Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
19
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ
БРЮХОВЕЦЬКА
Надія Вікторівна
УДК 547.542 + 547.466.6
ХІМІЯ 1-ХЛОРО-1,2,4-БЕНЗОТІАДІАЗИНІВ
02.00.03 –органічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Київ –2007
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у відділі хімії органічних сполук сірки Інституту органічної хімії НАН України
Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор
Шермолович Юрій Григорович,
Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,
заступник директора, завідувач відділу хімії
органічних сполук сірки
Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор
Новіков Володимир Павлович,
Національний університет “Львівська політехніка”,
м. Львів, завідувач кафедри технології біологічно
активних сполук, фармації та біотехнології
кандидат хімічних наук
Сломінський Юрій Леонідович,
Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,
старший науковий співробітник
Захист дисертації відбудеться “20” вересня 2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.17.01 в Інституті органічної хімії НАН України за адресою 02660, м. Київ-94, вул. Мурманська, 5,
факс (044) 573-26-43.
З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.
Автореферат розісланий “05” липня 2007 р.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради Д 26.217.01
доктор хімічних наук Вовк М.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Органічні імінопохідні сірки відомі з 1917 року. З того часу було синтезовано багато типів цих сполук: сульфіліміни, сульфоксіміни, похідні імідосірчистої кислоти, сульфінімідових і сульфонімідових кислот,
N-сульфініламіни, дііміди сірки та інші. Деякі з них знайшли промислове застосування. Важливо відзначити дві обставини, пов`язані з імінопохідними сірки, які роблять їх вивчення актуальним і в наш час. По-перше, в переважній більшості цих сполук зв`язок N=S знаходиться в ациклічному фрагменті, причому значно менше відомо про гетероциклічні сполуки, що містять цей фрагмент. По-друге, можливості використання імінопохідних сірки в органічному синтезі тільки починають вивчатися систематично.
Раніше в Інституті органічної хімії НАН України були створені методи синтезу 1,2,4-бензотіадіазинів, що містять фрагмент N=S і показано, що деякі з цих сполук проявляють високу біологічну активність.
Мета і завдання дослідження. Систематичне дослідження методів синтезу і хімічних властивостей похідних 1,2,4-бензотіадіазину, що містять подвійний зв`язок N=S і можуть розглядатись як похідні гетероциклічних сульфінімідових кислот:
Об’єкт дослідження: 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазини з фенільною, трифторометильною та трихлорометильною групами в положенні 3 гетероциклу.
Предмет дослідження: вивчення хімічних властивостей 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів для синтезу гетероциклічних сполук з подвійним зв’язком сірка-азот та оптично активних сполук з хіральним атомом сірки.
Методи дослідження: органічний синтез, спектроскопія ЯМР Н, F,
ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурне дослідження.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках бюджетних наукових тем відділу хімії органічних сполук сірки Інституту органічної хімії НАН України “Синтез і властивості флуоровмісних похідних тіонкарбонових кислот”(№ держреєстрації 0103U000617), “Органілтрифторосульфурани, нові підходи до синтезу і дослідження хімічних властивостей” (№ держреєстрації 0102U000806), “Нові аспекти хімії фторовмісних сполук з кратними зв’язками сірка-вуглець і сірка-азот” (№ держреєстрації 0106U000004).
Наукова новизна отриманих результатів. Розроблено ряд методів синтезу похідних 1,2,4-бензотіадіазину, які дозволяють отримувати раніше невідомі похідні 1,2,4-бензотіадіазину з трифторометильним замісником в положенні 3.
Показано, що взаємодія 1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину з хлористим воднем призводить до утворення 1-хлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину, який використаний для синтезу нових
1-амінопохідних 1,2,4-бензотіадіазину.
Реакцією 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів з СН-кислотами ациклічної та циклічної будови синтезовані представники аміноілідів нового типу, що містять атом сірки у гетероциклічному фрагменті.
Запропонована схема перебігу реакції хлороангідридів сульфінімідових кислот з 3-хлороацетилацетоном, що базується на реалізації 1,2-хлоротропного зсуву в сульфілімінах та утворенні нестійких хлороангідридів кислот шестивалентної сірки раніше невідомого типу. Вивчена будова продуктів перетворення цих хлороангідридів.
