РЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук Київ2001
Работа добавлена на сайт samzan.net:
?
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
__________________
НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
Савичук Наталія Олегівна
УДК 616.31-002:616.992.282:152.036.65
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ
КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХРОНІЧНОЇ
КАНДИДО-ГЕРПЕТИЧНОЇ ІНФЕКЦІЇ
ПОРОЖНИНИ РОТА У ДІТЕЙ
( КЛІНІКО-ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ)
14.01.22 –стоматологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ-2001
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України
Наукові консультанти - доктор медичних наук, професор
Удовицька Олена Василівна;
доктор медичних наук, професор,
член-кореспондент НАН і АМН України
Широбоков Володимир Павлович,
Національний медичний університет
ім. О.О.Богомольця, кафедра мікробіології,
вірусології та імунології, завідувач
Офіційні опоненти:
- доктор медичних наук, професор Дичко Євген Никифорович,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,
кафедра стоматології дитячого віку, завідувач;
- доктор медичних наук, професор Куцевляк Валентина Федорівна,
Харківська державна медична академія післядипломної освіти;
МОЗ України, кафедра терапевтичної і дитячої стоматології, завідувач;
- доктор медичних наук, старший науковий співробітник Скиба Василь Якович, Інститут стоматології АМН України, відділення терапевтичної стоматології, завідувач
Провідна установа:
Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, кафедра стоматології дитячого віку ( м.Полтава ).
Захист дисертації відбудеться “_21__”__лютого___2002 р. о 13годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.003.05 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця за адресою:
03057, м.Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця за адресою:
, м.Київ, вул. Зоологічна, 1, стоматологічний корпус.
Автореферат розісланий “_11__”__січня_______2001 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Політун А.М.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. У структурі стоматологічних захворювань постійно зростає питома вага інфекційних та інфекційно-алергічних уражень, які спричиняються асоціацією збудників, в першу чергу грибами роду Candida і вірусами простого герпесу ( HSV ). Імовірність виникнення поєднаної грибково-вірусної інфекції з утворенням мікст-мікоінфекції на слизових оболонках і шкірі збільшується за рахунок зростання питомої ваги важких і атипових клінічних форм, резистентних до традиційної терапії, високого ризику виникнення ускладнень та генералізації інфекцій (Biederman G.R., Dodson T.V., 1994; Carrega G. et al., 1994).
Зміни традиційної клінічної картини кандидозу і герпесу, поява медикаментозно непідконтрольних форм захворювань стала поштовхом для вивчення біологічних властивостей збудників. Результатом експериментальних досліджень є виявлення феномену синергізму грибів роду Candida і лімфотропних вірусів, до яких належить HSV (Muhlemann M.F. et al., 1986; А.Г.Кацитадзе, 1991).
Вивчення особливостей клінічного перебігу та патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота ( ХКГІ ПР ) є актуальною, але недостатньо з’ясованою проблемою. Досі не встановлені головні патогенетичні механізми, що обумовлюють формування та подальший перебіг асоційованої форми інфекційного ураження і не створена концепція патогенезу ХКГІ ПР у дітей. Саме цим обумовлена відсутність патогенетично обґрунтованої програми комплексного лікування, яка б забезпечувала високу протирецидивну ефективність. Вирішення окреслених проблем можливе шляхом здійснення комплексу експериментальних і клініко-лабораторних досліджень та порівняльного аналізу у групах з ХКГІ ПР і з моно-формами захворювання –хронічним кандидозом ( ХК ПР ) і рецидивуючим герпесом порожнини рота ( РГ ПР ).
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами
Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідних робіт, які виконувались на кафедрі дитячої стоматології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика “Рівень стоматологічного здоров’я у дітей: методи визначення та корекції” , 1996 –рр. ( шифр ІПТ 48.6, № державної реєстрації –ИО 10585 ). Автор виконувала окремі фрагменти комплексної наукової теми.
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є підвищення протирецидивної ефективності лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота на основі створення патогенетично обґрунтованої комплексної програми з урахуванням характеру причинно-наслідкових зв’язків, які визначають розвиток захворювання.
Для досягнення вказаної мети були визначені такі задачі:
1. З’ясувати особливості клінічного перебігу та визначити симптомокомплекс, притаманний хронічній кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей порівняно з моно-формами захворювання (хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота ).
2. Вивчити стан колонізаційної резистентності слизової оболонки порожнини рота і дистальних відділів травного каналу у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією.
. Визначити характерні риси імунної відповіді і ендокринної регуляції у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.
. Створити експериментальні моделі хронічної кандидо- герпетичної інфекції, рецидивуючого герпесу та хронічного кандидозу порожнини рота.
