Золотые страницы 2002 УДК 615
Работа добавлена на сайт samzan.net:
Министерство здравоохранения Украины Национальная фармацевтическая академия Украины
А. И. ТИХОНОВ, Т. Г. ЯРНЫХ
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ
Учебник для студентов фармацевтических вузов и факультетов
Под редакцией академика А. И. Тихонова
Харьков Издательство НФАУ «Золотые страницы» 2002
УДК 615.012[014:615.45]001.89 ББК 52.825 Т44
Утверждено Министерством здравоохранения Украины (письмо № 8.02-74/544 от 27.04.94 г.) и Министерством образования и науки Украины (письмо № 14/18.2-647 от 27.03.2002 г.)
Рецензенты: Е. Е. Борзунов, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий кафедрой технологии лекарств Киевского ин ститута усовершенствования врачей;
П. П. Печерский, доктор фармацевтических наук, профес сор кафедры технологии лекарств Запорожского медицин ского университета.
В подготовке материалов при написании учебника при нимали участие доценты Р. К. Чаговец , Н. Ф. Орловец-кая, Е. Е. Богуцкая, В. А. Соболева, кандидат фармацев тических наук О. С. Данькевич
У шдручнику наведен! сучасш вздомосп з теорп i практи ки приготування лиав в умовах аптеки.
Для студенпв фармацевтичних вуз!в i факультепв.
Тихонов А. И., Ярных Т. Г.
Т44 Технология лекарств: Учеб. для фармац. вузов и фак.: Пер. с укр./Под ред. А. И. Тихонова.— X.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.— 704 с.: 139 ил.
ISBN 966-615-103-0.
ISBN 966-8032-00-4.
В учебнике приведены современные сведения по теории и практике приготовления лекарств в условиях аптеки. Для студентов фармацевтических вузов и факультетов.
УДК 615.012[014:615.45]001.89 ББК 52.825
ISBN 966-615-103-0 ISBN 966-8032-00-4
© Тихонов А. И., Ярных Т. Г., 1995 © Тихонов А. И., Ярных Т. Г., пере вод с украинского с изменениями и дополнениями, 2002 © Национальная фармацевтическая академия Украины, 2002
ПРЕДИСЛОВИЕ
За последние годы в области фармации произошли существенные изменения: введены в действие ГФУ1, Закон Украины «О лекарствен ных средствах»2, предусматривающий производство лекарственных средств с учетом международных норм; утверждены «Стандарты ак кредитации аптечных учреждений»3, предусматривающие надлежащую аптечную практику; планируется поэтапное внедрение международных и европейских стандартов в фармацевтическую отрасль Украины4.
В этой связи в особом внимании нуждается обеспечение фармацев тических высших учебных заведений учебной литературой, отража ющей современный уровень развития научной и практической фар мации.
В области высшего фармацевтического образования тоже произо шли изменения: введена система многоступенчатого образования, пре дусматривающая подготовку специалистов и магистров фармации; введены специализации, в том числе по технологии лекарств; от крыты новые специальности (промышленная фармация, клиничес кая фармация, технология парфюмерно-косметических средств, эко номика предприятий, маркетинг), введена заочная форма обучения.
Все это вызвало необходимость переработать учебник в соответ ствии с программой, утвержденной МЗ Украины, а также с учетом из менений, происходящих и в области технологии лекарственных форм.
Учебник состоит из двух частей. В первой сосредоточены все тео ретические вопросы, которые едины для аптечного и промышленно го производства лекарств. Подробно освещены основные фармацевти ческие термины и понятия технологии лекарств, исторический экскурс и задачи технологии; государственное нормирование произ водства лекарств; приведена классификация и номенклатура лекар ственных форм; представлены методы дозирования, требования к тароукупорочным материалам, применяемым для упаковки лекар ственных препаратов; отражены основные биофармацевтические фак торы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ в конк ретных лекарственных формах.
Державна фармакопея Украши.— 1-е вид.— X.: Р1РЕГ, 2001.— 556 с. Постановление Верховного Совета Украины № 124/96-ВР от 4 апреля 1996 г. Приказ МЗ Украины № 2 от 12 января 1998 г. Приказ Госкоммедбиопрома № 117 от 19 ноября 1996 г. и др.
Оригинальным является обобщение материала о средствах малой механизации технологических процессов лекарственных препаратов аптечного производства, который выделен в отдельную главу, чтобы знакомить студентов с этим важным разделом не в конце изучаемо го курса, а с самого его начала и в течение всего времени изучения.
Вторая часть посвящена технологии лекарств. Материал изло жен в 23 главах и представлен в определенной последовательности: определение, характеристика, классификация лекарственных форм и требования, предъявляемые к ним, стадии технологического про цесса (общие и частные), влияние технологических факторов на био доступность лекарственных веществ и стабильность лекарственных форм, современный вид упаковки, а также перспективы их совер шенствования.
Полностью обновлен материал о всех лекарственных формах. Наиболее значительно переработаны главы: жидкие лекарственные формы для внутреннего и наружного применения, инъекционные и глазные лекарственные формы. Большое внимание уделено осно вообразующим и вспомогательным веществам, вопросам стабилиза ции и пролонгирования лекарств, совместимости лекарственных средств между собой и другим теоретическим вопросам.
В учебник включен раздел «Лекарственные препараты специаль ного назначения», в котором описаны лекарственные формы, приме няемые в гомеопатии, ветеринарии, косметологии. В представленном материале отражены общие положения гомеопатии, косметологии, особенности технологии и принципы оценки качества косметических, гомеопатических и ветеринарных средств, а также возможности их со вершенствования.
В конце учебника как приложение даны дополнительные матери алы, которые чаще всего бывают необходимы в практической работе.
При написании учебника использованы материалы Государствен ной фармакопеи Украины (2001), Государственной фармакопеи XI из дания, фармакопеи США (USP XXIII, 1995), Великобритании (BP 1993), Германии (DAB 10), а также действующие нормативные доку менты МЗ Украины. Определения основных терминов даны в соответ ствии с «Терминологическим словарем» (1982) и Законом Украины «О лекарственных средствах» (1996). Названия химических веществ приведены в соответствии с Международной химической терминоло гией, утвержденной комиссией Международного Союза теоретичес кой и прикладной химии (ИЮПАК) и рекомендованной для ГФ XI.
В учебнике отражены межпредметные связи со специальными дисциплинами и интеграция с базовыми предметами (химией, фи зикой, биологией и др.).
Если этот учебник поможет студентам усвоить основы техноло гии лекарств и станет для них полезным в начале их самостоятель ной фармацевтической деятельности, то авторы будут очень доволь ны. Однако возможно, что в учебнике могут быть некоторые недочеты. Справедливую критику читателей авторы примут с благодарностью, потому что она поможет устранить незамеченные ошибки, исклю чить ненужное и добавить пропущенное.
ЧАСТЬ ПЕРВАЯ
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Глава 1
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ КАК НАУЧНАЯ ДИСЦИПЛИНА
Область здравоохранения, занимающаяся всесторонним изучением лекарственных средств, называется лекарствоведением, то есть нау кой о лекарствах. Она охватывает ряд научных отраслей и дисциплин.
Современное лекарствоведение в то же время подразделяется на два самостоятельных раздела: фармакологию, изучающую действие лекарственных веществ на организм, и фармацию.
Слово «фармация» происходит от ст.-егип. слова «фармаки», что означает «дарящий выздоровление и безопасность», или от гр. «фар-макон» — лекарство.
Фармация — это комплекс наук (технология лекарств, фарма цевтическая химия, фармакогнозия, организация и экономика фар мации, менеджмент и маркетинг), которые изучают вопросы, каса ющиеся лекарствоведения, а именно:
- Синтез и анализ лекарственных средств.
- Разработка новых теорий и методов приготовления лекар ственных форм.
- Изучение природных ресурсов растительного, животного, минерального происхождения и переработка их в лекарственные препараты.
- Разработка новых машин и аппаратов, средств малой меха низации и модернизация уже существующих для промышленного и аптечного производства лекарств.
- Контроль качества, хранение и отпуск лекарственных пре паратов.
- Изучение вопросов планирования, организации и руководства фармацевтическим делом, менеджмента, маркетинга.
- Совершенствование учебно-методической работы фармацевти ческих учебных заведений и подготовки высококвалифицированных кадров.
Современная фармацевтическая наука должна опережать прак тику, открывая новые пути совершенствования лекарственного обес печения населения Украины.
Значение фармации для охраны здоровья населения определяет ся той ролью лекарств, которую они играют в современной системе лечебно-профилактических мероприятий.
И. П. Павлов еще в 1895 г. отмечал, что лекарства являются «уни версальным оружием врача», и придавал огромное значение их изу-чению1.
Становится очевидным, что широкое применение лечебно-профи лактических мероприятий (физиотерапия, рентгенотерапия, гидро терапия и т. д.) ни в какой мере не снижает значения ценности лекарств, потому что предупреждение многих заболеваний и излече ние их без применения лекарств немыслимо. В самом деле, трудно представить себе современную хирургию без применения наркоза, обезболивающих или обеззараживающих лекарственных средств. Не мыслима и серьезная борьба с инфекциями без применения сульф аниламидов, антибиотиков и дезинфицирующих средств.
Вместе с появлением новых эффективных лекарственных средств повысилась необходимость в современном научном обосновании спо собов приготовления и совершенствования технологии лекарствен ных форм с целью получения стабильных лекарственных препара тов с оптимальным терапевтическим эффектом.
Ш Технология лекарств — это наука о теоретических основах и производственных процессах переработки лекарственных средств в лекарственные препараты (лекарства) путем при дания им определенной лекарственной формы на основании установленных физических, химических, механических и дру гих закономерностей.
Слово «технология» происходит от гр. techne — мастерство, уме ние и logos — наука, учение. В дословном переводе «технология лекарств» означает «учение про умение готовить лекарства».
По определению энциклопедического словаря (1982) технология — это совокупность методов обработки, приготовления, изменения состо яния, свойств, формы сырья или материала, осуществляемых в про цессе производства продукции. Задачей технологии как науки явля ется выявление физических, химических, механических и других закономерностей с целью определения и использования на практике наиболее эффективных и экономичных производственных процессов. Главной целью технологии лекарств как научной дисциплины явля ется изыскание научно обоснованных, технически совершенных ме тодов превращения лекарственных средств в лекарственные формы и препараты.
Технология лекарств широко использует данные общеобразо вательных (химии, физики, математики), медико-биологических (физиологии, фармакологии, микробиологии) и фармацевтических (фармакогнозии, фармацевтической химии, организации и эконо мики фармации, менеджмента и маркетинга) дисциплин.
Наиболее тесно технология лекарств связана с фармацевтически ми дисциплинами. По определению профессора А. А. Иовского, она является вершиной фармации. Технология лекарств как отдельная на учная фармацевтическая дисциплина в ходе своего становления пе режила несколько разных стадий. На начальном этапе развития она занималась больше вопросами техники приготовления лекарственных форм и называлась «курсом практических работ», «рецептурной прак-
Павлов И.П. Полное собрание трудов.— Т. 2.— 1951.— С. 264.
тикой», «аптечной практикой», «фармацевтической рецептурой», «фармацевтической пропедевтикой». Устаревшее бессодержательное название «фармацевтическая пропедевтика» в 1920 г. было предло жено заменить точным термином «технология лекарственных форм» и в 1924 г. решением Первого съезда по фармацевтическому образо ванию это название было окончательно закреплено.
С 1955 г. ее начали называть «технология лекарств». За этот пе риод она выросла в самостоятельную ведущую фармацевтическую дисциплину, определяющую содержание практической деятельнос ти провизора. Сложившиеся к тому времени условия: принципиаль но новая система фармацевтического образования, значительные достижения фармацевтической науки (разработаны новые способы производства лекарств, новые виды лекарственных форм), развитие промышленной фармации ускорили процесс дифференциации тех нологии лекарств на технологию лекарств аптечного и заводского производства (см. схему 1).
Схема1
МЕСТО ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ В СИСТЕМЕ ПОДГОТОВКИ ПРОВИЗОРОВ
Лекарствоведение
Фармация
Фармакология
Технология лекарств
Фармацевтическая и токсикологическая химии
Фармакогнозия
1
аптечного производства
заводского производства
Организация и экономика фармации. Маркетинг и менеджмент в фармации
Заводское (промышленное) производство является крупносерий ным и осуществляется механизированными фармацевтическими пред приятиями (заводами, фабриками).
Аптечное производство занимается приготовлением лекарств по индивидуальным прописям, приготовлением внутриаптечных заго товок, фасовки и осуществляется в условиях аптеки. Оно отличает ся большим ассортиментом мелкосерийной продукции. В условиях аптек приготавливают лекарственные препараты, нестойкие при хранении, имеющие сложный состав и индивидуальные дозировки.
Аптечное и заводское производство дополняют друг друга, разви ваются и совершенствуются параллельно.
В настоящее время наша дисциплина называется «аптечная тех нология лекарств», что наиболее точно отражает не только суть этой науки, но и полную ее самостоятельность. Последовательное изуче ние курса технологии лекарств, вначале аптечной, а затем завод ской, показывает их тесную взаимосвязь, преемственность и опреде ляет задачи промышленной фармации.
В США наша наука называется «теоретической и практической фармацией», в Англии, Франции, Голландии — «галеновой фармаци ей» и «рецептурным искусством».
Одним из первых учебных пособий по технологии лекарственных форм были учебники А. И. Обергарда (1929) и С. Г. Ковалева (1930, 1934), С. Ф. Шубина (1942, 1948), И. А. Муравьева (1961), Ю. К. Сан дера (1967).
Ряд учебников были написаны на азербайджанском — Р. К. Али ев (1951), эстонском — Н. Я. Вейдерпас (1964) языках.
В 1962 г. был издан учебник Г. П. Пивненко «Аптечна технолопя лш1в» (на украинском языке), наиболее полно отражающий курс аптечной технологии лекарств с учетом достижений отечественной и зарубежной наук.
Новые технологические методы приготовления лекарственных форм в аптеках были представлены в «Практикуме по аптечной тех нологии лекарств» Г. П. Пивненко (1964, 1972) (на украинском язы ке), а затем в «Руководстве к практическим занятиям по аптечной технологии лекарств» под редакцией Ю. А. Благовидовой и В. М. Ива новой (1968), которое несколько раз переиздавалось; в «Руководстве к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарств» И. М. Перцева, Р.К.Чаговец (1987, 1999).
Развитие технологии производства лекарств в аптечных и завод ских условиях, возможные пути дальнейшего совершенствования и эволюции отдельных лекарственных форм и перспективных галено вых препаратов было представлено в учебнике И. А. Муравьева «Тех нология лекарств» (1971, 1980), в учебнике под редакцией Т. С. Конд ратьевой «Технология лекарственных форм» (1991).
В 1995 г. был издан учебник «Аптечна технолопя лш1в» (на ук раинском языке) под редакцией А. И. Тихонова, в котором представ лены современные сведения о теории и практике приготовления лекарств в условиях аптеки, подробно освещены вопросы биофарма ции как теоретической основы технологии лекарств. В 1999 г. под редакцией В. И. Чуешова вышел учебник «Промышленная техноло гия лекарств», отражающий теоретические основы промышленных процессов, используемых при производстве лекарственных средств в условиях химико-фармацевтических заводов, фабрик и малых пред приятий.
Для интернов, слушателей институтов и факультетов после дипломного образования и повышения квалификации специали стов фармации в 1999 г. был издан учебник «Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств» под редакцией И. М. Перцева, И. А. Зупанца.
Современная наука поставила перед технологией лекарствен ных форм ряд совершенно новых исследовательских и практи ческих задач, решение которых позволит качественно изменить подход как к вопросам создания лекарственных форм, так и к самому лекарственному препарату.
Основные из них такие:
— проведение фундаментальных комплексных исследований в об ласти технологии, биофармации и фармакокинетики лекар ственных средств;
разработка новых видов лекарственных форм и совершен ствование существующих;
создание пролонгированных лекарственных препаратов, а так же лекарственных форм, применяемых в педиатрической и ге риатрической практике;
изыскание новых вспомогательных веществ, расширение ас сортимента консервантов и стабилизаторов для инъекционных лекарственных форм;
использование современного упаковочного материала;
расширение исследований по механизации и автоматизации технологических процессов производства в аптеках.
Задачей технологии лекарственных форм как учебной дисципли ны является:
обучение студентов деятельности провизора-технолога;
изучение теоретических основ, приобретение профессиональ ных умений и навыков приготовления лекарственных форм, а также определения влияния условий хранения и вида упа ковки на стабильность лекарственных препаратов.
Задачи, поставленные перед технологией лекарственных форм как отрасли фармации, могут быть решены только на уровне научных исследований, высокой квалификации кадров и при интеграции на уки с производством.
ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Термин (лат. terminus — предел, граница) — это слово или сло восочетание, которое является точным, однозначным названием определенного понятия какой-либо специальной области науки, техники и т. д.
Терминология имеет прямое отношение к существу данной науки, с развитием которой производится пересмотр, упорядоче ние терминов, а также ограничение или полное устранение сино нимов. Появляются новые термины для новых понятий, в ста рые термины вкладывается новое содержание, то есть терминология поддается сознательному вмешательству, регули рованию, упорядочению, унификации и стандартизации. Произ вольное толкование научных терминов недопустимо.
Единый «Терминологический словарь» был введен в действие в 1980 и 1982 гг. В нем содержались определения основных понятий в области лекарственных средств и клинической фармакологии. Более современная терминология, в том числе и основные термины техно логии лекарственных форм, приведены в Законе Украины «О лекарст венных средствах» (1996).
Термины и их понятия имеют не только информационное и юри дическое, но и методологическое значение, поскольку четкое оп ределение позволяет правильно планировать и проводить научные исследования.
Терминология технологии лекарств складывается из названий лекарственных форм (таблетки, порошки, экстракты и т. д.), обозна чения технологических процессов и операций, машин и аппаратов. В технологической терминологии наиболее часто по сравнению с дру
гими фармацевтическими науками встречаются фармакологичес кие, фармакогностические и фармакохимические термины.
Терминами, обозначающими базовые, основные понятия техно логии лекарств, являются: фармакологическое средство, лекарствен ное средство, лекарственное вещество, лекарственная форма и ле карственный препарат (лекарство), взаимосвязь которых представлена на схеме 2.
Схема 2
ВЗАИМОСВЯЗЬ ОСНОВНЫХ ПОНЯТИЙ И ТЕРМИНОВ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Фармакологическое средство
Ядовитое
Сильнодействующее — Несильнодействующее-
Лекарственное средство
Основообразующее— Стабилизирующее — Пролонгирующее — Корригирующее — и др.
Порошки—■ Таблетки— Пилюли— Гранулы— Сборы—
Лекарственное вещество
Лекарственное растительное сырье
о:
-Химическое -Биологически активное Галеновое и др.
■Мази
Упаковочный материал
Лекарственный препарат
> Фармакологическое средство — это вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью.
Оно после получения положительных результатов клинических испытаний и разрешения уполномоченного на то органа к медицин скому применению получает название лекарственного средства.
> Лекарственное средство — это фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соот ветствующей страны для применения с целью лечения, пре дупреждения и диагностики заболевания человека или живот ного.
Лекарственные средства представляют значительную группу са мых разнообразных веществ, отличающихся своим внешним видом, происхождением и составом. Они могут быть растительного и живот ного происхождения, органической и неорганической природы, веще ствами индивидуальными и сложными, иметь разное агрегатное со стояние и т. д.
В целях систематизации лекарственные средства, исходя из их состава, можно разделить на две группы: 1. Лекарственные вещества.
2.Лекарственное растительное и животное сырье (и средства мик робного происхождения).
> Лекарственное вещество — это лекарственное сред ство, представляющее собой индивидуальное химическое со единение или биологическое вещество.
Оно может быть использовано для приготовления лекарственных форм без предварительной обработки. В зависимости от специфики получения и метода очистки в условиях производства лекарствен ные вещества делят на несколько групп.
Химические вещества — представляют собой индивидуальные химические соединения, а по своему происхождению — продукты синтеза или очищенных природных веществ. Их производит химическая промышленность. В своей ос новной массе они предназначены для обеспечения потребностей различных от раслей народного хозяйства, но многие из них одновременно являются и широ ко применяемыми лекарственными веществами, например, натрия хлорид, натрия сульфат, серебра нитрат, кислота хлористоводородная, натрия гидрокарбонат, калия перманганат и т. д.
Химико-фармацевтические вещества — по своей природе также являются индивидуальными химическими продуктами. Они вырабатываются предприя тиями химико-фармацевтической промышленности и являются одной из основ ных и важных групп среди лекарственных средств, в которой преобладают про дукты органического синтеза, например, сульфаниламидные препараты (стрептоцид, норсульфазол, фтивазид и др.). Химико-фармацевтические веще ства — биологически активные вещества, выделенные в чистом виде из сырье вых материалов растительного и животного происхождения (например, алкало иды, гликозиды и др.).
Витамины — могут быть в виде индивидуальных химических соединений (аскорбиновая кислота — витамин С, никотиновая кислота — витамин РР, ри бофлавин — витамин В2), а также в виде экстрактов и концентратов. Вырабаты ваются в основном предприятиями специализированной промышленности.
Антибиотики — являются продуктами жизнедеятельности разных микро организмов. Добывают их путем биологического синтеза при выращивании мик робов в разных средах. Широко известны антибиотики пенициллин, биомицин, стрептомицин, грамицидин и др. В большинстве случаев представляют собой индивидуальные химические соединения. Некоторые из них получают синтети ческим (левомицетин) или полусинтетическим (метициллин, оксациллин и др.) способами.
Органотерапевтические вещества — представляют собой сложные комп лексы биологически активных гормональных веществ (адреналин). Получают их из органов и тканей животных организмов. Ряд гормонов получают синтети чески (половые гормоны). К этой группе относятся ферменты (пепсин и др.). Выпускаются предприятиями мясо-молочной промышленности.
Вещества из растительного и животного сырья. В эту группу входят эфир ные и жирные масла, жиры, получаемые из частей растений и животных. Сюда же относятся многочисленные продукты, представляющие собой измельченные части растений и животных (например, порошок клубней салепа, листья напер стянки, корни алтея и т. д.), а также порошки камедей, смол и пр.
Галеновые препараты — названы в честь древнего римского ученого Клав дия Галена. Характеризуются сложностью химического состава. В них наряду с действующими веществами содержатся и сопутствующие. Готовят их чаще все го из лекарственного растительного сырья (настойки, экстракты, масла, сиропы, ароматные воды и т. п.). Особую подгруппу в галеновых препаратах составляют так называемые новогаленовые препараты, представляющие собой также извле чения (подобно экстрактам и настойкам), но более полно освобожденные от балла стных веществ. Имеются и другие разновидности галеновых препаратов (извлече ния из свежих растений, соки консервированные, сгущенные и пр.).
Иммунологические вещества — это вакцины и сыворотки или забитые мик роорганизмы, разные антигены и антитела. Вырабатываются институтами вак цин и сывороток, институтами эпидемиологии, микробиологии и гигиены, а так же рядом областных санитарно-эпидемиологических станций. Это специфическая группа лекарственных веществ, в отношении которых роль аптечного работни ка сводится только к правильному их хранению и своевременному отпуску.
Вещества радиоактивных изотопов — представляют весьма активную груп пу химико-фармацевтических веществ, вошедших в лекарственный каталог. Бла годаря изотопам радиоактивных элементов можно использовать внутриядерную энергию в виде лучевой энергии для наружного и внутриполостного облучения. Радиоактивные вещества в минимальных дозах применяются для ректального и парентерального введения. При помощи ядерных реакторов получены пре параты радиоактивного натрия, серебра, иода, кобальта и других элементов, которые выпускают в виде различных соединений, например, серебра нитрат с радиоактивным серебром и т. д.
Лекарственные вещества по физическим свойствам подразделя ются на твердые, жидкие, мягкие и газообразные.
Ассортимент лекарственных веществ постоянно изменяется. Менее эффективные заменяются средствами более ценными в тера певтическом или профилактическом отношении. > Лекарственное сырье — представляет собой природ ные вещества в необработанном виде или подверженные про стой, исходной обработке и требующие при применении той или иной переработки или очистки.
Лекарственное растительное сырье — это растительное сырье, разрешенное уполномоченным на то органом в установленном по рядке для медицинского применения. К этой группе принадлежат высушенные травы, листья, цветы, корни, кора и другие органы лекарственных растений. Лекарственное растительное сырье исполь зуют как таковое в аптеках (для приготовления сборов, настоев и отваров), а также для получения галеновых и новогаленовых препа ратов в условиях серийного производства.
К лекарственному сырью природного происхождения относятся продукты пчеловодства: прополис, цветочная пыльца, пчелиный яд, мед. Они применяются для получения лекарственных препаратов как в условиях аптеки, так и химико-фармацевтических предприятий.
Прополис (Propoliso — пчелиный клей, уза, пчелиный бальзам, «фундамент», пчелиная или восковая смола) — темно-серая с зеленоватым оттенком масса, неоднородная в изломе, со специфическим запахом. Практически нерастворим в воде, эфире, хлороформе, ацетоне. Прополис содержит не менее 25 % суммы фенольных соединений (флавоноиды, флавонолы, оксикоричные кислоты, кумарины и др.), не более 20 % воска и не более 15 % механических примесей (ФС 42У-18—95).
Цветочная пыльца (Flower Pollen — обножка пчелиная) — это мужские половые клетки цветочных растений, которые образуются в основании расши ренной части тычинок (в пыльниках), собранные пчелами и сформированные ими в корзиночках третьей парой ног. По внешнему виду — комочки непра вильной формы массой от 5 до 20 мг, от светло-желтого до темно-коричневого цвета, со специфическим приятным характерным для пчелиных обножек запа хом. По ботаническому происхождению подразделяется на однородную (моно-флерную), полученную с одного вида растений, и неоднородную (полифлерную) — с нескольких видов растений. В составе пыльцы обнаружено около 250 самых разнообразных соединений и веществ (протеины, вода, аминокислоты, минераль ные вещества, витамины и др.) (ДСТУ 3127—95).
Пчелиный яд (Venenum Apisum — секрет, вырабатываемый в ядовитых же лезах медоносных пчел) — серый с желтоватым или буроватым оттенком поро шок, практически нерастворим в воде. Активность ферментов фосфолипазы А — не менее 100 МЕ (международных единиц), гиалуронидазы — не менее 70 МЕ.
Мед (Mel — сахаристое выделение, откладываемое в сотах пчелами Apis Mellifica) — густая сиропообразная, почти прозрачная жидкость, со временем превращающаяся в зернистую, непрозрачную массу желтовато-белого, желтого или светло-бурого цвета, сладкого вкуса, приятного медового запаха. Главной составной частью меда являются углеводы (95 %), белки, аминокислоты, мине ральные вещества, витамины и др. (ГОСТ 19792—87).
Необходимо иметь в виду, что сами лекарственные средства боль ным не выдаются, они являются лишь исходным материалом для приготовления лекарственных препаратов путем придания им соот ветствующей лекарственной формы. Характеристика лекарственно го средства и классификация приведены на схеме 3. > Вспомогательные вещества — это дополнитель ные вещества, необходимые для приготовления лекарствен ного препарата.
В технологии лекарств разрешается использовать только вспомо гательные вещества, разрешенные к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: Государственной фар макопеей Украины, фармакопейными статьями (ФС), временными фармакопейными статьями (ВФС) или специальными ГОСТами. В го сударственном реестре есть раздел «Вспомогательные вещества».
До недавнего времени (добиофармацевтический период лекарство ведения) вспомогательные вещества рассматривались только как ин дифферентные наполнители, формообразователи, причем выбор тех или иных вспомогательных веществ диктовался чисто технологи ческими, а нередко просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было только доказать, что они фармакологичес ки индифферентны, сообщают лекарственной форме соответствую щие технологические свойства и экономически доступны.
Например, предпринимались поиски «универсальной основы для мазей или суппозиториев», «универсального растворителя для инъ екций», «универсального экстрагента» для извлечений из раститель ного и животного сырья, «универсального разбавителя» для приго товления тритураций, таблеток и т. д.
Современная фармация отказалась от прежнего понимания вспо могательных веществ как индифферентных формообразователей. Вспомогательные вещества обладают определенными физико-хими ческими свойствами. В зависимости от природы лекарственного ве щества, условий получения и хранения лекарственной формы они способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с лекарственными веществами, так и с факторами внешней среды (на пример, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечно го тракта и т. п.). Доказано, что вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность ле карственных веществ: усиливать или снижать ее, или вообще изме нять характер терапевтического действия.
В некоторых лекарственных формах (например, мазях, суппо зиториях, аэрозолях и др.) вспомогательные вещества составляют более 90 % объема и регулируют все основные свойства, в том чис ле полноту и скорость всасывания действующих веществ (см. главу 3). Поэтому изучение фармакологического действия любого лекар ственного вещества бессмысленно, если оно не проводится в при сутствии тех вспомогательных веществ, которые в последующем будут составлять композицию конкретной лекарственной формы данного препарата. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, задачей которого яв ляется выбор вспомогательных веществ, обеспечивающих доста точную стабильность препарата, максимальную биологическую до ступность и присущий ему спектр фармакологического действия. Используя различные вспомогательные вещества, можно создать лекарственные формы с улучшенным вкусом и заданными свой ствами, например, обеспечивающие локализацию и продолжитель ность действия, определенную скорость всасывания лекарственных веществ.
Таким образом, поиск, изучение и применение новых вспомогатель ных веществ представляет довольно сложную и весьма актуальную проблему современной фармацевтической технологии.
К вспомогательным веществам предъявляются следующие требо вания:
— они не должны оказывать влияния на изменение биологичес кой доступности лекарственного вещества;
должны соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, то есть обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики;
не должны взаимодействовать с лекарственными вещества ми, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалом технологического оборудования как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и при их хра нении;
не должны оказывать влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и пр.;
должны придавать лекарственной форме требуемые техноло гические (формообразующие) свойства: структурно-механичес кие, а следовательно, и физико-химические;
должны быть безвредны в используемых количествах, биосов местимы с тканями организма;
не должны оказывать аллергизирующее и другие виды токси ческого действия;
должны отвечать требованиям предельно допустимой микробной контаминации (обсемененности), по возможности подвергаться стерилизации;
должны быть экономически доступны.
С целью систематизации, облегчения дальнейшего изучения и правильного подбора вспомогательных веществ их классифицируют по влиянию на технологические характеристики лекарственных форм (как формообразующие вещества), а также по природе и хими ческой структуре соединений.
Исходя из функций вспомогательных веществ как формообразова-телей и с учетом влияния на фармакокинетику лекарств, их разделя ют на следующие группы: растворители; основы для мазей; вещества для покрытий; вещества, увеличивающие вязкость; стабилизато ры; консерванты; корригенты; пролонгаторы; солюбилизаторы; кра сители.
Классификация вспомогательных веществ по природе и хими ческой структуре (см. схему 4) предложена кафедрой технологии лекарственных форм 1-го ММИ им. И. М. Сеченова (Т. С. Кондратье ва, Л. А. Иванова и др.), в соответствии с которой их разделяют на природные, синтетические и полусинтетические.
Эта классификация целесообразна для знания физических, фи зико-химических и физико-механических свойств вспомогательных веществ, что необходимо при использовании данных соединений в технологическом процессе с целью правильного выбора в зависимо сти от специфики лекарственных форм.
Природные вспомогательные вещества имеют большое преиму щество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологи ческой безвредности. В настоящее время из используемых вспомога тельных веществ примерно 1/3 приходится на природные и поиск их продолжается. Растительные биополимеры используют в каче стве эмульгаторов, стабилизаторов, пролонгаторов. Недостатком при-
КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
Вспомогательные вещества
родных вспомогательных веществ (особенно полисахаридов и бел ков) является неустойчивость по отношению к микроорганизмам. В составе микрофлоры неорганических соединений могут обнаружи ваться не только условно патогенные, но и патогенные микроорга низмы. Вследствие этого вспомогательные вещества могут являть ся основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов. Для того чтобы снизить микробную обсемененность до предельно допустимых норм, обычно их подвергают стерилизации или добавляют антимикробные вещества (консерванты).
Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества так же находят довольно широкое применение в технологии лекарствен ных форм. Этому способствует их доступность, возможность синтеза веществ с заданными свойствами. Необходимо также учитывать, что синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества могут заменить ряд пищевых продуктов.
Характеристика природных, синтетических и полусинтетических вспомогательных веществ подробно освещена в технологии каждой лекарственной формы.
ПОНЯТИЕ О ЛЕКАРСТВЕНОЙ ФОРМЕ И ЛЕКАРСТВЕННОМ ПРЕПАРАТЕ
В аптеках из лекарственных средств готовят самые разнообраз ные лекарственные формы в виде порошков, микстур, мазей и т. д. В зависимости от назначения и путей введения в организм (через рот, в прямую кишку, внутримышечно и т. д.), а также учитывая физико-химические свойства, лекарственным средствам придают оп ределенное агрегатное состояние (твердое, жидкое, мазеобразное) и определенную внешнюю форму (конусовидную, шарообразную, в виде палочек и др.). Причем, геометрическая форма подбирается таким 16
образом, чтобы обеспечить максимальное терапевтическое действие лекарственного средства и удобство применения.
Ш Лекарственная форма — это придаваемое лекарственному средству или лекарственному раститель ному сырью удобное для применения состояние, при кото ром достигается необходимый лечебный эффект.
Иногда бывает трудно провести резкую границу между лекарствен ной формой и лекарственным средством, особенно в тех случаях, ког да технологические операции, которым подвергались лекарственные средства при приготовлении лекарственных форм, были простыми. Для наглядного представления приведем отдельные примеры:
Rp.: Sulfadimesini 0,5 Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку через 4 часа
Сульфадимезин, находящийся в одной большой упаковке (штан-глас, пакет), представляет собой лекарственное средство. Состояние, в котором оно приготовлено для отпуска, — порошок, это лекарственная форма, а все вместе взятое, то есть порошок сульфадимезин в пропи санной дозе с определенным назначением — лекарственный препарат. В то время как сульфадимезин из штангласа может быть использован для приготовления и других форм (мазей, суппозиториев и пр.). Ш Лекарственный препарат (лекарство) — это ле карственное средство в виде определенной лекарственной формы. Это готовый продукт, расфасованный, упакованный, маркированный, имеющий определенное медицинское назна чение и установленный срок годности.
Лекарственные препараты готовят из лекарственных средств, при давая им удобное для медицинского применения состояние (лекар ственную форму), в котором достигается необходимый лечебный эффект. Например:
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Anaestesini 0,3
Butyri Cacao q.s.,
ut fiat suppositorium
Da tales doses № 12
Signa. По 1 свече 1—2 раза в день при болях
В данном случае прописаны суппозитории, содержащие экстракт красавки, папаверина гидрохлорид и анестезин, которые представля ют собой лекарственные средства, то есть вещества с определенным те рапевтическим действием. Если же рассматривать эту пропись, каса ясь не её содержания, а вида лекарственной формы, то можно отметить, что суппозитории имеют правильную конусовидную форму, одинаковый размер и массу, плавятся при температуре тела и при хранении не деформируются. Эта характеристика относится исклю чительно к лекарственной форме — суппозитории. Все вместе взя тое (суппозитории с указанными лекарственными средствами и оп ределенным назначением) представляют собой лекарственный пре парат.
От того, что сульфадимезин был развешен в капсулы на отдель ные дозы, а из экстракта красавки, папаверина гидрохлорида, ане стезина приготовлены суппозитории, сущность их не изменилась. Поэтому иногда возникают затруднения, что следует считать лекар ственной формой и что лекарственным средством.
Лекарственная форма и лекарственное средство представляют со бой две формы одного и того же содержания — лекарственного ве щества. Лекарственные формы — это те же лекарственные веще ства, но уже получившие соответствующее агрегатное состояние, внешнюю форму, имеющие определенное назначение больному.
Например, анальгин («содержание») может быть в таких лекар ственных формах как порошки, таблетки, раствор и др. Одна лекар ственная форма может включать разные лекарственные вещества, например, таблетки анальгина, фталазола, стрептоцида и др.
Правильно подобранная и приготовленная лекарственная форма обеспечивает более быстрое и сильное действие лекарственного ве щества, а неудачная — может уменьшить его, свести на нет, а иног да вызвать ухудшение состояния больного. В результате ценные ле карственные вещества будут применены без какой-либо пользы для больного.
Таким образом, становится очевидным, что не только содержа ние, но и форма, придаваемая лекарственным средствам, имеет боль шое значение и влияет на их фармакологические свойства.
Лекарственные средства нужно рассматривать как предмет, применяемый для приготовления различных лекарственных препа ратов, а лекарственные препараты (лекарства), в свою очередь, как форму употребления лекарственных средств, то есть лекар ственные препараты в этом случае являются уже предметом при менения больными. Нужно также иметь в виду, что как лекарствен ные средства, так и лекарственные формы не являются чем-то постоянным, раз и навсегда данным, они все время меняются, при обретают новую форму и новые свойства. Исчезновение устаревших лекарственных форм и возникновение новых определяется прогрес сом медицины и фармацевтической науки.
В настоящее время существует довольно большое количество ле карственных форм (см. табл. 1), применяющихся в Украине и в за рубежных странах. Они отличаются друг от друга по консистенции, внешнему виду, способу приготовления, целям и путям введения в организм и т. д. Но вместе с тем, к лекарственным формам предъяв ляются определенные общие требования:
они должны обеспечивать максимальный терапевтический эф фект и иметь минимальное побочное (отрицательное) действие;
должны обеспечивать заданную продолжительность действия;
должны быть удобны в применении;
должны быть устойчивы при хранении и транспортировке.
К лекарствам принципиально нового типа относятся терапевти ческие лекарственные системы (лекарства нового поколения), кото рые обладают контролируемым высвобождением действующих ве ществ и их целевым транспортом к мишени.
Терапевтическая лекарственная система — это устройство, содержащее лекарственное вещество, элемент, контролирующий вы свобождение лекарственного вещества, платформу, на которой раз мещена система, и терапевтическую программу.
Возможность создания таких лекарств появилась с развитием био технологии.
В связи с этим в технологии лекарств выделяют четыре этапа развития, характеризующиеся созданием лекарственных форм раз ных поколений. Первое поколение — традиционные лекарственные формы; второе — традиционные лекарственные формы с контроли руемым высвобождением; третье — системы доставки лекарственного средства; четвертое — системы направленного транспорта лекарствен ных веществ в мишени (ткани, органы, клетки).
При создании лекарственных форм третьего и четвертого поко лений широко используются взаимодействие компонентов на межмо лекулярном уровне, покрытие частиц лекарственного вещества обо лочкой, взаимодействие между частицами и различные сочетания этих подходов.
В таких системах не только регулируется высвобождение ле карственного вещества, но и может осуществляться программиро ванное его распределение в соответствии с уровнем содержания ле карственного вещества в плазме.
Учитывая современное состояние науки, можно ожидать значи тельного прогресса в развитии фармацевтических систем доставки лекарственных веществ в организм, принимающих во внимание точ ность дозирования, безопасность, широкий спектр действия и удоб ство для пациента.
Останавливаясь на лекарственном препарате как форме потреб ления лекарственных веществ, необходимо отметить, что лекарствен ные препараты, как и лекарственные средства, не могут оцениваться потребителем в равной степени с другими продуктами. В этом — существенное отличие лекарственных препаратов от других продуктов потребления. Эта особенность возлагает ответственность на аптеч ных работников, приготавливающих и отпускающих лекарственные препараты.
Глава 2
ИСТОРИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ О РАЗВИТИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Фармация, в том числе и технология лекарств, представляет собой не объединение готовых раз и навсегда данных истин, а ре зультат длительного и сложного процесса. Поэтому изучать техно логию лекарств нужно в ее историческом развитии.
История фармации показывает, как на основе эмпирических зна ний народа сложилась научная фармация, как она развивалась в связи с экономическим и политическим развитием общества, в борь бе передового научного материалистического мировоззрения с миро воззрением ненаучным, идеалистическим.
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ДРЕВНЮЮ ЭПОХУ
В этот период медицина и лекарства пребывали в основном в ру ках жрецов, которые в храмах лечили больных, используя таким образом медицину как средство идеологического влияния на порабо щенные массы, чтобы припрятать от народа применяемые лекар ства, придавая им хитромудрые названия разных богов. Источни ком болезней считали «испорченную кровь» больных, поэтому широко применяли рвотные, мочегонные, слабительные и другие подобные лекарства, а потом и кровопускание. В эту эпоху появля ется материалистическая натурфилософия ионийцев, которая ста ла философской и природонаучной основой медицины и фармации. На этом основании появляются попытки связать теоретические пред ставления того времени с характером и видом лекарств, а также внедрить некоторую их систематизацию. Так, например, к слаби тельным веществам относили листья щавеля, ревень, семена подо рожника, к рвотным — белую чемерицу, вяжущим — опиум, семе на лотоса.
В то время были уже известны такие технологические процессы как измельчение, просеивание, настаивание, процеживание, варе ние. Руководствуясь этими методами, приготавливали такие лекар ственные формы как примочки, мази, отвары, пилюли, соки расте ний и другие лекарства, содержащие растительные, животные и
минеральные вещества. Этот период характеризуется образовани ем основного фонда лекарственных средств.
В рабовладельческую эпоху первобытными памятниками раз вития фармации были Египет, Индия, Китай, Тибет, а также дру гие страны.
Лекарственные препараты греческой фармации. В поэме Гоме ра «Илиада» описывается легендарная троянская война (1193— 1184 гг. до н. э.), в которой принимали участие врачи во главе с Асклепием, к роду которого принадлежит знаменитый врач древ ности Гиппократ. Со временем греки огласили Асклепия богом ме дицины. Его первая дочь Гигиейя (что означает здоровье) изобража лась как богиня здоровья юной девой, держащей в левой руке чашку, из которой пьет змея. Изображение змеи и чаши со временем стало эмблемой медицины и фармации, а от ее имени и происходит слово гигиена. Вторая дочь — Панацея («вселечащая») умела «от всех болезней» лечить, со временем ее имя стало нарицательным и при менялось к средствам, которым без основания приписывали лечеб ное действие «от всех болезней».
Одним из известных врачей Древней Греции был Гиппократ — ос новоположник античной медицины и фармации. Своими природо-научными исследованиями Гиппократ и его школа поддерживали ма териалистическую линию в науке и фармации. Заслугой Гиппократа в истории медицины было освобождение ее от влияния жреческой хра мовой медицины и определение пути ее самостоятельного развития. Метод Гиппократа сводился к «мыслящему» наблюдению возле кро вати больного, то есть лечить не болезнь, а больного. Он придавал боль шое значение предупреждению болезней, вопросам гигиены, быта и режиму питания.
Как в странах древнего Востока, так и в античной Греции в каче стве лекарств применяли вещества растительного, животного и мине рального происхождения. Ассортимент их постепенно увеличивался, были задействованы новые средства, которые еще до сих пор сохра няют свое значение: чеснок, лук, тмин, хрен, бобы, мята, квасцы, гли на (для аппликаций), известь (прижигание) и др. Широко применя лись слабительные средства (ослиное молоко, мед, кухонная соль); потогонные — теплые напитки; рвотные — мед, лук, уксус, теплая вода, чемерица белая; мочегонные — шпанские мушки, лук; нарко тические — листья и семена мака и мандрагоры и др.
В этот период особенно широко применялись отвары, мази и каш ки. Лекарства готовили врачи и сохраняли их вместе с запасами ле карственного сырья в специальных помещениях (кладовка — apoteca).
Гиппократ внес стройность в медицину, и это дало возможность отыскивать новые лекарственные средства. Говоря о лекарствах, он отмечал: «Лекарства и их простые свойства, если таковые описаны, ты должен старательно удерживать в памяти. Из них ты должен усвоить себе все, что принадлежит болезни вообще, наконец, сколь ко и как они действуют при болезнях, потому что в этом начало, середина и конец узнавания лекарств».
Материалы по составам и способам приготовления лекарств в тру дах древнегреческих врачей весьма разнообразны. Наряду с краткими сведениями имеются подробные описания технологии. По объему до зировались не только жидкости, но и сыпучие твердые вещества, при чем весьма приблизительно: «величиной с пятку оленя», «с косточку барана», «давать пить в воде, сколько можно захватить тремя пальцами».
Некоторые древнегреческие лекарственные смеси трудно отнести к определенной лекарственной форме. Характерно, что многие ши роко применяемые средства (мед, вино, масла, соки растений) явля лись лекарственными препаратами и одновременно жидкими вязкими средствами, корригентами вкуса и запаха, формообразующими ве ществами и т. д.
Лекарственные препараты римской фармации. Развитие лекар ствоведения в Древнем Риме преемственно связано с древнегречес кой фармацией. В I в. н. э. древнеримский врач Диоскорид Педаний в сочинении «О лекарственных средствах» описал все известные к тому времени лекарства растительного, животного и минерального про исхождения, сгруппировал свыше 500 растений по морфологическо му признаку. В это же время в Риме появились энциклопедические труды Авла Корнелия Цельса и Плиния Старшего. В них есть сведе ния по медицине, в том числе о приготовлении лекарств.
Крупнейшим врачом Древнего Рима был Гален (131—201), тру ды которого очень повлияли на развитие медицины и фармации в средние века. Он обобщил представления античной медицины в виде единого учения. В своих взглядах на природу организма Гален при держивался учения Гиппократа, дополняя его идеалистическим пред ставлением Платона. Однако, в отличие от Платона, он исключил из числа терапевтических приемов гимны, танцы и очищения, но иде алистическое понимание лекарств сохранил: по его мнению, слаби тельные действуют потому, что имеют «слабительную силу», опиум действует снотворно потому, что имеет «снотворную силу» и т. д.
Гален написал около 400 сочинений, из которых около 200 по медицине, в том числе 17-томный трактат «Про пользу частей тела человеческого». Гален широко применял добывание намачиванием, отстаиванием, то есть экстрагированием действующих веществ из ра стительных материалов. Внедрил применение настоек на вине и ук сусе, лечил больных пилюлями, пластырями, таблетками, а также до статочно часто применял кашки — смесь растительных материалов с медом, сиропом и другими веществами. В ходе приготовления ле карств он старался освободить лекарства от балластных веществ, при готовить препараты более очищенные, то есть такие, которые, по его мнению, содержали «действующие вещества». С именем Галена свя зано название «галеновые препараты», потому что он обобщил изве стные до него способы обработки лекарственных веществ и возразил утверждению последователей Гиппократа о том, что в природе лекар ства есть в готовом виде и никакой обработки не требуют. Гален опи сал и систематизировал порошки, пилюли, таблетки, настои, отвары, сборы, растворы, микстуры, примочки, компрессы, припарки, мази, мыла, кашки, пластыри, вина и уксусомеды.
Следует отметить, что на развитии медицины и фармации древ него рабовладельческого общества в первую очередь отразился пере ход к земледелию и ремеслу, в частности к горнорудному делу. Эти новые источники материальных благ обогащали медицину значи тельным количеством новых растительных и химических лечебных средств.
Необходимо отметить, что первыми источниками медицинского и фармацевтического образования являлись античные Греция и Рим, где из «семейных» лекарственных школ образовывались медицин-
ские, в которых наряду с медициной преподавали фармацию, изу чали гербарий лекарственных растений, ботанический атлас и т. д. Лекторы составляли учебники и предмет преподавали в форме воп росов и ответов.
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В СРЕДНИЕ ВЕКА (V—XII)
В эпоху средних веков на протяжении тысячелетия существова ла алхимия, которая представляла собой «науку» о чудесных пре вращениях. Под влиянием «философского камня», так называемого «камня мудрости», обыкновенные металлы панацеи пытались пре вратить в золото, а под влиянием «эликсира вечной жизни» — выле чивать все болезни, возвращать молодость и т. д.
Ища «философский камень», алхимики открыли и усовершен ствовали ряд процессов, имеющих фармацевтическое значение, в частности оседание, фильтрацию, возгонку (сублимацию), кристалли зацию и перегонку, получили азотную и соляную кислоты, хлорную известь. Они накапливали опыт исследования веществ. Приборы и аппараты для получения лекарств перешли в средневековую аптеку из лаборатории алхимиков. Арабские алхимики изобрели водяную баню, перегонный куб, описали операции плавления, декантации.
Наиболее существенный вклад в историю средневековой медици ны и фармации внесли арабские и среднеазиатские врачи Ибн-Сина и Бируни.
Ибн-Сина (Авиценна) (980—1037) — ученый философ и врач, жил в Средней Азии и Иране. Его труд «Канон врачебной науки» (1020) — итог, обобщение взглядов и опыта греческих, римских, индийских и среднеазиатских врачей. Известный советский историк медицины Б. Д. Петров писал: «В Европе средних веков никого нельзя поста вить с ним рядом ни по объему разнообразных знаний, ни по талант ливости, трудоспособности и гигантским итогам».
Ибн-Сине и другим арабским и среднеазиатским ученым принад лежала идея использования достижений алхимии для медицинских целей.
В пятой книге «Канона врачебной науки» (фармакопее) он опи сал кашки, териаки, порошки, сиропы, лепешечки, отвары, пилюли и другие сложные лекарственные формы и галеновые препараты. Как и в древнем мире, многие средства, особенно растительного и животного происхождения, применялись в нативном виде. «Кожу, содранную с овцы, сейчас же накладывали на ушибленное место», корой вяза обертывали, как повязкой, ушибы и раны. Приготовле ние порошков состояло из стадий измельчения, просеивания, сме шивания.
В состав порошка от лихорадки, рожи и других заболеваний вхо дили мускус, камфора, шафран, кардамон, красная роза и др. (всего 12 компонентов). Отвары готовили с использованием в качестве эк-страгентов воды, вина, уксуса.
В арсенале лекарств значительное место занимали териаки. Ибн-Сина наиболее совершенным лекарством считал «терьяк фарук», что означало буквально «разделяющий терьяк», то есть отделяющий бо-26 лезнь от здоровья или смерть от жизни, или яд от человеческой на туры.
Терьяк применялся при укусах змеи, скорпиона, бешеной соба ки, а также многочисленных болезнях. В пропись терьяка Андрома ха, придворного врача римского императора Нерона, входили лепе шечки из гадюки, опиум, бобровая струя и т. д., всего 64 ингредиента, не считая меда и вина. Горькие вещества применя лись в виде пилюль, которые готовились в виде перечных зерен.
В состав мазей и пластырей входили в разных сочетаниях свинца окись, сурьма трехсернистая, сода, квасцы, негашеная известь, ка меди смолы, опий, воск, озокерит, гусиный жир, ланолин, сало, ва реные яичные желтки и т. д. В ступке или тазу измельчали твердые ингредиенты, просеивали, расплавляли воск и подобные вещества, все компоненты тщательно перемешивали. В форме суппозиториев применяли смесь горного воска с мукой, золу кожуры грецкого оре ха, смесь крапивы с миррой и т. д.
Бируни в своей «минералогии» описал свойства и лечебное при менение различных металлов и минералов, обосновывая несостоя тельность широко распространенного представления о целебных свой ствах драгоценных камней. В этом труде он привел обширные и интересные сведения о широко распространенном на Востоке лекар ственном средстве «мумие асиль», которое в наши дни вновь при влекло к себе внимание исследователей.
Одним из известных ученых XVI ст. был врач Теофаст Бомбест фон Гогенгейм (1493—1541), получивший известность под именем Парацельса, деятельность которого была направлена против схолас тики и слепого почитания древних авторитетов. Он категорически возражал учению Галена и его последователей, хотя сам не был сво боден от средневековой мистики и религии. Парацельс внес много нового в учение о лекарствах. Он является одним из основателей ятрохимии, то есть лечебной химии. Он выдвинул идею присоедине ния химии к медицине, которую считал универсальной наукой.
Парацельс высказал удивительно глубокую для своей эпохи мысль о том, что болезни — это результат нарушения химического равно весия организма, и предложил для лечения металлы и их химичес кие соединения.
Им было доказано терапевтическое действие многих химических элементов (медь, железо, ртуть, свинец и др.). Парацельс развил новое для того времени представление о дозировании лекарств, ис пользовал минеральные источники для лечения. Препараты, вве денные Парацельсом, приобрели название medicamenta spigirica, а медикаменты, существовавшие раньше, — medicamenta galenica.
Хотя термин «галеновые препараты» применяется и теперь, со временные средства этой группы не имеют ничего общего с препара тами эпохи Галена и Парацельса.
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В ПЕРИОД XIII—XVIII вв.
Значительную роль в развитии технологии лекарства сыграло ле карствоведение Древней Руси. Фармация Руси не пошла по пути подражания иноземному, а развивалась самобытно своим путем. Лекарства готовили в зелейных лавках, где производилась не толь ко первичная обработка сырья, но и получение лекарственных форм.
В XII ст. внучка Владимира Мономаха Евпраксия (Зоя), позже жена Византийского императора, написала книгу «Мази», в которой показан высокий уровень развития медицины и фармации тогдашней Руси. В рукописных лечебниках обращалось внимание на качество ле карств, на способы их отличия от подделок.
Аптечное дело в России. Состояние приготовления лекарств XVI— XVII вв. характеризуют травники, вертограды, зелейники и другие «врачебные писания», в которых приведены описания многих со ков, уксусомедов, порошков, мазей, пластырей, растираний, полос каний, масел. Одним из них является «Лечебник Строгановских ле карств о врачевании от всяких главных различных болезней и о всяких зелейных спусках и многих лекарствах», свидетельствую щий о существовании в то время учреждений аптечного типа, кото рые отпускали «зелье» (лекарства), заготавливали лекарственные растения. К ним принадлежат «зелейны» и «зелейные лавки», или «москальные».
В XVI—XVII вв. зелейные лавки стали переходить к сравнитель но крупным заготовкам лекарств для обеспечения потребности вра чей, воинских частей, частных лиц. Ассортимент был весьма разно образен: приготовлялись мази, пластыри, уксусы, вина, водки, различные извлечения, сиропы, сборы, растворы и т. д. По составу многие лекарства стали более сложными и ни в чем не уступали заграничным. В качестве оборудования использовали медные кот лы, горшки из глины, стеклянные бутылки и пузырьки, медные сковородки, каменные и медные ступки, терки, лейки, сита, ножи и перегонные аппараты. При приготовлении лекарств применяли та кие технологические операции: резание, измельчение, растирание, преобразование в порох, раздавливание, просеивание, процежива ние, снятие пены, выпаривание, дистилляция.
В аптеках при дозировании сильнодействующих средств исполь зовались «скалвы» (весы). Часто отсутствующий разновес заменяли монетами — «гривнями», «гривенками» или бобовыми, ячменными зернами. В быту лекарства дозировали такими мерами, как «горсть», «ковш», «чарка добрая». Иногда «зелья» отмеривались яичной скор лупой или скорлупой грецкого ореха (Н. А. Богоявленский, 1952).
Во второй половине XVII в. были составлены рукописные «Фарма копеи», содержащие прописи и способы приготовления настоев, экстрактов, настоек, медицинских мазей, порошков, других лекар ственных форм и препаратов. Сохранились фамилии авторов трех до шедших до нас фармакопей XVII ст.: лекарь Иван Венедиктов, апте карь Данила Гурчин и архиепископ Афанасий (Алексей Артемьевич Любимов).
Эти фармакопеи не являлись обязательными, официальными ру ководствами, но они положили начало обобщению и унификации технологических сведений о лекарствах и их качестве, послужили материалом для составления будущих фармакопей.
В 1581 г. в Москве была открыта «царева» аптека, а в 1673 г. — первая в России аптека для населения.
С целью упорядочения приготовления лекарств при Иване Гроз ном была учреждена аптекарская палата, преобразованная в XVI в. в Аптекарский приказ, на который были возложены функции на блюдения и руководства приготовлением лекарств.
В 1654 г. была открыта первая в России школа для подготовки лекарей, в которой преподавалась практическая фармация, меди цинская ботаника, фармакология, латинский язык.
Аптечное дело в Украине. По истории аптечного дела в Украине имеются противоречивые сведения. Одни авторы указывают, что пер вые аптеки в Украине были уже в XVI в., другие относят эту дату к XVIII ст. В Киеве первая государственная аптека типа небольшого склада существовала с 1728 г., а первые частные аптеки были от крыты в 1728 г. в городах Умани и Чигирине.
В первой половине XVIII в. в Левобережной Украине были две государственные (Лубенская и Киевская) и три партикулярные (ча стные) (Глуховская, Киевская и Нежинская) аптеки. Поскольку ап тек было мало, врачи держали собственные небольшие аптечки, из которых отпускали лекарства больным. Большинство медикаментов было растительного происхождения. Лекарственные растения врачи со своими помощниками собирали в окружающей местности, ряд медикаментов завозился купцами из-за границы (Гданьск, Силезия, Бреславль, Лейпциг) вместе с другими товарами. Кроме того, лекар ствами торговали путешествующие продавцы.
Лубенская полевая аптека была открыта в 1720 г. Она обеспечи вала медикаментами и необходимыми медицинскими инструментами преимущественно войсковые части, а со временем Запорожскую Сечь, карантинные посты и местных врачей. На протяжении всего XVIII в. Лубянская аптека была наибольшим аптечным учреждением Украи ны. Она заготавливала большое количество лекарств преимущественно растительного происхождения для аптек Украины, Москвы и Петер бурга. К выходу первой отечественной военной фармакопеи работни ки аптеки для приготовления лекарств пользовались Бранденбург-ской, Лондонской и Вюрцбургской диспенсаториями (фармакопеями).
В Лубенском аптечном саду выращивали различные лекарствен ные растения. В 1750 г. собрали урожай отечественного ревеня, который в то время пользовался популярностью и применялся для лечения различных заболеваний. В конце XVIII ст. в Лубенском ботаническом саду стали выращивать столовую (красную) свеклу, из которой впервые в России получили очищенный спирт.
Лубенская аптека имела большую лабораторию, где проводилась экспериментально-исследовательская работа. Так, после длительных исследований лубенские фармацевты предложили употреблять для приготовления лекарств вместо французской водки (спирта) укра инскую крепкую водку, очищенную сорочинским пшеном.
Лубенская полевая аптека до конца XVIII в. была одной из баз для подготовки фармацевтов. В то время специальных учебных заведений для подготовки аптечных кадров не существовало, а необходимые кад ры готовили путем индивидуального ученичества в больших аптеках, в которых было от 4 до 6 аптечных учеников. Фармацевтическое об разование складывалось из четырех этапов: аптечный ученик, аптеч ный гезель (помощник провизора), провизор и аптекарь. Обучение продолжалось от 6 до 10 лет. Согласно указу Медицинской канцеля рии в Лубнах училось 4 аптечных ученика, которые со временем ста новились гезелями и провизорами. Сначала учеников в аптеку направ ляла Медицинская канцелярия, а потом Лубенской аптеке было разрешено самой комплектовать учеников из числа воспитанников ме стных учебных заведений, которые хорошо владели латинским язы ком.
В начале XVIII ст. в Глухове — административном центре Лево бережной Украины — согласно царскому указу при гетмане были доктор медицины, врач и аптека, которая обслуживала также и ра ботников Генеральной военной канцелярии. Медикаменты сюда за возили из Лубенской и Московской аптек и лишь небольшое коли чество лекарств доставляли из-за границы.
В Харькове и провинциях ни докторов, ни медикаментов не было. А между тем здесь наблюдались не только обыкновенные болезни, но и возникали эпидемии. В 1767 г. губернская канцелярия обрати лась в Медицинскую коллегию с просьбой назначить в Харькове док тора и лекаря, а также просила об учреждении в городе аптеки или, по крайней мере, аптекарского гезеля с надлежащими материалами и инструментами. Если же этого сделать нельзя, то хотя бы отпус кать в год лекарю 300—400 руб. на медикаменты.
Первым гезелем, открывшим в Харькове казенную аптеку, был Иван Крестьянович Лидерс, а затем работал Петр Пискуновский, бывший до этого гезелем Петербургской нижней аптеки. Они прово дили работу и по разведению аптечных садов и огородов для выра щивания лекарственных растений.
В начале XIX в. в Харькове наблюдались широкое распростране ние болезней и высокая смертность населения, а врачебная помощь в это время была крайне неудовлетворительной.
Больницы для горожан открывались только временно, в периоды эпидемий. Частные больницы состояли при университете, институ те благородных девиц и гимназии. Аптек в Харькове было 5.
В шестидесятые годы по сравнению с сороковыми и пятидесяты ми был сделан значительный шаг вперед по обеспечению населения города медицинской помощью. Харьков считался своего рода цент ром медицинских знаний. В это время здесь было 6 аптек и 2 апте карских магазина. Открыты лечебница Медицинского общества, го родская Александровская больница и др.
Частных аптек в 1880 г. было 9, в 1887-м — 13, в 1895-м — 16, в 1901-м — 23 (в том числе 2 гомеопатические), в 1903-м — 24. Пользо вались, конечно, харьковчане и лекарствами из аптекарских мага зинов, которых в 1880 г. было 3, в 1894-м — 16, а в 1903-м — 31.
Число аптек в Украине стало расти после указа Петра I (1701) об открытии частных аптек. С этого времени было введено монополь ное право на открытие аптек. Владельцы аптек в отличие от другого населения пользовались привилегиями, освобождались от налогов.
Увеличение числа аптек привело к необходимости регламентиро вать их деятельность. С этой целью в 1789 г. был издан Аптекар ский устав, где большое внимание уделялось применению лекар ственных средств хорошего качества, приготовлению лекарств стро го по прописи. Особое внимание обращалось на хранение и отпуск лекарств, содержащих ядовитые вещества.
На территории Украины в 1911 г. функционировало 873 аптеки (530 сельских и 343 городские), в 1913-м — 1067 (714 сельских и 353 городских), из которых 43 принадлежали земству, а остальные 1024 были частными.
Оптовой торговлей медикаментами, медицинским инструмента рием и другими медицинскими изделиями в Украине занимались частно-собственнические организации, например, в Киеве «Юрожат», в Харькове «Лемме» и др.
С ростом городов и населения, увеличением числа земских меди цинских учреждений потребность в медикаментах возрастала. В связи с этим было разрешено производить фармацевтическую продукцию не только аптечным лабораториям, но и предприятиям фабрично-заводского типа.
Хотя аптеки имели более широкие права на приготовление ле карственных средств, чем фармацевтические предприятия, они не имели условий для расширения производства медикаментов. Боль шинство аптечных лабораторий не располагало оборудованием для получения таблеток, ампул, галеновых препаратов. Только с разви тием науки совершенствовалось старое и разрабатывалось новое спе циальное оборудование для аптек.
Зарождение технологии лекарств как фармацевтической науки. Создание науки об условиях и способах приготовления лекарств в значительной степени было подготовлено работами выдающихся оте чественных ученых XVIII и XIX ст., в их числе прогрессивными представителями фармации.
Академики С. П. Крашенников (1713—1755), И. И. Лепехин (1740— 1802), Н. П. Соколов (1748—1796) и другие провели значительную работу по изучению лечебных и лекарственных средств народной медицины и этим способствовали расширению лекарственного арсе нала аптек (яловец, марьин корень, тирлич горьковатый, степная малина и др.).
Известный ученый Н. М. Максимович-Амбодик (1744—1812) — основоположник русской фармакогнозии, написал одну из лучших в России книг по лекарственным растениям «Врачебное веществове-дение», в которой приведены сведения о приготовлении лекарствен ных препаратов из растений, а также о технологии перегонных вод и водок, соков из свежих растений, сиропов, о получении целебных и пищевых масел.
В 1737 г. была издана «Речь о пользе химии» академика Н. П. Со колова, в которой он подчеркивал роль химии в медицине и особен но в аптекарском искусстве или науке, которая по употреблениям своим хотя и наиболее относится к медицине, но сама по себе есть настоящая и существенная часть химии.
Книга по фармацевтическому анализу «Способ испытывать чис тоту и неподложность химических произведений лекарственных» ака демика В. М. Севергина стала первым в России руководством по ис следованию качества настоев, отваров, экстрактов, сиропов и других лекарств. В медико-хирургической академии В. М. Севергин читал курс химических советов для врачей и фармацевтов. Его научные труды сыграли значительную роль в развитии фармацевтического анализа.
Значительная роль в развитии фармации принадлежала не толь ко воспитанникам Академии наук, но и практическим работникам аптек, которые впоследствии стали великими учеными. К таким вы дающимся деятелям фармации следует отнести академика Т. Е. Ло-вица (1757—1804). Значительную часть своей научной деятельности он провел в Петербурге, в лаборатории аптеки. Он открыл адсорбци онную способность угля и применил ее для очищения воды, спирта, растворов минеральных солей и др. Впервые в мире им был получен абсолютный спирт, составлены первые алкоголеметрические табли цы, разработаны методы кристаллизации, способы получения щело чей в кристаллическом виде и многое другое.
К аптечным воспитанникам того времени следует отнести также почетного члена Петербургской академии наук И. Г. Моделя, учено го аптекаря И. Я. Биндгейма и др.
Во второй половине XVIII и первой половине XIX в. были изданы фармакопеи: военные, морские, государственные и др. Они были составлены на основе достижений науки и упорядочили ассортимент лекарств, упростили рецептуру, максимально использовали отече ственные лекарственные средства.
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
В ПЕРИОД XIX—XX вв.
С изданием нового фармацевтического устава и закона «О неко торых изменениях в порядке открытия аптек» (1912) были несколь ко расширены права фармацевтических предприятий. Им разреша лось готовить, помимо галеновых препаратов, химические продукты. Наравне с магистрами фармации к управлению производством до пускались провизоры.
В первой четверти XIX в. в передовых капиталистических стра нах того времени США, Франции, Германии начался переход к про мышленному производству галеновых препаратов и готовых лекар ственных средств.
В дореволюционной России процесс перехода к промышленному производству готовых лекарственных средств задержался. Из-за бо язни конкуренции владельцы аптек сопротивлялись переходу к про мышленному приготовлению лекарственных средств.
Вторая половина XIX и начало ХХ в. характеризуется деграда цией производственного и научного уровня аптеки и снижением его до уровня торгового заведения. Лекарства, в основном, применялись в виде готовых патентованных средств заграничного приготовления и были очень дорогими.
Становление технологии лекарств как науки. Характерной осо бенностью медицины первой половины XIX в. является дифферен циация медицинских знаний, в частности, тенденция к выделению лекарствоведения в самостоятельную дисциплину.
В 1845 г. была введена степень магистра фармации. Ее мог по лучить провизор, выполнивший диссертацию. За период 1845— 1901 гг. этой степени были удостоены 300 русских фармацевтов. Они опубликовали свыше 900 научно-исследовательских работ, по священных получению и исследованию лекарственных препаратов, пищевых продуктов и других веществ.
Подготовку провизоров осуществляли специальные факультеты университетов. Для поступления в университет аптекарский помощ ник должен был иметь трехлетнюю практику работы в аптеке, после этого его допускали в качестве слушателя на двухгодичные курсы провизоров при медицинском факультете университета с последую щей сдачей государственных экзаменов на звание провизора.
При подготовке фармацевтических кадров в основном уделялось внимание практическим навыкам. Теоретическая подготовка была недостаточной и в основном сводилась к тому, чтобы специалист мог работать в аптеке. Женщины получили право получения фармацев тического образования только в 1888 г.
В первой половине XIX ст. на развитие отечественной фармации и технологии лекарств значительно повлияли Московский университет и Петербургская медико-хирургическая академия, которые были цен трами передовой науки и культуры. Чрезвычайно большая заслуга в развитии фармации принадлежит выдающемуся русскому ученому, профессору Московского университета А. А. Иовскому (1796—1857). Он написал учебник «Начертание фармации», в котором обращал вни мание на технологию лекарств и впервые в фармацевтической науке пытался подвести под практику приготовления лекарств научную базу, основывающуюся на данных физики, химии и других естественных наук. Применив впервые термин «технология» по отношению к фар мации, А. А. Иовский понимал технологию как науку, указывающую способы приготовления лекарств.
Передовой русский ученый (провизор и врач) профессор кафедры фармации Петербургской медико-хирургической академии А. П. Не-любин (1785—1858) написал книгу «Фармакография» и химико-вра чебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств. Это одно из полнейших и ценнейших пособий по лекарствоведению для фармацевтов того времени, выдержало 5 изданий. В 1843 г. вышла кни га А. П. Нелюбина «Фармацевтические записки» — первый отечествен ный учебник, объединяющий теорию и практику технологии лекар ственных форм, в котором впервые сформулировано определение фармации как науки, базирующейся на достижениях естественных и общественных наук. Он требовательно относился к званию провизора: «Аптекарь, занимающийся эмпирически... приготовлением лекарств, не зная действия процесса, ни самих причин, его производящих, есть не кто иной, как простой ремесленник».
Одним из выдающихся ученых второй половины XIX ст. является Д. И. Менделеев (1834—1907) — гениальный создатель Периодичес кой системы химических элементов, значение которой для развития химии и фармации трудно оценить. В предисловии к журналу «Ме дицинская химия и фармация» он писал: «Медицинская химия и фар мация, которые составляют одну из основ лекарственного дела... , идут путями во многом своеобразными, обещающими заметные результа ты... в области чистой фармации, которая представляет основные черты химической промышленности. Пришла пора заботиться за раз витие у нас многих заводов и фабрик, потому что нужно России на чать освобождение от иноземного влияния относительно поставления большинства химико-фармацевтических препаратов». Значительно повлияли на развитие фармации в этот период русские ученые.
Начальник кафедры фармации Петербургской медико-хирурги ческой академии Ю. П. Трапп (1814—1908) составил семь фармако-пей, а также руководства по приготовлению лекарств, фармацевти ческой химии, фармакогнозии, исследованию ядов.
В 1882 г. профессор фармации и фармакогнозии Московского университета В. А. Тихомиров (1841—1914) опубликовал «Курс фар мации» — руководство по приготовлению лекарств и фармацев тической химии. Последнее (пятое) издание этого учебника вышло
в 1909 г.
Профессор И. Г. Драгендорф (1836—1898) провел значительную работу в области химического исследования лекарственного сырья.
Профессоры П. И. Зинин (1812—1898), А. Н. Бутлеров (1828— 1886) и Д. И. Меншуткин, выдающиеся ученые-химики, синтезиро вали ряд важнейших лекарственных средств, имеющих решающее значение для медицины (снотворные, анестезирующие, бактерицид ные).
В 1885 г. петербургский аптекарь профессор А. В. Пель предложил использовать при приготовлении подкожных инъекций гранулы, со держащие небольшое количество антисептиков — стирола, бензаль-дегида, тимола, а также предложил готовить инъекционные раство ры в ампулах.
К концу XIX и началу ХХ ст. относится деятельность ряда уче ных, которые активно участвовали в создании фармации и развитии технологии лекарств и галеновых препаратов.
Одним из таких деятелей был великий русский ученый И. П. Пав лов (1849—1936). Еще в дореволюционной России в клинике извест ного врача С. П. Боткина, будучи его учеником, И. П. Павлов изу чал физиологическое действие многих лекарственных средств и высоко ценил значение лекарств в общем комплексе лечебно-профи лактических мероприятий. Эти работы способствовали расширению арсенала лекарственных средств.
Профессор Л. Г. Спасский (1868—1929) заведовал кафедрой тех нологии галеновых и дозированных препаратов Ленинградского хи мико-фармацевтического института, много уделял внимания подго товке кадров, а также организации производства ряда галеновых и фармацевтических препаратов на заводах. Магистр фармации про фессор Л.Ф.Ильин (1872-1937), заведующий кафедрой судебной химии, имел много работ по изучению лекарственных средств рас тительного происхождения. Его диссертация «О спрессованных ме дикаментах или таблетках» явилась началом внедрения их в меди цинскую практику.
В области усовершенствования аптечной технологии и техноло гии галеновых препаратов провели значительную работу доктора фармацевтических наук Б. А. Бродский (1872—1937) и М. Г. Вольпе
(1884—1940).
К ленинградской группе фармакокинетиков и общественных дея телей относится профессор А. И. Обергард (1888—1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Тех нология лекарственных форм с кратким очерком технологии гале новых препаратов» (1929) — первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений.
Заведующий кафедрой технологии лекарственных форм и гале новых препаратов Г. Я. Коган (1878—1956) имел большой практи ческий опыт и много экспериментальных работ в области получения и исследования галеновых препаратов. Он автор двух учебников по технологии лекарственных форм и галеновых препаратов, изданных в 1939 г. в Ленинграде.
Выдающимся представителем фармацевтической науки был акаде мик О. П. Орехов (1881—1939), работы которого стали целой эпохой в химии алкалоидов. Ряд выделенных им алкалоидов начали при менять практически (сальсолин, платифиллин, пахикарпин и др.). О. П. Орехов создал свою школу в области химии алкалоидов. Из нее вышло много талантливых ученых (Г. П. Меньшиков, Р. А. Ко новалова и др.).
Учебные заведения и научно-исследовательские учреждения фар мации. Быстрое становление технологии лекарств как научной дис циплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновре менно с фармацевтическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.
Научные исследования в области совершенствования всех видов аптечной работы были сконцентрированы в Центральном научно-исследовательском аптечном институте (ЦАНИИ) в Москве. Инсти тут возник в 20-х гг. в виде небольшой аптечной опытной станции (ЦАОС). Позднее она была преобразована в научно-исследователь скую лабораторию (ЦАНИЛ), а в годы Великой Отечественной вой ны — в институт республиканского значения. С 1954 г. ЦАНИЛ стал институтом союзного значения (ЦАНИИ). В 1976 г. был реорганизо ван во Всесоюзный научно-исследовательский институт фармации
(ВНИИФ).
Во ВНИИФ проводится большая работа по совершенствованию технологических процессов. Систематически изучается рецептура аптек, что позволяет выявить наиболее распространенные прописи лекарств с целью их перевода в заводское производство. В институте проводятся работы по совершенствованию рабочих мест в аптеке и внедрению малой механизации в аптечную практику (бюреточные системы, дозирующие аппараты и др.).
Главным научно-исследовательским институтом по промышлен ной технологии лекарств является Государственный научный центр лекарственных средств (ГНЦЛС) в Харькове, который проводит боль шую работу в области создания технологии новогаленовых препара тов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучения экстрак ционного процесса и совершенствования аппаратуры, создания нового типа суппозиторных и мазевых основ, а также совершен ствования различных стадий производства ампулированных раство ров, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.
Ценные лекарственные препараты выходят из лаборатории Всесо юзного научно-исследовательского института лекарственных растений
(ВИЛР), образованного в 1930 г. в Москве. С момента организации опытного завода институт имеет возможность доводить свои исследо вания по растениям до логического конца. Здесь проводятся работы по созданию галеновых препаратов из свежесобранных растений.
Самым большим научным центром был ВНИИХФИ — Всесоюз ный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе, созданный в 1920 г. Основной профиль его — синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологи чески активных веществ из природных продуктов.
В 1930 г. в Ленинграде на базе фармакохимической лаборатории Ленмедснабторгпрома был создан научно-практический фармацевти ческий институт, впоследствии преобразованный в научно-иссле довательский фармацевтический, а затем в научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (ЛенНИХФИ). В 1951 г. инсти тут был объединен с Ленинградским химико-фармацевтическим ин ститутом.
Значительная работа проводилась также в Тбилисском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте, организо ванном в 1932 г. по инициативе профессора И. Г. Кутателадзе (1887— 1963), ныне это институт фармакохимии АН Грузии им. профессора И. Г. Кутателадзе.
Активно развивалась фармацевтическая мысль и в Сибири, где центром был медицинский факультет Томского университета, впо следствии преобразованный в медицинский институт. Здесь с 1901 г. в течение многих лет работал профессор Н. А. Александров (1858— 1935), воспитавший ряд поколений фармацевтов и создавший свою технологическую школу (С. Ф. Шубин, А. С. Прозоровский).
В контакте с научно-исследовательскими учреждениями и технологическими кафедрами фармацевтических институтов и фа культетов работали экспериментальные лаборатории фармацевтичес ких заводов и фабрик. Особенно существенен вклад этих лаборато рий в совершенствование процессов таблетирования, ампулирования и автоматизации упаковочных материалов.
В 1921 г. постановлением Наркомздрава и Главнауки Украины в Харькове был основан первый в Украине фармацевтический инсти тут. Ученые под руководством профессора Н. А. Валяшко разработа ли структуру вуза и программу подготовки провизоров, которая была принята для всех фармацевтических вузов страны. В 1924 г. Харь ковский фармацевтический институт был преобразован в химико-фармацевтический техникум, а в 1930 г. снова реорганизован в ин ститут, в котором в 1930—1932 гг. функционировал рабфак с филиалами в Донецкой, Полтавской и других областях Украины. Со временем фармацевтические институты были организованы в Киеве (1923—1935), Виннице (1927—1935), Днепропетровске (1927—1957), где он был реорганизован в фармацевтический факультет медицин ского института, Одессе (1935—1959); (в 1959 г. Одесский фарма цевтический институт был переведен в Запорожье, а потом реорга низован в фармацевтический факультет медицинского института). Фармацевтическое отделение медицинского факультета Львовского университета было преобразовано в фармацевтический факультет Львовского медицинского института.
Кроме перечисленных институтов, для подготовки и переподго товки фармацевтических кадров в 1933 г. в Киеве в подчинении Все-украинского аптечного управления был создан институт подготовки и переподготовки кадров, который в 1938 г. реорганизован в инсти тут усовершенствования провизоров, а с 1953 г. — в фармацевтиче ский факультет Киевского института усовершенствования врачей.
В настоящее время в Украине фармацевтические кадры готовят: Национальная фармацевтическая академия Украины (Харьков), фар мацевтические факультеты Львовского государственного медицин ского университета им. Данила Галицкого, Киевского Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, Запорожского го сударственного медицинского университета, Украинской военно-ме дицинской академии Министерства обороны Украины (Киев), Ива-но-Франковской государственной медицинской академии, Луганского медицинского университета и др.
Повышение квалификации провизоров осуществляют Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шу-пика, Институт повышения квалификации специалистов фармации
НФАУ.
Научные школы выдающихся ученых в области технологии ле карств. Основной вклад в развитие технологии лекарств как науч ной дисциплины вносят одноименные кафедры высших фармацев тических учебных заведений в Перми, Пятигорске, Ташкенте, Хабаровске, Петербурге, Киеве, Харькове, Львове, Запорожье и др.
На большинстве технологических кафедр сложились определенные научные направления. В числе передовых следует назвать ученых Пя тигорского фармацевтического института (профессора И. А. Муравь ев, Ю. Г. Пшуков), фармацевтического факультета 1-й Московской ме дицинской академии им. И. М. Сеченова (профессора А. И. Тенцова, Л. А. Иванова, Т. С. Кондратьева), Национальной фармацевтической академии Украины (академик А. И. Тихонов, профессора В. И. Чуе-шов, Д. И. Дмитриевский, И. М. Перцев и др.), Киевской медицин ской академии последипломного образования (профессор Е. Е. Борзу-нов), ГНЦЛС (профессора Ф. А. Конев, Г. С. Башура, Н. А. Ляпунов и др.), Запорожского государственного медицинского университета (профессора П. П. Печерский, Т. А. Грошовый), Львовского государ ственного медицинского университета (профессора Ф. А. Жогло, Т. Г. Каленюк).
Учеными технологических школ Украины проделана значитель ная работа по изучению технологических процессов и свойств раз личных лекарств, совершенствованию лекарственных форм.
В качестве основ и вспомогательных компонентов при приготов лении мазей и линиментов изучены полимерные соединения и сили коны. М. Х. Глузман, Г. С. Башура и другие предложили полиэти-ленгликолевые основы и поверхностно-активные вещества.
Профессор Г. С. Башура написал 5 монографий: «Консистентные свойства мягких лекарственных средств и методы их измерения» (1969), «Поверхностно-активные вещества и их применение в фар мации» (1972), «Защитные средства для кожи» (1976), «Ланолин и его производные в фармацевтической и косметической практике» (1976), «Фармацевтические аэрозоли» (1978). Он был организатором производства лекарственных препаратов в аэрозольной упаковке (Ингалипт, Каметон, Камфомен, Ливиан, Гипозоль и др.).
Различные эмульсионные основы предложены Р. К. Алиевым, А. С. Прозоровским, И. А. Муравьевым, Д. П. Салом, Ю. А. Благови-довой, Е. Н. Кутумовой и др.
Профессор Д. П. Сало (1923—1980) занимался проблемой физи ко-химической механики и использования высокодисперсных ми нералов Украины в технологии лекарственных препаратов для лече ния язвенно-некротических поражений кожи, лучевых дерматитов. Он разработал 3 лекарственных препарата.
Изучены факторы, влияющие на полноту и скорость извлечения действующих веществ из растительного сырья (И. А. Муравьев, Г. П. Пивненко, А. П. Прокопенко и др.). Профессор А. П. Прокопенко предложил новое направление для медицинской промышленности — экстракция биологически активных веществ сжиженными газами в замкнутой системе и создание для указанных целей специального технологического оборудования. Это научное направление успешно реализуется в производстве лиофильных лекарственных средств. Разработал 10 лекарственных препаратов, 9 из которых производят ся промышленностью.
Академик А. И. Тихонов предложил фракционно-дифференциро-ванное экстрагирование природного сырья — продуктов пчеловодства (прополиса, цветочной пыльцы, меда) — с получением биологически активных субстанций. Он внедрил в промышленное производство без отходную технологию переработки прополиса и цветочной пыльцы. Разработал 25 лекарственных препаратов (настойка прополиса, глаз ные капли Пропомикс, аэрозоль Пропомизоль, таблетки Прополин, Полензим и др.), которые производят Уманский, Новосибирский, Хабаровский химико-фармацевтические заводы и научно-производ ственная фирма «Апитек». Опубликовал монографию «Теория и прак тика производства лекарственных препаратов прополиса» (А. И. Ти хонов, Т. Г. Ярных и др.), которая внесла большой вклад в развитие технологии апипрепаратов.
С целью совершенствования технологии инъекционных лекар ственных форм выполнены исследования по обеззараживанию воз духа асептического блока аптеки, созданы специальные автоклавы, стерилизаторы, усовершенствованы трудоемкие технологические операции — фильтрование растворов, их стабилизация (Ф. А. Ко нев, И. Н. Карнаухов и др.). Профессором Ф. А. Коневым разработа но и внедрено 11 лекарственных препаратов и 3 новых технологи ческих процесса в области создания инъекционных лекарств.
Проведены всесторонние исследования по проблемам разработки глазных капель и мазей. В этом направлении изучены основы для глазных мазей, процесс фильтрации глазных капель и их консерви рование (И. А. Муравьев, Ю. И. Зеликсон, Т. С. Кондратьева и др.).
Значительные успехи достигнуты в области физико-химической механики таблетирования лекарственных веществ (Г. Я. Коган, Е. Е. Борзунов и др.), создании твердых лекарственных форм в виде гранул и таблеток (Н. А. Казаринов, П. Д. Пашнев и др.).
Профессор Е. Е. Борзунов внедрил в медицинскую промышленность более 20 таблетированных препаратов. Профессор Т. А. Грошовый рас сматривал вопросы математического планирования эксперимента при создании и совершенствовании технологии таблетированных пре паратов, опубликовал монографию «Математическое планирование эксперимента в фармацевтической технологии».
Профессор Н. А. Казаринов разработал 5 лекарственных пре паратов, из которых 3 производится промышленностью, издал монографию «Физико-химические методы анализа биологически активных веществ».
Интересным направлением технологии лекарств является созда ние комбинированных препаратов с заданными фармакокинетичес-кими свойствами. Профессора И. М. Перцев и Д. И. Дмитриевский разработали более 10 лекарственных препаратов, 3 из которых (Ле-вомиколь, Левосин, Диоксиколь) производятся промышленностью.
Разработке защитных мазей на основе жиросахаров и фосфатидов была посвящена работа профессора Ф. А. Жогло. Им издана моногра фия «Жиросахара», 15 рацпредложений внедрено на предприятиях страны.
Большое внимание было уделено вопросам анализа многокомпо нентных лекарственных средств (Т. Г. Каленюк и др.). Профессор Т.Г.Каленюк написал монографию «Методы УК-спектрофотометрии в фармацевтическом анализе», в которой отражены теоретические основы спектрофотометрического анализа многокомпонентных ле карственных средств, позволяющие оптимизировать многофактор ные процессы фармацевтической технологии.
Изучены затруднительные и несовместимые прописи лекарств. Они приведены в руководстве Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевича, моногра фии Г. А. Вайсмана и Н. Н. Прокоповича, пособии В. М. Сало. Обоб щены материалы по приготовлению лекарств с затруднительной тех нологией и даны рекомендации по их устранению для 300 прописей (О. И. Белова и др.). Систематизированы в соответствии с применени ем для терапии различных заболеваний свыше 2000 прописей экстем-поральной рецептуры, которыми обогатилась отечественная медицина за последние годы. Они представлены в «Справочнике экстемпораль-ной рецептуры» (под редакцией академика А. И. Тихонова), подготов ленном кафедрой аптечной технологии лекарств НФАУ.
В последние годы в научных работах ученых-технологов намети лась тенденция формирования новых направлений: «Проблемы со здания составов и технологии гомеопатических лекарственных средств» (А. И. Тихонов, Т. Г. Каленюк и др.), «Промышленная фар мация» (В. И. Чуешов и др.).
Немалую роль в развитии отечественной фармацевтической на уки сыграло создание проблемных комиссий в Украине.
Республиканская проблемная комиссия «Фармация» Ученого ме дицинского совета Минздрава Украины работает на базе Харьковского фармацевтического института с 1977 г. (с 1999 г. Национальной фар мацевтической академии Украины) и координирует научные иссле дования, проводимые на фармацевтических факультетах Львовского, Запорожского медицинских университетов и в аптечном отделе Ки евского НИИ фармакологии и токсикологии Минздрава Украины.
Председателями проблемной комиссии были: 1965—1970 гг. — профессор Г. А. Вайсман; 1971—1975 гг. — профессор Е. Е. Борзу-
нов; 1976—1980 гг. — профессор Д. П. Сало; с 1981 г. — член-кор респондент НАН Украины, профессор В. П. Черных.
Проблемная комиссия определила основные научные направ ления исследования, обратив особое внимание на теоретическое обобщение экспериментальных данных, на развитие комплексных фундаментальных исследований, направленных на улучшение обес печения населения современными высокоэффективными лекар ственными средствами.
В настоящее время фармацевтическая технология развивается по следующим основным направлениям:
экспериментально-теоретическое обоснование совершенствова ния состава и технологии традиционных и создание новых рациональных лекарственных форм;
разработка лекарственных средств на основе биотехнологии, в том числе с использованием методов генной инженерии;
направленный поиск и исследование новых, вспомогательных веществ, пролонгирующих действие, улучшающих биодоступ ность и стабильность лекарственных препаратов;
разработка теоретических основ стабилизации лекарственных средств с целью продления их сроков годности;
создание методологических основ получения современных ле карственных средств из растительного сырья;
создание лекарственных препаратов направленного действия с заданными фармакологическими свойствами;
разработка новых технологий производства и методов анализа лекарственных препаратов;
экспериментально-теоретические исследования в области дет ских и гериатрических лекарственных форм;
изучение технологических и биофармацевтических аспектов биодоступности лекарственных средств, установление взаимо связи показателей биодоступности, фармакокинетики и био фармацевтических факторов;
изучение взаимосвязи компонентов системы «препарат— упаковка—атмосфера». Прогнозирование и установление при годности упаковки и укупорки для длительного хранения ле карственных средств.