Розроблено метод синтезу оптично активних похідних 1,2,4-бензо-тіадіазину.
Практичне значення отриманих результатів. Розроблені методи синтезу похідних 1-хлоро-1,2,4-бензотідіазину та на основі них синтезовані сполуки, які можуть бути використані як потенційно біологічно активні речовини.
Апробація роботи. Основні результати були представлені на XXVII і XXVIII конференціях молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2001 р., 2002 р.), українській конференції “Домбровські хімічні читання” (м. Черкаси, 2003 р.), IV Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії
(м. Дніпропетровськ, 2006 р.), 7-ій Всеросійській конференції “Хімія фтору”, присвяченій 100-річчю від дня народження академіка Кнунянца І.Л. (м. Москва, Росія, 2006 р.), міжвузівській науковій конференції “Черкаські хімічні читання–” (м. Черкаси, 2006 р.) та II Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів, аспірантів та молодих вчених (м. Київ, 2007 р.).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 4 статті та тези 5 доповідей на конференціях.
Структура і обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, п’яти розділів, висновків, переліку використаних літературних джерел (108 найменувань), 10 ри-сунків та 1 таблиці. Перший розділ (літературний огляд) присвячений методам синтезу та хімічним властивостям фторо- та хлороангідридів сульфінімідових кислот. В другому розділі розглядається препаративний синтез 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів. Предметом третього розділу є дослідження реакцій 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів з СН-кислотами. В четвертому розділі розглядається синтез оптично активних похідних 1,2,4-бензотіадіазину. П’ятий розділ –експериментальна частина, в якій наведені методики синтезу отриманих речовин та їх спектральні характеристики. Загальний обсяг дисертації складає 103 сторінки.
Особистий внесок дисертанта. Основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови отриманих сполук та формування висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі дослідження, систематизація літературних даних та обговорення експериментальних результатів проведені разом з науковим керівником. Рентгеноструктурні дослідження виконані д.х.н. Чернегою О.М.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
РЕАКЦІЇ ЦИКЛІЗАЦІЇ N-АРИЛАМІДИНІВ ТА ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ ОТРИМАНИХ СПОЛУК
Свого часу в Інституті органічної хімії НАН України були розроблені методи синтезу 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів з атомами хлору в бензольному кільці, які містять фенільний та трихлорометильний замісники в положенні 3 тіадіазинового циклу.
В літературі невідомі 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазини, що містили б в положенні 3 трифторометильний замісник. В той же час відомо, що введення фтору в молекули приводить до підвищення їхньої біологічної активності.
Ми синтезували за відомою методикою хлороангідрид циклічної сульфінімідової кислоти (1), що містить трифторометильний замісник.
Проте, присутність атома хлору в бензольному фрагменті молекули може надавати токсичних властивостей хімічним сполукам, що є небажаним для синтезу біологічно активних речовин. Нами був розроблений новий метод синтезу 1-морфоліно-1,2,4-бензотіадіазинів, на основі яких були синтезовані хлороангідриди циклічних сульфінімідових кислот без атомів хлору в бензольному кільці.
Суть методу полягає у реакції N-ариламідинів (2) з морфоліно-трифторосульфураном (3). У розчині ацетонітрилу при температурі 15-20° С в присутності надлишку фтористого натрію, який був використаний для зв’язування фтористого водню, що виділяється під час реакції, синтезовані аміди циклічної сульфінімідової кислоти (5).
Нами було висловлене припущення, що реакція перебігає в результаті циклізації ациклічних фтороангідридів амідів імідосірчистих кислот (4). Це припущення було підтверджене синтезом дііміду імідосірчистої кислоти (6) реакцією N-феніл-1,1,1-трифтороацетамідину з диморфолінодифторо-сульфураном, яка перебігає в аналогічних попередній умовах.