. Простежити на експериментальних моделях динаміку імунної відповіді під час рецидиву хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання.
. Дослідити в умовах експерименту характерні для рецидиву хронічної кандидо-герпетичної інфекції гістоморфологічні зміни в тканинах слизової оболонки порожнини рота, органах травлення і імуно-ендокринної системи.
7. Оцінити елімінаційні, регенеруючі і імуномодулюючі властивості композицій етіотропних препаратів на моделі рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота.
. Розробити, визначити ефективність і впровадити в практичну діяльність програму комплексного поетапного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.
Об’єкт дослідження –діти, хворі на хронічну кандидо-герпетичну інфекцію порожнини рота.
Предмет дослідження - особливості клінічного перебігу, головні патогенетичні механізми, які обумовлюють формування і подальший перебіг ХКГІ ПР у дітей; динаміка імунної відповіді і гістоморфологічних змін під час рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами ураження ( ХК ПР і РГ ПР ); ефективність комбінацій етіотропних препаратів на експериментальній моделі рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота; вплив комплексної поетапної програми лікування ХКГІ ПР у дітей на стан системи антиінфекційної резистентності і частоту рецидивів.
Методи дослідження : аналітичні –для визначення завдань і напрямків вирішення проблеми, обгрунтування моделі патогенезу і програми комплексного лікування; морфологічні, імунологічні, імунохімічні, вірусологічні, мікологічні, вірусологічні –для дослідження особливостей імунної відповіді і гістоморфогенезу під час рецидиву експериментальної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання та визначення ефективності композицій антифунгальних і противірусних препаратів; клінічні, мікологічні, мікробіологічні, вірусологічні, біохімічні, імунохімічні, імунологічні, радіоімунологічні, цитологічні –для вивчення особливостей клінічного перебігу і патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей та визначення ефективності лікування; статистичні –для оцінки обґрунтованості і достовірності отриманих результатів.
Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше вивчені особливості клінічного перебігу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей і визначені характерні риси порівняно з моно-формами захворювання ( хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота ).
Вперше досліджені механізми порушення системи антиінфекційної резистентності і імуно-ендокринної регуляції у дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота. Доведено роль виснаження систем термінової і довготривалої адаптації з втратою фізіологічного зворотного зв’язку між вмістом окремими гормонів та формуванням дезадаптаційних синдромів ( виснажених наднирковиків і низького Т3 - Low-T- Syndrom ) у патогенезі захворювання, з’ясовано характер постінфекційного імунодефіциту та гіпер–IgE-симптомів. Теоретично обгрунтоване формування синдрому хронічної втомлюваності у дітей з середньотяжкою і тяжкою формами ХКГІ ПР.
Вперше створені експериментальні моделі хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота, використання яких дозволяє вивчати головні патогенетичні механізми виникнення та розвитку захворювань, визначати ефективність окремих медикаментів і лікувальних комплексів. На експериментальних моделях вперше вивчені динаміка імунної відповіді та гістоморфогенезу рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та визначені особливості порівняно з моно-формами захворювання.
На підставі використання системного підходу до вивчення головних патогенетичних механізмів, які визначають формування і подальший розвиток асоційованої та моно-форм інфекційного ураження порожнини рота в умовах експерименту і клініки, вперше теоретично обгрунтована концепція патогенезу хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей.
Досліджена сумісність, клінічна, елімінаційна і імуномодулююча ефективність композицій етіотропних препаратів на експериментальній моделі рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота.
Теоретично обгрунтовані напрямки і об’єм лікувальних заходів на кожному етапі комплексного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота.
Практичне значення одержаних результатів. На підставі клінічного спостереження і порівняльного аналізу з’ясований симптомокомплекс, характерний для хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота, запропоновані клініко-лабораторні критерії для верифікації діагнозу.
Вперше теоретично обгрунтована, розроблена, вивчена в доклінічних умовах (на експериментальній моделі ) і у клініці дитячої стоматології програма комплексного поетапного лікування дітей з хронічною кандидо-герпетичною інфекцією порожнини рота. Створена програма лікування дозволяє попередити рецидиви хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у 72-76% дітей. Розроблені методи комплексної терапії можуть застосовувати лікарі-стоматологи і педіатри у лікуванні дітей з середньотяжкою та тяжкою формами захворювання для підвищення протирецидивної ефективності.
Розроблені експериментальні моделі хронічного кандидозу, рецидивуючого герпесу і хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота можуть використовуватись для вивчення певних ланок патогенезу захворювань та визначення ефективності методів лікування. Отримані дані, що характеризують особливості патогенетичних механізмів хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота в умовах експерименту, пропонуємо враховувати при створенні нових підходів до профілактики і лікування захворювання.