Глава 3
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О БИОФАРМАЦИИ И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Биофармация является теоретической основой технологии ле карств. Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в начале 60-х гг. XX ст. и вскоре получил междуна родное признание.
Ш Биофармация — это наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биоло гических и др.).
Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимаю щаяся изучением влияния физических и физико-химических свойств лекарственного вещества и лекарственного препарата на количествен ную характеристику терапевтического эффекта в организме человека или животного после приема лекарственного вещества в различных лекарственных формах.
Появилась она после установления фактов терапевтической неэк вивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные пре параты одного состава, но приготовленные разными фармацевти ческими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: измельчен-ностью лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фарма цевтических факторов. В специальной литературе термин «фарма цевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарствен ных препаратов и методами их получения.
В связи с тем, что терапевтическая эффективность лекарствен ных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасыва ния), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, рав но как и влиянию на них физико-химических свойств лекарствен ных веществ. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в насто ящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах.
Основной задачей биофармации в современной технологии ле карств является максимальное повышение терапевтической эффек тивности лекарственных веществ и снижение до минимума возмож ного побочного их действия на организм. При решении этих задач
важную роль играют исследования по оценке биологической дос тупности лекарственных препаратов. Это означает, что в фарма цевтический комплекс знаний, где ранее единственными критерия ми служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснова ние.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ
Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно раз делить на 5 групп:
1.Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.). Полиморфизм.
- Химическая природа лекарственного вещества (соли, кислоты, основания, эфиры, комплексные соединения и т. д.).
- Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество).
4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм.
5. Технологические операции, имеющие место при получении ле-
карственного препарата.
Фармацевтические факторы играют важную роль при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов и совершен ствовании уже существующих.
В практической работе провизора-технолога наибольшее значение имеют факторы: физическое состояние лекарственного вещества, на личие вспомогательных веществ и их природа. Исходя из этих факто ров, необходим правильный выбор технологии лекарственных препа ратов, механизация стадий технологического процесса. Лекарственные вещества так же, как и лекарственную форму, провизор-технолог в аптеке не выбирает, так как существует определенная пропись рецеп та, в которой врач указывает, какое лекарственное вещество следует использовать и какую лекарственную форму приготовить.
Изучение фармацевтических факторов поможет провизору-тех нологу осуществлять выбор оптимальной технологии приготовления лекарственных препаратов, которая бы гарантировала максималь ное высвобождение лекарственного вещества из лекарственной фор мы при требуемом способе применения.
Физическое состояние лекарственного вещества. От размера ча стиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания ле карственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жид костях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет не посредственное отношение к терапевтическому эффекту лекарствен ных препаратов. Это впервые было доказано для сульфаниламидных веществ, затем стероидов, производных кислоты салициловой, анти биотиков, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, карди ологических и других лекарственных средств. Так, например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измель чения определено, что в плазме крови людей при применении мик-ронизированного сульфадимезина его содержание на 40 % выше, мак симальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза сни зить обычную терапевтическую дозу. Аналогичные результаты полу чены при использовании микронизированной ацетилсалициловой кис лоты — противовоспалительное действие повышалось приблизительно в 2 раза.
Однако выбор размера частиц лекарственного вещества в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизи-рованного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактива цию, или быстрое выведение из организма, или усиливает его неже лательное действие на организм.
В аптечной практике необходимый размер частиц достигается при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, порядок измельчения и смешивания лекарственных веществ. Все эти правила изложены в главе «Порошки».
Полиморфизм (от гр. poll — много, morphe — форма) — способ ность одного и того же вещества образовывать разные по форме кри сталлы. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физически ми свойствами. Это относится прежде всего к органическим веще ствам, которые могут существовать в двух или более кристалличес ких модификациях.
Образование различных полиморфных модификаций лекарствен ных веществ возможно при их получении (выделении), очистке и сушке, а также при приготовлении и хранении лекарственных форм.
Полиморфные превращения особенно распространены среди са-лицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных препа ратов. Например, кислота ацетилсалициловая встречается в шести кристаллических формах, кортизона ацетат — в пяти. Учет и раци ональное использование явлений полиморфизма лекарственных ве ществ имеют важное значение для фармацевтической и медицин ской практики. Дело в том, что полиморфные модификации одного и того же лекарственного вещества обладают различной растворимо стью, температурой плавления, стойкостью к окислению, а следова тельно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит скорость абсорбции лекарственных веществ и их стабиль ность в лекарственных формах.
Так, кислота ацетилсалициловая (полиморфная модификация II) обладает на 50 % лучшей растворимостью по сравнению с формой I и в 1,5 раза большей активностью и биологической доступностью. Скорости растворения безводного кофеина и теофиллина превосхо дят скорость растворения их сольватированных форм.
Ярким примером, показывающим терапевтическое значение фак та полиморфизма, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нераствори мый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморф ным или кристаллическим. При необходимости быстрого непро должительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин, кристаллический цинк-инсулин всасыва ется медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.
Химическая природа лекарственного вещества. Одно и то же лекарственное вещество может быть использовано в качестве лекар ственного средства в разных химических состояниях (соль, кислота, основание, комплексное соединение и т. д.). В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества.
Например, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свой ства — способность изменять электролитный баланс организма в боль шей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсуляр-ного аппарата у больных сахарным диабетом. Или другой пример: алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли — сульфат, хлорид, бромид. При сохранении фармакологического дей ствия хинина его соли как обладающие различной растворимостью бу дут иметь разную кинетику всасывания. Концентрация водородных ионов влияет на растворимость, коэффициент распределения лекар ственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхност ную активность. Так, при переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Ле карственные вещества могут быть в ионизированной или неионизи-рованной форме, что сказывается на их терапевтическом действии.
Вспомогательные вещества. Создание лекарственной формы практически во всех случаях требует применения того или иного вспо могательного вещества. Успехи органической химии и лекарствове дения привели к созданию препаратов гормонального или аналогич ного типа действия. Разовые дозы таких препаратов составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, что приводит к необхо димости обязательного использования «вспомогательных веществ» в лекарственной форме и усиливают их роль в фармакокинетике лекар ственного вещества.
Вспомогательные вещества не являются индифферентными и во всех случаях применения они, так или иначе, воздействуют на вы свобождение лекарственного вещества. Чаще всего для этих целей используют молочный сахар. Однако, при его присутствии, например, возрастает всасывание тестостерона, снижается активность изо-ниазида. Кислота аминокапроновая в сочетании с двукратным коли чеством сахара имеет такую же активность, как и чистая аминокап-роновая, но 3—5-кратное количество сахара значительно снижает ее активность. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомога тельного вещества должен быть индивидуальным по отношению к ле карственному веществу.
Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ на активность лекарственных препаратов, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам, их типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-хи мическим свойствам, концентрации применяемых эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания. Так, например, мази с антибио тиками (в частности, с пенициллином), приготовленные на вазели не, ввиду плохой резорбции, малоэффективные. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части лано лина, которую и используют в настоящее время для приготовления многих мазей с антибиотиками.
Установлено, например, что кислота борная не оказывает бакте-риостатического действия при использовании жировых основ, но эф фективна при использовании мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, тера певтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты бор ной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды. При изучении диффузии новокаина из мазей в опытах установлено, что она выше из эмульсионных основ типа М/В, чем из эмульсионных основ типа В/М. Таким образом, введение ве ществ в различные типы эмульсионных основ дает возможность по лучить мази, обладающие различной степенью всасываемости.
На скорость диффузии лекарственных веществ из мазевых основ оказывают существенное влияние и структурно-механические свой ства основ. Так, например, введение аэросила в количестве 5—8 % в углеводородные основы приводит к повышению вязкости мазевых основ, в результате чего высвобождение кислоты салициловой умень шается.
Имеется большое количество работ, в которых показана способ ность диметилсульфоксида (ДМСО) легко проникать через неповреж денную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм. Так, добавле ние ДМСО в глазные капли ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза, использование же метилцеллюлозы позволяет удержи вать лекарственные вещества в тканях длительное время, тем са мым оказывая пролонгированное действие, что весьма важно при лечении многих хронических заболеваний органов зрения.
Изучено также влияние ПАВ на кинетику стрептомицина суль фата, вводимого в суппозиториях. Доказано, что стрептомицина суль фат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозито риев на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови терапевтические концентрации антибиотика в течение четырех часов и обеспечивает его противотуберкулезное действие.
Необходимо учитывать, что вспомогательные и лекарственные ве щества могут взаимодействовать друг с другом. В настоящее время принято считать, что независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарствен ное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комп-лексообразования и адсорбции.
Большое количество лекарственных веществ, имеющих молекулы сложной конфигурации, легко вступают в реакции комплексообразо-вания. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными и ослаблять основные фармакологические свойств лекарственного ве щества. Интенсивность технологических процессов, имеющих мес то при производстве лекарственных препаратов, может существен но влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя или направляя ее в соответствующую сторону. Особенно ответственными в этом от ношении являются стадии растворения, фильтрования, перекристал лизации, плавления, смешивания и др., при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственных и вспомогательных веществ, интенсивности и роста числа контактов между ними.
К вспомогательным веществам, которые способны образовывать комплексы с лекарственными веществами, относятся: неионогенные ПАВ, крахмал, полиэтиленоксиды, желатин и др. Образуются со единения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества свой ствами,— они могут обладать плохой растворимостью, значитель ной стойкостью и низкой адсорбционной способностью. Например, при использовании в лекарственных формах ПЭО-4000, ПВП как загустителей образующийся комплекс с фенобарбиталом обладает весьма слабой способностью к растворению и всасыванию.
В аптечной практике выбору вспомогательных веществ следует придавать особое внимание в таких лекарственных формах, как мази, суппозитории, пилюли. Например, по указанию ГФ IX мазь с калия иодидом, ртутную серую, серную простую следует готовить на жире свином или эмульсионной основе с эмульгатором Т-2. Использова ние вазелина в этом случае не позволяет достичь нужного терапев тического действия.
Пилюли с алкалоидами нужно готовить, используя в качестве наполнителя крахмально-сахарную смесь, так как при применении растительных порошков и экстрактов происходит адсорбция на них алкалоидов и неполное высвобождение в желудочно-кишечном тракте. Это подтверждает необходимость индивидуального подхода в выборе вспомогательных веществ.
Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм. Ле карственная форма, представляя собой материальную форму прояв ления диалектического единства действующих и вспомогательных ве ществ и соответствующих технологических операций, оказывает существенное влияние на процессы всасывания заключенных в ней лекарственных веществ и проявление ими нежелательного побочно го действия. Биофармация уделяет серьезное внимание теоретическо му обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представ ление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекар ственного вещества достигается назначением его в рациональной ле карственной форме. Например, более медленное, чем из суппозитори ев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдается при назначении его в виде сублингвальных таблеток.
Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при рек тальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 минут, а при пероральном — только через 30 минут (в среднем). При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, и не подверга ется химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении.
При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии в том случае, когда требуется кратковременное действие лекарствен ного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазно го дна, более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, исполь зуемого для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давле ния), целесообразно в глазных лекарственных пленках, так как по зволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки в отличие от глазных капель, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 часа.
Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармако терапии, биофармация одновременно открывает благотворные воз можности непрерывного совершенствования методов получения и ис следования самих лекарственных форм.
Технологические факторы. Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процес сов и способов получения лекарственных препаратов в развитии фар-макотерапевтического эффекта.
В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его вы свобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Так, напри мер, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна так называемая влажная грануля ция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14 % препа рата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков эритромицина и нео-мицина и способствует разложению ацетилсалициловой кислоты, ди-хлорамина, пенициллина и других лекарственных веществ. Можно привести еще и такой пример. От избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следователь но, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и по следующий слабительный эффект.
Таким образом, при разработке состава и технологии любого ле карственного препарата особое внимание следует уделять высвобож дению действующего вещества, которое в значительной степени за висит от фармацевтических факторов — в аптечной практике, прежде всего, от размера частиц, правильного выбора вспомогательных ве ществ, фармацевтической технологии. Поэтому современная фарма ция уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарственных препаратов с уче том положений биофармации о возможности влияния технологичес ких процессов на активность лекарственных веществ.
ПОНЯТИЕ О БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Для объективной оценки степени влияния каждого фармацевти ческого фактора на активность лекарственного препарата биофарма ция использует ряд современных научных методов, среди которых наиболее широко практикуется непосредственное определение лекар ственного вещества (или его метаболитов) в биологической жидкости. Это особенно важно в связи с невозможностью на современном этапе прямыми методами определять терапевтическую эффективность и эк вивалентность лекарственных форм. Особого внимания заслуживает тест физиологической (биологической) доступности препаратов — тщательно разработанный метод сравнительного исследования учас тия фармацевтических факторов в процессах всасывания и элимина ции лекарственных веществ. Этими процессами занимается наука фармакокинетика, которая изучает движение лекарственных препа ратов в организме. Содержание предмета — изучение количественных и качественных изменений лекарственных веществ в крови, других жидкостях организма и органах, а также изучение механизмов, обус ловливающих эти изменения. Понятие «движение лекарства» охва тывает этапы: всасывания, распределения, биотрансформации (мета болизм) и выведения лекарственных веществ из организма.
Мерой физиологической (биологической) доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к коли честву того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (обычно раствор или внутривенная инъекция). При определении физиологической доступ ности по экскреции (выделению) препарата с мочой ее определяют как отношение (в процентах) количества лекарственного вещества, выде ленного с мочой за известный промежуток времени после назначения лекарственного вещества в исследуемой лекарственной форме, к ко личеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но уже в виде стандартной лекарственной формы (раствора, ампулированного препарата).
Из данного определения физиологическая доступность может быть представлена следующей формулой:
ФД = —. 100%,
В
где ФД — физиологическая доступность;
А — количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения
исследуемой лекарственной формы; В — количество лекарственного вещества, всосавшегося после назначения стандартной лекарственной формы.
Обычно физиологическую доступность определяют тремя спосо бами: по экскреции лекарственного вещества с мочой; по определе нию концентрации лекарственного вещества в крови после однократ ного назначения; по определению концентрации вещества в крови после многократного его назначения. Показатель биологической до-
ступности является результатом взаимодействия фармацевтичес ких, физиологических и биохимических факторов. Именно это и делает биологическую доступность лекарств необходимой характе ристикой и медицины, и фармации.
Важным показателем является также относительная биодоступ ность (ОБД). Она определяет относительную степень всасывания ле карственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекар ственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. ОБД устанавлива ется для лекарственных препаратов при одном и том же пути введе ния, используя данные об уровне содержания лекарственного веще ства в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. ОБД имеет большое практическое значение, так как препараты, содержащие одни и те же вещества, но произве денные разными фармацевтическими предприятиями, могут разли чаться по терапевтической эффективности, что необходимо учитывать в клинической практике. В связи в этим возникло новое понятие — биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэкви валентными, если они обеспечивают одинаковую концентрацию дей ствующего вещества в крови и тканях организма (или эта разница не превышает 20 %).
Более подробно эти вопросы рассматриваются в курсах медико-биологических дисциплин.
Таким образом, биофармация — это теоретическая основа фарма ции и, в первую очередь, фармацевтической технологии. Влияние биофармацевтических представлений на теорию и практику произ водства лекарственных препаратов несомненно и огромно.
Глава 4
АПТЕКА, ЕЕ ЗАДАЧИ И ФУНКЦИИ
Лекарственную помощь населению в нашей стране оказывают аптеки и мелкорозничная сеть (аптечные пункты, киоски).
Аптека является учреждением здравоохранения, обеспечивающим население своевременной общедоступной доброкачественной лекар ственной помощью и различными санитарно-гигиеническими пред метами.
Аптека — учреждение здравоохранения, функционирующее с раз решения и под контролем государственных органов, задачей которого является обеспечение населения, лечебно-профилактических, физ культурно-оздоровительных, санитарно-курортных, научно-медицин ских и других учреждений здравоохранения, предприятий и ор ганизаций лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения.
Аптека, на которую возложено административное и организаци онно-методическое руководство аптеками района (города), называет ся центральной районной (городской) аптекой.
Аптека, которая предназначена в основном для обеспечения од ной или нескольких больниц, других учреждений здравоохранения, а также населения медикаментами и предметами медицинского на значения, называется соответственно больничной, или межбольнич ной, аптекой.
Основные задачи аптеки:
- Оказание населению высококачественной и безотказной помо щи путем приготовления и отпуска лекарственных препаратов по рецептам врачей и требованиям лечебно-профилактических учреж дений.
- Продажа готовых лекарств, разрешенных к отпуску без рецеп тов, а также предметов санитарии, гигиены и ухода за больными, минеральных вод, дезинфекционных средств, перевязочных матери алов, очковой оптики, хирургического инструмента и других аптеч ных предметов.
- Поставка лекарственных средств и медицинских изделий лечебно-профилактическим учреждениям.
- Оказание в необходимых случаях неотложной врачебной меди цинской помощи, выдача справок о расположении ближайших лечебно-профилактических учреждений.
- Заготовка лекарственного растительного сырья в районе дея тельности аптеки.
Распространение совместно с другими учреждениями здраво охранения санитарно-гигиенических знаний среди населения, про паганда и продвижение новых лекарственных средств.
Оповещение медицинских работников (через кабинеты фарма цевтической информации) о лекарственных средствах, их фармаколо гическом действии, показаниях и способах применения, побочном дей ствии и мерах его предупреждения, противопоказаниях, условиях и сроках хранения, а также о наличии в аптеке лекарственных средств.
8. Финансово-хозяйственная деятельность.
В соответствии с основными задачами аптека выполняет производ ственную и торговую функции. Производственная функция заклю чается в приготовлении, контроле и отпуске лекарственных препара тов, а торговая — в продаже лекарственных средств, разрешенных к отпуску без рецепта врача, а также предметов санитарии, гигиены и ухода за больными и других товаров аптечного ассортимента.
Для выполнения основных задач аптеки должны быть обеспече ны необходимыми лекарственными средствами и другими предмета ми аптечного ассортимента, справочной литературой, аптечной ме белью, аппаратурой и приборами, реактивами, необходимыми для осуществления контроля качества лекарственных препаратов.
Аптечные киоски — учреждения, призванные отпускать населе нию самые простые готовые лекарственные средства, разрешенные к отпуску без рецепта врача, а также другие товары аптечного ассор тимента. Организовывают киоски в местах скопления населения (на вокзалах, пристанях, заводах, фабриках, в аэропортах, торговых центрах и т. д.).
Аптечные пункты — учреждения, осуществляющие отпуск го товых лекарственных средств по рецептам и без рецептов, реализа цию других медицинских товаров, а также принимают от населения рецепты на приготовление лекарств аптекой и отпускают их.
УСТРОЙСТВО И ОБОРУДОВАНИЕ АПТЕКИ
Рациональному устройству и оборудованию аптеки уделяется боль шое внимание. К решению этой задачи были привлечены и в настоя щее время продолжают плодотворно работать фармацевтические на учно-исследовательские учреждения и кафедры высших учебных заведений.
Аптека должна быть устроена и оборудована так, чтобы в ней гарантировались: правильное приготовление и отпуск лекарств, ус ловия для высокой производительности труда аптечных работников, соблюдение необходимых санитарно-гигиенических норм в помеще ниях и на каждом рабочем месте, правильное хранение лекарствен ных средств и необходимая культурная обстановка для посетителей аптеки.
Для лучшего осуществления возложенных задач в аптеках орга низуются определенные отделы:
запасов;
рецептурно-производственный;
готовых лекарственных средств;
безрецептурного отпуска (ручной продажи).
Размеры помещений в соответствии с объемом работы аптеки определяются специальными нормативами, утвержденными Минис терством здравоохранения.
Очень важно для продуктивной работы аптеки правильное распо ложение и взаимосвязь между аптечными помещениями. Все поме щения аптеки должны быть сухими и отвечать санитарно-гигие ническим требованиям.
Аптеки обычно состоят из таких комнат:
Приемная (ожидательная для посетителей). В приемной комнате аптеки ставится обычная мебель для посетителей; витрины с образ цами лекарственных средств, выставки из санитарного образования и отдел ручной продажи, оборудованный прилавками и стеклянны ми шкафами.
Рецептурная — это комната или часть комнаты, отделенная от приемной стеклянной перегородкой, в которой должны быть окна, предназначенные для приема рецептов и выдачи приготовленных лекарственных препаратов, стол провизора-технолога (рецептара) и вращающиеся установки с полками и выдвижными ящиками для лекарственных препаратов, подготовленных для отпуска.
Ассистентская — это комната, предназначенная для приготов ления лекарственных препаратов, обычно изолирована от других по мещений. Оборудована специальными ассистентскими столами с вер тушками, на которых размещены самые ходовые лекарственные средства.
В больших аптеках специально оборудуют ассистентские столы, из которых одни служат только для приготовления мазей, другие — порошков, третьи — жидкостей и т. д. Столы, приспособленные для приготовления жидких лекарственных препаратов, оборудованы бю-реточными системами и наборами пипеток.
В ассистентской размещаются шкафы для хранения небольших количеств ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ.
Стерилизационно-асептический блок — это специальное поме щение для приготовления стерильных и асептических лекарствен ных препаратов. Обычно этот блок состоит из стерилизационной ком наты, тамбура и асептической комнаты. Если нет необходимого количества комнат, этот блок может размещаться в одной комнате.
Кокторий — это комната, в которой готовятся водные вытяжки (настои, отвары), получают очищенную воду, проводятся другие тех нологические операции, связанные с подогревом. Кокторий оборудо ван инфундирными или перегонно-инфундирными аппаратами, пе регонным кубом.
Материальная комната — это комната, предназначенная для хранения запасов лекарственных средств и других санитарно-гигие нических предметов. Оборудована специальными материальными шкафами.
Моечная — эта специальная комната, предназначенная для мой ки посуды, разных приборов. В ней есть холодная и горячая вода, а также специальные приспособления для мытья посуды. Оборудова на шкафами для сушки и хранения чистой посуды.
Подвал — это помещение, где хранятся запасы лекарственных средств, которые нужно хранить в прохладном и защищенном от света месте. Оборудован стеллажами и шкафами. Для хранения огнеопасных веществ предусматривается огнеупорное бетонное хра нилище с железными дверьми.
Кроме указанных комнат в аптеке должны быть: кабинет руково дителя, комната для дежурного фармацевта, контрольно-аналити ческий кабинет или стол, комната персонала, комната первой помо щи, фасовочная. В небольших аптеках возможно совмещение отделов в одной комнате.
ТРЕБОВАНИЯ К ПРОИЗВОДСТВЕННЫМ ПОМЕЩЕНИЯМ И ОСНАЩЕНИЮ АПТЕК
Производственные помещения — это помещения, в которых при готовляются, контролируются, упаковываются и этикетируются в процессе технологии и хранения лекарственные средства. Размеще ние производственных помещений соответственно их функциональ ного назначения должно исключать возможность встречных произ водственных потоков.
Обработка стен и потолков производственных помещений долж на допускать влажную уборку с использованием дезсредств. Как обрабатывающие материалы могут быть использованы водоустойчи вые краски, эмали или кафельные глазурованные плитки светлого холодного тона (голубого, серого, светло-зеленого), которые имеют высокий коэффициент отражения света.
Пол покрывают керамическими неглазурованными (терракото выми) плитками, линолеумом или релином с обязательной сваркой швов и должен быть утеплен во всех помещениях.
Все материалы для покрытия стен, потолков, полов должны при меняться только из «Перечня материалов...», утвержденных Минис терством здравоохранения Украины.
Побелку и покраску производственных помещений следует про водить не реже одного раза в год.
Поверхность производственного оснащения как снаружи, так и внутри должна быть гладкой, приготовленной из материалов, устой чивых к действию медикаментов, а в необходимых случаях и к хи мическим реактивам, выдерживать обработку дезрастворами. Осна щение и аптечная мебель располагаются таким образом, чтобы не оставлять места, недоступного для уборки, и не загораживать источ ники света.
Запрещается размещать в производственных помещениях осна щение, которое не имеет отношения к выполнению работ.
В летний период, при необходимости, окна и витрины, располо женные на солнечной стороне, должны быть оснащены солнцеза щитными приспособлениями (жалюзи, маркизы и т. п.), которые укрепляются с наружной стороны окон между рамами.
Оконные форточки, используемые для проветривания помеще ний, защищаются съемными металлическими или пластмассовыми сетками с отверстиями не более 2x2 мм. Для создания оптимального температурного режима воздуха в проветриваемых помещениях воз можно использование кондиционеров с периодической заменой филь тров согласно инструкции по использованию, прилагаемой к ним.
В производственных помещениях не разрешается вешать зана веси, расстилать ковры, разводить цветы, развешивать стенные га зеты, плакаты и т. д. Для этого могут быть использованы коридо ры, комнаты отдыха персонала аптек, кабинеты.
Информационные стенды и таблицы, необходимые для работы в производственных помещениях, должны быть изготовлены из мате риалов, которые допускают влажную уборку и дезинфекцию.
Декоративное оформление непроизводственных помещений, в том числе озеленение, разрешается при условии обеспечения за ними необходимого присмотра (очистка от пыли, мытье и т. д.) по мере необходимости, но не реже одного раза в неделю.
Перед входом в аптеку должны быть оборудованы приспособле ния для очистки обуви от грязи (решетки, скребки и т. п.). Очистка самих приспособлений должна проводиться по мере необходимости, но не реже одного раза в день.
Рабочие места персонала аптеки в зале обслуживания населения должны быть снабжены приспособлениями, которые охраняют ра ботников от прямой капельной инфекции. Кроме того, в периоды распространения острых респираторных заболеваний сотрудники аптек должны носить на лице марлевые повязки.
Перед входом в асептический блок, заготовительную (дефектар-скую), ассистентскую комнаты, в тамбуре туалета на полу должны быть резиновые коврики, обработанные дезинфицирующим раство ром.
Для мытья рук персонала в шлюзах асептического блока, загото вительной, ассистентской, моечной комнатах и туалете должны быть установлены раковины (рукомойники), которые целесообразно снаб дить педальными кранами или кранами с локтевыми приводами. Наряду с умывальником устанавливаются емкости с дезрастворами, воздушные электросушилки. Пользоваться раковинами в производ ственных помещениях лицам, не занятым изготовлением и фасов кой лекарств, запрещается.
В моечной комнате должны быть выделены и промаркированы раковины для мытья посуды, предназначенной для приготовления инъекционных растворов и глазных капель, лекарств для внутрен него употребления, наружных лекарственных форм. В этих же ра ковинах моется посуда, которая используется при приготовлении данных лекарственных форм. Запрещается пользоваться этими ра ковинами для мытья рук.
Принимать пищу в производственных помещениях запрещается.
Требования к устройству и оборудованию асептического блока изложены в главе 25 данного учебника.
Глава 5
ГОСУДАРСТВЕННОЕ НОРМИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Государственное нормирование производства лекарственных пре паратов представляет собой комплекс требований, узаконенных со ответствующими документами, к качеству лекарственных средств, вспомогательных веществ и материалов, технологическому процес су и лекарственным препаратам как к готовому продукту. Ненадле жащий состав лекарственного препарата, неправильное его приго товление или дозирование могут привести к снижению или потере лечебного эффекта или даже к появлению токсического действия лекарственного препарата. Вместе с тем, в отличие от других пред метов потребления качество лекарственных препаратов не может быть определено больным. Это особенно подчеркивает важность государ ственного нормирования производства и качества лекарственных препаратов. Установление правил проведения отдельных операций, норм качества и расхода сырьевых материалов, требований к готово му продукту не только способствует получению продукции высокого качества, но и уменьшает материальные потери, которые особенно возрастают при нарушении технологического режима.
Нормирование производства лекарственных препаратов про водится в основном по четырем направлениям:
- Ограничение круга лиц, которым разрешается готовить ле карственные препараты (право на фармацевтическую работу).
- Нормирование состава прописей лекарственных препаратов.
- Нормирование качества лекарственных средств и вспомога тельных веществ, используемых для приготовления лекарствен ных препаратов.
- Нормирование условий и технологического процесса приго товления лекарственных препаратов.
ПРАВО НА ПРИГОТОВЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКУЮ РАБОТУ)
В «Основах законодательства Украины о здравоохранении» ска зано, что медицинской и фармацевтической деятельностью могут за ниматься только лица, получившие соответствующее специальное образование и соответствующие единым квалификационным требо ваниям. Единые квалификационные требования к лицам, занимаю
щимся определенными видами медицинской и фармацевтической деятельности, в том числе в области народной и нетрадиционной медицины, устанавливаются Министерством здравоохранения Ук раины.
Исходя из этого законодательства, на провизора-технолога возла гаются обязанности по проверке рецептов на правильность их выпи сывания и оформления, совместимости ингредиентов, разовых и су точных доз ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств. Провизор-технолог руководит работой фармацевтов по приготовле нию лекарственных препаратов, внутриаптечных заготовок, контро лирует выполнение всех технологических требований при их приго товлении. Он осуществляет контроль за соблюдением санитарного режима в производственных помещениях и контроль за исправнос тью и точностью всех весоизмерительных приборов в соответствии с требованиями Государственного комитета стандартов.
НОРМИРОВАНИЕ СОСТАВА ПРОПИСЕЙ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Лекарственные препараты, которые готовятся по стандартным про писям фармацевтической промышленностью в большом количестве, называются официнальными — medicamenta officinalia (от лат. officina — мастерская, аптека).
Лекарственные препараты, предназначенные для индивидуаль ного применения и приготовленные в аптеке по рецепту врача, на зываются магистральными — medicamenta magistralia (от лат. ma-gister — учитель, руководитель, в данном случае — врач, составивший пропись) или экстемпоральными (от лат. ex tempore — сразу приготовленные).
Соответственно, все прописи на лекарственные препараты делят ся на официнальные, мануальные и магистральные (экстемпораль-ные). Официнальные прописи (Formulae officinales) утверждаются государственным законодательным органом — Фармакопейным ко митетом МЗ Украины. Эти прописи могут быть включены в Госу дарственную фармакопею — в фармакопейные статьи (ФС) или во временные фармакопейные статьи (ВФС).
Мануальные прописи (Formulae manuales, лат. manus — рука) — стандартные прописи, многократно проверенные практической ме дициной. Они могут быть включены в специальные сборники-ману-алы или рецептурные справочники.
Магистральные прописи (Formulae magistrales) — прописи, назначенные врачом определенному больному.
Таким образом, состав лекарственных препаратов определяется соответствующими прописями. Это разделение на группы является условным, потому что отдельные экстемпоральные лекарственные препараты, если они широко применяются, могут готовиться в мас совом масштабе и стать официнальными. В аптечном производстве состав прописей лекарственных препаратов нормируется рецептом (от лат. recipere — брать).
Ш Рецептом называется письменное обращение (поруче ние) врача к фармацевту (в аптеку) о приготовлении ле карственного препарата и отпуска его больному с указа нием способа применения.
Рецепт имеет важное м е д и ц и н с к о е з н а ч е н и е. Он яв ляется документом, который служит единственным основанием для отпуска из аптек большинства лекарственных препаратов и приме нения их больными, исходя из указаний врача о дозах и порядке приема, с учетом индивидуального подхода к больному.
Составление каждого рецепта требует от врача серьезного и вдум чивого отношения, ибо небрежно или неправильно выписанный ре цепт может вызвать затруднения и задержку приготовления и от пуска лекарственного препарата, а при грубых ошибках может явиться причиной несчастного случая. Кроме основного медицин ского значения, рецепт имеет также юридическое, технологическое и хозяйственное значение.
Юридическое значение рецепта состоит в том, что он дает право на приобретение лекарственных средств и определяется рациональным назначением рецептурной прописи больному, датой выписывания рецепта, наличием Ф.И.О. и возраста больного, Ф.И.О. врача, использованием соответствующих рецептурных бланков с учетом фармакологического действия лекарственных средств. В осо бых случаях может быть вещественным доказательством, так как лица, выписывающие рецепты и готовящие по ним лекарственные препараты, несут юридическую ответственность.
Технологическое (техническое) значение рецепта заключается в том, что он служит основанием и руководством фар мацевту при приготовлении лекарственного препарата (в нем указы вается, какие лекарственные средства нужно взять и в какую лекар ственную форму их превратить).
Хозяйственное (финансово-э кономическое) зна чение состоит в том, что он является документом на расход лекар ственных средств и подсобных материалов; служит основанием для расчетов между лечебно-профилактическим учреждением и аптекой в случаях бесплатного или льготного отпуска лекарственных препа ратов амбулаторным больным. По рецепту определяется стоимость лекарственного препарата, ведется учет расхода спирта этилового и количеств лекарственных веществ. Рецепт служит основанием для прогнозирования финансовой деятельности аптечного учреждения, а также определения потребности в лекарственных средствах.
Правила выписывания рецептов установлены приказом Министер ства здравоохранения Украины № 117 от 30.06.94 г.
Право прописывания рецептов предоставляется только лицам с высшим медицинским образованием — врачам. Врачи лечебно-про филактических учреждений, в том числе клиник научно-исследова тельских институтов, медицинских учебных заведений, юридичес кие и физические лица, занимающиеся медицинской практикой на предпринимательских началах, другие врачи или уполномоченные медицинские работники в порядке, предусмотренном этими Прави лами, при наличии соответствующих показаний обязаны выдавать больным рецепты, заверенные своей подписью и личной печатью.
Рецепты должны выписываться с учетом возраста больного, по рядка оплаты лекарств и характера действия лекарственных средств на бланках, отпечатанных типографским способом по установлен ным формам (рис. 1, 2, 3).
Выписывание рецептов производится на латинском языке, став шем международным в этой области.
В некоторых странах рецепты выписывают на национальном, ан глийском, французском или испанском языках. При этом структура рецепта ничем не отличается от принятой в Украине, хотя имеет некоторые упрощения.
Например, пропись рецепта официнальной мази на латинском языке:
1. Rp.: Unguenti Ichthyoli 50,0
D.S. Наносить на пораженный участок кожи 2 раза в день. На английском:
2. Rp.: Ointment of Ichthammol 50,0
Apply twice daily to affected scin. На французском:
3. Rp.: Pommade d'ichthyolammonium 50 g
Appliquer sur la region affecte 2 fois par jour. На испанском:
4. Rp.: Pomada de ictamol 50 g
Apliques a las partes afectadas 2 veces diaridis.
В приведенных примерах (2, 3, 4) наименования лекарств напи саны в именительном падеже (Casus nomenativus).
Составные части рецепта. Рецепт должен выписываться чер нилами или шариковой ручкой, четко и ясно, в указанной ниже последовательности с обязательным заполнением всех предусмотрен ных в бланке граф (рис. 4). При этом необходимо помнить, что исправления в рецепте не допускаются, если допущены ошибки, рецепт должен быть переписан.
- Inscriptio — надпись (от лат. inscribere — надписывать). В над писи указывают наименование, адрес и телефон лечебного учрежде ния, в котором был выписан рецепт. Код лечебно-профилактическо го учреждения печатается полностью или ставится штамп. На рецепте частнопрактикующего врача должны быть указаны фами лия, домашний адрес и номер телефона (если он имеется). Эти све дения необходимы фармацевту в случае надобности выяснить у вра ча различные вопросы: уточнение дозировки, способа применения лекарственного препарата, возможность замены отсутствующих ингредиентов другими и т. п.
- Datum — дата выдачи рецепта (указывается полностью чис ло, месяц, год).
- Nomen aegroti — фамилия, инициалы больного. В рецепте ука зываются фамилия и инициалы больного, его возраст. Сведения о возрасте пациента необходимы в связи с тем, что на фармацевта возлагается обязанность контролировать правильность назначения врачом ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Если
Код учреждения по ОКУД Код учреждения по ОКПО Медицинская документация ф-1
РЕЦЕПТ
(взрослый, детский — нужное подчеркнуть)
« » 200 г.
ПАМЯТКА ВРАЧУ
код лечебно-профилактического учреждения печатается типографским способом или ставится штамп;
рецепт выписывается на латинском языке, разборчиво, четко, чернилами или шариковой ручкой, исправления запрещаются;
на одном бланке выписывается один лекарственный препарат, содержащий ядовитое или наркотическое вещество, или 1—3 других лекарственных средств;
Фамилия, инициалы и возраст больного
разрешаются только принятые правилами сокращения обозначений;
Фамилия, инициалы врача
Rp,:
твердые и сыпучие вещества в граммах (0,01; 0,5; 1,0), жидкие в миллилитрах, граммах и каплях;
способ применения пишется на государственном или на других языках, запрещается ограничиваться общими указаниями: «внутреннее», «наружное», «известно» и т. п.
Rp.:
М.П,
Подпись и личная печать врача (разборчиво)
Рецепт действителен в течение 10 дней, 2 месяцев (ненужное зачеркнуть)
|
№ лекарственной формы индиви дуального приготовления |
Штамп аптеки |
||
|
Принял |
Подготовил |
Проверил |
Отпустил |
Рис. 1. Форма рецептурного бланка № 1 (ф-1) для выписывания лекарственных средств за полную стоимость (размер 105x150)
больным является сам врач, выписавший рецепт, то пишется «pro me» (для меня).
- Nomen medici — фамилия и инициалы врача (разборчиво).
- Invocatio — обращение (от лат. invocare — взывать, умолять). В рецепте эта часть представлена одним словом Recipe — возьми (ко торое обычно пишется сокращенно: Rp.: или R.:) и юридически харак теризует предписание врача фармацевту. Оно показывает, что данный документ является рецептом и на него распространяются все законо положения о рецепте.
- Designatio materiarum, или Orginatio — перечисление лекарст венных веществ, из которых готовят лекарственный препарат. Это самая ответственная часть рецепта. Лекарственные вещества пропи сывают на латинском языке в родительном падеже по их химическим названиям (согласно номенклатуре Государственной фармакопеи). При перечислении ингредиентов каждое вещество пишут на отдель ной строке с прописной буквы. Названия ядовитых и сильнодейст вующих лекарственных средств всегда должны быть написаны полностью. Запрещаются сокращения близких по наименованиям
ингредиентов, не позволяющие установить, какое лекарственное сред ство прописано. Например, трудно понять, что прописано при таком сокращении названия лекарственного средства: «Natr. sulf.». В дан ном случае могут иметься в виду: натрия сульфат (Na2SO4), натрия сульфид (Na2S), натрия сульфит (Na2SO3). Все эти вещества имеют совершенно разное применение. Использование важнейших рецептур ных сокращений разрешается только в соответствии с принятыми в медицинской и фармацевтической практике (см. приложение 1).
После наименования лекарственного средства с правой стороны указывается его количество. При прописывании лекарственных ве ществ, дозируемых в биологических единицах действия (антибиоти ки, некоторые другие вещества), в рецепте указывают количество еди ниц действия (ЕД). В тех случаях, когда лекарственные средства выписаны в одинаковых количествах, после названия последнего из них перед обозначением количества пишут «ana» — поровну.
Жидкие лекарственные средства выписывают в миллилитрах и каплях, все остальные — в граммах. Если количество жидкости меньше одного миллилитра, то обычно ее прописывают в каплях, обозначая их количество римской цифрой. Например, gtt IV (gtt — guttas — капель). Что касается вспомогательных веществ, то их количество врач может не указывать, а прописать «q.s.» (quantum satis — сколь ко нужно).
Обычно лекарственные средства прописываются в порядке их убывающей важности. Сначала пишут основное лекарственное сред ство (basis), затем прописывают вещества, содействующие основно му лекарственному средству (adjuvans — дословный перевод — по могающее, содействующее). Далее может быть выписано вещество, исправляющее вкус или запах лекарственного препарата (corrigens), затем — формообразующие, или консистентные вещества, придаю щие форму лекарственным препаратам (constituens — наполнитель). Иногда врач в рецепте не указывает вспомогательные вещества, но подразумевает их как вполне определенные на основании правил, ус тановленных фармакопеей. Например, вода очищенная — для мик стур, вазелин — для мазей, сахар в порошках, твердые жировые ос новы в суппозиториях и т.д.
7. Praescriptio, или subscriptio — предписание, подпись. После перечисления лекарственных веществ указывается, какая лекарствен ная форма должна быть приготовлена и какие основные технологи ческие операции необходимо произвести (смешать, развесить и т. д.), в какой упаковке должен быть отпущен лекарственный препарат (в капсулах, ампулах, в посуде из темного стекла и т. п.). При выпи сывании дозированных лекарственных препаратов указывается ко личество доз. Для обозначения лекарственной формы широко ис пользуются принятые сокращения, например: M.f.ung. (Misce fiat ungventum) — смешай, чтобы получилась мазь; M.f.pulv. D.t.d. № 6
(Misce fiat pulvis. Da tales doses № 6) — смешай, чтобы получился порошок. Дай такие дозы числом 6.
8. Signatura — сигнатура, обозначение. Начинается словами Sig-
na, или Signetur (обозначь, пусть будет обозначено), чаще пишется
сокращенно — S.
Содержание сигнатуры предназначено для больного, в ней ука зывается, как следует применять лекарственный препарат. Поэтому сигнатура пишется на русском или национальном языке. Недопус тимы такие общие указания как «Наружное», «Внутреннее», «Изве стно», «Употреблять, как сказано» и т. д., так как это лишает воз можности фармацевта проверить дозировку ядовитых, наркотических или сильнодействующих лекарственных средств и может привести к неправильному приему лекарственного препара та больным. Способ применения следует писать подробно, указы вая дозу, частоту, а в необходимых случаях — и время приема, то есть до или после еды, натощак и т. д.
9. Subscriptio medici — личная подпись врача и его личная пе-
чать. Подписывая рецепт, врач принимает на себя ответственность
за правильность назначения больному данного лекарственного пре-
парата. Эта последняя часть рецепта имеет юридическую силу.
Помимо указанного выше, в рецептах могут встречаться особые отметки врачей. Например, в случае необходимости экстренного от-пустка больному лекарственного препарата врач пишет в правом верхнем углу рецепта такие надписи: Cito! (быстро); Cittissime! (как можно быстрее); Statim! (немедленно); Periculm in mora! (промедле ние опасно); Antidotum (противоядие). При необходимости повто рить больному выписанный лекарственный препарат врач делает на рецепте надпись repetatur, или наоборот, если повторять нежела тельно — non repetatur, и скрепляет подписью. В тех случаях, когда врач заведомо знает, что назначаемый лекарственный препарат боль ному придется получить повторно, то он на видном месте первона чального рецепта должен написать «Repetatur bis, ter» (и т. д.), что означает «повторить дважды, трижды и т.д.». В случаях, преду смотренных п. 20—24 Правил, врач делает в рецепте такие пометки: «Хроническому больному», «По специальному назначению».
Рецепты на лекарственные средства, выписанные на специаль ных бланках ф-3, действительны в течение 5 дней, перечисленные в п. 15 Правил — 10 дней, а остальные — в течение двух месяцев со дня выписывания рецепта.
Рецепт, не отвечающий хотя бы одному из требований указан ных Правил или содержащий несовместимые лекарственные веще ства, считается недействительным, и лекарства по нему отпуску не подлежат. Рецепт погашается штампом «Рецепт недействителен» и возвращается больному. Врачи и другие медицинские работники, выписывающие рецепты, несут ответственность в установленном порядке за назначение больному лекарства и соблюдение правил выписывания рецептов.
В аптеках лечебно-профилактических учреждений лекарствен ные препараты готовят на основании требований, выписываемых по форме, утвержденной приказом МЗ Украины, при наличии штам па, печати и подписи руководителя учреждения или его заместите ля по медицинской части. В требованиях обязательно должно быть указано наименование отделения (кабинета), дозировка и назначе ние лекарственного средства.
НОРМИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Качество лекарственных препаратов находится в прямой зави симости от качества исходных сырьевых материалов, способа и ус ловий их приготовления. Поэтому, осуществляя контроль за произ водством лекарственных препаратов, государство устанавливает единые требования и специальные нормы качества к лекарственным средствам, вспомогательным веществам и материалам.
Таким образом, нормирование качества лекарственных средств — это процесс установления и применения стандартов.
> Стандарт — это нормативный документ, разработан ный и утвержденный признанным органом, в котором уста новлены правила, требования, общие характеристики, касаю щиеся разных видов деятельности или их результатов, для достижения упорядочения в определенной области. Стандарты основываются на обобщенных достижениях науки, тех ники, практического опыта и направлены на достижение оптималь ной пользы для общества. В зависимости от того, какая организация по стандартизации (международная, региональная или национальная) принимает стандарты, они соответственно делятся на международные, региональные и национальные. По сфере действия стандарты подраз деляют на государственные (ГОСТ), отраслевые (ОСТ) и стандарты предприятий (СТП). Например, стандарты, распространяющиеся на лекарственные средства, являются отраслевой нормативно-техничес кой документацией (НТД) и утверждаются Министерством здраво охранения. Порядок их разработки регламентируется ОСТ 42У-1—92 «Порядок разработки, согласования и утверждения нормативно-тех нической документации на лекарственные средства и лекарственное сырье». Стандарты периодически должны пересматриваться с учетом современных достижений науки и техники.
НТД, определяющая требования к качеству лекарственных средств, подразделяется на следующие категории: Государственная фармако пея, фармакопейная статья, временная фармакопейная статья. С 2001 г. последние две — аналитическая нормативная документация (АНД).
> Фармакопейная статья (ФС) — нормативно-техни ческий документ, который устанавливает требования к ле карственному средству, его упаковке, условиям и сроку хра нения и методам контроля качества лекарственного средства.
Вначале на каждое новое лекарственное средство утверждалась временная фармакопейная статья (ВФС) на определенный срок (чаще на 3 года). Если по истечении этого времени лекарственное средство, нормируемое данной ВФС, оправдывало себя в медицинской прак тике и его производство становилось стабильным, то на него разра батывалась постоянно действующая ФС. При ее подготовке в ВФС вносились необходимые уточнения, исправления и дополнения.
Действующие ФС периодически пересматривались. ВФС и ФС всех категорий после их утверждения регистрировались с присвое нием обозначения, состоящего из индекса 42У-, регистрационного номера и года утверждения или пересмотра статьи (последние две цифры).
Например:
Guttae ophtalmicae «Propomics» ФС 42У-34/42-113—96 Глазные капли «Пропомикс» взамен ВФС 42-2023—90
АНД имеет следующую структуру: состав; описание; растворимость; под линность; прозрачность и цветность; предел кислотности, щелочности или рН; сухой остаток; содержание спирта и т.д.
Отдельные разделы могут совмещаться или опускаться, а в случае необхо димости — вводиться другие, специфические для данного объекта. Обязатель ными являются разделы по упаковке, маркировке, транспортировке и срокам хранения с указанием соответствующих ГОСТов, нормирующих тароупаковоч-ные материалы, укупорочные средства, маркировочные обозначения. Кроме того, по ходу изложения указывается НТД, требованиям которой должны отвечать отдельные компоненты лекарственных форм и все используемые методики ана лиза. В конце АНД приводятся сведения об основном фармакологическом дей ствии лекарственного средства.
Создание новых лекарственных препаратов и разработка НТД, нормирую щей их качество,— единый неразрывный процесс, который осуществляется в определенной последовательности. Порядок создания и внедрения в производ ство лекарственных средств установлен приказом № 87 от 04.09.96 г. Госком-медбиопрома Украины (с 2000 г.— Государственный департамент по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств и изделий медицинского назначения).
Новые лекарственные вещества и создаваемые из них лекарственные препа раты разрабатываются в научно-исследовательских институтах, лабораториях и на кафедрах фармацевтических высших учебных заведений.
По завершении экспериментальных исследований, которые должны быть проведены на современном научном уровне, НТД и образцы готовой продукции (совместно с предприятием-производителем) направляются в Фармакологичес кий комитет МЗ Украины (с 2000 г.— Государственный фармакологический центр лекарственных средств). Центр выдает разрешение на проведение клини ческого изучения представленных новых лекарственных средств, которое про водится обычно сразу в нескольких лечебных учреждениях страны.
При получении положительных результатов клинических испытаний Фар макологический центр рекомендует разрешить применение лекарственного сред ства и его лекарственной формы в медицинской практике.
После допуска к медицинскому применению оформление и утверждение НТД на лекарственные средства, исходное сырье, прописи лекарственных форм осу ществляются Фармакопейным комитетом МЗ Украины.
Работа обоих комитетов по допуску и нормированию новых лекарственных средств завершается приказом Министерства здравоохранения Украины о раз решении к медицинскому применению и промышленному производству, а так же включением их в «Государственный реестр лекарственных средств».
Фармакопея. В фармацевтической практике огромное значение имеет фармакопея. Pharmacopoea (от гр. pharmacon — лекарство и poei — делаю, готовлю) может быть переведено как «руководство по приготовлению лекарств». Первоначально фармакопеи действитель но представляли собой сборники лекарственных препаратов с описа нием способа их приготовления. Современная фармакопея является сборником стандартов лекарственных средств и дает только основ ные принципы приготовления лекарственных форм.
Ш Государственная фармакопея — это сборник обязательных медико-фармацевтических общегосударствен ных стандартов и положений, нормирующих качество лекар ственных средств.
Фармакопея имеет законодательный характер, обязательный для всех медицинских, в том числе и ветеринарных учреждений и пред приятий страны, приготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.
Первая российская фармакопея вышла в 1866 г., II издание — в 1871 г., III — в 1880 г., IV — в 1891 г., V — в 1902 г., VI — в 1910 г.
В фармакопеях этих лет в связи с бурным ростом химической промышлен ности в значительной степени отражены химические лекарственные средства, что даже привело к недооценке и забвению ряда лекарственных средств расти тельного происхождения. В них отражены успехи в области аналитической хи мии, что дало возможность перейти от органолептических испытаний к более совершенным методам анализа.
В 1925 г. была издана «Государственная фармакопея, седьмое издание». По том были дополнительные тиражи этого издания, выпущенные в 1929, 1934 и 1942 гг.
В 1946 г. было выпущено VIII издание Государственной фармакопеи, а в 1952 г.— дополнительный тираж этого издания, в который внесен ряд исправ лений и дополнений. В этом же году было издано первое дополнение к Государ ственной фармакопее VIII издания.
В 1961 г. вышла Государственная фармакопея IX издания (ГФ IX), содер жащая 781 лекарственное средство. В эту фармакопею были включены новые, эффективно действующие лекарственные средства, приготовленные из отече ственного сырья, и исключены устаревшие.
В 1968 г. вышло X издание Государственной фармакопеи (ГФ X). Прогресс отечественной науки позволил несколько расширить и улучшить фармакопею нормативными документами.
Новейшие достижения физики, химии, биологии позволили разработать ряд более совершенных методов контроля лекарственных форм. Появилось большое количество новых антибиотиков, синтетических и высокоэффективных лекар ственных средств растительного происхождения. Разработаны более совершен ные методы производства лекарственных форм как в аптечных, так и заводских условиях. Все это нашло отражение в ГФ X.
Все перечисленные фармакопеи издавались в виде одного тома, включавше го частные и общие фармакопейные статьи на лекарственные вещества и лекар ственные формы, а также на лекарственное растительное сырье и общие статьи с изложением физических, физико-химических и биологических методов ана лиза лекарственных средств. Содержали сведения о реактивах и индикаторах. В приложениях был приведен ряд справочных таблиц.
После выпуска ГФ X была изменена система разработки и утвер ждения фармакопейных статей на лекарственные средства. В связи с этим возникла необходимость выпуска Государственной фармако пеи XI издания (ГФ XI) на новой основе.
В отличие от предыдущих изданий ГФ XI предусматривалось из давать в нескольких частях, состоящих из отдельных томов, имею щих последовательный порядковый номер. Однако, в сложившихся исторических условиях (распад СССР) было опубликовано только два тома.
В выпуск 1 ГФ XI «Общие методы анализа» (издан в 1987 г.) впервые были введены 9 статей на современные методы анализа, такие, как «Газовая хроматография», «Методы фазовой растворимо сти», «Электрофорез», «Люминесцентная хроматография» и др.
Из представленных физико-химических методов анализа для тех нологии наибольшее значение имеет статья «Растворимость», кото рая несколько отличается от типовой ГФ Х: труднорастворимые ве щества определяются как умеренно растворимые, уточнена методика растворимости.
В раздел «Методы анализа лекарственного растительного сырья» включены 7 общих статей, определяющих основные диагностичес кие признаки для морфологических групп сырья. Впервые включен раздел «Отбор проб фасованной продукции».
Выпуск 2 ГФ XI (издан в 1989 г.) включает «Общие методы ана лиза, биологические методы контроля», «Методы контроля качества медицинских иммунобиологических препаратов» и «Лекарственное растительное сырье».
В первый раздел включены в основном общие статьи на лекар ственные формы, из которых впервые представлены «Суспензии», «Аэрозоли», «Испытание на микробиологическую чистоту». Осталь ные статьи дополнены и переработаны с учетом современных дости жений. Например, в статью «Стерилизация» впервые введены мето ды стерилизации фильтрованием через мембранные и глубинные фильтры, а также радиационный; в статью «Инъекции» введено определение инфузий, испытание на токсичность и пирогенность; в статью «Мази» введен микроскопический метод определения дис персности твердой фазы в суспензионных мазях; в статью «Суппози тории» введен показатель «растворение» для суппозиториев, приго товленных на гидрофильных основах.
Особый интерес и большое значение для технологии имеют об щие статьи на лекарственные формы, способы их приготовления, требования к ним и показатели оценки качества. В них также при ведены вспомогательные вещества, которые может использовать фар мацевт в случае отсутствия указаний их в рецепте (растворители, основы для мазей и суппозиториев и т. п., стабилизаторы для инъ екционных растворов, эмульгаторы для эмульсий и т. д.) нередко с указанием их количества. Даны рекомендации по введению лекар ственных веществ в лекарственную форму, степень дисперсности, последовательность технологических операций и т. д. Особое внима ние обращено на требования, предъявляемые к лекарственной фор ме: точность дозирования, допустимые отклонения в массе или объе ме, прозрачность для растворов, стерильность для инъекционных растворов и т. п., что очень важно для технологического процесса и оценки качества лекарственных форм.
В некоторых случаях, когда не удается нормировать качество ле карственной формы, в фармакопее стандартизирован процесс ее при готовления. Например, в статье «Настои и отвары», качество кото рых в условиях аптеки трудно оценить, приведены конкретные указания по их технологии: установлены условия экстрагирования лекарственного сырья, стандартность и дисперсность его и т. д.
В разделе «Биологические методы контроля и качества лекар ственных средств» среди других статей особое значение имеют испы тание на пирогенность и методы микробиологического контроля лекарственных средств, испытание на стерильность и микробную чистоту.
В последнем разделе второго выпуска ГФ XI представлено 84 статьи на лекарственное растительное сырье.
В 2001 г. издана Государственная фармакопея Украины (ГФУ). Согласно Постановлению № 244 Кабинета Министров от 19.03.97 г. Украина взяла курс на вхождение в Европейское содружество. В связи с этим ГФУ гармонизована с Европейской фармакопеей и вместе с тем отражает уровень развития отечественной фармацевтической про мышленности, ее традиции и национальные особенности.
Общие и частные статьи ГФУ состоят из двух частей: «европей ской» (которая является дословным переводом соответствующей ста тьи Европейской фармакопеи) и национальной, которая не противо речит «европейской» и дополняет ее национальными особенностями.
В сравнении с ГФ XI содержание ГФУ более систематизировано и делится на такие разделы: «Общие замечания», «Методы анализа», «Материалы для контейнеров и контейнеры» (данный раздел находится в стадии разработки), «Реактивы», «Общие тексты», «Субстанции и лекарственные формы» (общие статьи), «Монографии» (на субстан ции). В методы анализа включены фармако-технологические испыта ния, которые в ГФ XI обычно включались в общие статьи на лекар ственные формы. Следует отметить включение в раздел «Методы анализа» новой общей статьи «Валидация аналитических методик и испытаний». Характерной особенностью ГФУ является также появ ление нового раздела «Общие тексты», куда включены общие статьи, имеющие в значительной степени информационный характер.
В подготовке проекта ГФУ принимали участие специалисты всех известных фармацевтических центров Украины (Фармакопейный ко митет, ГНЦЛС, НФАУ и др.). ГФУ является первой фармакопеей Ук раины.
В настоящее время почти во всех странах мира имеются государственные фармакопеи. Они издаются правительственными органами и отражают дости жения фармацевтической науки данной страны. Так, изданы фармакопеи Германии, Скандинавских стран и др. Ведущими являются фармакопеи Велико британии (1980), США (1985), Японии (1982).
В 1951 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) Организации Объе диненных Наций был выпущен том I Международной фармакопеи (на англий ском языке), затем последовал том II и дополнение — 1959 г. Они были опубли кованы на английском, французском и испанском языках. В 1967 г. вышло в свет второе издание Международной фармакопеи, которая представляет собой сборник спецификаций, не имеющих законодательного характера. Они предла гаются как справочные материалы с тем, чтобы на такой же основе в любой стране могли быть разработаны национальные спецификации. Статьи приложе ния второго издания были подготовлены путем сотрудничества с членами экс-пертно-консультационного совета ВОЗ по Международной фармакопее, а также с большим числом специалистов из различных стран.
В 1969 г. второе издание Международной фармакопеи впервые было издано на русском языке. В 1979 г. был опубликован том I Международной фармако пеи третьего издания (МФ III), а в 1981 г. — том II, который в 1983 г. был выпущен на русском языке. Основная цель МФ сводится к тому, чтобы фарма копейные лекарственные средства и приготавливаемые из них лекарственные формы были одинакового качества во всех странах, принявших Международ ную фармакопею к руководству.
Мануалы (от лат. manualis — ручной, то есть пособие) представ ляют собой сборники прописей лекарственных форм, не включен ных в действующую фармакопею. Довольно часто в них приводит ся краткая технология описываемых лекарственных препаратов.
Мануалы имеют характер официальных, полуофициальных и не официальных изданий, поскольку они могут издаваться и обществен ными (профессиональными) организациями, и отдельными учеными.
Первый советский «Фармацевтический мануал» был издан в 1949 г. В нем содержатся самые распространенные сложные лекарственные средства, извест ные под определенными условными названиями, часто связанные с фамилиями врачей, которые впервые предложили эти прописи. Например, к ним относятся прописи микстуры Бехтерева, капли Зеленина и многие другие. Всего 405 про писей, которые выражены в рациональных лекарственных формах и в своем составе содержат доступные ингредиенты, преимущественно отечественного про исхождения.
Вторую часть мануала составляет список из 70 прописей, компоненты кото рых между собой были несовместимы в физическом или химическом отноше нии, а также прописи, в приготовлении которых имелись некоторые особеннос ти («затруднительные» рецепты).
Аналогичные мануалы имеются в других странах, в частности «Pharmaceutical Formulas», изданный в 1944 г. в Англии, в одном его томе более 10 000 пропи сей.
К числу современных неофициальных изданий относится издан ный в 1999 г. под редакцией академика А. И. Тихонова «Справоч ник экстемпоральной рецептуры. Аллопатия и гомеопатия». В нем впервые обобщены и систематизированы свыше 2000 прописей эк-стемпоральной рецептуры лекарственных средств в соответствии с заболеваниями. Справочник включает также прописи гомеопатичес ких препаратов. В 2000 г. вышло второе издание этого справочника «Экстемпоральная рецептура (технология, применение)». Выпуск 1 «Жидкие лекарственные формы» включает 123 прописи с описани ем их технологии. Прописи систематизированы по лекарственным формам и дисперсологической классификации.
Среди зарубежных изданий можно отметить Formulaire de Magist-rale du Syndicat (FMS, 1992 г.) — сборник рецептов лекарственных средств, составленный комиссией французских фармацевтов, кото рая обеспечивает его издание и распространение. Интересна струк тура данного сборника: прописи лекарств классифицированы на раз делы по лекарственным формам, а в каждом разделе прописи лекарственных форм классифицированы по заболеваниям. Сборник включает памятку врачам о правилах выписывания рецептов с обя зательным указанием названия сборника.
«Formules Magistrales» (APIC, 1994 г.) — издан ассоциацией не зависимых фармацевтов из Шарлеруа-Виль. Сборник содержит про писи наиболее распространенных лекарств, приготовляемых по ре цепту, с указанием их стоимости. Авторы обращают внимание врачей, прописывающих лекарства, на дозы, которые могут быть изменены в каждом конкретном случае. Справочник включает све дения о новых правилах отпуска лекарственных средств.
Издание официальных и неофициальных сборников магистраль ных (экстемпоральных) прописей дает очень много как фармацевту, так и врачам. В таких источниках можно найти немало удачных ком бинаций лекарственных средств, наиболее рациональные технологии лекарственных форм, и самое главное — они дают возможность вра чам сохранить индивидуальный подход к лечению больного.
НОРМИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Для обеспечивания качества лекарств на предприятии-произво дителе должна функционировать система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику и контроль качества.
Надлежащая производственная практика (good manufacturing practice — GMP) — это свод требований, правил и норм, регламенти рующих процесс производства и контроля качества лекарственных средств.
В стандартах аккредитации аптек (приказ № 2 от 12.01.98 г. МЗ Украины) предусмотрен раздел «Надлежащая аптечная практика»
(НАП).
Надлежащая аптечная практика (good pharmacy practice) — гарант качества лекарственного обеспечения. Одним из составляю щих элементов НАП является соблюдение условий и технологичес кого процесса производства экстемпоральных препаратов.
Приготовление и контроль качества лекарств находятся в зави симости друг от друга. Потому основные требования к ним рассмат риваются в одном разделе.
Нормирование условий приготовления лекарственных препара тов включает:
У соблюдение комплекса санитарно-гигиенических мероприятий (микроклимат, освещенность, контаминация воздушной сре ды, оборудование и т. д.), что подробно изучается в курсе ги гиены;
У соблюдение санитарного режима, а при приготовлении ряда
лекарственных форм — условий асептики; У соблюдение правил работы с ядовитыми, наркотическими и
приравненными к ним веществами; У соблюдение техники безопасности.
Правила, нормирующие условия приготовления лекарственных препаратов в аптеках, устанавливаются соответствующими государ ственными органами (приказы МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г., № 44 от 16.03.93 г.).
В процессе производства источниками загрязнения лекарствен ных средств могут быть примеси, попадающие из аппаратуры при синтезе, за счет несовершенных методов очистки (примеси тяжелых металлов, свинца и, что очень опасно, мышьяка). В исходном расти тельном сырье также присутствуют примеси минерального и орга нического происхождения, которые в той или иной степени отража ются на чистоте вытяжки. Соответствующие примеси в количествах выше допустимых норм могут оказывать на организм человека ток сическое действие или влиять на стабильность лекарственных пре паратов.
Источниками микробной загрязненности (микробиологической контаминации) нестерильных лекарственных препаратов могут быть: лекарственные и вспомогательные вещества, упаковочные и укупо рочные материалы, а также не исключена возможность инфициро вания лекарственных препаратов в процессе приготовления от рабо тающего персонала, с оборудования и др.
Лекарственные препараты чаще всего загрязняются сапрофи-тами, широко распространенными в окружающей среде: почве, воде, воздухе, на растениях и т. д. В отличие от патогенных микроорга низмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества. В частности, дрожжевые и нитчатые грибы способны разрушать гликозиды и ал калоиды, кислоту аскорбиновую, глюкозу, витамины и др. Многие микроорганизмы инактивируют антибиотики, расщепляют белки, липиды, вызывают разложение галеновых препаратов. Микробной порче подвергаются основы для мазей, их компоненты и готовые мази. Так, пенициллами, актиномицетами легко разрушаются пара фин, минеральные масла, вазелин, воск пчелиный и др. Во всех слу чаях на интенсивность разрушения лекарственных препаратов ока зывают влияние такие факторы, как концентрация лекарственных веществ, влажность, окружающая температура, а также природа и степень первоначального обсеменения и др. Продукты разрушения лекарственных веществ могут также служить питательной средой для микроорганизмов.
В настоящее время во многих странах, в том числе и в нашей стра не, ввиду опасности микробной контаминации разработаны времен ные предельно допустимые нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах, которые включены в ГФ XI.
Для сохранения высокого качества лекарственных препаратов, их физико-химической стабильности и апирогенности аптечные работни ки должны соблюдать требования инструкции по санитарно-противо-эпидемическому режиму аптечного производства и личной гигиене сотрудников аптек (Приказ МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г.), в ко торой предусмотрены:
требования к помещениям и оснащению аптек;
санитарные требования к уборке помещений, присмотру за оснащением аптек;
требования к личной гигиене персонала аптек;
санитарные требования к получению, транспортированию и хранению воды очищенной и воды для инъекций;
санитарные требования при приготовлении лекарств в асеп тических условиях;
санитарные требования при приготовлении нестерильных лекарственных форм;
порядок обработки резиновых пробок и мытья аптечной посуды.
В нормировании условий приготовления не менее важным фак тором является правильное хранение лекарственных средств и вспо могательных материалов. В инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изде лий медицинского назначения (см. приложение 2) предусмотрены:
требования к устройству и эксплуатации помещений хране ния;
общие требования к организации хранения лекарственных средств;
требования к хранению лекарственных средств в зависимос ти от их физических, физико-химических свойств и воздей ствия на них факторов внешней среды.
Подробно эти сведения будут рассмотрены в соответствующих главах учебника.
Нормирование технологического процесса является одним из факторов обеспечения высокого качества приготовляемых лекар ственных препаратов. Нарушение технологии может быть причи ной недоброкачественности лекарственных препаратов. Например, при приготовлении настоя из травы горицвета с нормальной био логической активностью при нарушении температурного режима можно получить лекарственный препарат с пониженной или утра ченной биологической активностью. Поэтому необходимо контро лировать все стадии производства от начального до конечного мо мента выполнения каждой технологической операции, последовательность перехода и связь между ними. При этом опре деляют основные параметры (скорость нагревания или охлажде ния, время перемешивания, значение рН среды и т. п.). Заверше ние технологической операции должно определяться установленным основным технологическим показателем. Например, определенной температурой, значением рН, дисперсностью суспензии и т. п.
В промышленных условиях стадии технологического процесса производства нормируются регламентом. Технологический регла мент — это нормативный документ, в котором определены тех нологические методы, технические средства, нормы и нормативы производства лекарственного препарата (структура, правила и порядок разработки и утверждения регламента предусматриваются ГНД 09-001—98 «Регламенты производства лекарственных средств»).
В аптечных условиях стадии технологического процесса норми руются, технологическими инструкциями, соответствующими при казами МЗ Украины (приказ № 197 от 07.09.93 г. и др.), информа ционными письмами.
Первой общей стадией приготовления для всех лекарственных форм являются подготовительные работы. Это подготовка помеще ния, вспомогательных средств, оборудования, упаковочных матери алов, лекарственных и вспомогательных веществ. После подготови тельных работ последовательно проводят стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы. На пример, при приготовлении жидких лекарственных форм необходи мо придерживаться определенного порядка растворения и смешива ния лекарственных средств с учетом их физико-химических свойств; при приготовлении порошков следует соблюдать правила смешива ния, измельчения, введения красящих веществ и т. п. (эти сведения будут указаны в соответствующих главах данного учебника).
Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершаю щие стадии технологического процесса: упаковка и оформление к отпуску. Все лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения упаковочным материа лом, разрешенным для медицинских целей. Существуют единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптеках. Все ле карственные препараты оформляют этикетками определенного раз мера и образца. В зависимости от способа применения этикетки под разделяются на внутренние, наружные, для инъекций, для глазных лекарственных форм. Этикетки имеют разные сигнальные цвета: зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь; оранжевый — для препаратов наружного применения; розовый — для глазных лекарственных форм; синий — для инъекционных. На всех этикетках должны быть следующие обозначения: эмблема медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы боль ного; способ применения, дата приготовления лекарственного пре парата, подпись лица, приготовившего лекарственный препарат, и стоимость, а также предупредительная надпись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъ екций, указывается состав. Для обращения особого внимания на назначение лекарственного препарата применяются предупредитель ные надписи: «Детское», «Сердечное».
Для лекарственных препаратов, приготовляемых индивидуально и в зависимости от лекарственной формы и назначения, имеются этикетки «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные кап ли», «Глазная мазь».
Большое эмоциональное воздействие на больного оказывает вне шний вид упаковки, ее совершенство, чистота, герметичность. Уста новлено, что неряшливо оформленный и отпущенный лекарствен ный препарат, плохо укупоренный, протекающий и загрязняющий тару снаружи, может не оказать требуемого лечебного действия, не смотря на то, что содержит все необходимые лекарственные веще ства. Упаковка должны быть носителем научной, рекламной и эсте тической информации, должна вписываться в технологическую схему как составной элемент процесса, интенсифицируя или, по крайней мере, не уменьшая производительности труда.
Контроль качества лекарств в условиях аптек. В государствен ном нормировании производства лекарственных препаратов большое внимание уделяется контролю качества готового продукта.
Ш Качество лекарственного средства — это со вокупность свойств, которые придают лекарственному сред ству способность удовлетворять потребителей в соответ ствии со своим назначением и отвечают требованиям, установленным законодательством.
Государственный контроль качества лекарственных средств осуще ствляют органы государственного контроля с помощью официальных НТД (ГФУ, действующие приказы МЗ Украини, инструкции и т. п.).
Контроль качества лекарств в условиях аптек предусматривает комплекс мероприятий, обеспечивающих приготовление лекарствен ных препаратов надлежащего качества. К ним относятся:
У соблюдение санитарных норм и правил, санитарно-гигиени ческого и противоэпидемического режимов, правил асептики приготовления лекарств, фармацевтического порядка в соот ветствии с действующими нормативно-методическими доку ментами и приказами; У обеспечение сроков и условий хранения в аптеке лекарствен ных средств в соответствии с физико-химическими свойства ми и требованиями Государственной фармакопеи, действую щих приказов и инструкций;
У тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов и тре бований лечебно-профилактических учреждений в целях про верки правильности их выписывания, совместимости лекарств, входящих в состав лекарственных средств; соответствия про писанных доз возрасту больного; У соблюдение технологии приготовления лекарственных средств в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи, действующих приказов и инструкций. Качество и эффективность санитарно-противоэпидемического ре жима в аптеках определяется результатами бактериологического контроля. Объектами бактериологического контроля в аптеках яв ляются: вода очищенная и вода для инъекций, лекарственные сред ства, аптечная посуда, пробки и другие вспомогательные материа лы, инвентарь, оснащение; руки и одежда персонала; воздушная среда.
Бактериологический контроль осуществляют бактериологические отделы областных (городских) Государственных инспекций по конт ролю качества лекарственных средств, врачи-бактериологи аптек, бактериологические лаборатории лечебно-профилактических учреж дений, а также санитарно-эпидемиологические станции в порядке государственного надзора.
Бактериологический контроль в аптеках проводится согласно нормативным документам органов государственного санитарного над зора.
Кратность обследований аптек с одновременным отбором проб на бактериологический контроль должна быть не менее двух раз в квар тал.
Качество лекарственных средств, приготовляемых в аптеках по рецепту или требованиям лечебно-профилактических учреждений (а также внутриаптечная заготовка, фасовка, концентраты и полуфаб рикаты), определяется результатами внутриаптечного контроля: письменного, опросного, органолептического, физического, химичес кого и контроля при отпуске.
Проведение внутриаптечного контроля возлагается на заведую щего аптекой, его заместителей, провизора-аналитика и провизора-технолога.
1. Письменный контроль: осуществляется фармацевтом и про визором-технологом при приготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным прописям и требованиям лечебно-профилакти ческих учреждений путем заполнения по памяти паспорта письмен ного контроля (ППК). Паспорт заполняется немедленно после при готовления лекарственного препарата в соответствии с технологией. В паспорте указывается: дата, номер рецепта (требования), взятые лекарственные средства (на латинском языке) и их количество, чис ло доз, ставятся подписи приготовившего, расфасовавшего и прове рившего лекарственный препарат. В случае приготовления лекар ственного препарата практикантом ставятся подписи практиканта и лица, ответственного за производственную практику.
На лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркоти ческие вещества, в верхней части паспорта ставится буква «А», а на лекарственные формы для детей — буква «Д».
Все расчеты производятся до приготовления лекарственного пре парата и записываются на обратной стороне паспорта. При исполь зовании полуфабрикатов и концентратов указывается их кон центрация и взятые количества. При приготовлении порошков, суппозиториев и пилюль указывается масса отдельных доз и их ко личество. Величина пилюльной или суппозиторной массы, количе ство изотонирующего и стабилизирующего веществ, добавляемых в глазные капли и растворы для инъекций, указываются как в пас портах, так и на обратной стороне рецептов. В паспорте указывают ся использованные при расчетах коэффициенты водопоглощения для лекарственного растительного сырья, коэффициенты увеличения объема водных растворов при растворении лекарственных веществ, формулы расчета.
Приготовленные лекарственные препараты, рецепты и заполнен ные ППК передаются на проверку провизору-технологу или лицу, выполняющему его функции. Контроль заключается в проверке со ответствия записей в ППК прописи в рецепте, правильности произ веденных расчетов. Если лекарственный препарат проверен прови зором-аналитиком полным химическим контролем, на паспорте ставится номер анализа и подпись провизора-аналитика.
Когда лекарственный препарат приготавливается и отпускается одним и тем же лицом, ведение ППК также обязательно. При приго товлении растворов для инъекций все записи ведутся в специальном журнале. ППК сохраняются в аптеке в течение одного месяца.
- Опросный контроль: осуществляется провизором-технологом и применяется выборочно. После приготовления фармацевтом не более пяти лекарственных препаратов провизор-технолог называет первый входящий в лекарственный препарат ингредиент, а в сложных ле карственных препаратах указывает его количество, после чего фар мацевт обязан назвать все взятые им ингредиенты и их количество.
- Органолептический контроль: осуществляется провизором-аналитиком или провизором-технологом и заключается в проверке внешнего вида лекарственной формы, ее цвета, вкуса, запаха, одно родности смешения, отсутствия механических включений в жидких лекарственных формах.
Однородность смешения порошков, мазей, пилюль, суппозитори ев проверяется до разделения массы на дозы. Проверка осуществля ется выборочно у каждого фармацевта в течение рабочего дня (но не менее трех лекарственных форм в день).
На вкус проверяются лекарственные формы для внутреннего упо требления выборочно и в случаях сомнения в качестве приготовлен ной лекарственной формы. Особое внимание обращается на лекар ственные препараты для детей. Результаты органолептического контроля лекарственных форм регистрируются в журнале.
4. Физический контроль осуществляется провизором-аналити-
ком или провизором-технологом и заключается в проверке общей
массы или объема лекарственной формы, количества и массы от-
дельных доз, входящих в данную лекарственную форму (но не менее
трех доз), контролируется также качество укупорки. Физическому
контролю подвергаются:
каждая серия фасовки и внутриаптечной заготовки (от 3 до 5 единиц образцов из каждой серии или заготовки);
выборочно лекарственные формы, приготовленные по инди видуальным рецептам за день (но не менее 3 % от общего количества);
лекарственные формы, требующие стерилизации, после рас фасовки до их стерилизации.
5. Химический контроль осуществляется провизором-аналити-
ком (качественный и количественный) и провизором-технологом (вы-
борочно — качественный) и заключается в определении подлиннос-
ти и количественного содержания лекарственных веществ, входящих
в состав лекарственной формы.
Качественному анализу подвергаются: вода очищенная, вода для инъекций, все лекарственные средства, поступающие со склада, растворы-концентраты, полуфабрикаты, фасовка; выборочно — все виды лекарственных форм, приготовленных по рецептам (требова ниям).
Полному химическому анализу подвергаются: все растворы для инъекций до и после стерилизации; глазные капли и мази, содержа щие наркотические и ядовитые вещества; все лекарственные формы для новорожденных детей, растворы кислоты хлористоводородной (для внутреннего употребления), атропина сульфата, ртути дихло-рида и серебра нитрата; все концентраты, полуфабрикаты и внутри-аптечная заготовка; стабилизаторы, применяемые при приготовле нии растворов для инъекций и глазных капель; концентрация этилового спирта; выборочно — все виды лекарственных форм (но не менее восьми, приготовленных за смену).
Особое внимание обращается на контроль детских лекарствен ных форм, глазных и содержащих наркотические и ядовитые веще ства.
6. Контроль при отпуске осуществляется провизором-техноло-
гом. Контролю подвергаются все приготовленные в аптеке лекар-
ственные формы. Проверяется: упаковка (должна соответствовать
массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам вхо-
дящих ингредиентов), оформление (должно соответствовать требова-
ниям действующих нормативных актов); соответствие указанных в
рецепте доз сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств
возрасту больного; соответствие номера на рецепте и номера на эти-
кетке, соответствие копий рецептов прописям рецептов.
Таким образом, система контроля качества лекарственных пре паратов предусматривает как наблюдение за приготовлением лекар ственных препаратов на всех стадиях технологии, так и контроль готовой продукции.
Более подробно материал об организации контроля качества лекар ственных препаратов рассматривается в курсе фармацевтической хи мии.
Глава 6 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ЯДОВИТЫЕ И СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Все лекарственные средства в зависимости от фармакологической активности выделены в три группы: ядовитые, сильнодействующие и несильнодействующие. Такое разделение имеет значение для пре дупреждения опасности передозировки в процессе приготовления лекарственных препаратов и их применения. Вообще же понятие ток сичности лекарственных средств относительно. Многие несильно действующие лекарственные средства при передозировке могут оказаться ядовитыми.
Ядовитые лекарственные средства (Venena) — это средства, на значение, применение, дозирование и хранение которых в связи с вы сокой токсичностью должно производиться с особой осторожностью. К ним относятся и лекарственные средства, вызывающие наркома нию, — наркотические лекарственные средства, которые утвержда ются специальными органами.
Силънодействующие лекарственные средства (Heroica) — это средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых должно производиться с предосторожностью.
Различие между ядовитыми и сильнодействующими средствами большей частью только количественное: ядовитые вещества приме няются обычно в дозах порядка тысячных и десятитысячных долей грамма, а сильнодействующие — в сотых и десятых долях грамма.
Принадлежность лекарственного средства к списку сильнодей ствующих или ядовитых веществ определяется Государственным фармакологическим центром лекарственных средств. Содержание этих списков меняется в зависимости от изменения номенклатуры лекарственных средств. Так, например, в ГФ Х во «Вводной части» помещены списки ядовитых (список А) и сильнодействующих (спи сок Б) веществ. В список Б включено 326 наименований лекарствен ных средств, в список А — 116. Приказом МЗ Украины № 233 от 25.07.97 г. утверждено шесть Перечней лекарственных средств, за регистрированных в Украине, в том числе Перечни сильнодейству ющих, ядовитых, наркотических и психотропных лекарственных пре-паратов1.
1 В учебнике приведено обозначение сильнодействующих и ядовитых веществ, принятое по ГФ X: список Б и список А.
Хранение, учет и отпуск ядовитых, наркотических и сильнодей ствующих лекарственных средств в аптеках производится с соблю дением правил, установленных приказами МЗ Украины.
Правила хранения ядовитых и сильнодействующих веществ.
Ядовитые лекарственные средства должны храниться изолирован но, в специально выделенных для этой цели металлических шка фах под замком. На внутренней стороне дверок сейфа и шкафа должна быть надпись Venena с указанием списка хранящихся ве ществ, их разовых и суточных доз.
Особо ядовитые лекарственные средства — мышьяковистый ан гидрид, натрия арсенат кристаллический, стрихнина нитрат, ртути дихлорид (сулема), ртути цианид и оксицианид — должны хранить ся только во внутреннем, запирающемся на замок, отделении сейфа.
В шкафу для ядовитых веществ должны быть ручные весы, раз новес, гири, ступки, цилиндры, воронки, которые нужны для при готовления лекарственных препаратов. На такой посуде делают мар кировку: «для атропина», «для сулемы» и т. д. Моют и обрабатывают указанные предметы отдельно от остальной посуды под наблюдением фармацевта.
Сильнодействующие лекарственные средства, а также ляписные карандаши должны храниться в отдельных шкафах. На внутренней стороне дверок должна быть надпись «Heroica» и перечень сильно действующих веществ с указанием высших разовых и суточных доз.
Надписи на штангласах, в которых хранятся ядовитые лекар ственные вещества, должны быть белого цвета на черном фоне, а на штангласах, содержащих сильнодействующие лекарственные сред ства, — красного цвета на белом фоне, в обоих случаях на штангла-сах должны быть указаны высшие разовые и суточные дозы. На штангласах с обычными лекарственными средствами надписи дела ют черного цвета на белом фоне.
В рабочее время ключ от шкафа «для ядовитых веществ», нахо дящегося в ассистентской комнате, должен быть у провизора-техно лога. Сейфы и шкафы после окончания рабочего дня опечатывают или пломбируют, а ключи от них, печать или пломбир должны на ходиться у заведующего аптекой или у лиц, на то уполномоченных приказом по аптеке. Шкафы «для сильнодействующих веществ» после окончания рабочего дня должны запираться. Материальные комна ты, в которых хранятся наркотические и особо ядовитые лекарствен ные средства, должны иметь световую и звуковую сигнализации. На окнах должны быть решетки. После окончания работы эти комнаты запираются и опечатываются.
Правила выписывания ядовитых и сильнодействующих веществ. Для выписывания наркотических лекарственных средств в чистом виде или в смеси с индифферентными веществами (по перечню, ут вержденному МЗ Украины) предусмотрен бланк ф-3. Ядовитые и сильнодействующие вещества, в том числе спирт этиловый, выпи сываются на рецептурном бланке ф-1.
Наркотические и одурманивающие лекарственные средства в чи стом виде или с индифферентными веществами разрешается выпи сывать только врачам, которые работают в государственных учреж дениях здравоохранения.
Названия ядовитых (перечень которых утверждается МЗ Укра ины) и наркотических лекарственных средств пишутся в начале рецепта, далее — все остальные лекарства.
Рецепт формы № 3 дополнительно подписывается руководителем учреждения здравоохранения или его заместителем по медицинской части и заверяется печатью учреждения здравоохранения (гербовой). Рецепты на лекарственные формы, содержащие ядовитые вещества, и спирт этиловый должны быть скреплены печатью медицинского учреждения «Для рецептов» и личной печатью врача.
Выписывая ядовитые или сильнодействующие лекарственные средства в дозах, превышающих высшую разовую дозу, врач обязан написать дозу этого средства прописью и поставить восклицатель ный знак.
Правила отпуска лекарственных препаратов, содержащих ядо витые лекарственные вещества. Принимая рецепт на лекарствен ный препарат, содержащий ядовитое вещество, фармацевт должен проявить особую внимательность и точность: необходимо уточнить возраст больного, проверить правильность дозирования, совмести мость прописанных ингредиентов и подчеркнуть красным каранда шом название ядовитого средства. При приготовлении лекарствен ных препаратов ядовитое вещество отвешивает провизор-технолог в присутствии фармацевта. Полученное фармацевтом ядовитое лекар ственное средство немедленно используется для приготовления ле карственного препарата. Запрещается отпускать прописанные в ре цепте ядовитые, наркотические и сильнодействующие лекарственные средства не в составе приготовленной лекарствен ной формы.
В случае выписывания врачом ядовитого, наркотического или сильнодействующего лекарственного средства в дозе, превышающей высшую разовую дозу без соответствующего оформления рецепта, фар мацевтический работник должен отпустить выписанное лекарствен ное средство в количестве 50 % от дозы, установленной как высшая разовая.
Наркотические лекарственные средства, выписывающиеся на спе циальных рецептурных бланках ф-3, отпускаются только из аптеки, прикрепленной для этих целей к территориальным лечебно-профи лактическим учреждениям.
Этилморфина гидрохлорид, кодеин, кодеина фосфат, этаминал натрия, барбамил в смеси с другими лекарственными средствами отпускаются аптеками в пределах города или сельского администра тивного района по рецептам лечебно-профилактических учреждений, которые размещены на их территории.
При отпуске экстемпорально приготовленных лекарств, содержа щих ядовитые, наркотические вещества и этиловый спирт, больным взамен рецепта выдается сигнатура (рис. 5).
Рецепты на отпущенные лекарственные средства хранятся в ап теках, не учитывая текущего года, на протяжении:
У пяти лет — на наркотические лекарственные средства, выпи санные на специальных рецептурных бланках ф-3;
Фамилия, инициалы врача
Приготовил
Проверил
Отпустил
Дата Цена
Для повторного отпуска лекарств необходим новый рецепт врача
Рис. 5. Образец сигнатуры
У трех лет — на лекарственные средства, отпущенные бесплат но или на льготных условиях;
У одного года — на препараты, подлежащие предметно-коли чественному учету (за исключением наркотических), анабо лические стероиды;
У одного месяца — на остальные препараты.
По окончании срока хранения все рецепты подлежат уничтоже нию в установленном порядке.
Приготовленные лекарства, содержащие ядовитые средства, опе чатываются лицом, проверившим лекарство (или укупориваются «под обкатку»).
Флаконы, в которых отпускаются растворы ртути дихлорида (сулемы), цианида и оксицианида, оформляются этикетками «Яд» с изображением скрещенных костей и черепа, «Обращаться с осто рожностью», а также должно быть указано название ядовитого лекарственного средства на русском (или местном) языке и концент рация раствора.
Раствор ртути дихлорида (сулемы), предназначенный для дезин фекции, окрашивают эозином или фуксином; на сигнатуре или эти кетке должно быть указано, чем подкрашен раствор.
На упаковке других приготовленных в аптеке лекарственных пре паратов, содержащих ядовитые средства, а также фенол в чистом виде, или на растворах с концентрацией выше 5 %, крепких кислот, пергидроля и других подобных средств, должна наклеиваться эти кетка «Обращаться с осторожностью».
Все приготовленные лекарственные препараты, содержащие ядо витые вещества, хранятся до отпуска в отдельном запирающемся шкафу.
ПОНЯТИЕ О ДОЗЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Слово «доза» происходит от гр. dosis — порция, прием. Под дозой обычно понимают количество лекарственного препарата, вво димого в организм.
Высшую дозу, допустимую на один прием, называют разовой или одноразовой (dosis pro dosi), а на прием на протяжении суток — высшей суточной дозой (dosis pro die).
От величины дозы зависит концентрация лекарственного вещества в организме, а значит, и интенсивность фармакологической реакции. Самую маленькую дозу, способную вызвать фармакологическую ре акцию, называют минимально действующей (пороговой) дозой.
Высшую дозу, при применении которой наблюдаются патологи ческие явления, называют токсической дозой (dosis toxica).
Минимальную дозу лекарственного средства, вызывающую смер тельный исход, называют смертельной (летальной) дозой (dosis letalis).
Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в ка кой дозе оно введено, может быть и лекарственным средством, и ядом.