1-Морфоліно-1,2,4-бензотіадіазини (5) –стабільні кристалічні сполуки, які можна використати для синтезу хлороангідридів сульфінімідових кислот. З цією метою була проведена реакція 1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину (5а) з хлористим воднем в безводному діетиловому етері при температурі 20-25° С. В результаті утворюється хлороангідрид сульфінімідової кислоти (7) без атома хлору в бензольному кільці.
РЕАКЦІЇ 1–ХЛОРО–,2,4–БЕНЗОТІАДІАЗИНІВ З СН–КИСЛОТАМИ
Аміноіліди, що містять як замісник при атомі сірки первинну алкіл аміногрупу, відносяться до маловивченого типу сполук. У нашому Інституті академіком Марковським Л.М. із співробітниками (ЖОрХ, 1978, 1659-1664) був розроблений метод синтезу аміноілідів сірки, який полягав у прототропній ізомеризації сульфілімінів –продуктів реакції ациклічних хлороангідридів сульфінімідових кислот з СН-кислотами.
Цікаво було вияснити, чи можна застосовувати даний підхід прототропної ізомеризації для синтезу аміносульфонієвих ілідів нового типу, в яких при атомі азоту знаходився б замісник, відмінний від алкілу. З цією метою ми дослідили реакції циклічних хлороангідридів сульфінімідових кислот –похідних 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазину з ацетилацетоном, малонодинітрилом, а також циклічними СН-кислотами –,5-диметил-1,3-циклогександіоном та кислотою Мельдрума.
Реакції 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів з СН-кислотами легко перебігають в середовищі інертних розчинників при температурі від –° С до + 20° С з утворенням похідних 1-метиліден-1,2,4-бензотіадіазину (9а-д) та (10а-і).
Сполуки (9а-д) та (10а-і) –представники аміноілідів сірки нового типу, які містять атом сірки в гетероциклі, а замісник при атомі азоту, можна розглядати як іміноацильний фрагмент, що містить до того ж електроноакцепторні трифторометильну та трихлорометильну групи, які суттєво знижують електронодонорні властивості атома азоту, зв’язаного з сіркою. Проте, в результаті прототропного переносу реакції перебігають з утворенням ілідів (9,10). З літератури відомо, що метиленові похідні кислоти Мельдрума розкладаються при температурі вище 200° С з виділенням ацетону, вуглекислого газу та метиленкетенів.
У зв’язку з цим досліджено піроліз ілідів (10б,і). При температурі
230-250° С сполуки (10б,і) розкладаються протягом декількох хвилин з виділенням вуглекислого газу і ацетону. Основними продуктами піролізу є бензотіазоли (11), які були виділені в індивідуальному стані з виходом 30-40 %.
РЕАКЦІЇ ХЛОРОАНГІДРИДІВ СУЛЬФІНІМІДОВИХ КИСЛОТ
3-ХЛОРОАЦЕТИЛАЦЕТОНОМ
Діадні і тріадні міграції широко використовуються в сучасній органічній хімії для синтезу сполук нових типів. Так, наведений вище синтез аміноілідів сірки базується на прототропній міграції в тріаді C-S-N. Крім прототропних тріадних перетворень добре відомі фосфоротропні міграції в тріадах N-C-N, C-N-C, діадах C-N та хлоротропні міграції в тріадах C-N-C. Характерним прикладом діадних міграцій, що призводять до отримання сполук нового типу, може бути перетворення N-хлоросульфенамідів в хлороангідриди сульфінімідових кислот за рахунок міграції хлору від атома азоту до атома сірки.
Можна було б припустити, що застосування цього принципу до N-хлоро-аміноілідів (13,16), які можуть бути отримані з аміноілідів (12,15), дозволить нам синтезувати хлороангідриди кислот шестивалентної сірки нових типів (14,17), що є формальними аналогами сульфохлоридів, в яких атоми кисню заміщені на іміно- та метиленову групи.
З метою перевірки цього припущення вивчена реакція хлорування аміноіліду (18) трет-бутилгіпохлоритом. Реакція ациклічного аміноіліду (18) з трет-бутилгіпохлоритом перебігає при 0° С в розчині чотирихлористого вуглецю, але призводить не до утворення бажаного хлороангідриду (19), а до суміші продуктів. В цій суміші методом ПМР-спектроскопії ми ідентифікували сполуки (21) та (22).
