и китайского Предварительные замечания Существует ряд
7. і Тэрмін філасофія паходзіць са старажытнагрэцкай мовы і ў перакладзе азначае любоў да мудрасці дзе ф
8. должностные лица Председатель Правительства РФ он назначается на должность Президентом РФ с одобрения Го
9. Курсовая работа- Правовое регулирование искусственного оплодотворения в РФ
10. Натуралды шаруашылы~ ж~не оны~ ерекшеліктері 9
11. Характеристики самоактуализирующихся людей
12. Изгнание французов
13. Таможенные правоотношения и нормы таможенного права.
14. Тема- Роль чтения в процессе обучения иностранным языкам на начальном этапе в средней школе
15. тема права социального обеспечения как отрасли права законодательства науки и учебной дисциплины
16. Тема Политический процесс как динамическое качество политики понятие виды стадии политических процессов
17. Растения для террариума
18. Нетрадиционные формы организации учебного процесса в школе
19. Государственное регулирование в рыночной экономике
20. American Literature- An Overview Of The Development From The 17th To The 20th Centu-ries