Следует иметь в виду, что в лечебной практике могут быть ис пользованы лишь те дозы лекарственного средства, которые нахо дятся в диапазоне между минимально действующей и токсической дозами. Этот диапазон называют широтой терапевтического действия.
Поскольку минимальные токсические дозы не могут быть уста новлены на человеке, возникла необходимость определить носящие условный характер высшие дозы, которые всегда ниже (в целях бе зопасности) минимальных токсических доз.
Дозы лекарственных средств, превышающие минимально действу ющую дозу и не вызывающие патологических отклонений в организ ме, называют лечебными, или терапевтическими, дозами. Лечебные дозы, в свою очередь, делят на средние и высшие (максимальные).
В своей практической деятельности врачи пользуются дозами в пределах между минимальной действующей и высшей. Все дозы, находящиеся в этом диапазоне, называются средними терапевти ческими дозами, которые обычно составляют 1/2 — 1/3 максималь ной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула) и широко приме няется в лечебной практике.
Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового и суточ ного приема для взрослых и отдельно для детей, а также однократ ные дозы для животных. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих ле карственных веществ указывают в фармакопейных статьях на лекар ственные средства (с 2001 г. — АНД). Способ применения и дозы приводятся также в инструкции по медицинскому применению ле карственного препарата. Иногда в тяжелых случаях заболевания или отравления, когда чувствительность организма изменена, врач при меняет дозы, превышающие максимальные. Например, при отрав лении барбитуратами превышают высшие терапевтические дозы стрихнина нитрата и других аналептиков (вещества, возбуждающие центральную нервную систему).
Дозу лекарственного средства назначает врач в зависимости от характера заболевания, возраста, пола и других причин. При этом учитывается, что одно и то же лекарственное вещество может при меняться в сильно различающихся между собой дозах. Например, дибазол для лечения полиомиелитов и полиневритов применяется в дозе 0,005 г один раз в день, а для лечения гипертонической болезни и стенокардии — в дозе 0,02 г 2—3 раза в день. В широком диапазо не терапевтических доз применяются бромиды.
Кроме указанных доз, на практике пользуются так называемы ми ударными дозами, когда начальная доза значительно выше дру гих, последующих. Эти дозы широко практикуются при лечении острых инфекционных заболеваний, чаще всего антибиотиками, сульфаниламидными препаратами и др. С помощью ударных доз удается создать в крови и тканях высокую концентрацию лекар ственного вещества, необходимую для получения быстрого и на дежного лечебного эффекта.
Для веществ, способных при длительном лечении вызывать токси ческие явления, устанавливаются курсовые дозы, под которыми пони мается общее количество данного лекарственного вещества, которое разрешается вводить в течение курса лечения. Пользуются также дроб ными дозами, когда одноразовую дозу принимают в несколько при емов. В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. Высшие (разовые и суточные) дозы ядовитых и сильнодействующих лекарствен ных веществ принимаются как отправные. Исходя из этих доз врач учитывает, кроме того, особенности индивидуальных реакций на ле карственное вещество, зависящих от возраста и других причин.
Реакция детского организма на лекарственные вещества отлича ется от реакции взрослых. Вследствие этого высшие дозы для детей должны быть меньшими, чем для взрослых, и дифференцированными в зависимости от возраста ребенка. Раньше отечественные фармако пеи ограничивались помещением только шкалы, по которой высшие дозы уменьшались в такой последовательности:
для молодых людей до 18 лет — 3/4 дозы для взрослых;
для подростков 14 лет — 1/2 дозы для взрослых;
для детей 7 лет — 1/3 дозы для взрослых;
для детей 6 лет — 1/4 дозы для взрослых;
для детей 4 лет — 1/6 дозы для взрослых;
для детей 2 лет — 1/8 дозы для взрослых;
для детей 1 года — 1/12 дозы для взрослых;
для детей до 1 года — 1/24—1/12 дозы для взрослых.
При дозировке лекарственных веществ детям возникают опреде ленные трудности из-за разности массы тела, а также возрастной вариабельности в чувствительности. С учетом этого составляют таб лицу доз для детей по возрастам или на 1 кг массы тела. Имеется ряд формул для расчета дозы для детей, например:
Доза взрослого • Масса ребенка, кг
Доза ребенка =
Таблица «Высших разовых и суточных доз ядовитых и сильно действующих лекарственных средств для детей» (см. ГФ X, с. 1037) имеет существенную особенность, заключающуюся в том, что в ней указаны лекарственные средства, которые запрещается применять для лечения детей грудного возраста.
Больным старше 60 лет дозы лекарственных средств уменьшают ся на 1/2—1/3 дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем организме процессы разрушения лекарственных веществ замедлены, поэтому в крови создается лечебная концентрация веществ и при вве дении их сниженной дозы.
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМ
Существует два основных способа введения лекарственных пре паратов в организм.
Энтеральный (от гр. enteron — кишечник) — введение через желудочно-кишечный тракт (через рот, в прямую кишку).
Парентеральный — введение, минуя желудочно-кишеч ный тракт (par enteron — мимо кишечника) (через кожу и слизис тые оболочки, под кожу, в мышцу, в кровь и т. д.).
Значение указанных путей введения не одинаково относительно влияния на скорость поступления лекарственных препаратов в об щее русло кровообращения, выделения из организма, относительно длительности и даже характера действия лекарственных препара тов. Остановимся на особенностях отдельных самых распространен ных путей введения лекарственных препаратов.
Введение через рот (per os). Этот путь введения применяется чаще всего, потому что он простой, удобный и не требует стерильности лекарственных препаратов вследствие бактерицидного действия же лудочного сока. Это обычный путь поступления в организм продук тов питания. Однако следует иметь в виду, что на лекарственные вещества (например, инсулин, питуитрин, адреналин, пенициллин и др.), принятые через рот, действуют желудочный и кишечный соки. Чтобы защитить лекарственные средства от этого, применяют желу-дочнонерастворимые или кишечнорастворимые оболочки. Некото рые лекарственные препараты всасываются из желудка очень мед ленно. В тонких кишках одни лекарственные препараты, попадая под действие щелочного и богатого ферментами сока поджелудочной железы, желчи, кишечного сока, настолько изменяются, что теряют свои свойства (гормональные лекарственные средства), тогда как другие наоборот, становятся действующими (фенилсалицилат). Боль шинство лекарственных средств всасываются преимущественно в тон ких кишках. Всосавшись из кишечника в кровь, лекарственные препараты через систему воротной вены поступают в печень, где подвергаются химическим преобразованиям и обезвреживающему действию (защитная или барьерная роль печени).
Следует помнить, что в ряде случаев применять лекарственные препараты перорально нельзя: при непроходимости пищевода, при сильно раздражающих свойствах лекарственных средств, при ус тойчивой рвоте и пр.
Введение в прямую кишку (per rectum). Ректальный способ введения лекарственных препаратов используется в целях общего и местного дей ствия. Через прямую кишку чаще всего вводят суппозитории и раство ры объемом до 50 мл (лекарственные клизмы), последние вводятся после очистительной клизмы. Всасывание из слизистой оболочки прямой кишки в отличие от всасывания лекарственных препаратов, принятых через рот, начинается сразу же после введения, причем вещество, ко торое всасывается, попадает через нижние и средние геморроидальные вены непосредственно в нижнюю полую вену, минуя печень. Если ле карственные средства, принятые через рот, всасываются приблизитель но через 30 минут, то из прямой кишки — через 7. Поэтому дозы для лекарственных средств, предназначенных для введения в прямую киш ку, должны быть меньше, чем при введении через рот.
Сублингвалъное введение (sub lingva). Некоторые лекарственные средства можно вводить в организм, пользуясь всасывающей способ ностью подъязычного участка. Всасывание происходит очень быст ро, лекарственное средство не разрушается пищеварительными фер ментами и поступает в кровяное русло, минуя печень. Применяется этот метод для введения препаратов, употребляемых в малых дозах, например, нитроглицерин, половые гормоны, валидол и т. п.
Самым распространенным способом парентерального введения яв ляется инъекционный, требующий соблюдения условий асептики. Осуществляется медицинским персоналом при помощи шприца и иглы. Чаще всего применяют подкожные и внутримышечные введе ния, которые обеспечивают быстрое и полное поступление в кровя ное русло применяемых лекарственных средств. При внутримышеч ном введении всасывание происходит быстрее, чем при подкожном, потому что в мышцах сосудистая сеть более развита.
Масляные растворы и особенно суспензии нерастворимых лекар ственных средств в масле (дюрантные, или лекарства продолжитель ного действия) всасываются очень медленно и могут действовать на протяжении многих суток, а имплантированные подкожные таблет ки — на протяжении нескольких месяцев.
Применяются также внутривенные вливания, обеспечивающие введение лекарственных средств непосредственно в кровь; внутриар-териальные впрыскивания для образования максимальной концент рации лекарственных средств в каком-либо сосудистом участке; су-бокцититальное введение (в большой желудочек головного мозга) для непосредственного влияния на нервные центры; инъекции в сердце, применяемые лишь при его остановке, например, при хлороформ ном наркозе, отравлении углерода оксидом и т. п. Применяются также интрастеральные введения, то есть в костный мозг грудины, откуда всасывание происходит чрезвычайно быстро, инъекции в брюшную полость, в субарахноидальное пространство хребетного канала и др.
Ингаляционный способ, то есть введение лекарств при помощи вдыхания (от лат. inhalare — дышать). Чаще всего для этого приме няют разные летучие средства, например, нашатырный спирт, эфир, амилнитрит и газы (кислород, закись азота, циклопропан). В от дельных случаях применяют очень распыляющиеся жидкости и даже масляные растворы ментола.
Резорбтивное действие наступает чрезвычайно быстро, поэтому по скорости всасывания ингаляционный метод может занимать сред нее место между внутривенным и внутримышечным введениями. Это поясняется тем, что всасывание происходит на огромной по верхности (около 60—80 м2) богатых капиллярами альвеол, пло щадь всасывания в 30—40 раз больше площади слизистой оболоч ки кишечника и в 15—20 раз больше площади кожи.
Введение через слизистые оболочки. Разные слизистые оболоч ки по-разному всасывают лекарственные вещества. Через слизис тые оболочки верхних дыхательных путей (гортани, носа, трахеи) всасывание происходит очень быстро. Самой чуткой оболочкой яв ляется конъюнктива глаза, поэтому при введении глазных капель, содержащих ядовитые вещества, следует иметь в виду их резорб-тивное действие. Через поврежденные слизистые оболочки влага лища, матки, мочеточника, мочевого пузыря также легко всасыва ются лекарственные вещества и быстро поступают в общий круг кровообращения. Это особенно нужно иметь в виду при примене нии спринцеваний ядовитыми веществами.
Введение через кожу. Кожная поверхность имеет очень незначи тельную всасывающую способность. Водные растворы лекарствен ных средств кожа не пропускает, но если вещества, растворимые в липоидах и жирах, втирать, то они могут всасываться. Применяют ся лекарственные средства на кожу преимущественно для местного действия: раздражающее, антимикробное, анестезирующее и т. п. Иногда применяют лекарства для резорбтивного действия, напри мер, серая ртутная мазь — при лечении сифилиса, метиловый эфир салициловой кислоты — при остром суставном ревматизме и т. д.
Аппликация обычных лекарственных форм (мазей, линиментов) требует ежедневного нанесения препарата на протяжении длитель ного периода времени, что создает неудобства больным, сопровожда ется нежелательными осложнениями, раздражением участков здо ровой кожи. Применение трансдермальных терапевтических систем (ТТС) позволяет устранить этот отрицательный факт. ТТС наклеива ют на различные участки кожи, обычно вблизи крупных кровенос ных сосудов, где имеются благоприятные места для всасывания ле карств (под коленом, за ухом), и держат до определенного времени в зависимости от дозировки препарата и скорости высвобождения ле карственного вещества.
На кожу и раны могут применяться тканевые материалы, содер жащие лекарственные вещества, которые выходят из их волокон с определенной скоростью. Ряд лекарственных средств можно вводить через неповрежденную кожу при помощи постоянного тока (ионофо-рез, ионотерапия, ионогальванизация). К группе катионов, кроме во дорода и металлов, принадлежат молекулы хинина, стрихнина и др., которые под влиянием тока проходят преимущественно через отвер стия потовых и сальных желез. Потом ионы достигают капиллярной и лимфатической сетей и, всасываясь, разносятся по организму.
Из этих общих и очень кратких сведений становится абсолютно ясно, что пути введения лекарственных препаратов (лекарств) в орга низм должны быть обязательно указаны в рецепте, потому что это очень важно не только с точки зрения технологии, но и для конт роля дозировки прописанных ядовитых и сильнодействующих ле карственных средств.
Глава 7
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Классификация (классифицировать — размещать, распределять по порядку или разделу) явлений, предметов, фактов необходима в каждой области знания. Она превращает науку в единое логическое целое, дает представление о всем предмете, помогает характеризо вать отдельные явления и факты в зависимости от нахождения в той или иной группе классификации, позволяет предвидеть еще не изве стные или не изученные явления и предметы. Такая же классифи кация требуется и в технологии лекарственных форм.
Под классификацией лекарственных форм следует понимать та кую их систематизированную структуру, которая давала бы ясное и точное представление о курсе в целом и помогала характеризовать с технологической стороны отдельные лекарственные формы. Самым ярким и показательным примером в этом отношении может быть периодическая система элементов Д. И. Менделеева, в которой груп па и ряд определяют свойства элементов, валентность, атомный вес, способность взаимодействовать с другими элементами и т. д.
Вопросом классификации лекарственных форм занималось мно го ученых. Несмотря на многочисленные попытки создать единую классификацию, таковая до сих пор отсутствует. В настоящее время существует несколько систем классификации лекарственных форм, основанных на разных принципах. Каждая классификация в той или иной мере придает предмету определенную стройность.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПО АГРЕГАТНОМУ СОСТОЯНИЮ, СПОСОБУ ПРИМЕНЕНИЯ И ПУТЯМ ВВЕДЕНИЯ
Наиболее устаревшей и наименее совершенной является класси фикация по агрегатному состоянию, предложенная академиком Ю. К. Траппом (1814—1908), согласно которой все лекарственные формы поделены на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие, газо образные.
Агрегатное состояние дает возможность судить о возможности при дания лекарственным средствам той или иной внешней формы. На пример, пилюли, шарики, которые нельзя сделать из мягких масс. Известно, что по агрегатному состоянию можно судить о скорости действия лекарственных форм, например, твердые лекарственные формы действуют менее активно, чем жидкие, а газообразные — активнее, чем жидкие.
Недостатком классификации лекарственных форм по агрегат ному состоянию является следующее: одна и та же лекарственная форма, в зависимости от физических свойств вспомогательных ве ществ, относится к разным группам; не учитываются особые тре бования, предъявляемые к лекарственным формам в зависимости от способа применения; агрегатное состояние не содержит инфор мации о технологических процессах приготовления лекарственных форм, что является главным признаком в технологии. Однако, она сохранилась до сих пор.
Более популярной и сравнительно обоснованной является клас сификация по способу применения лекарственных форм, предло женная В. А. Тихомировым (1841—1915). Согласно этой классифи кации все разнообразие лекарственных форм подразделяют на энтералъные (лекарства, которые вводятся через желудочно-кишеч ный тракт) и парентералъные (лекарства, которые вводятся, минуя желудочно-кишечный тракт).
Энтералъные лекарственные формы в зависимости от путей вве дения в организм подразделяются на:
- Лекарственные формы, которые вводятся перорально («Внут ренние»). Это микстуры, настои, отвары, капли, пилюли и др.
- Лекарственные формы, которые вводятся ректально («Наруж ные»). Это суппозитории, растворы для клизм, спринцевания и др.
Парентералъные лекарственные формы в зависимости от путей введения в организм подразделяются на:
- Лекарственные формы, которые наносятся на кожные покро вы и слизистые оболочки («Наружные»). Это мази, пасты, линимен ты, пластыри, горчичники и др.
- Лекарственные формы, которые вводятся путем инъекции с нарушением целостности кожных покровов («Для инъекций»). Боль шей частью это растворы, но могут быть суспензии и эмульсии.
Эта классификация является наиболее совершенной, потому что, в зависимости от способа введения лекарственных форм, можно оп ределить заранее необходимые технологические процессы для их при готовления. Так, например, суппозиторные лекарственные формы дол жны иметь определенную температуру плавления, механическую прочность, необходимую внешнюю форму (конуса, цилиндра, торпе ды). Лекарственные формы для инъекционного введения должны быть стерильными и т. д.
Кроме того, в зависимости от способа применения некоторые ле карственные формы соответственно называют: примочки, присып ки, полоскания, спринцевания и т. д.
Однако, следует отметить, что классификация по путям введе ния имеет преимущественно медицинское значение, потому что воп росы, связанные с технологическими операциями, отражены в ней посредственным путем. Более того, одни и те же лекарственные фор мы представлены в разных группах, например, порошки для внут реннего и наружного применения. Отдельные технологические опе рации во многих лекарственных формах при их приготовлении повторяются, например, измельчение твердых веществ является ха рактерным не только для порошков, но и для пилюль, мазей и т. д., однако общие принципы в приготовлении этих лекарствен ных форм отсутствуют.
В учебнике профессора С. Ф. Шубина приводится классифика ция, по которой лекарственные формы размещены по мере услож нения технологического процесса их приготовления. В настоящее время доминирующее значение приобретает дисперсологическая классификация.
ДИСПЕРСОЛОГИЧЕСКАЯ (ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ) КЛАССИФИКАЦИЯ
Впервые эта классификация предложена профессором Н. А. Алек сандровым. Потом разрабатывалась немецким ученым Вейхгерцем, а позднее была развита учеником и последователем Н. А. Александ рова — А. С. Прозоровским. Дисперсологическая классификация ос новывается на технологических процессах, которые являются об щими при приготовлении всех сложных лекарственных форм.
С точки зрения технологии лекарственные формы можно рас сматривать как физико-химические системы, имеющие определен ную внутреннюю структуру. Основная цель, которая ставится при приготовлении всех сложных лекарственных форм, это тщатель ное измельчение действующих компонентов и равномерное их рас пределение в соответственном наполнителе (среде). С этими задача ми всегда приходится сталкиваться независимо от агрегатного состояния, способа и места применения.
С увеличением дисперсности (измельчением) лекарственных средств возрастает их свободная поверхность, а значит, и поверх ность соприкосновения с тканями и жидкостями организма, в ре зультате чего повышается скорость и активность действия лекар ственных форм. От равномерности распределения лекарственных веществ в массе наполнителя зависит правильность дозирования лекарственных форм при их применении.
Физико-химические системы, в которых одно вещество дисперги ровано и распределено в другом, называют дисперсными системами. Вещество, измельченное и распределенное внутри другого вещества,
Группа дисперсных
систем
Подгруппа дис персных систем
Типовые системы
Лекарственные формы
1. Свободно-дисперсные
2. Связно-дисперсные
Системы без
дисперсионной
среды
Системы с жид кой дисперсион ной средой
Системы с пла стично- или упруговязкой дисперсионной средой
Системы с твер дой дисперсион ной средой
Системы с газо образной диспер сионной средой
Системы без
дисперсионной
среды
Пропитанные связнодисперс-ные системы
Грубо- и мелкодис персные системы
Растворы, золи, сус пензии, эмульсии и комбинированные системы
Растворы, золи, сус пензии, эмульсии и комбинированные системы
Растворы, золи, сус пензии, эмульсии и комбинированные системы
Растворы, туманы, дымы
Твердые пористые тела, полученные из порошков путем сжатия или частич ного склеивания
Твердые и упругие гели
Сборы, порошки
Все жидкие лекарственные формы (включая инъекционные лекарственные формы):
а) бесформенные системы - мази, пасты;
б) формированные системы - мазевые
и парафиновые карандаши, пластыри,
свечи, шарики, палочки, литые свечи
и шарики, полученные на основе жела тиновых гелей
Карандаши из сплава серебра нитрата с калия нитратом, литые и прессованные свечи и шарики, приготовленные на основе жировых масс и твердых полиэтиленгликолей
Газовые смеси, ингаляции, курительные дымы
Таблетки, драже, микродраже, гранулы, тритурационные таблетки
Оподельдоки, глицериновые суппозито рии, полученные на базе твердых мыл
представляет собой дисперсную фазу системы, а наполнитель (сре да) — непрерывную дисперсионную среду. Все сложные лекарствен ные формы по сути образованной структуры являются разнообраз ными дисперсными системами. Технология лекарственных форм представляет собой разновидность дисперсологии, является ее фар мацевтической частью.
Учение о дисперсных системах разработано академиком П. А. Ре-биндером и его школой. С этой точки зрения лекарственные формы можно классифицировать на основе размера частиц дисперсной фазы, наличия или отсутствия связи между ее частицами, агрегатного со стояния и отличия внутреннего строения структурных систем.
В современной дисперсологической классификации систем, состо ящих из мелких частиц, различают две основные, противоположные группы: свободнодисперсные и связнодисперсные системы (см. табл. 2).
Дисперсологическая классификация отражает важнейшие вопро сы технологии лекарственных форм. Структурный тип лекарствен ных форм определяет технологическую схему, то есть сущность и по следовательность технологических операций, необходимых для их приготовления. Дисперсологическая классификация позволяет так же предвидеть стабильность лекарственных форм в процессе хране ния как гомогенных (длительно устойчивых), так и гетерогенных (нестабильных) систем; дает возможность первичной (визуальной) оценки качества приготовленного препарата. Например, известно, что растворы должны быть прозрачными (гомогенные системы), сус пензии — равномерно-мутными (гетерогенные системы).
Более того, тип дисперсной системы в определенной степени будет характеризовать лекарственную форму и с биофармацевтической сто роны, влияя на скорость высвобождения из нее лекарственных ве ществ. Однако, дисперсологическая классификация лекарственных форм не лишена и отдельных недочетов. Так, например, мази и суп позитории, объединенные в одной системе, отличаются не только по внешним признакам и способам применения, но и по технологическим процессам. Недостатком является также и то, что одна и та же лекар ственная форма представлена в разных системах, например, суппо зитории приведены в трех системах (с пластично- или упруговязкой дисперсионной средой, с твердой дисперсионной средой и в связнодис-персионной системе).
Однако, несмотря на некоторые недостатки, дисперсологичес-кая классификация лекарственных форм более рациональная по сравнению с другими видами классификации.
Таким образом, мы рассмотрели основные классификации ле карственных форм. Однако, при характеристике конкретных ле карственных форм приходится пользоваться и более узкими опре делениями. К таким классификациям относятся:
1. Классификация лекарственных форм по признаку дозирова-
ния, то есть отпускаются ли они в дозированном виде или нет. К до-
зированным лекарственным формам относятся: сборы (разделенные),
порошки (разделенные), таблетки, драже, микродраже, гранулы,
спансулы, мази (фрикционные), пластыри намазываемые, горчич-
ники, суппозитории, пилюли, лекарственные формы в ампулах, мик-
рокапсулы, лекарственные формы в капсулах, глазные пленки и др.
К недозированным лекарственным формам относятся: сборы (не разделенные), порошки (неразделенные), медицинские карандаши, растворы (все виды), капли, суспензии, эмульсии, настои, отвары, слизи, линименты, мази, аэрозоли и др.
Самостоятельного значения эта классификация не имеет, но в сочетании с другими часто необходима.
- Классификация лекарственных форм по способу производ ства. Лекарственные формы можно разделить на лекарственные формы аптечного и заводского производства. Такая классификация лучше всего характеризует современное состояние и дифференциа цию, наблюдающуюся в номенклатуре производства лекарственных форм. В настоящее время большая часть лекарственных форм при готавливается как в условиях аптеки, так и заводов. И, наконец, имеются лекарственные формы исключительно заводского производ ства (таблетки, гранулы, драже, спансулы, пластыри, горчичники, медицинские карандаши, глазные пленки, ампулированные лекар ственные формы и др.).
- Классификация лекарственных форм в зависимости от пути их введения и терапевтического назначения предложена Я. И. Хад-
жаем. Согласно этой классификации различают пять путей введения: 1-й — в желудок (внутрь); 2-й — инъекции, вливания, имплантации; 3-й — ингаляции; 4-й — введение в полости тела, сообщающиеся с внешней средой (полости рта, носа, уха, прямой кишки, уретры и вла галища); 5-й — нанесение на кожу и слизистые (в том числе глаз). Лекарственные формы разделены на шесть классов: 1-й — порошки и сборы; 2-й — таблетки, драже, гранулы; 3-й — капсулы; 4-й — жид кости; 5-й — системы с пластичной или твердой дисперсионной сре дой; 6-й — макромолекулярные терапевтические системы. Подклас сы объединяют около 80 наименований лекарственных форм.
Эта классификация дает лекарственной форме более полную ха рактеристику, вместе с тем, она не в полной мере учитывает послед ние достижения научной фармации в области создания систем до ставки лекарств.
Несомненно, что все предложенные классификации ценны, по скольку отражают отдельные стороны теории и практики лекар ствоведения. Однако целесообразнее использовать эти системы в сочетании друг с другом, иначе говоря, пользоваться интегриро ванной классификацией, которая является одновременно научной, простой и неразрывно связанной с практической деятельностью ап тек.
4. Интегрированная (комбинированная) классификация лекар ственных форм приводится в учебнике И. А. Муравьева. По этой клас сификации все лекарственные формы вначале разбиваются на четы ре группы по своему агрегатному состоянию: твердые, жидкие, мягкие и газообразные. При этом имеется в виду, что все они гото вятся в обычных производственных условиях чистоты, так как от пускаются нестерильными. К каждой из этих групп относятся со ответствующие лекарственные формы или их подгруппы с сохранением за ними традиционных наименований (порошки, ра створы и т. п.). Далее следуют отдельные виды лекарственных форм, которые характеризуются типом дисперсной системы (например, в растворах: истинные растворы, растворы высокомолекулярных соединений, золи гидрофобных коллоидов). Внутри каждой лекар ственной формы предусматривается подразделение по назначению: для внутреннего или наружного применения. Если условия назна чения однотипны, как это имеет место, например, в пилюлях (ле карственная форма исключительно для внутреннего применения) или в линиментах (лекарственная форма исключительно для на ружного применения), то последнее подразделение, естественно, ис ключается.
При составлении учебника мы также использовали интегриро ванную (комбинированную) классификацию лекарственных форм, считая ее наиболее приемлемой для фармацевтической технологии в настоящее время.
Глава 8
ТАРА И УКУПОРОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В АПТЕЧНОЙ ПРАКТИКЕ
Лекарственные средства и приготовленные лекарственные пре параты, в зависимости от их агрегатного состояния и свойств, хра нят и отпускают из аптек в соответствующей таре.
Тара применяется для защиты лекарственных средств от действия внешних факторов: света, температуры, воздуха и влаги. Следует также иметь в виду, что от свойств применяемой тары зависит дли тельность хранения и качество лекарственных препаратов, потому что материал, из которого она изготовлена, может взаимодейство вать с лекарственными средствами.
Тара и укупорочный материал должны отвечать требованиям показателей чистоты, защитных свойств, устойчивости к окружа ющей среде, внешнего вида и адгезионных свойств.
К п о к а з а т е л я м ч и с т о т ы м а т е р и а л а относится отсутствие канцерогенных, токсических свойств и постороннего за паха, сорбируемого лекарственными веществами. Все материалы должны пройти санитарно-гигиенические и токсикологические ис пытания. Необходимо разрешение Министерства здравоохранения на применение их в контакте с лекарственными средствами.
К показателям защитных свойств материа л а относятся проницаемость для паров воды, летучих веществ, газов (атмосферных и выделяемых лекарственными средствами), воды, спирта, масел, жиров, органических веществ и других, а также сорбция материалом тех ингредиентов лекарственных препаратов, которые обладают свойством проникать через материал.
К показателям устойчивости материалов к окружающей среде относятся устойчивость к атмосферным факто рам (свет, температура, относительная влажность воздуха), меха ническим воздействиям (проколы, сжатие, удары, вибрация), воз действию лекарственных средств, плесени, микроорганизмов; отсутствие химического адсорбционного и диффузного взаимодей ствия с упакованным лекарственным средством.
К п о к а з а т е л я м в н е ш н е г о в и д а относятся цвет и однородность окраски, гладкость поверхности и ее чистота (отсут ствие жировых и механических загрязнений, коррозии и т. п.).
Адгезионные показатели характеризуют способность ма териалов соединяться при помощи клеев или путем термосваривания.
В зависимости от типа материалов к ним предъявляются требо вания проверки по той или иной группе показателей.
В зависимости от назначения различают тару рецептурную, ста ционарную и материальную.
Тара рецептурная предназначена для отпуска лекарственных препаратов больным. Обычно бывает небольшого объема и удобная при пользовании. Жидкости отпускают во флаконах без притертых пробок вместимостью от 5,0 до 500,0 г, инъекционные растворы — во флаконах из нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками и металлическими колпачками под обкатку (рис. 6).
Различают номинальную и фактическую емкость стеклянной посу ды: фактическая вместимость обычно на 15—20 % больше номи нальной. Номинальная вместимость — это объем, равный объему отпускаемой во флаконе жидкости. Уровень помещаемой во фла кон жидкости не должен быть выше плечиков флакона. Отпус каемая жидкость ни в коем слу чае не должна наполнять гор лышко флакона.
Лекарственные препараты гу стой и мазеобразной консистен ции отпускают в банках, изго товленных из стекла, фарфора, пластмассы и других материа лов, вместимостью от 5,0 до 500,0 г (рис. 7).
Сыпучие лекарственные пре параты отпускают в бумажных (из писчей бумаги, пергамент ных, парафинированных или во щеных), желатиновых или крах мальных капсулах, которые помещают в бумажные пакеты или коробки. Гигроскопические сухие вещества (не разделенные на дозы) отпускают в склянках или пробирках с пробками.
Тара стационарная — так называемые «штангласы», пред назначена для хранения сыпу чих, жидких, густых и мазеоб разных лекарственных средств в ассистентской. Изготовляют ее из стекла и фарфора с притерты ми пробками объемом от 0,5 до 2 кг (рис. 8).
Для хранения вязких жидко-
стей (масла касторового, сиро-
пов, ихтиола и др.) применяют
специальные штангласы «с во-
ротничком», в которых около
внешней поверхности шейки есть рис. 8. Формы штангласов и банок (ста-
бортик, на внутренней поверхно- ционарных)
сти которого сделана выемка для стекания вязкой жидкости. Кро ме того, для сохранения веществ, выделяющих едкий пар (масло горчичное, аммиак концентрированный и др.), применяют штанг-ласы с притертой пробкой и притертым колпачком.
Штангласы не являются основным хранилищем для лекарствен ных средств. Они систематически пополняются из крупных матери альных банок или бутылей.
Тара материальная предназначена для перевозки и хранения запасов лекарственных средств в подвалах и материальных комна тах аптек. Это достаточно прочная тара значительных размеров, в которой хранят основную массу лекарственных средств (рис. 9).
Рис. 9. Виды материальной тары
В зависимости от их агрегатного состояния применяют тару, из готовленную из соответствующих материалов. Например, жидкости сохраняют в бутылях вместимостью от 3 до 30 кг; сыпучие веще ства — в банках вместимостью до 20 кг, в бумажных и тканевых мешках — вместимостью до 50 кг, в жестянках, деревянных ящи ках и бочках — до 300 кг; вещества густой консистенции хранят в фарфоровых и стеклянных банках — до 20 кг, а также в металли ческой и деревянной таре.
МАТЕРИАЛЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАРЫ
Аптечную тару изготовляют из различных материалов. Основны ми из них являются: стекло, полимеры, фарфор, металлы, картон и бумага. Основные материалы для укупорки: корка, резина, полиме ры, бумага, стекло.
Тара из неорганических материалов. Аптечная тара, изготовлен ная из неорганических материалов, применяется достаточно широ ко. Ценность ее заключается в индифферентности (фарфор, стекло) и прочности (металл), что является особенно важным для матери альной тары.
К неорганическим материалам принадлежат:
силикатные (содержащие кремнезем) — самый распространен ный вид материалов, из которого изготовляется тара стеклян ная, фарфоровая, фаянсовая, керамическая (глиняная), а так же эмалированные изделия;
металлы: жесть, алюминий, свинец, оцинкованное железо, нержавеющая сталь и др.
Тара из силикатных материалов и металлическая тара.
Тара из стекла. Из всех силикатных материалов чаще всего применяется стекло. Химический состав стекол очень разнообразный. Основной составной ча стью их является оксид кремния SiO2, который, в зависимости от состава стекла, входит в количестве от 54 до 81 %. Кроме того, в разных сортах стекла обычно содержатся оксиды натрия, калия, кальция, магния, алюминия, бария, свинца, цинка, бора и др. Состав обычного «нормального» стекла обозначается формулой Na2CaSi6O4 или Na2O-CaO-SiO2.
Окраска стекла имеет также важное значение для сохранения лекарствен ных средств. Известно, что бесцветное стекло пропускает химически активную часть спектра и поэтому на медикаменты, хранящиеся в таре из такого стекла, будет влиять свет, например, сантонин переходит в желтый хромосантонин, серебра нитрат чернеет, калия йодид буреет, растворы апоморфина гидрохло рида зеленеют и т. д.
Стеклянная посуда, предназначенная для хранения и отпуска светочув ствительных лекарственных средств и готовых лекарственных препаратов, из готовляется из оранжевого или темно-синего стекла. Такая посуда является практически непроницаемой для химически активной части спектра с длиной волны менее 5000 А(ангстрем). Вопросы окраски стекла не регламентированы и методика проверки стекол на светопроницаемость пока еще недостаточно разработана.
В основном, простое стекло поддается гидролизу, то есть образованию под действием воды заметного количества растворимых основ. Такое стекло называ ют «щелочным», и оно непригодно для хранения жидкостей, реагирующих со щелочами. Много лекарственных средств под влиянием щелочности стекла мо гут существенно изменяться, например, большинство алкалоидов выделяется в виде осадков их солей, отдельные лекарственные средства в щелочной среде легко окисляются (апоморфина гидрохлорид, адреналина гидрохлорид, фенол), сложные эфиры омыляются и т.д. Это вредное действие щелочности стекла еще увеличивается при нагревании и длительном хранении, что имеет особенно важное значение при приготовлении инъекционных растворов.
Для определения химической стойкости (щелочности) стекла любых фла конов неизвестной марки используют различные методы:
1-й метод. Отобранные на анализ флаконы в количестве не менее 5 штук от каждой партии промывают 2 раза водопроводной водой, ополаскивают 3 раза очищенной водой и заполняют очищенной водой на 3/4 объема, укупоривают и стерилизуют в паровом стерилизаторе (автоклав) при 121 °С (1,1 атм) в течение 30 минут или 100 °С в течение 1 часа.
После остывания определяют рН воды в испытуемых флаконах и сравни вают с рН очищенной исходной воды. Если разница превышает 1,7, то стекло щелочное и всю партию посуды после мытья обрабатывают по соответствую щей методике.
2-й метод. Отобранные на анализ 5 флаконов промывают, как указано выше, заполняют на 3/4 объема кислым раствором метилового красного и стерилизу ют в паровом стерилизаторе (автоклаве) при 121 °С (1,1 атм) в течение 30 минут или при 100 °С в течение 1 часа. Если после стерилизации окраска раствора изменится от красной к желтой, то стекло щелочное и подлежит после мытья обработке для освобождения от щелочности.
В табл. 3 указаны марки медицинского стекла и их совместимость с груп пами лекарственных средств. Кислотоустойчивое стекло не должно изменять ся под действием пара кислоты хлористоводородной. Уже давно назрела не обходимость в приготовлении специальной посуды высокого качества различного размера для приготовления и отпуска инъекционных растворов в аптечных условиях.
Тара из фарфора и фаянса. Этот вид тары применяется преимущественно для хранения лекарственных средств густой мазеобразной консистенции и не которых порошкообразных веществ. В химическом отношении фарфор неактив ный, малочувствительный к термическим колебаниям и сравнительно прочнее стекла. Недостатком фарфора является его ломкость и некоторая проницаемость
Таблица 3
Марки стекла, рекомендованные для упаковки лекарственных средств
|
Наименование стекла |
Марка стекла |
Рекомендуемая область применения |
|
Медицинское тарное обесцвеченное |
МТО |
Для сухих препаратов различного назначения, устойчивых к действию света. Для густых и жидких препаратов внутреннего и наружного применения, устойчивых к действию щелочного стекла и света. |
|
Медицинское слабощелочное (безборное) |
АБ-1 |
Для сухих, густых и жидких препаратов внутреннего и наружного применения, устойчивых к действию слабощелочного стекла и света. |
|
Медицинское светозащитное оранжевое |
ОС ОС-1 |
Для сухих препаратов различного назначения, неустойчивых к действию света. Для густых и жидких препаратов внутреннего и наружного применения, устойчивых к действию щелочного стекла и неустойчивых к действию света. |
|
Медицинское нейтральное |
НС-2 НС-2А НС-1 НС-3 СНС-1 |
Для инъекционных растворов и других препаратов различного назначения, устойчивых к действию света и неустойчивых к действию щелочного стекла. |
для светового луча. Тару, изготовленную из фарфора, покрывают устойчивой глазурью, которая обеспечивает непроницаемость для влаги и жиров.
Металлическая тара имеет ряд преимуществ перед силикатной (зна чительная устойчивость против механических воздействий, герметичность, воз можность придавания любой формы, относительно легкая масса и т. д.), однако она имеет существенные недостатки, ограничивающие ее применение. Так, на пример, лекарственные средства, имеющие кислую или щелочную реакцию, вза имодействуют со многими металлами. Из металлов чаще применяется жесть — для изготовления банок, бидонов, которые используют для хранения индиффе рентных веществ. Оловянные или алюминиевые трубы применяют для отпуска отдельных мазей и пр.
Тара из органических материалов. К органическим материалам принадлежат:
пластические массы — это большая группа материалов, осно ву которых составляют природные или искусственные высо комолекулярные соединения;
волокнисто-целлюлозные материалы: бумага проклеенная, бу мага парафинированная и вощеная, пергамент и подпергамент, целлофан, картон, а также изделия из дерева.
Т а р а и з п о л и м е р н ы х м а т е р и а л о в предназначена для транс портировки и хранения лекарственных средств, а также непосредственного от пуска лекарственных препаратов больным.
Полимеры представляют собой высокомолекулярные органические соедине ния, получаемые синтетическим путем. К соединениям такого типа относятся: полихлорвинил, полиэтилен, полистирол, полиамиды, полиуретаны, аминопла-сты, полиметилметакрилат, поликарбонаты и др.
Полимеры как материал для упаковки лекарственных средств должны быть нетоксичны, химически индифферентны по отношению к лекарственным веще ствам, непроницаемы для бактерий, вирусов, грибов, газов и водяных паров. Они должны быть также термостабильны, чтобы выдержать тепловую стерилизацию.
Для изготовления пластмассовой тары и упаковки применяют гранулы или пленку из полиэтилена низкой плотности (ПЭН), полиэтилена высокой плотно сти (ПЭВ), смеси полиэтиленов (ПЭС), полипропилена (ГШ), полистирола блочно го (ПсБ) и др. Для упаковывания лекарственных средств допускается применять следующие типы изделий: ОСТ 64-2-156—75 — банки и флаконы из полимерных материалов для лекарственных средств; пробирки и стаканчики; пакеты полиэти леновые для лекарственных средств; пакеты, пачки и коробки для лекарствен ных растительных средств; тара для лейкопластырей; тюбик-капельницы для глаз ных капель; шприц-тюбики разового применения; пробирки пластмассовые с пробками (для упаковки витаминов) и др.
Для изготовления аптечной тары следует рекомендовать только кислото- и щелочноустойчивые пластики, такие, как фаолиты, тефлон — продукт полиме ризации тетрафторэтилена, который выдерживает действие даже царской вод ки. Устойчивыми к щелочам являются анилино-формальдегидные пластмассы.
Имеются также определенные ограничения применения пластмассовой тары и упаковки:
— не допускается применение тары и упаковки из акрилонитрилбутадиен-стирольного пластика, полистиролов, поликарбоната для хранения лекарствен ных средств, содержащих валидол, деготь, диэтиловый эфир, камфору, метил-салицилат, скипидар, фенол, хлороформ, эфирные масла, четыреххлористый
углерод;
не рекомендуется применение тары и упаковки из полиэтилена низкой плотности и смеси полиэтиленов для хранения лекарственных средств, содер жащих спирт этиловый в концентрации более 60 %;
запрещается применение пакетов из полиэтилена и бумаги с полиэтиле новым покрытием для длительного хранения йода, камфоры, фенола, сухого концентрата наперстянки, сухого экстракта красавки и термопсиса, калия и натрия ацетата, двузамещенного фосфата натрия, кальция хлорида и др.
Тара из волокнисто-целлюлозных материалов. Целло фан представляет собой листовой пленочный материал, который состоит из реге-нированной целлюлозы. Целлофан является хорошим упаковочным материалом: он не пропускает спирт, жир, непроницаем для микроорганизмов, поэтому широ ко применяется для завертывания самых разнообразных лекарственных средств, находящихся в бумажной или подобной таре.
Вискозная. Вискоза представляет собой коллоидный раствор ксантогената цел люлозы в разбавленных щелочах. Из вискозы изготовляют коробочки, пеналы, тубы для мазей, колпачки для флаконов и др. Вискозная тара полностью пригод на для хранения в ней водных, спиртовых жидкостей, бензола, вазелина, масла персикового, а также мази ртутной. Однако, эта тара деформируется при хране нии в ней веществ кислотного или щелочного характера.
Писчая бумага представляет собой волокнистый материал, состоящий из спе циально обработанных растительных волокон, тесно переплетенных между собой и соединенных силами сцепления, возникающими между ними при обработке.
Бумажная промышленность изготавливает около 200 разных видов бумаги, которые различают по внешнему виду и физико-механическим свойствам: пис чая, для печатания, оберточная, фильтровальная, светочувствительная, светоне проницаемая, жиронепроницаемая, воздухонепроницаемая и т. д.
Писчая проклеенная бумага, достаточно прочная и мало проницаемая для воздуха и влаги, широко применяется для изготовления разной аптечной тары (материальные пакеты, мешочки, пакеты для отпуска сухих лекарственных пре паратов, капсулы для заворачивания порошков, для внутреннего выстилания ящиков и т. п.).
Пергаментная бумага широко применяется в аптечной практике, потому что имеет ряд очень важных свойств: жиронепроницаемость, почти полную влаго- и воздухонепроницаемость, значительную механическую прочность как в сухом, так и в увлажненном состоянии (разрывная длина — 5 км, сопротивление сламы ванию 200 двойных перегибов). Как упаковочный материал пергамент применя ют в качестве прокладок под пробки, в виде капсул для отпуска порошков с лету чими веществами и т. д.
Подпергамент является заменителем пергамента и имеет такие же свойства, но в меньшей мере, чем пергамент.
Парафинированная и вощеная бумага. Эти виды бумаги получают, пропиты вая писчую бумагу растопленным или растворенным в бензине парафином или воском. Как одну, так и другую бумагу применяют для изготовления капсул, в которых отпускают гигроскопичные порошки, а также для заворачивания меди цинских свечей. Для упаковки порошков и лекарственных форм, содержащих эфир ные масла, скипидар и другие вещества, растворяющие воск, парафин, указанные виды бумаги непригодны.
Картон, как и бумага, состоит из волокнисто-целлюлозных материалов, но отличается от последней большей толщиной и механической прочностью. Как аптечная тара широко применяются картонные коробки, в которых отпускают ампулы, пилюли, суппозитории, шарики и др. Изготовляются коробки разной формы и объема.
Тара из дерева. Для перевозки и хранения значительных количеств сухих лекарственных средств в качестве деревянной тары применяют бочки, ящики, фанерные коробки и пр. Следует иметь в виду, что древесина хвойных расте ний для изготовления тары мало пригодна, потому что может придавать мате риалам, хранящимся в ней, посторонний запах. Кроме того, деревянная тара мало герметична.
УКУПОРОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Готовые лекарственные препараты, помещенные в соответствую щую аптечную посуду, в зависимости от их агрегатного состояния и свойств, укупоривают при помощи пробок (корковых, резиновых, пластмассовых, полиэтиленовых, стеклянных) и крышек (пластмас совых, металлических). Для укупоривания лекарственных средств должны применяться изделия, разрешенные Министерством здра воохранения к применению в фармации.
Корковые пробки изготовляют из коры коркового дуба, культивируемого на Черноморском побережье Кавказа и Крыма. Кору снимают с коркового дуба несколько раз за период его жизни, начиная с 15—20 лет (начальный шаг), а потом через 10—12 лет до отмирания дерева. Размеры и форма пробок отмеча ются соответственными номерами (от 0 до 10).
С точки зрения качества различают такие сорта корковых пробок: «бар хатные», содержащие минимальное количество ноздреватых углублений — «сочевичек», заполненных пушистой хрупкой массой. Эти пробки эластичные и легко обминаются при помощи специального пресса; «полубархатные», име ющие больше «сочевичек», и простые корковые пробки, имеющие небольшую механическую прочность, менее эластичные и содержат значительное количе ство «сочевичек».
В аптечной практике применяют «бархатные» и «полубархатные» пробки только конической формы, которыми укупоривают шейку флакона не полнос тью, а приблизительно наполовину. Корковые пробки почти непроницаемы для воздуха, легкие; вставленные в шейку флакона, они прочно держатся, образо вывая герметичность благодаря трению и эластичности. Перед укупориванием обычно пробку обжимают на прессе по всей ее длине, иначе она может поло маться, потом подкладывают под нее кружочки пергаментной бумаги для защи ты лекарственных препаратов от загрязнения пылью из «сочевичек». Перед употреблением корковые пробки ополаскивают очищенной или обессоленной водой, после чего сушат при температуре не выше 60 °С.
Корковые пробки легко разрушаются окислителями (перекись водорода, хлор, йод и др.), крепкими кислотами и щелочами (серная, азотная кислоты, аммиак и пр.). Органические вещества вытягивают из пробки экстрактивные вещества, поэтому пробки можно применять в этих случаях только после предваритель ной обработки их абсолютным спиртом. Сохраняют их в теплом, но не очень сухом помещении, так как они пересыхают, теряют эластичность. В настоящее время корковые пробки практически не используют.
В качестве укупорочного материала широко применяются изде лия из пластмассы: крышки навинчиваемые и натягиваемые, кол пачки, пробки, прокладки. Они предназначены для герметизации флаконов, банок, пробирок, стаканчиков и т. д.
Для изготовления укупорочных средств применяют полиэтилен высокой и низкой плотности, смесь полиэтиленов, смесь полиэтиле-нов низкой плотности с полиизобутиленом (ПОВ), полипропилен, полистирол, аминопласт, картон с двусторонним пленочным покры тием из полиэтилена низкой плотности и др. Тип использованного материала указывают в сопроводительных документах.
Крышки пластмассовые (кроме аминопластовых) навинчиваемые должны применяться в комплекте с пластмассовыми прокладками или пробками, или прокладками из картона с двусторонним поли этиленовым покрытием (для экстемпоральной рецептуры и внутри-аптечной заготовки).
Крышки (аминопластовые) навинчиваемые должны применять ся в комплекте с полиэтиленовыми пробками или прокладками. Они предназначены для укупоривания нестерильных лекарственных средств различного состава.
Не допускается:
применение навинчивающихся крышек без прокладок или про бок с прокладками из целлофана, полиэтиленовой пленки, пер гаментной бумаги, других пленочных материалов;
применение прокладок из картона без полиэтиленового покры тия или с односторонним полиэтиленовым покрытием;
применение пробок без крышек для укупоривания жидких лекарственных средств, подлежащих транспортированию;
применение пластмассовых изделий для укупоривания тары с лекарственными средствами, содержащими валидол, диэти-ловый эфир, эфирные масла, метилсалицилат, хлороформ, фенол, скипидар, четыреххлористый углерод;
применение полиэтиленовых изделий с лекарственными сред ствами, содержащими этанол в концентрации более 70 %.
Пластмассовые укупорочные средства не должны придавать ле карственным веществам посторонний запах, должны фиксироваться на горловине пластмассовой и стеклянной тары и обеспечивать гер метичность укупоривания.
Пластмассовые укупорочные средства на фиксируемость испытывают следу ющими способами: прокладка не должна выпадать из навинчиваемых крышек после последовательно выполненных операций навинчивания, отвинчивания и мно гократного встряхивания прокладкой вниз. Навинчиваться крышка с прокладкой на горловину тары должна свободно, без трения; при приложении дополнительно го усилия не должна проворачиваться.
Резиновые пробки. Для укупорки растворов лекарственных ве ществ используют резиновые пробки следующих марок (см. прило жение 9 к приказу № 139 от 14.06.93 г.): ИР-21 (светло-бежевого цвета) на основе силиконового каучука; 52-369, 52-369/1; ИР-119А (черного цвета); ИР-119 (серого цвета) на основе бутилового каучу ка; 25 П (красного цвета); И-51-1, И-51-2 (серого цвета); 1000 (серо го цвета или голубого) на основе натурального каучука.
Пробки из резиновых смесей всех марок (кроме марки 1000) допускается использовать для укупорки тары с различными не-стерилизуемыми лекарственными средствами внутреннего и на ружного применения. Пробки из резиновой смеси 25 П использу ются для укупорки тары с инъекционными растворами экстемпорального приготовления.
Пробки марок ИР-21, ИР-119, ИР-119А, 52-369/1, 52-369/2 при годны для укупорки тары с водными, водно-спиртовыми и масляны ми растворами для инъекций и глазными каплями, предназначен ными для длительного хранения.
Изготовляют их из резины, не содержащей растворимых приме сей и не имеющей запаха. Этими пробками обеспечивается высокая герметичность. Они более стойкие к щелочам, кислотам и водно-спиртовым растворам, чем пробки корковые и пластмассовые.
Однако резиновые пробки марок ИР-21, ИР-119, ИР-119А, 52-369, 52-369/1, 52-369/2 несовместимы с амилнитритом, валидолом, ди-этиловым эфиром, дегтем, камфорой, кислотой карболовой, метил-салицилатом, раствором аммиака, йода, формальдегида, хлористого водорода, хлороформом, скипидаром, хлорэтилом, четыреххлорис-тым углеродом.
Резиновые пробки марок И-51-1, И-51-2, 1000, 25П несовмести мы также с маслами минеральными, жирными и эфирными, нефте продуктами, растворами перекиси водорода, калия перманганатом и другими окислителями. Все резины несовместимы с крепкими кислотами и щелочами.
Стеклянные (притертые) пробки. Для укупоривания лекар ственных средств, разъедающих резиновые и корковые пробки, применяют посуду с притертыми стеклянными пробками. Гер метичность этих пробок зависит от тщательности притирки проб ки, то есть от соответствия ее геометрической формы внутрен ней поверхности шейки флакона.
Обычно на пробке и на шейке флакона ставят номер, чтобы после мойки их не перепутали. Герметичность проверяют так. Флакон, укупоренный стеклянной при тертой пробкой, наполняют на 1/2 полного объема водопроводной водой, обтира ют внутреннюю поверхность горловины досуха, закрывают пробкой и выдержи вают по 5 минут в положении укупоркой вниз, а затем в боковом положении. Не должно быть следов просачивания воды. Вода может быть подкрашена метилено-вым синим или другим контрастным красителем.
К недостаткам стеклянных пробок, кроме их значительной массы, следует отнести так называемое «засасывание» пробки при хранении щелочей, которое бывает в результате разъедания стекла, а также прилипания пробки, происхо дящее при хранении смолоподобных жидкостей. Кроме того, причиной засасы вания может быть повышение температуры, шейка флакона расширяется, и пробка вследствие своей массы опускается и прочно оседает в шейке, при этом обычным способом вытянуть ее не удается. В этих случаях разогревают шейку флакона или штангласа горячей водой, а потом осторожно постукивают по го ловке пробки деревянным предметом.
МОЙКА И ОБЕЗЗАРАЖИВАНИЕ ПОСУДЫ
Качество отпускаемых лекарств и сроки их хранения в значи тельной мере зависят от чистоты посуды. Аптечная посуда при транс портировании загрязняется пылью и упаковочными материалами (со ломой, стружкой и т. п.), в которых могут быть самые разнообразные болезнетворные микробы — споры столбняка, бак терии газовой гангрены и др. Поэтому всю посуду следует стара тельно очищать, обезжиривать, мыть и обеззараживать (приложе ние 8 к приказу МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г.). Мойка посуды проводится в моечной комнате, в которой должны быть выделены и промаркированы раковины для мытья посуды, предназначенной для инъекционных растворов и глазных капель, внутренних и на ружных лекарственных форм. В этих раковинах моется посуда (бал лоны, мерные цилиндры, воронки, ступки и т. п.), используемые при приготовлении лекарственных форм. Запрещается пользоваться этими раковинами для мытья рук.
Обработка стеклянной тары. Освобожденную от упаковочного материала стеклянную посуду ополаскивают снаружи и внутри во допроводной водой для удаления механических загрязнений и ос татков лекарственных веществ, затем в специальном баке замачи вают в растворе моющих средств, подогретом до 50—60 С в течение 20—25 минут.
Сильно загрязненную посуду замачивают более продолжительное время (2—3 часа). Посуду, содержащую остатки жира, предва рительно обезжиривают 3—5 %-ным раствором зеленого мыла или 0,5—2 %-ным раствором моющих средств.
В качестве моющих средств при ручной мойке посуды разреша ется использовать теплую водную взвесь горчицы (1:20) и раствор натрия гидрокарбоната 0,5 %-ный с мыльной стружкой (мыло хо зяйственное без отдушки ГОСТ 790—89).
Для автоматической и ручной мойки аптечной посуды разреша ется использовать моющие средства: «Айна», «Лотос», «Астра», «Лотос-автомат», «Маричка» (ГОСТ 25644—88) в виде 0,5%-ных растворов; СМС — средство моющее синтетическое, порошкообраз ное (ГОСТ 25644—88) — 1 %-ный раствор и другие согласно прило жению 11 к приказу МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г.
После замачивания в растворе моющего средства посуду моют в этом же растворе при помощи ерша или моечной машины. Для пол ноты смывания моющих средств, содержащих поверхностно-актив ные вещества, ополаскивают 5 раз проточной водопроводной и 3 раза очищенной водой, заполняя флаконы и бутылки полностью. При автоматическом ополаскивании в зависимости от типа моечной ма шины время выдержки в режиме ополаскивания от 5 до 10 минут.
После обработки моющими растворами горчицы или натрия гидрокарбоната с мылом достаточно пятикратного мытья водой (2 раза водопроводной и 3 раза очищенной).
Стеклянная тара, предназначенная для упаковки глазных капель, глазных мазей, мазей, применяемых для лечения ран и слизистых оболочек, после обработки, как указано было выше, должна быть простерилизована горячим воздухом в сухожаровых стерилизаторах (сушильных шкафах) при температуре 180 °С — 60 минут.
Перед мытьем стеклянную аптечную посуду (из инфекционных от делений больниц) в обязательном порядке дезинфицируют при помо щи соответствующих растворов: раствором активированного хлорами на 1 %-ного; свежеприготовленным раствором перекиси водорода 3 %-ным с содержанием 0,5 % моющих средств и др. (приложение 1 к приказу МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г.).
Приготовление вышеперечисленных растворов проводится таким образом:
1. Растворы активированного хлорамина (используются для дез инфекции стеклянной аптечной посуды) готовят путем его раство рения в водопроводной воде, лучше подогретой до температуры 55±5 °С, с последующим добавлением активатора (хлористого, сер нокислого или азотнокислого аммония) в количестве, равном коли честву активного хлора в препарате. При использовании как акти ватора раствора аммиака его берут в 8 раз меньше.
Для приготовления 1 л раствора активированного хлорамина 1 %-ного добавляют 2,6 г аммониевых солей или 0,324 г аммиа ка. Для приготовления 10 л раствора количество навески увели чивается в 10 раз.
Растворы хлорамина сохраняют активность на протяжении 15 суток, активированные растворы хлорамина используют сразу пос ле приготовления. Хлорамин хранят в посуде из темного стекла с притертой пробкой, не допуская действия света и влаги.
2. Растворы перекиси водорода с моющими средствами готовят в чистой посуде (стеклянной или эмалированной) путем разведения пергидроля водопроводной водой (пергидроль добавляют к воде) с последующим добавлением моющего средства.
Срок хранения раствора перекиси водорода 7 суток.
Пергидроль сохраняют в бутылях, покрытых кожухом, в темном прохладном месте под замком. Переносить его необходимо в закры той посуде, избегая разбрызгивания.
Работая с пергидролем и хлорамином, следует соблюдать прави ла техники безопасности: проводить работу в перчатках, предохра нительных очках и с четырехслойной марлевой повязкой. При попа дании пергидроля и хлорамина на кожу их немедленно смывают водой. После дезинфекции посуду ополаскивают водопроводной во дой, а затем очищенной и высушивают при температуре не ниже 80 °С. Повторное использование одного и того же дезинфицирующе го раствора не допускается. В табл. 4 приведен состав моющих средств из расчета на 1 и 10 л раствора.
Обработка пластмассовой тары. Пластмассовая тара также подвер гается санитарно-гигиенической обработке. Пластмассовые канист ры, банки, флаконы, стаканчики моют в течение 2—3 минут в на гретом до 60±5 °С 0,5 %-ном растворе хозяйственного или банного мыла, 0,5 %-ном растворе моющего средства «Лотос» или «Астра» или в растворе горчицы. Вымытые изделия ополаскивают 4—5 раз водопроводной водой для удаления моющих средств, затем выдер живают в течение 20 минут в водопроводной воде, нагретой до тем пературы 60±5 °С или в течение 2—3 часов в водопроводной воде комнатной температуры, после чего изделия ополаскивают 2—3 раза очищенной или обессоленной водой. При мойке изделий допускает ся применение ершиков, не допускается замачивание изделий в рас творе моющих средств, применение абразивных средств и других нерастворимых в воде веществ. Моющие средства не должны содер жать парфюмерную отдушку.
Обеззараживание пластмассовой тары производят в случаях, пре дусмотренных регламентом производства лекарственных средств. Пластмассовые изделия предварительно подвергают санитарно-ги гиенической обработке (сушка может быть исключена), затем поме щают в специальный сосуд, где выдерживают в 6 %-ном растворе перекиси водорода в течение 40 минут при комнатной температуре, ополаскивают 4—5 раз свежеприготовленной очищенной или обес соленной водой, после чего их хранят в том же сосуде, закрытом крышкой, но не более 24 часов до использования. Допускается тару объемом 0,5 л и более вместо обработки в специальном сосуде запол нять 6 %-ном раствором перекиси водорода доверху.
Изделия, изготовленные из термостойких пластмасс (полипропи лен, полиэтилен высокой плотности, смесь полиэтиленов), допускается обеззараживать путем кипячения в воде или обработки текучим па ром в течение 1 часа. Изделия должны быть разукомплектованы и по гружены в воду полностью. Автоклавирование указанных изделий до пускается после предварительной проверки части изделий из указанной партии на отсутствие деформации после автоклавирования.
Пластмассовые изделия следует хранить в комнатных условиях вдали от отопительной системы и нагревательных приборов в плотно закрывающихся пыленепроницаемых шкафах, выкрашенных внут ри светлой масляной краской. Действие прямых солнечных лучей и бактерицидного излучения не допускается. Помещение, где хранят ся полимерные изделия, не должно содержать паров аммиака, фено ла, формальдегида, хлоралгидрата, хлористого водорода, эфирных масел и других летучих веществ, обладающих сильным запахом, не приятным вкусом или высокой химической активностью.
При хранении лекарственных веществ в пластмассовой таре и упа ковке необходимо соблюдать дополнительные предосторожности. Так, летучие и пахучие лекарственные вещества должны храниться в от дельном помещении или в отдельном шкафу. Образцы тары и упаков ки, содержащие разнородные лекарственные средства, не должны со прикасаться. Длительное хранение запасов лекарственных веществ в тонкопленочной упаковке в аптечных условиях не рекомендуется. Материальные запасы лекарственных веществ целесообразно хранить в пластмассовой таре, максимально заполненной доверху.
Обработка пробок. Порядок обработки резиновых п р о б о к. Новые резиновые пробки обрабатывают таким способом. Их моют вручную или в стиральной машине в горячем 55±5 °С 0,5%-ном растворе моющих средств «Лотос», «Астра» или других на протяжении 3 минут (соотношение массы пробок и массы раство ра моющего средства 1:5); промывают 5 раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей, и 1 раз очищенной водой;
кипятят в 1 %-ном растворе натрия гидрокарбоната на протяжении 30 минут, промывают 1 раз водопроводной водой и 2 раза очищен ной. Потом помещают в стеклянные или эмалированные емкости, заливают очищенной водой, закрывают и выдерживают в паровом стерилизаторе при температуре 120±2 °С в течение 60 минут, воду после этого сливают и пробки еще раз промывают водой очищенной.
После обработки пробки стерилизуют в биксах в паровом стерили заторе при температуре 120±2 °С на протяжении 45 минут. Стериль ные пробки хранят в закрытых биксах не более 3 суток. После рас крытия биксов пробки должны быть использованы в течение 24 часов.
При заготовке про запас резиновые пробки после обработки, как указано выше, не подвергая стерилизации, сушат в воздушном сте рилизаторе при температуре не выше 50 °С в течение 2 часов и хра нят не более 1 года в закрытых биксах или банках в темном про хладном месте. Перед использованием резиновые пробки стерилизуют, как указано выше.
Алюминиевые колпачки, которые используются вместе с резино выми пробками при укупорке флаконов и бутылок, обрабатываются таким способом: выдерживают 15 минут в 1 или 2 %-ном растворе моющего средства, подогретом до температуры 75±5°С, потом ра створ сливают и колпачки промывают проточной водопроводной во дой. Чистые колпачки сушат в воздушном стерилизаторе в биксах при температуре 55±5 °С. Хранят в закрытых емкостях (биксах, бан ках, коробках) в условиях, исключающих их загрязнение.
Порядок обработки полиэтиленовых пробок. Новые полиэтиленовые пробки несколько раз промывают горячей (55±5 °С) водопроводной водой, ополаскивают водой очищенной и стерилизуют путем погружения в свежий 6 %-ный раствор перекиси водорода на 6 часов, после чего промывают водой очищенной и сушат в сушильном шкафу при температуре 55±5 °С. Высушенные пробки хранят в стерильных банках с притертыми пробками, биксах на протяжении трех суток в условиях, исключающих их загрязнение.
Порядок обработки пластмассовых завинчива ю щ и х п р о б о к. Новые пластмассовые пробки несколько раз про мывают горячей (55±5 °С) водопроводной водой и сушат в сушиль ном шкафу при температуре 55±5 °С. Высушенные пробки хранят в закрытых коробках, ящиках и т. п. в условиях, исключающих их загрязнение.
Контроль качества вымытой посуды. Степень чистоты вымытой посуды контролируют визуально на отсутствие посторон них включений и равномерность стекания воды со стенок флаконов после их ополаскивания.
После ополаскивания пробок в проточных водах также должны отсутствовать механические включения в виде волокон или капель ных включений, видимых невооруженным глазом. Для определения механических включений в проточных водах после ополаскивания пробок отбирают смыв в количестве 200 мл в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 250 мл, встряхивают на протяже нии 5 секунд и после окончания выделения пузырьков воздуха вно сят в зону просмотра и просматривают в течение 30 секунд.
П о л н о т у с м ы в а синтетических моющих и моюще-дезинфи-цирующих средств определяют по величине рН потенциометричес-ким методом. После последнего ополаскивания посуды или пробок рН проточной воды должен соответствовать рН исходной воды.
Глава 9
ИЗМЕРЕНИЯ ПО МАССЕ И ОБЪЕМУ В АПТЕЧНОМ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ
Основными операциями, которые применяются в процессе при готовления лекарственных препаратов, являются дозирование, свя занное с измерением массы вещества, и отмеривание ее в определен ных порциях (дозах). В аптечной практике наиболее применяемыми методами дозирования являются отвешивание и отмеривание по объе му и каплями.
От точности исполнения указанных операций зависит фармако логическое действие приготавливаемых лекарственных препаратов, а значит, их лечебное действие на организм. Дозирование проводит ся при помощи специальных приспособлений, к которым предъяв ляются соответствующие требования, и при этом пользуются мет рологической системой мер, которая является общепринятой и обязательной в нашей стране.
ДОЗИРОВАНИЕ ПО МАССЕ
Виды весов. Одним из самых распространенных способов дозирова ния является отвешивание, которое осуществляется при помощи весов.
Весы представляют собой прибор, предназначенный для опреде ления весовой массы лекарственных средств по способу сравнения ее с эталонами масс (с условно принятыми единицами — гирями).
Весы — один из древнейших измерительных приборов. Еще за 3000 лет до нашей эры египтяне применили весы в виде равноплечего коромысла с подня тыми чашечками. Впервые принцип неравноплечего коромысла был использо ван древними арабами. Созданные ими весы являются разновидностью безмена, который широко применялся в Древней Руси.
В 1670 г. были изготовлены настольные весы с верхними чашечками, в 1818 г. — десятитысячные и немного позже — сотенные весы. Во второй по ловине XIX в. появились шкальные платформенные весы, автоматические и пружинные, в 20-х гг. ХХ в. — циферблатные весы. Большое значение в деле разработки конструкций весов имеют работы Д. И. Менделеева, А. Н. Добро хотова и др.
По конструкционным признакам различают гидростатические, пружинные и взвешивальные весы.
C точки зрения метрологической характеристики (устойчивость, постоянство показаний, точность и чувствительность) различают весы:
метрологические — предназначенные для сверки массы рабочих эталонов с государственным эталоном. Это весы высшей точности, специальной конструкции, за их колебаниями наблю
дают из соседней комнаты при помощи специальных оптических устройств;
образцовые — для сверки и проверки гирь; аналитические — для взвешивания при точных химичес ких анализах;
технические — 1, 2 и 3-го классов.
Для приготовления лекарственных препаратов в условиях ап течной практики применяют равноплечие весы 2-го класса: техни ческие аптечные (тарирные) и ручные аптечные. В материальной применяют обычные настольные чашечные весы, а для больших грузов — десятичные и сотенные весы.
Тарирные технические весы 2-го класса бывают марки ВКТ — весы тарирные технические на колонке (весы Мора), марки Т-2 — весы технические, марки ВА-4 — весы технические аптечные.
Тарирные весы служат для отвешивания твердых, густых и жид ких веществ. Изготавливаются они с пределами допустимых нагру зок от 50 г до 1 кг. Тарирными их называют потому, что дозирова нию по массе всегда предшествует операция тарирования — уравновешивания массы тары с помощью дроби или другого тариро-вочного материала.
Весы технические аптечные (рис. 10) представляют собой рав ноплечий рычаг первого рода. Равноплечее коромысло 2 (изготовлено из спла вов меди, алюминия или стали) с симметричными плечами, может быть сплош ным или с вырезами для уменьшения его веса; в коромысле вмонтированы три призмы: одна опорная 1 и две грузоприемные 3. Острия призм находятся в одной площади на одинаковых расстояниях одно от другого, причем острие опор ной призмы, повернутое на подушку 20, укрепленной на верхнем конце стерж ня арретира 19. Стержень арретира располагается внутри колонки 18 и вер тикально перемещается от эксцентрированного механизма. На острия грузоподъемных призм (повернутых острием вниз) подвешены серьги 6 с дуж ками 7 и находящимися на них съемными чашками 10. Весы снабжены регуля торами равновесия 4, стрелкой 8 и шкалой 9 для определения равновесия и чувствительности весов. Отвес 12 и указатель отвеса 13 служат для определе ния горизонтального положения весов. Кронштейн 5 обеспечивает поддержание коромысла в нерабочем состоянии при опущенном арретире, а ручка арретира 14 — плавную нагрузку весов и разгрузку призм в нерабочем состоянии. Весы монтируются на подставке 11 с помощью фасонного болта 15. Внизу к подстав ке прикреплены вращающиеся подвиж ные ножки 16 со звездчатыми контргай ками 17, которые служат для установки весов в горизонтальном положении.
Весы технические ВА-4 2-го класса согласно ТУ 64-1-1065—79 имеют следующие технические ха рактеристики: диапазон измере ний 0,1—1 кг, допускаемая по грешность при 10 % нагрузке ±60 мг и при 100 % нагрузке ±100 мг.
Весы ручные аптеч ные (рис. 11) марки ВР (ГОСТ 7328—61) предназначены для до зирования по массе сухих лекар ственных веществ в количествах от 0,02 до 100,0 г, а также для
проведения технических анали зов. В зависимости от допустимой предельной нагрузки ВР бывают нескольких типоразмеров: ВР-1,
ВР-5, ВР-20 и ВР-100.
ВР состоят из коромысла 1, не сущего стрелку 4 и опирающегося своей опорной призмой на кольце образную подушку, запрессован ную в обоймице с кольцом 3. Щеч ки 5 предохраняют призму от соскальзывания с обоймицы. На концах коромысла укреплены гру-зоприемные призмы 6, на которые надеты серьги 7. К последним на шелковых шнурах подвешены пла стмассовые чашечки 8.
Учитывая санитарно-гигиеничес кие требования, для подвешивания чашек весов целесообразно исполь зовать тонкие нити из синтетических материалов или цепочки из нержа веющей стали. Ручные весы не име ют отсчетной шкалы. Момент равно весия определяют по совпадению указательной стрелки с обоймицей.
Для взвешивания ручные весы берут за кольцо обоймицы большим и указательным пальца ми левой руки, так, чтобы сред ний и безымянный пальцы, не касаясь обоймицы, могли ограни чивать колебания стрелки как в одну, так и в другую стороны, а после взвешивания — придержи вать стрелку внутри обоймицы (рис. 12). В нерабочем состоянии весы сохраняют в подвешенном виде на крючке специального штатива, как показано на рис. 13, или же укладывают в коробку. Это необходимо для предохране ния призм весов от излишнего истирания.
Широкое применение находят электронные весы, выпус каемые различными фирмами (рис. 14).
Весы настольные об-ы к-н овенные (весы Беранже) применяют для взвешивания веществ, не требующих значи тельной точности, потому что
они менее чувствительные, чем рецептурные. Изготовляют их гру зоподъемностью от 500 г до 20 кг.
Десятичные и сотенные весы применяют в склад ских помещениях для взвешивания грузов в виде бочек, ящиков, баллонов и др. В результате неравноплечия эти весы дают возмож ность уравновешивать на их платформе груз гирями в 10 и соответ ственно в 100 раз меньшей массы. Для десятичных весов применяют обычные гири, а для сотенных — в виде специальных пластинок для нанизывания их на вертикальный стержень.
МЕТРОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВЕСОВ
Весы, независимо от их конструкции, должны иметь такие мет рологические свойства.
Устойчивость — способность весов, выведенных из состояния равновесия, быстро возвращаться к первоначальному положению.
Устойчивость весов достигается при условии, если их коромысло находится в состоянии устойчивого равновесия. Устойчивость весов зависит также от отдаленности центра от точки опоры, причем, чем ниже размещен центр весов, тем больше устойчивость и тем труднее их вывести из состояния равновесия, а соответственно ниже их чув ствительность.
Проверка устойчивости проводится следующим образом: весы, находящиеся в равновесии, необходимо вывести из положения рав новесия, слегка коснувшись чашки. Подсчитать количество колеба ний стрелки весов до возвращения ее в положение равновесия. Если стрелка совершила не более 4—6 колебаний, можно считать, что весы устойчивы.
Постоянство показаний — способность весов показывать одни и те же результаты при многоразовых определениях массы тела, проводимых на этих весах в одних и тех же условиях.
Проверка постоянства показаний проводится следующим обра зом: весы должны находиться в положении равновесия. На техни ческих аптечных весах уравновешивают, например, флакон с мас сой гирь. Если все 3 раза масса взвешиваемого тела одна и та же, то весы обладают постоянством показаний. Если результаты не совпа дают, то это значит, что острия призм не вполне параллельны, сме щены. Кроме того, на постоянство показаний большое влияние ока зывает величина трения в подвижных контактах весов. Затупленность призм и их загрязненность приводит к нарушению постоянства показаний весов. Поэтому весы в нерабочем состоянии должны храниться так, чтобы избежать затупленности призм.
Причиной непостоянства показаний весов является несовершен ство устройства весов (например, незаметное смещение отдельных частей при пользовании ими), а также условия, в которых произво дится взвешивание (например, одностороннее нагревание коромыс ла (электрическая лампа, солнечные лучи и пр.), вследствие чего может произойти удлинение одного плеча).
Чувствительность — способность весов показывать минималь ное изменение нагрузки в момент равновесия.
При этом чем меньше разница в весе гирь, которую можно оп ределить этими весами, тем выше их чувствительность и тем точ нее результаты взвешивания.
Чувствительность весов прямо пропорциональна длине плеча ко ромысла и обратно пропорциональна массе коромысла, нагрузке ве сов (массе чашек, груза, перегруза), величине прогиба коромысла, расстоянию от точки опоры до центра тяжести коромысла.
Чувствительность весов определяется формулой:
S = L 7_
(2P + p) ■ h + R ■ m X '
где S — чувствительность, мм/мг;
L — длина плеча коромысла, мм; P — масса чашки с грузом, мг;
p — масса перегруза, выводящего весы из состояния равновесия, мг;
h — расстояние от точки опоры до линии, соединяющей острия грузоподъемных
и опорной призм (величина прогиба коромысла), мм; R — масса коромысла, мг;
m — расстояние от точки опоры до центра тяжести коромысла, мм;
Z — длина стрелки, мм;
X — цена деления шкалы, мм.
Из формулы следует, что величины L, R, m, Z, X зависят от конструкции весов.
В наибольшей степени на величину чувствительности весов влияет величи на прогиба коромысла h. Весы с прямолинейным коромыслом характеризуются тем, что острия опорной и грузоприемных призм находятся на одной прямой линии (прямолинейность весов). При этом величина h = 0, а уравнение прини мает вид:
и — ,
R • m
то есть чувствительность весов становится независимой от величины нагрузки весов. Это возможно лишь при взвешивании минимальных количеств. На прак тике даже незначительное определение массы вызывает прогиб коромысла и влияет на чувствительность весов. С увеличением нагрузки весов, как следует из формулы, их чувствительность уменьшается. Прогиб коромысла при этом может быть недопустимо большим, а коромысло необратимо деформироваться, то есть весы выйдут из рабочего состояния. Во избежание этого необходимо во время взвешивания не превышать величины предельно допустимой нагрузки, обозначенной на коромысле весов.
Чувствительность весов зависит от ряда факторов.
От расположения центра тяжести коромысла по отношению к точке его опоры. Весы будут иметь наибольшую чувствительность при достаточной устой чивости в том случае, когда центр тяжести коромысла лежит как можно ближе к точке опоры, но во всяком случае ниже этой точки.
От массы коромысла. Чем меньше масса коромысла, тем большую чувстви тельность при всех прочих условиях будут иметь весы. Для облегчения коро мысла в нем делаются вырезы круглой или иной формы.
От длины плеч коромысла. Теоретически, чем больше длина плеч коромыс ла, тем больше его чувствительность. Однако практически нецелесообразно из готовлять коромысла с длинными плечами, так как удлинение коромысла ведет к увеличению его массы, что вызывает уменьшение чувствительности. Наряду с увеличением длины коромысла значительно возрастает прогиб его от действия груза, вследствие чего понижается центр тяжести коромысла и чувствитель ность весов уменьшается. Поэтому практически коромысла делают с как можно более короткими плечами.
На чувствительность весов оказывает влияние величина трения между приз мами и подушками: чем больше трение, тем меньше чувствительность, чем ост рее призмы, тем чувствительность больше. Поэтому призмы делают острыми из закаленной стали. Износ-затупление призм приводит к увеличению трения, и, следовательно, к уменьшению чувствительности весов.
Следует отметить, что большинство весов, служащих для взвешивания с большей точностью (в том числе тарирные и ручные), имеют длинные стрелки. Это объясняется тем, что увеличение длины стрелки весов позволяет наблюдать и отсчитывать незначительные угловые отклонения коромысла, так как чем больше радиус (длина стрелки), тем больше длина дуги, соответствующей от клонению коромысла на один и тот же угол.
Проверка чувствительности весов проводится путем определе ния минимальной нагрузки (мг), вызывающей стандартное отклоне ние стрелки от положения равновесия. За стандартное отклонение принимают отклонение стрелки, равное 5 мм (или трем делениям шкалы) для тарирных весов и выход стрелки из обоймицы до поло вины своей длины с образованием угла, равного приблизительно 5°, для ручных весов.
Чувствительность, выраженную абсолютным значением груза, вы зывающего стандартное отклонение стрелки, называют абсолютной чувствительностью (£а6с), или абсолютной ошибкой взвешивания.
Чувствительность ручных и тарирных весов определяют в трех положениях: нагруженных на 1/10 предельной нагрузки, предельно нагруженных и ненагруженных. Если груз, соответствующий вели чине допустимой погрешности (установленной ГОСТом) для данного типа весов (табл. 5), помещенный на одну из чашек таких весов, вызывает стандартное отклонение стрелки, то весы считаются чув ствительными.
Так весы технические ВКТ-1000 имеют следующие величины по грешностей:
ненагруженных — 20 мг;
с 1/10 максимальной нагрузки — 60 мг;
максимально нагруженные — 100 мг.
При определении величины чувствительности этих весов при 1/10 нагрузки поступают так: весы приводят в состояние равновесия, на каждую чашку помещают гири массой по 100,0 г, уравновешивают весы, затем постепенно нагружают правую чашу весов гирьками (от меньшей к большей). Груз, вызывающий стандартное отклонение стрелки, показывает абсолютную чувствительность. Если величина дополнительной нагрузки больше допустимой погрешности (60 мг), например 80 мг, весы считают нечувствительными. Их изымают из пользования и направляют на проверку до срока клеймения. Анало гично проводят определение чувствительности при ненагруженных и при предельной нагрузке весов.
Чувствительность весов можно определить и таким образом: при трех состояниях весов, приведенных в положение равновесия, на одну из чашек кладут гирю массой, соответствующей величине до пустимой погрешности. Если во всех трех случаях стрелка весов отклонилась на расстояние 5 мм (или 3 деления по шкале), то весы обладают достаточной чувствительностью. Если стрелка отклонилась на расстояние менее, чем 5 мм, то такие весы недостаточно чувстви тельные и ими пользоваться нельзя.
Что касается определения чувствительности ручных весов, то оно осуществляется аналогичным путем по стандартному отклонению стрелки. В этих случаях чувствительность весов выражается числом миллиграммов, вызывающих необходимое отклонение стрелки.
На практике большое значение имеет так называемая относитель ная чувствительность, которая может указать относительную ошиб ку взвешивания (точность дозирования).
Относителъная чувствительность весов S может быть выраже-
iJ отн А
на отношением минимального груза P, вызывающего заметное откло нение стрелки от нулевого положения шкалы, к нагрузке n, лежащей на одной чашке весов, потому что чувствительность весов может не много варьировать в зависимости от величины нагрузки:
S0TH = — ■ 100% или S0TH = ^ ■ 100%.
N n
Если, например, весы нагрузить гирями по 100,0 г на каждую чашечку и поместить дополнительный груз, равный 0,05 г, который дает стандартное отклонение стрелки, то относительная чувствитель ность весов равна:
S 0TH = — = 0,0005.
0тн 100
Значит, на этих весах можно взвешивать груз, равный 100,0 г, с точностью 0,0005 его настоящей массы, то есть относительная ошиб ка не превышает 0,05 % (0,0005*100). Такие весы можно считать достаточно чувствительными.
Определение ошибки взвешивания. На одних и тех же весах груз можно взвесить с различной точностью. Наибольшая точность мо жет быть получена тогда, когда навеска близка по значению к наи большей допустимой нагрузке весов. Ошибка взвешивания возрас тает, если переходят границу предельной или минимальной нагрузки, которая обозначена на коромысле данных весов.
Чтобы сделать вывод, насколько правильно выбраны весы для определения массы вещества, надо установить точность взвешива ния или относительную ошибку (в %).
Например, необходимо взвесить массу 0,06 г. Какими весами при
этом следует воспользоваться? Для весов ВР-100 величина 0,06 г близ-
ка к ненагруженным весам, поэтому S 6 по табл. 5 равна 0,005 г,
а S — 8%: аС
отн
S 0,005 ■ 100
S отн = 0,06 =±8%-
Для весов ВР-1 величина массы 0,06 г близка к ненагруженным весам, поэтому Sa6c (табл. 5) — 0,002 г, а Soth — 3,6 %:
0,002 ■ 100
S отн — = ±3'6%-
Таким образом, для взвешивания массы 0,06 г нужно использо вать ручные весы ВР-1.
Расчет относительной ошибки взвешивания можно осуществить путем составления соответствующей пропорции.
Например, рассчитать относительную ошибку при взвешивании 0,1 г натрия хлорида на ВР-1. По табл. 5 находят ошибку, допусти мую при нагрузке 0,1 г. Так как навеска наиболее близка по значе нию к 1/10 предельной нагрузки, а не к предельной нагрузке или к ненагруженным весам, то допустимая погрешность Soth равна 0,003 (3 мг). Составив пропорцию, находят ошибку взвешивания (х), ко торая составляет ±3 %:
0,1 —0,003 „ 100 ■ 0,003
S отн - — - ±3% .
100— x 0,1
При взвешивании на этих же весах большего количества натрия хлорида 0,9 г (навеска наиболее близка по значению к предельной нагрузке ВР-1) допустимая погрешность равна 0,005 (5 мг). Относи тельная ошибка в этом случае составляет ±0,55 %:
0,9 — 0,005 S 100 ■ 0,005
S отн — — ±0, 5 5 /о .
100— x 0,9
Точность или правильность — способность весов показывать правильное соотношение между массой взвешиваемого вещества и соответствующими гирями.
Точность или правильность весов зависит от таких факторов:
от равноплечности коромысла весов;
от параллельности острия опорной и грузопринимающих призм;
от положения центра тяжести весов коромысла, который дол жен лежать точно на вертикали, проходящей через точки опо ры, которые находятся ниже нее;
от равенства массы чашек.
Если весы отвечают указанным требованиям, то их коромысло дол жно находиться в горизонтальном положении, а показчик равновесия (стрелка) — строго вертикальном как при пустых, так и при нагру женных одинаковым грузом чашечках. Вследствие невозможности обеспечить у весов абсолютно точное равенство плеч и в связи с тре нием, создающимся в опорных деталях коромысла при его колебани ях, весы всегда имеют ограниченную точность. В связи с этим для всех весов установлены максимально допустимые погрешности и весы счи таются правильными (верными), если их погрешности не превыша ют установленных значений.
Проверка точности весов проводится при 1/10 максимальной нагрузки, при полной нагрузке и ненагруженных весах.
Например, необходимо определить точность технических весов с максимальной нагрузкой 1 кг. Для этого на левую чашку помещают гирю, равную 1/10 максимальной нагрузки, 100,0 г, а на правую — тарирный стакан с дробью и добиваются равновесия. Затем при нера бочем положении арретира гирю и груз меняют местами и переводят арретир в рабочее положение. Стрелка весов при перемене местами гири и груза должна прийти в положение равновесия. Если равнове сие восстанавливается, то весы верны (равноплечи). При отсутствии равновесия на поднявшуюся чашку весов добавляют груз-допуск (мил лиграммовый разновес), равный величине погрешности (см. табл. 5). Это должно привести весы в состояние равновесия или отклонить стрелку в противоположную сторону не более чем на 5 мм. Вес добав ленных гирь в этом случае будет являться величиной неравноплечно-сти весов. Если этого не произойдет, весы не обладают достаточной точ ностью, они неравноплечи. Неравноплечие весы применять нельзя, так как они не будут давать точные показатели массы взвешиваемо го вещества.
Гири и разновес. Разновес представляет собой набор гирь. Гири — это меры определенно установленной массы (веса), служащие для измерения массы тела по весу.
Взвешивая тело, мы сравниваем его массу с величиной, приня той за единицу по Международной метрологической системе мер. За единицу массы принимается килограмм. В повседневной аптечной практике основной единицей измерения массы лекарственного сред ства является грамм — тысячная доля килограмма. Названия низ ших единиц долей грамма образуются с помощью латинских при ставок «деци» (0,1), «санти» (0,01), «милли» (0,001). В рецепте слово «грамм» или его обозначение «г» опускается. Всякое число в рецепте, обозначенное десятичными знаками, целыми или дробны ми, принимается за выражение количества вещества в граммах, если нет других обозначений.
В зависимости от назначения различают такие гири:
образцовые, изготовляемые из золота, платины и медных сплавов;
аналитические, изготовляемые из медных сплавов и ста ли с тщательно отполированной поверхностью, покрытой золотом, платиной, никелем или хромом;
технические 1, 2 и 3-го классов.
В аптечной практике применяются технические гири 2-го класса в виде специальных наборов (разновесов): крупного (граммового), со держащего гири от 1,0 до 500,0 г, и мелкого (миллиграммового), содержащего гири от 0,01 до 0,500 г. Граммовый разновес из
готавливают из латуни или угле родистой стали с никелевым или хромовым покрытием для пре дохранения от окисления. Повер хность гирь должна быть глад кой, без трещин, царапин и т. п. Гири имеют форму прямых ци линдров с головками. Милли граммовые гири изготавливают из мельхиора или алюминия в виде разной формы пластинок: треугольников, квадратов, шес тиугольников.
Для защиты от внешних вли яний и повреждений гири хранят в специальных коробках с гнез дами (рис. 15).
Гири должны содержаться в чистоте, для чего периодически их очищают от пыли и жира, про мывая в мыльной теплой воде или в органических растворителях (спирте, бензине), после чего тща тельно вытирают насухо мягкой тканью. Брать их необходимо только пинцетом, чистить гири разными полирующими средства ми категорически запрещается.
Гири и весы подвергают про верке и клеймению один раз в год. Исправность весового хозяй ства аптечных учреждений контролируется представителями мест ных отделений Государственного комитета стандартов, мер и изме рительных приборов. При этом на коромысло ручных и тарирных весов наносится клеймо с указанием года проверки (выбивают две последние цифры, например, цифра 97 означает, что проверка весов была проведена в 1997 г.).
Правила взвешивания на технических и ручных равноплечих весах. Прежде чем начать взвешивание, нужно проверить соответ ствие весов выше указанным метрологическим свойствам, то есть убедиться в их точности, чувствительности, неизменности показа ний и устойчивости. Необходимо придерживаться предельной и мини мальной нагрузок, установленных для данных весов.
Перед работой весы следует осмотреть, протереть марлевой салфеткой, смоченной спирто-эфирной смесью, убедиться в их равновесии в ненагруженном состоянии. Если весы не уравнове шены, то их уравновешивают при помощи регуляторов, помещен ных на концах коромысла.
Как правило (для удобства), гири помещают на левую чашечку весов, а взвешиваемое лекарственное средство — на правую.