Утворення сполуки (21), яка містить зв’язок C-Cl, дозволяє припустити, що одним із напрямків перетворення продукту хлорування іліду (18) є хлоротропна міграція в тріаді N-S-C в результаті якої утворюється сульфілімін (20). Для з’ясування можливості існування та перетворення сульфіліміну (20) ми вивчили реакцію хлорангідриду N-трет-бутилфеніл-сульфінімідової кислоти (23) з
3-хлороацетилацетоном (24).
Як виявилось, хлороангідрид (23) реагує з 3-хлороацетилацетоном (24) в присутності триетиламіну з утворенням сполук (21) та (22). Найбільші виходи цих сполук (80%) спостерігаються при мольному співвідношенні: хлороангідрид (23) : 3-хлороацетилацетон (24) : триетиламін 1:2:2. Утворення сполук (21) та (22) дозволило нам зробити припущення, що спочатку утворюється сульфілімін (25), який в результаті 1,2-хлоротропного зсуву перетворюється в хлороангідрид (26). Ізомеризація цієї сполуки в трьохчленний циклічний інтермедіат (27) і його розклад призводить до фенілсульфенілхлориду та іміну (22).
Взаємодія фенісульфенілхлориду з другою молекулою 3-хлоро-ацетилацетону призводить до утворення сполуки (21). Незалежним шляхом сполука (21) була отримана з 3-хлороацетилацетону та фенілсульфенілхлориду в присутності триетиламіну.
Реакція циклічного хлороангідриду (1) з 3-хлороацетилацетоном, напевно, перебігає аналогічним шляхом і призводить до утворення N-[2-(1-ацетил-1-хлоро-
2-гідроксиалілтіо)-4-хлорофеніл]-N׳-(1-ацетил-2-оксопропіліден)-2,2,2-трифторо-ацетаміду (29). Утворення цієї сполуки можна пояснити реакцією проміжного сульфенілхлориду (28) з другою молекулою 3-хлороацетилацетону.
Привертає увагу той факт, що в сполуці (29) відсутній фрагмент (ClC(COCH)), як це спостерігається для сполуки (21), тобто отримана сполука не має будови (29а). Згідно з даними ПМР-спектроскопії сполука (29) в розчині дейтерохлороформу повністю єнолізована, про що свідчать сигнали протонів групи СН= 5.15-5.45 м.ч. Однією з причин цього явища могла би бути циклізація єнолу (29) за рахунок приєднання ОН-групи до активного C=N зв’язку з утворенням циклічної сполуки (30).
Щоб з’ясувати будову сполуки (29), ми синтезували хлороангідрид (1а), що містить ізотоп азоту N, і показали, що в ІЧ-спектрі продукту цієї реакції з
3-хлороацетилацетоном спостерігається ізотопний зсув смуги поглинання при 1720 см-1, характерний для групи C=N. Цей факт вказує на ациклічну будову сполуки (29б).
СИНТЕЗ ХІРАЛЬНИХ ПОХІДНИХ 1,2,4 –БЕНЗОТІАДІАЗИНУ
Хіральні сполуки сірки відіграють важливу роль в хімічних та біологічних процесах. Сульфонієві солі, сульфоксиди і сульфоксіміни відносяться до типів сполук з асиметричним атомом сірки, що найбільш інтенсивно вивчаються. Серед оптично активних імінопохідних чотиривалентної сірки найбільш вивчені сульфіліміни. Про хіральні похідні сульфінімідових кислот з літератури відомо мало, але вивчення сполук цього типу відіграло суттєву роль у визначенні стереохімії нуклеофільного заміщення при атомі сірки.
Досліджуючи 1,2,4-бензотіадіазини, які можна розглядати як похідні циклічних сульфінімідових кислот, було знайдено, що деякі з них проявляють біологічну активність. Ці сполуки містять асиметричний атом сірки.
В даній роботі ми досліджували можливість отримання оптично активних похідних циклічних сульфінімідових кислот з метою визначення їх стереохімічної стабільності, стереохімії нуклеофільного заміщення при атомі сірки та у майбутньому вивчення біологічної активності індивідуальних енантіомерів.