Результати досліджень впроваджені у практичну діяльність Дитячого міського центру профілактики та лікування захворювань слизової оболонки порожнини рота і пародонту ГУОЗ м.Києва, Херсонської дитячої стоматологічної поліклініки, обласної дитячої стоматологічної поліклініки м.Суми, Черкаської міської дитячої стоматологічної поліклініки, дитячих стоматологічних поліклінік м. Біла Церква, Мінського та Шевченківського районів м.Києва.
Положення роботи включені в учбовий процес кафедр терапевтичної стоматології, стоматології і педіатрії - 3 Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика.
Особистий внесок здобувача в розробку наукових результатів. Автором самостійно вибраний і обгрунтований напрямок роботи, сформульована мета і завдання, визначений об’єм наукового дослідження. На підставі аналізу вітчизняної та іноземної літератури за обраною проблемою та результатів власних досліджень, висунуті теорії і гіпотези, розроблена програма виконання дослідницької роботи, організовані клініко-лабораторні та експериментальні дослідження. Автором здійснений аналіз отриманих даних, наукове обгрунтування і інтерпретація отриманих результатів, підготовка їх до публікації .
Вірусологічні і мікробіологічні дослідження дисертант виконала спільно зі співробітниками кафедри мікробіології, вірусології та імунології НМУ ім.О.О.Богомольця (зав. кафедрою –член-кореспондент НАН і АМН України, професор В.П.Широбоков ), лабораторії вірусології і мікробіології відділу запальних захворювань Інституту отоларингології АМН України, клініки “Оптімафарм”, бактеріологічної лабораторії ДКЛ № 9 Подільського району м.Києва. Імунологічні дослідження автор виконала спільно зі співробітниками кафедри клінічної імунології і дитячої клінічної імунології НМУ ім.О.О.Богомольця (зав. кафедрою професор Г.М.Драннік, зав. циклом –доц. В.Є.Казмірчук), експериментальної імунології Інституту молекулярної біології і генетики АН України ( директор академік АН України Г.Х.Мацука), лабораторії клінічної імунології НДЛЦ НМУ ім.О.О.Богомольця. Радіоімунологічні дослідження здійснювались спільно зі співробітниками радіологічної лабораторії кафедри медичної радіології КМАПО ім.П.Л.Шупика (зав. кафедрою –професор Д.С. Мечов) і діагностичного центру “Чорнобиль-Сасакава”.
Експериментальну частину роботи автор виконувала в умовах віварію НДЛЦ НМУ ім. О.О.Богомольця, гістоморфологічні дослідження- спільно зі співробітниками патоморфологічної лабораторії НДІ серцево-судинної хірургії ім. акад. М.І.Амосова ( зав. лабораторією - професор В.П. Захарова).
Автор висловлює слова щирої подяки співробітникам вищезгаданих кафедр та лабораторій за допомогу у виконанні спільних досліджень.
Апробація результатів дисертації.
Результати дисертаційного дослідження доповідались на Науково-практичній конференції гастроентерологів України “Діагностика і лікування хвороб шлунку і дванадцятипалої кишки у дітей ”, м.Одеса (1998); Науково-практичній конференції “Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте ХХ1 века”, м.Бишкек (1998); Науково-практичній конференції “Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии” , м.Київ (1998), І (ІУ) з’їзді асоціації стоматологів України, м.Київ (1999); семінарських засіданнях УІІІ міжнародної спеціалізованої виставки “Охорона здоров’я, м.Київ (1999), Х з’їзді педіатрів України, м.Київ (1999); Нараді-семінарі з актуальних питань дитячої клінічної імунології МОЗ України, м.Київ (2000); І всеукраїнській науково-практичній конференції “Питання імунології в педіатрії”, м.Київ (2001); семінарах-нарадах стоматологів м.Києва (1998,1999), лікарських конференціях ( 1997-2001 рр.).
Публікації.
Результати дисертації повністю відображені у 41 статті в наукових журналах і збірниках наукових праць, в тому числі у 21 виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 патентах України, 2 навчальних посібниках, методичних рекомендаціях, 7 тезах доповідей.
Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 442 сторінках принтерного тексту і складається зі вступу, аналітичного огляду літератури, опису об’єктів і методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних літературних джерел, який містить 710 назв робіт, з них - 473 вітчизняних і 237 іноземних, додатку. Робота ілюстрована 79 таблицями і 52 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
У першому розділі викладено сучасні погляди вітчизняних та іноземних дослідників на особливості клініки, діагностики, експериментального відтворення та головні патогенетичні механізми розвитку хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей та підходи до терапії захворювання. Аналіз результатів дослідження свідчить, що з’ясування особливостей клінічного перебігу, стану системи антиінфекційної резистентності, імуно-ендокринної регуляції та характеру причинно-наслідкових зв’язків у формуванні хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота у дітей залишається актуальною, але недостатньо вивченою проблемою. Досі не створена модель кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота на експериментальних тваринах, використання якої дозволило б вивчати патогенетичні механізми виникнення і рецидивування захворювання та визначати ефективність терапії. Тому актуальним є вивчення в умовах клініки і експерименту головних патогенетичних механізмів, які визначають перебіг хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та створення методів комплексного лікування з високою протирецидивною ефективністю.
У другому розділі обгрунтований вибір підходів і методів для вивчення впливу спадкових та середовищних факторів, особливостей клінічного перебігу та головних патогенетичних механізмів, що впливають на формування і визначають подальший перебіг хронічної кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота порівняно з моно-формами захворювання –хронічним кандидозом і рецидивуючим герпесом порожнини рота. В умовах клініки дитячої стоматології було здійснене обстеження і лікування 483 дітей ( 273 дітей з ХКГІ ПР, 102 дітей –ХК ПР, 108 –РГ ПР). Контрольну групу склали 159 здорових дітей аналогічного віку. Верифікацію діагнозу здійснювали згідно з діючою класифікацією (Виноградова Т.Ф. и соавт., 1983; М.Ф.Данилевський і співавт., 1998) на підставі комплексної оцінки даних клініко-анамнестичного і лабораторного обстеження. Лабораторний комплекс діагностичних методів верифікації діагнозу включав цитологічні, мікологічні та вірусологічні дослідження (визначення ДНК HSV у матеріалі з елементів ураження методом ланцюгової полімеразної реакції і наростання вмісту специфічних антитіл класів IgG і IgM у сироватці крові ) (Реброва Р.Н., 1989; Борсук Э.А и соавт., 1989; Murray P.R. et al., 1995).
Для з’ясування патогенетичних механізмів, що визначають характер перебігу ХКГІ ПР у дітей, було здійснено вивчення мікробіоценозу верхніх і нижніх відділів (порожнини рота і кишечнику ) травного каналу (Хазанова В.В. и соавт., 1986; Знаменский В.А. и соавт., 1986); показників загального і місцевого імунітету (Александрова Л.Л., Сотникова Е.Н., 1997; Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1988; Bach J.F..1983; Gelfand E. W. et al., 1979; Joudal M. et al., 1972; Limatibul S. et al., 1978; Mancini C. et al., 1965); біохімічних маркерів білкового, вуглеводного і жирового обміну за загальноприйнятими методиками; вмісту гормонів кори наднирковиків та гіпофізарно-тіреоїдної вісі з використанням стандартних наборів у дітей з ХКГІ ПР, ХК ПР та РГ ПР в залежності від ступеня тяжкості захворювання.
Експериментальні дослідження проведені на 400 білих щурах лінії Вістар обох статей на 7-75-й дні життя. Для відтворення кандидозного і герпетичного ураження порожнини рота використали по 65 тварин. Кандидо-герпетичну інфекцію порожнини рота відтворювали на 192 тваринах за створеними нами методиками ( Деклараційні патенти на винаходи України № 38151 А і №38343 А ). Відпрацювання моделей здійснювали на 21 тварині. Контрольну групу склали 57 тварин аналогічного віку.
Адекватність відтворення рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота об’єктивно підтверджена мікологічними, вірусологічними і імунохімічними методами (Miller M.J., Howell C.L., 1983; Мейхи Б. , 1988; Львов Н.Д. и соавт., 1999). В умовах експерименту вивчали динаміку гістоморфологічних змін і імунної відповіді під час рецидиву кандидо-герпетичної інфекції порожнини рота та визначали сумісність, елімінаційну і імуномодулюючу ефективність композицій етіотропних препаратів. Гістоморфологічні і імунологічні дослідження здійснювали за загальноприйнятими методиками ( Лилли Р., 1969; Шубич М.Г., Мечникова В.Г., 1978; Зербіно Д.Д., Лукашевич Л.Л.,1984; Вотяков В.И. и соавт., 1986; Фримель Х.Б.Й., 1986; Чернушенко Е.Ф. и соавт., 1989; Саркисов Д.С., Перов Ю.С., 1996). Під час математичної обробки результатів клініко-лабораторних та експериментальних досліджень використовували сучасні методики і обчислювальну техніку.