При взвешивании лекарственных и вспомогательных веществ их названия ассистент читает трижды: снимая с вертушки, при отвешивании и возвращении штангласа на место. Подсчет мас сы гирь производится дважды — в начале взвешивания и по окончании.
Порошкообразные вещества при взвешивании на ручных весах помещают непосредственно на чашку весов, а густые — на кружок пергаментной или фильтровальной бумаги (предварительно стари-рованный). Взвешивать какие-либо вещества непосредственно на чашечке тарирных весов недопустимо, нужно применять соответ ствующую тару (флаконы, банки, капсулы и др.). Во избежание ошибок не рекомендуется для тарирования применять разновес.
Сыпучие вещества отвешивают непосредственно из штангласа пу тем легкого постукивания по нему указательным пальцем правой руки. Прибавляют вещество небольшими порциями так, чтобы нити весов не загрязнялись. По мере приближения момента равновесия порции добавляемого вещества уменьшают, чтобы исключить воз можную передозировку порошка. В случае необходимости вещество отбирают при помощи пластмассовой или целлулоидной пластинки. После взвешивания с весов сначала снимают разновес (и второй раз проводят подсчет массы гирь), а затем лекарственное вещество. Пос ле каждого отвешивания лекарственного вещества из штангласа шейку и пробку штангласа, а также чашечки весов тщательно про тирают марлевой салфеткой.
ДОЗИРОВАНИЕ ПО ОБЪЕМУ И КАПЛЯМИ
Объемный метод дозирования жидких веществ при приготовле нии лекарственных препаратов в аптечной практике применяется достаточно широко. Он является более экономичным, значительно упрощает и облегчает работу фармацевта. Кроме того, все жидкие лекарственные препараты для внутреннего употребления больные принимают не по массе, а по объему (ложками, каплями и т. п.) или миллилитрами — для лекарственных препаратов, вводимых при по мощи шприца.
Измерительные приборы. При приготовлении жидких лекарствен ных форм дозирование производят при помощи специальной мерной посуды, градуированной определенным количеством миллилитров. Международной системой единиц (СИ) за единицу вместимости при нят кубический метр (1 м3). В аптечной практике такой единицей служит миллилитр (1 мл), равный миллионной доле кубического метра (1 мл = 1-10-9 м3). Мерная посуда должна иметь знак Государ ственного отраслевого стандарта.
Для дозирования воды (масса 1 мл воды при комнатной темпера туре практически равна 1,0 г) и других жидкостей, имеющих оди наковую с ней плотность, применяют цилиндры, мензурки, мерные колбы, аптечные бюретки и пипетки (рис. 16). Густые, вязкие, ма лоподвижные жидкости (жирные масла, сиропы, глицерин), как правило, дозируют по массе.
Объем, качество стекла, а также условия градуирования мерной посуды установлены Ко митетом стандартов мер и изме рительных приборов. Как пра вило, измерительные приборы градуируются при 20 °С. Поэто-
-—а—' 6 4 в ' му, если дозирование произво-
дится при другой температуре,
Рис. 16. Измерительные приборы:
это приводит к некоторым от-
а — цилиндры, б — мерный стакан, r " г
в — колбы клонениям. Так, например, для
воды и слабых водных растворов это отклонение достигает 0,12—0,13 % на каждые 5 °С, для эфи ра — 0,5 %. Следовательно, вместимость измерительных приборов с повышением температуры увеличивается, поэтому правильные пока зания эти приборы дают только при температуре их градуирования.
Мерную посуду калибруют на выливание (мерные цилиндры, бю ретки или пипетки) или на вливание (мерные колбы). В первом слу чае при выливании из посуды должен вытекать номинальный объем жидкости. В другом случае посуда должна содержать номинальный объем жидкости, то есть столько миллилитров, сколько указано на мерной посуде.
Мерные колбы (имеющие метку на горлышке) бывают различ ной вместимости. Чаще всего они применяются при приготовлении концентрированных растворов для бюреточных установок и инъ екционных растворов. Мерные цилиндры (цилиндрические сосуды), мензурки (конические сосуды) — для дозирования сравнительно больших количеств жидкостей, когда не нужна особенная точность.
Аптечная бюретка. Бюретки служат для точных отмериваний воды, растворов и в виде бюреточной системы (комплект специаль ных бюреток и пипеток) применяются в аптеках при приготовлении лекарственных препаратов из концентрированных растворов.
Бюретка представляет собой стеклянную градуированную труб ку, соединенную с помощью питающей трубки с питающим сосу дом. Аптечная бюретка работает как дозатор жидкости и предназна чена для точных отмериваний воды и различных водных и водно-спиртовых растворов лекарственных веществ.
Аптечные бюретки изготавливают емкостью в 10, 25, 60, 100 и 200 мл. Градуируют их с делениями в 0,1 мл. Длина бюреток всех объемов — 450 мм при соответственно разном их диаметре (12—32 мм).
Принцип стандартной длины бюреток позволяет не только сим метрично их разместить на вертушке, но и дает возможность, рабо тая сидя, постоянно иметь середину шкалы бюретки на уровне глаз работающего. Бюретки (в количестве 10 и 16) устанавливаются на круглой металлической вертушке. Средняя часть вертушки за уста новленными на ней бюретками закрыта матовыми стеклами, обра зующими своеобразный футляр. Внутри футляра укреплена элект рическая лампа, освещающая бюретки.
Все части бюретки должны плотно подходить друг к другу. Осо бое внимание следует обращать на краны, детали которого долж ны быть плотно пригнаны. С этой целью используют специальные
смазки: летом — парафин (или церезин) с вазелином поровну или вазелина 1 часть, ланолина безводного 3 части; зимой — па рафина 1 часть, вазелина 2 час ти или вазелина 3 части, лано лина безводного 5 частей. Смазку сплавляют на водяной бане и процеживают.
Бюреточные установки пред ставляют собой комплект, основ ными деталями которого являют ся собственно бюретка, питающий сосуд и питающая трубка.
В 1957 г. ЦАНИИ (с 1976 г. — ВНИИФ) была предложена модель бюреточной установки с двухходовым краном (рис. 17), который ис ключает необходимость иметь кран (или зажим) на питающей труб ке. К нижнему отростку бюретки прикреплен стеклянный наконеч ник, который не включается в измерительную часть. В бюретке с двухходовым краном питающие сосуды выполнены из стекла. Для заполнения жидкости из питающего сосуда кран поворачивают ок рашенным концом пробки вверх. При повороте крана окрашенной пробкой вниз — жидкость сливают до полного опорожнения бюрет ки. После этого кран оставляют открытым на 2—3 секунды. Такая конструкция бюретки исключает возможность неправильного ее собирания при монтировании, предотвращая случаи превышения до зировок. Кроме того, наличие стеклянного крана значительно облег чает работу фармацевта.
В 1964 г. ЦАНИИ была разработана новая модель бюреточной установки с ручным приводом.
В аптечной практике чаще ис пользуют два типа бюреточных установок: УБ-10 и УБ-16, кото рые имеют унифицированную конструкцию настольного типа и состоят из треноги со стойкой, на которой подвижно (на подшип никах) смонтирована вертушка (рис. 18). На вертушке располо жены полиэтиленовые питаю щие сосуды с крышками, стек лянные питающие трубки, бюретки, полиэтиленовые диаф-рагменные краны, фонарь (для подсвета бюреток), фиксатор ра бочих положений вертушки и ручной тросиковый привод уп равления диафрагменными кра-Рис. 18. Установка бюреточная УБ-16 нами. Каждый кран снабжен на
полнительным и сливным диафрагменными клапанами (клавиши «Наполнение» и «Слив»). На питающих сосудах и вертушке имеются гнезда для размещения этикеток с наимено ванием растворов.
Бюреточные установки моде ли ЦАНИИ-64 сейчас находятся на оснащении многих тысяч ап тек. Работа по дальнейшей модер низации бюреточных установок продолжается.
Аптечная пипетка. Аптечные пипетки являются частью бю-реточной системы. Они представляют собой измерительные прибо ры, градуированные в миллилитрах для отмеривания небольших (до 15 мл) объемов жидкостей легкоподвижных и не очень вязких.
Они бывают емкостью на 3, 6, 10 и 15 мл с ценой на делениях шкалы 0,1, 0,2 и 0,5 мл соответственно.
Пипетка аптечная (рис. 19) состоит из стеклянной градуированной трубки-пипетки 1 с верхним и боковым патрубками, резинового баллона 3, шарикового клапана 4 и резинового кольца 2. Клапан смонтирован на боковом патрубке пипетки и представляет собой резиновую трубку с помещенным внутри стек лянным шариком. Питающие сосуды к пипеткам имеют емкость 100 и 250 мл.
На сосуде должна быть этикетка с названием лекарственного сред ства. Конец пипетки не должен соприкасаться с дном сосуда.
Жидкость в пипетку набирают резиновым баллоном. Для это го пипетку слегка приподнимают над жидкостью и сжимают ре зиновый баллон, чтобы выдавить из него определенный объем воз духа. Затем пипетку погружают в жидкость и, постепенно отпуская баллон, набирают ее. Для установления равновесия надавливают на бусинку бокового тубуса. Жидкость выливают из пипетки сплошной струей, не отнимая кончика ее от стенки сосуда в тече ние 3 секунд. Нельзя допускать попадания жидкости в резиновый баллончик, чтобы избежать его загрязнения, а при повторных случаях и загрязнения жидкости.
Дозирование по объему. Из-за того, что относительная точность приборов, применяемых для дозирования растворов по объему, за висит от температуры и ряда других факторов, при отмеривании необходимо придерживаться следующих правил:
- Отмеривание производят при температуре, при которой прове дена градуировка дозирующих приборов.
- Уровень дозируемой жидкости, если она прозрачная и сма чивает поверхность стекла, определяют на уровне глаз работаю щего по нижнему мениску, а окрашенную — по верхнему. Отме ривание жидкостей по разнице делений запрещается. Дозирующий прибор должен находиться в строго вертикальном положении, ина че это приведет к ошибкам за счет параллакса (кажущегося сме щения уровня жидкости).
Отмеренную жидкость не следует выливать очень быстро, потому что она не успевает полностью стечь со стенок дозирующе го прибора. Чтобы избежать неточности, нужно дать возможность стечь оставшейся на стенках дозирующего прибора жидкости в те чение 2—3 секунд.
Важным фактором, влияющим на точность отмеривания, яв ляется диаметр бюретки. Точность дозирования обратно пропорцио нальна квадрату радиуса бюретки, поскольку объем отмериваемой жидкости V равен:
V =тгг • x
'жидкости Л'
где r — радиус бюретки, мм;
х — высота столба жидкости в бюретке, мм.
Следовательно, небольшие количества жидкостей необходимо от меривать бюретками и пипетками, имеющими небольшой диаметр.
Объем мерных приборов, применяемых при приготовлении жид ких лекарственных препаратов, не должен значительно отличаться от объема жидкости, который требуется отмерить.
- Запрещается пользоваться бюретками со сломанными нако нечниками и пипетками с разбитыми выпускными отверстиями.
- Измерительные приборы применяют только тщательно вымы тыми и обезжиренными. В противном случае часть дозируемого рас твора остается на загрязненных стенках в виде капель. Бюреточные установки и пипетки моют по мере необходимости, но не реже одно го раза в 10 дней. Для этого их освобождают от концентратов и моют горячей водой (50—60 °С) с суспензией горчичного порошка или 3 % -ным раствором перекиси водорода с 0,5%-ным моющего средства, промывая потом очищенной водой с обязательным контролем смыв ных вод на остаточное количество моющих средств.
- В зависимости от плотности жидкости один и тот же их объем может иметь разную массу.
Пользуясь простой зависимостью между массой P, объемом V и плотностью жидкости d, можно рассчитать, сколько миллилитров жидкости нужно отмерить, чтобы получить требуемую массу.
P = V ■ d, откуда V = —.
d
Например, в линимент нужно ввести по рецепту 90,0 г хлорофор ма. Его плотность 1,5. Разделив 90,0 г на 1,5, получим 60 мл хлоро форма, которые надо отмерить.
Таким образом, на точность дозирования по объему оказыва ет влияние большее количество субъективных факторов, чем на дозирование по массе, вследствие чего последний является наи более точным.
Дозирование каплями. В состав многих лекарственных препара тов очень часто входят жидкости в маленьких количествах, в том числе и сильнодействующие. Эти жидкости в количестве до 1,0 г от меривают каплями, что освобождает фармацевта от трудоемкого про цесса взвешивания. Этот метод дозирования принят в аптеке и боль
ными. Отмеривая жидкости каплями, не следует забывать, что масса капель различных жидкостей неодинакова и за висит от ряда условий. Основ ными факторами, которые оп ределяют массу капель, отрывающихся под действием собственной массы, являются величина площади капли (каплеобразующей поверхности) и поверхностное натяжение жидкости (рис. 20). Эта зависимость может быть выражена формулой:
P
2 %R -а
g
где P — масса капли, г;
R — радиус наружной окружности выпускающей трубки, см; s — поверхностное натяжение жидкостей, дин/см; g — ускорение силы тяжести.
О влиянии поверхностного натяжения жидкости на массу капли можно судить, сравнивая коэффициент поверхностного натяжения воды 0,0725 Н/м (72,5 дин/см) и этилового спирта 0,0223 Н/м (22,3 дин/см).
Кроме того, масса капли зависит от формы отверстия каплемера, скорости притока жидкости к отверстию (от давления, под которым вытекает жидкость), степени покоя каплемера (отсутствие сотрясе ния), чистоты поверхности отрыва, степени наполнения жидкостью.
Для унификации массы капли фармакопея рекомендует пользо ваться стандартным каплемером (рис. 21). Последний представля ет собой стеклянную трубку с наружным диаметром в нижней час ти 3 и внутренним — 0,6 мм.
При пользовании стандартным каплемером необходимо придержи-
ваться таких требований: каплемер держат в точно вертикальном поло-
жении, для чего лучше закреплять его в
штативе, это защищает от возможных со- —
трясений; откапывание с каплемера дол жно происходить под влиянием силы веса без дополнительного нажатия; откапыва ние нужно производить не очень быстро и следить за чистотой поверхности отрыва капли. Очищают каплемер от загрязнения и жира при помощи хромовой смеси, а по том промывают водой и высушивают.
При откапывании различных жидко стей стандартным каплемером при темпе ратуре 20 °С получаются стандартные капли. Температура в пределах 15—20 °С практически не влияет на величину кап ли. Так, при откапывании 1,0 г воды очи щенной выходит 20 капель (масса капли Рис. 21. Стандартный каплемер
0,05 г), спирта этилового 40 %-ного — 47, спирта этилового 95 %-ного — 65, эфира этилового — 87 капель.
Стандартный каплемер можно заменить пипеткой, откалибро-ванной по соответствующей жидкости. При отмеривании жидко стей эмпирическим каплемером пользуются данными табл. 6.
Калибровка нестандартного каплемера. Нестандартный кап-лемер (пипетку) можно прокалибровать двумя способами.
1. Путем пятикратного отвешивания 20 капель соответству ющей жидкости. Для этого ручные весы ВР-100 подвешивают на штативе и в старированный бюкс откапывают 20 капель жидкости.
Например, среднее арифметическое пятикратного отвешивания 20 капель настойки пустырника из калибруемой пипетки равно 0,33 г. Определяют количество капель настойки пустырника в 1,0 г:
0,33—20 кап. 20
x = = 67 кап.
1,0— x 0,33
Количество стандартных капель в 1,0 г настойки пустырника оп ределяют по табл. 6. В 1,0 г настойки пустырника содержится 56 стандартных капель. Затем определяют соотношение между массой стандартных и нестандартных капель настойки пустырника, то есть находят коэффициент поправки КП.
56 станд.кап. — 67 станд. кап. 67
x = — = 1,2 кап.
1 станд.кап.— x станд.кап. 56
Для определения количества нестандартных капель в 1 мл настой ки пустырника пользуются полученным соотношением (1 станд. кап. = = 1,2 нестанд.кап. или КП = 1,2).
1 мл настойки пустырника по стандартному каплемеру содержит 51 каплю, а по калиброванной пипетке:
1 станд. кап. — 1,2 станд. кап.
x = 1,2 • 51 = 61 кап.
51 станд. кап. — x станд. кап.
Подписывают этикетку: «Настойка пустырника
1 станд. кап. = 1,2 нестанд. кап. 1 мл = 61 кап. 0,1 мл = 6 кап.»
Если в рецепте прописано 10 капель этой настойки, то откалиб-рованной пипеткой отмеряют 10*1,2 = 12 кап.
Если в рецепте прописано 0,5 мл настойки пустырника, то отка-либрованной пипеткой отмеряют 30 капель:
0,1 мл — 6 кап.
x =30 кап.
0, 5 мл — x кап.
2. Путем пятикратного отмеривания 3 мл жидкости каплями.
Например, в мерный цилиндр откапывают из пипетки 3 мл жид кости (настойки пустырника) и определяют количество капель в 1 мл. Полученный результат сравнивают с данными, приведенными в таб лице капель.
Допустим, в 1 мл настойки пустырника по нестандартному кап-лемеру содержится 62 нестандартные капли, а в 1 мл этой же на стойки по стандартному каплемеру — 51 стандартная капля, отсюда
51 станд.кап. — 62 станд. кап. 62
x = — = 1,21 кап. ~ 1,2кап.
1 станд.кап.— x станд.кап. 51
Найденным соотношением между стандартной и нестандартной каплями (1 станд.кап. равна 1,2 нестанд. кап.) пользуются, как ука зано выше. Прокалиброванную пипетку используют для откапыва ния капель только определенной жидкости.
Дозирование каплями при приеме лекарственных препаратов достигается двумя путями: отпуском жидких лекарственных пре паратов во флаконах-капельницах (рис. 22), имеющих канавку для
Таблица 7
Вместимость ложек по фармакопеям некоторых государств
|
Страна |
Вместимость ложки, |
мл |
|
|
столовой |
десертной |
чайной |
|
|
Англия |
15 |
8 |
4 |
|
Бельгия |
15 |
10 |
4 |
|
Голландия |
15 |
8 |
3 |
|
Украина |
15 |
10 |
5 |
|
США |
15 |
8 |
4 |
|
Франция |
15 |
10 |
4 |
|
Швейцария |
15 |
10 |
5 |
стекания жидкости, или приложением к склянке с лекарственным препаратом стеклянных пипеток.
Для дозирования жидких лекарственных препаратов в домаш них условиях допускается применение условных мер (табл. 7).
Целесообразно применять стаканчики для приема лекарствен ных препаратов, имеющие градуировку на чайную, десертную и столовую ложки.
Глава 10
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ, ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ АПТЕЧНОГО ПРОИЗВОДСТВА
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ ДЛЯ МЫТЬЯ, ДЕЗИНФЕКЦИИ И СТЕРИЛИЗАЦИИ АПТЕЧНОЙ ПОСУДЫ
Моечные машины. Машина моечная типа МПР предназ начена для обработки аптечной стеклянной посуды вместимостью от 10 до 500 мл (рис. 23). Она содержит ершевальное устройство и форсунки для ополаскивания наружной и внутренней поверхностей посуды. Средняя производительность моечной машины — 600 бу тылок в час. В комплект входят кассеты, сменные опорные диски коллектора.
Комплекс средств для пред-стерилизационной обработки ап течной посуды включает у с т -рой-ство для ершевания (рис. 24), у с т р о й с т в о д л я о п о-л а с-к и в а н и я (УОП) (рис. 25) и передвижную ванну.
Обработку аптечной посуды производят в следующей после довательности: в ванну загружа ют посуду и заливают раствором моющего или моюще-дезинфици-рующего средства (температура 45—50 °С). По окончании зама чивания посуду поштучно извле
кают из ванны, оставляя небольшое количество моющего средства, и ершуют непосредственно в устройстве для ершевания, а затем переносят в устройство УОП, где производится ополаскивание внут ренней и наружной поверхностей посуды. Рабочая вместимость ван ны около 30 дм3.
Устройство для ершевания монтируется на рабочем столе или тум бе, содержит патрон для крепления ерша, электропривод, корпус, про зрачный кожух. Устройство УОП позволяет ополаскивать флаконы от 10 до 500 мл и банки от 10 до 100 г. Содержит унифицированную ван ну, смеситель горячей и холодной воды (водопроводной), 12 форсунок, коллектор и прозрачную крышку. Установка работает стабильно при давлении воды в магистрали не менее 0,15 мПа. С ее помощью в те чение часа можно обрабатывать до 750 единиц посуды. Комплекс раз работан во ВНИИФе и освоен для производства.
Мойки секционные предназначены для ручной обработ ки (замачивания, ершевания, ополаскивания) аптечной посуды и инвентаря. На базе выпускаемой промышленностью трехсекцион-ной мойки А. И. Чирковым и П. А. Муштуковым изготовлены и вне дрены доработанные образцы мойки с пароэлектрическим нагре вом моющего раствора (рис. 26).
Рис. 26. Мойка трехсекционная с подогревом: а - вид сзади; б - вид спереди
Выпускаются также двухсекционные железобетонные мойки пря моугольной формы и металлические двухсекционные эмалирован ные мойки типа «Москва» со встроенным шкафом-тумбой.
Механизация трудоемкого процесса мытья аптечной посуды имеет большое практическое значение. Однако существующие устройства для этой цели часто не отвечают предъявляемым требованиям. Се рийно выпускаемая машина для мытья рецептурной посуды громоз дка, малопроизводительна, требует централизованного подхода хо лодной и горячей воды, а также электроэнергии трехфазного переменного тока. Установка ее в аптеках с небольшим и средним объе мом работы нецелесообразна.
Рационализаторы аптечного производства разработали у с т р -о й-с т в о д л я м ы т ь я р е ц е п т у р н о й п о с у д ы, несложное по конструкции, удобное и экономичное в эксплуатации (рис. 27), ко торое применяется в аптеке № 191 Черкасского ПО «Фармация» (г. Золотоноша).
Устройство состоит из электромотора 1 мощностью 100 Вт, посредством кронштейна 2 прикрепленного к ме таллической пластине, длина которой 350, ширина — 150 мм,вала 3 мотора, переходной муфтой 4, соединенной-с валиком 7 ерша. По отношению к пластине вал располо жен вертикально. Для подачи горячей воды на ерш к вали ку с помощью переходной муфты 6 прикреплены подающая 8 и направляющая 9 трубки (наружный диаметр 10, внут ренний — 9 мм). Для того чтобы вода поступала только в направлении ерша, в муфту 6 ввинчена гайка-сальник 5 с прокладкой. Гайка-сальник, переходные муфты и трубки из готовлены из нержавеющей стали. На валик навинчивается ерш 10, наглухо запрессованный в муфту, которая соответ ствует диаметру валика и вплотную подходит к щетине ерша.
Устройство укреплено ершом вниз на стене моечной комнаты над раковиной. Для уменьшения шума и вибрации во время его эксплуатации под пластину подложена резино вая прокладка. Кожух электромотора заземлен, а на пол положен диэлектрический коврик. Перед устройством уста новлен прозрачный пластмассовый щиток для предохране ния попадания брызг воды на обслуживающий персонал.
Устройство укомплектовано ершами разных размеров, что позволяет производить мытье по суды емкостью от 10 до 500 мл. Масса устрой ства около 6,5 кг. При работе включают элект ромотор и открывают вентиль для поступления горячей воды. Флакон с небольшим количеством моющего сред ства надевают на вращающийся ерш, и таким образом происходит мытье. На обработку одного флакона затрачивается в зависимости от степени загрязнения 20—30 секунд.
Компактные размеры, незначительная масса устройства, а также установка в вертикальном висячем положении позволяют использо вать его для обработки рецептурной и лабораторной посуды в апте ках с небольшим объемом работы.
Подобное по принципу действия, но более удобное в работе при способление для мытья рецептурной и лабораторной посуды при меняется в аптеке № 272 (г. Львов). Вместо ерша здесь использо вана насадка из поролона и полосок полиэтиленовой пленки толщиной 0,2—0,5 мм, закрепленная на трубке с помощью гай ки, изготовленной из текстолита. При вращении насадки полоска пленки принимает форму посуды, что значительно ускоряет про цесс ее очистки, мытья.
Вода по резиновому шлангу через патрубок попадает в камеру корпуса, а оттуда через четыре отверстия в полый ротор, трубку и насадку. При включении мотора насадка начинает вращаться, через два отверстия в ней вода разбрызгивается и очищает посуду.
С помощью двух винтов приспособление укреплено на стене. Гиб кий вал с ручкой выведен к рабочему месту санитарки-мойщицы. Электродвигатель включается ножной педалью, что является допол нительным удобством для пользования приспособлением.
Для заключительного ополаскивания после мытья аптечной по суды очищенной водой в межбольничной аптеке № 1 (г. Симферополь) применяется ш п р и ц-о п о л а с к и в а т е л ь. Принципиальная схема
устройства для подачи очищен ной воды в шприц-ополаскива тель приведена на рис. 28.
Компрессор 5 нагнетает воздух в рабочие бачки 3, куда поступает вода очищенная из питающей емкости 4. В результате этого в наконечнике 1 создается давление, позволяющее по лучить достаточно упругую струю воды, обеспечивающую качественное ополаскивание рецептурной посуды 2. Использованная вода стекает в посу домойку 6. Наличие в системе двух бачков емкостью 30 л обеспечивает дополнительные удобства в работе за счет их поочередного использования.
В последнее время отдельные аптеки приобрели импортные по луавтоматические моющие машины, обеспечивающие высокое ка чество санитарной обработки аптечной посуды. Краткие техничес кие характеристики некоторых из них приведены ниже.
Машина для мойки медицинского стекла и лабораторного инвентаря АДИ-1 производства Болга рии (рис. 29). Машина шкафной конструкции с дверью, откидыва ющейся «на себя». Содержит ванну из высоколегированной корро-зиестойкой стали вместимостью 10 дм3, комплект сетчатых корзин и приспособлений для фиксации флаконов, банок, пробирок раз личного типоразмера, а также водяные насосы, датчики темпера туры и уровня воды, программное устройство (командоаппарат). Машина монтируется на подставке высотой 400—500 мм, требует подвода питьевой воды под давлением не менее 0,2 мПа, электро энергии напряжением 380—220 В. Принцип мойки — гидравли ческий, в моющем теплом растворе, ополаскивание — трехкратное теплой водопроводной и одно-двукратное очищенной или обессо ленной водой, которая может подаваться в машину под давлением или забираться из емкости водяным насосом. Продолжительность
рабочего цикла от 30 до 45 минут в зависимости от степени загрязнения объек тов. За один цикл мойки можно обработать до 720 флаконов для медпре-паратов вместимостью 450 мл или 400 пробирок высотой 100 мм. Макси мальная потребляемая мощ ность 7,5 кВт.
Моечная маши на «Лабор-19» фирмы «Милле» (Германия) отли-
Рис. 29. Машина для мойки медицинского чается от КЕШШШЫ АДИ-1 стекла и лабораторного инвентаря АДИ-1 тем, что программное устройство выполнено с применением пер фокарт.
В комплекте машины предусмотрен водоподготовитель обессо ливающего типа. Моющие растворы выдерживают нагрев до 95 °С, что обеспечивает дезинфекцию объектов мойки. Эффективность мой ки и дезинфекции достигается применением патентованного мою щего средства.
Полуавтоматическая машина роторного типа 14 (роторная) предназначена для гидродинамической мойки ап течной посуды вместимостью до 500 мл без применения моющих средств, производительность 1250 шт./ч и более. Мойка посуды осуществляется двукратным шприцеванием горячей обессоленной водой и обработкой душем наружной поверхности. Перед подачей в форсунки вода фильтруется через фильтр с размером пор от 0,45 до 1 мкм. Предусматривается многократное использование воды по замкнутому циклу. Перед каждым шприцеванием и по оконча нии цикла мойки флаконы подвергаются сушке профильтрован ным теплым сжатым воздухом. Расход воды 1,5 м3/ч и более, по требляемая мощность около 0,4 кВт.
Установки для дезинфекции посуды. При обработке большого ко личества аптечной посуды в результате испарения больших количеств агрессивных химических реагентов из дезинфицирующих растворов значительно ухудшаются условия производственно-профессиональной деятельности обслуживающего персонала. Кроме того, попадание ка пель дезинфицирующей жидкости при выгрузке и загрузке посуды на кожные покровы может вызвать заболевание кожи. Это предопреде лило объективную необходимость разработки предложений, направ ленных на рационализацию дезинфекции посуды.
Установка для дезинфекции посуды (рис. 30) внедрена в межбольничной аптеке № 191 Черниговского ПО «Фар мация», которая позволяет значительно улучшить санитарно-
гигиенические условия труда, Кроме того, многократное ис пользование дезинфицирующего раствора дает определенный эко номический эффект.
Установка состоит из емкости для об работки утильной посуды I, двух цельно металлических герметичных баков для хранения дезинфицирующего раствора II, вакуум-насоса (отсасыватель хирургичес кий ОХ-2) III.
На дно емкости I помещена деревян ная решетка 7. Баки укреплены на стой ках из углового железа 6 на высоте 2 м над уровнем пола. Под баком установле ны емкость I и вакуум-насос III, снабжен ный фильтром-отстойником 4. Элементы установки соединены между собой с по мощью трубопроводов.
Внутренний диаметр соединительных трубок 10, толщина их стенок 1 мм. Раз-Рис. 30. Установка для дезинфекции меры емкости посуды 560x420x700 мм. посуды
Вместимость емкости 300 флаконов по 250 мл. Размеры баков: диаметр 480, высота 420 мм, емкость каждого бака 75 л.
Дезинфицирующий раствор в необходимом количестве приготавливают в емкости. Для перекачки его в баки закрывают вентили 3 и включают вакуум-насос. Последующий слив растворов из баков в ванну осуществляется самоте ком при выключенном вакуум-насосе и открытых вентилях 3. Для слива дезин фицирующего раствора,попавшего в фильтр-отстойник 4,предусмотрен вентиль 5. Посуду загружают в емкость, открывают вентили 3 и полностью заливают раствором. После ее обработки закрывают вентили 3 и включают вакуум-насос III. Раствор поступает в верхние баки по трубопроводу 2. После освобождения емкости от раствора вакуум-насос отключают. Посуду 4—5 раз ополаскивают водопроводной водой и выгружают для последующего мытья. В освободившую ся емкость загружают новую партию утильной посуды и заливают ее дезинфи цирующим раствором.
Преимущества замкнутого цикла обеззараживания стеклянной тары удачно реализованы в ус тановке для дезинфе-к ц и и п о-с у д ы, которая при меняется в межбольничной аптеке № 318 Днепропетровско го ПО «Фармация» (г. Нико поль). Внешний вид и принципи альная схема установки приведены на рис. 31.
Установка снабжена ванной для обработки посуды I, баком для хра нения дезинфицирующего раствора II, которые укреплены на стеллаже и соединены двумя трубопроводами. Один из них предназначен для пода чи дезинфицирующего раствора в ванну, другой — для слива его в бак. Все изготовлено из нержавеющей стали.
Емкость ванны 400, бака — 270 л. В ванну для обеззараживания одновременно можно загрузить 750 флаконов емкостью 250 мл и соответствующее количество другой аптечной посуды.
Дезинфицирующий раствор накачивается в ванну при помощи электронасоса «Кома 3» III. Слив воды и раствора после ополаскивания посуды осуществляется самотеком. На дно ванны устанавливается деревянная решетка.
В бак II заливают дезинфицирующий раствор в таком количестве, чтобы полностью покрывал посуду. Загружают посуду в ванну,открывают вентили 4, 5, включают насос и перекачивают дезинфицирующий раствор из бака в ван ну. В этот момент вентиль 6 должен быть закрыт. После наполнения бака ра створом насос отключают и закрывают вентили 4, 5. По окончании дезинфек ции посуды открывают вентиль 6 и раствор самотеком поступает по трубопроводу в бак. Для ополаскивания посуды закрывают вентиль 6 и откры вают вентиль 2. Поступающая водопро водная вода ополаскивает посуду. Слив использованной воды в канализацию про исходит самотеком при открытом вен тиле 3. Для защиты внешней среды от испарений дезинфицирующего раство ра ванна снабжена крышкой 1 .
Определенный интерес пред ставляет у с т р о й с т в о д л я санитарной обработ-
Рис. 32. Устройство для санитарной к и (ополаскивания, стерилиза-
обработки флаконов ции и сушки) флаконов из-под
антибиотиков (рис. 32), предложенное в аптеке № 485 (г. Мариу поль), которое значительно повышает производительность труда.
Устройство состоит из двух узлов: емкости с крышкой I и кассеты II. Крыш ка оборудована термометром, а для удобства в использовании кассета имеет под ставки 1 и две боковые ручки 2. Дно кассеты покрыто мелкими отверстиями. Вместимость кассеты 300 флаконов.
При использовании устройства в емкость наливается очищенная вода (на 1/3 объема) и помещается кассета с флаконами, расположенными горлышками вниз. Систему закрывают крышками и ставят на источник нагревания — газовую пли ту. Воду доводят до кипения.
Образующийся пар заходит во флаконы, одновременно их опо ласкивая и стерилизуя. После 30-минутной обработки (время отсчи-тывается с момента закипания воды) кассеты извлекают и помеща ют в сушильный шкаф.
Затем флаконы укупоривают пробками и вместе с кассетой пода ют на ассистентский стол для работы. Полки сушильных шкафов, в которых стерилизуют аптечную посуду, не имеют гнезд для ее за крепления, что уменьшает полезную емкость стерилизатора, созда ет неудобства при загрузке и выгрузке рецептурного стекла.
Рис. 34. Приспособление для ополаскивания пробок
Указанные недостатки устраняют с помощью предлагаемой к а с-сеты (рис. 33), предложенной Днепропетровским ПО «Фармация».
Рис. 33. Кассеты для укладки посуды, предназначенной для стерилизации
Она состоит из каркаса 1 и съемной подставки с отверстиями 2. Предназна ченную для стерилизации посуду загружают в кассеты таким образом, чтобы горлышко каждого флакона входило в отверстие подставки. Заполненную кас сету помещают в сушильный шкаф.
В этих же кассетах стерильную посуду подвозят к шкафам, в которых она хранится.
Процесс обработки пробок, используемых в аптеках для укупор ки флаконов с растворами для инъекций, заканчивается ополаски ванием их очищенной водой. В аптеке № 94 (г. Кременчуг) для этих целей применяют приспособление, простое по устройству (рис. 34), представляющее собой пластмассовые емкости, входящие одна в дру гую. Дно меньшей емкости мелко перфорировано.
Процесс ополаскивания пробок заключается в следующем. В емкость 2 на ливают 2—3 л воды очищенной, а в емкость 1 помещают вымытые пробки. Емкость с пробками помещают в очищенную воду и несколько раз интенсивно встряхивают. Затем вынимают и дают стечь остаткам воды.
Ополаскивание проводят, каждый раз меняя очищенную воду. При использовании данного приспособления для ополаскивания
200 пробок затрачивается около 1 часа при значительно большем расходе воды очищенной. Высота емкостей 1 и 2 25 и 20 см, диаметр дна 20 и 22 см соответственно.
Вертушка для предварительной сушки вымытой рецептурной посуды. В аптеках для предварительной сушки вымытой посуды используются различные приспособления.
Для улучшения качества мытья и стерилизации посуды усовер шенствована напольная вертушка, которая используется в аптеках для размещения на ней лекарственных средств.
В дисках напольной вертушки сделаны отверстия разного диаметра для размещения после мытья и ополаскивания перед стерилизацией аптечной посуды для максимального освобождения от влаги в коли честве 120 флаконов емкостью по 400 и 160 флаконов — по 200 мл.
Использование данной вертушки в производственном цикле аптеки повышает производительность труда вспомогательного персонала, улучшает качество стерилизации, уменьшает бой посуды, облегчает загрузку и выгрузку, способствует рациональному размещению рецеп турной посуды, повышает качество ее санитарной обработки.
Одной из важнейших задач в повышении производительности яв ляется совершенствование организации труда аптечных работников. Внедрению рациональных приемов и методов предшествует глубо кое изучение опыта выполнения производственных операций на раз личных стадиях приготовления и отпуска лекарственных препара тов из аптеки.
Ниже приводятся сведения по использованию технических средств в технологических процессах аптечного производства лекарственных форм. Вместе с тем, в каждом конкретном случае аппараты и реко мендации по их использованию должны рассматриваться индиви дуально или на основе нормативных документов.
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ В ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Из номенклатуры твердых лекарственных форм, приготавлива емых в аптеках, наибольший объем занимают порошкообразные лекарственные средства. Измельчение, просеивание, смешивание, расфасовка и упаковка порошков недостаточно механизированы.
Измельчение и смешивание лекарственных веществ приходится выполнять вручную с применением ступок (описание приведено в главе «Порошки»). Данная операция недостаточно производитель ная и быстро утомляет работающего. Проведенные исследования показали, что при измельчении большинства крупнокристалличес ких порошкообразных лекарственных веществ в фарфоровой ступке их основная фракция содержит частицы размером 70 мкм и более. Смеси же различных порошков характеризуются степенью их рас пределения по фракциям. Коэффициент измельчения в ступке бор ной кислоты, например, обычно не превышает К1 = 2,6, а стрептоци да — К2 = 3,9. В то же время при использовании средств малой
механизации — центробежных измельчителей — коэффициенты измельчения соответственно со ставляют К1 = 13,3 и К2 = 12,6.
Аппаратура в технологии порошкообразных лекарствен ных средств. Выбор аппаратов, приспособлений, машин и дру гих средств механизации, при меняемых для измельчения и смешивания, определяется свой ствами веществ и требуемой степенью дисперсности.
Наиболее распространенным приспособлением для этих целей являются фарфоровые ступки, которые целесообразно при работе крепить к столу. Для этого применяют ступкофиксаторы различ ной конструкции.
В настоящее время разработаны два комплекта ступкодержате-лей: один — для ступок № 1, 2, 3; другой — для ступок № 4, 5. Разработана новая конструкция н а с т о л ь н о г о с т у п к о д е -р жат ел я, которая представлена на рис. 35.
Он изготавливается трех типоразмеров для ступок № 5, 6 и 7, имеет вид кольца с тремя ножками, в которые вмонтированы резиновые присоски. Ступка удерживается от поворота в кольце тремя эластич ными вкладышами, вмонтированными в паз кольца. Для предотвра щения скольжения присосок по их поверхности рекомендуется пери одически промывать водой с нейтральным мылом. В настоящее время настольный ступкодержатель планируется к промышленному про изводству.
При внутриаптечных заготовках порошков по часто повторяю щимся прописям целесообразно использовать ступки на механичес ком приводе.
Представленная на рис. 36 машина предназначена для крупных
фарфоровых ступок диаметром
300—400 мм. Ступка укрепля-
ется на вращающейся столешни-
це. Пестик фарфоровый (или де-
ревянный) вращается
совершенно свободно, причем в
зависимости от растираемой мас-
сы его можно утяжелить наса-
живаемыми на него гирями. Ло-
паточка целлулоидным
вкладышем плотно прилегает к
стенке ступки и беспрерывно
подводит измельчаемый матери-
ал от ее краев к середине. Ма-
шина приводится в движение
электромотором.
Для измельчения твердых
лекарственных веществ взамен Рис. 36. Ступка на механическом
приводе
ступок предложено большое
количество различных конст-
рукций малогабаритных аппара-
тов — мельниц, в которых из-
мельчение осуществляется ло-
пастными мешалками-ножками,
вращающимися со скоростью до
24000 об/мин. К их числу отно-
сится аппарат М. X. Исламгу-
лова (рис. 37). Рис. 37. Аппарат для измельчения и сме-
Этот аппарат напоминает шивания твердых лекарственных форм электрическую кофейную мель ницу, в которой измельчающая камера укорочена до уровня ножа, вращающегося со скоростью до 1800 об/мин. На эту камеру на винчивают крышку, имеющую форму перевернутой ступки. Все ин гредиенты смеси для приготовления порошка помещают в крыш ку-ступку, накрывают мельницей в положении сверху вниз, затем мельницу переворачивают, включают электродвигатель и в тече ние 1—2 минут производят измельчение с одновременным смеши ванием. После измельчения мельницу вновь переворачивают (при этом измельченный материал пересыпается в крышку-ступку, ко торую отвинчивают). При необходимости порошок, оставшийся около ножа, сметают в крышку щеточкой. В комплекте имеются крышки-ступки трех размеров вместимостью: 1 — 70 см3, в ней из мельчают от 1,0 до 11,0 г вещества; 2 — 150 см3 — от 11,0 до 40,0 г вещества; 3 — 360 см3 — до 100,0 г вещества.
Измельчение изрезанных лекарственных растений, поступающих в аптеку, производят с помощью малогабаритных (лабораторного типа) дисковых или шаровых мельниц. Из дисковых часто используют мельницы типа «Эксцельсиор» с диском диаметром 90—100 мм. Од нако они не дают очень мелкие порошки. Обычно после мельницы приходится еще дополнительно измельчать в ступке.
Освоен промышленный выпуск а п п а р а т а д л я и з м е л ь ч е-н и я и с м е ш и в а н и я порошков, таблеток и растительного сырья. Агрегат состоит из пластмассового или ме таллического корпуса, в котором вмонтированы высокоскоростной электродвигатель, камеры измельчения, специальный нож и реле времени до 1 минуты.
Камера измельчения цилиндрической формы имеет разъем в горизонтальной плоскости, при этом нижняя ее часть выполнена в виде чаши, в центре которой на валу электродвигателя укреплен нож, а верхняя представляет собой сменные стаканы различной вместимости. Скорость измельчения зависит от продолжительнос ти работы аппарата. Время полного измельчения составляет от 10 до 30 секунд. Все детали аппарата, соприкасающиеся с измельчае мым веществом, изготовлены из нержавеющей стали, а стаканы — из алюминиевого сплава.
Очистку камеры измельчения можно осуществлять с помощью капроновых щеток и кисточек над листом бумаги или ступкой.
Камера измельчения протирается влажным тампоном, затем включается мотор на 10—15 секунд для ее просушки. Электропи тание аппарата — от сети пере менного тока частотой 50 Гц, напряжением 220 В.
Наряду с этим, считаем целе сообразным привести описание некоторых технических средств для механизации отдельных тех нологических операций.
Так, в аптеках Крыма ис пользуется э л е к т р о и з м е -льчи-тель крупнокри сталлических порошков (рис. 38).
Прибор состоит из следующих основных элементов: съемного стального ци линдра 2, который накрывается пластмассовой крышкой 1. Внизу по окружности днища цилиндр имеет три штифта 4, которые входят в гильзы стола и придают ему необходимую устойчивость; электродвигателя 5 марки УВО 51-Ц мощнос тью 65 Вт и скоростью вращения вала 7000 об/мин. Электропитание осуществля ется от сети напряжением 220 В. Электродвигатель четырьмя болтами прикреп лен к нижней стороне крышки тумбочки-приставки из комплекта ассистентской мебели. Для уменьшения вибрации на болтах крепления имеются резиновые втул ки. Защита от перегрузки осуществляется тепловым реле РТ-2, заземление — через нулевой провод розетки. Электродвигатель закрыт кожухом, для его пуска установлен двухполюсный переключатель. Электрическая проводка электроиз мельчителя выполнена проводом ПВ-2,5 в полихлорвиниловых трубках.
Измельчение лекарственных веществ проводится двухлопастным ножом 3 с переменным шагом, который изготовлен из нержавеющей стали; нож закреп лен на валу электродвигателя с помощью вращающейся головки.
Предложенная конструкция ножа позволяет быстро измельчать различные лекарственные вещества до степени дисперсности со гласно требованиям соответству ющих статей ГФ.
Съемный цилиндр упрощает работу с электроизмельчителем. Для извлечения полученного по рошка достаточно снять цилиндр и высыпать содержимое в ступку, которую накрывают пластмассо вой крышкой и передают фасов щику для развешивания. Разовая загрузка составляет 100,0 г; вре мя измельчения лекарственных веществ — до 1 минуты. Частота включения электроизмельчителя не ограничена.
Аналогичное по назначению приспособление для из-мель-чения и смешивания
порошков (рис. 39) внедрено Рис. 39. Приспособление
в некоторых аптеках г. Симфе- для измельчения
рополя. и смешивания порошков
Приспособление состоит из основания 1 , изготовленного из текстолита, на котором установлен электромотор 4 от пылесоса. Для регулирования вылета вала установлен фланец 3. В целях предохранения вала от биения используется фланец 21, в который вмонтирован подшипник 2. Шарикоподшипник накрыт крышкой 19. К концу фланца 21 при помощи гайки 16 и винтов 15 и 14 крепит ся чашка 17 для засыпки порошков. Отверстие в чашке закрывается резиновой пробкой 20. Винт 14 ввернут в подставку 13, установленную на резиновых по душках 12, что предохраняет приспособление от вибрации. Подставка закреп лена гайкой 11, которая навернута на стойку 9, что удерживает основание, зак репленное колпачной гайкой 8. Электромотор накрыт металлическим кожухом 6 от пылесоса и закреплен винтами 7. Фланец 21 закреплен при помощи шпильки 10, длина которой подбирается в зависимости от применяемого электромотора. Электромотор крепится к фланцу 3 при помощи винтов 5. Измельчение и сме шивание порошков производится при помощи крыльчатки 18, которая закреп лена на конце вала электромотора.
Размельчители тканей. Предназначены для диспер гирования животных тканей. Могут применяться также для при готовления эмульсий, суспензий и для измельчения растительного сырья (корней, листьев, травы). Размельчители тканей выпуска ются промышленностью двух марок: РТ-1 с емкостью сосуда 800 мл и микроизмельчитель тканей РТ-2 емкостью 100 мл. Их рекомен дуется применять в аптеках всех категорий.
Инструмент механизированный для дробле н и я с л е ж а в ш и х с я п о р о ш к о в предназначен для дробле ния слежавшихся кристаллических или аморфных порошков при извлечении из тары, например из бочек, барабанов и др. Прибор представляет собой электродрель с приданным к ней специальным ножом-дробилкой, который закрепляют в конусном отверстии шпин деля электродрели. В комплект инструмента входят: шнур элект ропитания с вилкой и приводом заземления, защитные очки, рези новые перчатки, специальный ключ. Инструмент используют на аптечных складах, а также в аптеках лечебно-профилактических учреждений. Производительность труда работника при использо вании инструмента возрастает в 4—5 раз. При работе следует со блюдать правила техники безопасности и пользоваться резиновы ми диэлектрическими перчатками, защитными очками.
Кроме этого, для тонкого измельчения порошков применяют шаровые мельницы, которые представляют собой фарфоровый или металлический барабан, во внутрь которого закладывают сталь ные или фарфоровые (для аптек лучше фарфоровые) шары различ ного диаметра. Вещество, загруженное в барабан, истирается меж ду шарами и внутренней поверхностью корпуса. В практике аптек применяются следующие марки мельниц.
Шаровая мельница типа «Лабор-2181» выпускается в Венгрии (рис. 40).
После загрузки в барабан фарфоровых шариков и измель чаемого материала его закрыва ют крышкой, прижимают вин том для обеспечения герметичности. В комплект
мельницы входят фарфоровые Рис. 40. Шаровая мельница
барабаны емкостью 0,9 л (2 шт.) типа «Лабор-2181»
и 0,5 л (1 шт.). Измельчение ве щества происходит в течение 18—20 минут. Производитель ность шаровой мельницы около 6 кг/ч.
Шаровая электричес-к а я м е л ь н и ц а типа КМ-25 (рис. 41).
Содержит чугунную станину,
опорные резиновые ролики, электродвигатель в защищенном кор пусе и пульт управления с программным устройством. Шаровые мельницы используют в основном для измельчения и смешивания порошковых масс при приготовлении больших партий порошков и таблеток. Производительность труда при применении шаровых мельниц на этих операциях увеличивается в 2—3 раза. При этом в период работы шаровой мельницы фармацевт (фасовщик) может осуществлять другую работу. В аптеке целесообразно выделить сотрудника, постоянно обслуживающего шаровые мельницы, ко торые устанавливают в отдельном помещении, так как они при работе создают повышенную запыленность и шум. При обслужи вании шаровых мельниц рекомендуется защищать органы дыха ния 4-слойными марлевыми повязками.
Крышки для предохранения порошков от рас-с ы п а н и я. После измельчения и смешивания порошковой массы ее отдельные ингредиенты, имеющие высокую степень дисперснос ти, легко распыляются от циркулирующих потоков воздуха в ассис тентской, фасовочной и других помещениях. Эти потоки возникают в результате воздухообмена, движения людей, работы вентиляторов и т. д. Они захватывают верхние слои порошковой массы и разносят ее по помещениям, что может привести к различным аллергичес ким реакциям (дерматиты, конъюнктивиты) у сотрудников аптек. Для устранения этого явления А. И. Чирков предложил крышки, представляющие собой пластинку из органического стекла разме ром 250x300 мм с бортиками высотой 300 мм и ручкой.
Устройство для автоматизированной расфа-сов-ки и упаковки лекарственных порошков в п о л и-м ерную пленку. Большинство порошков имеют пло хую сыпучесть (фенацетин, кофеин-бензоат натрия, барбамил, бро-мизовал, фталазол) или совсем не сыпятся (папаверина гидрохло рид, норсульфазол, анальгин, сульфадимезин, спазмолитин, фенобарбитал). Такие порошки содержат частицы небольших раз меров анизодиаметрической формы и обладают большой контакт ной поверхностью. Плохая сыпучесть лекарственных порошков может являться причиной значительного отклонения в массе отдель ных доз порошка вследствие неравномерной подачи его в мерник при объемном методе дозирования. Для устранения этого П. П. Печер-ским было предложено автоматизированное дозирующее устройство (рис. 42), работающее по весовому принципу действия с принуди тельной подачей порошка.
Важнейшим условием надежности и бесперебойности работы ве сового дозатора является равномерность подачи порошка в дозиро вочную чашку весовой системы. К основным деталям узла подачи
Рис. 42. Общий вид устройства для автома- Рис. 43. Общий вид роторно-вибраци-тизированной расфасовки и упаковки лекар- онной таблеточной машины для пря-ственных порошков в полимерную пленку мого прессования лекарственных по-
рошков
порошка относятся: бункер с выпускной воронкой, шнек, мешал ка. Материалом для изготовления деталей была выбрана нержаве ющая сталь Х18Н9, что позволяет проводить расфасовку порош ков с различными химическими свойствами.
Роторно-в ибрационная таблеточная маш и -н а для прямого прессования лекарственных порошков. Для полу чения таблеток методом прямого прессования П. П. Печерским была предложена 18-пуансонная роторно-вибрационная таблеточ ная машина РВТМ-18 (рис. 43).
Для вибрационного прессования лекарственных порошков с различными структурно-механическими и технологическими харак теристиками в разработанной таблеточной машине применен низко частотный механический ротационно-импульсный вибратор, обеспе чивающий независимую регулировку амплитуды и частоты.
Способ подачи энергии вибрации формуемому порошку от элемен тов прессинструмента осуществляется по схеме «вибрирующий пуан сон». При включении электропривода нижний вращающийся диск вибратора начинает вращаться и своими роликами набегает на роли ки верхнего подвижного диска. Диск, поднимаясь на валу, перемеща ет во втулках нижние пуансоны, которые своими фланцами сжима ют возвратные пружины. Когда верхние ролики сходят с нижних роликов, пуансон вместе с верхним подвижным диском под воздей ствием возвратных пружин возвращаются в исходное состояние. Фун кция возвратных пружин заключается в том, чтобы возвращать ниж ние пуансоны с верхним подвижным диском в первоначальное (до упора) положение. Это может качественно осуществляться только при условии, что в процессе нажима (в каждом цикле) пружины не отходят от фланцев нижних пуансонов. Поскольку это условие вы полнимо только в том случае, когда собственная частота колебаний возвратных пружин выше рабочей частоты вибратора, то использо вавшиеся пружины были рассчитаны на динамическую нагрузку.
Расфасовка порошков в аптеках до настоящего времени является одной из наиболее трудоемких и малопроизводи тельных операций. Сложность механизации данной операции объяс няется большой номенклатурой и небольшими партиями порош ков, а также специфическими требованиями, которым должны отвечать дозирующие устройства.
С целью ускорения дозирования порошков в НИИФ России скон струирован дозатор порошков, первая модель которого ДФ-2, вы полненная с использованием стандартных ручных равноплечих ве сов типа ВР, не обеспечивала необходимой долговечности дозатора и надежности его работы, так как опорные и грузоподъемные приз мы коромысла весов быстро из нашивались. Были выявлены так же отдельные дефекты в работе электромеханической системы. Для их устранения институт раз работал усовершенствованную модель весового дозатора порош ков для аптек типа ДВА-1,5, предназначенную для порцион ного дозирования лекарственных веществ с объемной массой 0,3— 0,8 г/см3 на дозы от 0,15 до 1,5 г.
Производительность дозатора 6—15 доз/мин в зависимости от величины массы дозы и сыпуче сти дозируемого порошка. Об щий вид д о з а т о р а ДВА- 1,5 показан на рис. 44.
На вертикально-шарнирной смонтиро ванной стойке дозатора 1 укреплены мо тор-редуктор 2 и бункер 3. На передней панели дозатора расположена весовая система 5, индуктивный датчик 4 и тумблер включения аппарата 7. В нерабочем состоянии весовую систему и индуктивный датчик закрывают колпаком из про зрачной пластмассы. Под кожухом расположена электромеханическая система управления работой дозатора. В комплект входят трехполюсная вилка с розеткой для подключения аппарата к электрической сети и система заземления, а также четыре сменных шнека 6 и комплект разновесов.
Дозатор порошков ДВА-1,5 целесообразно использовать при фа совке порошков в аптеках от 300 штук и более.
Помимо дозирования по массе используется дозирование порош ков по объему. Оно менее точно, чем дозирование по массе, однако отличается большой производительностью. Примером дозатора по объему может служить л о ж е ч к а-д о з а т о р ТК-3 (рис. 45).
Дозатор порошков ТК-3 рассчитан на расфасовку порошков дозами от 0,2 до 1,0 г. Этот цельнометаллический прибор, напоминающий по форме ложечку, состоит из корпуса 3, сбрасывателя 2, дозатора 1 и винта настройки 5. Перед началом работы устанавливают заданную массу дозы. Для этого бункер дозато-
ра помещают в порошковую массу. Делая упор большим пальцем правой руки, продвигают сбрасыватель в сторону бункера и удаляют излишек порошка, дер жа прибор над сосудом с порошковой массой. Не снимая пальца, сбрасыватель возвращают в исходное положение, открывая тем самым бункер. Дозу высыпают на весы и проверяют массу. При несоответствии массы дозы устанавливают необ ходимый объем бункера вращением винта настройки. После этого прибор готов к работе. После работы каждый раз прибор надо хорошо очистить. При необходи мости его следует разобрать. Для этого необходимо надавить на язычок — упор 4, находящийся в верхнем прямоугольном отверстии на верхней плоскости при бора, и, продвигая сбрасыватель вперед, вынуть его из корпуса. Затем, вращая головку винта против часовой стрелки, вынимают дозатор. Сборка дозатора про изводится в обратном порядке.
Недостатком дозатора ТК-3 является то, что каждый раз необ ходимо для каждого порошка подбирать величину дозируемого объе ма. Кроме того, этот прибор пригоден для дозирования не всех порошкообразных веществ, так как точность дозирования зависит от физических свойств последних.
Кристаллические порошки, такие, как глюкоза, кислота аце тилсалициловая, фенилсалицилат и другие подобные вещества, до зируются достаточно точно, а при дозировании аморфных порош ков типа цинка оксида, магния оксида и т. п. отклонения получаются выше допускаемых фармакопеей.
В настоящее время дозаторы ТК-3 изготавливаются также из уда ропрочного полистирола марки УП-1. Пластмассовый дозатор лег че металлического, что облегчает работу с ним. Полистирол достаточно стойкий по от ношению к порошкообразным лекарствен ным средствам, за исключением камфоры (растворяет полистирол), бромкамфоры и ментола (при длительном контакте поли стирол растрескивается). Пластмассовые до заторы можно мыть щелочными раствора ми (при температуре до 60 °С) и протирать этанолом любой концентрации.
Объемный дозатор поро ш-к о в ДПР-2 (рис. 46) устроен по прин ципу дозатора ТК-3, но более усовершен ствован.
Дозатор порошков ручной предназна чен для объемного дозирования сыпучих лекарственных веществ в дозах от 0,1 до 2,0 г. Выполнен ДПР-2 в виде полого ци- Рис. 46. Дозатор порошков
ручной объемный ДПР-2
линдрического корпуса с под вижно смонтированным внутри него штоком, ходовой гайкой и съемным наконечником. Прин цип работы состоит в заполнении регулируемой мерной полости фасуемым порошком при погру жении наконечника дозатора в этот порошок. Дозирование по рошка осуществляется путем пе ремещения штока.
Имеются более совершенные, чем ручные дозаторы (по точно-
сти и скорости дозирования), приборы для автоматического дози рования порошков. Они бывают разных конструкций с произво дительностью от 5 до 15 доз порошков в минуту с точностью дозирования ±2 %.
Технические средства в технологии сборов. В последнее время популярность сборов как одной из наиболее простых форм приме нения лекарственных растений значительно возросла. При этом в лечебной практике все шире стали применять многокомпонентные сборы. Качество сборов определяется равномерностью смешения их составных частей, что в аптечных условиях является весьма трудоемким процессом, так как части различных растений отлича ются толщиной, формой, массой, в результате чего сборы расслаи ваются. Нередко значительная запыленность воздуха при техноло гии сборов вызывает у персонала аллергические реакции.
В аптеках г. Киева (аптека № 64) внедрен в р а щ а ю щ и й с я с м е-с и т е л ь, который сводит до минимума выше упомянутые недостатки (рис. 47).
Корпус смесителя цилиндрической формы 2 свободно вращается на валу 4, закрепленном на станине 5. Для загрузки и выгрузки лекарственного сырья в корпусе имеется специальный люк 3. Фиксатор 1 корпуса закрепляет его в нуж ное положение: в верхнее — при загрузке сырья, в нижнее — при выгрузке готового сбора, в среднее — при проверке качества смешения, очистки и т. д.
Смешивание сырья осуществляется при помощи лопастей, укрепленных на валу 4. Концы их соединены между собой металлической проволокой. Вал при водится в движение ручкой. Станина смесителя 5 выполнена из железного угол ка. В нижней части ее размещена сетка-подставка 6 для тары, в которую соби рают приготовленный сбор.
Использование смесителя (при равных условиях работы) примерно в 5—6 раз снижает затраты труда при приготовлении сборов. Качество получаемой продукции соответствует требованиям ГФ.
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ В ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Средства механизации в технологии растворов. Для ускорения процесса растворения твердых лекарственных веществ в технологии жидких лекарственных форм растворитель обычно перемешивают с помощью мешалок различного вида. Чаще всего применяют плос колопастные, пропеллерные или магнитные мешалки.
Мешалка магнитная ММЗМ. Предназначена для пе ремешивания жидкостей в емкостях из немагнитных материалов с плоским дном.
Принцип работы мешалки основан на передаче вращения пе ремешивающему стержню с помощью вращающегося магнитного поля, создаваемого подковообразным постоянным магнитом, ук репленным на валу электродвигателя. Стержень помещают на дно сосуда и с помощью потенциометра регулируют скорость враще ния эффективного перемешивания. При необходимости сосуд с жидкостью можно подогревать. С этой целью в корпусе мешалки вмонтированы электронагревательные элементы. Мешалка исполь зуется для растворения труднорастворимых лекарственных ве ществ при приготовлении концентратов.
Мешалка для концентрированных раств-о р о в. Применяется с целью перемешивания растворов в стек лянных баллонах емкостью 10 л. Состоит из электродвигателя, помещенного в пластмассовый кожух стержня, и перемешиваю щей лопасти. Мешалку плотно насаживают на горловину сосуда. Ее можно легко снимать и перемещать, для чего в верхней части кожуха имеется ручка. Время непрерывной работы мешалки не должно превышать 30 минут, после чего следует сделать пере рыв 10—12 минут. Электродвигатель питается от сети перемен ного тока напряжением 220 В. Мешалку используют в аптеках различных типов и категорий.
Мешалки для приготовления растворов МИ-02. Промышленный выпуск налажен в Болгарии. Эти мешалки предназначены для механического перемешивания растворов и других жидких лекарственных средств в технологическом про цессе. Применяется два варианта мешалок (рис. 48): напольная (а) и настольная (б).
Они состоят из стойки 1 с основанием, электродвигателя 2, соединительного кабеля 3 и пульта управления 4. На выходном валу электродвигателя установ лен специальный держатель 5 для крепления съемных перемешивающих уст ройств 6 (крыльчатка). Электропривод, пульт управления и перемешивающие ся устройства унифицированы. Стержни крыльчаток имеют опреде ленную длину, а их лопасти — соот ветствующие диаметры, что обеспе чивает перемешивание от 0,5 до 25 л жидкости. На передней панели пуль та управления расположены держа тели предохранителей, клавиши вык лючателей и регулятор частоты вращения крыльчаток.
Мешалка напольная состоит из вмонтированных в треногу роликов и тормоза и кроме того имеет прикреп ленный к стойке кронштейн со вспо могательным столиком, на котором размещен пульт управления. При ис пользовании мешалки напольной емко сти в 10 л размещают на вспомогатель ном столике, 20 л — на рабочем столе.
' * Рис. 48. Мешалки для концентрирован-
В бутыль с жидкостью вводят переме- ных растворов
шивающую крыльчатку необходимой длины, а кронштейн с электродвигателем опус кают по стойке вниз и фиксируют на стойке таким образом, чтобы ось крыльчатки находилась по центру сосуда на расстоянии 50—100 мм от дна. Затем медленно по часовой стрелке поворачивают регулятор частоты вращения крыльчатки до обес печения эффективного перемешивания жидкости. При правильном выборе режи ма работы крыльчатки в емкости должна образовываться воронка высотой от 50 до 100 мм. Если при вращении крыльчатки в жидкости образуются воздушные пу зырьки, скорость вращения крыльчатки следует снизить. По окончании перемеши вания ручку регулятора частоты враще ния следует повернуть до отказа против часовой стрелки, клавишный выключа тель установить в положение «Выключе но», крыльчатку извлечь из емкости, про мыть и высушить.
Аптечные рационализаторы (аптеки Хмельницкой области) предложили и внедрили в аптеч ное производство мешалку, пере мешивающим устройством в ко торой служит гибкая полиэтиле новая трубка (рис. 49).
Мешалка состоит из вала привода 2, полиэтиленовой трубки 3, резинового наконечника 4. В качестве двигателя использован электромотор от вентилято ра «Спутник» 1.
Чтобы смягчить случайные соприкосновения трубки со стенками сосуда и предупредить попадание в нее жидкости, на конце трубки фиксируют пипетку от капельницы.
Преимущество предлагаемой мешалки в том, что она интенси фицирует перемешивание за счет планируемого вращения поли этиленовой трубки и жидкости. Кроме того, механизм мешалки можно ввести в сосуд через его горловину.
Некоторые устройства применяются и для ускоренного способа приготовления растворов протаргола. В них для создания необхо димых условий использован модернизированный электропрогрева-тель ЭПУ-16. На краю диска аппарата закреплены два металличес ких стержня высотой 15 см. При помощи ножек одна сторона корпуса приподнята на 2 см выше другой. При приготовлении ра створа протаргола в установленный на диск стакан помещают очи щенную воду. Резиновыми обхватками стакан прикрепляют к ме таллическим стержням. На поверхность воды осторожно, тонким слоем насыпают прописанное количество протаргола, после чего включают электродвигатель. На приготовление 0,5 л 2 %-ного ра створа протаргола при скорости вращения диска 45 об/мин затра чивается всего 7 минут (обычные условия — 40 минут).
Приготовление противоастматической микстуры, например, по прописи И. М. Траскова производится на водяной бане при тем пературе 70 °С в колбе, оснащенной обратным холодильником, так как промышленностью не выпускается технологическое оборудо вание, предназначенное для указанных целей. Поэтому аптеки при приготовлении больших количеств данного лекарственного препа рата испытывают значительные трудности. Для этих целей пред
ложена установка, позволяю щая одновременно приготовить 25 доз микстуры при строгом соблюдении правил технологии
(рис. 50).
В качестве емкости на водяной бане была использована переоборудо ванная алюминиевая соковарка серий ного производства 1. Для контроля за температурой воды в нижней части соковарки вмонтирован термометр 4. В крышке соковарки прорезано отвер стие по размеру, соответствующему диаметру горла круглодонной стек- Рис. 50. Установка для приготовления лянной колбы 3 емкостью 5 л. Колбу микстуры по прописи И. М. Траскова закрепляют хорошо подогнанной
пробкой с обратным холодильником 2. В процессе приготовления колбу ставят на перфорированное дно установки.
Технические средства для дозирования и фа совки жидкостей. Жидкие лекарственные препараты в ре цептуре аптек лечебно-профилактических учреждений составляют значительную часть от общего количества, но их приготовление и фасовка довольно трудоемки.
Для дозирования жидкостей в аптеке используют установки бю-реточные УБ-10 и УБ-16.
Недостаток выпускаемых бюреточных установок в том, что питающие сосуды изготовлены из полиэтилена. При контакте концентрированных растворов лекарственных веществ с поли мерными материалами происходит вымывание составных час тей полиэтилена, при этом качество растворов ухудшается. Они желтеют или становятся мутными. Усовершенствование бюре-точной системы, проведенное в аптеках Черниговской области, помогает избежать этого недостатка. В процессе эксплуатации бюреточной установки стеклянные питающие трубки, бюретки и полиэтиленовые питающие сосуды периодически промывают мо ющими средствами, разрешенными для использования в меди цинской практике.
В целях уменьшения контакта концентрированных растворов ле карственных веществ с полиэтиленовыми сосудами бюреточной сис темы в них вмонтированы делительные стеклянные воронки необхо димой емкости, присоединенные к сливным трубкам. Делительные воронки закрываются резиновыми пробками, в результате чего улуч шается защита растворов от микробного загрязнения.
Применение описанного усовершенствования создает наиболее бла гоприятные условия хранения концентрированных растворов, обес печивающих их оптимальное количество.
Дозатор жидкостей аптечный ДЖА-250 предназ начен для внутриаптечной заготовки жидких лекарственных форм дозами от 20 до 250 мл. Содержит стойку с кронштейном, опорную площадку для установки питающего сосуда вместимостью до 10 дм3, набора мерных трубок с поплавками-клапанами. На кронштейне смонтированы 2 диафрагменных крана по типу кранов бюреточ ных установок УБ-10 и УБ-16, но с большими проходными отвер стиями (сечением).
Фасуемая жидкость по пластичной полупрозрачной трубке по дается на входной патрубок диафрагмального крана и при нажа тии рукоятки заполняет мерную колбу до уровня ограниченного положения — поплавка.
При обратном ходе рукоятки крана жидкость сливается прямо в приемную емкость. Дозатор рекомендован для применения в ап течной практике, однако до настоящего времени серийное производ ство не освоено. Опытные образцы-дозаторы успешно эксплуатиру ются в некоторых аптеках г. Москвы.
Пипетки аптечные стеклянные АПК-2 предназна чены для фасовки небольших партий жидкости, для отмеривания при приготовлении жидких лекарственных препаратов по индиви дуальным рецептам.
Они изготавливаются из химически устойчивого стекла и имеют номинальную вместимость 5, 10, 15, 25 мл. Пипетку опускают в сосуд с фасуемой жидкостью примерно до уровня, нанесенного на ее цилиндрической части, и после заполнения перекрывают отверстие в хвостовике пальцем и переносят отмеренную дозу в приемный флакон. Пипетки удобны для дозирования красящих и пахучих жидких лекарственных препаратов.
Устройство для дозирования и отмерива-н и я ж и д к о с т е й к а п л я м и. Отмеривание микродоз в тех нологии лекарственных препаратов по индивидуальным рецептам и анализе обычно осуществляется ручными пипетками, бюретка ми, стандартными каплемерами. Таллиннским эксперименталь ным заводом «Химифил» освоен выпуск устройства для дозируе мого пипетирования жидкостей УПД-1, содержащего цилиндрический корпус из силиконовой резинки.
Технические средства для приготовления настоев и отваров. В условиях аптек, лечебно-профилактических учреждений, военных госпиталей, а также межбольничных и крупных хозрасчетных ап тек настои и отвары приготавливают в больших количествах. Од нако существующие инфундирные аппараты не в полной мере обес печивают нормативные режимы технологии извлечения из различных видов лекарственного сырья.
Ряд ученых (И.А.Муравьев и др.) отмечают необходимость рас ширения работ в данном аспекте, в итоге которых будут установле ны как оптимальные условия приготовления водных извлечений, так и предложена более совершенная аппаратура.
В настоящее время промышленность выпускает несколько марок инфундирных аппаратов.
Аппарат инфундирный с электроподогре в о м АИ-3. Состоит из корпуса, в нижней части которого распо ложены электронагреватели, а на крышке — конфорки для раз мещения фарфоровых инфундирных стаканов. Инфундирные стаканы снабжены сетчатыми корзинами с подвижно смонтиро ванным внутри отжимным диском. Емкость большого инфундир-ного стакана 500 мл, а двух малых — по 300 мл. Быстрый нагрев
воды на водяной бане осуществ ляется при установке ручки пе реключателя в положение 1000 Вт. После закипания воды в водяной бане ручку переклю чателя переводят в положение 500 Вт и устанавливают инфун-дирные стаканы в соответству ющие конфорки. Наибольшая ; потребляемая мощность аппара та 1100 Вт. Запрещается вклю чать аппарат в сеть при неза- Рис. 51. Инфундирный аппарат
„ „ К. „ АИ-3000
полненной водяной бане. В
процессе работы уровень воды
не должен опускаться ниже уровня нижней контрольной риски водомерного стекла.
Аппарат инфундирный с электроподогревом АИ-3000. Предназначен для приготовления настоев и отваров из ле карственного растительного сырья объемом до 3000 мл (рис. 51).
Аппарат состоит из цилиндрического корпуса 2, выполненного в виде водя ной бани с водомерным стеклом 1 и электроподогревателями общей мощностью 1200 Вт. Корпус закрыт металлическим кожухом, на котором укреплена панель управления 4 с переключателем мощности электронагревателя, сигнальными лампами и предохранителями.
В инфундирном сосуде 3 размещен перфорированный стакан с отжимным устройством, которое представляет собой перфорированный диск со штоком и рукояткой, подвижно смонтированной в крышке инфундирного сосуда. С по мощью отжимного устройства можно осуществлять перемешивание настоя (от вара) и отделять жидкую фракцию.
В перфорированный стакан помещают отвешенное лекарственное растительное сырье. Водяную баню наполняют очищенной водой до отметки на водомерном стекле, конфорку закрывают крышкой и вклю чают в сеть, установив переключатель мощности в положение «3», соответствующее максимальной мощности 1200 Вт. После закипания воды в водяной бане в ее конфорку устанавливают инфундирный со суд с лекарственным растительным сырьем, помещенным в перфори рованный стакан и залитым рассчитанным количеством очищенной воды. После повторного закипания воды в водяной бане переключа ют мощность аппарата на режим поддержания кипения (положение переключателя «2» или «1», соответствующее 600 или 300 Вт). По истечении регламентированного времени настаивания аппарат от ключают от сети, инфундирный сосуд вынимают из конфорки водя ной бани, а настой или отвар охлаждают до комнатной температу ры, после чего отжимают содержимое перфорированного стакана. По окончании работы детали аппарата очищают от остатков рас тительного сырья, промывают водой с применением моющего сред ства. Затем ополаскивают очищенной водой и сушат.
В процессе работы необходимо следить за уровнем очищенной воды в водяной бане и доливать ее до отметки на водомерном стек ле; соблюдать требования электробезопасности, изложенные в ин струкции. В комплекте инфундирного аппарата предусмотрены два инфундирных перфорированных сосуда, запасные электронагрева тели. Аппарат выпускается серийно в Болгарии и рекомендуется для использования в межбольничных аптеках, крупных больнич ных и хозрасчетных аптеках.
В некоторых крупных аптеках настои и отвары готовят до 110— 120 л. Выполнить указанный объем работы с помощью стандарт ных инфундирных аппаратов очень сложно. В этой связи в Нацио нальной фармацевтической академии Украины (академик
А. И. Тихонов, П. С. Сирота) с целью повышения производительно сти труда и улучшения качества водных извлечений предложили усо вершенствованные АИ-14 и АИ-3М.
Аппарат инфундирный АИ-14 можно рекомендовать для приготовления водных извлечений в больших объемах, необ ходимых для одновременного обеспечения стационарных больных военных госпиталей Министерства обороны страны и гражданско го населения (рис. 52).
Аппарат снабжен блоком управления 1, манипулятором 2, направляющим 3, противовесом 8. В инфундирные сосуды 4 помещают сырье и экстрагент
(воду очищенную), накрывают крышка ми 6, помещают в гнезда 5 инфундирно-го бака 11, в котором нагревают воду с содержимым инфундирных сосудов. За тем последние помещают в держатели 7 для настаивания и охлаждения, извле чения сливают в емкости 9, расположен ные на поддоне 10.
Аппарат инфундирный АИ-3М (рис. 53). Инфундирные сосуды 4 с сырьем и очищенной водой устанавлива ют в гнезда инфундирного бака 2 с крыш кой 3. Задают параметры работы, вклю чают аппарат, который автоматически отключается после осуществления техно логического процесса.
Для контроля за техническими па-
раметрами приготовления настоев и от-
Рис. 54. Смеситель варов аппарат снабжен блоком управле-
для приготовления суспензий ния 1 , клавишами 6 и цифровым
и эмульсий электрический СЭС индикатором 5.
Таким образом, процесс контроля за приготовлением настоев и от варов автоматизируется и необходимость постоянного наблюдения за работой аппарата отпадает. Это дает возможность фармацевту во вре мя работы аппарата выполнять другие виды работ.
Средства механизации в технологии суспензий и эмульсий. Смеситель эмульсий и суспензий электриче-с к и й СЭС (рис. 54).
Состоит из корпуса 3 с вертикально расположенным в нем электродвигате лем, узла дезинтегратора 2, съемного рабочего сосуда 1 с крышкой и рассекате-лем,диафрагменного крана 4 со сливным патрубком и эластичной трубкой.
Дезинтеграция и смешение компонентов эмульсий и суспен зий осуществляется в зазорах между ротором и статором при многократном прохождении пульпы через дезинтегратор в замк нутой системе.
Время приготовления стойкой эмульсии, высокодисперсной сус пензии составляет 2—8 минут. Режим работы смесителя — повтор но-кратковременный: работа не более 10 минут, перерыв не менее 15 минут. Максимальная вместимость рабочего сосуда до 3 л (3 дм3), потребляемая мощность 250 В.
Рот о рно-п ульсационные аппараты РПА предназначены для высокоэффективного диспергирования гетеро генных жидких дисперсионных сред. Отечественной промышлен ностью серийно выпускаются погружные гидродинамические ап параты роторного типа (ГАРТ) и проходные роторные аппараты высокой производительности. Диспергирование компонентов эмульсий и суспензий происходит в зазорах между коаксиально расположенными выступами и канавками ротора и статора. Ап параты различной производительности для фармацевтических предприятий разработаны и освоены производством в системе ме дицинской промышленности.
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ В ТЕХНОЛОГИИ МЯГКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Технические средства в технологии мазей. Основная задача в технологии мягких лекар ственных форм — достижение максимальной степени дисперс ности действующих веществ в основе, обеспечение оптималь ной однородности и сохранение лечебных свойств лекарствен ных веществ.
Для достижения указанных свойств при ручном приготовле нии (в ступках) больших коли честв мази необходимо длитель ное растирание, которое требует
значительных физических уси- Рис. 55. Установка УПМ-1
лий и времени. Для ускорения для приготовления мазей
приготовления мазей в аптеках используют различные приспособ ления для смешивания и дозирования.
Установка для приготовления мазей УПМ-1 предназначена для механического смешивания лекарственных средств с нагревом (рис. 55). Содержит корпус с водяной баней в нижней части, электропривод с редуктором, рабочий сосуд вмести мостью до 3 дм3 и набор мешалок. Максимальная потребляемая мощность около 2,5 кВт. Эффект перемешивания ингредиентов до стигается применением планетарной мешалки и нагрева в процессе
Рис. 56. Универсальный привод П-П Рис. 57. Устройство для приготовления
мазей
приготовления мази. Рабочий сосуд и мешалки изготовлены из вы соколегированной коррозиестойкой стали. Установка изготавлива ется в Болгарии, подлежит модернизации.
Смесительные мешалки, применяемые в хлебопекарной промыш ленности, при определенной доработке могут быть использованы также в технологии мягких лекарственных форм. Например, т е р-мосмесительная м а-ш и н а А2-ХТМ содержит корпус с платформой, электрический привод с планетарно-вращающейся якорной мешалкой и крышкой. Производительность машины 475 кг массы/ч.
Для смешения компонентов высококонсистентных мазей и паст без нагрева можно использовать м а ш и н у д л я з а м е с а к р у п н о г о т е с т а МТМ-15 производительностью 25 кг/ч.
Для смешивания небольших количеств мазей используют у н и-версальный привод П-П с механизмом для взбивания и перемешивания МВП-П-1 (рис. 56).
При приготовлении мазей для облегчения смешивания лекар ственных средств в аптеке № 26 г. Львова применяют соответству ющее устройство (рис. 57).
Устройство состоит из электромотора 9, станины 4, фарфоровой ступки 2. Электромотор от стиральной машины мощностью 0,7 Вт расположен внутри рамы, изготовленной из углового железа. Рама облицована окрашенным метал лическим листом.
Электромотор приводит в движение металлическую ось 5 при помощи ременной 6, зубчатой 7 и червячной 8 передач.
На ось жестко насажена станина 4 с четырьмя ухватами, которыми удер живается фарфоровая ступка 2. Снизу ось закреплена в чаше крепления 10. Между ступкой и станиной расположена резиновая прокладка 3, предохраня ющая корпус ступки от повреждения. Кожух 1 защищает устройство от вне шних воздействий.
Рис. 58. Настольный прибор для разогрева мазевых основ
Для приготовления мази в ступку загружают необходимые ком поненты. После включения электромотора станина с закрепленной на ней ступкой начинает вращаться вокруг неподвижного пестика,
Рис. 59. Нагреватель для разогрева и плавления мазевых основ и жиров
который технолог держит в руке. Использование данного устрой ства сокращает время приготовления мягких лекарственных форм и улучшает качество продуктов.
В аптеке № 485 г. Донецка разработан удобный в эксплуатации настольный прибор для разогрева мазевых основ (рис. 58).
Прибор состоит из бикса 1, в крышке и дне которого проделано множество мелких отверстий диаметром 5—10 мм 2, обеспечивающих движение воздуха в процессе эксплуатации прибора. Внутри бикса вмонтирована электролампочка 3 мощностью 100 Вт, используемая в качестве электронагревательного элемен та. Прибор установлен на подставке высотой 8 см.
При приготовлении мази ступку, содержащую основу, устанав ливают под поток тепловых лучей, исходящих от электролампочки. Прибор прост в изготовлении, безопасен в противопожарном отно шении, обеспечивает быстрый разогрев основы и экономию электро энергии по сравнению с серийно выпускаемыми моделями. Внешнее покрытие прибора можно обрабатывать обычными дезинфицирую щими растворами.
Нагреватель для разогрева и плавления мазев ых основ и жиров предназначен для нагрева ингредиентов мазевых и суппозиторных основ, тугоплавких жиров, парафина и т. д. в ступке (рис. 59).
Нагреватель содержит основание со стойкой, отражатель с на гревательным элементом. Ступка помещается под нагревателем. Интенсивность нагрева регулируется высотой расположения отра жателя. Выпускается промышленностью серийно.
Нагреватель универсальный фирмы «Херауз» (ФРГ) предназначен для нагрева объектов в фарфоровой ступке. Содер жит штатив с дугообразным основанием, нагреватель в виде чаши
из кварцевого стекла с ручной и теплоизолирующей воздушной полостью, внутри которого рас положен спиральный трубчатый электрический нагреватель с кварцевой изоляцией, муфту для крепления нагревателя к штати ву. Температура поверхности нагревателя 600—800 °С. Регули рование нагрева объекта осуще ствляется подъемом или опуска нием нагревателя по стойке штатива. Выпускается три типа нагревателей с чашей диаметром
80, 200, 300 мм. Их потребляе-
мая мощность составляет соответственно 200, 1000 и 1500 Вт.
Машина для приготовления мазей фирмы «Кенвуд» (Австрия) снабжена универсальным двигателем с бесступенчатым регулированием. Коробка передач — планетарного типа четырехсту пенчатая. Основной прибор состоит из алюминиевого корпуса, котла на 7 л из нержавеющей стали, трех мешалок. Машина может исполь зоваться в технологии суспензий, эмульсий, а также для измельче ния высушенного растительного сырья.
Универсальная фасовочная машина предназ начена для объемного дозирования мазей, линиментов, эмуль сий, жидкостей (рис. 60). Содержит корпус, кожух, бункер, элек трический привод, механизм регулировки величины дозы, привод крана, сменные поршневые дозаторы для мазей и легколетучих препаратов. Производительность при фасовке мазей — до 9, при фасовке жидкостей — до 22 доз/мин. Величины доз от 10,0 до 250,0 г при точности ±2 %. Вместимость бункера 10 дм3. Потреб ляемая мощность 270 Вт.
Средства механизации в технологии ректальных лекарствен ных форм. Формы для выливания суппозиториев изготавливаются пяти типоразмеров. Описание прибора приведено в разделе «Суп позитории». Формы рассчитаны на единовременное выливание до 30 суппозиториев.
А. И. Чирков и П. А. Муштуков разработали и изготовили в инди видуальном порядке формы для суппозиториев из нетоксического, ин дифферентного к расплавленной суппозиторной массе алюминиевого сплава. Их отличительная особенность — быстрое формирование суп позиториев за счет использования алюминиевого сплава с высокой теп лопроводностью, а также наличие каналов в форме, по которым про пускается холодная вода, подаваемая специальным шлангом.
Устройство для приготовления суппозит ориев фирмы «Эрвека» (ФРГ) Входит в комплект лаборатор ных приборов, содержит термостатированный сосуд с мешалкой, расположенной на крышке, электрическим приводом мешалки и электронагревательными элементами, электроконтактным тер мометром, держателем суппозиторных форм, механизмом пере мещения формы, набором суппозиторных форм. Устройство мон тируется на универсальном приводе. Постоянно перемешиваемая суппозиторная масса через сливной наконечник в нижней части сосуда поступает последовательно в ячейки формы. В набор суп-позиторных форм входят ячейки для выливания торпедовидных, цилиндрических и конических суппозиториев объемом 1, 2, 3 см3, а также глобулей сферической, яйцевидной и других кон фигураций, число ячеек в форме от 6 до 50.
Определенный интерес представляет пресс для приготовления в аптечных условиях суппозиториев, используемый в аптеке № 1 г. Тернополя. Пресс состоит из массивного металлического ци линдра, поршня, который приводится в движение с помощью вин та, матрицы на три формы суппозиториев для взрослых или на шесть форм для детей и специального упора.
Суппозитории готовят методом прессования. Суппозиторную мас су помещают в цилиндр и поршнем через каналы под давлением подают ее в пустые матрицы. После их заполнения до отказа от кручивают упор и спрессованные свечи выталкивают из пресса.
Применение пресса значительно повышает производительность труда, улучшает качество и внешний вид суппозиториев и более способствует соблюдению санитарных правил при их технологии.
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ В ТЕХНОЛОГИИ
ИНЪЕКЦИОННЫХ И АСЕПТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Технические средства для получения воды для инъекций и по дачи ее на рабочие места. Вода, применяемая в фармацевтической практике, требует различной степени очистки в зависимости от на значения. Государственной фармакопеей Х издания были регламен тированы требования к воде дистиллированной и воде для инъек ций. Учитывая, что вода, по своим параметрам соответствующая дистиллированной, может быть получена и другими способами, в Го сударственной фармакопее XI издания предусмотрена статья «Вода очищенная» вместо «Вода дистиллированная».
Отечественной промышленностью выпускаются ионообменники для обессоливания и умягчения исходной воды, обратноосмотичес-кие мембраны, ультра- и микрофильтры для отделения коллоидных, взвешенных частиц, микроорганизмов, пирогенов, адсорбционные фильтры для отделения высокомолекулярных органических веществ и растворенных газов. В химической, химико-фармацевтической, микробиологической промышленности широко используются эти средства очистки воды наряду с дистилляцией.
В аптечных условиях воду очищенную и апирогенную получают с помощью специальных аппаратов (аквадистилляторов) разных кон струкций путем тепловой перегонки водопроводной воды, а при ее отсутствии — колодезной.
Выбор типа и марки аквадистиллятора следует проводить, ис ходя из следующих требований: назначение получаемой воды; ка чество исходной воды; источник нагрева; производительность; пло щадь и высота помещения; наличие водопровода с давлением воды не менее 0,1 мПа; плановые показатели удельного расхода электро энергии (топлива) и воды; количество и квалификация обслужива ющего персонала; степень автоматизации процесса очистки; обес печение санитарной обработки и дезинфекции аквадистиллятора, сборника воды, трубопроводов; необходимость комплектования ак-вадистиллятора дополнительными аппаратами (водоподготовителем, сборником, системой разводящих трубопроводов с устройствами охлаждения и отбора воды и др.); планируемые показатели надеж ности (долговечность, безотказность, ремонтопригодность).
Аквадистилляторы электрические выпускаются промышленностью двух типов: одно- и двухступенчатого испарения. К аппаратам одноступенчатого испарения для получения очищенной воды относятся модели ДЭ-4-2, ДЭ-10, ДЭ-25, кроме того в аптеке эксплуатируются ранее выпускавшиеся модели ДЭ-30, ДЭ-4, ДЭ-1,5 и др. Эти аквадистилляторы имеют устройство для автоматического поддержания уровня воды в камере испарения, а также экраны для сепарации пара.
Конструктивные схемы всех аквадистилляторов одноступенча того испарения похожи. Они содержат камеру испарения с трубча тыми электронагревателями, холодильник, сепаратор пара, элек трощит или панель управления. Исходная вода поступает из водопроводной магистрали в холодильник и, пройдя через уравни тель, наполняет камеру испарения до установленного уровня, кон тролируемого датчиком (кроме модели ДЭ-1,5). Излишки воды сли ваются в канализационную систему. Внутренняя полость холодильника соединена с атмосферной трубкой малого сечения, служит для частичного отвода в атмосферу выделившихся из пе регоняемой воды газов. Подобные аппараты АЭ-10, АЭ-30 (произ водительность соответственно 10 и 30 дм3/ч) находятся в стадии ос воения промышленностью.