Як вихідну сполуку використано 1,7-дихлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазин (1), який отриманий за реакцією N-фенілтрифтороацетамідину з двохлористою сіркою.
Хлороангідрид (1) реагує з (1R,2S,5R)-(-)-ментолом в присутності триетиламіну у діетиловому етері при 0° С з утворенням суміші діастереоізомерів (31,32) у мольному співвідношенні 1,8:1.
Це співвідношення було визначене порівнянням інтегральних інтенсивностей сигналів ядер фтору групи CF в спектрі ЯМР F та сигналів групи О-СН- в спектрі ЯМР Нсуміші діастереоізомерів.
Діастереоізомер (31), який утворюється в більшій кількості, був виділений в індивідуальному стані колонковою хроматографією на силікагелі з виходом 20 % (елюент-бензол).
Будова цієї сполуки та абсолютна конфігурація атома сірки в ній була доведена методом рентгенівської монокристальної дифракції, спектрами ЯМР Н та F, склад сполуки (31) підтверджується даними елементного аналізу.
В молекулі естеру (31) зв’язки атома сірки утворюють піраміду, яка є досить стабільна до інверсії при температурі 8-10° С протягом 1 місяця. Сполука (31) втрачає оптичну активність при кип’ятінні в хлороформі або бензолі протягом
5 хвилин.
Проте, стереохімічної стабільності сполуки (31) достатньо для стереоселективного перебігу реакції нуклеофільного заміщення. Так, при дії на естер (31) морфоліду літію при -10° С утворюється оптично активний амід сульфінімідової кислоти (33). Енантіомерна чистота підтверджується порівнянням величин питомого обертання, які були визначенні для сирцю та кристалізованої сполуки (33). Ці значення відрізняються ([α] = + 1115 та + 1188, с 0.5, CHCl) на незначну величину.
Будова сполуки (33), доведена методом рентгенівської монокристальної дифракції та спектрами ЯМР Н та F і однозначно показує, що реакція нуклеофільного заміщення при атомі сірки в естері (31) перебігає з оберненням конфігурації. Склад сполуки (33) підтверджується даними елементного аналізу.
Сполука (31), як і (33) зберігає свою конфігурацію при температурі 8-10° С, але легко рацемізується при кип’ятінні в хлороформі або бензолі протягом 5 хвилин.
Аналогічно при взаємодії естеру (33) з трет-бутиллітієм отриманий сульфілімін (34). Реакція перебігає в діетиловому етері при –° С. Досліджено, що сполука (34) має центр хіральності більш стабільний до інверсії в порівнянні з сполуками (31) та (33). При кип’ятінні сульфіліміну (34) в хлороформі протягом 5 хвилин спостерігали, що величина питомого обертання залишається такою ж як і до кип’ятіння. Як і в попередньому випадку нуклеофільне заміщення спиртового залишку перебігає зі зміною знаку обертання площини поляризованого світла в порівнянні з вихідним естером (31).
Таким чином, розділенням діастереоізомерів вперше отримано оптично активні похідні 1,2,4-бензотіадіазину.
ВИСНОВКИ
1. Розроблено нові методи синтезу похідних 1,2,4-бензотіадіазину з трифторометильним замісником в положенні 3 та без атомів хлору в бензольному кільці.
. Взаємодія 1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину з хлористим воднем приводить до утворення 1-хлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину, який використаний для синтезу нових 1-амінопохідних 1,2,4-бензотіадіазину.
. При реакції похідних 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів з СН-кислотами ациклічної або циклічної будови вперше отримані представники аміноілідів з атомом сірки в гетероциклі.
. Реакцією хлороангідриду ациклічної сульфінімідової кислоти з 3-хлоро-ацетилацетоном синтезований невідомий раніше N-(3-трет-бутиліміно)пентан-2,4-діон. Запропонована схема перебігу реакції хлороангідридів сульфінімідових кислот з 3-хлороацетилацетоном, що базується на реалізації 1,2-хлоротропного зсуву в молекулі сульфілімінах і утворенні нестійких хлороангідридів кислот шестивалентної сірки раніше невідомого типу.