У третьому розділі представлені результати клініко-анамнестичних досліджень у групах дітей з ХКГІ ПР порівняно з моно-формами захворювання ( ХК ПР, РГ ПР ). Багатофакторний порівняльний аналіз впливу спадкових і середовищних чинників на формування та подальший розвиток асоційованої форми інфекційного ураження порожнини рота, вивчення клінічного перебігу захворювання дозволяють виділити комплекс передумов та симптомокомплекс клінічних ознак ХКГІ ПР у дітей.
Алгоритм виникнення ХКГІ ПР у дітей передбачає первинну стресову реакцію внаслідок впливу на організм дитини комплексу спадкових і середовищних чинників (рис. 1) . Перш за все, це полігенно успадкований тип адаптації, який проявляється під впливом несприятливих факторів у анте-, інтра-, пре- і постнатальні періоди розвитку. Роль спадкових чинників підтверджується значною поширеністю стигм дизембріогенезу (20,9% ) і діатезів ( 60,1% ) у дітей з ХКГІ ПР, клінічно маніфестних форм кандидозу і герпесу серед найближчих родичів (41,0%-43,6%; 68,5%-86,1% ). Найбільш значимими стес-факторами є гестози ( 33,0% ), загроза переривання вагітності та передчасних пологів (27,5% ), слабкість пологової діяльності (14,3% ), тривалий безводний період (12,1% ), інтранатальна асфіксія ( 7,7% ), ускладнень періоду новонародженості (50,6%), які ускладнюються дезадаптаційними синдромами ( 37,8% ) і захворюваннями інфекційної природи (12,8%). Одним з найбільш вагомих факторів ризику виникнення ХКГІ ПР є порушенню фізіологічної контамінації травного каналу внаслідок пізнього прикладання до грудей (72,5% ) і раннього штучного вигодовування (75,8%).
Первинна стресова ситуація ускладнюється віковим (“природним”) імунодефіцитом, що виникає у період становлення імунної системи дитини. Сукупний вплив вказаних чинників спричиняє дизрегуляцію нейро-імуно-ендокринної системи, що проявляється дезадаптацією вродженого неспецифічного імунітету, неефективністю специфічного адаптивного імунітету, напруженням систем екстреної та тривалої адаптації. Рання, у антенатальний період, антигенна стимуляція внаслідок інфікованості матері, створює ризик виникнення імунологічної толерантності до збудників кандидо-герпетичної інфекції. Це підтверджується високою частотою Candida- і HSV-інфікування серед матерів дітей з ХКГІ ПР (43,6%; 86,1%). При цьому рецидиви уро-генітального кандидозу і герпесу різних локалізацій під час вагітності виникають у 22,0% і 11,4% матерів.
Тому, інфікування грибами роду Candida і HSV відбувається в умовах функціонування комплексу патологічних змін, що є несприятливими передумовами для виникнення захворювання. Клінічний перебіг гострої форми кандидо-герпетичної інфекції супроводжується неефективністю імунної відповіді. При цьому відбувається формування локусів персистування збудників і вторинного постінфекційного імунодефіциту. В умовах рецидивування ХКГІ ПР у дітей патогенні властивості збудників
c2
c2 -
()
b3
cf
c0
2. Блок и Пушкин о назначении поэта
3. Кримінально-процесуальні акт
4. первых пропала подруга Соня а вовторых ее завербовал полковник службы госбезопасности
5. тематическое разнообразие надкласса Рыбы
6. Экономическое обоснование выбора каналов распространения рекламы
7. тематики с которыми мне приходилось встречаться в школе и после школы были людьми неряшливыми слабохаракте
8. Пояснительная записка Студент- Лавренова О
9. Социальные конфликты в России XVI - XVII в
10. Замки Австрии
11. Статья 60 Земельного кодекса РФ закрепляет положение о том что нарушенное право на земельный участок подлежи.html
12. Курсовая работа- Трубчатые вращающиеся печи
13. реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ 2007 Дис
14. английски и так далее
15. ДОКЛАД по дисциплине Редактирование служебных документов Выполнил Ф
16. Психологические аспекты защиты прав испытуемых при различных условиях полевых и экспериментальных исследований
17. Лабораторная работа 910 Утилиты проверки логической структуры и перемещения информации со сбойных участк
18. Подвиг честного человека ЧАСТЬ ПЕРВАЯ 1
19. Обруч. 2. Сквозь игольное ушко
20. ЗАДАНИЕ ПО ДИСЦИПЛИНЕ ДЕЛОВАЯ СРЕДА И ИСКУССТВО ОБЩЕНИЯ ДЛЯ СТУДЕНТОВ ЗАОЧНОГО ОТДЕЛЕНИЯ