Для крупных больниц, межбольничных аптек выпускается апи-рогенный аквадистиллятор электрический АЭВС-60. Этот аппарат двухступенчатого испарения. Его конструкция принципиально от личается от конструкции аквадистилляторов с одноступенчатым испарением. Производительность АЭВС-60 60 дм3/ч воды для инъ екций. Он содержит испаритель I ступени с блоком трубчатых элек тронагревателей, испаритель II ступени с теплообменником, холо дильником, конденсатором и сепаратором пара, сборник воды для инъекций с воздушным фильтром, манометром, автоматическую си стему контроля и управления, трубопроводы. Оба испарителя снаб жены также сигнализаторами уровня воды. В испарителе I ступени образуется водяной пар, давление которого контролируется электро контактным манометром. Этот пар можно отбирать для тепловой дезинфекции сборника и трубопроводов. Испаритель II ступени ра ботает при атмосферном давлении и служит для дополнительного количества пара путем катализации парового тепла I ступени в теп лообменнике. Полученный пар сепарируется, конденсируется, а по лученная апирогенная вода температуры 85—95 °С самотеком по дается в герметичный сборник. Герметичность сборника, возмож ность тепловой дезинфекции, высокая температура полученной воды обеспечивают хорошие условия ее хранения и транспортировки. Аппарат отличается низким уровнем удельного расхода электри ческой энергии, низкой удельной металлоемкостью при высоком качестве получаемой воды. Однако АЭВС-60 не нашел еще широ кого применения в аптеках из-за высокой цены, необходимости ком плектования водопоглотителем и дополнительными холодильника ми в местах отбора апирогенной воды с целью снижения ее температуры до 40—25 °С. В то же время следует отметить, что аквадистилляторы с многоступенчатым испарением наиболее перс пективны на сегодняшний день. Их высокие технико-экономичес кие показатели позволяют в короткий срок окупить первоначаль ные затраты на приобретение и монтаж аппарата. Перспективными отечественными разработками могут стать подобные аппараты про изводительностью 100—150 дм3/ч в комплекте с водоподготовите-лем, дополнительными холодильниками, системой разводки трубо провода и приспособлениями для отбора воды.
За рубежом широко применяются такого рода аппараты произво дительностью от 100 до 800 дм3/ч; при этом расход электроэнергии у них доведен до 0,22 кВт/дм3, а исходной воды — до 2,4 дм3.
Промышленные электрические и паровые аквадистилляторы выпускаются заводом химического машиностроения «Комсомо лец» (г. Тамбов).
Аквадистиллятор электрический ДП-10 фирмы «Хи-рана» позволяет получать воду для инъекций, по качеству отвечаю щую требованиям Чехословацкой фармакопеи III издания. Произво дительность аппарата 12 дм3/ч, потребляемая мощность 9 кВт. Конструкция — традиционная, с одноступенчатым испарением. Паровая камера снабжена автоматическим устройством для поддер жания уровня воды и промывным штуцером для периодического вве дения химических реагентов (применяемых для удаления отложения солей жесткости) и последующей промывки.
Качество воды для инъекций гарантируется в течение 4 часов хранения при условии, что качество исходной воды, подаваемой в камеру испарения, соответствует требованиям стандарта страны-изготовителя. В комплект аквадистиллятора входит водоподгото-витель магнитного типа, предназначенный для разрыхления со лей жесткости исходной воды в камере испарения и последующего их удаления в виде шлака. Однако эксплуатация аквадистиллято-ра показала ненадежность и нестабильность работы магнитного водопоглотителя, особенно в случаях высокого уровня минерали зации исходной воды.
Для периодического снятия налета солей жесткости фирма «Хи-рана» рекомендует заливать в паровую камеру (наполненную во дой наполовину) 0,4 дм3 уксусной кислоты. Затем полностью за полнить камеру водой, выдержать несколько часов, слить подкисленную воду со шлаком, вновь наполнить паровую камеру и включить аквадистиллятор в работу. Первые 10 дм3 полученного дистиллята следует слить в канализационную систему. Работа с уксусной кислотой должна производиться с соблюдением правил техники безопасности.
Аквадистиллятор ПРИ-39/1 фирмы «Хирана» предна значен для получения и хранения очищенной и апирогенной воды. Аппарат одноступенчатого испарения. Производительность при электрическом нагреве — 12, при паровом нагреве — 50 дм3/ч. Сепарация пара в холодильнике-конденсаторе аквадистиллятора осуществляется с помощью стеклянных колец, которые следует пе риодически очищать от твердых отложений.
Аквадистиллятор эл ектрический 6-ОЗЕ фирмы «Финнаква» (Финляндия) — ап парат одноступенчатого испаре ния, предназначен для получения очищенной воды, производи тельность 3,5—4 дм3/ч.
Конструкция данного аквади-
стиллятора при соответствующей
комплектации, обеспечении
асептики рабочих помещений,
правильной эксплуатации и сво-
евременно проводимом техничес-
ком обслуживании обеспечивает
получение апирогенной воды,
полностью отвечающей между-
народным стандартам. Фирмой
также производятся
аквадистилляторы электричес кие производительностью 330, 480 и 750 и паровые — до
1200 дм3 /ч.
Аквадистилляторы апирогенные электри ческие и паровые многоступенчатого испар-е н и я фирмы «Финнаква» (Финляндия). Назначение и прин цип получения воды для инъекций аналогичны аквадистиллятору апирогенному АЭВС-60. Камеры испарения в этих аппаратах вы полнены в виде колонны с запатентованной системой центробеж ного отделения капель и взвешенных частиц от пара и устрой ством для выброса в атмосферу растворенных в воде газов. Аквадистилляторы работают длительное время без химической очистки паровых камер при условии подачи подготовленной исходной умягченной или обессоленной воды.
В сельских аптеках очищенную воду можно получить с помо щью компактной циркуляционной установки (рис. 61).
Установка смонтирована на раме, изготовленной из металлического уголка. В состав системы входят верхний бак, или резервуар-накопитель 1, и нижний бак 5 емкостью 50 л каждый, дистиллятор 3, сборник очищенной воды 4, электромо тор 6. В нижний бак заливают воду и при необходимости добавляют химические реагенты для подготовки воды перегонкой (умягчение и разрушение пирогенных веществ). С помощью электронасоса вода из нижнего бака перекачивается в ре зервуар-накопитель, снабженный крышкой и водомерным стеклом. Из наполнен ного резервуара при открытом положении крана 2 вода самотеком поступает в дистиллятор, затем снова в нижний бак 5, из которого по мере накопления пере качивается в верхний бак. Нижний бак в процессе работы дистиллятора необхо димо периодически пополнять свежей водой.
Одним из важных факторов, от которого зависит нормальная работа электрических дистилляторов, является достаточный на пор воды в питающем водопроводе. В случае прекращения подачи воды или при ее малом напоре нагреватели отключаются. Практи ка эксплуатации дистилляторов Д-25 показала, что установленная для этих целей заводом-изготовителем автоматика ненадежна.
В аптеке № 30 г. Алушты предложено в качестве датчика на пора воды применять электроконтактный манометр от автокла ва, который устанавливается на водопроводную трубу, питающую дистиллятор (непосредственно у дистиллятора). Манометр соеди няется с электрощитом дистиллятора. На электроконтактном ма нометре задается минимальное давление воды, при котором дис тиллятор может нормально функционировать. При понижении давления воды на входном трубопроводе ниже заданного мано метр отключает дистиллятор.
В этой аптеке проведена также реконструкция дистиллятора Д-25 с целью быстрого снятия со стенок и дна камеры испарения частиц накипи, тем самым удлиняя срок его эксплуатации. Для этого над отверстием сливного патрубка внутри камеры испарения горизон тально закрепляется пластинка, изготовленная из нержавеющей стали. Расстояние между местом прикрепления пластинки и отвер стием сливного патрубка составляет 4—5 см.
После окончания работы дистиллятора водопроводная вода по дается через сливной патрубок (в обратном направлении) в камеру испарения. Струя, ударяясь о поверхность пластинки веером, по падает на стенки и дно камеры. Не успевшие слипнуться и затвер деть частицы накипи легко смываются с внутренней поверхности камеры и скапливаются на дне во взвешенном состоянии. Осадок вымывается водопроводной водой по обычной схеме включения ди стиллятора в водопроводную магистраль.
В аптеке № 9 г. Черкассы предложен способ удаления накипи при интенсивной эксплуатации дистиллятора магнитной обработкой воды. Водопроводная вода перед поступлением в дистиллятор про ходит через постоянное магнитное поле, создаваемое специальным устройством. В результате этого накипь, образующаяся в процессе испарения, не оседает чешуями на электронагревателях, а выпадает в виде пылинок и при сливе воды легко удаляется. Устройство со стоит из 16 пергаментных магнитов диаметром 25 и длиной 25 мм. Магниты расположены в полистироловой трубке, в обоих концах которой имеются полистироловые центровочные упоры. Вся магнит ная система вмонтирована в стальную трубку внутренним диамет ром 46 мм, имеющую на концах соединительные муфты. Простран ство между внутренней и наружной трубками образует рабочую щель, через которую подается питающая вода. Устройство вмонти ровано вертикально в питающую трубу дистиллятора.
При обработке более жесткой воды возможно увеличение силы магнитного поля за счет последовательного соединения нескольких устройств магнитной обработки.
Система подачи воды очищенной на рабочие м е с т а. В большинстве аптек полученная вода от дистилляторов принимается в стеклянные приемники (баллоны по 10 или 20 л) и после контроля доставляется на рабочие места работниками ап тек. В некоторых аптеках имеются системы для подачи воды очи щенной на рабочие места, изготовленные из стеклянных трубопро водов, полиэтиленовых и резиновых трубок, которые сообщаются с приемниками и дистилляторами (Перечень материалов, которые могут быть использованы для монтажа трубопроводов в аптеках, приведен в приложении 2 приказа № 139 МЗ Украины от 14.06.93 г.). Недостатки данных систем: необходимость контроля качества воды каждого баллона, мытья и стерилизации стеклянных баллонов и тру бопроводов, опасность при транспортировке стеклянных баллонов, отсутствие специальных помещений для получения апирогенной очищенной воды, несоблюдение санитарных условий.
В настоящее время Ю. Ф. Захаровым (г. Запорожье) разработа на специальная с и с т е м а д л я п о д а ч и в о д ы о ч и щ е н н ой на рабочие места (рис. 62).
Система состоит из следующих элементов: двух аквадистилляторов Д-25 1, установленных на высоте, обеспечивающей прием в сборники с последующей подачей воды самотеком на рабочие места в моечную, материальную и асепти ческую комнаты, трубопроводом 2 марки 12x18 М9Т ГОСТ 9941—72 из нержаве ющей стали диаметром 16 мм, промежуточных сборников С-100 3, рабочих сбор ников С-40 6 и сборника С-100 7, которые выпускаются отечественной промышленностью, латунных кранов, применяемых в паровых стерилизаторах типа ВК-75, кварцевой трубки 4, бактерицидного облучателя 5.
Подача воды в промежуточный сборник С-100 3 от дистилляторов 1 осу ществляется по трубке 4 из кварцевого стекла,обрабатываемой бактерицид ной лампой 5.
Для регулирования подачи воды к рабочим местам использова ны трехходовые краны от парового стерилизатора, которые соеди няются с трубопроводом резьбовыми муфтами, изготовленными из нержавеющей стали. Система один раз в неделю обрабатывается
6%-ным раствором перекиси водорода, а затем стерилизуется отработанным текучим паром от парового стерилизатора ВК-75, что обеспечивает высокое каче ство воды очищенной, подавае мой по трубопроводам.
Аквадистилляторы размеще ны в дистилляционной комнате, которая расположена между асептическим блоком и ассистен тской комнатой. Такое располо жение комнат позволяет осуще ствлять постоянный контроль за работой аквадистилляторов фар мацевтами аптеки.
Для обеспечения высокого ка чества воды очищенной при пода че ее на рабочие места необходи мо регулярно производить обеззараживание трубопровода путем обработки его паром с ис пользованием электрического па рообразователя, изготовленного в аптеке № 22 г. Донецка (рис. 63).
Электрический парообразователь состоит из камеры испарения 4 с электронагревателями 5, водомерно го стекла 11 , крана 6 для залива воды в камеру испарения, кожуха 10 ка меры испарения, пароочистителя 1 с предохранительным клапаном 12 и манометром 13, паропровода 2 с трех ходовым краном и электрошнура 7. Электрический парообразователь под ключается к сети с напряжением 220 Вт. На корпусе парообразователя име ется специальный болт 9 с гайками и шайбами для соединения провода за земления 8 и заглушка 3.
Электрический парообразо ватель предназначен для стери лизации трубопровода, с помо щью которого вода очищенная подается на рабочее место, и об работки стеклянных баллонов текучим паром. Положитель ный эффект от внедрения зак лючается в том, что для обра ботки трубопровода хромовой смесью, 3 %-ным раствором пе рекиси водорода или раствором
перманганата калия, подкисленного серной кислотой, затрачи вается 5 часов, а на стерилизацию паром электрического паро образователя — 30 минут.
Преимущество этого способа перед другими в том, что стерили зация очищенной воды ультрафиолетовыми лучами происходит не посредственно в стеклянных баллонах (рис. 64). Метод гарантиру ет высокую степень обеззараживания и безопасность труда обслуживающего персонала, так как стекло сборника не пропуска ет ультрафиолетовых лучей.
В качестве приемников очищенной воды использованы 20-литровые баллоны 3 с винтовым горлом и навинчивающейся крышкой 2, соединенные между собой стеклянной трубкой 5. Источником ультрафиолетовых лучей служат лампы типа БУВ-ЗОП 4. Отверстие 1 предназначено для ввода стеклянной трубки,по которой вода дистиллированная поступает в сборник, а отверстие 6 служит для подачи воды на рабочее место фармацевта.
Микробиологические испытания качества воды очищенной по казали, что после однократного 2-часового облучения лампой БУВ-ЗОП наполненного 20-литрового стеклянного баллона проба воды, взятая из него и высеянная на питательную среду, в термостате при оптимальных условиях в течение шести суток роста непатоген ных микроорганизмов не дала, в то время как проба воды, взятая из того же баллона до облучения, в тех же условиях показала рост в первые сутки.
Сборники воды для инъекций типа СИ пред назначены для сбора и хранения в асептических условиях воды для инъекций. Имеют вместимость 40 л (марка СИ-40) и 100 л
(марка СИ-100) (рис. 65).
В отличие от сборников типа СИ данные сборники дополнитель но снабжены трубчатыми электронагревателями и температурным
датчиком, который отключает
электронагреватели при повыше-
нии температуры воды выше
90 °С. Питание электронагрева-
телей от сети трехфазного пере-
менного тока напряжением 220
Вт, частотой 50 Гц. Сборники
могут присоединяться к одному
или нескольким аквадистиллято-
рам, работающим одновременно.
Воду в сборниках хранят 24 часа,
после чего ее следует полностью
слить или использовать для хо-
зяйственных нужд. Перед нача-
лом рабочего дня воду, хранив-
шуюся в течение ночи, нужно
прокипятить, а сборник пропа-
рить в течение 15—20 минут. Пе-
риодически, 1 раз в 10 дней,
сборник следует тщательно про-
Рис. 66. Установка для набора воды мыть и ополоснуть свежеперег-
очищенной нанной водой для инъекций.
В комплекте производственного оборудования ассистентских комнат предусмотрен ш т а т и в д л я в о д ы о ч и щ е н н о й. На стойке светильника укреплен штатив, на котором устанавли вают стеклянный сборник с тубусом и две бюретки. Вода очищен ная поступает в сборник из трубопровода или ее заливают вруч ную. Недостаток данной конструкции в том, что трубопровод монтируется над ассистентским столом, что ухудшает его эстети ческий вид, затрудняет санитарную обработку помещения. А. И. Чирков и П. А. Муштуков предложили приспособление для забора воды очищенной. Оно состоит из металлической стойки, смонтированной на ассистентском столе, полки со сборником, ту буса и бюреток емкостью 60, 200 и 1000 мл. Регулировка скорос ти заполнения бюреток водой очищенной, а также слив ее осуще ствляется с помощью трехходового стеклянного крана.
Предложена также у с т а н о в к а д л я н а б о р а б о л ь ш о -го объема воды очищенной (рис. 66). Она работает без использования бюреток. Установка состоит из колонки, укреплен ной на ассистентском столе, трубопровода, педального механизма управления и клапанного устройства. Приспособление нашло при менение для разлива не только воды очищенной, но и нашатырно го спирта и других жидкостей.
Технические средства для фильтрования растворов для инъек ций. Для использования стеклянных фильтров при фильтровании инъекционных растворов разработаны две конструкции установок: аппарат для фильтрования растворов прямого ти п а АФРП и а п п а р а т к а р у с е л ь н о г о т и п а (рис. 67, 68).
Аппарат стационарного типа состоит из двух чугунных стоек, соединенных траверсом, на которых закреплена металлическая панель с четырьмя вмонтиро ванными вакуумными камерами; корпус каждой камеры имеет отверстие, в которое впаяна защитная трубка, на 4—5 мм выступающая из корпуса, куда вставляется соединительная трубка фильтра. В центр крышки вмонтирован штуцер с резиновой прокладкой и затяжной гайкой для создания герметичнос ти при закреплении соединительных трубок фильтров. В крышке камеры име ется кран, который служит для отключения вакуумной системы. Вакуум-камера снизу оклеена резиной. Фильтрование проводится через обратные стеклянные фильтры (№ 3 или № 4). Фильтры помещены в 3—5-литровые банки, куда нали вают фильтруемый раствор. Банки закрыты крышками и соединены с вакуум-камерами полиэтиленовыми трубками. На задней стороне панели проходит рас
пределительная вакуумная трубка, кото рая резиновыми трубками соединяется с насосом и вакуумными камерами. Раз мещение флаконов для сбора профильт рованного раствора производится на ре гулируемых по высоте подъемных столиках с эксцентриковыми зажимами и съемной пружиной, которые плотно поджимают флаконы.
Для создания разряжения могут применяться электроот-сасыватель для отсасывания из организма жидкостей и газов, компрессорно-вакуумный ап парат.
Отечественной промышлен ностью выпускается также электроотсасыватель универ-
сальный переносной (скорость фильтрования под вакуумом ко леблется в пределах от 5 до 14 л/ч).
Аппарат карусельного типа состоит из основания, в котором на подшипниках вращается стойка. К стойке приварены кронштейны, несущие подъемные столы для размещения флаконов и фланец с вакуумными камерами. Эти части аппарата имеют такую же конструкцию, как и в аппарате стационарного типа. Стеклянные фильтры, куда наливают фильтруемую жидкость, вставляют в защитные трубки и штуцеры вакуум-камеры и герметически закрепляют резиновыми уплотнениями и затяжными гайками по аналогии с соединительными трубками обратных фильт ров стационарного типа. Фильтры закрыты крышками для защиты от пыли. Ваку ум-насосом служит хирургический отсасыватель, выпускаемый Харьковским за водом медицинской аппаратуры. Создается разрежение до 540 мм рт. ст. Скорость фильтрования зависит от концентрации раствора, номера фильтра и глубины ваку ума. Производительность колеблется в пределах от 5 до 15 л/ч.
Учитывая, что вышеописанные аппараты имеют низкую произ водительность, А. И. Чирков, П. А. Муштуков разработали установки для фильтрования и разлива жидко стей УФЖ-1 и УФЖ-2 (рис. 69).
Установка для фильтрования жидкостей, хранения и разлива растворов состоит из ротационного вакуумного насоса, устанавли ваемого в отдельном помещении, вакуумной линии, щита управле ния и приемников (стеклянный сборник с тубусом).
Вакуум-линия установки изготовлена из латунной трубки, имеющей шесть штуцеров длиной по 30 см каждый. Она соединяется с вакуумной магистралью или непосредственно со штуцером вакуум-насоса с помощью вакуумной резино вой трубки. Щит управления представляет собой текстолитовый лист размером 250x750 мм, на котором смонтировано шесть двухходовых стеклянных кранов, которые служат для слива профильтрованного раствора и соединены резиновой трубкой с тубусом стеклянного сборника. Трехходовые краны предназначены для регулирования вакуума в стеклянных сборниках. Верхний отвод трехходового крана при помощи вакуумной трубки соединен со штуцерами вакуумной линии, а нижний — с одной из стеклянных трубок в пробке сборника.
На третьем отводе крана установлен воздушный фильтр, изготовленный из органического стекла в виде патрона (для ватно-марлевого тампона) с навинчиваю щейся крышкой, имеющей отверстие для воздуха. Около питающих трубок, выве денных на щит, укреплены трафареты с названием фильтруемого раствора.
Сборником отфильтрованных растворов служат бутылки с тубу сом вместимостью 25 л. Они уста новлены на слегка наклоненной впе ред полке, которую крепят металлическими кронштейнами на стене. Горловину приемников гер метично закрывают резиновой пробкой с двумя стеклянными трубками, одна из которых посред ством резиновой трубки соединена с фильтрующей воронкой, а другая — с вакуумной линией. Работа на установке проводится в следующем порядке. В сосуд, содержащий фильтруемый раствор, погружают стеклянную воронку для фильтро вания, включают вакуумный насос, а трехходовой кран устанавливают в положение «вакуум». Через 15— 20 секунд в системе создается не обходимое разрежение и раствор через фильтр поступает в сборник. По окончании фильтрования трех ходовой кран переводят в положе ние «закрыто».
С помощью установки можно производить фильтрование одно го или нескольких (до шести) растворов одновременно. Произво дительность — 100 л/ч. Профильтрованный раствор можно хра нить в сборнике несколько часов, желательно производить фасовку непосредственно после фильтрования.
Установка УФЖ-2 по конструкции аналогична УФЖ-1, но отличается лишь тем, что имеет два сборника. Производитель ность — 50—60 л/ч.
Для фильтрования растворов с помощью установок УФЖ-1 А. И. Чирковым изготовлены стеклянные воронки цилиндрической формы с внутренним диаметром 300 мм и патрубком для соединения с вакуумной линией. Воронку заполняют фильтровальным пакетом (шелковая ткань в два слоя, фильтровальная бумага в три слоя, ват-но-марлевая прокладка и шелковая ткань в два слоя). Полностью за полненную воронку обвязывают сверху парашютным шелком.
Для фильтрования можно использовать фильтровальную во ронку Бюхнера диаметром 55 мм, которую заполняют аналогичной фильтроваль ной бумагой.
Для фильтрования боль ших количеств инъекцион ных растворов в больнич ных и госпитальных аптеках сконструирована установка, предложенная Н. А. Галаповым.
Фильтр работает под ва куумом по принципу «гриб-
ка» с использованием перевернутой воронки Бюхнера. На дно во ронки укладывают последовательно один кружок льняной ткани, два кружка фильтровальной бумаги, три слоя стерильной марли. На марлю ровным слоем до верхнего края воронки кладут гигро скопическую вату, лучше гладкую. Сверху ее покрывают снова мар лей, а затем марлей обвязывают всю воронку. За 1 час можно про фильтровать 80 —100 л одноименного раствора. Стерильный фильтрующий материал заменяется ежедневно.
Фильтр Харьковского НИХФИ конструкции Ф. А. Конева и И. Н. Карнаухова (рис. 70).
Фильтр состоит из стеклянного корпуса 1, перфорированной стеклянной трубки 2, на которую плотно и ровно наматывается марля-ровница 3 в виде жгута или узкой ленты (бинта), двух ограничителей 5 и 6. В верхний ограничитель вставле ны два штуцера — 7 для удаления воздуха, 8 для подачи в фильтр жидкости, которая выходит через штуцер 4. Работает под вакуумом.
Одним из простейших фильтров, применяемых для фильтро вания небольших количеств инъекционных растворов, являет ся фильтр «грибок». Особенность его в том, что воронка закрыта слоем фильтрующего материала (ткани, ваты, марли)
(рис. 71).
Рационализаторами Черниговской области процесс фильтрова ния растворов лекарственных препаратов в аптеках усовершенство-
ван с помощью насадки.
Для ее изготовления на обрат ной стороне резиновой пробки, предназначенной для укупорки флаконов с кровезаменителями, в центре делают отверстие. В него вставляют специальный метал лический тройник, конец которо го должен выйти из пробки на 5— 6 мм (рис. 72, а).
Тройник изготовляют из металличес ких трубок. Для этого медную трубку 1 длиной 80, диаметром 6—8 мм сгибают под прямым углом. На вершине сгиба делают отверстие по ходу одного из кон цов трубки, вставляют в него другую ме таллическую трубку из нержавеющей
стали 3 диаметром 4—6 мм так, чтобы она прошла в цент ре медной трубки и на 2—3 мм вышла из нее. Это и есть двой ной конец тройника, на который обратной стороной надевают ре зиновую пробку 2. Место соеди нения трубок тщательно запаи вают. Два противоположных конца этого тройника соединя ют: один А — резиновой труб кой с электроотсасывателем, а другой Б — полиэтиленовой трубкой с обратным стеклян ным фильтром № 3 или № 4. Фильтр помещают в емкость и наливают фильтруемый ра створ. Чтобы привести приспо собление в действие, технолог берет резиновую пробку с ме таллическим тройником, на крывает горлышко рецептур ного флакона и включает электроотсасыватель. Профильтрованный раствор быстро заполняет флакон до нужного объема. Затем технолог поднимает вверх тройник с резиновой пробкой, вакуум прекращается, и раствор прекращает по ступать во флакон.
Металлический тройник можно заменить стеклянным.
Чтобы сделать тройник для фильтрования растворов под вакуумом (рис. 72, б), через два конца стеклянного тройника 1 протягивают полиэтиленовую трубку 2 из системы для переливания крови.
Один конец трубки должен быть на 3—5 мм длиннее, чем конец стеклянной трубки; другой конец соединяют резиновым кольцом 3 со стеклянной трубкой. Предварительно в полиэтиленовую трубку вставляют стеклянную трубку 4 диа метром 3—4 мм, которую снова соединяют полиэтиленовой трубкой 5 с фильтро вальной воронкой. Третий конец А тройника соединяют с электроотсасывателем. Работает фильтровальная установка со стеклянным тройником так же, как и с металлическим. Скорость фильтрования зависит от концентрации раствора, но мера фильтрата и глубины вакуума. Производительность колеблется в пределах от 20 до 30 л/ч. Насадка отличается простотой конструкции и легко может быть изготовлена в любой аптеке.
Для фильтрования больших объемов инъекционных растворов в межбольничной аптеке № 1 (г. Симферополь) смонтирована стационарная в а к у у м-л и -н и я (рис. 73) и предложена кон струкция фильтра-катушки.
Вакуум-линия имеет распредели тельную вакуумную трубку 1 , линию подачи профильтрованного раствора 2, фильтр-катушку 3, конусообраз ную резиновую пробку с двумя от верстиями 4, емкость для раствора 5, вакуум-насос марки ВН-461-М, ма нометры и приспособления для регу лирования вакуума. Фильтр-катушка представляет собой перфорированный цилиндр, изготовленный из нержаве ющей стали, высотой 55 мм.
Перед использованием фильтр обма тывают четырьмя слоями шелка, фильт ровальной бумагой, а весь фильтр и часть соединительной трубки покрывают тка нью (перкаль). В отверстие пробки встав ляют две трубки: одну — для откачива ния воздуха, другую — для поступления фильтрованного раствора во флакон из-под кровезаменителей.
Способ фильтрации спарен ными в одном баллоне фильтра ми-катушками гарантирует вы сокую степень чистоты растворов при высокой скорос ти процесса.
Надо отметить, что выпус каемые промышленностью ап параты для фильтрования ста ционарного типа громоздки, малопроизводительны, разме щение в них флаконов для сбо ра профильтрованного раствора требует много времени и связано с целым рядом неудобств. К бо лее современным методам фильтрации относится мембранная фильтрация.
Установка стерилизующей фильтрации УСФ-293-7 (рис. 74). Для оснащения асептических блоков межбольничных ап тек, малых предприятий целесообразно использовать установку для мембранной фильтрации с производительностью 100—200 л раствора и более в смену. УСФ-293-7 разработана и серийно освоена Опытно-конструкторским бюро Точного биологического машиностроения (г. -Кириши). Установка предназначена для фильтрования лекарствен ных средств парентерального введения с использованием мембран типа «Владипор». Такие установки рационально использовать для приготовления 1—2 наименований растворов (например, натрия хло рида 0,9 %, новокаина 0,25 % и др.). При фильтрации небольших объемов растворов с использованием шприца и фильтра-насадки в комплекте с ядерными мембранами типа ЯМ можно получить чис тые, практически апирогенные растворы.
Для визуального контроля инъекционных растворов использу ют прибор УК-2 (рис. 75).
УК-2 состоит из корпуса с осветите-
лем 1, отражателем 2 и экраном 3, кото-
рые смонтированы на основании со стой-
ками. Экран может поворачиваться
вокруг вертикальной оси и фиксировать-
ся в необходимом положении. Одна рабо-
чая поверхность экрана окрашена эмалью
черного цвета, другая — белого. Источ-
ником освещения служат две электричес-
Рис. 77. Установка типа «Зебра» кие лампочки мощностью 4°—6° Вт.
для осуществления визуального В настоящее время в аптеках
контроля чистоты инъекционных используют также с т о л
растворов
а п т е ч-н ый аналитический САА-3, выпускавшийся ранее. Он предназначен для оснащения рабочего места провизора-анали тика при проведении контроля лекарств (рис. 76). Стол оборудован тумбой, которая служит для хранения инвентаря и справочной ли тературы. На крышке его установлены люминисцентный светиль ник и светильник для местного подсвечивания зеркала рефракто метра. Для хранения реактивов, микробюреток и других лабораторных предметов есть горка и вертушка. Стол имеет разме ры 1450x2450x800 мм.
Рационализаторы аптеки № 73 (г. Киев) предложили применять двухкамерный солюциоскоп, который представляет собой металли ческий корпус, разделенный перегородкой на две камеры, окрашен ные нитрокраской в белый и черный цвета. В верхней части каждой камеры винтами укреплены колпачки, в которые вмонтированы пат роны электроламп.
В качестве источника искусственного освещения служат электри ческие лампочки мощностью 40 Вт, обеспечивающие хороший про смотр раствора как в нормальном, так и в перевернутом (вниз гор лом) положении флакона. Лампочки экранированы матовыми стеклами и имеют автономное включение. Установка работает от сети напряжением 220 В.
Преимущество солюциоскопа в том, что он имеет два поля: с черным и светлым фоном, просмотр растворов производится внут ри камеры. Это устраняет рез кие контрасты освещения, что создает более благоприятные ус ловия для работы контролера.
В межбольничной аптеке № 182 (г. Хмельницкий) обору дована у с т а н о в к а т и п а «Зебра» (рис. 77).
Установка представляет со бой стол 2x0,6 м, на котором ус тановлен экран 2x0,2x0,5 м с чередующимися по всей длине черно-белыми полосами шири ной 5 см. Над экраном установ лено люминисцентное освеще- Рис. 79. Устройство для стерилизации
ние. Подобная конструкция текучим паром больших емкостей солюциоскопа создает комфорт на рабочем месте провизора-тех нолога, дает возможность при проведении контроля избежать пе ремещения флаконов с инъекционными растворами. При необхо димости просмотр могут одновременно проводить несколько специалистов.
Оборудование для стерилизации. В аптечной практике исполь зуется различное стерилизационное оборудование.
Централизованная стерилизационная установка ЦСУ-1000 используется в крупных больничных и межбольничных аптеках в основном для стерилизации перевязочных материалов. Мо жет применяться для стерилизации растворов лекарственных ве ществ. Она снабжена системой автоматического контроля и управ ления (рис. 78).
В установке предусмотрены три режима стерилизации при ав томатическом управлении. Рабочее давление пара 0,25 кПа, время его достижения — 55 минут. Вместимость стерилизационной каме ры — около 0,8 м3. Установка может комплектоваться двумя, тре мя или четырьмя камерами автономной работы.
Рационализаторы аптеки № 485 г. Мариуполя для стерилиза ции бутылей, ведер и другого аптечного инвентаря предложили спе циальное устройство (рис. 79).
В качестве парообразователя служит сферическая емкость из нержавеющей стали 1 объемом 5 л. Парообразователь с резиновой трубкой 2 соединен с метал лическим наконечником 3 и съемным держателем 4. В стенке наконечника сде ланы мелкие отверстия.
Емкость с очищенной водой помещают на источник нагрева. Воду доводят до кипения. Образующийся пар через шланг и распыляющее устройство поступает в посуду, предназначенную для стерилизации.
В крупных больничных аптеках накоплен опыт использования паровых стерилизаторов большой вместимости для стерилизации аптечной посуды. С этой целью изготавливают перфорированные алюминиевые поддоны для каждого типоразмера аптечной посуды, которую помещают на поддоны вниз горловиной. Расстояние меж ду емкостями в поддонах не должно быть менее 5 мм. Поддоны с ап течной посудой устанавливают штабелями на полках по всей высо те стерилизационной камеры. Одновременно производится стерилизация паром резиновых пробок, расположенных слоями в стерилизационных коробках. Между слоями пробок прокладыва ют перфорированный металлический разделитель высотой 30—
50 мм. Между стерилизационны-ми коробками в штабеле также помещают разделители. Алюми ниевые крышки для укупорки бу тылок стерилизуют в сетчатых корзинах.
Стерилизатор пар овой прямоугольн ы й ПС-261А производства фирмы «Хирана». Предназна чен для паровой стерилизации перевязочных материалов, хи рургического инструмента. Мо жет применяться для стерили
зации растворов лекарственных средств в закрытых и откры тых сосудах.
Содержит стерилизационную камеру, снабженную вакууммет ром; паровую рубашку; парогенератор, также снабженный вакуум метром и предохранительными клапанами; эксектор; конденсатор пара; воздушный фильтр; пульт управления.
Процесс стерилизации контролируется визуально по показаниям мановакуумметра и автоматически — с помощью самопишущего тер мометра. Пар в стерилизационную камеру может подаваться от па рогенератора или от постороннего источника.
Стерилизатор не снабжен устройством для создания противодав ления в процессе охлаждения укупоренных флаконов с раствором после стерилизации (может быть разрыв флаконов). Поэтому необ ходимо строго соблюдать оптимальные режимы стерилизации и охлаждения флаконов, правила техники безопасности при извлече нии флаконов из стерилизационной камеры.
Стерилизатор паровой круглый горизонтальный фирмы «Хирана». Содержит стерилизационную камеру вместимос тью 0,9 м3 с центральным затвором, металлическую подставку с си стемой управления и контроля режима, автономный парогенератор, испаритель, водоструйный насос для сушки объектов стерилизации, мановакуумметр, термометр.
Стерилизатор паровой АС-121225 (Финляндия) предназначен для стерилизации растворов в герметично укупорен ных флаконах. Пол стерилизационной камеры и помещения распо ложен на одном уровне. Двери раздвижные с пневматическим при водом и блокировкой. Стерилизатор снабжен самопишущим устройством контроля за температурой и давлением. Охлаждение простерилизованных растворов во флаконах проводится паровоз душной смесью.
Стерилизационная камера для обеззара живания рецептурных бланков. Для обеззаражива ния рецептов (требований), поступающих от амбулаторных боль ниц и лечебных учреждений, предложена стерилизационная камера (рис. 80).
Корпус камеры изготовлен из дерева и представляет собой параллелепипед 1. На передней открывающейся стенке корпуса вмонтированы зажимы для фикса ции рецептов 2. В качестве источника бактерицидной радиации использована портативная кварцевая лампа типа А-25 3. Лампа снабжена реле времени и экра ном-отражателем 4.
Полное обеззараживание рецептурных бланков (требований), при нятых от населения и лечебно-профилактических учреждений, про исходит в камере за 2—3 минуты. Учитывая, что коротковолновое излучение очень вредно влияет на глаза человека, необходимо со блюдать правила техники безопасности. С целью профилактики один раз в неделю необходимо осуществлять санитарную очистку лампы и съемной камеры этиловым спиртом, что обеспечивает полное уничтожение болезнетворных микроорганизмов.
Воздушный двухсторонний стерилизатор ГПД-1000 имеет стерилизационную камеру вместимостью 1000 дм3.
Предназначен для эксплуатации в аптеках крупных больниц.
В настоящее время разработан и рекомендован к серийному про изводству воздушный стерилизатор ГПД-1300 двухсто роннего исполнения с герметично закрывающимися дверьми.
Снабжен системой контроля и управления процессами, отлича ется наличием самопишущего устройства.
Предполагается выпуск двух модификаций аппарата с фиксиро ванными значениями температуры: I — 85 и 120 °С; II — 160 и 180 °С. Время нагрева загруженного стерилизатора до 180 °С — не
Рис. 81. Полуавтомат для закатки Рис. 82. Приспособление для обжима
колпачков ЗП-1 колпачков ПОК
более 100 минут. Питание — от сети переменного тока напряжени ем 380 В. Вместимость стерилизационной камеры 1300 дм3.
В комплект поставки входят контейнеры для объектов сушки и стерилизации.
Воздушные стерилизаторы СЕЕ-40, УСП-77, УСП-74 (производства Болгарии) горизонтально одностороннего исполнения без принудительной вентиляции. Вместимость стерилизационной камеры соответственно 40, 260, 400 дм3. Максимальная температу ра соответственно 200, 180 и 160 °С.
Стерилизаторы снабжены показывающими и электроконтактным термометрами, а также тепловым реле.
Стерилизатор «СТЕ-78» фирмы «Хирана» горизонтальный одностороннего исполнения.
Содержит стерилизационную камеру с восемью полками, двух створчатую дверь, блок электронагревателя, пульт управления на передней панели корпуса, воздушный фильтр. Стерилизатор позво ляет проводить сушку и стерилизацию объектов при температуре от 60 до 200 °С со стерилизационной выдержкой от 5 до 180 минут. Вместимость стерилизационной камеры 400 дм3.
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Закатка флаконов с жидкими лекарственными препаратами алю миниевыми колпачками ускоряет процесс оформления лекарств, улучшает внешний вид упаковки, обеспечивает ее герметичность, а следовательно, более длительную сохранность приготовленных ле карственных препаратов.
В настоящее время промышленностью выпускается 6 типов алюминиевых крышек к флаконам и бутылкам для крови, кото рые используются в аптеках при укупорке стерильных лекар ственных форм.
Закатка крышек производится с помощью п о л у а в т о м а т а ЗП-1 производства Мариупольского завода технологического обо рудования Минмедпрома (рис. 81).
Прибор имеет вертикальное расположение закаточной головки и размещается на металлической тумбе. Состоит из корпуса, элек тродвигателя, роликовой закаточной головки, механизма для подъе ма рабочего стола и пульта управления.
Подготовленную для закатки бутылку для крови устанавлива ют на рабочем столе. Подъемный механизм перемещает ее вверх до упора под закаточную головку с тремя шарнирными полуосями, где смонтированы закаточные ролики и противовесы. При враще нии закаточной головки за счет центробежной силы перемещают закаточные ролики к нижней кромке алюминиевой крышки, в ре зультате чего осуществляется ее закатка по венчику бутылки. Про изводительность — 500 бутылок/ч.
Для укупорки инъекционных растворов в аптеке широко ис пользуется п р и с п о с о б л е н и е д л я о б ж и м а к о л п а ч -ков ПОК с ручным рычажным приводом (рис. 82).
Оно предназначено для укупорки бутылок вместимостью от 50 до 500 мл, а также флаконов для медпрепаратов вместимос тью 10 и 20 мл. Средняя производительность труда при исполь зовании приспособления от 200 до 300 шт./ч. Выпускается в Болгарии.
Электромеханическим заво дом «Мосторгмедтехника» было освоено производство приспособ ления марки ПОК-1, содержа щее стойку, съемную струпци-ну, держатель обжимной головки с тороидной пружиной и шарнирно укрепленный тол катель с рукояткой.
Модернизированным вариан-
том приспособления ПОК-1 явля-
ется ПОК-3, отличающееся от-
сутствием стойки и струпцины и Рис. 83. Установка для закатки
содержащее держатель и обжим- алюминиевых колпачков на флаконах
вместимостью 10 мл
ную головку с рукояткой. К недо статкам следует отнести низкую стойкость на истирание тороид-ной пружины.
Для ускорения и облегчения обжима алюминиевых колпач ков на флаконах емкостью 50,
100, 250 и 450 мл А. И. Тихо новым и П. С. Сиротой разра ботано унифицированное уст ройство, состоящее из корпуса, в котором крепится ПОК-3, пе ремещающегося вертикально с помощью пружины, вмонтиро ванной в трубчастый стояк. В -нижней части прибора, при крепленного к столу, есть специальные гнезда для флаконов.
При надавливании одной рукой на держатель корпус одевается на алюминиевую крышку предварительно вставленного в гнездо флакона. При надавливании другой рукой вниз на рукоятку ручно го привода зажим охватывает край алюминиевого колпачка вок руг венчика флакона. После этого рукоятка подымается вверх и корпус в стояке самостоятельно возвращается в исходное положе ние. В отличие от заводского, предложенное приспособление жест ко крепится к столу, что облегчает и ускоряет обжим колпачков при массовом производстве инъекционных растворов. Продуктив ность предложенной установки в два раза выше в сравнении с про изводительностью при использовании для таких операций ПОК-3, выпускаемого промышленностью.
С целью исключения ручного труда и повышения производи тельности А. И. Тихонов, П. С. Сирота разработали электрическую у с т а-н о в к у для закатки алюминиевых колпач ков на флаконах вмес-т и м о с т ь ю 10 мл (рис. 83), которая состоит из станины, электродвигателя, упора с рыча гом, закаточной головки и мик ровыключателя.
Закаточная головка приво дится во вращение электродви гателем через ременную переда чу. Двигатель запускается автоматически нажатием на ры чаг с помощью микровыключа теля. Ролик закаточной головки обжимает и обхватывает кром ку алюминиевого колпачка вок руг венчика вставленного флако-
„ Рис. 85. Устройство для развальцовки
на. По окончании закатки рычаг алюминиевых колпачков
Рис. 86. Приспособление для нанесения этикеток на флаконы
опускают, при этом двигатель останавливается. Масса установки 9,5 кг. Скорость вращения закаточной головки 460 об/мин. Она легко транспортируется в полевых условиях. Установку можно при менять и в стационарных аптеках. Она используется в аптеках ок ружного военного госпиталя (г. Киев) и гарнизонного военного гос питаля (г. Харьков).
Чтобы свести к минимуму деформацию колпачков при пер вичном их использовании, разработаны п р и с п о с о б л е н и я для снятия алюмини е-в ых колпачков ПСК-1
и ПСК-2 (рис. 84).
Приспособления состоят из металлических полуцилиндров 1, на внутренней поверхности выполнены кольцевые зацепы 2 и содержат рукоятки 3. В процессе эксплуатации полуцилиндр плотно насаживается на колпачок флакона. При этом зацепом захватывается нижний край колпачка, который легко снимается движе нием рукоятки вверх. С помощью таких приспособлений снимают колпачки с флаконов емкостью 10, 50, 100, 250 и 450 мл, при этом только 25 % не подлежит восстановлению.
Изучена возможность повторного использования колпачков. С этой целью А. И. Тихонов, П. С. Сирота разработали у с т р о й с-тво для развальцовки алюминиевых колпачк-о в (рис. 85).
Устройство состоит из Г-образной станины 1, на которой выполнены: малый каток 4 с ручкой 3, большой каток 5 с рычагом 2 на шарнире, двух лапок 6 и прижимного винта 7.
При эксплуатации на малый каток насаживается деформиро ванный колпачок. К нему подводится большой каток. С помощью ручки производится вращение малого катка вместе с колпачком, что обеспечивает его восстановление. В результате внедрения дан ной разработки 70 % бывших в употреблении колпачков пригодно для повторного использования. Это дает возможность только на
одном наименовании продук ции сэкономить до 70 кг алю миния в год.
Рационализаторами разработа но несколько типов приспособле ний для вскрытия алюминиевых колпачков. Так, в некоторых ап теках Киева и Тбилиси применя ются щипцы, выполненные на базе стоматологического инструмента, с напаянными губками, сделанны ми по профилю крышек флаконов для медицинских препаратов; предложено приспособление, ук репленное струпциной на столе и содержащее кронштейн со съемни ком, выполненным в виде паза по профилю колпачка флакона, и др.
С целью повышения производительности труда и интенсификации работы аптеки при серийном приготовлении лекарственных форм для инъекций разработано п р и с п о с о б л е н и е д л я н а н е с е-н и я этикеток на флаконы к полуавтомату для зака т ы в а н и я а л ю м и н и е в ы х к о л п а ч к о в. На рис. 86 данное устройство представлено схематически в двух положениях: а — в момент нанесения этикетки; б — при снятии флакона.
Во время закатывания колпачка флакона полуавтоматом одно временно на флакон автоматически наносится соответствующая мар кировка с помощью рекомендуемого приспособления.
После внедрения приспособления к полуавтомату для закатки алюминиевых колпачков отпала необходимость в использовании бумажных этикеток и внедрен впервые метод индивидуального клей ма. Продолжительность рабоче го времени на маркировку эти кеток составляет 5 секунд.
Внедрение приспособления для маркировки этикеток к по луавтомату для закатки алюми ниевых колпачков позволило про изводить одновременно одному работнику две операции: закатку алюминиевых колпачков и мар кировку этикеток на флаконе; ликвидировать ручной труд, по лучить годовую экономию.
Удобный в эксплуатации а п-парат для маркиров ки ме-таллических ко л п а ч к о в предложен в аптеке № 162 (г. Ивано-Франковск) (рис. 87).
Изготовлен он путем модернизации штемпельного аппарата, выпускаемо го пермским заводом «Промсвязь», и состоит из корпуса 1, в верхней части которого установлен сменный пуансон 2, а в нижней — матрица 3, на которую накладывается металлический колпачок. Аппарат снабжен электродвигателем 4, ограничителем включения тока 5 и электрошнуром со штепсельной вилкой 6. Набор пуансонов с обозначением названий растворов и их концентраций сделан в заводских условиях. Буквы выступают над поверхностью на 0,3— 0,6 мм. Надписи на пуансонах выполнены в виде зеркального отражения. Для нанесения нужного обозначения в держатель вставляют выбранный пуансон, надевают колпачок на матрицу и включают аппарат. Пуансон ударяет по кол пачку, оставляя нужную надпись.
Приспособление для нанесения клея на эти-к е-т к и. Состоит из корпуса со съемной крышкой, имеющей прямоуголь ное окошко. В корпусе на двух полуосях смонтирован алюминиевый цилиндр с накаткой, частично выступающей над крышкой. На нижней части крышки укреплен нож, с помощью которого можно регулиро вать толщину слоя клея. Размеры приспособления 115x180x54 мм, масса около 0,4 кг. Его рационально использовать на рабочих местах провизоров-технологов, фармацевтов и фасовщиков.
Ручной пресс для вырубывания бумажных п р о-к л а д о к предложен А. И. Чирковым. Состоит из основы весового ручного привода, матрицы и пуансона. Его применение позволяет вырубывать около 1000 пергаментных прокладок в час. Пресс оснащен сменными матрицами и пуансонами различного диаметра (от 30 до 60 мм) по размеру пластмассовых резьбовых колпачков для флаконов и банок.
Универсальный стол УПК-1 (рис. 88) содержит корпус, приспособление для нанесения клея на этикетки, которое закреплено на крышке стола, пульт управления с расположенными на нем тай мером, экраном для контроля растворов на механические включе ния, две лампы разжаривания. Стол имеет приборы световой и звуко вой сигнализаций, управляемые от таймера и контролирующие работу паровых стерилизаторов и других аппаратов, не имеющих систем ав томатического управления. В ящике стола смонтирована бактерицид ная лампа для дезинфекции рецептов, требований и этикеток.
За рубежом для просмотра растворов используется у с т р о й-ство типа «Сканер» фирмы «Концет» (Германия). Оно со держит столик, в средней части которого вмонтирован оборотный диск на уровне поверхности столика. В верхней части устройства есть приспособление для отцентровки и удержания на столике ап течной посуды емкостью от 30 до 1000 мл. За столиком располо жен осветительный матовый экран, а перед столиком — лупа диа метром около 200 мм. Подача емкостей с раствором и их передача на следующую технологическую операцию осуществляются ленточ ным транспортером. На вращающийся диск ставится посуда с ра створом. При достижении заданной частоты вращения диск резко тормозится. Жидкость, которая по инерции продолжает вращать ся, в неподвижном флаконе просматривают в поляризованном све те на фоне освещенного экрана через лупу. При применении данно го устройства отмечают высокую разрешающую способность глаза.
В настоящее время разработано и выпускается промышленнос тью типовое оборудование для аптек.
ЧАСТЬ ВТОРАЯ
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
РАЗДЕЛ 1
ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К группе твердых лекарственных форм принадлежат порошки и сборы, которые являются механическими смесями измельченных разнообразных лекарственных средств, то есть это всесторонне сво бодные дисперсные системы без дисперсионной среды. В данном слу чае части твердого вещества не распределены в массе носителя, то есть дисперсионной среды нет (она не вносится в процессе приготов ления лекарственных форм).
В зависимости от степени измельчения различают системы мел кодисперсные — порошки и грубодисперсные — сборы.
Исходя из степени измельчения, этот раздел следовало бы начать с изучения грубодисперсных систем — сборов, но, учитывая техно логические особенности этих систем и последовательность описания технологических процессов, тесно связанных со степенью дисперс ности и свойствами отдельных порошков, сначала рассмотрим мел кодисперсные системы.
Глава 11 ПОРОШКИ (PULVERES)
ХАРАКТЕРИСТИКА ПОРОШКОВ
Порошки — одна из наиболее древних лекарственных форм, упо треблявшаяся в медицинской практике еще за 2500—3000 лет до нашей эры и не утратившая значения до настоящего времени. Ана лиз экстемпоральной рецептуры показал, что в форме порошков про писываются разнообразные лекарственные средства органической и неорганической природы, густые вещества и жидкости в количе ствах, не влияющих на их сыпучесть.
Технология порошков довольно простая для выполнения. Однако знания, приобретенные по основным правилам их приготовления, послужат базисом для изучения более сложных лекарственных форм: суспензий, мазей, суппозиториев, пилюль как аптечного, так и за водского производства.
Ш Порошки — твердая лекарственная форма для внутрен него и наружного применения, состоящая из одного или не скольких измельченных веществ и обладающая свойством сы пучести.
К преимуществам порошков как лекарственной формы можно отнести следующие:
простота приготовления, точность дозирования;
универсальность состава (в форме порошков можно сочетать различные по составу и свойствам лекарственные вещества);
— удобство хранения и транспортировки. Недостатки порошков:
более медленное терапевтическое действие по сравнению с жид кими лекарственными формами;
плохая сохраняемость в связи с большой удельной поверхнос тью (легко теряют или поглощают воду, окисляются и т. д.);
неудобство приема пахучих, красящих и имеющих неприят ный вкус веществ;
раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
При внутреннем применении порошки имеют постоянный кон такт со слизистыми оболочками, начиная с ротовой полости и пище вода, что влечет за собой проявление аллергических реакций и по вреждающего воздействия.
Некоторые недостатки порошков можно устранить, что и делает ся на практике. Например, летучие и красящие вещества отпускают в капсулах. Для лекарственных веществ, вызывающих раздражение слизистой оболочки (эуфиллин, кислота ацетилсалициловая, натрия бромид и др.), а также для тех, которые в желудке подвергаются метаболическому превращению с образованием неактивных или не желательных продуктов, применяют кишечнорастворимые оболоч ки (в форме таблеток или капсул). Так, покрытие сульфадимезина и сульфапиридазина ацетилфталилцеллюлозой (АФЦ) позволяет сни зить процесс их ацетилирования в полости желудка и повысить со держание активной формы препаратов в крови на 15—20 %.
К сожалению, промышленность выпускает ограниченное коли чество таблеток с кишечнорастворимым покрытием (лиобил, соли-зим, бонафтон, нафтамон, фурадонин), причем в одной дозировке. Деление их на дозы недопустимо из-за нарушения кишечнораство-римого покрытия. Поэтому в условиях аптек возникает необходи мость получения кишечнорастворимых форм. Для этого порошки помещают в кишечнорастворимые капсулы (характеристику меди цинских капсул см. с. 188).
КЛАССИФИКАЦИЯ И СПОСОБЫ ПРОПИСЫВАНИЯ ПОРОШКОВ
Классификация порошков. В зависимости от состава порошки разделяют на простые (Pulveres simplices), состоящие из одного ин гредиента, и сложные (Pulveres compositi), состоящие из несколь ких ингредиентов (иногда до 10).
В зависимости от характера дозирования порошки классифициру ют на дозированные, то есть разделенные на отдельные дозы (Pulve res divisi) и недозированные, то есть неразделенные (Pulveres indivisi).
В зависимости от способа применения различают порошки для внутреннего (Pulveres ad usum internum), или орального (Pulveres peroralia), и наружного (Pulveres ad usum externum) применения.
Порошки для внутреннего (орального) применения представляют собой лекарственную форму, состоящую из твердых свободных су хих частиц различной степени измельченности. К порошкам для внут реннего применения относится большинство экстемпоральных по рошков в дозировке от 0,1 до 1,0 г на прием. Они должны иметь сравнительно высокую степень дисперсности, обеспечивающую быст рое растворение вещества в соках желудочно-кишечного тракта, и вы сокую адсорбционную способность.
К порошкам для наружного применения относятся: присыпки, применяемые для лечения ран и различных поражений кожи или слизистых оболочек; порошки для вдуваний, применяемые для вду вания в полости тела (нос, ухо, носоглотку и т. д.); зубные порошки; нюхательные порошки; порошки для приготовления растворов, применяемых для полосканий, примочек, обмываний и т. д.; дусты — порошки для борьбы с насекомыми.
Основные требования, предъявляемые к порошкам: сыпучесть; равномерное распределение веществ во всей массе сложного порош ка; однородность смешивания; точность дозировки; стабильность.
В зависимости от медицинского назначения и способа примене ния порошки должны иметь определенный размер частиц. Если нет указаний в частных статьях, порошки для внутреннего применения должны быть измельчены до 0,16 мм.
Порошки, предназначенные для применения в виде присыпок и вдуваний, а также в качестве дустов, должны быть измельчены до частиц размером 0,1 мм с целью достижения возможно большего увеличения суммарной поверхности этих порошков.
Зубные порошки также требуют мелкого измельчения, так как содержание в них крупных твердых частиц может привести к по вреждению эмали зубов.
Нюхательные порошки, наоборот, во избежание их попадания в гортань и бронхи следует измельчать до среднего размера частиц 0,2 мм. При вдыхании такой порошок должен попасть лишь в верх ние дыхательные пути, но отнюдь не в бронхи и альвеолы.
Порошки для приготовления различных растворов в домашних условиях, как правило, отпускаются из аптек без дополнительного измельчения (калия перманганат, кислота борная, натрия гидрокар бонат).
Присыпки — тонкоизмельченные порошки, предназначенные для нанесения на кожу с терапевтической или профилактической це лью. Присыпки, применяемые для нанесения на раны, поврежден ную кожу или слизистые оболочки, а также порошки для новорож денных должны готовиться в асептических условиях, а если они выдерживают воздействие высокой температуры — должны подвер гаться стерилизации. Это связано с тем, что многие ингредиенты, входящие в состав присыпок (например, белая глина, тальк и т. п.), могут содержать болезнетворные микроорганизмы.
Способы прописывания порошков. Дозированные порошки вы писывают двумя способами:
распределительным — когда в рецепте прописано количество вещества на одну дозу и указано, сколько таких порошков надо при готовить (применяется наиболее часто).
Rp.: Dibazoli 0,01
Papaverini hydrochloridi 0,02
Sacchari 0,25
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 2 раза в день;
разделительным — когда в рецепте прописано количество ле карственного вещества сразу на все порошки и указано, на сколько доз необходимо разделить общую массу (применяется редко).
Rp.: Dibazoli 0,1
Papaverini hydrochloridi 0,2
Sacchari 2,5
Misce, fiat pulvis Divide in partes aequales № 10 Signa. По 1 порошку 2 раза в день
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПОРОШКОВ
Для большей последовательности и удобства рассмотрения техно логические стадии, применяемые при приготовлении порошков, мож но разделить на два этапа:
> Преобразование грубодисперсных веществ в порошкообразное состояние и получение однородной смеси, состоящей из час тиц более или менее одинакового размера. Для этого применя ют следующие технологические стадии: измельчение, просеи вание (в условиях аптеки применяют редко) и смешивание.
У Получение из порошковой смеси отдельных соответственно оформленных доз. Стадии: дозирование, упаковка и оформле ние.
Необходимость выполнения тех или иных технологических ста дий при приготовлении порошков зависит от состава рецептурной прописи, их медицинского назначения и физико-химических свойств лекарственных веществ (агрегатное состояние, плотность, цвет, за пах и др.).
Измельчение (Pulveratio) лекарственных веществ имеет большое значение при приготовлении порошков. Как правило, тонко измель ченные вещества обладают большим терапевтическим эффектом. Чем больше измельчено лекарственное вещество, тем быстрее и полнее оно может всасываться, а нерастворимые вещества лучше адсорби руются слизистыми оболочками и оказывают лучшее терапевтичес кое действие. Измельчение имеет большое значение также для опти мального смешивания и точного дозирования. При измельчении размер частиц лекарственных веществ выравнивается, после чего они легко и хорошо смешиваются и не расслаиваются при дозирова нии.
Измельчение — это процесс уменьшения размеров частиц твердых лекарственных средств при помощи различных приспо соблений.
Выбор метода измельчения зависит как от природы измельчае мого вещества, так и от необходимой тонкости получаемого порошка. Измельчение достигается при помощи разных механических уси лий: а — раздавливания; б — раскалывания; в — удара; г — истира ния; д — резания (рис. 89).
В применяемых методах измельчения эти усилия обычно соеди няются. Так, например, измельчение в ступке характеризуется со единением истирания с раздавливанием, а размалывание в дисковой мельнице «эксцельсиор» связано с разрыванием и истиранием и т. д. Для измельчения твердых веществ лучше объединять удар с раздав ливанием (кристаллические соли); для вязких материалов — расти рание с разрыванием; для ломких материалов — раскалывание и растирание.
а б в г д
Рис. 89. Основные принципы измельчения твердых веществ
Процессы измельчения связаны со значительным расходом энер гии на образование новых поверхностей, преодоление сил сцепления между частицами (преодоление внутреннего трения частиц при их деформировании во время разрушения), преодоление внешнего тре ния между измельчаемыми и рабочими частями аппаратуры.
Теория дробления впервые была предложена Риттингером. Она основывается на гипотезе, что работа дробления прямо пропорцио нальна поверхности деления или обратно пропорциональна квадра там линейных размеров (это так называемая поверхностная теория измельчения). Позднему времени принадлежит теория Кика, кото рая основывается на том, что работа, затраченная при дроблении, прямо пропорциональна объему или массе тела (объемная теория измельчения). Обе эти теории дополняют одна другую и могут быть применены: теория Риттингера — для мелкого дробления, преиму щественно растиранием; теория Кика — для грубого дробления, пре имущественно раздавливанием и ударом. Однако обе теории не от ражают в полной мере всех явлений, происходящих при дроблении.
Основоположником физико-химической механики академиком П. А. Ребиндером была предложена единая теория измельчения. По его наблюдениям, энергия, затрачиваемая на измельчение материа ла, представляет собой сумму работ, идущих на деформацию дроби мого тела и на образование новых поверхностей. При увеличении количества частиц растет их удельная поверхность (отношение об щей поверхности частиц к их объему) и при этом увеличивается свободная поверхностная энергия. Данная зависимость может быть выражена следующим уравнением:
AF = AS-а,
где AF — прирост свободной поверхностной энергии частиц; AS — прирост свободной поверхности частиц; а — поверхностное натяжение вещества; A F ^min.
При механическом измельчении одновременно происходит два про цесса: разъединение частиц под действием приложенной силы и ук рупнение мелких частиц под действием сил взаимного притяжения.
Когда процессы разъединения и укрупнения частиц приобретают одинаковую скорость, то есть находятся в равновесии, дальнейшее измельчение веществ не имеет смысла, поэтому устанавливается оп тимальное время измельчения. Оно не одинаково для разных ве ществ и при измельчении в ступке составляет примерно 2—3 мину ты. При дальнейшем измельчении порошок становится более рыхлым, иногда отсыревает за счет поглощения из воздуха влаги, газов, мо жет происходить слипание частиц в более крупные агрегаты или адсорбция (прилипание) порошка к стенкам ступки, то есть про исходит уменьшение свободной поверхности энергии.
Таким образом, в результате измельчения получаются порошки, которые состоят из частиц определенных размеров, различающихся по степени измельчения.
Степень измельчения — это отношение среднего начального раз мера куска материала к его среднему размеру в поперечнике после измельчения.
Если же необходима бо| льшая степень измельчения, чем та, что была достигнута в момент стабилизации, нужно насытить свобод ную поверхностную энергию мелких частиц, для чего применяют специальные приемы:
измельчение порошков в присутствии вспомогательных веществ (например, молочного сахара);
измельчение с добавлением летучих жидкостей (95 % этило вый спирт, эфир).
При измельчении в ступке сразу нескольких ингредиентов они измельчаются независимо друг от друга, поэтому в ступке рацио нальнее порошковать смесь веществ, чем каждое из них в отдельно сти, за исключением труднопорошкуемых лекарственных веществ, где необходимо добавление вспомогательных жидкостей (табл. 8).
Летучие растворители применяют также при растирании особо ядовитых лекарственных веществ (например, ртути дихлорида, мы шьяковистого ангидрида) для уменьшения пылеобразования. Необ ходимо учитывать, что ртути оксицианид при сильном растирании взрывается, поэтому растирание должно быть осторожным.
Порошкование вязких веществ производят при наличии молоч ного сахара, который берут в соотношении 1:1 к взятому основному веществу.
Такие лекарственные вещества, как фитин, цинка оксид, магния оксид, ртути амидохлорид, соли хинина, кислота ацетилсалицило вая, магния карбонат и другие, при растирании плотно прилипают к стенкам ступки и спрессовываются, поэтому их рекомендуют рас тирать осторожно, без особых усилий. При необходимости сахар пе ред измельчением можно высушить при температуре 40—60 °С и рас тирать в подогретой ступке, так как даже при небольшой влажности он комкуется и прилипает к стенкам ступки.
Нерастворимые в воде вещества: сера, бутадион, терпингидрат — сильно электризуются при растирании, что вызывает распыление, особенно при попытке собрать их целлулоидной пластинкой. Поэто му эти вещества, во избежание потерь, следует растирать одновре менно с прописанными водорастворимыми веществами или жидко стями.
В аптечных условиях для измельчения твердых веществ (часто в сочетании со смешиванием) используют ступки или различные аппараты: бегуны, дезинтеграторы, дробилки, молотковые ступки,
барабанные мельницы и др., по зволяющие механизировать про цесс приготовления порошков (см. главу 10).
Ступки (Mortaria) выпуска-
ются разных форм и размеров
(рис. 90, 91, 92). Они изготовля-
ются из различных материалов:
фарфора, стекла, стали, меди,
Рис. 90. Ступки фарфоровые латуни, агата.
Фарфор относится к хрупким материалам высокой твердости, ус тойчивым при умеренных нагрузках к истиранию, поэтому он наи более пригоден для изготовления аптечных ступок. Промышленнос тью выпускаются ступки разной величины. В зависимости от рабочего объема существует 7 номеров ступок (табл. 9).
Пестик (pistilla), с помощью которого измельчают находящиеся в ступке лекарственные вещества, должен соответствовать размеру ступки. Внутренняя поверхность ступки и головка пестика не долж ны быть глазурованными, иначе будет происходить скольжение пе стика. Поверхность головки пестика должна иметь возможно боль шее соприкосновение с поверхностью ступки, в противном случае неизмельченные частицы будут задерживаться в недоступных пес тику изгибах. По мере использования шероховатости поверхностей ступки и пестика сглаживаются, уменьшаются размеры пор, в ре зультате чего ухудшаются свойства ступки как измельчающего ап парата.
При измельчении ядовитых и раздражающих слизистые оболоч ки веществ необходимо применять специальные ступки с крышками (чехлами) или накрывать ступку бумагой, закрывать лицо марлевой маской с ватной прослойкой и надевать защитные очки.
При измельчении необходимо учитывать максимум загрузки ступ ки, который по В. Д. Козьмину не должен превышать 1/20 объема, чтобы обеспечить оптимальное измельчение лекарственных веществ. Измельчая вещества в ступке, пестик вращают кистью руки без уча стия плечевого и локтевого суставов. Ступку держат левой рукой, плотно прижимая к столу.
Потери твердых лекарственных веществ при растирании их в ступке № 1
При измельчении небольшое количество лекарственных веществ теряется в порах ступки. Заполняет поры ступки вещество, растира емое первым. Количество потерь определяется структурой вещества, и для того, чтобы установить последовательность их добавления, не обходимо знать величину потерь лекарственных веществ в ступках (определяется экспериментально, см. табл. 10).
Для ступок других размеров величину потери, рассчитанную для ступки № 1, умножают на коэффициент рабочей поверхности, кото рый показывает, во сколько раз возрастают потери вещества при увеличении размера ступки по сравнению с потерями при использо вании ступки № 1.
В зависимости от особенностей твердых веществ их потери за счет «затирания» могут колебаться в довольно широких пределах. На пример, в ступке № 1 потери глюкозы не превышают 7 мг, в то вре мя как для висмута нитрата основного они составляют 42 мг. Пользу ясь таблицей потерь, нетрудно решить, с какого ингредиента нужно начинать приготовление сложного порошка. Если в прописи нет вспо могательного вещества (сахар), измельчение следует начинать с того вещества, которое выписано в большем количестве и менее всего теряется в порах ступки.
Просеивание (curbatio). Измельченные лекарственные средства необходимо просеивать сквозь определенные сита. Цель этой опера ции — получение продукта с одинаковым размером частиц, что решают ситовым анализом.
Просеивание регламентируется специальной статьей ГФ XI «Оп ределение измельченности порошков и сита».
Сита бывают металлические, изготовленные штампованием металлического листа, и тканевые, изготовленные из шелковых (ГОСТ 4403—77), капроновых (ОСТ 17-46—82) и металлических (ГОСТ 214—83) ниток. Различают сита от крытые, представляющие собой полые цилиндры, изготовленные из металла или дерева, дно которых затянуто соответствующей тканью с определенной ве личиной отверстий, и закрытые, состоящие из собственно сита, приемника, в который поступает просеиваемый материал, и крышки, защищающей его от распыления (рис. 93, 94).
При неосторожном пользовании у сит, изготовленных из шелка, положение ниток может меняться, в результате чего получается порошок с разным разме ром частиц.
Номер шелкового сита указывает, какое количество отверстий приходится на 1 см.
Номер металлического проволочного сита соответствует размеру отверстий сита в миллиметрах.
Номер пробивных сит с круглыми отверстиями соответствует диаметру от верстия в миллиметрах, умноженному на 10.
Номер сита с продолговатыми отвер стиями соответствует ширине отверстия в миллиметрах, умноженному на 10.
Необходимо иметь в виду, чтобы из мельчаемые вещества не взаимодейство вали с материалом сита и не изменяли своего состава.
Результат просеивания прямо
зависит от давления, под кото-
рым проходит порошок, от вели-
чины отверстий сита, а также от
длительности и силы, с которой
Рис. 95. Вибросито проводится просеивание. Поэто-
му при просеивании необходимо учитывать влияние указанных факторов и проводить этот процесс не очень быстро, тщательно перемешивая порошок.
Для получения порошков, свободных от более мелких частиц, прибегают к методу «двойного просеивания», заключающегося в том, что от более мелкого порошка освобождаются просеиванием через следующее более частое сито.
При просеивании удобно пользоваться виброситом (рис. 95). В условиях аптеки при приготовлении порошков лекарственные вещества прямо в ступке доводят до нужного размера частиц, что определяется визуально, без помощи сит.
Смешивание (mixtio) — это процесс, в результате которого до стигается однородность, то есть одинаковое соотношение состав ляющих частиц в любой части получаемой смеси.
Процесс смешивания — основная операция при приготовлении сложных порошков. При недостаточно тщательном смешивании ин гредиентов отдельные дозы порошка, получаемые при последующем его дозировании, могут содержать разное количество лекарственных веществ. Это может неблагоприятно отразиться на лечебном действии лекарственного препарата, а при использовании сильнодействующих и ядовитых лекарственных веществ даже привести к отравлению.
Способ и порядок смешивания порошков зависит от весового соот ношения прописанных ингредиентов и их физико-химических свойств (агрегатное состояние, влагопоглощение и др.). В зависимости от ука занных факторов выработаны очень важные практические положения, которых следует придерживаться при смешивании порошков. Основ ные из них такие:
У Лекарственные вещества сложного порошка выписаны в рав ных или примерно равных количествах (соотношение в массе не превышает 1:5). В этом случае возможны два варианта сме шивания.
- Если физико-химические свойства лекарственных веществ при близительно одинаковы, то их смешивают с учетом величины по терь при растирании в ступке (табл. 10).
- Если физико-химические свойства лекарственных веществ различны, то смешивание и измельчение начинают с крупнокрис таллического вещества, а затем к нему добавляют мелкокристалли ческие.
Аморфные вещества (тальк, магния оксид, крахмал и др.) сме шивают с порошковой массой без дополнительного измельчения.
Легкораспыляющиеся вещества добавляют в последнюю очередь и смешивают осторожно.
Rp.: Analgini
Butadioni аа 0,15
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 6
Signa. По 1 порошку 2 раза в день
В данном случае при смешивании лекарственных веществ следу ет учитывать, что бутадион сильно электризуется и распыляется, а также имеет большую величину потерь при растирании, поэтому рационально первым помещать в ступку анальгин. В ступке расти рают вначале 0,9 г анальгина, а затем добавляют 0,9 г бутадиона и смешивают. Развешивают по 0,30 г в вощеные капсулы.
О распыляемости лекарственных веществ судят не по величине их плотности, а по их объемной массе.
Объемная масса — это масса (вес) 1 см3 вещества в воздушно-сухом порошкообразном состоянии в условиях свободной насыпки в какую-либо емкость.
Объемная масса характеризует степень распыленности лекарствен ных веществ. Чем меньше объемная масса вещества, тем больше вещество склонно к распылению.
В табл. 11 представлены плотности и объемные массы некоторых лекарственных веществ.
Распыляемость веществ обусловлена также величиной сил сцеп ления между частицами и в значительной степени зависит от влаж ности ингредиентов порошка.
Rp.: Magnesii oxydi
Bismuthi subnitratis aa 0,25
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 12
Signa. По 1 порошку 2 раза в день
В данном случае объемная масса магния оксида равняется 0,387 (вещество легко распыляется), а висмута нитрата основного — 1,735.
Потери при растирании в ступке для висмута нитрата основного 42, а для магния оксида — 16 мг.
Поэтому частью магния оксида затирают поры ступки, затем до бавляют висмута нитрат основной, а потом частями добавляют маг ния оксид и смешивают.
У Лекарственные вещества сложного порошка выписаны в раз личных количествах (соотношение в массе более 1:5). В этом слу чае порядок приготовления порошка следующий: первым измельча ют лекарственное средство, входящее в большем количестве и имеющее меньшие потери в порах ступки. Затем измельченный по рошок высыпают на капсулу, оставляя в ступке небольшое количе ство (примерно столько, сколько будет следующего ингредиента). Смешивание начинают с ингредиента, прописанного в наименьшем количестве, постепенно добавляя остальные вещества в порядке воз растания прописанных количеств, учитывая кристаллическую струк туру и распыляемость лекарственных веществ.
Лекарственные вещества сложного порошка (в многокомпонент ных прописях) могут быть выписаны одновременно и в равных, и в различных количествах. В этом случае необходимо руководствоваться всеми указанными выше положениями, не нарушая основного пра вила смешивания: от меньшего к большему.
Rp.: Phenobarbitali 0,3
Dibazoli 0,1
Papaverini hydrochloridi 0,2
Sacchari 2,0
Misce, fiat pulvis Divide in partes aequales № 10 Signa. По 1 порошку 2 раза в день
В ступку помещают 2,0 г сахара, растирают, часть отсыпают на капсулу, оставив в ступке количество, примерно равное массе диба зола (0,1 г), добавляют дибазол, смешивают с сахаром, растирая смесь, затем добавляют 0,2 г папаверина гидрохлорида и смешивают при растирании. В конце прибавляют фенобарбитал (0,3 г), частями сахар с капсулы и смешивают до однородности.
В данном случае важно не перемешивание порошковой смеси, а длительное измельчение и перемешивание первых порций навесок веществ.
Процесс смешивания при приготовлении сложных порошков про исходит значительно легче и быстрее, чем порошкование.
О качестве смешивания лекарственных средств судят по степени их дисперсности и однородности полученной смеси, которую опреде ляют путем надавливания пестика на готовую порошковую массу. При просматривании невооруженным глазом массы приготовлен ного порошка не должно обнаруживаться отдельных частиц ингре диентов. Смесь, содержащая окрашенные лекарственные средства, не должна иметь разноцветных частиц.
Ступки с приготовленной массой до развешивания, чтобы в нее не попадала пыль, рекомендуется накрывать пластинкой из пласт массы или другого материала.
Дозирование (Divisio) — это разделение порошковой массы на отдельные равные дозы.
Точность дозирования зависит от правильности и чувствитель ности весов, правильного взвешивания, однородности порошковой смеси.
В аптечной практике дозирование порошков проводится обычно при помощи ручных аптечных весочков (см. главу 9), что является трудоемким процессом и требует определенных навыков. С целью ускорения данной операции в настоящее время предложены другие приборы, описанные в главе 10, принцип устройства которых осно ван на дозировании порошков как по объему, так и по массе. Дози рование по массе более точное, чем дозирование по объему. Поэтому по объему нельзя дозировать ядовитые и сильнодействующие лекар ственные вещества.
В соответствии с требованиями ГФ XI отклонения в массе порош ков не должны превышать следующих значений:
Масса порошка, г Допустимые отклонения, %
до 0,1 ± 15
0,11—0,30 ± 10
0,31—1,00 ± 5
свыше 1,0 ± 3
Упаковка порошков и медицинские капсулы. Для упаковки по рошков, в зависимости от их физико-химических свойств, использу ют различные упаковочные материалы: писчую, парафинированную и вощеную бумагу, пергамент и подпергамент, целлофан, полиэти леновую пленку, картон и т. п.
Каждую отдельную дозу порошка высыпают на заранее разло женные рядами бумажные капсулы, которые берут по числу пропи санных порошков, а потом заворачивают, как показано на рис. 96. Заполненные капсулы складывают по три (пять) для удобства счета и помещают в бумажный пакет или коробочку.
Капсулы из проклеенной бумаги (простые капсулы) употребляют для упаковки негигроскопических и нелетучих веществ; из вощеной и парафинированной бумаги — для упаковки гигроскопических ве ществ, а также веществ, изменяющихся под действием кислорода, углекислоты, легко выветривающихся. Вощеные и парафинирован ные капсулы непригодны для упаковки порошков, растворимых в воске или парафине (эфирные масла, камфора, ментол, фенилсали
цилат и др.). Камфора и ментол образуют эвтектический сплав с воском.
Пергаментные капсулы используются для упаковки летучих и растворимых в воске и парафине веществ (ментола, тимола, камфо ры и др.). Целлофановые капсулы используют в тех же случаях, что и пергаментные. Пергамент и целлофан незначительно пропускают пары и газы, в то же время они жиронепроницаемые.
В последние годы практикуется возможность отпуска порошков в специальных пакетах из полиэтиленовой пленки. Однако не все вещества можно отпустить в этой упаковке ввиду ее газопроницае мости (например, йод, камфору).
Недозированные порошки отпускают в бумажных пакетах, кар тонных и пластмассовых коробках. Порошки, содержащие значи тельное количество кристаллизационной воды, легко подвергающи еся выветриванию, например, натрия тетраборат, натрия сульфат, магния сульфат и др., до помещения их в пакет или коробку завора чивают в пергаментную или парафинированную бумагу. Порошки, содержащие легкоразлагающиеся вещества (калия перманганат и др.), отпускают в стеклянных баночках (или трубочках), укупоренных пробкой.
Присыпки желательно отпускать в специальной упаковке с до полнительной внутренней крышкой, имеющей мелкие отверстия для распыления.
По указанию врача порошки можно отпускать в специальных медицинских капсулах.
Медицинские капсулы (Capsulae) — дозированная ле карственная форма, состоящая из лекарственного средства, заклю ченного в оболочку. Желатиновые капсулы были впервые предло жены во Франции в XIX в. В настоящее время они очень широко применяются в Западной Европе, Америке, где их наполняют лекар ственными средствами заводским путем. Они предназначены для защиты лекарственных средств от воздействия внешней среды, мас кировки неприятного вкуса и запаха, для предупреждения действия лекарств на зубы, слизистую оболочку полости рта или желудка. Капсулы обычно назначают для приема внутрь. Однако есть капсу лы для подсадки под кожу, для введения в прямую кишку.
Оболочка капсулы изготовлена из желатина или других веществ, пластичность которых обеспечена путем прибавления таких веществ, как глицерин и сорбит. В состав оболочки могут входить такие вспо могательные вещества, как поверхностно-активные вещества, непроз рачные наполнители, консерванты, подсластители, красители, раз
решенные к медицинскому при менению, и ароматизаторы. По верхность капсул может быть маркирована.
В капсулах могут отпускаться твердые, жидкие или вязкие лекарственные вещества. В ап течной практике чаще всего в капсулах назначаются такие ле карственные средства, как этак-ридина лактат, резорцин и др. Содержимое капсул может состо ять из одного или более действующих веществ и таких вспомогатель ных веществ, как растворители, разбавители, увлажнители и разрых лители или без вспомогательных веществ. Содержимое капсулы не должно разрушать оболочку. Однако оболочка под воздействием пи щеварительных соков должна разрушаться и высвобождать содержи мое капсулы.
Различают четыре типа капсул: твердые с крышечками (Capsulae durae operculatae), мягкие с цельной оболочкой (Capsulae molles), кишечнорастворимые (Capsulae enterosolubiles) и капсулы с моди фицированным высвобождением (Capsulae retard seu Capsulae cum liberatione modificata).
Для отпуска порошкообразных веществ применяют лишь твер дые желатиновые капсулы, которые представляют собой пустые ци линдры с закругленными днищами, входящие плотно одно в другое (рис. 97).
Изготовляют капсулы заводским способом, 8 номеров — от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера). В них помеща ется соответственно от 0,1 до 1,5 г порошкообразных веществ. Наи более часто применяют капсулы № 2—5, так как капсулы больших размеров тяжело глотать.
Емкость желатиновых капсул, приведенная в табл. 12, зависит от степени сдавливаемости порошка, объемной массы и т. д.
Таблица 12
Емкость желатиновых капсул
|
Номер |
000 |
00 |
0 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
|
Средняя емкость |
1,37 |
0,95 |
0,68 |
0,5 |
0,37 |
0,3 |
0,21 |
0,13 |
|
капсулы, мл |
Наполняют капсулы порошками так: сначала отвешенные дозы раскладывают на открытые бумажные капсулы, потом каждую дозу при помощи частого надавливания на порошок меньшим по диамет ру цилиндриком (днищем) набивают до тех пор, пока не войдет весь порошок.
Для лекарственных веществ, плохо набивающихся, допускает ся предварительное увлажнение небольшим количеством спирта. В крайнем случае порошок акку ратно засыпают в донышко кап сулы.
После этого закрывают его другим цилиндриком (крышеч кой). Если крышечка соскаки вает, то при помощи ватки внут-
Рис. 98. Прибор для заполнения ренние ее края легко смачивают
желатиновых капсул водой.
В настоящее время исполь зуют специальные приборы для заполнения желатиновых капсул
(рис. 98).
Желатиновые капсулы должны быть прозрачные и при взбалты вании на протяжении 10 минут с 20-кратным количеством воды, нагретой до 35—40 °С, давать прозрачную жидкость, не имеющую постороннего запаха и вкуса.
Мягкие капсулы в виде шаровидных, овальных или продолгова тых вместилищ предназначены преимущественно для отпуска жид ких лекарств (например, масло касторовое). Оболочка мягких кап сул может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.
Кишечнорастворимые капсулы — это капсулы с измененным вы свобождением, то есть их назначение заключается в устойчивости к желудочному соку и высвобождении действующего вещества или ве ществ в кишечном соке. Они могут быть изготовлены путем нанесе ния на твердые или мягкие капсулы кислотоустойчивой оболочки (кишечнорастворимые капсулы) или путем заполнения капсул гра нулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой.
Оформление порошков. Порошки, приготавливаемые в аптеках, оформляют основной этикеткой «Порошки». При необходимости на клеивают предупредительную этикетку: «Сохранять в сухом, про хладном, защищенном от света месте».
Порошки, содержащие ядовитые лекарственные вещества, долж ны быть оформлены в соответствии с особыми правилами, установ ленными МЗ Украины (см. главу 6).
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПОРОШКОВ
Недозированные порошки. Порошки для растворов. Чаще всего для этого назначают разные лекарственные средства в кристалли ческом виде, из которых больной сам готовит соответствующие рас творы (полоскания, спринцевания, обмывания и т. п.).
Rp.: Acidi borici 15,0
Da. Signa. По 1 чайной ложке на
стакан воды. Полоскание
Отвешивают на ВР-20 15,0 г кислоты борной и отпускают в бу мажном пакете или в картонной коробочке.
Присыпки. Рецептура сложных присыпок отличается большим разнообразием. В качестве основных вспомогательных веществ чаще всего используют тальк, крахмал, белую глину и др.
В зависимости от состава присыпки могут воспринимать воду (крахмал, бентонит), масла (цинка оксид, титана диоксид), масла и воду (глина белая).
Rp.: Dermatoli 5,0
Zinci oxydi 10,0
Talci 15,0
Misce, fiat pulvis Da. Signa. Присыпка при язвах
В ступке измельчают цинка оксид, затем помещают дерматол и смешивают. К полученной массе порошков добавляют (при сме шивании) тальк. О качестве однородности судят по равномерности окраски смеси порошков (дерматол — окрашенное вещество).
Шипучие порошки — однодозовые и многодозовые порошки, главным обра зом содержащие кислоты и карбонаты или гидрокарбонаты, быстро реагирую щие в присутствии воды с выделением углекислого газа.
Шипучие порошки предназначены для растворения или диспергирования в воде перед применением. Принадлежат они к сложным неразделенным по рошкам, дозируются при помощи чайной ложки или их выписывают на один прием.
В состав шипучих порошков чаще всего входят лимонная или винная (тар-тратная) кислота и натрия гидрокарбонат. Выделение углекислоты при раство рении шипучих порошков преследует следующие цели: маскировку неприятно го вкуса других ингредиентов порошка; улучшение всасываемости лекарственных веществ, так как углекислота раздражает чувствительные нервные окончания, усиливает перистальтику и улучшает секреторную деятельность желудочно-ки шечного тракта. Ту же роль играет кислота в минеральных водах.
Лекарственные средства, входящие в состав шипучего порошка щелочного и кислотного характера, отпускают отдельно. Перед употреблением натрия гид рокарбонат растворяют в необходимом количестве воды, добавляют кислоту, перемешивают и немедленно выпивают.
Лекарственные средства, из которых состоит шипучий порошок, можно от пускать вместе, но обязательным условием является предварительное высуши вание каждого отдельного ингредиента и отсутствие гигроскопических веществ.
Применение виннокаменной кислоты более удобно, так как она кристалли зуется без образования кристаллогидрата, в то время как лимонная кислота кристаллизуется с одной молекулой воды и легко отсыревает. Примером может служить порошок Боткина (Pulvis aerophorus Botkini), в состав которого входит обезвоженный натрия сульфат (см. ГФ VIII), применяемый как слабительное средство.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 0,5
Acidi tartarici 6,0
Natrii sulfatis sicci 2,0 Misce, fiat pulvis Da. Signa. Порошок Боткина
Тщательно высушенные и просеянные порошки винной кислоты и натрия сульфата смешивают в сухой, подогретой ступке с натрия гидрокарбонатом до получения однородной смеси, сразу же высыпают в сухую стеклянную баночку и плотно закупоривают.
Как видно из приведенного примера, главным условием приготовления ши пучих порошков является устранение влаги, потому что взаимодействие между кислотой и натрия гидрокарбонатом происходит только при наличии влаги. Поэтому технология шипучих порошков в основном заключается в избежании преждевременной взаимной нейтрализации прописанных лекарственных средств, вплоть до момента их приема.
К шипучим порошкам относятся также гранулированные порошки (напри мер, уродан), которые характеризуются превращением порошкообразной смеси всех ингредиентов в гранулы. Гранулирование в данном случае преследует цель уменьшения удельной поверхности порошка, что повышает устойчивость смеси ингредиентов к воздействию влаги воздуха. Для приготовления гранул смесь порошков увлажняют спиртом и протирают сквозь соответствующее сито. По лученные гранулы сушат на воздухе или при очень слабом нагревании до удале ния спирта. В настоящее время шипучие порошки в экстемпоральной рецептуре аптеки встречаются очень редко.
Зубные порошки. К сложным неразделенным порошкам принадлежат и зуб ные порошки. Они готовятся по стандартным прописям парфюмерной промыш ленности и в аптеку поступают в готовом виде.
Дозированные порошки. Технология простых дозированных по рошков заключается в том, что сначала отвешивают лекарственное средство с расчетом на все количество прописанных порошков, а потом развешивают его на отдельные дозы.
Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3 Da tales doses № 20 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Отвешивают 6,0 г (0,3*20) ацетилсалициловой кислоты (кристал лический порошок), измельчают в ступке, легко надавливая пести ком (очень втирается в поры ступки) и развешивают по 0,3 г в воще ные капсулы.
Технология сложных дозированных порошков. Для наглядного представления и лучшего усвоения методов приготовления сложных разделенных порошков из тех многих композиций, которые образо вываются в результате объединения самых разнообразных лекар ственных средств, необходимо выбрать такой порядок работы, при котором в кратчайший срок и при наименьшей затрате труда обеспе чивается достаточная однородность смеси и потери веществ сводят ся к минимуму. При этом необходимо руководствоваться общими правилами измельчения и смешивания. Приготовление сложных порошков с учетом особенностей введения некоторых лекарствен ных веществ представлены ниже.
Порошки с ядовитыми и сильнодействующими лекарственными средствами. При приготовлении порошков с ядовитыми и сильнодей ствующими веществами (в том числе наркотическими и одурманива ющими), необходимо соблюдать правила работы с ними (см. главу 6.). Ядовитые лекарственные вещества получают по требованию. На ли цевой стороне паспорта письменного контроля (ППК) провизор рас писывается в выдаче, а ассистент в получении требуемого количества ядовитого вещества с указанием его наименования и количества. По лучая ядовитое вещество, фармацевт обязан убедиться в соответствии наименования на штангласе назначению в рецепте, а также в правиль ности набора гирь и взвешивания.
Ядовитые и сильнодействующие вещества не следует растирать в пустой ступке (они, как правило, прописываются в незначитель ных количествах). Поверхность ступки должна быть предваритель но покрыта слоем более индифферентного вещества или вещества, входящего в большем количестве.
Приготовление сложных порошков с сильнодействующими ве ществами.