. Розроблено метод синтезу хіральних похідних 1,2,4-бензотіадіазину. Вперше виділений діастереоізомер (S)-(-)-7-хлоро-1-[(1R,2S,5R)-2-ізопропіл-5-метилциклогексилокси]-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину. При взаємодії цієї сполуки з морфолідом літію та трет-бутиллітієм синтезовані оптично активні похідні 1,2,4-бензотіадіазину: (S)-(+)-7-хлоро-1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазин та (S)-(+)-1-трет-бутил-7-хлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазин.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
. Брюховецкая Н.В., Колесник Н.П., Пашинник В.Е., Шермолович Ю.Г., Доллер У. Синтез производных 1,2,4-бензотиадиазинов с использованием морфо-линотрифторсульфурана // Укр. хим. журн. –. –Т. 68, № 11. –С. 44–.
(Здобувачем здійснено синтез похідних 1,2,4-бензотіадіазину та проведено аналіз спектральних даних).
. Брюховецкая Н.В., Колесник Н.П., Шермолович Ю.Г. Синтез аминоилидов серы нового типа на основе производных 1-хлор-1,2,4-бензотиадиазинов // Укр. хим. журн. –.–Т. 68, № 12. – С. 80–.
(Здобувачем проведено експериментальне дослідження та проаналізовані спектральні дані).
. Брюховецкая Н.В., Колесник Н.П., Шермолович Ю.Г. Взаимодействие хлорангидридов сульфинимидовых кислот с 3-хлорацетилацетоном // Укр. хим. журн. –. –Т. 72, № 3. –С. 49-53.
(Здобувачем проведено експериментальне дослідження, здійснено аналіз спектральних даних та встановлена будова отриманих сполук).
. Nadiia V. Briukhovetska, Nataliya P. Kolesnyk, Alexander N. Chernega, Sergiy A. Buth and Yuriy G. Shermolovich The synthesis of chiral 1,2,4-benzothiadiazine derivatives // Tetrahedron: Asymmetry –. –Vol.18, N 2. –P. 271-275.
(Здобувачем проведено експериментальне дослідження та здійснено аналіз спектральних даних).
. Брюховецька Н.В., Колесник Н.П. Синтез нових похідних 1,2,4-бензотіадіазинів // Українська конференція “Домбровські хімічні читання.” –Черкаси. –. –Тези доповідей. –С. 40.
. Брюховецька Н.В., Колесник Н.П., Шермолович Ю.Г. Енантіоселективний синтез похідних 1,2,4-бензотіадіазинів // IV Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. –Дніпропетровськ. –. –Тези доповідей. –С. 12.
. Брюховецкая Н.В., Пашинник В.Е., Колесник Н.П., Шермолович Ю.Г. Синтез производных 1,2,4-бензотиадиазинов с использованием морфолинотрифторсульфурана // 7-я Всероссийская конференция “Химия фтора”, посвященная 100-летию со дня рождении академика И. Л. Кнунянца. –Москва. –. –Тезисы докладов. –Р-12.
. Брюховецька Н.В., Колесник Н.П., Шермолович Ю.Г. Енантіоселективний синтез похідних 1,2,4-бензотіадіазинів // Міжвузівська наукова конференція “Черкаські хімічні читання–”(до 85-річчя черкаського національного університету ім. Б. Хмельницького та 10-річчя хімічного факультету) –Черкаси. –. –Тези доповідей. –С. 63.
. Брюховецкая Н.В., Бут С.А. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура новых оптически активных производных 1,2,4-бензотиадиазина // II Всеукраїнська науково-практична конференція студентів, аспірантів та молодих вчених.–Київ. –. –Тези доповідей. –С. 224.
АНОТАЦІЯ
Брюховецька Н. В. Хімія 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазинів. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 –органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2007.
Дисертаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу та вивченню хімічних властивостей похідних 1,2,4-бензотіадіазину. З цією метою розроблено методи синтезу похідних 1,2,4-бензотіадіазину, що дозволяють отримувати 1,2,4-бензотіадіазини з трифторометильним замісником в положенні 3, які неможливо було отримати раніше розробленими методами.