Rp.: Dimedroli 0,05 Sacchari 0,3 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 6 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения, в состав которого входит сильнодействующее вещество (димедрол) и кристаллическое вещество — сахар. Порошок выписан распреде лительным способом.
Необходимо проверить, не завышены ли разовые и суточные дозы димедрола путем сравнения прописанных доз в рецепте с фармако пейными дозами:
высшая разовая доза (в.р.д.) высшая суточная доза (в.с.д.) лечебная разовая доза (л.р.д.) лечебная суточная доза (л.с.д.) Дозы не завышены
0,1 г 0,25 г
0,05 г (по рецепту) 0,05-3 = 0,15 г
Перед приготовлением вначале определяют массу каждого ингре диента на все дозы порошков. Для этого массу одной дозы лекар ственного вещества (по рецепту) умножают на число доз, указанных в рецепте:
Димедрола 0,05-6 = 0,3 г Сахара 0,3-6 = 1,8 г
Затем определяют развеску — дозу сложного порошка на один прием. Для этого существует два способа расчета: либо по рецепту суммируют разовые дозы лекарственных веществ (0,05 + 0,3 = 0,35 г), либо общую массу порошковой смеси делят на число прописанных доз ((0,3+ 1,8): 6 = 0,35 г).
Все расчеты производят до приготовления лекарственного препа рата и записывают на обратной стороне ППК.
В ступке растирают 1,8 г сахара, после чего оставляют в ступке приблизительно 0,3—0,4 г, а остаток высыпают на капсулу. Потом помещают в ступку 0,3 г димедрола, тщательно смешивают с саха ром, частями добавляют остаток сахара, смешивают до однороднос ти. Перед добавлением каждой последующей порции сахара снима ют при помощи целлулоидной пластинки со стенок ступки и пестика порошковую смесь, прилипшую к ним. Полученную смесь развеши вают на 6 доз по 0,35 г в парафинированные капсулы.
Запись в ППК на лицевой стороне производится на латинском языке по памяти немедленно после приготовления лекарственного препарата в соответствии с технологией.
ППК
Дата № рецепта
Sacchari 1,8 Dimedroli 0,3
0,35 № 6
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Rp.: Dibazoli 0,1 Sacchari 0,3 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
В приведенной прописи разовая и суточная дозы дибазола завы шены и в рецепте нет специальных пометок (восклицательный знак и доза, написанная прописью). Лекарственный препарат можно при готовить, используя дибазол в количестве половины высшей разо вой дозы на один прием.
л.р.д. а 0,1 г в.р.д. а 0,05 г л.с.д. а 0,3 г в.с.д. а 0,15 г
Расчет: Дибазола 0,05 : 2 = 0,025 г 0,025-10 = 0,25 г Сахара 0,3-10 = 3,0 г Развеска: 0,025 + 0,3 = 0,32 г
Технология аналогична предыдущему рецепту.
Приготовление сложных порошков с ядовитыми веществами. Для веществ, указанных в п. 20 приказа № 117 МЗ Украины от 30.06.94 г., кроме проверки высших разовых и суточных доз, необ ходимо проверять единоразовый отпуск.
Rp.: Aethylmorphini hydrochloridi 0,025
Analgini 0,25
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Этилморфина гидрохлорид (наркотическое лекарственное ве щество):
л.р.д. а 0,025 г в.р.д. а 0,03 г
л.с.д. — 0,025-3 = 0,075 г в.с.д. — 0,1 г В приведенной рецептурной прописи разовая и суточная дозы этилморфина гидрохлорида не завышены. Дозы анальгина также не завышены.
Норма единоразового отпуска этилморфина гидрохлорида состав ляет 0,2 г, а в рецепте прописано на все порошки 0,25 г. Количество порошков следует сократить до 8 (0,025*8 = 0,20 г). После этого ле карственный препарат можно приготовить. Технология аналогична приведенным выше прописям.
Тритурации (Trituratio). Если в рецепте прописано общее количество ядовитого или сильнодействующего вещества меньше 0,05 г на все порошки, то пользуются тритурациями. Слово «триту-рации» произошло от лат. trituratio — растирание.
Тритурации — это заранее приготовленные смеси ядовитых и силь нодействующих лекарственных веществ с наполнителями.
Использование тритураций необходимо для обеспечения доста точно точного дозирования ядовитых и сильнодействующих лекар ственных средств, так как навеску лекарственного вещества менее 0,05 г невозможно отвесить с необходимой точностью. Иногда ядо витые вещества прописаны в таких минимальных количествах, что их нельзя взвесить на ручных весах. Кроме того, тритурации дела ют более равномерное распределение малых количеств ядовитого или сильнодействующего вещества в общей массе порошка.
Приготовление тритураций. Чаще всего в тритурациях в каче стве наполнителя используют молочный сахар (Saccharum lactis), так как он имеет ряд преимуществ по сравнению с другими напол нителями: негигроскопичен, наиболее индифферентен по сравнению с другими веществами в химическом и фармакологическом отноше ниях, без запаха, имеет слабый сладкий вкус, не токсичен, плот ность молочного сахара (1,52) близка к плотности ядовитых веществ, что в определенной мере предотвращает расслаивание смеси.
Тритурации из ядовитых лекарственных средств, разовые дозы которых в рецепте выражаются в миллиграммах, обычно готовятся в соотношении 1:100 (1 % ядовитого компонента, то есть берут 1 часть ядовитого лекарственного средства и 99 частей наполнителя), а из лекарственных средств, дозы которых выражаются в сантиграммах,— в соотношении 1:10 (10 % ядовитого компонента, то есть берут 1 часть ядовитого средства и 9 частей наполнителя). В первом случае 1,0 г тритурации равен 0,01 г ядовитого вещества, а в другом — 1,0 г тритурации равен 0,1 г ядовитого вещества. Так, например, для при готовления 10,0 г 1 % тритурации атропина сульфата необходимо взять 0,1 г атропина сульфата и 9,9 г молочного сахара.
В затертой ступке растирают 9,9 г молочного сахара, выбирают на капсулу, оставив 0,1 г (равное количество ядовитому веществу) и смешивают с 0,1 г атропина сульфата. Затем постепенно в несколько приемов добавляют остаток молочного сахара (при тщательном сме шивании). Однородность приготавливаемых тритураций зависит от тщательности растирания ядовитых веществ с наполнителем. Сле дует учитывать, что при хранении тритураций с ядовитыми ле карственными средствами, которые имеют значительно большую плотность, чем молочный сахар, например, ртути дихлоридом, мышьяковистым ангидридом и т. п., они расслаиваются. Поэтому такие тритурации нужно дополнительно каждый раз тщательно пе ремешивать в ступке перед употреблением.
Для осуществления визуального контроля равномерности распределения сме шиваемых компонентов желательно наполнитель использовать подкрашенным индигокармином (1 : 100). Особенно это важно при приготовлении тритурации с лекарственными веществами, значительно отличающимися по плотности от молочного сахара.
В некоторых зарубежных фармакопеях для лучшего контроля однороднос ти смешения тритурации предусматривается добавление незначительного коли чества красящего вещества — кармина, который также предварительно смеши вается с наполнителем, применяемым для приготовления тритурации (1 : 100).
Тритурации готовят в количестве, достаточном для обеспечения примерно месячной потребности в них. Хранят тритурации в неболь ших штангласах с притертыми пробками и соответствующими над писями на этикетках:
Trituratio Atropini sulfatis (1 : 100) cum Saccharo lactis (0,001 Atropini sulfatis = 0,1 triturationis 1 : 100) Дата; № серии; № анализа; подпись лица, приготовившего тритурацию; подпись лица, проверившего тритурацию.
Приготовление сложных порошков с использованием тритурации.
Rp.: Atropini sulfatis 0,0005
Proserini 0,01
Sacchari 0,3
Misce, fiat pulvis.
Da tales doses № 10
Signa. По 1 порошку 3 раза в день.
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения, выписанный распределительным способом, с ядовитыми лекарствен ными веществами.
Атропина сульфат выписан в количестве менее 0,05 г, поэтому необходимо использовать тритурацию (1 : 100). Для того чтобы не увеличивать массу порошка, можно уменьшить количество сахара, выписанного в рецепте.
Расчет: Атропина сульфата 0,0005-10 = 0,005 г
Тритурации атропина
сульфата (1 : 100) Сахара Прозерина Развеска:
0,005-100 = 0,5 г (0,3-10) — 0,5 = 2,5 г 0,01-10 = 0,1 г (0,1 + 0,5 + 2,5) : 10 = 0,31 г
Сахар растирают в ступке, часть высыпают на капсулу, оставив приблизительно 0,1 г, добавляют 0,1 г прозерина (который получают по требованию), смешивают, затем добавляют 0,5 г тритурации атро пина сульфата (1 : 100) (получают также по требованию), тщательно смешивают. Частями добавляют оставшийся сахар, смешивают до од нородности. Развешивают по 0,31 г на 10 доз. Упаковывают в воще ные капсулы, помещают в бумажный пакет. Оформляют сигнатурой, дополнительными этикетками «Обращаться с осторожностью», «Хра нить в сухом месте», «Беречь от детей». Опечатывают.
В тех случаях, когда сахар не прописан в рецепте, то наполните лем взятой тритурации увеличивается масса порошка. Эти измене ния в прописи обязательно отмечают на сигнатуре, указав количе ство взятой тритурации и массу порошка.
Rp.: Platyphyllini hydrotartratis 0,002
Papaverini hydrochloridi 0,02
Novocaini 0,01
Natrii hydrocarbonatis
Magnesii oxydi ana 0,3
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения, со держащий ядовитое лекарственное вещество — платифиллина гидро-тартрат, выписанное в малом количестве (менее 0,05 г), и сильнодей ствующие вещества — папаверина гидрохлорид и новокаин, а также легкораспыляющееся лекарственное вещество — магния оксид.
В этом случае пользуются тритурацией платифиллина гидротар-трата (1:10).
Расчет: Платифиллина гидротартрата 0,002-10 = 0,02 г
Тритурации платифиллина гидротартрата (1:10) 0,02-10=0,2 г
Папаверина гидрохлорида 0,02-10 = 0,2 г
Новокаина 0,01-10 = 0,1 г
Натрия гидрокарбоната 0,3-10 = 3,0 г
Магния оксида 0,3-10 = 3,0 г
Развеска: (0,2 + 0,2 + 0,1 + 3,0 + 3,0) : 10 = 0,65 г
В ступке растирают 3,0 г натрия гидрокарбоната (меньше втира ется в поры ступки), выбирают и оставляют примерно 0,1 г (равное количеству новокаина), добавляют 0,1 г новокаина и тщательно пе ремешивают. Далее помещают в ступку 0,2 г тритурации платифил-лина гидротартрата, тщательно растирают, затем добавляют 0,2 г папаверина гидрохлорида, смешивают и добавляют остальное коли чество натрия гидрокарбоната. В последнюю очередь прибавляют магния оксид (легкораспыляющееся вещество), смешивают и разве шивают на 10 доз по 0,65 г.
Порошки упаковывают в парафинированные капсулы (так как на трия гидрокарбонат — гигроскопическое вещество, а магния оксид по глощает углекислый газ из воздуха и превращается в магния карбо нат). Оформляют к отпуску аналогично предыдущему препарату.
Выдал: Triturationis Plathyphyllini hydrotartratis (1 : 10) 0,2 сер. №
Дата Подпись
Получил: Triturationis Plathyphyllini hydrotartratis (1 : 10) 0,2 сер. №
Дата Подпись
ППК
Дата № рецепта
Natrii hydrocarbonatis 3,0
Novocaini 0,1
Triturationis Plathyphyllini hydrotartratis (1 : 10) 0,2 сер. №
Papaverini hydrochloridi 0,2
Magnesii oxydi 3,0
0,65 № 10
Приготовил: (подпись) Проверил: (подпись)
Порошки с красящими лекарственными веществами. В соот ветствии с приказом МЗ Украины № 44 от 16.03.93 г. (приложе ние 8) к группе красящих лекарственных средств относят веще ства, а также их растворы, смеси и т. д., оставляющие окрашенный след на таре, укупорочных средствах, оборудовании и других пред метах, который не смывается обычной санитарно-гигиенической об работкой. К таким лекарственным веществам относятся: этакриди-на лактат (риванол), бриллиантовый зеленый, индигокармин для инъекций, калия перманганат, метиленовый синий, рибофлавин (ви тамин В2), фурациллин, акрихин и др. Красящие лекарственные средства необходимо хранить в специальном шкафу в плотно укупо ренной таре, раздельно по наименованиям.
К группе окрашенных лекарственных веществ относятся веще ства, которые не оставляют окрашенный след на таре, укупорочных материалах. Они хранятся обычно, и порошки с такими веществами готовятся по общим правилам приготовления сложных порошков. К таким лекарственным веществам относятся: хинозол, дематол, про таргол, колларгол и др.
Приготовление порошков с красящими веществами необходимо производить в отдельно выделенной ступке, на отдельном рабочем месте или на столе, покрытом белым листом бумаги. При отвешива нии используют отдельные весочки. Порошки готовят, используя метод «трехслойности» (красящее вещество перед началом сме шивания помещают между двумя слоями неокрашенного вещества).
Упаковку следует использовать такую, чтобы красящие вещества не загрязняли слизистую оболочку полости рта, например, желати новые капсулы.
Rp.: Riboflavini 0,05
Natrii salicylatis 0,2 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения с красящим лекарственным веществом рибофлавином.
Расчет: Рибофлавина 0,05-12 = 0,6 г
Натрия салицилата 0,2-12 = 2,4 г
Развеска: 0,05 + 0,2 = 0,25 г
В ступку помещают 2,4 г натрия салицилата, растирают и высы пают на капсулу, оставив в ступке приблизительно половинное ко личество (1,2 г). На специальных весочках отвешивают 0,6 г рибо флавина, добавляют к оставшемуся в ступке натрия салицилату, сверху насыпают слой растертого натрия салицилата и только после этого тщательно смешивают до однородности. При таком порядке работы уменьшаются потери красящего вещества за счет адсорбции на поверхности ступки и пестика, а также удается быстрее получить однородную смесь.
Полученный однородный порошок развешивают на 12 доз по 0,25 г в пергаментные капсулы или, если есть указание врача в рецепте, отпускают в желатиновых капсулах. Порошки оформляют по об щим правилам.
Порошки с трудноизмельчаемыми, пахучими и летучими лекар ственными веществами. Как отмечалось ранее, в составе сложных порошков нередко назначаются трудноизмельчаемые лекарственные ве щества (камфора, ментол, йод, тимол и др.), которые целесообразно из мельчать в присутствии спирта или эфира (см. табл. 8).
Rp.: Camphorae 0,1 Sacchari 0,25 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения, в состав которого входит пахучее, летучее, трудноизмельчаемое ве щество камфора.
Расчет: Камфоры 0,1-10 = 1,0 г
Спирта этилового 95 % 10 кап.
Сахара 0,25-10 = 2,5 г
Развеска: 0,1 + 0,25 = 0,35 г
Целесообразно порошки с такими веществами готовить на отдель ном рабочем месте, применяя отдельные весы и ступку. Вначале в ступке растирают 2,5 г сахара и высыпают на капсулу. 1,0 г кам форы растирают с 10 каплями 95 % спирта, после чего в несколько приемов при тщательном перемешивании добавляют растертый са хар. Развешивают по 0,35 г и отпускают в пергаментных капсулах.
В состав порошков могут входить пахучие лекарственные сред ства (как летучие, так и практически нелетучие), которые также хранятся отдельно в специальном шкафу в герметически закрытой таре, непроницаемой для запаха. К пахучим лекарственным веще ствам относятся; иодоформ, камфора, ментол, ксероформ, тимол, фенол и др. (см. приложение 7 к приказу № 44 МЗ Украины от 16.03.93 г.). При работе они должны отвешиваться на отдельных весочках, которые сразу протираются тампоном ваты, смоченным спиртом или смесью спирта с эфиром. Пахучие лекарственные ве щества добавляются в последнюю очередь.
Порошки с сухими и густыми экстрактами. Приготовление сложных порошков с экстрактами, представляющими собой концен трированные вытяжки из лекарственного растительного сырья, за висит от свойств применяемого экстракта и его консистенции. В тех нологии порошков очень часто используют экстракт красавки. В ГФ X приведены два препарата экстракта красавки: густой, содержащий 1,5 % алкалоидов, и сухой, содержащий 0,75 % алкалоидов, то есть 2 части сухого экстракта равняются 1 части густого экстракта (1:2). При отсутствии сухого экстракта для удобства работы в аптеках раз решается использовать раствор густого экстракта — extractum Belladonnae solutum (1:2), который готовят по прописи: 100,0 г гус того экстракта растворяют в смеси из 60,0 г воды, 10,0 г 90 % эти лового спирта и 30,0 г глицерина. Вода является основным раство рителем, глицерин играет роль пептизатора. Он предохраняет коллоидные растворы и растворы высокомолекулярных соединений, образующиеся при растворении экстракта, от коагуляции, старения.
Этиловый спирт улучшает растворение экстракта, а также выполня ет роль консерванта. При хранении раствор экстракта менее устой чив, чем исходный густой экстракт. Поэтому раствор разрешается готовить не более, чем на 15 дней.
Раствор экстракта красавки густого так же, как и сухой, приме няют в двойном количестве по отношению к выписанному в рецепте.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,01
Papaverini hydrochloridi 0,02
Sacchari 0,2
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
При отсутствии в рецепте указания о консистенции экстракта красавки всегда подразумевают густой. Самым удобным и наименее сложным является приготовление порошков с сухими экстрактами, которые готовят по общим правилам.
Расчет при использовании сухого экстракта красавки:
Экстракта красавки сухого (1:2) 0,01-2-10 = 0,2 г
Папаверина гидрохлорида 0,02-10 = 0,2 г
Сахара 0,2-10 = 2,0 г
Развеска: 0,02 + 0,02 + 0,2 = 0,24 г
В ступке тщательно растирают 2,0 г сахара, высыпают на капсу лу, оставив примерно 0,2 г (равное количеству сухого экстракта кра савки), затем добавляют 0,2 г экстракта красавки сухого (1:2), тща тельно растирают и к полученной смеси при перемешивании добавляют 0,2 г папаверина гидрохлорида, смешивают несколько раз, снимая порошок со стенок ступки и пестика, затем добавляют остав шееся количество растертого сахара и снова хорошо перемешивают. Контролируют качество измельчения и смешивания визуально. По лученную смесь развешивают на 10 доз по 0,24 г.
Порошки упаковывают в парафинированные капсулы (сахар и экстракт красавки — гигроскопические вещества). Оформляют ана логично указанному выше.
Густые экстракты не совсем удобны для практического примене ния. При их дозировании наблюдаются значительные потери.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Magnesii oxydi 0,5
Natrii hydrocarbonatis 0,2 Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Расчет при использовании густого экстракта красавки:
Экстракта красавки густого 0,015-12 = 0,18 г
Магния оксида 0,5-12 = 6,0 г
Натрия гидрокарбоната 0,2-12 = 2,4 г
Развеска: 0,015 + 0,2 + 0,5 = 0,71 г
На ручных весах на кружочек фильтрованной бумаги при помо щи шпателя отвешивают 0,18 г густого экстракта красавки. После взвешивания приклеивают экстракт к головке пестика вместе с бу магой. Отделяют бумагу, смачивая ее несколькими каплями соот ветствующего разбавителя (при водном экстракте — водой, а при спирто-водном — 40—70 % спиртом). Пропитавшись разбавителем, кружочек легко отделяется от экстракта, оставляя его на пестике. В пустую ступку, предварительно затертую натрия гидрокарбонатом, добавляют 5—6 капель 95 % спирта и растирают с ним экстракт до образования однородной густоватой жидкости. Потом постепенно добавляют натрия гидрокарбонат и в последнюю очередь магния оксид, дают разбавителю испариться и смешивают до получения однородной порошковой массы. Если нужно быстро удалить раство ритель, то немного подогревают ступку.
Расчет при использовании раствора густого экстракта: Раствора густого экстракта красавки (1:2)
0,18-2 = 0,36 г — 18 кап.
(0,1 г — 5 кап.)
v р-ра густого экстракта '
Натрия гидрокарбоната 2,4 г
Магния оксида 6,0 г
Развеска: (0,015-2) + 0,5 + 0,2 = 0,73 г
В ступке растирают 2,4 г натрия гидрокарбоната, затем добавля ют 18 капель раствора густого экстракта красавки, равномерно рас пределяя его по всей поверхности порошка, оставляют на несколько минут для подсушивания. Добавляют 6,0 г магния оксида и осто рожно смешивают до однородности.
ППК
Дата № рецепта
Natrii hydrocarbonatis 3,0
Extracti Belladonnae soluti (1:2) gtts XVIII
(0,1 р-ра = 5 кап.)
Magnesii oxydi 6,0
0,73 № 12
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Использовать раствор экстракта красавки удобно, если в состав по рошкообразной смеси входят вещества, обладающие высокой адсорб ционной способностью и плохо растворимые в воде (магния оксид, магния карбонат, крахмал, фенилсалицилат и др.). В противном слу чае образуются трудно дозируемые влажные комкующиеся смеси.
Порошки, содержащие экстракты, вследствие их гигроскопично сти отпускают в вощеных или парафинированных капсулах.
Порошки с жидкими лекарственными средствами. В сложные порошки могут вводиться настойки, эфирные масла и др. Способ их приготовления зависит не только от количества и вида вводимой жидкости, а также и от физико-химических свойств прописанных порошкообразных лекарственных средств.
Если в сложные порошки входят жидкости в незначительных ко личествах (2—3 капли на 1,0 г порошковой смеси), то в этих случа ях вся жидкость адсорбируется порошком и не нарушается его сыпу честь. В некоторых случаях их можно вводить в значительно больших количествах, причем, чем меньше добавленная жидкость растворяет этот порошок, тем больше удается ее добавить. Для более равномер ного и быстрого распределения жидкость необходимо вводить в состав первых порций приготавливаемой смеси (соблюдая основное прави ло смешивания — от меньшего к большему), распределяя ее по всей поверхности порошка, потому что добавленная жидкость к готовым порошкам требуют более длительного растирания.
Масса развески определяется взвешиванием общей порошковой смеси, так как добавляемые жидкости в процессе приготовления по рошков частично испаряются.
Rp.: Phenobarbitali 0,03
Phenacetini 0,3
Tincturae Valerianae gtts II
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 10
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сложный дозированный порошок для внутреннего применения,
в состав которого входит сильнодействующее лекарственное веще-
ство (одурманивающее) — фенобарбитал и настойка валерианы.
Расчет: Фенацетина 0,3-10 = 3,0 г
Фенобарбитала 0,03-10 = 0,3 г
Настойки валерианы 2 кап.-10 = 20 кап. Развеска: определяется путем взвешивания общей массы порошка.
В ступке растирают 3,0 г фенацетина, высыпают на капсулу, ос тавив в ступке примерно 0,3 г. После этого в ступку добавляют 0,3 г фенобарбитала. К полученной смеси добавляют 20 капель настойки валерианы (распределяя по всей поверхности порошка), оставляют на несколько минут для подсушивания, перемешивают и постепенно до бавляют остаток фенацетина. Готовую порошковую смесь взвешива ют и определяют массу отдельной дозы. Развешивают на 10 порций и отпускают в пергаментных капсулах.
При введении в состав порошков значительных количеств жид костей образуются влажные, а иногда мокрые — тестообразные мас сы. В этих случаях часть жидкости упаривают на водяной бане, на гретой до 60 °С, в фарфоровой чашке или в предварительно нагретой ступке. Процесс испарения проводят, если настойки или жидкие экстракты не содержат летучих веществ, например, жидкий экст ракт водяного перца, настойка красавки, строфанта и др.
Если в состав порошков входят в значительных количествах жид кости, содержащие летучие действующие вещества (настойка вале рианы, мяты, нашатырно-анисовые капли и др.), то для получения сыпучей массы можно добавлять (в незначительных количествах) вспомогательные вещества, способные адсорбировать жидкость (на пример, крахмал, аэросил и др.).
Порошки из полуфабрикатов. Полуфабрикаты — специальные внутриаптечные заготовки порошковых смесей из двух или более лекарственных веществ, составленных в тех же соотношениях, что и наиболее часто встречающиеся прописи. При приготовлении лекарственных препаратов к соответствующим полуфабрикатам до бавляют те или иные ингредиенты согласно рецептурной прописи.
Использование полуфабрикатов, представляющих собой техни чески обработанные полупродукты, существенно сокращает время, затрачиваемое на приготовление сложных порошков, что способствует повышению их качества и ускорению отпуска лекарств из аптеки.
В виде полуфабрикатов приготавливают только такие лекарствен ные смеси, которые наиболее часто повторяются в рецептах аптек и представляют собой рациональные (с точки зрения их совместимо сти) сочетания лекарственных веществ, не изменяющихся при хра нении в течение определенного времени. Периодически прописи по луфабрикатов пересматривают. Для каждого полуфабриката должны быть установлены условия и допустимый предельный срок его хра нения.
Для предохранения полуфабрикатов от расслаивания их следует насыпать в штангласы доверху возможно полнее. При хранении в аптеке их необходимо периодически перемешивать в ступке.
Примером использования полуфабриката в работе аптеки является приготовление лекарственного препарата по следующей прописи:
Rp.: Dimedroli
Papaverini hydrochloridi ana 0,02
Glucosi 0,3
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 20
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Имеется полуфабрикат — папаверина гидрохлорид и димедрол поровну.
Расчет: Димедрола 0,02-20 = 0,4 г
Папаверина гидрохлорида 0,02-20 = 0,4 г
смеси 0,4 + 0,4 = 0,8 г
Глюкозы 0,3-20 = 6,0 г
Развеска: 0,02 + 0,02 + 0,3 = 0,34 г
Готовят по правилу смешивания сложных порошков. В ступке растирают 6,0 г глюкозы и часть высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,8 г. Добавляют 0,8 г полуфабриката и тщатель но перемешивают до однородности, затем по частям прибавляют ос тальное количество измельченной глюкозы. Развешивают по 0,34 г на 20 доз в парафинированные капсулы. Оформляют к отпуску.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПОРОШКОВ
Оценка качества порошков включает опросный, физический, ор-ганолептический, химический (выборочно) контроль и контроль при отпуске.
При оценке качества порошков производится прежде всего анализ документации (рецепта, ППК), проверка совместимости лекарствен ных средств, проверка доз лекарственных веществ сильнодействую щих и ядовитых и нормы отпуска наркотических лекарственных средств. Проверяют соответствие цвета, вкуса, запаха свойствам вхо дящих лекарственных веществ. Определяют отклонение в массе от-
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРОСТЫХ И СЛОЖНЫХ ПОРОШКОВ
дельных доз допустимым нормам. Однородность проверяют после нажатия головкой пестика на массу порошка (на расстоянии 25 см от глаза не должно быть видимых отдельных частиц, блесток). Сыпучесть проверяют пересыпанием порошка из одной капсулы в другую, при этом не должно быть его комкования. Проверяют оформление порош ков — соответствие этикеток, упаковки.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества порошков представлена на схеме 5. С целью повышения производи тельности труда, обеспечения высокого качества лекарственных пре паратов и оказания быстрой лекарственной помощи необходимо со вершенствование всех технологических стадий порошков:
разработка и внедрение имеющихся средств малой механиза ции на стадиях измельчения, смешивания и дозирования порош ков;
использование полуфабрикатов для повышения производитель ности труда;
введение в порошки вспомогательных веществ для преодоления несовместимостей лекарственных средств;
совершенствование упаковки для увеличения сроков годности лекарственных препаратов и обеспечения локального действия ле карства (полиэтиленовые пленки, кишечнорастворимые капсулы);
осуществление теоретически обоснованного подхода к выбору технологии (соблюдение правил смешивания порошков и др.).
Глава 12
СБОРЫ (SPECIES) ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ СБОРОВ
Характеристика сборов. Сборы представляют собой смеси несколь ких видов измельченного, реже цельного, лекарственного раститель ного сырья, иногда с добавлением солей эфирных масел, и использу емые в качестве лекарственных средств.
Латинское название лекарственной формы species обозначает в переводе «род», «вид» (определенный вид или смесь различных ви дов лекарственных растений).
В виде сборов лекарственные препараты применяют как для внут реннего, так и для наружного применения и предназначаются для лечения самых разнообразных заболеваний. Причем состав сборов, как и других лекарств, не является постоянным, поэтому они при меняются или в упрощенном виде, или в виде сложных смесей.
В связи с развитием фармацевтической промышленности и ши роким применением новых эффективно действующих лекарствен ных средств номенклатура сборов заметно уменьшилась. В ГФ VIII было включено три сбора: слабительный (species laxantes), грудной (species pectorales) и против бронхиальной астмы (pulvis antiasthma-ticus), а в ГФ IX и X — только сбор противоастматический.
Если раньше сборы готовили только в аптеках, то теперь значи тельная их часть готовится фармацевтическими фабриками и заво дами, и они поступают в аптеки в готовом виде. Иногда сборы прес суют в брикеты с насечками для деления на дозы или в виде отдельных доз. Приготовление сборов на крупных фармацевтичес ких производствах значительно облегчило работу аптек, так как при всей, казалось бы, простоте приготовления сборов измельчение ле карственных растений является трудоемкой операцией. Кроме того, при заводском производстве имеются возможности для дальнейшего совершенствования этой лекарственной формы в отношении как ка чества резки и однородности смешения, так и устранения основного недостатка сборов — неточности дозирования при их применении.
К преимуществам сборов как лекарственной формы можно отнести следующее: наличие действующих веществ в сырье в естественном первоначальном виде; простота их приготовления; доступность сырья.
Однако сборы имеют и существенные недостатки. Основной за ключается в том, что это не до конца приготовленные препараты, и больной вынужден их обрабатывать перед употреблением. Кроме того, сборы принадлежат к труднодозируемым лекарствам, и чаще всего
их дозирует сам больной при помощи ложки. В связи с этим в состав сборов не вводят ядовитые и сильнодействующие средства.
Классификация сборов. Сборы классифицируют по дозированию, составу, медицинскому назначению и способу применения.
По дозированию сборы могут быть недозированные (species indivisi) и дозированные (species divisi).
П о с о с т а в у сборы могут быть простые, состоящие из одного вида лекарственного растительного сырья, и сложные, состоящие из нескольких растений и других лекарственных средств.
Исходя из медицинского назначения, различают сбо ры мягчительные для припарок (species ad cataplasmata); сборы для приготовления настоев (чаев) и отваров (species ad infusa et decocta); курительные сборы (species fumales, cigarettae).
В зависимости от с п о с о б а п р и м е н е н и я различают сборы для внутреннего (species ad usum internum) и для наружного приме нения (species ad usum externum). Из первых готовят чай или отвар. Этот вид сборов самый распространенный и применяется обычно в тех случаях, когда нужно систематически употреблять лекарства, например, в виде слабительного, аппетитного и т. д.
К этой группе принадлежат такие сборы (см. табл. 13): желчегон ный (species chologonae), грудные — № 1, 2, 3, 4 (species pectoralis), слабительные — № 1, 2, 3 (species laxans), потогонные — № 1, 2, 3 (species diaphoreticae), мочегонные — № 1, 2, 3 (species diureticae), витаминные — № 1, 2 (species vitaminicae), успокаивающий (species nervinae), противопоносные — № 1, 2, 3 и ветрогонный (species carminativa).
Сборы для наружного применения менее распространены и при меняются преимущественно для полоскания горла (species ad garga-rismata). Значительно реже используются сборы в виде влажных и особенно сухих припарок, а также для ванн, потому что они замене ны современными парфюмерными изделиями.
Курительные (ингаляционные) сборы используются для непосред ственного введения дыма, содержащего летучие действующие веще ства, в легкие. Проводится это при помощи обычного курения специ альных сигарет, содержащих лекарственный растительный материал. Чаще всего применяют противоастматические сигареты.
СПОСОБЫ ПРОПИСЫВАНИЯ СБОРОВ
Недозированные сборы прописывают, учитывая в рецепте весо вые количества каждого ингредиента из расчета на все количество сбора. Растительное сырье обычно перечисляют в прописи в порядке его фармакологической активности (основное, вспомогательное, кор ригирующее и т. п.). Соли и эфирные масла указывают в конце про писи. В рецепте подробно указывают способ приготовления и приме нения лекарственного препарата.
Rp.: Corticis Frangulae 4,0 Radicis Glycyrrhizae 1,0 Magnesii sulfatis 5,0 Misce, fiat species
Da. Signa. На один прием. Заваривать стаканом кипятка
Дозированные сборы прописывают, указывая весовые количества каждого ингредиента из расчета на одну дозу сбора и число доз. Дозированные сборы прописывают редко.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ СБОРОВ
Технология сборов состоит из следующих стадий:
измельчение и просеивание растительного материала;
смешивание измельченного растительного сырья;
— добавление солей, эфирных масел и других лекарственных средств, прописанных в сборах;
— фасовка, упаковка и оформление к отпуску. Измельчение. Сырье, используемое для приготовления сборов,
должно соответствовать требованиям нормативно-технической доку ментации. Для лучшего извлечения действующих веществ раститель ное сырье, входящее в состав сборов, всегда измельчают по отдель ности. Степень измельчения сырья, входящего в состав сборов, исполь зуемых для приготовления настоев и отваров, должна соответство вать требованиям статьи «Настои и отвары». Характер измельчения зависит от структуры, вида растительного сырья. Существуют сле дующие правила измельчения различных частей растений:
листья, травы, кору употребляют в резаном виде (режут нож ницами, ножами, с помощью корне- и траворезок), плоды и семена раздавливают или растирают на вальцовых или других мельницах;
корни и корневища толкут в ступках (механических) или раз давливают и растирают с помощью различных мельниц;
цветы и мелкие соцветия целесообразно употреблять в цель ном, неизмельченном виде, так как тонкостенная паренхима, обра зующая цветочную ткань, обычно не препятствует извлечению дей ствующих веществ.
Для некоторых растений делаются исключения из этих правил. Например, кожистые, плотные листья (толокнянка, эвкалипт) тол кут до получения крупного порошка; семена льна употребляют в цель ном виде, так как слизь, которую нужно извлечь, находится в по верхностном слое семян и т. п.
Растительное сырье относится к трудноизмельчаемым объектам, что объясняется наличием в сырье гелей некоторых компонентов растительных клеток. После высушивания на воздухе сырье обычно содержит 9—15 % влаги. Влажный материал обладает свойством уп ругости, мнется, измельчается трудно; пересушенный — становится хрупким, при измельчении образует много пыли. Причем, чем боль ше в сырье воды, тем больше возможность наличия гелей и, следо вательно, больше упругость растительных тканей. Для облегчения измельчения стремятся увеличить хрупкость сырья, что достигает ся сушкой перед измельчением до остаточной влажности 5—6 %.
Первичное измельчение растительного сырья обычно производят на галеновых фабриках или специальных заготовительных базах. В аптеки лекарственные растения поступают, как правило, в измель ченном виде. Только в отдельных случаях возникает необходимость провести дополнительное измельчение некоторых растений.
Важное правило при измельчении растительных материалов — необходимость измельчать определенную навеску без остатка. Это требование объясняется различными механическими свойствами тканей даже одного и того же органа растения, а также разным со держанием действующих веществ в этих тканях. Так, ткани плас тинки листа красавки содержат алкалоидов меньше, чем жилка, вследствие этого при неправильном измельчении может быть полу чен порошок с заниженным содержанием алкалоидов.
Просеивание. Размер частиц измельченного растительного мате риала определяется просеиванием через соответствующие сита. Ве личина частиц растительного материала часто определяется назна чением сбора. Так, например, части растений, входящих в состав курительных сборов, согласно требованиям ГФ Х, должны иметь одинаковый размер частиц — 2 мм независимо от того, какую часть растения используют для приготовления сбора.
При измельчении растительных материалов образуется опреде ленное количество очень мелких частиц (так называемая пыль). На личие последней часто приводит к получению недоброкачественных сборов. Например, чай, полученный из сбора, содержащего пыль, часто трудно очистить путем фильтрования от взвешенных частиц. Поэтому все части и виды растений после измельчения должны быть очищены от пыли. Отделение пыли легко осуществляется просеива нием измельченных частиц через сито с размером отверстий 0,2 мм.
Смешивание. В аптечных условиях смешивание растительных ма териалов, измельченных и отсеянных от пыли, производят на листе бумаги, в широкой ступке или фарфоровой чашке при помощи шпа теля, лопатки, целлулоидной пластинки. Сначала смешивают рас тительные материалы, прописанные в меньших количествах, а по том постепенно добавляют прописанные в больших количествах и перемешивают до получения равномерной смеси.
Введение солей. Соли нельзя вводить в сбор непосредственным сме шиванием с растительным сырьем, так как в связи со значительной разницей плотности компонентов происходит расслаивание смеси. Нужно фиксировать соль на растительном материале, только в этом случае может быть получен однородный сбор. Соль может быть вве дена двумя способами: в виде раствора или в сухом виде.
В тех случаях, когда в состав сборов входят растворимые соли (в небольших количествах), из них готовят водный или спиртовой на сыщенный раствор, которым опрыскивают сбор при помощи пуль веризатора с последующим высушиванием до полного удаления ра створителя. Сушка — совершенно обязательная операция, так как влажный растительный материал очень легко подвергается фермен тативной и микробиологической порче. Температура сушки, как правило, не должна превышать 60 °С во избежание денатурации со ставных частей растительного сырья. Конец сушки определяется взвешиванием сбора (вес после высушивания должен быть равен суммарному весу растительного сырья и соли).
Rp.: Specierum Antiasthmaticum 100,0
Da. Signa. 1/2 чайной ложки поджечь и вдыхать дым или
для курения во время приступа бронхиальной астмы
Состав сбора см. табл. 13. При сгорании сбора происходит воз гонка алкалоидов и продуктов их разложения, на чем основано про-тивоастматическое и болеутоляющее действие сбора. Натрия нит рат, выделяя при нагревании кислород, поддерживает горение. Он хорошо растворяется в воде (1:3). Его вводят в виде насыщенного водного раствора (1:2). Отвешивают предварительно измельченные листья дурмана, белены, красавки, просеивают, освобождая от пыли, через сито с размером отверстий 0,2 мм под тягой, так как пыль растений семейства пасленовых ядовита. Измельченные листья (в общей массе 9,0 г) смешивают во взвешенной фарфоровой чашке и равномерно опрыскивают насыщенным раствором натрия нитрата в воде (1,0 г натрия нитрата в 2 мл воды) с помощью пульверизатора и тщательно перемешивают до однородного увлажнения всей массы. Растворение соли в воде удобно произвести в пробирке, к которой заранее подобрана пробка с пульверизатором. Сушат в сушильном шкафу при температуре не выше 60 °С, часто перемешивая, до полу чения 10,0 г сбора. Сбор помещают в пакет или картонную коробку, наклеивают этикетку с указанием способа применения. Хранят в сухом прохладном месте.
Имеется ряд неофицинальных прописей курительных сборов, от личающихся как по соотношению компонентов, так и по составу.
Rp.: Folii Stramonii 6,0
Folii Belladonnae 3,0
Folii Menthae piperitae 1,5
Natrii nitratis 1,0
Misce, fiat species
Signa. Набить в гильзы по 0,5 и курить
Измельчают 6,0 г листьев дурмана и 3,0 г листьев красавки до частиц размером не более 2 мм, тщательно перемешивают, освобож дают от пыли и опрыскивают раствором 1,0 г натрия нитрата в 2 мл воды. Равномерно увлажняют массу и высушивают в сушильном шкафу при температуре не выше 60 °С до получения 9,0 г, после чего добавляют 1,5 г листьев мяты, измельченных до частиц разме ром не более 2 мм, и перемешивают. Отпускают в картонной короб ке или упаковывают в целлофан.
В разных пособиях и статьях рекомендуется вводить в состав ку рительных сборов различное количество натрия нитрата. Так, на пример, С. Ф. Шубин считает, что количество натрия нитрата не дол жно превышать 5 %, а И. А. Муравьев допускает от 6 до 30 %, что значительно превышает количество, рекомендованное ГФ Х. Необ ходимо иметь в виду, что превышение нормы натрия нитрата может привести к слишком энергичному сгоранию и, кроме того, продук ты, образующиеся в результате сгорания, не являются индифферен тными для организма.
Если прописанная соль малорастворима в спирте и воде или вы писана в значительных количествах, поступают следующим обра зом. Соль (если вещество крупнокристаллическое) предварительно растирают до получения частиц 0,16 мм — сито № 38. Из ингреди ентов сбора выбирают материал, богатый клейкими экстрактивны ми веществами (например, алтейный, солодковый корень и т. п.) и увлажняют водой или 70% спиртом этиловым (1/2 от веса увлаж няемого сырья), а затем посыпают солью и высушивают.
Rp.: Corticis Frangulae
Folii Urticae ana 5,0
Florum Helichrisi arenarii 3,0 Radicis Glycyrrhizae Magnesii sulfatis ana 10,0 Misce, fiat species
Signa. Заварить 2 стаканами кипящей воды. По 2 столовые ложки 3 раза в день
Магния сульфат хорошо растворим в воде (1:1), но количество соли в прописи велико (более 30 %). Поэтому целесообразно ввести соль в сухом виде. Корень солодки смачивают 5 мл (1/2 от веса кор ня) 70 % спирта и посыпают измельченным магния сульфатом, пос ле чего сушат. После высушивания добавляют остальные ингреди енты сбора.
Полноту высушивания контролируют путем периодического взве шивания сбора. Готовый сбор упаковывают и оформляют к отпуску.
Гигроскопические материалы или такие, которые легко портятся от увлажнения, добавляют после обработки приготовленной смеси раствором соли и высушивания.
Введение эфирных масел и спирторастворимых веществ (мен тол, камфора). Камфора, ментол и подобные им вещества, а также эфирные масла входят в состав сбора, как правило, в малых количе ствах, поэтому равномерное распределение в массе сбора этих ве ществ может быть достигнуто только путем введения их в виде рас твора в 90 % спирте этиловом в соотношении 1:10. При этом сбор раскладывают тонким слоем на стеклянной пластинке, опрыскива ют полученным раствором растительный материал из пульверизато ра, после чего сушат сбор на открытом воздухе до удаления спирта при частом перемешивании сбора.
Rp.: Radicis Althaeae 8,0
Radicis Glycyrrhizae 6,0
Folii Salviae 5,0
Olei Menthae piperitae gtts X Misce, fiat species
Da. Signa. Заваривать стаканом кипятка,
настаивать 15 минут. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день
Отвешивают 5,0 г листьев шалфея, измельчают до частиц разме ром не более 5 мм, отсеивают пыль, к измельченному сырью добав ляют 8,0 г корня алтея и 6,0 г корня солодки, измельченных до частиц размером не более 3 мм, тщательно перемешивают и сме шанное сырье опрыскивают раствором (10 капель мятного масла в 2 мл 90 % спирта) и упаковывают в пергаментную капсулу.
Дозированные сборы. В форме дозированных сборов прописыва ют и сильнодействующие лекарственные растения. Приготовление дозированных сборов отличается следующей особенностью: каждую отдельную дозу сбора (количество на 1 прием) готовят и отпускают в отдельном пакете.
Rp.: Herbae Adonidis vernalis 2,0
Rhizomatis cum radicibus Valerianae 1,5 Misce, fiat species Da tales doses № 10
Signa. Каждую дозу заварить стаканом
кипятка, настоять 30 минут. Принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день
Так как трава горицвета относится к сильнодействующим веще ствам, то обязательно проверяют ее дозу на один прием. При этом можно использовать упрощенный метод расчета. 200 мл соответствует 2,0 г травы горицвета, а 15 мл (столовая ложка) — 0,15 г. Доза не завышена.
Измельчают и отсеивают от пыли 20,0 г травы горицвета и 15,0 г корня валерианы. 10 раз отдельно смешивают по 2,0 г травы гори цвета и 1,5 г корня валерианы. Каждую дозу упаковывают в отдель ный пакет.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК СБОРОВ
Оценка качества сборов. В сборах определяют запах и вкус (в вод ном извлечении). Для определения подлинности сбора из средней пробы берут аналитическую пробу массой 10,0 г, помещают на чис тую гладкую поверхность и в ней определяют составные компонен ты по внешнему виду, рассматривая их невооруженным глазом и с помощью лупы (10х). Все исследуемые кусочки должны иметь диаг ностические признаки, соответствующие видам сырья, входящего в состав сбора.
В сборах определяют: содержание действующих веществ (методы определения указаны в соответствующей НТД); влажность; содер жание золы общей и золы нерастворимой в 10 %-ном растворе хло ристоводородной кислоты; измельченность и содержание примесей.
Для хранения лекарственного растительного сырья необходимо сухое, светлое и хорошо проветриваемое помещение, потому что влага и пыль являются факторами, стимулирующими развитие клещей. Больше всего их бывает на ягодах, семенах, некоторых травах (го рицвет). Обработка зараженного растительного материала паром эфи ра и просушиванием при температуре 50 °С в течение 2 часов унич тожает клещей, личинок и яйца. Хранят сборы в закрытых ящиках, а те, что содержат пахучее сырье,— в жестяных коробках.
Для отпугивания насекомых рекомендуется ставить в ящики ба ночку с ватой, пропитанной хлороформом.
Сборы отпускают в картонных коробках, выложенных внутри пергаментной бумагой, или в двойном бумажном пакете по 50, 100, 150 и 200 г. Если сбор содержит летучие вещества, его отпускают в целлофане или пергаментной бумаге. На этикетке указывается состав сбора и обязательно способ употребления.
Перспективен отпуск сборов в спрессованном виде (брикеты) для разового приема или плиток с насечками на отдельные дозы. Брике тированием обеспечивается: более правильное дозирование; улучше ние условий хранения сборов (меньшая поверхность растительного сырья обусловливает соответственно меньшую гигроскопичность сбо ра, окисляемость действующих веществ и т. п.); брикеты удобны для транспортирования.
РАЗДЕЛ 2
ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Глава 13
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Ш Жидкие лекарственные формы — это форма от пуска лекарств, получаемых путем смешивания или раство рения действующих веществ в воде, спирте, маслах и других растворителях, а также путем извлечения действующих веществ из растительного материала.
По своей физико-химической природе все жидкие лекарствен ные формы являются свободными всесторонне дисперсными систе мами, в которых лекарственные вещества (то есть дисперсная фаза) равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде.
В зависимости от степени измельчения дисперсной фазы и ха рактера связи ее с дисперсионной средой (растворителем) различают следующие физико-химические системы: истинные растворы низ ко- и высокомолекулярных соединений, коллоидные растворы (золи), суспензии и эмульсии. Отдельные лекарственные формы могут пред ставлять комбинированные дисперсные системы — сочетание основ ных типов дисперсных систем (настои и отвары, экстракты и др.).
Применяя соответствующие технологические приемы (растворе ние, пептизацию, суспендирование или эмульгирование), входящее лекарственное вещество (твердое, жидкое, газообразное) может быть доведено до большей или меньшей степени дисперсности: от ионов и молекул до грубых частиц, различимых под микроскопом или нево оруженным глазом. Это имеет большое значение для оказания ле чебного воздействия лекарственного вещества на организм, что не однократно подтверждено биофармацевтическими исследованиями.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
По медицинскому назначению различают жидкие лекарственные формы для внутреннего применения (ad usum internum), для на ружного применения (ad usum externum) и для инъекционного вве дения (pro injectionibus).
Жидкие лекарства для внутреннего применения называют обыч но микстурами (от лат. mixturae — смешивать).
Жидкие лекарства для наружного применения подразделяются на жидкости для полосканий, обмываний, примочек, спринцеваний, клизм и т. п.
По составу жидкие лекарства подразделяются на простые и слож ные. Простые — это растворы, включающие только один растворен ный ингредиент, сложные — от двух и более.
В зависимости от природы растворителя растворы подразделяют ся на водные и неводные (спиртовые, глицериновые, масляные).
Широкое применение жидких лекарственных форм обусловлено тем, что они имеют целый ряд преимуществ перед другими лекар ственными формами:
разнообразие способов назначения;
снижение раздражающих свойств некоторых лекарственных веществ (бромидов, иодидов);
простота и удобство применения, особенно в педиатрии и ге риатрической практике;
возможность маскировки неприятного вкуса;
при приеме внутрь они всасываются и действуют быстрее, чем твердые лекарственные формы (порошки, таблетки и др.), дей ствие которых проявляется после растворения их в организме;
мягчительное и обволакивающее действие ряда лекарствен ных веществ проявляется наиболее полно при их применении в виде жидких лекарств;
некоторые лекарственные вещества: магния оксид, кальция карбонат, уголь, белая глина, висмута нитрат основной — луч ше всего проявляют адсорбционное действие в виде тонких суспензий.
Вместе с тем, жидкие лекарственные формы имеют и некоторые недостатки:
растворы плохо сохраняются, так как вещества в растворен ном виде легче подвергаются процессам гидролиза, окисле ния, чем в сухом виде;
растворы являются благоприятной средой для развития мик роорганизмов, отсюда малый срок хранения жидких лекар ственных форм — не более 3 суток;
менее удобны при транспортировке, требуют большего време ни для приготовления и специальной упаковки;
по точности дозирования жидкие лекарства уступают твер дым лекарственным формам. Например, порошки дозируются в аптеке, а микстуры довольно условными мерами дозирова ния — столовыми ложками, каплями.
Для устранения этих недостатков некоторые лекарственные фор мы, применяемые в жидком виде, готовятся на заводах в виде дози рованных форм (таблеток, сухих микстур, порошков), которые рас творяют в воде сами больные перед употреблением.
РАСТВОРИТЕЛИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
В процессе приготовления жидких лекарственных форм всегда применяется растворитель, который и является соответствующей дис персионной средой. Под растворителями подразумевают химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы — растворы, состоя щие из двух или большего числа компонентов. В качестве раство рителей в медицинской практике для приготовления растворов при меняют: воду очищенную, этиловый спирт, глицерин, жирные и ми неральные масла, реже — эфир, хлороформ. В настоящее время появилась возможность несколько расширить ассортимент раствори телей за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропилен-гликолей, диметилсульфоксида (ДМСО) и других синтетических ве ществ.
К растворителям, применяемым при приготовлении жидких лекарств, предъявляются определенные требования:
должны быть устойчивыми при хранении, химически и фар макологически индифферентными;
должны обладать высокой растворяющей способностью;
не должны обладать неприятным вкусом и запахом;
должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения;
не должны быть огнеопасными и летучими;
— не должны служить средой для развития микроорганизмов. В соответствии с химической классификацией растворители под разделяют на неорганические и органические соединения.
Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений наиболее часто применяемым растворителем в медицинской практи ке является вода очищенная (по ГФ X — вода дистиллированная).
Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо рас творяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные вещества и размножаются микроорганизмы.
Вода очищенная может быть получена дистилляцией, ионным об меном, электролизом, обратным осмосом. Качество воды очищенной регламентируется ФС 42-2619—89: она должна быть бесцветной, про зрачной, без запаха и вкуса; рН может колебаться в пределах 5,0—7,0; не должна содержать восстанавливающих веществ, нитратов, нитри тов, хлоридов, сульфатов, следов аммиака и других примесей.
Из методов получения воды очищенной наиболее распространен ный метод дистилляции (перегонки).
Перегонка воды должна производиться согласно приказу МЗ Ук раины № 139 от 14.06.93 г. в специально оборудованном для этих целей помещении (дистилляционной). Стены этого помещения дол жны быть окрашены масляной краской или выложены облицовоч ной плиткой и содержаться в абсолютной чистоте. В этих помещени ях запрещается производить другие работы — мыть грязную посуду, стирать белье, хранить посторонние предметы. В виде исключения может быть разрешена только стерилизация растворов лекарствен ных веществ.
На качество воды очищенной влияет исходный состав питьевой воды, конструктивные особенности аквадистилляторов, а также условия сбора и хранения воды. Для получения воды очищенной в городах обычно используют водопроводную воду, отвечающую са нитарным требованиям, установленным для питьевой воды. Что ка сается воды, используемой сельскими аптеками (колодезной, реч ной и т. п.), то она нуждается в предварительной водоподготовке, поскольку обычно содержит как растворенные, так и механические, и коллоидно-взвешенные примеси: органические вещества, аммиак, соли, сообщающие воде жесткость, и другие вещества. Способы очи стки зависят от характера содержащихся в воде примесей.
Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующим сли ванием воды с осадка (декантацией) или фильтрованием. С этой целью использу ют фильтры, выполненные в виде емкости цилиндрической формы, заполненные антрацитом или кварцевым песком. Емкости имеют крышку и дно, снабженное устройством для ввода, вывода и распределения воды внутри фильтра. Фильтры могут быть однослойные (например, только слой антрацита) или двухслойные (антрацит и кварцевый песок). Высота загрузки колеблется в зависимости от ко личества взвешенных частиц и желаемого промывочного эффекта.
Разрушение органических примесей. Перед дистилляцией к 100 л воды, содержащей органические примеси, прибавляют в виде раствора 2,5 г калия перманганата (или 1 %-ный раствор калия перманганата 25 мл на 10 л воды), перемешивают и оставляют стоять на 6—8 часов. Выделяющийся активный кислород окисляет органические вещества:
2KMnO4 + H2O = 2KOH + 2MnO2 + 3O
Затем воду сливают и фильтруют.
Связывание аммиака. На 10 л воды прибавляют 5,0 г алюминия сульфата или алюмокалиевых квасцов в растворенном виде:
2KAl(SO4)2 + 6NH4OH = 3(NH4)2SO4 + K2SO4 + 2Al(OH)3
При этом проходит и побочная реакция: избыток квасцов реагирует с хло ридами, которые часто присутствуют в воде, с выделением газообразного водо рода хлорида, легко переходящего в дистиллят:
2KAl(SO4)2 + 2NaCl = K2SO4 + 3Na2SO4 + 2AlCl3
AlCl3 + 3H2O = Al(OH)3 + 3HCl
Если после использования квасцов очищенная вода дает реакцию с серебра нитратом, необходимо перед перегонкой добавить еще двузамещенный натрия фосфат.
Для связывания водорода хлорида к 10 л воды добавляют 3,5 г натрия фос фата двузамещенного (из расчета 2/3 от количества взятых квасцов):
Na2HPO4 + HCl = NaCl + NaH2PO4
2 4 2 4
При наличии углерода диоксида и других летучих примесей прибавляют известковую воду. По истечении 20—30 минут воду декантируют, фильтруют и после этого производят перегонку.
Умягчение воды. Нежелательно присутствие в воде солей кальция и магния, сообщающих ей временную и постоянную жесткость, в результате чего при дистилляции воды на стенках испарителя образуется накипь. Кроме того, при перегонке жесткой воды быстро выходят из строя нагревательные элементы дистиллятора. Временную жесткость обусловливает наличие кальция и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться кипячением воды. При этом гид рокарбонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтро вывают:
Ca(HCO3)2 CaCO35 + H2O + CO2
Но в этом случае вода насыщается углерода оксидом, который медленно уда ляется при кипячении, тем самым снижается рН воды очищенной. Поэтому для устранения временной жесткости целесообразно применять кальция гидроксид:
Ca(HCO3)2 + Ca(OH)2 2CaCO35 +2H2O
Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием кальция и магния хлоридов, сульфатов и других солей. Ее устраняют обработкой воды натрия карбонатом:
CaCl2 + Na2CO3 CaC035 + 2NaCl
MgSO4 + Na2CO3 - MgCO35 +Na2SO4
Доступный для каждой аптеки известково-содовый способ умягчения воды. Сущность его в том, что в воду добавляют одновременно раствор кальция гидрокси-да и раствор натрия карбоната. Под действием кальция гидроксида удаляется временная (карбонатная) жесткость, так как кальция и магния гидрокарбонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок.
Mg(HCO3)2 + Ca(OH)2 - CaCO35 + MgCO35 +2H2O
Под действием натрия карбоната выпадают соли постоянной (некарбонат ной) жесткости: сульфаты, хлориды и другие соли кальция и магния. Кальция гидроксид связывает также находящийся в воде углерода диоксид:
CO2 + Ca(OH)2 CaCO35 +H2O
Коагуляция коллоидных примесей. Коллоидную муть мож но удалить лишь после предварительного укрупнения взвешенных частиц. Для разрушения коллоидной системы необходимо нейтрализовать электрический заряд частиц. Лишенные заряда частицы под влиянием сил взаимного притя жения соединяются — коагулируют. Укрупненные частицы обладают такой массой, при которой они теряют свою кинетическую устойчивость и выпадают в осадок. Нейтрализация заряда коллоидных частиц достигается добавлением к воде другого вещества также коллоидного характера, но частицы которого несут противоположный заряд.
Находящиеся в воде в коллоидно-дисперсном состоянии соединения крем невой кислоты несут отрицательные заряды, поэтому для их коагуляции при годны лишь вещества, заряженные в воде положительно. В качестве такого ве щества чаще всего применяют алюминия сульфат или алюмокалиевые квасцы. Обработку воды перед дистилляцией следует производить в отдельных емкос тях во избежание загрязнения аквадистилляторов.
Водопроводная вода, подготовленная вышеуказанным способом, все же со держит достаточное количество солей, которые при дистилляции оседают на стенках испарителя и электронагревательных элементах, в результате чего зна чительно снижается производительность дистиллятора и нередко выходят из строя электронагреватели. Поэтому наиболее перспективно создание аппаратов в комплексе с водоподготовителями. В настоящее время предложена электро магнитная обработка воды.
Метод магнитной обработки воды заключается в пропускании ее через зазо ры, образованные в корпусе специального устройства между подвижными и не подвижными магнитами. В результате воздействия на воду магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков на стенках дистилляторов образуются рыхлые, а в толще воды — взве шенный шлам. При использовании устройства обязателен ежедневный сброс воды из аппарата для удаления шлама. Предложены электрохимический диа лизный аппарат с применением полупроницаемых мембран, а также ионооб менная установка для получения обессоленной воды с использованием гранули рованных ионитов и ионообменного целлюлозного волокна.
Дистилляция воды. Общий принцип получения воды дистиллированной за ключается в том, что питьевую воду, прошедшую водоподготовку, помещают в аквадистиллятор, состоящий из таких основных частей: испарителя, пароотво-дящей части (шлема и соединительных трубок), конденсатора (холодильника) и сборника. Для контроля уровня воды в камере испарения имеется водомерное стекло. Испаритель с водой нагревают до кипения. Пары воды поступают в кон денсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все не летучие примеси, находившиеся в исходной воде, остаются в аквадистилляторе.
В зависимости от источника нагрева аквадистилляторы разделяются на ап параты с огневым, электрическим и паровым нагревом. В соответствии с совре менной номенклатурой аквадистилляторы классифицируются на следующие: ДО — аквадистиллятор огневой, ДЭВ — аквадистиллятор электрический с во-доподготовителем, ДЭВС — аквадистиллятор электрический с водоподготовите-лем и сборником и др. По конструкции аппараты бывают периодического дей ствия и циркуляционные (непрерывного действия). В аквадистилляторах периодического действия воду очищенную получают отдельными порциями. Для наполнения испарителя исходной водой процесс дистилляции прерывают.
Циркуляционные аквадистилля-торы автоматически наполняются во время перегонки нагретой водой из конденсатора и дистиллированная вода может получаться непрерывно. В аптеках, в основном, применяют аквадистилляторы непрерывного действия: ДЭ-1, ДЭ-25, ДЭ-4 с ис пользованием электрического нагре ва (цифры обозначают производи тельность аппаратов в литрах за час), аквадистилляторы огневые ДО-10, ДО-4, источником нагрева в них яв ляется стандартная газовая плита. Они могут быть использованы взамен электрических в аптеках с центра лизованным газоснабжением при на личии подводки газового трубопро вода в дистилляционную.
Основные части аквадистиллятора ДЭ-25 (рис. 99): камера испарения с от ражательными экранами для сепарации пара, конденсатор, электронагревате ли, датчик уровня, вентиль, кран спускной, электрощит с проводом, основание, крышка люка, ниппель для слива воды. Сепаратор пара имеет большое значе ние для получения высокого качества воды очищенной, поскольку вследствие брызгоуноса в дистиллят попадают вещества, содержащиеся в исходной воде.
В камере испарения смонтированы электронагреватели. В начале работы водопроводная вода, непрерывно поступающая через вентиль, заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем по мере выкипания вода будет поступать в камеру испарения только частично, основная же часть будет сливаться по трубке в уравнитель и далее через штуцер в канализацию или может использоваться для хозяйственных нужд. Уравнитель сообщается с ка мерой испарения и служит для постоянного поддержания в ней необходимого уровня воды. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уров ня, предохраняющим электронагреватели от перегонки на случай понижения уровня воды ниже допустимого. В случае прекращения подачи воды или при малом напоре электронагреватели автоматически отключаются. Работа аппара та контролируется сигнальными электролампами, расположенными на элект рощите.
Для получения воды очищенной рекомендованы и другие аквадистиллято-
ры (рис. 100, 101, 102, 103).
Рис. 102. Аквадистиллятор ДТ-10
Рис. 103. Дистиллятор портативный с электронагревом
При использовании любого аквадистиллятора необходимо соблюдать следу ющие условия.
Все части перегонного аппарата, соприкасающиеся с водой или паром, дол жны быть изготовлены из материалов (стекло, нержавеющая сталь и т. д.), не отдающих воде составных частей, или вылужены чистым оловом и содержаться в абсолютной чистоте и исправности. Ежедневно перед началом перегонки необ ходимо в течение 10—15 минут пропускать пар, не включая холодильника. Первые порции воды очищенной, получаемые в течение 15—20 минут, сливают и только после этого начинают сбор воды.
Необходимо следить, чтобы камера испарения (куб) была наполнена водой до 2/3 объема, и поддерживать уровень воды во время перегонки не ниже 1/5 объема, иначе возможно пригорание остающихся на дне куба примесей и попа дание образующихся при этом летучих продуктов в приемник. Не допускать сильного кипения воды в кубе, чтобы уменьшить число образующихся капель.
Размещать конденсатор (холодильник) необходимо как можно дальше от кипятильника перегонного куба, чтобы пар мог проходить более длинный путь, во время которого мелкие капельки воды, увлекаемые паром, могли бы оседать на стенках паропровода, не достигая холодильника.
При использовании нового аппарата сначала целесообразно протереть его внутреннюю поверхность ватой, смоченной смесью, состоящей из спирта с эфи ром, а затем раствором перекиси водорода, если конструкция аппарата позволя ет это сделать. После этого необходимо пропустить через него пар без охлажде ния в течение 10—30 минут и перегнать не менее 40—60 л воды.
После монтажа аквадистилляторов следует иметь в виду, что использование воды очищенной по прямому назначению разрешается только после 48 часов работы аппарата и проверки качества воды в соответствии с требованиями ГФ XI и ФС 42-2619—89.
Воду очищенную необходимо собирать в чистые стерилизованные или обра ботанные паром сборники. Сборники воды очищенной типа С (рис. 104) выпол нены из нержавеющей стали, имеют цилиндрическую форму.
Вместимость сборников 6, 16, 40, 100 и 250 л. Они снабжены водомерной трубкой и сливным краном. В верхней части корпуса имеют люк для очистки и санитарной обработки внутренней поверхности. Люк закрывается крышкой, снабженной фильтром для воздуха. Сборники присоединяются к аквадистилля-тору с помощью штуцера. Устанавливают их обычно на кронштейнах или на подставке с таким расчетом, чтобы вода могла подаваться к рабочим местам самотеком. Перед эксплуатацией внутреннюю поверхность сборника следует тща тельно очистить и промыть содовым раствором или горчичной суспензией (1:20), а затем ополоснуть несколько раз водопроводной и свежей водой очищенной. В процессе эксплуатации сборник необходимо периодически (1—2 раза в месяц) промывать с применением моющих веществ.
Небольшие количества воды (как исключение) собирают в стеклянные бал лоны из химически стойкого стекла, иначе может меняться рН, которое отрица тельно действует на лекарственные средства, разлагающиеся в щелочной среде.
Баллоны с водой очищенной следует тщательно закрывать пробками с дву мя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной трубки со стерильной ватой, через которую фильтруется воздух, поступающий в сосуд. Вату необходимо периодически (не реже 1 раза в день) менять. Сборник должен соединяться с аквадистиллятором с помощью стеклян ных трубок, которые должны вплотную соприкасаться с трубкой конденсатора. Резиновые трубки используются только для соединения стеклянных трубок. Сборники устанавливаются на поддоны или баллоноопрокидыватели.
Контроль качества воды очищенной. Вода очищенная должна подвергать ся химическому и бактериологическому контролю. Ежедневно (из каждого бал лона, а при подаче воды по трубопроводу — на каждом рабочем месте) — анали зу на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция и др. Ежеквартально — полному химическому анализу. Два раза в квартал направляется в местную санитарно-бактериологическую лабораторию для бактериологического исследо вания.
Воду очищенную хранят в асеп тических условиях не более 3 суток в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, которые не изменя ют свойств воды и защищают ее от механических включений и микро биологических загрязнений.
Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) (или обессоленная) по своему качеству соответствует воде очищенной и в последнее время все чаще используется вместо нее. Вы сокое содержание солей в исходной воде ухудшает условия перегонки, а также качество воды очищенной. Поэтому очень важным является обессоливание жесткой природной воды перед перегонкой.
Для обессоливания (деминерали зации) воды применяют различные установки. Принцип их действия
основан на ток^ что вода освобожда- рис. Установка НИИЭХАиИ
ется от солей пропусканием ее через для получения воды деминерали-
ионообменные колонки (рис. 105).
зованной
Основная часть таких установок — колонки, заполненные катионитными и ани-онитными смолами. Активность катионитов определяется наличием карбоксиль ной или сульфоновой группы, обладающей способностью обменивать ионы водо рода на ионы щелочных и щелочно-земельных металлов:
R(SO3H)2 + Ca(HCO3)2 - R(SO3)2Ca + 2H2O + CO2
Аниониты — чаще всего продукты полимеризации аминов с формальдеги дом, обменивающие свои гидроксильные группы на анионы:
RNH3OH + NaCl RNH3Cl + NaOH
В практике используют, например, катионит КУ-1, сульфоуголь СК-1 и ани-онит ЭДЭ-10П. Эти же адсорбенты могут применяться и для получения умяг ченной воды с целью устранения накипи в перегонных кубах. 1 кг указанных выше катионитов способны связать катионы, содержащиеся в 70—80 л водо проводной или другой питьевой воды. При загрузке в колонку 30 кг катионита (КУ-1, КУ-2 или сульфоуголь СК-1) можно его применять в течение 10—15 дней и ежедневно получать 100—150 л высококачественной обессоленной воды.
При загрузке 15 кг анионита ЭДЭ-10П и АВ-17 можно беспрерывно обраба тывать воду в течение 20—25 дней, после чего регенерировать.
Установки также имеют емкости для растворов кислоты, щелочи и воды очищенной, необходимые для регенерации смол. Регенерация катионитов осу ществляется кислотой (3—5 % хлористоводородной или серной):
R(SO3)2Ca + 2HC1 - R(SO3H)2 + CaCl2
Регенерированный катионит промывают очищенной (обессоленной) водой до отсутствия кислой реакции.
Аниониты восстанавливаются раствором щелочи (2—5 %):
RNH3C1 + NaOH RNH3OH + NaCl
Регенерированный анионит промывают обессоленной водой до отсутствия в фильтрате щелочной реакции на лакмус.
Вода сначала пропускается через колонку с катионитом, а затем — с анио-нитом или в обратном порядке (конвекционная система) или воду пропускают через одну колонку, содержащую одновременно катионит и анионит (смешан ная колонка).
В аптечной практике может быть использован деминерализатор, который содержит катионитную и анионитную ионообменные колонки, датчик контроля электросопротивления обессоленной воды и систему отключения подачи водо проводной воды при снижении электросопротивления обессоленной воды ниже допустимого уровня. В комплект также входит регенератор, предназначенный для восстановления ионообменной емкости смол.
Деминерализатор целесообразно использовать в межбольничных, крупных больничных и других аптеках для подачи обессоленной воды в моечную комна ту и в аквадистиллятор. Производительность деминерализатора 200 л/ч при пропускной способности межрегенерационного периода 400 л.
Этанол, спирт этиловый (Spiritus aethylicus, spiritus vini). Спирт этило вый С2Н5ОН представляет собой прозрачную, бесцветную подвижную жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С.
Для фармацевтических целей применяется этанол, получаемый путем сбра живания сырья, содержащего полисахариды, в основном, картофеля и зерна. Этанол другого происхождения для приготовления лекарственных форм не ис пользуется в связи с присутствием недопустимых примесей (спирт метиловый и другие соединения).
Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спирто вые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилит ров абсолютного этанола в 100 мл раствора при 20 °С.
Этанол в одних случаях используют как хороший растворитель для многих органических и неорганических соединений (органические кислоты, эфирные, жирные масла, камфора, ментол, иод, танин, левомицетин, алкалоиды и др.), а в других — как лекарственное средство в виде растворов, содержащих спирт. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, напри мер, масло касторовое легко растворяется в безводном (абсолютном) спирте, 85 % этанол растворяет около 10 % масла касторового, 70 % — только 1 %, а 40 % — его практически не растворяет.
Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хло роформом. Он нейтрален, не окисляется кислородом воздуха, имеет бактерио-статическое и бактерицидное действие в зависимости от концентрации раствора. Наибольшие антисептические свойства имеет спирт 70 %, так как легко прони кает внутрь клетки через оболочку микроорганизмов и убивает протоплазму. В концентрациях выше 70 % спирт вызывает денатурацию белковой оболочки, что препятствует его проникновению внутрь клетки к протоплазме, в связи с чем бактерицидное свойство спиртов более высоких концентраций не проявляется.
К отрицательным свойствам спирта следует отнести его неиндифферентность, опьяняющее действие, смертельная доза 96 % спирта этилового около 210— 300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместимость с окислителями (наличие в молекуле гидроксильной группы): калия перманганатом, бромом, крепкой кис лотой азотной и др. Воспламеняемость и летучесть спирта прямо зависит от его крепости. С некоторыми солями (кальция хлоридом, магния нитратом) спирт этиловый дает кристаллические соединения.
Качество этанола регламентируется ГФ Х (Spiritus aethylicus 95 %).
При смешивании спирта этилового и воды происходит контракция (сжа тие), что сопровождается выделением тепла и изменением объема, причем объем смеси всегда меньше суммы обоих объемов. Например, при смешивании 500 мл спирта этилового и 500 мл воды объем получающейся при этом смеси будет равен не 1000, а 940 мл. Это явление связано с образованием спиртогидра-тов разного состава с взаимоуплотнением молекул спирта и воды при их распо ложении в пространстве. Максимум сжатия наблюдается у водно-спиртовой смеси, имеющей крепость 54—56 %. При концентрации спирта 35 % и ниже явление контракции при разбавлении спирта водой уже не наблюдается. Спирт крепостью ниже 40 % обладает, подобно воде, гидролитическими свойствами, а в концентрации выше 40 % этой способностью не обладает.
Крепость спирта определяют при помощи спиртометров, рефрактометричес ким методом или по плотности спиртового раствора.
Разбавление спирта водой или смешивание водно-спиртовых растворов раз ной концентрации — это повседневные операции в аптеке.
Однако, учитывая особенности спирта этилового, при его смешивании с во дой приходится каждый раз рассчитывать необходимое количество спирта и воды. В целях облегчения этих расчетов и предупреждения возможных ошибок в приложениях к ГФ XI приведены справочные таблицы, которыми провизор-технолог должен научиться пользоваться при разведении спирта1. Сохраняют спирт в хорошо укупоренных бутылях темного стекла в прохладном месте, вда ли от огня.
Хлороформ (Chloroformium). Это бесцветная, прозрачная подвижная лету чая жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворя ются лекарственные вещества, нерастворимые или мало растворимые в воде: кислота борная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Он обладает, как все галогенопроизводные, наркотическим и дезинфици рующим действием, относится к сильнодействующим веществам, поэтому при менение его ограничено.
1 Автором первых алкоголеметрических таблиц был Д. И. Менделеев. Им же было установлено и объяснено явление контракции.
Используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбина ции с каким-либо основным растворителем: спиртом этиловым, жирными мас лами и др. Более широко он используется в технологии линиментов. В отличие от спирта этилового хлороформ дозируют по массе. Пары не воспламеняются, но вредны для здоровья. Хранят в хорошо укупоренных емкостях в прохладном защищенном от света месте.
Эфир медицинский (Aether medicinales). Это бесцветная, прозрачная легко воспламеняющаяся жидкость, своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир меди цинский часто называют просто эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества; растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По растворяющей способности он аналогичен хлороформу: в нем рас творяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе.
Пары эфира ядовиты. Они имеют склонность опускаться на пол, очень по движны и могут накапливаться на далеком расстоянии от источника испарения эфира. Температура воспламенения эфира — 40 °С. Эфир так же, как и хлоро форм, обладает наркотическим действием, относится к сильнодействующим ве ществам в неводных растворах используется редко и только в комбинации с дру гими растворителями, дозируют его по массе.
В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при приготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве колло дия.
Учитывая легкую воспламеняемость эфира, взрывоопасность его паров с воз духом, при работе с ним необходимо строго соблюдать технику безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях в прохладном за щищенном от света месте вдали от огня.
Глицерин (Glycerinum) представляет собой бесцветную сиропообразную про зрачную гигроскопичную жидкость сладкого вкуса, нейтральной реакции, рас творяется в воде, спирте и в смеси эфира со спиртом, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кисло та борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат, танин, про таргол и др. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ, чем отличаются от растворов жирных масел.
В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин (так же, как и этанол), а разбавленный водой с содержанием глицерина 86—90 % и плотностью 1,225—1,235, то есть с содержанием воды 12—15 %.
Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Применяют его, главным образом, в лекарствен ных формах для наружного употребления.
Растворы глицерина в концентрациях 25 % и выше проявляют антисептичес кое действие, более разбавленные — хорошая питательная среда для микроорга низмов. Вследствие большой вязкости растворение в нем лекарственных веществ при комнатной температуре происходит медленно, поэтому его следует произво дить при нагревании на водяной бане до температуры 40—60 °С. Ввиду высокой гигроскопичности сохраняют глицерин в хорошо укупоренных емкостях.
Жирные масла (Olea pinguia) представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду — это прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характер ным запахом. В медицинской практике применяют только масла, получаемые холодным прессованием.
Жирные масла применяются в технологии ушных и носовых капель, мазей, линиментов, иньекционных растворов и в качестве растворителя для неполяр ных и малополярных лекарственных средств: камфоры, ментола, фенилсалици-лата, кислоты бензойной, фенола кристаллического, тимола, алкалоидов, неко торых витаминов и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.
Для приготовления лекарственных форм чаще всего используют миндаль ное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persicorum), оливковое (Oleum Olivarum) , подсолнечное (Oleum Helianthi) масла и др. Качество их регламен тируется ГФ для каждого масла определенными показателями: величиной плот ности, кислотным, иодным, перекисным числом, числом омыления и др.
Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует про изводить при нагревании на водяной бане.
Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, масла растительные, к сожалению, обладают невысокой химической стабильно стью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот — причина про-горкания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты. Мас ла приобретают неприятный вкус и запах.
Свет, кислород воздуха, а также влага, различные микроорганизмы усили вают эти процессы. Хранят жирные масла в хорошо укупоренных и наполнен ных доверху емкостях в прохладном защищенном от света месте.
Масло вазелиновое (Oleum vaselini, paraffinum liquidum) — жидкий пара фин, представляет собой фракцию нефти, получаемую после отгонки керосина. Это бесцветная, прозрачная маслянистая жидкость, без вкуса и запаха, пред ставляющая смесь предельных углеводородов (С10Н12-- С15Н32). Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторо вого, не растворяется в воде и спирте. Масло вазелиновое — хороший раствори тель для иода, камфоры, ментола, тимола, иодоформа, кислоты бензойной и других лекарственных средств. По растворяющей способности масло вазелино вое сопоставимо с маслами растительными.
Однако следует отметить, что соединения, содержащие гидроксильные и карбонильные группы, в масле вазелиновом растворяются значительно хуже, чем в жирных маслах. Например, резорцин растворяется в жирных маслах, а в масле вазелиновом — практически нерастворим и т. д.
Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и за медляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безус ловно, нежелательно.
По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности, масло вазелиновое в технологии неводных растворов применяется реже, чем масла растительные, главным образом, в растираниях и каплях для носа. Более широко оно используется при приготовлении мазей.
Хранить масло вазелиновое следует в закрытых емкостях в защищенном от света месте.
Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Это сероорганическое со единение, производное серы диоксида, в молекуле которого один атом кислоро да замещен двумя метильными группами. В фармацевтическую практику во шел сравнительно недавно, у нас в стране синтезирован в 1966 г. Представляет собой бесцветную, прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специ фическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается со спир том этиловым, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторо вым. С водой смешивается во всех пропорциях, в соотношении 2 : 1 образует с водой гидрат, что сопровождается значительным выделением тепла.
В димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной хими ческой природы. Видимо, это обусловлено высокой полярностью димексида (ди электрическая проницаемость 49,0 при 25 °С), а также способностью образовы вать ассоциаты, соединения включений (адукты) и другими свойствами.
Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяю щей способностью, но и свойством быстро проникать через поврежденные тка ни, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями, а также антимикробной активностью. Эти свойства димексида, наряду с его биологической безвредностью, позволяют предвидеть более широкое его приме нение в технологии различных лекарственных форм (эмульсий, линиментов, мазей), а также говорить о возможности снижения доз лекарственных веществ в растворах, приготовленных в димексиде.
Хранят димексид в плотно закрытых банках в защищенном от света месте.
При приготовлении жидких лекарств в качестве растворителей также ис пользуются ПЭО-400, Эсилон-4, Эсилон-5, характеристика которых дана в главе «Растворы ВМС».
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Все жидкие лекарственные формы готовят массо-объемным мето дом (приказ МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.), который обеспечи вает необходимую массу лекарственного вещества в заданном объе ме раствора. По массе обычно готовят растворы, в которых в качестве растворителя используются жидкости с большой плотностью, вяз кие, летучие, а также эмульсии и некоторые лекарственные формы по авторским прописям. По объему готовят растворы спирта этило вого различной крепости, растворы стандартных фармакопейных жидкостей. При массо-объемном способе растворяемое вещество бе рут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора.
Если растворитель в рецепте не указан, то готовят водные раство ры. Под словом «вода», если нет особых указаний, подразумевают воду очищенную.
Процесс приготовления жидких лекарственных форм состоит из следующих стадий: подготовительные работы (подбор соответству ющей посуды и пробок к ней); отвешивание и отмеривание лекар ственных средств и растворителей; смешивание или растворение, экстрагирование, диспергирование или эмульгирование составных компонентов лекарственного препарата; процеживание или фильт рование; оценка качества и оформление лекарственного препарата к отпуску.
В зависимости от назначения лекарственной формы, растворимо сти лекарственных веществ и вида растворителя применяют те или иные технологические стадии.
Подбор посуды (флаконов) и пробок. Флакон и пробку подбира ют заранее с учетом объема приготовляемых жидких лекарствен ных форм и свойств их компонентов.
Флакон должен быть чистым и высушенным. Крышка должна навинчиваться на горловину свободно до упора и не проворачивать ся. Если жидкие лекарственные препараты содержат светочувстви тельные вещества, то их помещают во флакон из оранжевого стекла.
Отвешивание и отмеривание. При отвешивании и отмеривании лекарственных веществ руководствуются основными правилами, из ложенными в главе 9.
Смешивание, растворение, экстрагирование, диспергирование, эмульгирование. Все эти технологические процессы для жидких ле карственных форм служат основанием образования дисперсной сис темы. Наличие или отсутствие дисперсной фазы при этих процессах зависит от растворимости лекарственных средств в воде или других растворителях.
При приготовлении жидких лекарственных форм путем раство рения сухих лекарственных веществ следует руководствоваться такими правилами:
У первым всегда отмеривают в подставку (банку с широким гор лом) рассчитанное количество воды очищенной, в которой растворяют сухие лекарственные вещества: сначала ядовитые и сильнодействующие, потом — общего списка с учетом их растворимости и других физико-химических свойств. Такая последовательность приготовления растворов необходима для предотвращения или устранения процессов взаимодействия лекарственных веществ, которые быстрее всего происходят в растворах с высокой концентрацией;
У крупнокристаллические лекарственные вещества (меди суль фат, квасцы, калия перманганат и др.) для ускорения процес са растворения сначала измельчают в ступке с небольшим ко личеством растворителя;
У термостойкие вещества, которые медленно растворяются (на трия тетраборат, кислота борная, ртути дихлорид, рибофла вин, этакридина лактат и др.), растворяют в горячем раство рителе или при нагревании;
У чтобы ускорить процесс растворения, взбалтывают или пере мешивают раствор стеклянной палочкой.
При приготовлении жидких лекарственных форм путем сме шивания или прибавления жидких компонентов следует руковод ствоваться такими правилами:
У смешивание жидкостей проводят в порядке увеличения их количества;
У ароматные воды, настойки, жидкие экстракты, спиртовые рас творы, вкусовые и сахарные сиропы и другие жидкости до бавляют к водному раствору в последнюю очередь во флакон для отпуска в таком порядке: водные непахучие и нелетучие жидкости; спиртовые растворы в порядке увеличения концен трации спирта; пахучие и летучие жидкости; У жидкие лекарственные средства, содержащие эфирные масла (нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир, раствор цит-раля и др.), добавляют к микстуре путем смешивания с сахар ным сиропом (при его наличии в прописи) или с равным коли чеством микстуры; У настойки, нашатырно-анисовые капли и другие летучие жид кости не следует добавлять к теплым растворам; У лекарственные средства с повышенной вязкостью (ихтиол, густые экстракты и др.) предварительно смешивают в ступке с частью растворителя и после прибавления остального его количества переносят во флакон для отпуска. Методы экстрагирования, диспергирования и эмульгирования по дробно изложены в главах 18—20.
Процеживание (colatio) и фильтрование (filtratio). Эти процес сы используют в аптечной практике для отделения жидкой фазы от всех взвешенных частиц (механических примесей), которые попада ют в жидкие лекарственные формы при загрязнении растворителей и растворяющихся веществ, из приборов и посуды в виде волокон, пыли и т. п. Процеживание и фильтрование проводят с помощью воронок, изготовленных из различных материалов, разных вмести-мостей и видов.
Стеклянные воронки (рис. 106) бывают разной формы: под углом 45°, так называемые аптечные, очень удобные для отделения жид
кой части лекарственного препарата от незначительных твердых при месей с помощью складчатого фильтра; с шаровидным утолщением возле перехода в узкую часть, куда помещается ватный тампон, удоб ные для процеживания, а также для фильтрования с процеживани ем. Скорость процеживания зависит от плотности укладки ваты в шаровидную часть воронки; под углом 60° — химические, удобные для использования гладких фильтров, предназначенных для сбора осадков, а также при приготовлении инъекционных растворов.
Воронку подбирают таким образом, чтобы в ней помещалось 25— 30 % жидкости, которую следует процеживать или фильтровать.
Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Рас творы для внутреннего и наружного применения процеживают, глаз ные капли, концентрированные и инъекционные растворы — фильт руют.
Процеживание применяют для отделения крупных частиц, для чего жидкость пропускают через комочек ваты или несколько слоев марли, реже — полотно, шелк, капрон и другие ткани.
Гигроскопическая вата должна быть длинноволокнистой и доволь но чистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающих веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодна для процеживания медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта, ГОСТ 5556—75).
Марля бытовая хлопчатобумажная (ГОСТ 11109—74) может при меняться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропуск ной способностью и почти не дают механических загрязнений.
Процеживание растворов проводят через ватный тампон, предва рительно промытый водой очищенной для удаления мелких воло кон. Чистота лекарств в этом случае будет зависеть от плотности комочка ваты, вложенного в устье воронки. Излишняя твердость ватного тампона нежелательна, так как замедляется скорость проце живания.
Слизи, эмульсии, настои и отвары процеживают через двойной слой марли или полотно.
Фильтрование применяют для отделения всех взвешенных час тиц (включая и мельчайшие) с помощью фильтрующего материала, который имеет поры или капиллярные ходы. Слово «фильтр» про исходит от лат. filtrum — войлок.
В зависимости от механизма задержания частиц различают филь тры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубин ном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, то есть механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спек шегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, ма териалы из полимерных волокон.
Мембранные фильтры представляют собой сита со средними раз мерами пор в узком диапазоне (см. главу 25). Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют ком бинированные фильтры с применением ваты медицинской гигроско пической, бумаги фильтровальной лабораторной и марли бытовой хлопчатобумажной.
Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полно стью удовлетворять требованиям, приведенным в соответствующей нормативно-технической документации. Они должны обладать опре деленной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффектив ное задержание частиц при высокой проницаемости, не выделять в раствор волокна или частицы, не взаимодействовать с лекарственны ми веществами, выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования.
В аптечной практике для фильтрации растворов можно исполь зовать фильтровальную бумагу, которая представляет собой непро-клеенную бумагу, получаемую из хлопкового волокна. Согласно при нятым стандартам существуют такие виды фильтровальной бумаги: быстрофильтрующая (марка В), среднефильтрующая (С) и медлен-нофильтрующая (М). Соотношения скорости фильтрации между эти ми фильтровальными бумагами таковы: В:С:М = 4:2:1. Зольность не должна превышать 0,8 %.
Для отдельных видов работ фильтровальную бумагу обеззолива-ют, обрабатывая хлористоводородной или фтористоводородной кис лотой. Согласно требованиям ГФ XI фильтровальная бумага должна состоять из чистой клетчатки без темных мест и примесей древеси ны, хлоридов, солей железа (ГОСТ 120-26—76). Если фильтроваль ная бумага содержит хотя бы незначительные следы солей железа, то при фильтровании раствора натрия салицилата или другого сали цилового препарата фильтрат приобретает фиолетовое или розовое окрашивание. Раствор адреналина гидрохлорида теряет свое физио логическое действие.
Для фильтрования жидких лекарственных форм (самотеком) при меняют складчатые и гладкие фильтры.
Складчатый фильтр (рис. 107) имеет большую фильтрующую поверхность и благодаря значительному количеству складок плотно не пристает к стенкам воронки, поэтому фильтрование проходит бы стро.
Делают складчатый фильтр из квадратного куска фильтровальной бумаги, который складывают сначала пополам, а потом несколько раз по диагонали.
При складывании фильтра не следует доводить складки к вершине, чтобы уз кий конец его получился острым, иначе кончик фильтра размягчается и при фильтровании бумага в этом месте мо жет разорваться. Высота фильтра долж на быть ниже от верхнего края воронки на 0,5—1 см, чтобы предотвратить пере ливание фильтрующей жидкости через край воронки. Конец фильтра должен входить в узкую часть воронки, не «ви сеть» и не приставать к стенкам ее, а складки фильтра должны прикасать ся своими выступающими частями к во-
ронке.
Гладкий фильтр делают из квадратного куска фильтровальной бумаги, вчет веро сложенного и перегнутого по диагонали, наружный конец которого обреза ют по кругу. Оттянув один слой, получают конус.
Для фильтрования с помощью гладких фильтров применяют стек лянные воронки под углом 60°.
Для задержания волокон, которые отрываются от наружной по верхности фильтра, и чтобы уберечь его от возможного разрыва, в во ронку подкладывают комочек ваты. При фильтровании жидкость наливают понемногу на стенки фильтра, а воронку ставят так, что бы ее конец был немного ниже шейки флакона (рис. 108).
Рис. 108. Фильтрование без штатива
Фильтровать и процеживать можно с помощью металлического или деревянного штатива (рис. 109).
Рис. 109. Фильтрование с помощью штатива
Чтобы не загрязнять готовый лекарственный препарат волокна ми ваты или бумаги, которые пристают к стенкам флакона и очень трудно отмываются, фильтруют и процеживают сначала часть этого лекарственного препарата, собирают фильтрат в отдельную посуду и затем выливают его снова на фильтр, после чего фильтруют во флакон для отпуска. Нужно при этом иметь в виду адсорбционную способность бумаги и ваты, связанную с некоторой потерей жидких лекарственных препаратов, причем, эта потеря зависит от размеров фильтра и количества взятой ваты. Отсюда размеры фильтра и ко личество ваты должны быть минимальными. Если жидкие лекар ственные препараты готовят в количестве 100 мл и более, то такая незначительная потеря не имеет существенного значения, так как она укладывается в установленные нормы.
В тех случаях, когда фильтруют небольшие количества раство ров (10—30 мл), происходит значительная потеря раствора и умень шается концентрация растворенного лекарственного средства. Что бы этого не случилось, применяют особые технологические приемы, о которых будет сказано при приготовлении капель (см. главу 15).
При фильтровании водных растворов следует иметь в виду, что бумага электризуется отрицательно в результате диссоциации моле кул целлюлозы и поэтому при фильтровании (меньше при процежи вании) имеют место адсорбционные явления, ведущие к некоторому уменьшению концентрации действующих веществ.
Катионы щелочных и щелочно-земельных металлов адсорбиру ются мало, катионы тяжелых металлов — значительнее. По адсорб ционной способности их можно расположить в определенном поряд ке (ряд Кольтгоффа):
Pb2+ > Hg2+ > Ca2+ > Ag+ > Zn2+
Значительная адсорбция имеет место при фильтровании раство ров алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакриди-на лактата), ферментов (пепсина). Следует иметь в виду, что раство ры, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат), восстанавливаются клетчаткой. Влияние фильтровальной бумаги и ваты на растворы окислителей зависит от ряда факторов: качества фильтровальной бумаги, времени контакта этих растворов с бумагой и ватой, концентрации фильтруемых растворов.
Метод фильтрования через бумагу (самотеком) мало производи-
тельный и трудоемкий вследствие недостаточной скорости фильтро-
вания (2—3 л/ч) и частого отслаивания волокон от фильтруемого ма-
териала. С целью совершенствования процесса фильтрования жидких
лекарственных форм в аптеках
предложено использовать стек-
лянные фильтры (рис. 110). Они
представляют собой пористые
стеклянные пластинки, получен-
ные путем сплавления стеклян-
ного порошка, вставленные в
воронки конической или цилинд-
рической формы. Они использу-
ются в тех случаях, когда фильт-
руемый раствор или разлагается,
соприкасаясь с бумагой, или бу-
мага адсорбирует растворенные
лекарственные препараты. При
их применении значительно сни-
жается адсорбция растворенных Рис. 110. Стеклянные фильтры
веществ. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, окислителей, защищен ных коллоидов и некоторых других.
Эти фильтры выпускаются с разным диаметром пор (табл. 14).
№ 1 — 90...150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону), № 2 — 40...90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтроваль ной бумаге), № 3 — 20...40 мкм и № 4 — 10...20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге). Наиболее круп нопористые фильтры № 1 и № 2, через которые жидкость проходит самопроизвольно без вакуума, обычно используются для процежи вания растворов для внутреннего и наружного применения. Фильт ры № 3 и № 4 требуют создания вакуума. Их используют для филь трования глазных капель и инъекционных растворов.
Таблица 14
Стеклянные фильтры
|
№ фильтра |
Средняя величина пор, мкм |
Применение в аптечной практике |
|
1 |
90—150 |
Для процеживания жидкостей (вместо процеживания |
|
2 |
40—90 |
сквозь вату или рыхлую фильтровальную бумагу). |
|
3 |
20—40 |
Для фильтрования глазных капель. |
|
4 |
10—20 |
Для фильтрования инъекционных растворов. |
Перед фильтрованием стеклянные фильтры, не бывшие в упо треблении, промывают теплой (50—60 °С) водой очищенной. При со держании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной серной кислотой в тече ние 15—20 часов, после чего многократно промывают теплой водой очищенной до отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют теплой водой (со стороны трубчатого отростка воронки), сильно загрязненные обра батывают кислотой серной концентрированной с добавлением 1 %-ного раствора натрия нитрата или перхлората с соблюдением тех ники безопасности.
Важное преимущество стеклянных фильтров — возможность их стерилизации. Недостаток стеклянных фильтров — их хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И ОФОРМЛЕНИЕ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ К ОТПУСКУ
Жидкие лекарственные препараты проверяют на чистоту, а посу ду, в которой они находятся, — на герметичность. Если флакон с жидким лекарственным препаратом перевернуть пробкой вниз, то при легком постукивании о ладонь жидкость не должна просачи ваться через пробку. Укупоренный флакон с жидким лекарственным
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Рецептурная пропись
I
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов, оформление рецептурного бланка
Поступить
согласно приказу МЗ Украины
Опросный контроль (соответствие рецептов и ППК)
Органолептический
контроль: оценка однородности (для эмульсий); время седиментационной устойчивости (для суспензий); отсутствие механических примесей (для растворов)
Оценка качества готовой лекарственной формы
Физический контроль: отклонения в объеме (для растворов), в массе (суспензий, эмульсий)
Химический контроль (выборочно)
препаратом (раствором) слегка встряхивают, переворачивают и про сматривают в прямом и отраженном свете. В жидкости не должно быть заметно каких-либо посторонних частиц.
На флакон наклеивают оформленную и заполненную соответству ющую этикетку «Внутреннее» или «Наружное». Растворы, содержа щие ядовитые вещества, опечатывают, оформляют сигнатурой и до полнительной этикеткой «Обращаться с осторожностью». Если лекарственный препарат требует особых условий хранения, то накле ивают дополнительные этикетки, например, «Сохранять в прохлад ном месте», «Перед употреблением взбалтывать» и т. д.
Оценку качества жидких лекарственных форм проводят в соот ветствии с требованиями нормативно-технической документации. Структурно-логическая схема технологии и контроля качества жид ких лекарственных форм представлена на схеме 6.
Глава 14 РАСТВОРЫ (SOLUTIONES)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАСТВОРОВ. ПОНЯТИЕ О РАСТВОРИМОСТИ
Ш Растворы — это гомогенные смеси двух или большего числа веществ, в которых все компоненты распределены в объеме растворителя в виде отдельных атомов, молекул, ионов или в виде групп из сравнительно незначительного числа этих частиц.
Растворы обычно характеризуются количественным перевесом од ной составной части, которую принято называть растворителем (solvens). Лекарственное средство (или средства), которое пребыва ет в растворе в меньшем количестве, называют растворенным веще ством (solvendum). Понятия «растворитель» и «растворенное веще ство» — условные, особенно в тех случаях, когда количество составных частей раствора приблизительно одинаковое.
Растворение следует рассматривать как процесс образования из двух или нескольких компонентов однородных систем, которые имеют во всех своих частях одинаковый химический состав и физические свойства.
Понятие о растворимости. Растворимость твердого лекарственно го средства в жидкости или взаимная растворимость у жидкостей — это условие возникновения раствора. В фармакопее под растворимо стью подразумевают свойство вещества растворяться в разных рас творителях. Сведения о растворимости лекарственных веществ при водятся в фармакопейных статьях и справочных таблицах. Для обозначения растворимости веществ приняты условные термины (в пересчете на 1,0 г вещества), значения которых приведены в табл. 15. Препарат считают растворившимся, если в растворе при наблю дении в проходящем свете не обнаруживаются частицы вещества.
Относительно растворимости в некоторой степени руководствуются старым положением «подобное растворяется в подобном» (similia similibus solventur), то есть в свете современных взглядов на строение молекулы это представляется так: в неполярных растворителях (бензин, эфир и др.) хорошо растворяются разные соединения с неполярными или малополярными молекулами и не рас творяются вещества другого типа. Наоборот, растворитель с сильно выражен ным полярным характером молекул (вода), как правило, растворяет вещества с молекулами полярного и отчасти ионного типов и не растворяет вещества с не полярными молекулами.
К полярным растворителям относятся жидкости, сочетающие большую ди электрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функцио нальных групп, обеспечивающих образование координационных (большей час тью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д.
Наличие полярных групп в молекуле вещества сильно влияет на его раствори мость. Как правило, вещества хорошо растворимы в воде и друг в друге, если на каждую полярную группу приходится не более трех атомов углеводородного радикала. При большем наличии углеводородных радикалов между молеку лами возникают столь большие дисперсионные силы, что они препятствуют растворению таких веществ в полярных растворителях.
Полярные вещества — это вещества с ионной (ионные кристаллы) и поляр ной связью (полярные молекулы), например, натрия хлорид.
К неполярным растворителям относятся жидкости с малым дипольным моментом, не имеющие активных функциональных групп, например, углево дороды, галоидалкилы и др. Неполярные вещества — это вещества строго симметричной структуры, без электрических полюсов (например, парафин, ски пидар, камфора, тимол и др.).
Однако вышеприведенное правило не всегда действительно, особенно в при менении к сложным органическим соединениям, которые содержат как поляр ные (...ОН, ..SO3H, ..NH2, ...COOH, ...COONa), так и неполярные (алкильные или арильные радикалы) группы. К таким соединениям относятся углеводы, спирты, кетоны, органические кислоты, амины и др. Растворимость этих ве ществ зависит от преобладания полярных или неполярных групп. Например, спирт этиловый С2Н5ОН смешивается с водой в любых соотношениях, амило вый С5НпОН — не выше 10 %, а спирт цетиловый С16Н33ОН практически в воде не растворяется.
Взаимная растворимость жидкостей или твердых веществ в жидкостях зави сит от ряда свойств этих веществ: химической природы, величины и строения частиц, электрического заряда (в случае ионов), дипольных моментов и т. д.
Известна так называемая неограниченная растворимость, когда две жид кости растворяются одна в другой во всех соотношениях, и ограниченная, когда растворимость одной жидкости в другой ограничена определенной концентра цией. При ограниченной взаимной растворимости двух жидкостей А и Б каж дая из них растворяется, причем после отстаивания образуется два слоя, кото рые располагаются один над другим в порядке уменьшения плотности и состоят один из раствора Б в А, а другой — из раствора А в Б.
Растворы занимают промежуточное положение между химическими соеди нениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отли чаются переменностью своего состава, а от вторых — своей однородностью. Вот почему растворами называют однофазные системы переменного состава, образо ванные не менее чем двумя независимыми компонентами.
Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как фи зический процесс, но и как процесс химического взаимодействия растворяемого вещества с растворителем. В частности, при растворении всегда поглощается или выделяется энергия (теплота растворения) и изменяется объем жидкости. Исследование растворов с помощью разных методов дало возможность устано вить наличие во многих из них так называемых сольватов или гидратов, кото рые образуются в результате соответствующих процессов сольватации и гидра тации. Гидратация веществ в водных растворах составляет отдельный случай сольватации всяким растворителем. Если растворитель вода, то эти соединения называются гидратами. Процесс гидратации следует рассматривать как хими ческую реакцию присоединения воды к веществу.
Гидратация происходит под влиянием сил молекулярного взаимодействия молекул воды и гидратированного вещества. Соли гидратируются ионами, име ющими значительные электрические поля, которые притягивают электричес кие полярные молекулы воды. Чем сильнее поле иона, то есть чем больший его заряд и меньший радиус, тем сильнее он гидратируется и тем крепче образован ные гидраты. Образование сольватов во многих случаях изменяет свойства рас творяемого вещества, что легко определяется непосредственным наблюдением.
Например, иод, который состоит из отдельных молекул, в газообразном со стоянии имеет фиолетовое окрашивание. Такое же окрашивание сохраняется при растворении иода в бензине. Если же иод растворить в спирте, получается раствор темно-коричневого цвета. Эта смена окраски свидетельствует о наличии взаимодействия между молекулами иода и спирта. Гидраты — довольно не устойчивые соединения, во многих случаях разлагаются уже при выпаривании растворов. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов.
К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, маг ния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристал логидратами с различным содержанием кристаллизационной воды. При удале нии воды из кристаллогидратов они изменяют внешний вид и отдельные свойства (меди сульфат, гипс, кристаллическая сода и др.). В гидратированном состоя нии пребывают и отдельные ионы растворенной в воде соли, что имеет опреде ляющее значение для многих свойств растворов солей. Идея гидратации ионов в растворах была впервые высказана И. А. Каблуковым и В. А. Кистяковским. Теоретические основы растворения более подробно рассматриваются в курсе физической и коллоидной химии.
Общая характеристика растворов. Растворы бывают ненасыщен ные, насыщенные и пересыщенные. Ненасыщенным называется рас твор, у которого граница растворимости не достигнута. Насыщенный раствор — это раствор, содержащий максимально возможное при определенных условиях количество вещества. Пересыщенный — это раствор, в котором содержится растворенного вещества больше того количества, что соответствует его нормальной растворимости при дан ных условиях.
В аптечных условиях чаще готовят ненасыщенные растворы, реже — насыщенные и пересыщенные, так как они являются не стойкими системами.
Кроме растворов твердых и жидких лекарственных средств, при меняются еще некоторые растворы газов в воде, например, аммиака (10—25%), хлористого водорода (25%), формальдегида (36,5— 37,5 %) и т. д. В аптеках эти концентрированные растворы в меру необходимости разводятся водой или другим растворителем до ука занной в рецепте концентрации.
В физико-химическом отношении растворы не являются одно родной группой, поскольку охватывают жидкие дисперсные систе мы с разной степенью дисперсности: истинные растворы низкомо лекулярных соединений; растворы высокомолекулярных соединений; коллоидные растворы. За всеми этими категориями дисперсных систем издавна закрепилось общее наименование растворы (напри мер, раствор натрия хлорида, раствор протаргола, раствор желати на), хотя каждая система имеет свои особенности.
Истинные растворы охватывают две категории дисперсных сис тем:
ионно-дисперсные (с размером частиц порядка 0,1 нм). К ним относятся растворы электролитов (например, натрия хлорид). Растворенное вещество находится в виде отдельных гидрати-рованных ионов и молекул в некоторых равновесных количе ствах.
молекулярно-дисперсные (с размером частиц порядка 1 нм). К ним относятся растворы неэлектролитов (например, сахар, спирт). Растворенное вещество распадается на отдельные ки нетические самостоятельные молекулы.
Истинные растворы гомогенны, их компоненты не могут быть разделены фильтрованием или каким-либо другим способом. Они хорошо диффундируют, сохраняют длительное время гомогенность, если только в них не начинают происходить вторичные химические процессы (гидролиз, окисление и т. п.) или они не подвергаются мик робному загрязнению. Эта устойчивость очень важна при приготов лении внутриаптечных заготовок и растворов-концентратов для бю-реточных установок.
ОБОЗНАЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ РАСТВОРОВ И ИХ ПРОПИСЫВАНИЕ
Свойства растворов зависят от соотношения между количествами их составных частей, то есть от концентрации, под которой понима ют количество лекарственного средства, растворенного в опреде ленном количестве растворителя. Концентрацию растворов выра жают различными единицами: весовыми процентами, молярностью, нормальностью, моляльностью и т. п.
В рецептах концентрацию растворов обозначают следующими спо собами:
1. Указывают концентрацию лекарственного вещества в процен-
тах (которая показывает весовое количество растворенного вещества
в граммах в 100 мл раствора).
Rp.: Solutionis Kalii iodidi 2 % 200 ml Da. Signa.
2. Указывают количества лекарственного вещества и раствори-
теля.
Rp.: Kalii iodidi 4,0
Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa.
3. Указывают количество лекарственного вещества и общий объем
раствора, который достигается добавлением прописанного раствори-
теля (обозначается с помощью лат. ad — до).
Rp.: Kalii iodidi 4,0
Aquae purificatae ad 200 ml Misce. Da. Signa.
4. Указывают отношение количества прописанного лекарствен-
ного вещества к общему количеству получаемого раствора с помо-
щью лат. ex — из.
Rp.: Solutionis Kalii iodidi ex 4,0 — 200 ml Da. Signa.
Несмотря на разные способы прописывания растворов калия йоди-да, его объем равен 200 мл, количество лекарственного вещества со ставляет 4,0 г.
5. Указывают степень разведения лекарственного вещества, на-
пример, 1:1000, 1:5000, 1:10000 и объем этого раствора.
Rp.: Solutionis Furacilini (1:5000) 200 ml Da. Signa.
Из всех приведенных способов чаще всего применяется способ обозначения концентрации раствора в процентах.
ВОДНЫЕ РАСТВОРЫ
При приготовлении водных растворов и других жидких лекар ственных форм нужно точно придерживаться правил, приведенных выше (см. с. 228—229).
Приготовление растворов. Для приготовления жидких лекарствен ных форм используют лекарственные средства фармакопейного каче ства. Если лекарственное вещество в ГФ указано в кристаллическом и обезвоженном виде, то используют вещество в кристаллическом виде. В зависимости от свойств лекарственных веществ, их растворимости, устойчивости и назначения растворов различают несколько способов их приготовления.
Растворы с легкорастворимыми лекарственными веществами.
Растворение подавляющего большинства твердых веществ носит са мопроизвольный характер, особенно в тех случаях, когда в пропи санных растворах концентрация лекарственных веществ далека от предела растворимости.
При расчете количества воды очищенной учитывают процентное содержание лекарственного вещества (или суммы веществ). Если рас творы готовят в концентрации до 3 %, то воды берут по объему столько, сколько прописано раствора в рецепте, так как при ра створении небольшое количество лекарственного вещества существен но не изменяет объем раствора. Например:
Rp.: Solutionis Analgini 2 % 150 ml
Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура-раствор с хорошо растворимым сильнодействующим лекарственным веществом, выписанным в количестве до 3 %.
Если в растворах для внутреннего применения прописаны ядови тые и сильнодействующие вещества, то прежде всего обращают вни мание на правильность их дозировки.
Расчет: Анальгина 3,0 г
2,0 — 100 мл 2 ■ 150
х — 150 мл 100
Воды очищенной 200 мл
Проверка доз: Объем раствора — 150 мл
число приемов — 150 : 15 = 10 л.р.д. 3,0 : 10 = 0,3 г в.р.д. = 1,0 г л.с.д. 0,3-3 = 0,9 г в.с.д. = 3,0 г Дозы не завышены
В подставку отмеривают 150 мл воды очищенной. Отвешивают 3,0 г анальгина, высыпают в подставку и растворяют. Процеживают во флакон для отпуска. Укупоривают и оформляют.
Растворы в концентрации выше 3 % готовят в мерной посуде или рассчитывают количество воды с помощью коэффициентов уве личения объема (см. приложение 2 к приказу МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.).
> Коэффициент увеличения объема (мл/г) показывает прирост объема раствора (мл) при растворении 1,0 г вещества при 20 °С.
Rp.: Solutionis Magnesii sulfatis 20 % 150 ml
Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура-раствор с хорошо растворимым лекарственным веще ством магния сульфатом (кристаллогидрат), выписанным в количе стве свыше 3 %. Измельчать магния сульфат предварительно не тре буется, так как он легко растворим в воде.
Технология раствора с использованием мерной посуды. В мерный цилиндр помещают примерно 80 мл воды очищенной. На ВР-100 от вешивают 30,0 г магния сульфата, высыпают в цилиндр и перемеши вают до полного растворения с помощью стеклянной палочки. Затем доводят раствор до объема 150 мл. Процеживают в заранее подобран ный флакон и соответственно оформляют к отпуску.
ППК
Дата № рецепта
Magnesii sulfatis 30,0
Aquae purificatae ad 150 ml
V й = 150 ml
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Технология раствора с использованием коэффициента увеличе ния объема (КУО). Для магния сульфата КУО равен 0,50. Расчет: Магния сульфата 30,0 г
Воды очищенной 150 мл — (30,0-0,50) = 135 мл В подставку отмеривают 135 мл воды очищенной, в которой рас творяют 30,0 г магния сульфата, процеживают во флакон для отпус ка и оформляют.
ППК
Дата № рецепта
Aquae purificatae 135 ml Magnesii sulfatis 30,0
V й = 150 ml
общ
Приготовил: (подпись) Проверил: (подпись)
Исключением из этого правила является раствор натрия тиосуль фата 60 %-ный, применяемый для лечения чесотки (см. с. 263).
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 60 % 100 ml D.S. Наружное (раствор № 1)
Пропись этого раствора — авторская, поэтому его готовят по мас се (60,0 г + 40,0 г) = 100,0 г. Если необходимо приготовить 100 мл раствора в массо-объемной концентрации, следует произвести опре деленные расчеты. 100,0 г 60 %-ного раствора натрия тиосульфата занимает объем 73,5 мл, поэтому для приготовления 100 мл раство ра следует взять натрия тиосульфата 81,63 г:
60,0 — 73,5 мл 60,0 ■ 100
1Г1Д x = = 81,63 г
х — 100 мл 73 5
В мерной посуде в части воды растворяют 81,63 г натрия тио сульфата и объем раствора доводят водой до 100 мл (или готовят с учетом КУО натрия тиосульфата: 100 — (81,63*0,51) = 58 мл).
Запрещается готовить раствор путем растворения 60,0 г натрия тиосульфата и доведением полученного раствора до объема 100 мл, так как массо-объемная концентрация лекарственного вещества в растворе составит только 46,37 %.
Особые случаи приготовления растворов. Эта группа растворов достаточно обширна. Приготовление каждого из них имеет свои осо бенности.
Растворы с медленно растворимыми лекарственными веще ствами. Медленная растворимость лекарственных веществ в воде может быть обусловлена различными факторами: прочностью крис таллической решетки, малой скоростью диффузии тяжелых ионов или относительно плохой смачиваемостью лекарственного вещества растворителем. Для ускорения растворения используют дополнитель ные технологические приемы: растворение в горячем растворителе или измельчение в ступке.
К медленно растворяющимся в холодной воде относятся термо стойкие лекарственные вещества: кислота борная, натрия тетрабо-рат, квасцы алюмокалиевые, кофеин, кальция глюконат, меди суль фат, этакридина лактат, фурацилин и др.
Rp.: Solutionis Acidi borici 2 % 200 ml
Da. Signa. Для полоскания полости рта
1,0 г кислоты борной растворяется в 25 мл холодной воды и в 4 мл кипящей воды, поэтому ее растворяют в горячей воде при взбал тывании. Мерным цилиндром отмеривают 200 мл горячей воды, пе реливают в подставку и растворяют при перемешивании 4,0 г кис лоты борной. Раствор после охлаждения процеживают во флакон для отпуска.
Rp.: Solutionis Cupri sulfatis 3 % 200 ml Da. Signa. Для спринцеваний
Раствор для наружного применения с медленно растворимым круп нокристаллическим лекарственным веществом. Растворимость меди сульфата в воде хорошая 1:3. Однако, вследствие плохой смачивае мости водой кристаллов (вещество крупнокристаллическое) раство рение ускоряют растиранием в ступке с водой.
В подставку отмеривают 200 мл воды. В ступку помещают 6,0 г меди сульфата и растворяют при растирании с частью воды, затем добавляют оставшуюся воду. Раствор предназначен для спринцева ния, поэтому его фильтруют во флакон для отпуска. Флакон укупо ривают и оформляют к отпуску.
Rp.: Solutionis Furacilini (1:5000) 250 ml Da. Signa. Для полоскания
Раствор для наружного применения с малорастворимым в воде (1:4200) веществом. Растворы фурацилина готовят на изотоничес ком растворе натрия хлорида (0,9%), усиливающем фармакологи ческое действие фурацилина.
В колбу из термостойкого стекла отмеривают 250 мл воды очи щенной, добавляют 2,25 г натрия хлорида и 0,05 г фурацилина (от вешенного с учетом правил для красящих веществ). Содержимое на гревают в колбе до полного растворения фурацилина и процеживают во флакон для отпуска. Оформляют к отпуску.
Растворы кодеина. Кодеин медленно и малорастворим в холодной воде очищенной (1:150), растворим в горячей (1:17), легко растворим в 90 % спирте (1:2,5), в разведенных кислотах, поэтому приготовление его растворов имеет свои особенности. Например, при приготовлении 100 мл 1 %-ного раствора кодеина 1,0 г вещества рас творяют в 3 мл 95 % этилового спирта (в мерном цилиндре или колбе) путем легкого взбалтывания. Спиртовой раствор разбавляют водой очищенной до получения объема 100 мл. При необходимости проце живают. Полученный раствор можно хранить в течение 10 дней.
Р а с т в о р ы к а л ь ц и я г л ю к о н а т а. Кальция глюконат труд но и медленно растворяется в холодной воде (1:50), легко — в кипя щей (1:5), практически не растворим в этиловом спирте. Растворы готовят 5—10 %-ной концентрации, применяя особые технологичес кие приемы, так как при нагревании он может образовывать устой чивые пересыщенные растворы. Для очистки растворов кальция глю-коната добавляют активированный уголь в количестве 3—5 % от массы вещества.
Rp.: Solutionis Calcii gluconatis 5 % 100 ml Da. Signa. По 1 чайной ложке
2—3 раза в день перед едой
В колбу из термостойкого стекла помещают 5,0 г кальция глюко-ната, добавляют 97,5 мл воды очищенной и нагревают до полного ра створения вещества. К раствору добавляют 0,25 г измельченного ак тивированного угля (1 таблетку карболена) и кипятят на слабом огне в течение 10 минут, несколько раз взбалтывая содержимое колбы.
Раствор фильтруют горячим через бумажный фильтр. После охлаждения (20 °С) полученный раствор доводят до объема 100 мл, проверяют на прозрачность (раствор должен быть бесцветным) и пе реливают во флакон, который укупоривают и оформляют к отпуску.
Растворы ртути дихлорида. Применяется как силь ное антисептическое средство в виде 0,1 %-ного раствора на кожу и 0,1—0,2 %-ного раствора на слизистые оболочки. Сулема медленно растворяется в холодной воде (1:18,5), при нагревании ее раствори мость повышается (1:3).
Rp.: Solutionis Hydrargyri dichloridi (1:1000) 200 ml Da. Signa. Для дезинфекции кожи
Раствор для наружного применения с особо ядовитым медленно растворимым в воде веществом. Обращают внимание на оформление рецепта и лекарственного препарата.
В подставку отмеривают 200 мл теплой очищенной воды, раство ряют 0,2 г ртути дихлорида (сулемы), отвешенной по правилам отвешивания ядовитых лекарственных веществ, подкрашивают ра створом эозина (1 %) и процеживают сквозь вату во флакон для отпуска. Укупоривают, опечатывают сургучной печатью, приклеива ют этикетки «Яд» (с изображением черепа со скрещенными костями), «Обращаться с осторожностью», «0,1 % раствор ртути дихлорида». На сигнатуре делают отметку о том, что раствор подкрашен эозином.
При приготовлении растворов очень малой концентрации ртути дихлорид лучше растворить вначале в пробирке в небольшом коли честве воды (при нагревании), а при приготовлении более концент рированных растворов, предназначенных для дезинфекции, рекомен дуется добавлять равное количество натрия хлорида. Добавление натрия хлорида несколько снижает дезинфицирующие свойства рас твора, но при этом исчезает кислая реакция раствора и предупреж дается выпадение основных солей, которые могут образовываться в результате гидролиза ртути дихлорида.
В аптеках для ускорения работы часто пользуются концентриро ванным раствором ртути дихлорида (1:10), который содержит оди наковое количество вещества, натрия хлорида и эозина. Раствор можно готовить также путем растворения таблеток, которые выпус каются массой по 0,5 и 1,0 г, содержат смесь равных количеств рту ти дихлорида и натрия хлорида, подкрашенных эозином. В ГФ X имеется пропись таблеток для приготовления растворов сулемы для наружного применения следующего состава:
Ртути дихлорида 0,5 или 1,0 г Натрия хлорида 0,5 или 1,0 г Эозина — достаточное количество
Концентрированный раствор и таблетки ртути дихлорида также должны храниться в шкафу для ядовитых веществ. Раст во ры ф е нол а.
Rp.: Solutionis Phenoli puri 2 % 100 ml Da. Signa. Для промывания
Раствор для наружного применения с пахучим лекарственным веществом. Фенол кристаллический (кислота карболовая) очень мед ленно растворяется в воде. Для удобства приготовления его водных растворов исходят из жидкого фенола (Phenolum purum liquefactum), который готовится путем добавления к 100,0 г фенола, расплавлен ного на водяной бане, 10 мл воды. Исходя из этого, жидкого фенола берут на 10 % больше, чем кристаллического. По приведенному ре цепту для приготовления раствора отмеривают 97,8 мл воды и до бавляют 2,2 мл жидкого фенола.
Фенол в чистом виде или в растворах с концентрацией выше 5 % отпускают с этикетками «Обращаться с осторожностью», «Кислота карболовая».
Растворы с лекарственными средствами — сильными окисли телями. Серебра нитрат и калия перманганат — сильные окислите ли. Они легко разрушаются в присутствии органических веществ, в частности, при фильтровании растворов. Кроме того, фильтровальная бумага значительно адсорбирует ионы серебра (до 3 мг на 1,0 г бума ги). Поэтому окислители лучше растворять в предварительно профиль трованной или процеженной воде, а при необходимости фильтровать через стеклянный фильтр № 1 или № 2. Установлено, что разруше ние окислителей снижается с уменьшением концентрации растворов (до 5 %) и особенно, если фильтр и вату предварительно промыть го рячей водой, то концентрация существенно не изменяется.
Rp.: Solutionis Kalii permanganatis 0,1 % 300 ml Da. Signa. Для промывания ран
В предварительно подготовленный флакон для отпуска оранже вого стекла отмеривают 300 мл свежеперегнанной профильтрован ной воды очищенной и растворяют в ней 0,3 г калия перманганата, осторожно отвешенного на ВР-1 на кружочке пергаментной бумаги (красящее вещество; пыль калия перманганата раздражает носо глотку). После полного растворения вещества раствор оформляют к отпуску в темном флаконе (во избежание активации процесса вос становления).
Важное условие получения устойчивых растворов — применение доброкачественной воды очищенной, не содержащей органических веществ. Необходимо применять только свежеперегнанную воду. Вода, хранившаяся более суток, часто оказывается загрязненной мик роорганизмами и продуктами их жизнедеятельности, обладающими восстановительной способностью.
Если калия перманганат прописан в виде концентрированного раствора (3, 4, 5 %), то для ускорения растворения его осторожно растирают в ступке с частью теплой процеженной очищенной воды, а затем добавляют остальное количество растворителя.
Rp.: Argenti nitratis 0,12 Aquae purificatae 200 ml Da in vitro nigro Signa. По 1 столовой ложке
3 раза в день перед едой
Микстура — раствор с легко разлагающимся ядовитыми лекар ственным веществом. Необходимо проверить разовую и суточную дозы.
Во флакон для отпуска темного стекла отмеривают 200 мл про фильтрованной воды очищенной и растворяют в ней 0,12 г серебра нитрата. В случае загрязнения раствор профильтровывают через стек лянный фильтр № 1. При отсутствии стеклянного фильтра можно
процедить раствор через ватный тампон, тщательно промытый горя чей водой. Растворы серебра нитрата отпускают в опечатанном виде с этикеткой «Обращаться с осторожностью». Отпуск растворов с кон центрацией выше 2 % производится только в руки врача или по его доверенности. При приготовлении соблюдают все правила работы с ядовитыми веществами. Оформляют сигнатурой (с надписью «Для внутреннего употребления»).
Растворы с лекарственными веществами, образующими рас творимые соли. Р а с т в о р ы й о д а. Кристаллический йод раство рим в воде 1:5000. Для медицинских целей применяются растворы йода с концентрацией не менее 1 %. Для получения более концент рированных растворов используют способность йода образовывать легкорастворимые комплексные соединения с калия или натрия йоди-дами (образуются периодиды). Наиболее распространенные в ме дицинской практике растворы Люголя: 5 % -ный — для внутреннего и 1 %-ный — для наружного применения (табл. 16).
Если в рецепте
калия иодид не ука зан, то его добав ляют в двойном количестве по отно шению к массе про писанного йода.
В аптеках наибо лее часто готовят водный и глицери новый растворы Лю-голя. Водные раство ры применяют
внутрь по 5—10 капель на молоке для лечения и профилактики эн демического зоба и других заболеваний, а также наружно для сма зывания слизистой оболочки глотки, гортани; глицериновые раство ры йода применяют только наружно.
Rp.: Solutionis Lugoli 20 ml
Da. Signa. По 7 капель 3 раза в день после еды на молоке
1 г
5 % спирт. р-ра йода
1 г
5 % водн. р-ра йода 20 кап. 5% водн. р-ра йодасоответствует 49 кап.
Йод — сильнодействующее вещество. В ГФ X приведены высшая разовая и суточная дозы для 5 %-ного спиртового раствора йода в каплях. В таблице капель приведены данные только для 5 %-ного спиртового раствора йода (1,0 г — 49 кап.; 1 мл — 48 кап.). По скольку в рецепте выписан водный раствор йода, необходимо найти соотношение между количеством капель в водном и спиртовом рас творах йода.
49 кап.
х кап.
1 кап. 1 кап.
20 кап.
5 % водн. р-ра йода 5 % водн. р-ра йода
5 % спирт. р-ра йода
5 % спирт. р-ра йода
5 % спирт. р-ра йода
2,45 кап
x
49
20
= 2,45 кап.
Исходя из этого соотношения проверяют дозы:
л.р.д. 7-2,45 = 17,5 кап. 5% спирт_ р.ра йода
л.с.д. 17,5'3 = 51,45 кап. 5% спирт. р-ра йода
в.р.д. — 20 кап.; в.с.д. — 60 кап. Дозы не завышены
Расчет: Йода 1,0
Калия йодида 2,0
Воды очищенной с учетом
K"VO = 0 23; K"VO = 0 25
К"°йода в р-ре калия йодида 0 3; К"°калия йодида 0, 5
20 — (0,23 + 0,25-2) = 19,3 мл.
В данном случае коэффициент увеличения объема можно не учиты вать, так как на объем 20 мл допустимое отклонение составляет ± 4 %.
Отвешивают 2,0 г калия йодида, помещают во флакон для отпус ка и растворяют приблизительно в 2 мл воды очищенной (раствори мость 1:0,75), предварительно отмеренной во флакон для отпуска (20 мл). На кружочке пергаментной бумаги отвешивают 1,0 г йода и высыпают в подставку. Вследствие летучести йода и способности его паров действовать на металл (призмы и коромысло весов) взве шивание должно производиться по возможности быстро. Чашки ве сов после отвешивания йода вытирают ватой, смоченной крепким спиртом (для удаления остатков йода, пары которого ядовиты). Пос ле полного растворения кристаллического йода в концентрирован ном растворе калия йодида добавляют весь растворитель и при необ ходимости раствор процеживают через небольшой ватный тампон во флакон для отпуска из оранжевого стекла, укупоривают резиновой или полиэтиленовой пробкой.
Растворы осарсола. Осарсол — препарат мышьяка. Очень малорастворим в воде, легко — в растворе натрия гидрокарбоната. В данном случае в результате реакции нейтрализации образуется во дорастворимая соль осарсола. Если натрия гидрокарбонат в рецепте не указан, то его добавляют из расчета 0,61 г на 1,0 г осарсола.
Rp.: Osarsoli 1,5
Iodi 0,06
Kalii iodidi 0,3
Natrii hydrocarbonatis 4,0
Glycerini 15,0
Aquae purificatae 15 ml
Misce. Da. Signa. Для влагалищных тампонов
Натрия гидрокарбонат растворяют в воде и к раствору добавляют осарсол при постоянном взбалтывании (соблюдая правила работы с ядовитыми веществами). Калия йодид растворяют в нескольких кап лях воды, исходя из его растворимости (1 : 0,75). В концентриро ванном растворе калия йодида растворяют йод, добавляют глицерин и затем раствор осарсола. Оформляют к отпуску в соответствии с правилами.
Растворы с лекарственными веществами, взаимно ухудшаю щими растворимость. Известно, что растворение твердых веществ может сопровождаться химическим изменением с образованием но вых веществ.
Rp.: Natrii benzoatis 4,0
Solutionis Calcii chloridi 5 % 150 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В процессе приготовления микстуры по общим правилам образу ется осадок плохо растворимого в воде кальция бензоата. Поэтому готовят данный лекарственный препарат раздельно в двух подстав ках, смешивая рассчитанные количества воды и концентриро ванных растворов, после чего оба раствора сливают во флакон для отпуска — получается прозрачный раствор.
КОНЦЕНТРИРОВАННЫЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ БЮРЕТОЧНОЙ УСТАНОВКИ
Приготовление концентрированных растворов регламентируется «Инструкцией по приготовлению в аптеках лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой», утвержденной приказом МЗ
Украины № 197 от 07.09.93 г.
Ш Концентрированные растворы — это недозиро-ванный вид аптечной заготовки, который применяется для приготовления лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой, путем разведения или в смеси с другими лекарствен ными веществами.
Концентрированные растворы — это рабочие растворы лекарствен ных веществ в определенно большей концентрации, чем эти веще ства прописываются в рецептах, в расчете на соответствующее раз ведение водой до указанной в рецепте концентрации. Их обычно называют «концентратами». Применение концентрированных раство ров имеет ряд преимуществ по сравнению с приготовлением мик стур из сухих веществ: облегчается работа фармацевта, повышается качество и ускоряется отпуск лекарственных препаратов больным.
Номенклатура концентрированных растворов определяется зап росами экстемпоральной рецептуры, поступающей в аптеку, и в за висимости от потребности список концентрированных растворов может изменяться. В инструкции по приготовлению в аптеках ле карственных форм с жидкой дисперсионной средой в приложении 1 (см. приложение 3 учебника) приводится примерный список кон центрированных растворов, наиболее часто употребляемых при при готовлении жидких лекарственных препаратов.
При приготовлении концентрированных растворов следует избе гать концентраций, близких к насыщенным, так как при пониже нии температуры раствора возможно выпадение осадка растворен ного вещества.
В связи с тем что концентрированные растворы могут явиться средой для развития микроорганизмов, их следует готовить в асепти ческих условиях на свежеперегнанной воде очищенной. Все при меняемые вспомогательные материалы, а также посуда для их приготовления и хранения должны быть предварительно простери-лизованы, а полученные растворы обязательно профильтрованы (а не процежены).
Концентрированные растворы после приготовления подвергают полному химическому контролю (подлинность, количественное со держание действующих веществ). Все приготовленные концентри рованные растворы записывают в лабораторный журнал, а на эти кетке сосуда, в котором они хранятся, отмечают: название и концентрацию раствора, номер серии и анализа, дату приготовле ния.
Запасы концентрированных растворов сохраняют в плотно уку поренных бутылях в прохладном и защищенном от света месте при температуре 20—22 °С или в холодильнике (3—5 °С).
В аптеках концентрированные растворы готовят в таких количе ствах, которые могут быть использованы в течение установленных для них сроков годности. Предельные сроки хранения для отдель ных растворов установлены в зависимости от их стойкости от 2 до 30 дней.
Если раствор является средой для размножения микроорганизмов, то срок его хранения невелик, например, 5 и 20 %-ные растворы глю козы хранят в течение двух суток. С увеличением концентрации раствора глюкозы до 40 и 50 % срок его хранения увеличивается до 15 суток. Последнее связано с тем, что повышается осмотическое дав ление раствора, что снижает условия выживания микроорганизмов.
Изменение цвета, помутнение растворов, появление хлопьев, налетов — признак их непригодности, даже если срок годности не истек.
Приготовление концентрированных растворов. Концентрирован ные растворы готовят массо-объемным методом с использованием мерной посуды. Необходимое количество воды можно также рассчи тать, используя коэффициенты увеличения объема или значения плотности раствора (см. приложение 3 учебника).
Например, необходимо приготовить 1 л 20 %-ного (1:5) раствора калия бромида.
1. Приготовление раствора в мерной посуде.
В стерильную мерную колбу емкостью 1 л помещают через во ронку отвешенные на технических весах 200,0 г калия бромида и растворяют в небольшом количестве свежепрокипяченной (охлаж денной) воды очищенной. Затем воду доливают до метки. Раствор фильтруют в материальную склянку из темного стекла с притертой пробкой, проверяют на подлинность, чистоту и количественное со держание, наклеивают этикетку с обозначением названия и концен трации раствора, даты его приготовления, номеров серии и анализа.
2. Приготовление раствора с использованием КУО.
Если учесть коэффициент увеличения объема, равный для калия бромида 0,27 мл/г, то объем, занимаемый 200,0 г калия бромида, равен 54 мл (200,0*0,27), тогда воды для приготовления раствора необходимо 946 мл (1000 мл — 54 мл). В этом случае использова ние мерной посуды не требуется.
В подставку отмеривают 946 мл свежепрокипяченной (охлажден ной) воды очищенной и растворяют в ней 200,0 г калия бромида. Далее поступают, как указано выше.
3. Приготовление раствора с учетом его плотности.
Плотность 20 %-ного раствора калия бромида — 1,144, значит, 1 л этого раствора должен иметь массу 1144,0 г (согласно формуле Р = V-d, где Р — масса раствора, V — объем и d — плотность). Так как в дан ном раствора калия бромид берется по массе, воды должно быть 1144,0 — 200,0 = 944,0 г. Объем раствора при этом будет 1 л, а его масса — 1144,0 г.
В подставку отмеривают 944 мл свежепрокипяченной воды очи щенной и растворяют в ней 200,0 г калия бромида. Если необходи мое количество воды отмерить невозможно, ее отвешивают в предва рительно старированную подставку. После растворения фильтруют, как было указано выше.
При определении количества растворителя, необходимого для при готовления 20 %-ного раствора калия бромида различными способа ми (по плотности раствора и с использованием коэффициента увели чения объема), получаем отличающиеся на 2 мл данные (946 и 944 мл соответственно), что можно объяснить ошибкой опыта.
Лекарственные вещества (кристаллогидраты) отвешивают с учетом фактического содержания влаги.
Например, необходимо приготовить 1 л 50 %-ного раствора глю козы (влажность 10 %). Глюкозу отвешивают с учетом фактическо го содержания в ней влаги, количество которой рассчитывают по формуле:
а ■ 100
x = ,
100 - b
где а — количество безводной глюкозы, указанное в прописи, г; b — содержание влаги в глюкозе, %.
500 ■ 100
x = = 555,5 г.
100 - 10
В мерную колбу наливают небольшое количество горячей воды, растворяют 555,5 г глюкозы. После полного растворения вещества и охлаждения раствор доводят водой до объема 1 л и фильтруют. Проводят полный химический анализ (подлинность, чистота, коли чественный состав).
В зависимости от результата количественного анализа концент рированные растворы соответственно разбавляют водой или укреп ляют добавлением сухого лекарственного вещества до необходимой концентрации.
1. Если раствор оказался крепче требуемого, его необходимо раз бавить водой до нужной концентрации, количество которой рассчи тывают по формуле:
X = A (C - в) в '
где X — количество воды, необходимое для разбавления приготовленного рас твора, мл;
А — объем приготовленного раствора, мл; B — требуемая концентрация раствора, %; С — фактическая концентрация раствора, %.
Например, следовало приготовить 3 л 20 %-ного (1:5) раствора калия бромида. Анализ показал, что раствор содержит 23 % лекар ственного вещества. Используя приведенную выше формулу, нахо дят количество воды, необходимое для разбавления раствора:
3000(23 - 20) 9000 лгп
X = - = = 450 мл.
20 20
Этот расчет можно произвести другим способом, без использо вания формулы. Для этого находят массу калия бромида, которая содержится в 3000 мл 23 %-ного раствора калия бромида:
23,0 — 100 мл 23,0 ■ 3000
оппп х = = 690,0 г.
х — 3000 мл Ю0
Из этого количества (690,0 г) можно приготовить 3450 мл 20 %-ного раствора калия бромида:
20 0 г 100 мл 100 ■ 690, 0
20,0 г 100 мл х = = з450 мд_
690,0 г — х мл 20, 0
Следовательно, чтобы получить раствор требуемой концентрации, к нему необходимо добавить 450 мл свежепрокипяченной и охлаж денной воды очищенной и снова проверить концентрацию.
2. Если раствор оказался слабее требуемого, его необходимо ук репить добавлением лекарственного вещества, количество которого рассчитывают по формуле:
X = A (C - B)
100 ■ d - B
где X — количество сухого вещества, которое следует добавить для укрепления раствора, г; А — объем приготовленного раствора, мл; B — требуемая концентрация раствора, %; С — фактическая концентрация раствора, %; d — плотность раствора необходимой концентрации.
Например, следовало приготовить 1 л 20 %-ного раствора калия бромида. Анализ показал, что раствор содержит 18 % лекарственно го вещества (что так же, как и в первом случае, не соответствует допустимым нормам отклонений).
Используя приведенную выше формулу, находят количество ка лия бромида:
X = 1000 (20 - 18) = 2000 = 21>18 Г) (100 ■ 1,144) - 20 94,4
то есть для укрепления раствора необходимо добавить 21,18 г калия бромида. После укрепления раствора его снова фильтруют и анали зируют.
Допустимые отклонения концентрации в растворах, которые со держат вещества до 20 % включительно, составляют ±2 % от обо значенной; в растворах с концентрацией 20 % и выше — ±1 %.
Структурно-логическая схема технологии концентрированных рас творов приведена на схеме 7.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ
ПРИГОТОВЛЕНИЕ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КОНЦЕНТРИРОВАННЫХ РАСТВОРОВ И СУХИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Очень важным вопросом при приготовлении жидких лекарствен ных форм массо-объемным методом является определение общего объема, который рассчитывают суммированием всех объемов жид ких ингредиентов (в соответствии с приказом МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.). В общий объем входят: растворитель, водные и спирто вые растворы лекарственных веществ, настойки, жидкие экстракты и все другие прописанные жидкости, которые выписываются в ре цептах в миллилитрах.
Если необходимо установить объем жидких лекарственных форм, в состав которых входят вязкие, летучие, а также жидкости с боль шей плотностью, учитывают их плотность. Количество сухих веществ при определении общего объема не учитывается. При определении общего объема необходимо учитывать способ прописывания раство рителя. Например:
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 2,0
Tincturae Valerianae 6 ml
Sirupi simplicis 10 ml
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В приведенной прописи указано количество растворителя. В этом случае расчет общего объема микстуры производится суммировани ем объемов жидких ингредиентов: 200 мл воды очищенной + 6 мл настойки валерианы + 10 мл сиропа сахарного, что составит 216 мл. Микстуру можно приготовить с использованием концентрированно го раствора натрия гидрокарбоната 5 %-ного (1:20).
Расчет: Раствора натрия гидрокарбоната 5 % (1:20) 20-2,0 = 40 мл
Воды очищенной 200 - 40 = 160 мл
ППК
Дата № рецепта
Aquae purificatae 160 ml
Solutionis Natrii hydro-
carbonatis 5 % (1:20) 40 ml
Sirupi simplicis 10 ml (или 13,0)
Tincturae Valerianae 6 ml
V K = 216 ml
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Если количество растворителя указано «до определенного объе ма», то жидкие ингредиенты включаются в объем водного раствора. Например:
Rp.: Nartii hydrocarbonatis 2,0
Tincturae Valerianae 6 ml
Sirupi simplicis 10 ml
Aquae purificatae ad 200 ml M. D. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Общий объем микстуры в данном случае равен 200 мл. Количе ство воды очищенной: 200 — (40 + 6 + 10) = 144 мл.
ППК
Дата № рецепта
Aquae purificatae 144 ml
Solutionis Natrii hydro-
carbonatis 5 % (1:20) 40 ml
Sirupi simplicis 10 ml (или 13,0)
Tincturae Valerianae 6 ml
V K = 200 ml
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Необходимо обратить внимание, что в микстуре прописан сироп сахарный по объему, но так как это вязкая жидкость, дозировать его можно и по массе с учетом плотности, которая равна 1,3 г/мл (то есть вместо 10 мл сиропа отвешивают 1,3*10 = 13,0 г).
Что касается настойки валерианы, то ее отмеривают пипеткой или мерным цилиндром и добавляют в последнюю очередь к готовой мик стуре. Это объясняется тем, что при добавлении спиртовых растворов к водным происходит выделение нерастворимых в воде веществ.
Если экстракционные препараты добавлять в последнюю очередь, то замена растворителя в большом объеме раствора будет происхо дить с резким изменением концентрации спирта этилового, в ре зультате чего образуется много центров кристаллизации, взвесь по лучается мелкодисперсная, длительно находится во взвешенном состоянии, легко дозируется. Если экстракционные препараты от меривать в первую очередь и к ним добавлять водный раствор — замена растворителя будет происходить медленно, в результате чего образуется меньше центров кристаллизации, осадок получается круп нозернистым (хлопьевидным).
При добавлении настоек к концентрированным растворам солей происходит явление высаливания экстрактивных веществ из настоек в виде крупных частиц.
При приготовлении микстур из концентрированных растворов ру ководствуются следующими правилами:
в первую очередь во флакон для отпуска отмеривают воду очи щенную, затем концентрированные растворы ядовитых и силь нодействующих веществ, а затем концентрированные раство ры лекарственных веществ общего списка в порядке их выписывания в рецепте;
микстуры не процеживают и готовят сразу во флаконе для отпуска.
Учитывая все эти требования по выше приведенной рецептурной прописи, микстуру готовят следующим образом: в отпускной фла кон отмеривают 160 мл воды очищенной, затем сюда же отмеривают 40 мл 5 %-ного раствора натрия гидрокарбоната, 10 мл сиропа са харного и в последнюю очередь 6 мл настойки валерианы. Флакон укупоривают и оформляют к отпуску.
При отсутствии концентрированных растворов микстуры гото вят с учетом процентного содержания сухих лекарственных веществ в общем объеме раствора (см. с. 241—242).
1. Если в состав жидкой лекарственной формы входят сухие
лекарственные вещества в суммарном количестве до 3 %, концент-
рированные растворы которых отсутствуют, то их растворяют
в отмеренном количестве прописанной воды или другой жидкости
без учета КУО. Например:
Rp.: Analgini 3,0
Kalii bromidi 4,0
Tincturae Belladonnae 8 ml Tincturae Valerianae 10 ml Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Опалесцирующая микстура, в состав которой входят сильнодей ствующие вещества (анальгин и настойка красавки, приготовленная на 40 % спирте), светочувствительное вещество калия бромид и на стойка валерианы, приготовленная на 70 % спирте.
Проверку разовых и суточных доз анальгина и настойки красав ки осуществляют путем сравнения их с высшими разовыми и суточ ными дозами для приема внутрь в последовательности, как указано
на с. 241.
Общий объем микстуры: 200 мл + 10 мл + 8 мл = 218 мл. 3,0 г анальгина (концентрат которого отсутствует) в объеме 218 мл составят:
218 мл — 3,0 г 3,0 ■ юо
Л _ _ х = = 1,7%, то есть меньше 3 % .
100 мл — х 218
При растворении 3,0 г анальгина (КУО = 0,68 мл/г) объем уве личится на 2,04 мл (0,68-3,0 = 2,04).
Для микстуры объемом более 200 мл отклонение от нормы допус кается ±1 %. Для объема 218 мл это отклонение составит 2,18 мл. Как видно, отклонение в объеме, который занимает 3,0 г анальгина, не превышает допустимой нормы, так как 2,18 мл больше, чем 2,04 мл. Поэтому в таких случаях КУО не учитывают.
Расчет: Раствора калия бромида 20 % (1:5) 5-4 = 20 мл
Воды очищенной 200 — 20 = 180 мл
В подставку отмеривают 180 мл воды очищенной, в которой рас творяют 3,0 г анальгина. Раствор процеживают в отпускной флакон и добавляют сначала 20 мл 20 %-ного раствора калия бромида, за тем 8 мл настойки красавки, в последнюю очередь — 10 мл настойки валерианы. Укупоривают и оформляют к отпуску.
2. Жидкие лекарственные формы с содержанием сухих веществ
в суммарном количестве 3 %о и более готовят с использованием кон-
центрированных растворов или в мерной посуде или объем воды,
требуемый для растворения сухих веществ, определяют путем
расчета, учитывая КУО.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi 5 % 200 ml
Glucosi 60,0
Natrii bromidi 3,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура — раствор, в состав которого входит светочувствитель ное вещество — натрия бромид, сильно гигроскопическое вещество — кальция хлорид и глюкоза, прописанная в концентрации больше 3 %. Микстуру готовят, используя концентрированные растворы.
Кальция хлорид — сильно гигроскопическое вещество, расплы-
вающееся на воздухе до консистенции сиропообразного раствора.
Пользоваться кристаллическим кальция хлоридом неудобно (крис-
таллы мокрые и пачкают весы; при взвешивании нет уверенности в
точном дозировании, так как неизвестно содержание в данной соли
гигроскопической воды). Во избежание порчи лекарственного веще-
ства и неточной дозировки кальция хлорида из него готовят концен-
трированный раствор 50 или 20 %-ный, который применяют для
приготовления жидких лекарственных препаратов. Раствор устой-
чив и хорошо сохраняется длительное время.
Расчет: Раствора кальция хлорида 50 % (1:2) 10,0-2 = 20 мл
Раствора глюкозы 50 % (1:2) 60,0-2 = 120 мл
Раствора натрия бромида 20 % (1:5) 3,0-5 = 15 мл
Воды очищенной 200 - (20 + 120 + 15) = 45 мл
Во флакон для отпуска отмеривают 45 мл воды очищенной, 20 мл 50 %-ного концентрированного раствора кальция хлорида, 120 мл 50 %-ного концентрированного раствора глюкозы, 15 мл 20 %-ного концентрированного раствора натрия бромида.
В случае отсутствия концентрированного раствора глюкозы ко личество растворителя рассчитывают, используя коэффициент уве личения объема для глюкозы. При растворении 60,0 г глюкозы объем раствора увеличится на 41,4 мл (0,69*60 = 41,4). Поэтому количе ство воды очищенной для получения 200 мл раствора будет равным 123,6 мл (200 - 20 - 15 - 41,4 = 123,6).
В 123,6 мл подогретой воды растворяют 60,0 г глюкозы, раствор охлаждают, процеживают во флакон для отпуска и добавляют рас считанное количество концентрированных растворов кальция хло рида и натрия бромида.
- Если в рецепте выписаны лекарственные вещества в сухом виде порознь в количестве менее 3 %, а в сумме в количестве более 3 %о, то при расчете воды необходимо учитывать объем, занимае мый каждым из лекарственных веществ.
- Жидкие лекарственные формы, в которых как растворитель используют не воду очищенную, а ароматные воды1 или другие жид кости (пертуссин, водные вытяжки из растительного сырья, поли-этиленоксид-400, спирт этиловый и др.), готовят без использования концентрированных растворов лекарственных веществ и учета КУО при растворении веществ.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 2,0
Natrii benzoatis 1,5
Liquoris Ammonii anisati 4 ml
Sirupi sacchari 10 ml
Aquae Menthae 100 ml
1 Приготовление ароматной воды (укропа, мяты) приведено в приложениях 9 и 10 приказа МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Опалесцирующая микстура с нашатырно-анисовыми каплями, которые добавляют к водным растворам особым методом.
В подставку отмеривают 100 мл мятной воды, в которой раство ряют 2,0 г натрия гидрокарбоната и 1,5 г натрия бензоата. Раствор процеживают во флакон для отпуска. В отдельной баночке к 10 мл сахарного сиропа добавляют 4 мл нашатырно-анисовых капель, пе ремешивают и переносят во флакон для отпуска.
Если сахарный сироп в прописи не указан, то нашатырно-анисо-вые капли предварительно смешивают с приблизительно равным ко личеством водного раствора.
При непосредственном добавлении нашатырно-анисовых капель к водным растворам электролитов выделяется анетол, содержащий ся в анисовом масле, который осаждается в виде хлопьев на стенках флакона.
СТАНДАРТНЫЕ ФАРМАКОПЕЙНЫЕ РАСТВОРЫ
Стандартные фармакопейные растворы (жидкости) — это вод ные растворы (заводского производства) некоторых лекарствен ных веществ в строго определенной концентрации, указанной в со ответствующих статьях ГФ.
К ним относятся растворы твердых, жидких или газообразных веществ (раствор калия ацетата, жидкость Бурова, кислота хлорис товодородная, раствор аммиака, перекись водорода, формалин и др.). При приготовлении жидких лекарственных форм из перечисленных стандартных растворов руководствуются положениями «Инструкции по приготовлению в аптеках лекарственных форм с жидкой диспер сионной средой» (приказ МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.). Эти жидкости легко смешиваются с водой, и их растворы готовят непо средственно во флаконе для отпуска, в который сначала отмеривают воду, а потом рассчитанное количество жидкости. При необходимо сти раствор процеживают.
Стандартные фармакопейные растворы могут выписываться под двумя названиями: условным и химическим (табл. 17), от чего зави сит расчет их количества.
Если в рецептурной прописи жидкость прописана под условным названием, то при расчетах концентрацию стандартного раствора при нимают за единицу (100 %).
Если указано химическое название, то при расчетах исходят из фактического содержания веществ в стандартных растворах, исполь зуя следующую формулу:
X = V ■ ^,
A
где X — объем стандартной жидкости, мл;
V — объем раствора, который необходимо приготовить, мл; B — прописанная концентрация раствора, %;
A — фактическая концентрация стандартной жидкости, которая подлежит разведению, %.
Количество воды в обоих случаях рассчитывают по разности меж ду общим объемом приготовляемого раствора и рассчитанным ко личеством стандартной жидкости.
Раствор перекиси водорода применяют в качестве дезинфициру ющего и дезодорирующего средства для промываний и полосканий при стоматите, ангине, гинекологических заболеваниях и др.
В ГФ X приведены два раствора перекиси водорода: разведенный (Solutio Hydrogenii peroxydi diluta) и концентрированный — пергид роль (Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata seu Perhydrolum). Если в рецепте врач прописал раствор перекиси водорода, не указав его кон центрацию, то следует отпустить 3 %-ный раствор. При приготовле нии внутриаптечной заготовки раствора перекиси водорода 3 %-ного в качестве стабилизатора добавляют 0,05 %-ного натрия бензоата.
Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 2 % 60 ml Da. Signa. Для промывания гнойной раны
В данном случае прописан 2 %-ный раствор перекиси водорода под химическим названием. Его можно приготовить разведением или пергидроля, или раствора перекиси водорода 3 %-ного водой, исхо дя из фактического содержания перекиси водорода в исходном рас творе. Расчет ведут по приведенной выше формуле:
2 ■ 60 мл
Раствора перекиси водорода 3 % x = = 40 мл
3
Воды очищенной 60 - 40 = 20 мл
или
2 ■ 60 мл
Пергидроля 30 % x = = 4,0 г
Воды очищенной 60 - 4 = 56 мл
В подобранный флакон для отпуска из оранжевого стекла отме ривают 20 мл воды очищенной и добавляют 40 мл раствора переки си водорода 3 %-ного. Оформляют к отпуску.
Rp.: Solutionis Perhydroli 5 % 200 ml Da. Signa. Для промывания раны
В данном случае раствор перекиси водорода выписан под услов ным названием. При расчетах концентрация стандартного пергид роля принимается за единицу, то есть за 100 %.
Расчет: Пергидроля 200 5
5,0 — 100 мл x = — = 10,0 г
x — 200 мл 100
Воды очищенной 200 - 10 = 190 мл
Раствор формальдегида (формалина) применяют как дезинфи цирующее и дезодорирующее средство для мытья рук, обмывания кожи при повышенной потливости (0,5—1 %-ные растворы), для дезинфекции инструментов (0,5 %-ный раствор), для спринцеваний
1:2000—1:3000.
Rp.: Solutionis Formalini 5 % 100 ml
Da. Signa. Для дезинфекции помещений
Раствор выписан под условным названием.
x
Расчет: Раствора формальдегида 36,5—37,5 %
5 ■ 100
= 5 мл
100
Воды очищенной 100 - 5 = 95 мл Во флакон для отпуска из оранжевого стекла отмеривают 95 мл воды очищенной и 5 мл стандартного раствора формальдегида. Оформ ляют к отпуску.
Для приготовления растворов формалина можно применять рас творы формальдегида с содержанием последнего менее 36,5 %, но с учетом фактического его содержания. В аптеку может поступать фор малин, содержащий 30—35 % формальдегида.
По приведенной выше прописи раствора с концентрацией фор мальдегида 36,5—37,5 % нужно взять 5 мл, но допустим, что в ап теке имеется 34 %-ный раствор формальдегида.
Тогда данную лекарственную форму готовят с учетом коэффици ента пересчета (КП):
КП = 37 = 1,08.
34
На штангласе наклеивают этикетку «Формалин 34 % . КП = 1,08».
Следовательно, если в рецепте выписано 5 мл формалина (в рас чете на фармакопейный), то при использовании формалина, содер жащего 34 % формальдегида, последнего нужно взять 5,4 мл (5-1,08 = 5,4), воды очищенной 94,6 мл (100 - 5,4 = 94,6). В пас порте письменного контроля указывается фактическая концентра ция формалина.
Таким образом, для приготовления раствора по данному рецепту во флакон для отпуска помещают 94,6 мл воды и 5,4 мл 34 %-ного раствора формальдегида. Укупоривают и оформляют к отпуску.
Rp.: Solutionis Formaldegydi 10 % 100 ml
Da. Signa. По 1 чайной ложке на стакан воды для обмывания ног
В данном случае прописан раствор формальдегида под химичес ким названием.
Расчет: Раствора формальдегида 37 %-ного
10 ■ 100 „„
x = = 27 мл
37
Воды очищенной 100 - 27 = 73 мл
Раствор жидкости Бурова оказывает вяжущее и местное противо воспалительное действие, в больших концентрациях обладает умерен ными антисептическими свойствами. Применяют его в разведенном виде (в 10—20 и более раз) для полосканий, примочек, спринцеваний, при воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек.
Rp.: Solutionis Liquoris Burovi 10 % 100 ml Da. Signa. Примочка
В данном случае стандартная жидкость выписана под условным названием. Объем раствора равен 100 мл. Во флакон отмеривают 90 мл воды очищенной и 10 мл 8 %-ного раствора основной уксусно-алюминиевой соли, оформляют к отпуску.
Если же прописан раствор алюминия ацетата основного (хими ческое название), то при расчетах исходят из его фактического со держания в жидкости Бурова, то есть 8 %.
Rp.: Solutionis Aluminii subacetatis 0,8 % 100 ml Da. Signa. Примочка
В данном случае расчет производят по формуле:
0,8 ■ 100 1Г1
x = = 10 мл 8 % -ного раствора алюминия ацетата основного.
8
Раствор калия ацетата. Это раствор калия карбоната или гидро карбоната в разведенной уксусной кислоте. Применяют как моче гонное средство при отеках, связанных с нарушением кровообраще ния. Встречаются варианты прописей:
1. Rp.: Liquoris Kalii acetatis 10 % 200 ml
- Rp.: Liquoris Kalii acetatis ex 20,0 200 ml
- Rp.: Solutionis liquoris Kalii acetatis 10 % 200 ml Лекарственный препарат по всем прописям готовят из раствора
калия ацетата, принимая его за единицу (100 %), то есть берут по 20 мл фармакопейной жидкости и по 180 мл воды очищенной.
Rp.: Solutionis Kalii acetatis 10 % 200 ml
Da. Signa. По 1 столовой ложке 4 раза в день
В данном случае раствор выписан под химическим названием, поэтому расчет ведут по приведенной выше формуле:
10 ■ 200 ^n n
Раствора калия ацетата x = = 58, 8 « 59 мл
34
Воды очищенной 200 - 59 = 141 мл
Раствор кислоты хлористоводородной предназначен, в основном, для внутреннего применения в форме капель и микстур при недоста точной кислотности желудочного сока. Учитывая, что ее назначают как взрослым, так и детям, способы прописывания и концентрация кислоты хлористоводородной при этом могут быть различными. По этому расчеты, связанные с приготовлением этих растворов, требуют особого внимания.
Во всех случаях, когда прописана кислота хлористоводородная без обозначения концентрации, отпускают разбавленную хлористоводо родную кислоту (Addum hydrochloricum dilutum 8,3 %). Отпускают столько, сколько прописано в рецепте.
Rp.: Acidi hydrochlorici 4 ml
Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке
3 раза в день перед едой
Во флакон для отпуска отмеривают 200 мл воды очищенной, за тем 4 мл кислоты хлористоводородной разбавленной 8,3 % и взбал тывают до полного смешения жидкостей. Оформление растворов кис лоты хлористоводородной к отпуску не отличается какими-либо особенностями.
Если прописан раствор хлористоводородной кислоты (с обозначе нием концентрации) для внутреннего употребления, то для приго товления его используют кислоту хлористоводородную разбавлен ную (8,3 %), принимая ее при расчетах за единицу (100 %).
Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 100 ml Da. Signa. По 1 чайной ложке 3 раза в день перед едой
Расчет: Кислоты хлористоводородной разбавленной 2 мл Воды очищенной 100 - 2 = 98 мл
Однако, учитывая летучесть хлористого водорода, для повышения точности приготовляемых растворов рекомендуется в работе пользо ваться заранее приготовленным разведением этой кислоты (внутри-аптечной заготовкой) Solutio Acidi hydrochlorici diluti (1:10), в кото ром содержится хлористого водорода 0,83 %.
Раствор кислоты хлористоводородной разбавленной (1:10) гото вится путем разбавления кислоты хлористоводородной (8,3 %) соот ветствующим количеством воды. Например, для приготовления 1 л раствора необходимо взять 900 мл воды очищенной и добавить 100 мл кислоты хлористоводородной (8,3 %).
Этого раствора берут в 10 раз больше против прописанного ко личества кислоты в рецепте.
Расчет: Раствора кислоты хлористоводородной разбавленной (1:10) 2-10 = 20 мл Воды очищенной 100 - 20 = 80 мл Для приготовления микстуры по вышеуказанному рецепту во фла кон для отпуска отмеривают 80 мл воды очищенной и 20 мл раство ра кислоты хлористоводородной разбавленной (1:10).
Кислота хлористоводородная (24,8—25,2 %) используется в ап теке как реактив, а также ее применяют для наружных целей при приготовлении жидкости Демьяновича (авторская пропись), в рас четах принимая ее за единицу.
Жидкость Демьяновича состоит из двух растворов, предназна ченных для лечения больных чесоткой.
Rp.: Solutionis Natrii thiosulfatis 60 % 100 ml Da. Signa. Наружное (Раствор № 1)
Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 6 % 100 ml Da. Signa. Наружное (Раствор № 2)
Совместное применение двух растворов основано на способности натрия тиосульфата распадаться в кислой среде, выделяя серу и серы диоксид, которые обладают противопаразитарным действием. При готовление раствора № 1 смотри на с. 242—243.
Для приготовления раствора № 2 кислоты хлористоводородной 24,8—25,2 % следует взять 6 мл. Тогда кислоты хлористоводород ной разбавленной (8,3 %) необходимо взять в 3 раза больше (см. ГФ X, ст. 18, с. 55), то есть 18 мл, а воды соответственно 82 мл.
Раствор уксусной кислоты. Исходная уксусная кислота может быть разбавленная (29,5—30,5 %) или концентрированная (98 %). В медицинской практике применяют 5—8 %-ные растворы уксус ной кислоты для наружного применения (обтирания). При приго товлении этих растворов всегда исходят из ее фактического содер жания в исходном растворе. Если в рецепте концентрация кислоты не обозначена, то готовят 30 %-ный раствор кислоты уксусной.
Rp.: Solutionis Acidi acetici 5 % 100 ml Da. Signa. Для обтирания
Для приготовления этого раствора лучше использовать кислоту уксусную разбавленную.
5 100
Расчет: Кислоты уксусной разбавленной x = = 17 мл
30
Воды очищенной 100 - 17 = 83 мл
Во флакон для отпуска отмеривают 83 мл воды и добавляют 17 мл разбавленной уксусной кислоты.
Раствор аммиака представляет собой 10 %-ный раствор аммиака в воде, который применяют как средство скорой помощи для возбуж дения дыхания и выведения больных из обморочного состояния. Иног да применяют внутрь в качестве рвотного средства (по 5—10 капель на 100 мл воды); при укусах насекомых применяют наружно в виде примочек; в хирургической практике — для мытья рук (25 мл на 5 л теплой кипяченой воды). Если выписан раствор аммиака без указа ния концентрации, то всегда имеется в виду фармакопейный препа рат, содержащий 10 % аммиака (Solutio Ammonii caustici) — наша тырный спирт.
При приготовлении растворов аммиака требуемой по рецепту кон центрации в расчетах всегда исходят из фактического содержания аммиака в растворе.
Rp.: Solutionis Ammonii caustici 0,5 % 500 ml Da. Signa. Для мытья рук
0,5 ■ 500
Расчет: 10 %-ного раствора аммиака x = = 25 мл
10
Воды очищенной 500 - 25 = 475 мл
Для приготовления раствора по данной прописи во флакон для отпуска отмеривают 475 мл воды очищенной и 25 мл 10 %-ного рас твора аммиака.
Концентрация аммиака в растворе изменяется, поэтому требуется периодически ее контролировать, а при необходимости — укреплять раствор добавлением более крепкого 25—27 %-ного раствора аммиака (ГФ X, с. 868). При смешивании жидкостей пользуются следующи ми формулами:
X = M_ia-c}_ у = м _x,
b - c
где X — количество крепкого раствора, которое необходимо взять в работу для укрепления слабого раствора, мл; М — количество раствора, которое необходимо приготовить, мл; а — желаемая крепость этого раствора, %; b — концентрация имеющегося крепкого раствора, %; c — концентрация имеющегося слабого раствора, %; Y — количество имеющегося слабого раствора, мл.
Например, необходимо приготовить 10 л 10 %-ного раствора аммиака из имеющегося 5 %-ного раствора путем смешивания его с 25 %-ного раствором аммиака:
X = 10 (10 - 5) = 2,5 л; Y = 10 -2,5 = 7,5 л.
25 - 5
Таким образом, чтобы получить 10 л 10 %-ного раствора аммиа ка, необходимо взять 7,5 л 5 %-ного раствора и 2,5 л 25 %-ного рас твора аммиака.
НЕВОДНЫЕ РАСТВОРЫ
В медицинской практике широкое применение находят растворы на неводных растворителях (неводные растворы) в качестве примо чек, полосканий, смазываний, обмываний, интраназальных капель, ингаляций.
В зависимости от свойств растворителя различают неводные рас творы на летучих, нелетучих и комбинированных растворителях.
К летучим жидкостям, которые применяются в качестве раство рителей, относятся спирт этиловый, хлороформ, эфир. К нелетучим — глицерин, жирные масла (персиковое, миндальное, подсолнечное), масло вазелиновое, димексид, ПЭО-400 и др., характеристика кото рых представлена выше в разделе «Растворители». Естественно, что чем больше используется растворителей, тем разнообразнее рецеп тура этой группы растворов.
Приготовление растворов на летучих растворителях. В данном случае необходимо учитывать возможность значительных потерь рас творителя и соответствующее увеличение концентрации раствора за счет испарения в процессе приготовления. Во избежание этих по терь нежелательны такие операции как нагревание, фильтрование или процеживание. Кроме того спирт этиловый, эфир, за исключе нием хлороформа, огнеопасны, поэтому растворение в данном слу чае следует производить при соблюдении техники безопасности (вдали от огня).
Спиртовые, эфирные и хлороформные растворы приготовляют не посредственно в отпускных флаконах. Флаконы должны быть чис тыми и сухими, так как вода плохо смешивается с органическими растворителями (кроме спирта) и изменяет их растворяющую спо собность.
При приготовлении спиртовых растворов, в отличие от водных, в сухой флакон для отпуска помещают сначала растворяемое лекар ственное вещество (если оно объемное и рыхлое, то используют сухую воронку), а затем растворитель, так как всыпание порошка через смоченное спиртом горлышко флакона затруднительно.
Процеживание этих растворов производят в случае необходимос ти через маленький комок сухой ваты при помощи воронки, при крытой стеклом. Процеживание эфирных растворов особенно неже лательно. Процеженный эфирный раствор необходимо взвесить и убыль растворителя восполнить прибавлением эфира. В качестве летучего растворителя наиболее часто в аптечной практике исполь зуется спирт этиловый.
Спиртовые растворы. Спирт этиловый и его водные рас творы применяют для растворения многих лекарственных веществ (органических кислот, оснований алкалоидов, эфирных масел, йода, камфоры, резорцина, ментола, перекиси водорода, формалина и дру гих веществ). Спирт этиловый может применяться и как лекарствен ное средство, имеющее дезинфицирующее, освежающее и раздража ющее свойства, для компрессов и т. д.
Приготовление спиртовых растворов лекарственных веществ рег ламентируется «Инструкцией по приготовлению в аптеках лекарст венных форм с жидкой дисперсионной средой» (приказ МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г.).
Если в рецепте не указана концентрация спирта этилового, то используют 90 %. Исключение составляет 10 %-ный раствор йода, который готовят с использованием 95%спирта по прописи ГФ X ст. 356, а также некоторые растворы, согласно утвержденной нор мативно-технической документации (см. приложение 3 учебника). Если крепость этилового спирта указана в процентах, следует по нимать объемные проценты.
Rp.: Acidi salicylici 0,3
Spiritus aethylici 30 ml Misce. Da. Signa. Протирать ступни ног
Рецепт должен быть оформлен штампом лечебного учреждения, личной печатью и подписью врача, печатью лечебного учреждения «Для рецептов».
Для приготовления 1 % -ного раствора кислоты салициловой используют 70 % спирт (см. приложение 3).
В чистый сухой флакон с хорошо подобранной пробкой помеща ют 0,3 г кислоты салициловой, отмеривают мерным цилиндром 30 мл 70 % этилового спирта и быстро закрывают пробкой с целью предот вращения улетучивания спирта. Лекарственный препарат оформля ют сигнатурой.
Если в аптеке готового 70 % спирта не оказалось, то его готовят из спирта имеющейся концентрации.
Разбавление спирта этилового водой до нужной концентрации тре бует проведения соответствующих расчетов. Для этого используют алкоголеметрические таблицы ГФ XI: № 3 — таблица для получе ния спирта различной крепости при 20 °С, № 4 — таблица, показы вающая количество (в мл при 20 °С) воды и спирта различной крепо сти, которые необходимо смешать, чтобы получить 1 л спирта крепостью 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 %.
В аптеки, как правило, поступает спирт с содержанием в нем безводного спирта свыше 96 % (96,1—96,7). Поэтому для приготов ления стандартных водно-спиртовых растворов разбавляют имею щийся крепкий спирт, пользуясь таблицей № 5 (ГФ XI), в которой указывается (в мл при 20 °С) количество воды и спирта различной крепости (95,1—96,5), которые необходимо смешивать, чтобы полу чить 1 л (при 20°С) спирта крепостью 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65,
70, 75, 80, 85, 90, 95 %.
В приказе МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г. приведены табли цы, в которых указывается соответствие объемов (мл) этилового спир та различной концентрации массе (г) спирта (при 20 °С).
Концентрация исходного спирта дана в объемных процентах для
95, 96, 96,1, 96,2, 96,3, 96,4, 96,5, 96,6, 96,7 %.
Для расчетов также используют формулу разбавления:
A
где X — количество крепкого спирта, мл;
V — количество этилового спирта требуемой концентрации, мл; А — концентрация крепкого спирта, мл; В — требуемая концентрация, % .
Для приготовления 70 % спирта по вышеприведенному рецепту количество 90 % спирта составляет 23,3 мл:
30 ■ 70
x = = 23, 3 мл.
90
Количество воды, необходимое для приготовления 70 % спирта, нельзя рассчитывать путем вычитания объема 90 % спирта из обще го объема раствора, так как необходимо учитывать контракцию — уменьшение в объеме (см. с. 225). Найденное количество 90 % спир та (23,3 мл) отмеривают мерным цилиндром при 20 С, добавляют примерно 7 мл воды, раствор перемешивают и охлаждают до 20 °С, а затем доводят водой до нужного объема 30 мл. При отсутствии необходимой мерной посуды количество воды для разбавления спирта этилового рассчитывают по таблице № 3:
на 1000 мл 90 % спирта — 310 мл воды
на 23,3 мл 90 % спирта — х мл воды
23,3 310
x = = 7,22 мл.
1000
По таблице № 4 (ГФ XI) можно рассчитать количество обоих ком понентов:
Спирта 90 % — 23,34 мл Воды — 7,2 мл
Поскольку предметно-количественный учет в аптеках ведут по массе, одновременно производят перерасчет объемных единиц в ве совые.
Коэффициент увеличения объема при растворении порошков, про писанных в количестве более 3 %, в спиртовых растворах не учиты вают (КУО для спиртовых растворов и суспензий используют только при анализе лекарственной формы).
Rp.: Acidi salicylici 1,5
Laevomycetini 3,0
Camphorae 1,0
Sp. aethylici 50 ml
Tincturae Calendulae 10 ml
Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица
Во флакон для отпуска помещают 3,0 г левомицетина, 1,5 г кис лоты салициловой, 1,0 г камфоры, добавляют 50 мл 90 % спирта этилового и взбалтывают. После растворения веществ добавляют 10 мл настойки календулы.
Приготовление растворов на нелетучих растворителях. Раство ры лекарственных веществ на нелетучих растворителях готовят по массе, так как значительная вязкость указанных растворителей при водит к большим потерям при отмеривании. Масса таких растворов складывается из суммы количеств лекарственных веществ и раство рителя. Учитывая, что растворение в вязких растворителях проте кает медленно, целесообразно проводить его при нагревании с уче том свойств лекарственных веществ. Однако в этом случае необходимо избегать приготовления насыщенных растворов, так как при охлаждении такого раствора растворимое вещество может вы падать в осадок. Растворы на вязких растворителях готовят непос редственно во флаконах для отпуска, а процеживают лишь в край них случаях и только сквозь марлю.
Глицериновые растворы широко применяются в каче стве различных смазываний. В виде глицериновых растворов про писывают кислоту борную, натрия тетраборат, иод, танин, ихтиол и другие вещества. Глицерин обладает значительной вязкостью, по этому приготовление глицериновых растворов может происходить при подогревании и без подогревания, что полностью зависит от тер молабильности входящих лекарственных веществ. При подогрева нии до 40—50 °С вязкость глицерина снижается и процесс растворе ния ускоряется. Натрия тетраборат и кислоту борную лучше растворять в подогретом глицерине, при растворении они образуют глицероборную кислоту, которая придает растворам кислую реак цию. Для нейтрализации глицероборной кислоты часто наряду с кислотой борной прописывают натрия гидрокарбонат. Прибавлять его следует осторожно небольшими порциями, так как реакция ней трализации протекает бурно и может происходить разбрызгивание раствора.
Rp.: Acidi borici 1,0 Glycerini 90,0
Misce. Da. Signa. Для смачивания тампонов
В сухой флакон для отпуска с подобранной пробкой помещают кислоту борную, тарируют на технических весах и отвешивают 90,0 г глицерина, подогревают на водяной бане при температуре 50—60 °С до полного растворения кислоты борной. Оформляют к отпуску.
Rp.: Natrii tetraboratis 1,0
Aquae purificatae
Glycerini aa 5,0
Misce. Da. Signa. Смазывание
Растворимость натрия тетрабората в воде 1:25, в глицерине 1:2,5. Следовательно, во флакон для отпуска помещают 1,0 г натрия тет-рабората (через сухую воронку), тарируют его (без воронки) и туда отвешивают глицерин, закрывают пробкой и подогревают на водя ной бане путем погружения флакона в теплую воду до полного рас творения натрия тетрабората. Затем прибавляют 5 мл воды очищен ной.
При приготовлении глицериновых растворов йода подогревание нежелательно.
Rp.: Iodi 1,0
Kalii iodidi 2,0
Aquae purificatae 3 ml
Glycerini 94,0
Misce. Da. Signa. Для тампонов при вульвовагините
В начале готовят концентрированный раствор калия йодида. В от пускной флакон из оранжевого стекла отмеривают воду очищен ную и растворяют в ней калия йодид, затем йод, флакон тарируют на технических аптечных весах, отвешивают глицерин, взбалтыва ют до получения раствора и оформляют к отпуску. В случае если в рецепте не прописана вода, ее необходимо взять в минимальном количестве (равном количеству калия йодида).
Масляные растворы. Жирные масла, а также вазелино вое масло — хорошие растворители для многих лекарственных средств, которые довольно широко применяются в виде ушных и интраназальных капель.
С целью ускорения растворения применяют легкое подогревание. Если в масляном растворе прописано летучее вещество, например ментол, камфора, то для устранения потери растворение произво дят в предварительно подогретом масле при температуре не выше
40 °С.
Rp.: Mentholi 0,1 Olei Vaselini 10,0 Misce. Da. Signa. Капли в нос
В сухой флакон для отпуска отвешивают 10,0 г масла вазелино вого, подогревают на водяной бане не выше 40—50 °С и затем раство ряют в нем 0,1 г ментола (пахучее вещество). Процеживают в случае необходимости.
При приготовлении масляных растворов необходимо обратить вни мание на приготовление ушных капель с карболовой кислотой.
В ГФ X имеется два препарата фенола: кристаллический и жид кий. Если в рецепте не указано, какой надо применять, то берут кристаллический. Жидкий фенол используется для приготовления только водных растворов.
Rp.: Acidi carbolici 0,4 Olei Helianthi 20,0 Misce. Da. Signa. Ушные капли
В сухой флакон для отпуска помещают 0,4 г фенола кристалли ческого, отвешенного на ручных весах на кружке из пергаментной бумаги (стараясь не дотрагиваться руками во избежание ожогов). Флакон тарируют на технических аптечных весах, куда отвешивают 20,0 г масла подсолнечного, закрывают ранее подобранной пробкой с прокладкой и взбалтывают до полного растворения фенола.
К неводным растворителям относятся также эвтектические спла вы, которые получаются в результате взаиморастворения двух твер дых веществ, обладающих высокими криоскопическими константа ми или низкими температурами плавления, или и тем и другим.
Готовят эвтектические сплавы путем помещения прописанных лекарственных веществ во флакон для отпуска, который хорошо за крывают пробкой и ставят в теплую (40 °С) воду до полного их расплав ления. При приготовлении значительных количеств жидких эвтекти ческих сплавов иногда прибегают к растиранию и перемешиванию в ступке.
Rp.: Camphorae
Chlorali hydrati a—a 1,5
Misce. Da. Signa. Зубные капли
В сухой флакон для отпуска помещают камфору и хлоралгидрат, плотно закрывают пробкой, помещают в теплую (40 °С) воду и вы держивают до полного расплавления — образуется жидкость.
Rp.: Iodi 10,0
Dimexidi ad 100,0
Misce. Da. Signa. Смазывать ногти, стопы ног
В сухой флакон для отпуска помещают 10,0 г йода, тарируют флакон и отвешивают 90,0 г димексида и взбалтывают до растворе ния (растворимость йода в димексиде 1:1).
Приготовление растворов на комбинированных растворителях.
В том случае если в рецептах прописываются комбинированные рас творители (например, вода очищенная, спирт этиловый, глицерин и др.), прежде всего ориентируются на растворимость лекарствен ных веществ, учитывают свойства отдельных растворителей (лету честь, вязкость) и соответственно выбирают наиболее целесообраз ные технологические приемы и их последовательность. В расчетах принимают во внимание различные способы дозирования спирта эти лового, эфира, глицерина, димексида и др. Кроме того, объем, вы тесняемый лекарственными веществами, в случае необходимости, вычитают из объема того растворителя, который обладает наиболь шей растворяющей способностью по отношению к данному лекар ственному веществу.
Rp.: Acidi salicylici 1,0
Resorcini 2,0
Acidi borici 1,5
Aetheris medicinalis 30,0 Spiritus aethylici 70 % Aquae purificatae aa 50 ml Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица утром и вечером
Из прописанных лекарственных веществ кислота борная легко растворима в горячей воде (1:3), кислота салициловая малораство рима в воде (1:500), но легкорастворима — в 70 % этиловом спирте (1:5,5) и эфире (1:2), резорцин очень легкорастворим в воде. Из рас творителей эфир обладает наибольшей летучестью. Его дозируют по массе, воду очищенную и спирт этиловый — по объему.
Объем лекарственного препарата с учетом плотности эфира (0,7160 г/см3) составляет: 50 + 50 + 30,0 : 0,7160 = 141,8 мл.
В сухой флакон для отпуска помещают кислоту салициловую и растворяют в 50 мл 70 % спирта этилового. Добавляют приготовлен ный в подставке раствор кислоты борной и резорцина в 50 мл воды очищенной. В последнюю очередь добавляют 30,0 г эфира. Оформ ляют к отпуску сигнатурой.
Rp.: Furacilini 0,3
Butadioni 0,5
Analgini 2,0
Dimexidi 30,0
Spiritus aethylici 50 ml
Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи
Растворимость анальгина и фурацилина в димексиде значитель но выше, чем в спирте этиловом. Бутадион, наоборот, легко раство ряется в этиловом спирте и хуже в димексиде.
Во флакон для отпуска отвешивают 30,0 г димексида и растворя ют в нем анальгин и фурацилин. В подставке в 50 мл 90 % спирта этилового растворяют бутадион. Оба раствора сливают вместе и взбал тывают. При необходимости процеживают.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КАЧЕСТВА И ТЕХНОЛОГИИ РАСТВОРОВ
Совершенствование качества растворов прежде всего связано с расширением ассортимента растворителей, обладающих хорошей растворяющей способностью большинства лекарственных веществ, химически и фармакологически индифферентных, обеспечивающих необходимую биодоступность и высокую стабильность, а, следова тельно, увеличение сроков годности.
Кроме того, общая тенденция к снижению использования в тех нологии лекарственных форм спирта этилового, обладающего нар котическим действием, ограничение применения масел раститель ных, легко прогоркающих и являющихся продуктами питания, ставит вопрос об их замене другими растворителями. В связи с этим большой интерес представляет внедрение в практику аптек полиэти-леноксида-400, димексида и силиконовых жидкостей, а также по иск новых, перспективных растворителей.
Большое значение для качества растворов имеет совершенствова ние упаковки, обеспечивающей как надежное хранение, так и удоб ство применения.
Унификация прописей растворов, расширение внутриаптечных заготовок и связанное с этими вопросами более широкое применение средств малой механизации будет способствовать повышению про изводительности труда и качества лекарственных препаратов.