Взаємодія 1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину з хлористим воднем призводить до утворення 1-хлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазину, який використаний для синтезу нових 1-амінопохідних 1,2,4-бензотіадіазину.
При взаємодії похідних 1-хлоро-1,2,4-бензотіадіазину з ациклічними та циклічними СН-кислотами синтезовані представники аміноілідів нового типу, які містять атом сірки у гетероциклі.
Досліджена реакція хлороангідридів сульфінімідових кислот з 3-хлороацетилацетоном та запропонована схема перебігу реакції, що базується на 1,2-хлоротропному зсуві в молекулі сульфіліміну і утворенні нестійких хлороангідридів кислот шестивалентної сірки раніше невідомого типу, які можна розглядати як аналоги сульфохлоридів, в яких атоми кисню заміщенні на іміно- та метиленову групи.
Запропоновано метод синтезу оптично активних похідних 1,2,4-бензотіадіазину на основі розщеплення суміші діастереоізомерів. Діастереоізомер (S)-(-)-7-хлоро-1-[(1R,2S,5R)-2-ізопропіл-5-метилциклогексилокси]-3-трифторо-метил-1,2,4-бензотіадіазину виділений в індивідуальному стані. При реакції даної сполуки з морфолідом літію та трет-бутиллітієм синтезовані оптично активні похідні 1,2,4-бензотіадіазину: (S)-(+)-7-хлоро-1-морфоліно-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазин та (S)-(+)-1-трет-бутил-7-хлоро-3-трифторометил-1,2,4-бензотіадіазин. Досліджено їх стереохімічну стабільність і стереохімію нуклеофільного заміщення при атомі сірки.
Ключові слова: сульфінімідові кислоти, 1,3-прототропний зсув, СН-кислоти, іліди сірки, хіральний 1,2,4-бензотіадіазин, діастереізомер.
АННОТАЦИЯ
Брюховецкая Н.В. Химия 1-хлор-1,2,4-бензотиадиазинов. –Рукопись.
Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2007.
Диссертационная работа посвящена исследованию методов синтеза и изучению химических свойств 1,2,4-бензотиадиазинов. С этой целью разработаны методы синтеза и получены производные 1,2,4-бензотиадиазина с трифторметильной группой в положении 3. При реакции N-ацетамидинов с морфолинотрифторсульфураном получены амиды, на основе которых синтезированы 1-хлор-1,2,4-бензотиадиазины без атома хлора в бензольном кольце.
Взаимодействие 1-морфолино-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина с хлористым водородом приводит к образованию 1-хлор-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина, который использован для синтеза новых 1-аминозамещенных производных 1,2,4-бензотиадиазина.
В результате взаимодействия 1-хлор-1,2,4-бензотиадиазинов с ациклическими и циклическими СН-кислотами синтезированы аминоилиды нового типа, в которых атом серы находится в гетероцикле. Пиролиз илидов –
1-(2,6-диоксо-3,5-диокса-4,4-диметилциклогексилиден)-3-фенил(трифторметил)-1,2,4-бензо-тиадиазина при температуре 230-250° С приводит к образованию 2-фенил (трифторметил)бензотиазолов.
Исследована реакция хлорангидридов сульфинимидовых кислот ациклического и циклического строения с 3-хлорацетилацетоном. Предложена схема этой реакции, основанная на реализации 1,2-хлоротропного сдвига в молекуле сульфилимина и превращение его в нестабильные хлорангидриды шестивалентной серы неизвестного ранее типа. Их можно рассматривать как сульфохлориды, в которых атомы кислорода замещенные на имино- и метиленовую группы. Изучены продукты превращения этих хлорангидридов.
В случае ациклического хлорангидрида синтезированы ранее неизвестные представители дикетонов: N-(3-трет-бутилимино)пентан-2,4-дион и 3-хлор-3-фенилтиопентан-2,4-дион. Показано, что в случае циклического хлорангидрида –,7-дихлор-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина –образуется N-[2-(1-ацетил-1-хлор-2-гидроксиаллилтио)-4-хлорфенил]-N׳-(1-ацетил-2-оксопропилиден)-2,2,2-трифторацетамид, содержащий четыре ацильные группы, одна из которых находится в енольной форме, что не наблюдается для 3-хлор-3-фенилтиопентан-2,4-диона.
Разработан метод синтеза оптически активных производных 1,2,4-бензотиадиазина, который базируется на разделении диастереоизомерной смеси эфира циклической сульфинимидовой кислоты 7-хлор-1-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина. Смесь диастереоизомеров была разделена колоночной хроматографией и (S)-(-)-7-хлор-1-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазин выделен в индивидуальном состоянии.
Исследованы стереохимия нуклеофильного замещения у атома серы в указанном диастереоизомере и стереохимическая стабильность полученных энантиомеров.
Показано, что реакции (S)-(-)-7-хлор-1-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексилокси]-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина с морфолидом лития и трет-бутиллитием протекает с обращением конфигурации у атома серы и образованием оптически активных соединений : (S)-(+)-7-хлор-1-морфолино-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазина и (S)-(+)-1-трет-бутил-7-хлор-3-трифторметил-1,2,4-бензотиазина. (S)-(+)-7-хлор-1-морфолино-3-трифторметил-1,2,4-бензотиадиазин устойчив при температуре 8-10° С, но рацемизуется при кипячении в хлороформе в течении 5 минут, (S)-(+)-1-трет-бутил-7-хлор-3-трифторметил-1,2,4-бензотиазин не рацемизуется в указанных условиях.
В результате исследования полученных соединений физико-химическими методами (монокристальная рентгеновская дифрактометрия, ЯМР Н и 19F спектроскопия, определение угла оптического вращения плоскости поляризованного света и др.) установлены особенности пространственного строения оптически активных 1,2,4-бензотиадиазинов.
Ключевые слова: сульфинимидовые кислоты, 1,3-прототропный сдвиг, СН-кислоты, илиды серы, хиральный 1,2,4-бензотиадиазин, диастереоизомер.
SUMMARY
Briukhovetska N.V. –Chemistry of 1-chloro-1,2,4-benzothiadiazines. –Manuscript.
The Ph.D. thesis in organic chemistry –speciality 02.00.03. Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2007.
The work describes studies of the chemical properties of 1,2,4-benzothiadiazine derivatives. A number of new methods of synthesis 1,2,4-benzothiadiazine derivatives containing a trifluoromethyl substituent has been developed.
-Chloro-3-trifluoromethyl-1,2,4-benzothiadiazine was obtained by interaction of 1-morpholin-3-trifluoromethyl-1,2,4-benzothiadiazine with hydrogen chloride. It was used for the synthesis of new 1-amino derivatives of 1,2,4-benzothiadiazine.
Heterocyclic sulfur ylides containing sulfur atom in the heterocycle were synthesized in the reactions of 1,2,4-benzothiadiazine derivatives with cyclic and acyclic CH-acids.
The reactions of sulfinimidic acid chlorides with 3-chloroacetylacetone were studied. The suggested scheme of this reaction includes 1,2-chlorotropic shift in the sulfilimine molecule and its transformation into unstable hexavalent acid chlorides of an unknown previously type. These compounds may be regarded as sulfonyl chlorides in which the oxygen atoms are replaced by imino- and methylene groups. The products of further transformations of these acid chlorides were studied.
A highly efficient enantioselective method of synthesis of enantiomerically pure 1,2,4-benzothiadiazine derivatives: (S)-(+)-7-chloro-1-morpholin-4-yl-3-trifluoromethyl-1λ-benzo[1,2,4]thiadiazine and (S)-(+)-1-tert-butyl-7-chloro-3-trifluoromethyl-1λ-benzo[1,2,4]thiadiazine, was developed in the process of separation of diastereoisomeric mixture. The stereochemical stability and the stereochemistry of reactions of nucleophilic substitution at the sulfur atom of the compounds obtained were determined.
Key words: sulfinimidic acids, 1,3-prototropic shift, CH-acids, sulfur ylides, chiral 1,2,4-benzothiadiazine, diastereoisomer.