Глава 15
КАПЛИ (GUTTAE)
ХАРАКТЕРИСТИКА КАПЕЛЬ
Ш Капли — это жидкие лекарственные формы для внутрен него и наружного применения, дозируемые каплями.
Как дисперсные системы капли представляют собой истинные, коллоидные растворы, суспензии, эмульсии. Капельная дозировка — единственный отличительный признак этой лекарственной формы. Капли прописывают в небольших объемах: от 5 до 30 мл. В самосто ятельную группу их выделяют потому, что содержащиеся в них ле карственные вещества даны в такой концентрации, что для разового приема достаточно нескольких капель.
В связи с высокой концентрацией лекарственных веществ, по срав нению с микстурами, в каплях относительно чаще встречаются хи мические несовместимости.
Капли обладают всеми достоинствами, присущими жидким лекар ственным формам. Они более биодоступны, чем порошки, таблетки, пилюли, удобны для применения, относительно просты в приготовле нии.
Капли выгодно отличаются от микстур своей компактностью, пор тативностью. Ранее эту лекарственную форму называли Mixturae Contractae («Сжатые микстуры»). В первую Российскую фармакопею (1886) входили капли Гофмана (смесь спирта этилового с эфиром), Клапротовы капли (спирто-эфирный раствор железа ацетата), элик сир Галлера (раствор кислоты серной в спирте этиловом 90 %), кап ли Бестужева (спирто-эфирный раствор железа хлористого) и др.
Капли должны отвечать требованиям, предъявляемым к жидким лекарственным формам: соответствие анатомо-физиологическим осо бенностям путей введения и физико-химическим свойствам лекар ственных веществ, совместимость лекарственных и вспомогательных веществ, точность концентрации лекарственных веществ и объема (массы) капель, стабильность (для суспензий и эмульсий), отсутствие механических включений.
Капли классифицируют по применению на капли для внутрен него и капли для наружного применения (глазные, интраназальные, ушные).
Капли приготавливаются как ex tempore, так и в порядке внут-риаптечных заготовок, поскольку некоторые их прописи носят мас совый характер и фактически стали стандартными. Технология капель включает подготовительную и основные стадии. На подгото вительной стадии в сложных каплях проверяют совместимость инг
редиентов; в каплях для внутреннего применения проверяют дозы ядовитых и сильнодействующих веществ; проводят санитарную об работку; подготавливают вспомогательный материал, флаконы и др. Основные стадии включают следующие технологические операции: растворение лекарственных веществ; процеживание раствора; для суспензий и эмульсий — диспергирование лекарственных веществ, масел и, при необходимости, стабилизацию с помощью ПАВ и дру гих веществ; контроль на отсутствие механических включений; уку порку и оформление.
Малый объем отпускаемых капель вносит некоторые особенности в их технологию, главным образом в стадию процеживания истин ных растворов.
Для того чтобы сохранить требуемую концентрацию лекарствен ных веществ и объем, лекарственное вещество растворяют примерно в половинном количестве растворителя. Полученный раствор проце живают через ватный тампон, предварительно промытый водой очи щенной. Остальное количество растворителя процеживают через этот же тампон. Рационально в технологии капель (кроме глазных) ис пользовать концентрированные растворы.
Если капли состоят из настоек, новогаленовых препаратов, дру гих жидкостей и твердых лекарственных веществ, способ их приго товления сводится к растворению твердых лекарственных веществ в соответствующих растворителях или смешиванию жидкостей по пра вилам, приведенным при рассмотрении технологии жидких лекар ственных форм.
Проверку доз ядовитых и сильнодействующих веществ в кап лях проводят в следующей последовательности:
1.Рассчитывают количество капель во всем объеме водного рас твора, для чего умножают объем раствора в миллилитрах на 20, исходя из того, что плотность водных растворов ядовитых и сильно действующих веществ, выписываемых в форме капель, близка к еди нице. Поэтому при проверке доз этих веществ считают, что в 1 мл таких растворов содержится 20 капель (по стандартному капле-меру). Для спиртовых растворов пользуются таблицей капель
(см. с. 121).
- Определяют число приемов, на которое рассчитаны капли. Для этого число капель, содержащихся во всем объеме раствора, делят на число капель, которое указано в рецепте как однократный прием.
- Разовую дозу ядовитого или сильнодействующего вещества рас считывают путем деления выписанного количества вещества на чис ло приемов. Суточную дозу подсчитывают, умножая разовую дозу на число приемов в сутки. Рассчитанные разовые и суточные дозы срав нивают с высшими дозами данного вещества.
КАПЛИ ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ (GUTTAE PRO USU INTERNO)
Капли для внутреннего применения чаще всего представляют собой комбинированные дисперсные системы, состоящие из двух и более фаз. Способ приготовления капель зависит от физико-химических свойств прописанных ингредиентов, их количеств, а также от со става входящих в пропись жидкостей.
Rp.: Adonisidi 5 ml
Tincturae Convallariae
Tincturae Valerianae a—a 10 ml
Mentholi 0,1
Kalii bromidi 2,0
Misce. Da. Signa. По 25 капель 3 раза в день
Капли для внутреннего применения, в состав которых входят силь нодействующее вещество — адонизид, ментол — легкорастворимый в спирте или спиртовых растворах и малорастворимый в воде; ка лия бромид — легкорастворимый в воде или водных растворах, ма лорастворимый в спирте.
Чтобы проверить дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в смеси настоек и других галеновых препаратов, необходимо учиты вать число капель в 1 мл этих жидкостей.
По таблице капель находят, что количество капель в 1 мл: адони-
зида — 34, настойки ландыша — 50, настойки валерианы — 51.
Переводят прописанные количества жидкостей в капли:
адонизид 34 кап.-5 мл = 170 кап.
настойка ландыша 50 кап.-Ю мл = 500 кап. настойка валерианы 51 кап.-Ю мл = 510 кап. Находят количество капель во всем объеме смеси: 170 + 500 + 510 = 1160 кап. Количество приемов: 1160 : 25 = 46
л.р.д. адонизида: 170 : 46 = 4 кап. в.р.д. — 40 кап.
л.с.д. адонизида: 4»3 = 12 кап. в.с.д. — 120 кап.
Доза адонизида не превышена
Во флакон для отпуска отмеривают пипеткой по 10 мл настойки ландыша и валерианы и в смеси настоек растворяют 0,1 г ментола. В небольшую подставку отмеривают пипеткой 5 мл адонизида и ра створяют в нем 2,0 г калия бромида. Полученный раствор переносят во флакон для отпуска (в случае необходимости предварительно про цеживают). Оформляют по общим правилам.
Применять в таких случаях концентрированный раствор калия бромида (20 %) не разрешается во избежание не предусмотренного врачом увеличения объема капель и соответственно изменения кон центрации ингредиентов. Если в подобных прописях адонизид не прописан, то можно калия или натрия бромид растворять в равном количестве воды, о чем необходимо указать в паспорте письменного контроля.
Rp.: Tincturae Strophanthi 5 ml
Tincturae Valerianae Tincturae Convallariae a—a 10 ml Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день
Иногда используют более простой и быстрый способ определения доз ядовитых и сильнодействующих веществ, основанный на расче те пропорционального содержания настоек в смеси. Например: в 25 мл смеси настоек содержится 5 мл настойки строфанта в 20 кап. (разовый прием) — х кап. настойки строфанта
x = = 4 кап. (разовая доза настойки строфанта).
23
Однако точные результаты по этому расчету получаются лишь в том случае, когда настойки или другие жидкие лекарственные пре параты имеют примерно одинаковое число капель в 1 мл.
Во флакон для отпуска отмеривают 5 мл настойки строфанта, затем 10 мл настойки ландыша и в последнюю очередь — 10 мл настойки валерианы.
При назначении в каплях ядовитых и сильнодействующих ве ществ в количестве меньше 0,05 г используют заранее приготовлен ные концентрированные растворы этих веществ.
Rp.: Atropini sulfatis 0,01 Aquae purificatae 10 ml Misce. Da. Signa. По 4 капли 2 раза в день
Капли для внутреннего применения, в состав которых входит ядовитое вещество атропина сульфат, выписанный в количестве меньше 0,05 г.
Проверка доз: Общий объем: 10-20 = 200 кап.
Количество приемов: 200 : 4 = 50
л.р.д. 0,01 : 50 = 0,0002 г в.р.д. a 0,0002 г
л.с.д. 0,0002-2 = 0,0004 г в.с.д. — 0,0004 г Дозы атропина сульфата не завышены. Для приготовления капель используют 1 %-ный (1:100) раствор атропина сульфата.
Расчет: Раствора атропина сульфата 1 % 0,01-100 = 1 мл
Воды очищенной 9 мл
Во флакон для отпуска отмеривают 9 мл воды очищенной и 1 мл 1 %-ного раствора атропина сульфата, полученный у провизора-технолога по требованию. Флакон укупоривают и оформляют к от пуску.
КАПЛИ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ (GUTTAE PRO USU EXTERNO)
Капли для наружного применения прописываются для лечения заболеваний глаз, уха и носа, реже — для уменьшения зубной боли. Технология глазных капель описана в главе «Глазные лекарствен ные формы».
Капли для носа (Guttae rhinologicae. Rhinoguttae). В рецептуре капель для носа (интраназальных) встречаются как водные, так и масляные растворы и суспензии. Соответствие капель для носа ана-томо-физиологическим особенностям пути введения заключается в необходимости обеспечения транспортной функции реснитчатого эпи телия. Слизистая оболочка верхних и нижних дыхательных путей покрыта мерцательным эпителием. Основной структурный элемент эпителия — реснитчатые цилиндрические клетки. От каждой та кой клетки отходят 3—25 ресничек длиной 6—10 и диаметром ме нее 0,3 мкм. Реснички совершают координированные движения, производя «удары» и «толчки» по покрывающему их секрету (12— 18 ударов в секунду).
Движение мерцательного эпителия в полости носа направлено к носоглотке, а из глубоких дыхательных путей — вверх, таким обра зом дыхательные пути очищаются, из них удаляются некротичес кие клетки, микроорганизмы, пыль, слизь и т. п. При нарушении движения мерцательного эпителия многочисленные микроорганиз мы, продукты их жизнедеятельности, некротические элементы тка ней, механические загрязнения оседают на поверхности слизистой оболочки и оказывают отрицательное влияние на нормальную функ цию дыхательных путей. На двигательную функцию ресничек влия ет ряд факторов: сухой, перегретый воздух, рентгеновские и ультра фиолетовые лучи, диоксид углерода и т. д. Замедляют движение ресничек некоторые лекарственные вещества. Не рекомендуется при менять капли в нос, содержащие растворы серебра нитрата, кокаина гидрохлорида, кислоты борной выше 1 % концентрации, натрия гид рокарбоната — выше 3 %, эфедрина гидрохлорида — выше 1—2 %.
На транспортную функцию реснитчатого эпителия влияют зна чения осмотического давления и рН водных растворов лекарствен ных веществ. Наиболее благоприятны изотонические растворы и ра створы со значением рН от 6,4 до 9,0. Приемлемы растворы с осмотическим давлением, соответствующим растворам натрия хло рида в концентрации от 0,3 до 4 %. В большинстве случаев врачи-отоларингологи выписывают капли для носа, осмотическое давле ние которых находится в указанных пределах. В то же время многие капли имеют кислую реакцию среды.
Дозы ядовитых и сильнодействующих веществ в каплях для носа обычно не проверяют, так как они назначаются для местного дей ствия и в небольших количествах. В принципе следует учитывать возможность всасывания лекарственных веществ из полости носа и, следовательно, проявление общего и токсического действия.
Rp.: Furacilini 0,05
Olei Vaselini 50,0
Misce. Da. Signa. По 2 капли в нос 3 раза в день
В ступку для красящих веществ отвешивают 0,05 г фурацилина (фурацилин — красящее вещество, не растворимое в вазелиновом масле, поэтому его вводят по типу суспензии), диспергируют внача ле в сухом виде, затем с небольшим количеством (« 1 кап.) вазели нового масла (предварительно отвешенного во флакон для отпуска). Добавляют частями оставшееся масло, смешивают до однородности. Переносят во флакон для отпуска. Укупоривают и оформляют.
ППК
Дата № рецепта
Furacilini 0,05
Olei Vaselini 50,0
m6 = 50,0
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Rp.: Mentholi 0,5
Phenylii salicylatis 1,5
Olei Vaselini 50,0
Misce. Da. Signa. По 2a3 капли 2a3 раза в день
Ментол и фенилсалицилат при совместном введении образуют эв тектику, поэтому изменяют технологический порядок — использу ют раздельное растворение.
Во флакон для отпуска помещают 1,5 г фенилсалицилата, фла кон тарируют и отвешивают 50,0 г масла вазелинового. Подогрева ют на водяной бане при температуре не выше 40С, в последнюю очередь в теплом растворе растворяют ментол (пахучее, летучее). Укупоривают и оформляют к отпуску.
ППК
Дата № рецепта
Phenylii salicylatis 1,5
Olei Vaselini 50,0
Mentholi 0,5
m6 = 52,0
общ
Приготовил: (подпись) Проверил: (подпись)
Rp.: Solutionis Dicaini 0,5 % 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi (1:1000) gtts V Misce. Da. Signa. В нос по 5 капель 2 раза в день
Капли для наружного применения с ядовитым веществом — дикаином, хорошо растворимым в воде, и сильнодействующим — адреналина гидрохлоридом.
Дикаин (0,05 г) растворяют в подставке в 5 мл воды очищенной. Раствор процеживают во флакон из темного стекла сквозь вату, про мытую водой. Фильтрат проверяют на чистоту и через ту же вату прибавляют 5 мл воды.
Раствор адреналина гидрохлорида выписан в каплях, его добав ляют к полученному раствору дикаина с помощью глазной пипетки, обращая внимание на коэффициент поправки (КП) (см. с. 120). Если принять, что КП = 1,4, тогда по данной прописи добавляют 7 ка пель (5 кап.-1,4) раствора адреналина гидрохлорида. Капли оформ ляют к отпуску как лекарственный препарат, содержащий ядовитое вещество.
Капли ушные — растворы лекарственных средств, предназна ченные для инстилляции в наружный слуховой проход. При приго товлении ушных капель в качестве растворителей используют воду, спирт, глицерин, масла, а также комбинированные растворители.
Rp.: Acidi borici 0,2
Spiritus aethylici
Solutionis Hydrogenii peroxydi — 5 ml
Misce. Da. Signa. По 5 капель в ухо 2 раза в день
В сухой флакон для отпуска помещают 0,2 г кислоты борной и прибавляют туда 5 мл 90 % этилового спирта. Флакон плотно за крывают пробкой, взбалтывают до растворения и прибавляют 5 мл 3 %-ного раствора перекиси водорода.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis 1,0
Glycerini 10,0
Misce. Da. Signa. Закапывать в слуховой проход по 7—10 капель 3 раза в день
Ушные капли на глицерине. Растворимость натрия гидрокарбо ната в глицерине 1:25, поэтому часть его должна быть в состоянии тончайшей взвеси, что достигается тщательным растиранием натрия гидрокарбоната с теплым глицерином в ступке. Капли не процежи вают.
Rp.: Natrii hydrocarbonatis
Natrii tetraboratis a—a 0,5
Glycerini 4,0
Aquae purificatae 20 ml
Misce. Da. Signa. По 2—3 капли в ухо
Во флакон для отпуска помещают 0,5 г натрия тетрабората, фла кон тарируют, отвешивают 4,0 г глицерина, подогревают для уско рения растворения. В подставку отмеривают 20 мл воды очищенной и растворяют 0,5 г натрия гидрокарбоната, процеживают во флакон для отпуска, взбалтывают.
Если в аптеке имеется раствор-концентрат натрия гидрокарбо ната (1:20), то приготовление следующее: во флакон к глицерино вому раствору натрия тетрабората добавляют 10 мл воды очищен ной и 10 мл 5 %-ного раствора натрия гидрокарбоната. Укупоривают и оформляют к отпуску.
Расчет: Раствора натрия гидрокарбоната 5 % (1:20) 0,5-20 = 10 мл Воды очищенной 20 - 10 = 10 мл
1. ППК 2. ППК
Дата № рецепта Дата № рецепта
Natrii tetraboratis 0,5 Natrii tetraboratis 0,5
Glycerini 4,0 Glycerini 4,0
Aquae purificatae 20 ml Aquae purificatae 10 ml
Natrii hydrocarbonatis 0,5 Sol. Natrii hydrocarbonatis 5 % (1:20) 10 ml
m6 = 25,0 m б = 25,0
общ 7 общ 7
Приготовил: (подпись) Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись) Проверил: (подпись)
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ КАПЕЛЬ
Качество приготовленных капель оценивают так же, как и дру гих форм, то есть проверяют документацию (рецепт, паспорт), оформ ление, упаковку, цвет, запах, отсутствие механических включений, отклонение в объеме.
Важным фактором повышения качества капель для носа и уш ных капель является применение буферных растворителей, стаби-
лизаторов и других вспомогательных веществ, обеспечивающих те рапевтическую эффективность, стабильность и другие показатели.
Недостатком капель для носа (водных растворов лекарственных веществ) является кратковременность терапевтического действия. По этому для пролонгирования действия лекарственных веществ реко мендуется вводить в состав капель синтетические полимеры — 1 % метилцеллюлозы или 1 % оксипропилметилцеллюлозы, или 4 % спирта поливинилового.
Представляет интерес использование интраназального пути вве дения лекарственных веществ для оказания общего действия. На пример, предложено применять таким образом инсулин.
Глава 16
РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
ХАРАКТЕРИСТИКА ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Ш Высокомолекулярными соединениями назы ваются природные или синтетические вещества с молеку лярной массой от нескольких тысяч (не ниже 10—15 тысяч) до миллиона и более.
Молекулы этих соединений представляют гигантские образова ния, состоящие из сотен и даже тысяч отдельных атомов, связанных друг с другом силами главных валентностей, поэтому такие молеку лы принято называть макромолекулами.
Молекулы высокомолекулярных соединений (ВМС) чаще всего представляют собой длинные нити, переплетающиеся между собой или свернутые в клубки, причем длина их значительно больше по перечника. Так, длина молекулы целлюлозы равна 400—500 нм, а поперечник 0,3—0,5 нм. Следовательно, эти молекулы резко ани-зодиаметричны и при соприкосновении с соответствующим раство рителем образуют истинные (молекулярные) растворы.
Характерная особенность большинства ВМС — наличие в их мо лекулах многократно повторяющихся звеньев. Это повторение зави сит от степени полимеризации. Отсюда эти вещества имеют еще и второе название — полимеры.
Исследованиями последних десятилетий доказано, что растворы ВМС нельзя отнести к типичным коллоидным системам, хотя они обладают свойствами, характерными для коллоидных растворов: своеобразие частиц растворенного вещества; движение аналогичное броуновскому; малые скорости диффузии в их растворах из-за боль ших размеров молекул ВМС, вследствие чего они не способны про никать через полупроницаемые мембраны; малые значения осмоти ческого давления; более медленное протекание в растворах ряда процессов (включая и химические), повышенная склонность к обра зованию разнообразных химических комплексов и др. Все это ука зывает на то, что растворы ВМС совмещают в себе свойства как ис тинных, так и коллоидных растворов. Объясняется это тем, что в растворах ВМС растворенное вещество раздроблено на молекулы, и, следовательно, эти растворы представляют гомогенные и однофаз ные системы. При растворении ВМС растворы образуются самопро извольно, то есть не требуется специальных добавок для их образо вания. Растворы ВМС — термодинамически равновесные системы, которые длительное время являются устойчивыми, если нет воздей
ствия внешних факторов (например, растворов электролитов). Рас творы ВМС по молекулярно-кинетическим свойствам ничем не от личаются от растворов низкомолекулярных соединений. Несмотря на то что макромолекулы не обнаруживаются в ультрамикроскопе, они обладают способностью светорассеяния, приводящей к опалес-ценции или некоторой мутности раствора.
О свойствах ВМС и их растворов подробно изложен материал в кур сах органической, физической и коллоидной химий.
Все ВМС вследствие их большой молекулярной массы не летучи и не способны перегоняться. По этой же причине они весьма чув ствительны к воздействию различных внешних факторов. Макромо лекулы легко распадаются под воздействием самых незначительных количеств кислорода и других деструктивных агентов. Большинство ВМС при повышении температуры размягчаются постепенно и не имеют определенной температуры плавления. У этих веществ тем пература разложения ниже температуры кипения, в связи с чем они могут находиться только в конденсированном состоянии.
Гигантские цепочкообразные молекулы ВМС по отдельным зве ньям неоднородны, имеют дифильный характер. Отдельные звенья состоят из атомных групп, имеющих полярный характер. К числу полярных атомных групп принадлежат ..СООН, ..NH2, „ОН и др. Эти радикалы хорошо взаимодействуют с полярными жидкостями (водой, спиртом и др.) — гидратируются, иначе говоря, они гидро фильны. Наряду с полярными макромолекулы содержат неполяр ные, гидрофобные радикалы „СН3, „СН2 „С6Н5 и др., которые могут сольватироваться неполярными жидкостями (бензол, петро-лейный эфир и др.), но не могут гидратироваться. В природных ВМС почти всегда преобладают полярные группы, поэтому, попадая в воду, они ведут себя как гидрофильные вещества. Чем больше полярных участков в молекуле ВМС, тем лучше оно растворимо в воде.
Свойства ВМС зависят от величины и от формы их молекулы. Так, ВМС, обладающие сферическими молекулами (гемоглобин, гли коген, пепсин, трипсин, панкреатин и др.), обычно представляют собой порошкообразные вещества и при растворении почти не набу хают. Растворы этих веществ обладают малой вязкостью даже при сравнительно больших концентрациях и подчиняются законам диф фузии и осмотического давления.
ВМС с сильно асимметричными линейными (разветвленными), вытянутыми молекулами (желатин, целлюлоза и ее производные) при растворении сильно набухают и образуют высоковязкие раство ры, не подчиняющиеся закономерностям, присущим растворам низ комолекулярных веществ. Растворение ВМС с линейными молеку лами сопровождается набуханием, последнее является первой стадией их растворения. Причина набухания в том, что при растворении происходит не только диффузия молекул растворяемого вещества в растворитель, как это происходит при растворении низкомолеку лярного вещества (НМВ), но и диффундирование растворителя в ВМС. Набухание заключается в следующем: молекулы низкомолекуляр ной жидкости-растворителя, подвижность которых во много раз боль ше подвижности макромолекул, проникают в погруженное в нее ВМС, заполняя свободные пространства между макромолекулами. Даль ше растворитель начинает поступать внутрь набухающего вещества в нарастающем количестве благодаря гидратации полярных групп указанных соединений. Основное значение гидратации заключается в ослаблении межмолекулярных связей, разрыхлении этих соеди нений. Образующиеся просветы заполняются новыми молекулами растворителя. Раздвиганию звеньев и цепей макромолекул способст вуют и осмотические явления, протекающие одновременно с гидра тацией полярных групп высокомолекулярных соединений.
После того, как будут разрушены связи между макромолекула ми, то есть когда нити их будут достаточно отодвинуты друг от друга, макромолекулы, получив способность к тепловому движению, начи нают медленно диффундировать в фазу растворителя. Набухание переходит в растворение, образуя однородный истинный (молеку лярный) раствор. Таким образом, растворение ВМС с линейными макромолекулами протекает в две стадии: первая (сольватация-гид ратация) сопровождается выделением тепла, то есть убылью свобод ной энергии и объемным сжатием. Основное назначение этой стадии при растворении сводится к разрушению связей между отдельными макромолекулами. Во второй стадии набухания жидкость поглоща ется без выделения тепла. Растворитель просто диффузно всасывает ся в петли сетки, образуемой спутанными нитями макромолекул. В этой стадии происходит поглощение большого количества раство рителя и увеличение объема набухающего ВМС в 10—15 раз, а так же смешивание макромолекул с маленькими молекулами раствори теля, что можно рассматривать как чисто осмотический процесс.
Следует иметь в виду, что набухание такого соединения не всегда заканчивается его растворением. Очень часто после достижения известной степени набухания процесс прекращается. Набухание может быть неограниченным и ограниченным.
Неограниченное набухание заканчивается растворением. Соеди нение сначала поглощает растворитель, а затем при той же темпера туре переходит в раствор. При ограниченном набухании высоко молекулярное соединение поглощает растворитель, а само в нем не растворяется, сколько бы времени оно не находилось в контакте.
Ограниченное набухание такого соединения всегда заканчива ется образованием эластичного геля (студня). Однако ограниченное набухание, обусловленное ограниченным растворением, часто при изменении условий переходит в неограниченное. Так желатин и агар-агар, набухающие ограниченно в холодной воде, в теплой воде набу хают неограниченно, чем пользуются при растворении этих веществ.
Набухание ВМС носит избирательный характер. Они набухают лишь в жидкостях, которые близки им по химическому строению. Так, соединения, имеющие полярные группы, набухают в полярных растворителях, а углеводородные — только в неполярных жидкостях.
Растворы ВМС, если они находятся в термодинамическом равно весии, являются, как и истинные растворы, агрегативно устойчивы ми. Однако при введении больших количеств электролитов наблю дается выделение ВМС из раствора. Но это явление не тождественно коагуляции типичных коллоидных систем, которая происходит при введении небольших количеств электролита и является необрати мым процессом.
Выделение из раствора ВМС происходит при добавлении боль ших количеств электролита и является обратимым процессом — после удаления из осадка электролита промыванием или диализом ВМС снова становится способным к растворению. Различен и механизм обоих явлений.
Коагуляция происходит в результате сжатия двойного элект рического слоя и уменьшения или полного исчезновения электричес кого заряда, являющегося основным фактором устойчивости. Выде ление из раствора полимера при добавлении большого количества электролита объясняется простым уменьшением растворимости ВМС в концентрированном растворе электролита и принято называть в ы-саливанием. Высаливающее действие различных осадителей — следствие их собственной сольватации, при которой происходит за трата растворителя, ведущая к снижению растворимости ВМС. При добавлении нейтральных солей их ионы, гидратируясь, отнимают воду у молекул ВМС. При высаливании главную роль играет не ва лентность ионов, а их гидратируемость. Высаливающая роль элект ролитов, главным образом, зависит от анионов, причем по высалива ющему действию анионы можно расположить в следующем порядке: сульфат-ион, цитрат-ион, ацетат-ион, хлорид-ион, роданид-ион.
Высаливающим действием обладают не только анионы, но и ка тионы, такие, как литий, натрий, калий, рубидий, цезий. Из этих соединений чаще всего применяются соединения, содержащие кати оны натрия и калия. Они занимают второе место после анионов по высаливающему действию. При добавлении электролита раствори мость ВМС понижается и оно выпадает в осадок.
Чем выше гидратируемость ионов, тем сильнее их высаливаю щее действие. Поэтому при приготовлении растворов ВМС по пропи сям, включающим осадители, целесообразно последние добавлять к раствору ВМС в виде раствора. ВМС необходимо обязательно ра створять в чистом растворителе, так как в растворе солей растворе ние этих веществ происходит трудно.
Дегидратация растворенного соединения, а следовательно, и вы саливание его могут быть вызваны и неионизированными вещества ми, например спиртом. Высаливающе действуют также концентриро ванные растворы сахара (сиропы). Эти вещества гидратируются за счет макромолекул. Растворитель, затраченный на их гидратацию, уже те ряет способность участвовать в растворении первоначально растворен ного ВМС. Сахар и спирт оказывают сильно дегидратирущее действие при введении в значительных количествах, поэтому их необходимо добавлять к раствору ВМС частями при взбалтывании.
Под действием перечисленных факторов наблюдается также яв ление к о а ц е р в а ц и и — разделение системы на два слоя. Коа-цервация отличается от высаливания следующим. Вещество, то есть дисперсная фаза, не отделяется от растворителя в виде твердого хло пьевидного осадка, а собирается сначала в невидимые невооружен ным глазом жирные капли, которые постепенно сливаются в капли большого размера, а затем происходит расслаивание на два слоя: первый — концентрированный слой полимера и растворителя; вто рой — разбавленный раствор того же полимера. Под действием низ ких температур возможны и такие явления, как желатинирование или застудневание, и синерезис.
От высаливания з а с т у д н е в а н и е отличается тем, что не про исходит разделения системы с образованием осадка, а вся система в целом переходит в особую промежуточную форму своего существо вания — студень, или гель, причем это состояние характеризуется полной утратой текучести. Например, раствор желатина застуднева ет при понижении температуры, при ее повышении он приобретает текучесть и становится раствором, который можно применять. Про цесс застудневания может происходить в самом студне, что может привести к разделению системы на две фазы: концентрированный студень и растворитель, который содержит молекулы ВМС. Это яв ление застудневания, которое происходит в студне, называется с и-н е р е з и с, что характерно для растворов крахмала.
ВМС и их растворы имеют очень важное значение в самых раз личных отраслях промышленности, сельском хозяйстве, а также ме дицине и фармации. В медицине их используют как лекарственные средства (ферменты, полисахариды, слизи, экстракты и др.) и как вспомогательные вещества при приготовлении различных лекарствен ных форм (основы для суппозиториев и мазей, эмульгаторы, стаби лизаторы, пролонгаторы, солюбилизаторы, корригенты как добавки при приготовлении кровезаменителей), а также в качестве упако вочного материала при отпуске лекарственных препаратов, для из готовления флаконов, пленок, пробок, банок и других упаковочных изделий.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Высокомолекулярные соединения (ВМС) принято классифициро вать по следующим признакам:
- По источникам получения: природные (белки, ферменты, пек тины, камеди, полисахариды, растительные слизи, в том числе гус тые и сухие экстракты, многие смолы и др.), полусинтетические (эфиры целлюлозы — метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцел-люлоза, ацетилфталилцеллюлоза) и синтетические (поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпирролидон, полисилоксаны, по-лиэтиленоксиды и др.).
- По способности к растворению: ограниченно и неограниченно набухающие.
- По применению: лекарственные (пепсин, трипсин, панкреа тин и др.) и вспомогательные (стабилизаторы суспензий и эмуль сий, основы для мазей, суппозиториев, пленкообразователи, жиро-сахара и др.) вещества.
Природные высокомолекулярные вещества. В аптечной практике из при родных ВМС наиболее широко применяют высшие полисахариды общей форму лы (C4H1Q05)n. Представитель этой группы крахмал (Amylum). Официналь-ными являются 4 сорта крахмала, которые допускаются к употреблению с медицинскими целями: пшеничный (Amylum Tritici), кукурузный (Amylum
Maydis), рисовый (Amylum Oryzae) и картофельный (Amylum Solani). Большую часть сухой массы крахмалов составляют полисахариды (97,3—98,9 %), осталь ное — белковые вещества (0,28—1,5 %), клетчатка (0,2—0,69 %), минеральные вещества (0,3—0,62 %). Основная часть крахмала — амилаза и амилопектин.
Молекулы амилазы представляют собой слабо разветвленные частицы, со стоящие из гликозидных остатков (до 700), связанных между собой главными валентностями. Молекулярная масса ее находится в пределах 32000—160000. Амилаза растворима в горячей воде с образованием прозрачного раствора. Ами-лопектин имеет более сложное строение и состоит из более разветвленных моле кул, содержащих до 2000 гликозидных остатков. Молекулярная масса его нахо дится в пределах 100000—1000000. Содержание амилопектина в крахмале составляет 10—20%. Переход крахмала в раствор может происходить только при нагревании: зерна крахмала набухают, разрываются и образуется густая жидкость — крахмальный клейстер в виде вязкого гидрозоля. Различные сорта крахмала имеют различные температуры клейстеризации: наиболее низкая у кар тофельного (55—60 °С) и наиболее высокая — у рисового (70—80 °С).
Для предупреждения образования плохо распределяющихся в воде комков крахмал вначале смешивают с холодной водой, после чего растворяют в кипя щей воде.
Растворы крахмала называют: слизь крахмала (Mucilago Amyli), крахмаль ный отвар (Decoctum Amyli) или крахмальный клейстер.
Крахмал используют в различных лекарственных формах: в порошках, при сыпках, пилюлях, в виде 2 %-ных растворов — для внутреннего применения и клизм; 4—7 %-ные растворы на воде очищенной и глицерине — как основы для мазей; 10 %-ные растворы — в качестве стабилизатора для суспензий и эмуль сий.
Путем обработки крахмала ферментами (мальтозой), минеральными кисло тами, окисляющими веществами при нагревании получают различные произ водные. Например, растворимые крахмалы получают после обработки раство ром кислоты с последующей сушкой.
Декстрин (Dextrinum) — продукт расщепления макромолекулы крах мала при быстром нагревании или в присутствии кислот на более мелкие моле кулы — полисахариды крахмала того же состава, что и крахмал.
Водные растворы декстрина обладают высокой вязкостью и большой склеи вающей способностью. Благодаря этому с помощью декстрина можно получать хорошие пилюльные массы. Декстрин широко используется как эмульгатор в ряде стран (Германия, США и др.) в виде декстриновой слизи — Mucilago Dextrini — для эмульгирования жидких лекарственных веществ, не смешиваю щихся с водой.
Производные крахмала лучше растворимы в воде и более устойчивы. Их используют в качестве вспомогательных веществ при производстве таблеток, а растворы как основы для мазей. В результате жизнедеятельности специального вида бактерий образуется высокомолекулярный полисахарид — д е к с т р а н, молекулярная масса которого находится в пределах от 15000 до 150000; 6 % -ный раствор декстрана с молекулярной массой 50000—60000, известный под назва нием полиглюкин (Polyglucinum), используют для внутривенного введе ния как кровезаменитель. Это прозрачная бесцветная жидкость без запаха с рН от 4,5 до 6,5.
Растительные экстракты (густые и сухие) представляют собой концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья (ГФ XI, с. 160), содержащие в своем составе различные природные ВМС (камеди, слизи, белки, крахмал и др.).
Густые экстракты (Extracta spissa) — вязкие массы с содержанием влаги не более 25 %; сухие экстракты (Extracta sicca) — сыпучие массы с содержанием влаги не более 5 %. Для экстрагирования лекарственного растительного сырья применяют воду, спирт этиловый различной концентрации и другие экстраген-ты, иногда с добавлением кислот, щелочей, глицерина, хлороформа и др. Извле чения для густых и сухих экстрактов освобождают от балластных веществ осаж дением спиртом, применением адсорбентов, кипячением и другими способами с последующим фильтрованием. 0чищенные извлечения сгущают выпаривани ем под вакуумом до надлежащей консистенции (густые экстракты).
Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосред ственно из очищенной вытяжки с использованием методов, обеспечивающих максимальное сохранение действующих веществ: распыление, лиофилизация, сублимация и др.
Пектин (Pectinum). Пектиновые вещества — это высокомолекулярные соединения, представляющие по структуре полигалактуроновую кислоту, час тично этерифицированную метанолом. 0ни входят в состав клеточных стенок многих растений. Характерное свойство растворов пектина — высокая жела тинирующая способность. Пектин представляет интерес для создания детских лекарственных форм.
Микробные полисахариды относятся к классу природных поли меров, обладающих разнообразными свойствами, благодаря которым их приме няют в качестве основ для мазей и линиментов, а также как пролонгаторы, стабилизаторы гетерогенных систем и т. п.
В химико-фармацевтическом институте (г. Санкт-Петербург) разработана тех нология новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген-ностью, малой токсичностью, что определяет возможность использования их в качестве вспомогательных веществ. Положительно и то, что запасы их прак тически неистощимы. Из группы этих веществ наибольшее распространение получил а у б а з и д а н — внеклеточный полисахарид, получаемый при мик робиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба. Благодаря своему стро ению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахаридов в молекуле полимера (М. м. — 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, является эффективным стабилизатором и эмульгатором. Аубазидан в 0,6 % и более концентрации образует гели, которые используют как основы для мазей, 1 % — для пленок и губок, 0,1—0,3 % — как пролон-гатор глазных капель. Его растворы устойчивы при термической стерилизации до 120 °С.
Альгинаты (Alginata). Альгиновая кислота представляет собой ВМС, которое получают из морских водорослей (ламинарий). Альгиновая кислота и ее натриевая соль практически безвредны. 0ни способны образовывать вяз кие водные растворы и пасты; обладают гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими свойствами. Это послужило основанием для широкого ис пользования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспо могательных веществ.
Аг ароид (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени поли меризации с малой реакционной способностью, получаемое из водорослей. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). В 0,1 % концентрации обладает стабилизирую щим, разрыхляющим и скользящим (важно для таблеток) действием; в 5 % — корригирующим эффектом; в 1,5 % — в смеси с глицерином используют в каче стве мазевой основы.
Коллаген (Collagenum) — основной белок соединительной ткани, состо ит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру. Главный источник получения коллагена — кожа крупного рогатого скота, в которой его содержит ся до 95 %. Коллаген применяют в качестве раневого покрытия: пленки с фура-цилином, кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, а также глаз ные пленки с антибиотиками; губки гемостатические с различными лекарственными веществами. 0н обеспечивает оптимальную активность лекар ственных веществ, что связано с их глубоким проникновением и продолжитель ным контактом с тканями организма. Коллаген — хороший носитель глазных лекарственных форм (растворов, пленок).
Белки также относятся к природным высокомолекулярным соедине ниям. В основе этих продуктов лежит полипептидная группировка, сложные молекулы которых построены из аминокислот.
В зависимости от формы молекул белки разделяют на фибриллярные, имею щие линейную вытянутую форму, и глобулярные, имеющие свернутую шаро видную форму молекул — глобуль. Молекулярная масса белков колеблется в пределах от 27000 до 6800000. При растворении в воде молекулы белков дис социируют на ионы. Эта диссоциация может происходить по кислотному или основному типу в зависимости от рН среды. В сильнокислой среде белок ведет себя как основание, его молекула диссоциирует за счет групп -NH2 по основному типу:
HONH3„R ...COOH TNH3..R ...COOH]+ + OH-
Кислотная диссоциация при этом подавлена. В щелочной среде, напротив, подавлена основная диссоциация, а идет преимущественно кислотная:
HONH3..R ...COOH •fHONH3..R ...COO]- + H+
Однако, при определенном значении рН степень диссоциации амино- и кар боксильных групп приобретает одинаковые значения, тогда молекулы белков становятся электронейтральными. Значение рН, при котором молекула белка находится в электронейтральном состоянии, носит название изоэлектрической точки (ИЭТ). Для большинства белков ИЭТ лежит в области кислых растворов. В частности, для желатина — 4,7; козеина молока — 4,6; у-глобулина крови — 6,4; пепсина — 2,0; химотрипсина — 6,0 ; альбумина яичного — 4,7; фармагеля А — 7,0; фармагеля В — 4,7. Необходимо учитывать ИЭТ, так как установлено, что от ее величины зависит устойчивость белков, а следовательно, и проявление их свойств. В некоторых случаях возможно даже выпадение белков в осадок. Это связано с тем, что в ИЭТ по всей длине белковой молекулы находится рав ное количество положительно и отрицательно заряженных ионогенных групп, что приводит к изменению конфигурации молекулы. Гибкая молекула сворачи вается в клубок в силу притяжения разноименных ионов (рис. 111).
Представителями группы природных ВМС являются также ферменты, в ча стности пепсин, трипсин, химотрипсин, гидролизин и др.
Пепсин (Pepsinum) — протеолитический фермент желудочного сока (М. м. 35000). Высокогидрофильное вещество, хорошо растворимое в воде, свертыва ется при нагревании, осаждается крепким спиртом, солями тяжелых металлов, дубильными веществами. Концентрированные кислоты и щелочи разрушают пепсин. Фильтровальная бумага адсорбирует значительные количества пепси на, свет способствует инактивации фермента.
а
Медицинский пепсин представляет собой стандартизованную смесь собственно пепсина, получаемого из слизистой оболочки свиных желудков, со свекловичным или молочным сахаром. Это белый или слегка желтоватый порошок, специфичес кого запаха, сладкого вкуса. Доброкаче ственный пепсин легко растворяется в воде, образуя бесцветные опалесцирую-щие растворы слабокислой реакции. При хранении он может уплотняться или об разовывать комки, рассыпающиеся при надавливании. Протеолитическую актив ность пепсин проявляет в кислой среде, поэтому его назначают, как правило, в растворах, подкисленных соляной кис лотой (рН = 1,8—2,0). Кислота хлористо водородная не только активирует, но и стабилизирует пепсин, так как в неподкисленных растворах он быстро разрушает ся. Растворы пепсина следует хранить в прохладном защищенном от света месте. Применяют при расстройствах пищеварения: ахилии, гастритах, диспепсии и др.
Трипсин (Trypsinum) — получают из поджелудочной железы крупного рогатого скота (М. м. 21000). Может быть в двух полимерных формах: кристал лической и аморфной. Это белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде, изотоническом растворе натрия хлорида. Трипсин кристалли ческий применяют наружно в глазных каплях; в концентрации 0,2—0,3 % — при гнойных ранах, пролежнях, некрозах.
Химотрипсин (Chymotrypsinum) — смесь химотрипсина и трипсина — рекомендуют только для местного применения в виде 0,1—0,5—1 %-ных рас творов при гнойных ранах и ожогах.
Гидролизин и аминопептид получают при гидролизе крови жи вотных. Эти белковые вещества хорошо растворяются в воде, являются неогра ниченно набухающими ВМС, что объясняется строением их макромолекул, которые представляют собой свернутые, шаровидные глобули. Связи между мо лекулами невелики. 0ни легко сольватируются, образуя маловязкие растворы.
Панкреатин (Pancreatinum) — высушенный экстракт поджелудочной железы свиней и крупного рогатого скота. Применяют в виде порошка или таб леток внутрь при расстройствах пищеварения, связанных с недостаточностью секреции поджелудочной железы, или нарушении функции почек.
Желатин медицинский (Gelatina medicinalis) — смесь белковых веществ, получаемая путем осторожного гидролиза коллагена и казеина, нахо дящихся в составе кожи, сухожилий, костей. Представляет собой бесцветные или слегка желтоватые просвечивающие гибкие листочки или мелкие пластин ки без запаха. Порошок желатина имеет белый или желтоватый цвет. 0сновные аминокислоты желатина — гликокол (25,5 %), а также аланин (8,7 %), арги нин (8,2 %), лейцин (7,1 %), лизин (5,9 %) и глютаминовая кислота. В молеку лах желатина содержится много полярных групп (карбоксильных и аминогрупп), которые имеют большое сродство к воде.
Желатин относится к числу фибриллярных, или волокнистых, белков, имею щих разветвленные макромолекулы в виде вытянутых нитей. Между сближен ными сегментами фибрилл легко образуются «сшивающие» водородные мости ки, превращающие макромолекулы в единую непрерывную сетку. Благодаря сшиванию макромолекул желатин при действии воды и при комнатной темпе ратуре (ниже 22 °С) ведет себя как нерастворимый ограниченно набухающий студень. Набухание сухого желатина сопровождается значительным поглоще нием воды, причем первоначальный объем вещества увеличивается до 14-крат ного. При повышении температуры сшивающие связи в узлах молекулярной сетки желатинового студня разрываются, упругий желатиновый студень пла вится и превращается в раствор. Теплый желатиновый раствор неограниченно смешивается с водой и глицерином. При понижении температуры растворы постепенно теряют текучесть и застудневают, если только их концентрация не оказывается слишком низкой (ниже 0,7—0,9 %). Плавление и застуднева ние желатинового студня можно повторять неограниченное число раз.
Растворы желатина прописывают в больших концентрациях для остановки кровотечений (желудочных, кишечных, легочных и гемофилии). Желатин со держит соли кальция, чем, вероятно, обусловлена его способность повышать свертываемость крови; 10 %-ные растворы желатина используют для инъекци онного введения. Растворы желатина в воде и глицерине применяют в качестве основы для мазей и суппозиториев. 0н активный эмульгатор и стабилизатор, но из-за гелеобразующих свойств его редко применяют с этой целью в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными. 0ни быстро подвергаются микробной контаминации. Желатин также используют для приготовления желатиновых капсул и основ для мягких лекарственных форм.
Желатоза (Gelatosa) — это продукт неполного гидролиза желатина. Пред ставляет собой слегка желтоватый гигроскопический порошок, не обладает способ ностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. 0граничен-но растворима в воде. 0трицательная сторона — нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев ее растворы могут обладать высокой вязкостью и упругостью. Ис пользуют для стабилизации гетерогенных систем (суспензий, эмульсий).
Яичный желток (Vitellum Ovi) — содержит лецитин, от которого за висят его эмульгирующие свойства. Масса одного яичного желтка в среднем считается равной 18,0. Один желток может эмульгировать 15—20 г масла. Эмуль сии с яичным желтком быстро портятся, поэтому в качестве эмульгатора его применяют редко, так же, как и сухое молоко.
Сухое молоко (Lac. vaccinum exsicatum) — обладает высокой эмульги рующей способностью. На 10,0 г масла берут 10,0 г сухого молока. Для этих же целей Г. П. Пивненко и И. А. Маренич предложили применять сгущенное моло ко, которое, являясь хорошим эмульгатором, одновременно может служить и кор ригирующим веществом, что очень важно в детской терапии.
Применяют в качестве эмульгаторов также казеин и казеинат натрия. Они дают высокодисперсные эмульсии (в соотношении 1:1). Фосфатиды раститель ного и животного происхождения используют в качестве эмульгаторов не толь ко в фармации, но и в пищевой промышленности.
Синтетические и полусинтетические высокомолекулярные вещества. Цел люлоза (Cellulosa) относится к полисахаридам. Это клетчатка, представляю щая собой главное вещество, из которого состоит древесина, растительные во локна. Молекулы целлюлозы, подобно крахмалу, построены из остатков глюкозы (а-формы), но отличаются от крахмала пространственным расположением этих звеньев. Макромолекулы целлюлозы линейные, в них много полярных гидро-ксильных групп, образующих между собой прочные межмолекулярные связи, которые сообщают молекуле жесткость. Целлюлоза не растворяется в холодной воде. Наличие в ее молекуле свободных гидроксилов дает возможность получать простые и сложные эфиры, частично или полностью растворимые в воде. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки — алкилы (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров). Эфиры целлюлозы используют в качестве стабилизаторов, пролонгаторов, осно вообразующих средств, а также для повышения качества многих лекарствен ных форм.
Общая формула целлюлозы [C6H7O2(OH)3 x(OR)x ] n, где x — число замещенных ОН-групп в одном звене; n — число полимеризации.
Метилцеллюлоза растворимая (Methylcellulosa solubile) С6Н702(0Н)1(0СН3)^ (МЦ), называется еще тилоза, представляет собой простой эфир целлюлозы, получаемый путем взаимодействия щелочной целлюлозы и хлористого метила. В зависимости от количества введенных в молекулу целлю лозы метильных групп могут быть получены различные эфиры, растворимые в воде, щелочах или органических растворителях. Для фармацевтических целей применяют метилцеллюлозу, растворимую в воде, со степенью этерификации 1,6—2,0, содержащей 25—33 % метоксильных групп. Степень полимеризации n может быть от 150 до 900, что соответствует молекулярной массе от 30000 до
180000.
По внешнему виду — это белый, иногда слегка желтоватый порошок, грану лированный или волокнистый продукт без запаха и вкуса. МЦ растворима в хо лодной воде, глицерине, нерастворима, но набухает в горячей воде.
Растворы МЦ имеют нейтральную реакцию (рН = 7,0—7,8), устойчивы в широких пределах рН = 3,0—12,0; физиологически индифферентны, облада ют хорошими поверхностно-активными свойствами. Концентрированные раство ры псевдопластичны, почти не обладают тиксотропными свойствами. При высыхании образуют прозрачную пленку.
Водные растворы МЦ обладают большой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. Растворы МЦ в концентрации до 5 % использу ют как стабилизаторы гетерогенных систем, как загустители при производстве суспензий и эмульсий; в концентрации от 3 до 8 % иногда с добавлением глице рина (глицерогели) применяют как невысыхающую основу для мазей, паст, кре мов; используют как пленкообразователь для покрытия таблеток.
1—2 %-ные растворы МЦ применяют в качестве пролонгаторов для приго товления глазных капель с атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом, скополамина гидробромидом и др.
0,25 %-ные растворы очищенной МЦ применяют как плазмозаменитель. Рас творы МЦ совместимы с большой группой лекарственных средств (ртутными, цинковыми солями, салициловой, пировиноградной, фосфорной кислотами, натрия бензилпенициллином, местными анестетиками, рыбьим жиром и др.); несоместимы с резорцином, танином, 5 и 10 %-ными растворами йода, раство ром аммиака, серебра нитратом, натрия тиосульфатом.
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosa-natrium) (натрий-КМЦ) — представляет собой натриевую соль простого эфира целлюло зы и гликолевой кислоты [С6Н7О2(ОН)3_х(ОСН2СООЫа)х]п М.м. 75000.
Это белый или сероватый порошок без запаха и вкуса; в холодной и горячей воде набухает, а затем растворяется, образуя растворы различной вязкости в зависимости от молекулярной массы и концентрации. Применяют в качестве пролонгатора лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных рас творах (0,5—1 %), эмульгатора (1 %), стабилизатора (2 %), формообразователя в мазях (4—6 %), а также как связывающее и разрыхляющее вещество в произ водстве таблеток. Гели натрий-КМЦ в отличие от метилцеллюлозы совместимы со многими консервантами. В меньшей мере изучены, но предлагаются для приме нения в области фармации смешанные эфиры целлюлозы. Это о к с и п р о п и л-м е т и л ц е л л ю л о з а (ОПМЦ), 1—2 %-ные растворы которой применяют для повышения устойчивости линиментов. Ацетилфталилцеллюлозу (АФЦ) используют для покрытия желатиновых капсул, драже, таблеток, растворимых в кишечнике.
Поливинол (Polyvinolum) (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы:
- CH2- CH- CH2- 1
/ у т
где n — число структурных единиц в макромолекуле полимера.
По величине молекулярной массы ПВС делят на четыре группы: алигомеры (4000—10000), низкомолекулярные (10000—45000), среднемолекулярные (45000—150000) и высокомолекулярные (150000—500000). Получают поливи-нол при гидролизе поливинилацетата щелочью или кислотой в спиртовом раство ре. ПВС представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета, раство римый в воде при нагревании. Он обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп. По своим химическим свойствам он сходен с низкомолекулярными вторичными спиртами (окисляется в кетоны, об разует алкоголяты, подвергается реакциям этерификации).
ПВС применяют как пролонгатор, стабилизатор, пленкообразователь; 10 %-ный раствор ПВС в ГФ XI включен как пролонгирующий растворитель, а 2 %-ный — входит в состав кровезаменителя для увеличения вязкости; явля ется компонентом мазевых основ.
Поливинилпирролидон (Polyvinilpyrrolidonum) (ПВП) — это про дукт полимеризации винилпирролидона:
/\ 2
/\
H2C- CH
и,с- си.
Представляет собой бесцветный и прозрачный гигроскопичный полимер с М. м. 1000000. Наиболее широкое применение находит ПВП с М. м. 12600— 35000. В зависимости от степени полимеризации имеет вид порошка или стек ловидной массы светло-желтого цвета. ПВП растворим в воде, спиртах, глице рине, хлороформе, дихлорэтане, циклогексане, легко образует комплексы с лекарственными веществами (витаминами, антибиотиками). Это ограниченно набухающее вещество. ПВП широко применяют в фармацевтической техноло гии как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент глаз ных лекарственных пленок, наполнитель для таблеток и драже. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для слизистых оболочек; 3—3,5 %-ные растворы с ПВП с М.м. 30000—40000 при меняют в качестве плазмозаменителей; 3,5 %-ный раствор ПВП носит название гемовинил, 2,5 %-ный — название перистон. ПВП способен адсорбировать ток сины. Применяют при дизентерии.
Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение полиакриламид (ПАА) и его производные:
O= C- NH,
ПАА — полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Вод ные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Биорас творимый полимер широко используют в технологии глазных пленок и для про лонгирования глазных капель. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, поверхностно-активными веществами (ПАВ) и консервантами.
Карбопол (Carbopolum) представляет собой сшитый сополимер акрило вой кислоты и полифункциональных сшивающих агентов. Это мелкодисперс ный белый порошок, который хорошо диспергируется в воде, образуя вязкие дисперсии с низким значением рН, что связано с большим количеством карбок сильных групп. В 0,1 % концентрации карбополы являются хорошими загусти телями полярных сред (воды, спиртов).
Карбополы применяют в технологии различных лекарственных форм: глаз ных капель, мазей, суппозиториев, эмульсий, суспензий, таблеток, микродраже.
Полиэтиленоксиды (полиэтиленгликоли) (Polyaethylenoxyda) пред ставляют собой полимеры этиленоксида Н(ОСН2..СН2)пОН. Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этилен-оксида в присутствии воды и калия гидроксида:
HC CH2 HC- CH
\/ 2 + НОН —- I I
O HO on
4\ I 4 + (n - 1) \/ ► ЩОСН^.О^ОН
HO OH O
Консистенция и свойства ПЭО зависят от степени полимеризации.
ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цвета с температурой плавления 53—61 °С. Характерная осо бенность ПЭО — их хорошая растворимость в воде и спирте. ПЭО мало чувст вительны к изменению рН, стабильны при хранении, обладают крайне малой токсичностью, что обусловливает их широкое применение в технологии мазей, эмульсий, суспензий, суппозиториев, таблеток и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию (например, ПЭО-400 — 70 %, ПЭО-1500 — 30 %). М. Х. Глузман и Г. С. Башура предложили такой состав ма зевой основы: ПЭО-400 — 47,5 %; ПЭО-4000 — 47,5 %; цетиловый спирт — 5 %. Полиэтилен (ПЭ) — продукт полимеризации этилена:
\/ " + НОН —-
H2C-
O HO OH
Строение его можно выразить формулой (..СН2..СН2..)п М.м. 640—1250. По способу получения различают: ПЭ высокого, среднего и низкого давле-
ния.
Полиэтилен высокого давления обладает наибольшей чистотой и использу ется в фармацевтической практике. Он обладает рядом положительных качеств:
химической нейтральностью и инертностью;
отсутствием вымывающихся токсических веществ;
стойкостью к воздействию широкого ассортимента лекарственных средств;
высокой эластичностью в сочетании с достаточной жесткостью и механи ческой прочностью, что дает возможность использовать его в качестве упаковоч ного материала. Его можно перерабатывать в изделия самой различной формы, получать прозрачную пленку.
Применяют для приготовления полиэтиленовых флаконов, капельниц для хранения глазных капель, а также лекарственных форм, содержащих пеницил лин, хлорамфеникол, атропина сульфат, пилокарпина гидрохлорид, цинка суль фат, кислоту борную. Полиэтиленовые пленки используют для упаковки порош ков: натрия салицилата, кислоты ацетилсалициловой, гексаметилентетрамина, дерматола, серебра нитрата, пепсина, калия йодида, калия бромида.
Недостатки полиэтилена:
неустойчивость при температуре выше 100 °С;
поглощение веществ из окружающей среды, так как через ПЭ могут про никать жидкости, пары, газы.
К группе полимеров относятся также силиконы (Siliconum), представ ляющие собой кремнийорганические соединения. По структуре они могут иметь различные расположения молекул:
а) линейные
RR R
. . . - Si- O- Si- O- Si- . . . RRR
при линейном расположении молекул эти соединения представляют собой жид кости;
б) сетчатые
RR R
. . . - Si- O- Si- O- Si- . . .
O O O . . . - Si- O- Si- O- Si- . . .
OOO
представляют собой воски, твердые вещества;
в) циклические
RR
\ /
Si
R ^ 4° R
^Si Si(
представляют собой твердые вещества.
Среди кремнийорганических полимеров наибольший интерес с фармацевти ческой точки зрения представляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемых в виде олигомеров (кремнийорганические жидкости). Основу силиконов составляют силоксановый скелет — цепь чередующихся ато мов кремния и кислорода:
RR
I I
-Si-O-Si-O-
I I
RR
Свободные атомы кремния заполнены органическими радикалами (метиль-ным, этильным, фенильным). Наибольшее применение получили диэтилполи-органосилоксановые жидкости:
CH5
1
Si-O
Si-O-
OA
yrieei i
Полимер со степенью полимеризации 5 получил название Эсилон-4, а поли мер со степенью конденсации 15 — Эсилон-5.
Силиконы обладают целым рядом ценных свойств: высокой химической инертностью, не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, об ладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, эта нолом, маслами, в то же время совместимы с компонентами мазей и линимен тов (вазелином, парафином, растительными маслами). В эсилонах хорошо растворяются неполярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол). Биологическая инертность силиконов свидетельствует об их перспективности для применения в качестве носителя в лекарственных препаратах при различ ных путях введения. Они используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, для снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силиконовые жидкости используют для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей.
Широкое применение ВМС в технологии лекарств основано также на их поверхностно-активных свойствах. По определению академика П. А. Ребиндера, поверхностно-активными веществами называются вещества, положительно ад сорбирующиеся на данной поверхности раздела двух фаз, то есть образующие на ней адсорбционный пограничный слой с повышенной концентрацией. По способности к ионизации в полярной среде ПАВ разделяют на ионогенные и неионогенные. Ионогенные ПАВ способны распадаться в водных растворах на ионы (например, мыла — соли жирных кислот, синтетические вещества, имею щие полярные группы и др.).
Одним из больших классов ПАВ являются неионогенные (НПАВ), которые не образуют ионов, а их растворимость в воде определяется наличием полярных групп с сильным сродством к воде. К ним относятся оксиэтилированные кисло ты, спирты, ПЭГ, блоксополимеры, жиросахара и др.
Преимущества НПАВ — их устойчивость к воздействию кислот, щелочей, солей, совместимость с большинством лекарственных препаратов, низкая ионо-генная способность и высокая поверхностная активность, минимальная ток сичность среди всех классов ПАВ, хорошая смешиваемость с органическими растворителями.
Из этого класса применяются в настоящее время в технологии лекарствен ных препаратов твин-80, препарат 0С-20, эмульгаторы Т-1, Т-2 и др.
С п е н ы — это эфиры сорбита с высшими жирными кислотами. В зависи мости от входящих жирных кислот различают:
спен-20 — эфир сорбита с лауриновой кислотой;
спен-40 — эфир сорбита с пальмитиновой кислотой;
спен-60 — эфир сорбита со стеариновой кислотой;
спен-80 — эфир сорбита с олеиновой кислотой.
Т в и н ы — это продукт этерификации спенов с этиленоксидами. В зависи мости от применяемых кислот различают твины: 20, 40, 60, 80. Спены и твины синтезированы в ГНЦЛС М. X. Глузманом и Г. С. Башурой.
Важное место среди НПАВ занимают водорастворимые полимерные ПАВ, которые вследствие хорошей адсорбирующей способности и слабой поверхност ной активности являются хорошими стабилизаторами гетерогенных дисперсных систем: мазей, эмульсий, суспензий и т. п.
Представителями полимерных ПАВ являются б л о к с о п о л и м е р ы (плю-роники — в Англии, полоксамеры — в США, проксанолы и гидроланы — в Украине) — это макромолекулы, состоящие из полиоксиэтиленовых (а) и поли-оксипропиленовых (b) цепей, имеющие общие формулы:
- R...O...(...CH2...CH2...O ...) ...а...( ...CH2...CH...(CH3) ...O ...) ..V..H
- R...O...( ...CH2...CH...(CH3) ...O ...)...„...( ...CH2...CH2..O ...) ..V.H
Полимеры первого типа имеют более низкие точки помутнения и образуют более высокую пену по сравнению со вторым типом; моющая способность их одинакова, но M. м. от 5000 до 20000 (представляют собой вязкие жидкости либо пастообразные или твердые вещества).
Растворимость блоксополимеров в воде зависит от содержания в молекуле гидроксильных оксиэтиленовых цепей. Они мало гигроскопичны, растворимы в спиртах, хлорсодержащих растворителях, не растворимы в глицерине, мине ральных кислотах; малотоксичны, не раздражают слизистые оболочки, биоло гически безвредны.
Жиросахара (Adiposacchara) — это неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая). Это сравнительно новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весь ма ценными свойствами. Они без запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу. Жиросахара применяют в качестве солю-билизаторов, эмульгаторов (для парентеральных эмульсий), стабилизаторов.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ НЕОГРАНИЧЕННО НАБУХАЮЩИХ ВМС
К неограниченно набухающим ВМС, чаще всего применяемым в фармацевтической практике, относятся пепсин, экстракты солодки, красавки и др. При приготовлении растворов неограниченно набу хающих веществ руководствуются общими правилами приготовле ния растворов низкомолекулярных веществ, принимая во внимание свойства лекарственных веществ и растворителей.
Rp.: Pepsini 2,0
Acidi hydrochlorici 5 ml Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa. По 1—2 столовых ложки
2—3 раза в день во время еды
Микстура-раствор, в состав которой входит неограниченно набу хающее ВМС (фермент) — пепсин, хорошо растворимый в воде, и сильнодействующее вещество — кислота хлористоводородная.
Особенность технологии микстур с пепсином — соблюдение по следовательности смешивания компонентов. Так как пепсин инакти-вируется в сильных кислотах, то смешивание прописанных компо нентов производят в такой последовательности: вначале готовят раствор кислоты и в нем растворяют пепсин.
Расчет: Пепсина 2,0 г
Раствора кислоты хлористо-
водородной (1:10) 50 мл
Воды очищенной 205 - 50 = 155 мл
В подставку отмеривают 155 мл воды очищенной, добавляют 50 мл раствора кислоты хлористоводородной в разведении 1:10 и в полу ченном растворе растворяют 2,0 г пепсина, размешивают до полного его растворения. Раствор при необходимости процеживают через сло женную в несколько слоев марлю (лучше через стеклянный фильтр № 1 или № 2) во флакон для отпуска. Раствор должен быть прозрач ным. Помутнение раствора указывает на примесь в пепсине раство римых посторонних белков. При наличии осадка его нужно удалить процеживаннем. Фильтровать растворы пепсина через бумажные фильтры не рекомендуется, так как пепсин легко адсорбируется бу мажным фильтром вследствие того, что в кислой среде белок как амфотерное соединение приобретает положительный заряд, а бума га, гидролизуясь, заряжается отрицательно. Отпускают растворы пепсина во флаконах из оранжевого стекла с дополнительной эти кеткой «Хранить в темном прохладном месте».
Микстуры с сухими и густыми экстрактами. Технология мик стур с сухими экстрактами не отличается от технологии микстур из порошкообразных лекарственных веществ. При приготовлении мик стур из густых экстрактов их добавляют к жидкостям двумя спосо бами в зависимости от количества прописанного экстракта.
Rp.: Natrii benzoatis
Natrii hydrocarbonatis — 2,0
Extracti Glycyrrhizae 4,0
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура с ВМС — густым экстрактом солодки, прописанным в большом количестве.
В связи с тем, что промышленностью выпускается два экстракта солодки — густой и сухой, при отсутствии в рецепте точного указа ния подразумевают густой экстракт.
В подставку отмеривают 140 мл воды очищенной. Густой экст ракт солодки отвешивают на небольшой кружок фильтровальной бумаги и приклеивают его к закругленной части пестика (головке) бумагой кверху, смачивают фильтровальную бумагу водой или 70 % спиртом этиловым, отделяют от экстракта. Оставшийся на головке пестика экстракт растирают в ступке сначала с небольшим количе ством воды, затем добавляют постепенно новые порции воды до пол ного растворения экстракта. Процеживают из ступки во флакон для отпуска, куда добавляют 20 мл 10 %-ного раствора натрия бензоата и 40 мл 5 %-ного раствора натрия гидрокарбоната.
Rp.: Analgini 2,0
Solutionis Calcii chloridi 10 % 200 ml
Extracti Belladonnae 0,15
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура с ВМС — густым экстрактом красавки, прописанным в большом количестве.
В этом случае удобно применить раствор густого экстракта кра савки 1:2 (Extractum Belladonnae solutum), который добавляют кап лями к раствору солей в двойном количестве по отношению к исход ному густому экстракту.
Расчет: Анальгина 2,0 г
Раствора кальция хлорида 20 % (1:5) 20,0-5 = 100 мл
Раствора экстракта красавки густого (1:2) капель 18
(0,1 р-ра густого экстракта = 6 кап.)
Воды очищенной 200 - 100 = 100 мл
Во флакон для отпуска отмеривают 100 мл воды очищенной, за тем 100 мл 20 %-ного раствора кальция хлорида и в последнюю оче редь откалиброванной пипеткой — 18 капель раствора густого экст ракта красавки.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ОГРАНИЧЕННО НАБУХАЮЩИХ ВМС
Примером ограниченно набухающих веществ в холодной воде и неограниченно набухающих при нагревании являются желатин и крахмал.
Rp.: Solutionis Gelatinae 5 % 50,0
Da. Signa. По 1 столовой ложке через 2 часа
Отвешивают 2,5 г сухого желатина, помещают в тарированную фарфоровую чашку, заливают 10-кратным количеством холодной воды и оставляют набухать на 30—40 минут. Затем добавляют осталь ную воду, смесь ставят на водяную баню (температура 60—70 С ) и при перемешивании достигают полного растворения желатина и по лучения прозрачного раствора. Доводят водой до требуемой массы. Полученный раствор при необходимости процеживают во флакон и от пускают с этикеткой «Хранить в прохладном месте», потому что под влиянием микроорганизмов может происходить порча раствора. Боль ному надо объяснить, что перед применением лекарственную форму следует подогреть, так как раствор может уплотниться.
Для внутреннего употребления и клизм готовят 2 %-ный раствор крахмала согласно прописи ГФ VIII. Растворы такой концентрации готовят в тех случаях, когда их концентрация не обозначена в ре цепте. Например:
Rp.: Solutionis Amyli 2 % 100,0 Da. Signa. На 2 клизмы
Или может быть просто выписано
Rp.: Mucilaginis Amyli 100,0 Da. Signa. На 2 клизмы
Раствор готовят по массе следующим образом: 2 части крахмала смешивают с 8 частями холодной воды и при перемешивании добав ляют к 90 частям кипящей воды. Помешивают, нагревая до кипе ния. В случае необходимости можно процедить через марлю. Рас творы нестойкие, подвергаются микробной порче, поэтому их готовят ex tempore.
Внутрь применяют растворы крахмала как обволакивающее сред ство для защиты чувствительных окончаний слизистой оболочки от воздействия раздражающих веществ.
Метилцеллюлоза (МЦ) относится к ограниченно набухающим ве ществам в горячей воде и неограниченно набухающим в холодной. При нагревании свыше 50 °С в водных растворах возможна коагуля ция МЦ, но при охлаждении происходят обратные процессы и МЦ полностью переходит в раствор. Однако длительное нагревание рас творов приводит к снижению вязкости. Для приготовления водных растворов МЦ заливают водой, нагретой до 80—90 °С (для более пол ного и быстрого растворения) в количестве 1/2 от требуемого объема получаемого раствора. После охлаждения до комнатной температу ры добавляют остальную холодную воду, перемешивают и оставля ют в холодильнике на 10—13 часов до полного растворения метил-целлюлозы. Образовавшийся прозрачный раствор метилцеллюлозы процеживают через стеклянный фильтр № 2. Охлажденные раство ры прозрачны.
Необходимо учитывать, что растворы ВМС чаще прописываются в сочетании с различными лекарственными веществами, которые могут реагировать с ними, поэтому каждый раз необходимо учитывать их взаимосовместимость.
Глава 17
КОЛЛОИДНЫЕ РАСТВОРЫ (SOLUTIONES COLLOIDALE)
ХАРАКТЕРИСТИКА КОЛЛОИДНЫХ РАСТВОРОВ
Ш Коллоидные растворы представляют собой ульт-рамикрогетерогенную систему, в которой структурной еди ницей является комплекс молекул, атомов и ионов, называе мых мицеллами.
Размер частиц дисперсной фазы коллоидных растворов (от гр. holla — клей и eidos — вид) находится в пределах от 1 до 100 нм (0,1 мкм). Ядро мицеллы образуется вследствие скопления отдель ных молекул гидрофобного вещества. Двойной слой ионов, которые окружают ядро (адсорбционный и диффузный), возникает в резуль тате или адсорбции ионов, или же вследствие диссоциации поверх ностно размещенных молекул ядра под влиянием внешней среды. Соединения, из которых образуются ионы двойного слоя, называют ся ионогенными группами.
Соответственно правилу Фаянса на поверхности ядра лиофобной мицеллы адсорбируются преимущественно те ионы, которые имеют с ядром общие химические элементы. Все эти ионы называются по-тенциалопределяющими ионами. Электрически заряженные части цы, ограниченные адсорбционным слоем, называются гранулой. Ионы, которые нейтрализуют гранулу, образуют вокруг ядра ион ную атмосферу, распределяясь между адсорбционным и диффузным слоями. Эти ионы называются противоионами. Как правило, в ад сорбционном слое мицеллы раз мещаются потенциалопределяю-щие ионы, а в диффузном — противоионы. Таким образом, ми целлу можно рассматривать как комплекс гранулы и противоио-нов (рис. 112). Подробное строе ние мицелл рассматривается в курсе физколлоидной химии.
В фармацевтической практи ке применяются, главным обра зом, гидрозоли, то есть дисперс ные системы, где дисперсионной средой является вода.
В связи с большим размером
Рис. 112. Строение мицеллы частиц коллоидные растворы об-
ладают характерными свойствами: малая диффузионная способ ность, низкое осмотическое давление, малая способность к диализу, способность рассеивать свет во все стороны при рассматривании ра створов в отраженном свете (образуется характерный конус Тинда-ля). Мицеллы в коллоидном растворе находятся в хаотическом дви жении. Для них характерно броуновское движение.
Коллоидные растворы являются седиментационно устойчивыми системами. Седиментация — это процесс оседания частиц под дей ствием силы тяжести. Оседанию частиц в коллоидных растворах препятствует броуновское движение, которое распределяет частицы по всему объему.
Коллоидные растворы — агрегативно и термодинамически неус тойчивые системы, так как частицы обладают избыточной поверх ностной энергией. В результате уменьшения поверхностной энергии может происходить коагуляция коллоидных растворов. Коагуляция
— это процесс соединения между собой частиц в дисперсных систе мах с образованием более крупных комплексов.
Укрупнение частиц в коллоидных растворах возникает под воз действием молекулярных сил сцепления и поверхностного натяже ния жидкости. Силы межмолекулярного притяжения содействуют сцеплению частиц при их столкновении, а силы поверхностного на тяжения жидкости — уменьшению поверхности соприкосновения жидкости с частицами. Однако, несмотря на это, типовые коллоид ные растворы сохраняют свою устойчивость на протяжении опреде ленных сроков, что можно объяснить наличием факторов, препят ствующих соединению коллоидных частиц. Один из таких факторов
— наличие у коллоидных частиц одноименных электрических за рядов, благодаря чему они отталкиваются, а, следовательно, не со единяются в большие агрегаты. Коллоидные растворы могут быть устойчивыми только в присутствии третьего компонента — стабили затора, который, адсорбируясь на поверхности раздела частица-сре да, предупреждает коагуляцию. Устойчивость коллоидных систем улучшается и за счет возникновения сольватных слоев из молекул растворителя.
Коллоидные растворы — неравновесные системы: они не облада ют свойствами обратимости (если коллоидный раствор упарить или осадить электролитом, а потом снова добавить воду, то коллоидный раствор не получится). Необходимо также иметь в виду, что при длительном хранении может происходить так называемое «старе ние», которое проявляется в слипании частиц, что приводит к их коагуляции. Это явление также отличает коллоидные растворы от истинных.
Устойчивость коллоидных растворов нарушается за счет само произвольного слипания частиц, при добавлении электролитов (кото рые, гидратируясь, отнимают воду от мицеллы коллоидного раство ра, то есть нарушается водная оболочка вокруг коллоидных частиц, в результате чего частицы укрупняются и происходит их оседание), при изменении температуры, рН среды, воздействия света.
Устойчивость системы обеспечивается наличием заряда на по верхности частицы (диссоциация вещества, адсорбция одноименных ионов), сольватным слоем, оболочкой из ВМС, ПАВ вокруг частиц дисперсной фазы, препятствующей их слипанию.
Механизм стабилизирующего действия ВМС и ПАВ заключает ся в том, что они адсорбируются на поверхности частиц и ориенти руются на границе раздела фаз таким образом, что полярной частью обращены к полярной жидкости, а неполярной — к неполярным частицам, образуя на поверхности фазы мономолекулярный адсорб ционный слой. Ионы ПАВ, адсорбируясь на поверхности раздела, обладают поверхностной активностью, при этом повышаются силы отталкивания между частичками и снижается их поверхностное на тяжение, что способствует агрегативной устойчивости. Кроме того, вокруг пленки ПАВ, окружающей частичку, ориентируются моле кулы сольватного слоя (в воде — гидратная оболочка). Такие колло иды называются «защищенными».
Поскольку размер частиц защищенных коллоидов таков, что они не проходят через физиологические мембраны, они лишены способ ности всасываться, а их препараты, следовательно, проявляют толь ко местное действие.
ПРИГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ЗАЩИЩЕННЫХ КОЛЛОИДОВ
В фармацевтической практике применяют в основном три защи щенных коллоидных препарата. Это колларгол, протаргол и ихтиол.
Колларгол и протаргол применяют как вяжущие средства, анти септики, противовоспалительные средства. Их растворы используют для смазывания слизистых оболочек верхних дыхательных путей, в глазной практике, для промывания мочевого пузыря, гнойных ран и т. д.
Раствор протаргола (серебро белковое) — Argentum protei-nicum — это аморфный порошок коричнево-желтого цвета, без запа ха, слабо горького и слегка вяжущего вкуса, легко растворим в воде, является защищенным коллоидным препаратом серебра, содержит 7,3—8,3 % (в среднем 8 %) серебра оксида. Роль защитного коллои да выполняют продукты гидролиза белка (альбуминаты). Препарат описан в ГФ IX, ст. 398.
Rp.: Solutionis Protargoli 2 % 100 ml
Da. Signa. Для промывания полости носа
При приготовлении растворов протаргола используется его спо собность набухать благодаря содержанию большого количества (око ло 90 %) белка. После набухания протаргол самопроизвольно пере ходит в раствор.
2,0 г протаргола насыпают тонким слоем на поверхность 100 мл воды и оставляют в покое. Препарат набухает, и частички протарго ла, постепенно растворяясь, опускаются на дно подставки, давая доступ следующим порциям воды к препарату. Взбалтывать раствор протаргола не рекомендуется, так как при взбалтывании порошок слипается в комки, образуется пена, которая обволакивает частицы протаргола и замедляет его пептизацию.
Полученный раствор при необходимости процеживают во флакон для отпуска через рыхлый комочек ваты, промытый горячей водой. Растворы протаргола можно фильтровать через беззольную фильт ровальную бумагу или стеклянные фильтры № 1 и № 2. В зольной фильтровальной бумаге содержатся ионы железа, кальция, магния, которые вызывают коагуляцию протаргола и в результате происхо дит потеря лекарственного препарата на фильтре.
Если в составе раствора, кроме воды, прописан глицерин, то про таргол сначала растирают в ступке с глицерином и после его набуха ния постепенно добавляют воду. Кроме того, надо учитывать, что растворы протаргола надо отпускать в склянках из темного стекла, так как свет — это фактор, влияющий на коагуляцию коллоидных препаратов. Под действием света содержащийся в протарголе сереб ра оксид разрушается, окисляя продукты гидролиза белка, в резуль тате чего протаргол превращается в металлическое серебро. Раствор протаргола не следует готовить в запас.
Растворы колларгола (серебро коллоидальное) — Argentum colloidale — это зеленовато- или синевато-черные пластин ки с металлическим блеском, растворимы в воде, содержат 70 % серебра оксида и 30 % продуктов гидролиза белка (натриевые соли лизальбиновой или протальбиновой кислот), которые выполняют роль защитного коллоида. Колларгол также описан в ГФ IX. В связи с малым количеством белка (около 30 %) происходит медленное растворение препарата в воде. Поэтому для ускорения растворения можно применять два способа приготовления в зависимости от кон центрации прописанного раствора.
1. В стеклянный флакон для отпуска фильтруют (можно проце-
дить) воду очищенную, высыпают колларгол и содержимое склянки
встряхивают до полного перехода колларгола в раствор. Этот метод
удобен при небольших концентрациях колларгола (до 1 %).
Rp.: Solutionis Collargoli 2 % 200 ml Da. Signa. Для спринцеваний
2. Если приходится готовить растворы большей концентрации,
то поступают следующим образом: колларгол помещают в ступку,
в данном случае 4,0 г, добавляют небольшое количество воды очи-
щенной, смесь оставляют на 2—3 минуты для набухания, расти-
рают, а затем понемногу при помешивании добавляют оставшееся
количество воды.
Стадия набухания колларгола происходит сравнительно долго, поэтому более рационально применять второй способ. В случае необ ходимости раствор колларгола фильтруют через стеклянный фильтр № 1 или № 2 или процеживают через рыхлый комочек ваты, про мытый горячей водой. Раствор светочувствительный, поэтому отпус кают во флаконе из оранжевого стекла.
Растворы ихтиола (аммониевая соль сульфокислот слан цевого масла) — Ichtyolum — это почти черная или бурая сиропооб разная жидкость своеобразного резкого запаха и вкуса. Растворим в воде, глицерине, спирто-эфирной смеси. Водные растворы при взбал тывании сильно пенятся. Описание препарата приведено в ГФ IX. Является природным защищенным коллоидом.
Rp.: Solutionis Ichtyoli 1 % 200 ml Da. Signa. Для примочек
Отвешивают 2,0 г ихтиола в старированную фарфоровую чашку (или во вместилище из пергаментной бумаги), постепенно добавля ют 200 мл воды при непрерывном помешивании стеклянной палоч кой, затем при необходимости процеживают во флакон для отпуска.
Rp.: Solutionis Ichtyoli 2 % 100 ml
Glycerini 10,0
Misce. Da. Signa. Для тампонов
В тарированную подставку отвешивают 10,0 г глицерина (вязкая жидкость) и туда же отмеривают 98 мл воды очищенной, взбалтывают до однородности. 2,0 г ихтиола отвешивают в тарированную фарфо ровую чашечку, потом добавляют по частям раствор глицерина в воде и растирают до полного растворения, оставив в подставке часть водно-глицеринового раствора. Полученный раствор ихтиола при необхо димости процеживают через рыхлый комочек ваты во флакон для отпуска объемом 150 мл. Фарфоровую чашку ополаскивают остат ком водно-глицеринового раствора и им же промывают ватный там пон. Флакон укупоривают и оформляют к отпуску.
Для приготовления глицериновых растворов ихтиола флакон по мещают в горячую воду для облегчения растворения ихтиола.
Rp.: Solutionis Ichtyoli 10 % 100 ml
Kalii iodidi 2,0
Misce. Da. Signa. По 2 столовые ложки на микроклизму
В данном случае необходимо избрать оптимальный вариант тех нологии, чтобы избежать коагулирующего действия электролита — калия йодида. С этой целью его целесообразно добавить к ихтиолу в виде водного раствора.
Взвешивают в тарированную чашку 10,0 г ихтиола и частями при помешивании добавляют 80 мл воды. Раствор процеживают во флакон для отпуска, в который отмеривают 10 мл 20 %-ного раствора калия йодида и взбалтывают до однородности.
РАСТВОРЫ ПОЛУКОЛЛОИДОВ
Растворы полуколлоидов — это такие системы, которые при определенных условиях являются истинными растворами, а при смене концентрации дисперсной фазы становятся золями в колло идном состоянии. В этом случае вещество (дисперсная фаза) одно временно состоит из молекул, ионов и различных агрегатов в виде мицелл различной дисперсности. Мицеллы образуются в результате ассоциации молекул растворенного вещества. При этом повышается концентрация растворенного вещества, что способствует увеличению коллоидной фракции. С повышением температуры наоборот более трудным становится мицеллообразование, поскольку ослабляются межмолекулярные связи и усиливается молекулярно-кинетическое
движение. К таким растворам, применяющимся в медицинской прак тике, относятся растворы танидов, мыл, некоторых органических оснований (этакридина лактат).
Вследствие резко выраженной поверхностной активности полукол лоиды легко адсорбируются на неполярных поверхностях и гидроли-зуют их. Особенно проявляется способность к ассоциации молекул в растворах танидов и других дубильных веществ, которая увеличива ется с повышением концентрации. Приготовление растворов полукол лоидов проводят в аптеках по общим правилам приготовления раство ров, приведенных выше.
Водные растворы танидов. В водных растворах тани-дов, которые являются производными фенола, мицеллы образуются не только вследствие слипания молекул по гидрофобным участкам, но и вследствие образования водородных связей.
Rp.: Tannini 3,0
Aquae purificatae 100 ml
Misce. Da. Signa. Для смачивания кожи при ожогах
Раствор для наружного применения, в состав которого входит танин, относящийся к полуколлоидам (концентрация его 3 %).
В подставку отмеривают 98,2 мл теплой очищенной воды и в ней растворяют 3,0 г танина (КУО = 0,61). Раствор процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют к отпуску.
Водные растворы мыл. Мыла, которые являются соля ми жирных кислот, могут существовать в водных растворах в виде неионизированных молекул, ионов, продуктов гидролиза мыла, аг регатов (мицелл) и молекул жирной кислоты. В достаточно концен трированных растворах мицеллы имеют сферическую форму. Они состоят из молекул, которые соединены своими углеводородными группами и обращены наружу (в воду) ионогенными, сильнополяр ными группами. При более высоких концентрациях мыла в раство рах образуются мицеллы другого состава (пластинчатые мицеллы).
В спирте мыла образуют молекулярные растворы, так как спирт является растворителем как для полярной, так и для неполярной молекулы мыла.
В рецептуре аптек могут встречаться жидкие лекарственные фор мы, представляющие сочетания растворов ВМС, коллоидных и по луколлоидных растворов.
Глава 18
СУСПЕНЗИИ (SUSPENSIONES)
ХАРАКТЕРИСТИКА СУСПЕНЗИЙ
Ш Суспензии — жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько мелкоизмель-ченных порошкообразных лекарственных веществ, распреде ленных в жидкой дисперсионной среде.
Суспензии (взвеси) представляют собой микрогетерогенные дис персные системы, состоящие из твердой дисперсной фазы и жидкой дисперсионной среды.
В зависимости от величины частиц суспензии различают:
грубые, которые называют взбалтываемыми микстурами (Mix-turae agitandae), имеют размер частиц дисперсной фазы (то есть лекарственного вещества) более 1 мкм, при стоянии быстро оседают, поэтому их не процеживают (в случае необходимости процеживают только растворитель);
тонкие, которые называют мутными, или опалесцирующими, микстурами (Mixturae turbidae), размер частиц от 0,1 до 1 мкм, от личаются от грубых суспензий тем, что в них осадок образуется бо лее медленно.
В зависимости от способа применения суспензии различают для внутреннего, наружного и парентерального применения. Если в фор ме суспензий прописываются лекарственные вещества для внутрен него применения, то их называют микстурами-суспензиями. В каче стве наружных средств суспензии прописываются для смазываний, спринцеваний и др. Реже суспензии применяются для инъекций, в основном, внутримышечных (для внутривенного введения не ис пользуются).
В аптечной практике наиболее часто используют суспензии, в ко торых дисперсионной средой являются вода, водные вытяжки из лекарственного растительного сырья, глицерин, жирные масла и др.
Суспензии могут быть готовыми к применению, а также в виде порошков или гранул для суспензий, к которым перед использова нием прибавляют воду или другую подходящую жидкость в количе стве, указанном в частных статьях.
Суспензии образуются в следующих случаях:
— при назначении в составе жидких лекарств твердых ингреди ентов, которые не растворимы в прописанном растворителе (напри мер, если в качестве растворителя прописана вода, а в качестве ле карственного вещества — цинка оксид, камфора, фенилсалицилат и другие вещества);
при назначении твердых растворимых веществ в количествах, превышающих предел их растворимости (например, кислота борная имеет растворимость в холодной воде 1:25, а выписана 1:30, следо вательно, нерастворившаяся часть ее будет в виде осадка);
когда в результате происходящих химических реакций образу ются новые лекарственные вещества, не растворимые в прописанном растворителе (например, если смешать растворы кальция хлорида и натрия гидрокарбоната, образуется осадок кальция карбоната);
когда при смешивании двух растворителей ухудшаются усло вия растворимости лекарственных веществ (например, при добавле нии нашатырно-анисовых капель к водным растворам солей выде ляется анетол).
В медицинской практике суспензии имеют определенное значение:
в суспензиях имеется возможность вводить твердые нераство римые вещества в жидкость, где они имеют высокую степень дис персности, в силу чего быстрее и полнее проявляют свое лечебное действие, что доказано многочисленными биофармацевтическими исследованиями;
суспензии позволяют обеспечить пролонгированное действие и регулировать его продолжительность путем изменения величины ча стиц лекарственного вещества. Например, суспензия аморфного цинк-инсулина с частицами около 2 мкм вызывает кратковременное по нижение сахара в крови. Суспензия кристаллического препарата с частицами 10—40 мкм оказывает длительное терапевтическое дей ствие. Смесь аморфного и кристаллического препаратов обеспечива ет раннее наступление терапевтического эффекта и его длительность.
Необходимо отметить, что суспензии представляют собой трудно-дозируемые лекарственные препараты. Ядовитые и сильнодейству ющие вещества из-за трудности дозировки в суспензиях, как пра вило, не отпускаются. Исключение составляет тот случай, когда их количество, выписанное в рецепте, не превышает высшую разовую дозу во всем объеме лекарственной формы. Вопрос об отпуске сильно действующих веществ в суспензиях решается в каждом отдельном случае индивидуально. Суспензии не отпускаются и в тех случаях, когда в результате химического взаимодействия между лекарствен ными веществами образуются ядовитые осадки.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА УСТОЙЧИВОСТЬ ГЕТЕРОГЕННЫХ СИСТЕМ. ЗАКОН СТОКСА
Суспензии не обладают способностью диффундировать, осмоти ческим давлением, у них не наблюдается самопроизвольное хаоти ческое движение частиц. Характерная особенность суспензий — их способность к отстаиванию. Поэтому одним из важных требований, которые предъявляются к суспензиям, является их устойчивость.
Устойчивость суспензий зависит, в первую очередь, от свойств содержащихся в них лекарственных веществ, а именно: являются ли эти вещества поверхностно-гидрофильными или гидрофобными. Суспензии гидрофильных веществ более устойчивые, так как гидро фильные частички смачиваются дисперсионной средой и вокруг каж дой из них образуется водная (гидратная) оболочка, которая препят ствует агрегации мелких частиц в более крупные.
Гидрофобные частицы не защищены такой оболочкой, так как при соприкосновении с водой они не в состоянии образовывать стабили зирующую водную оболочку, а потому легко и самопроизвольно (под действием молекулярных сил) слипаются, образуя агрегаты-хлопья (коагуляция), которые быстро оседают. Если при коагуляции суспен зий образуются хлопья, плохо смачиваемые водой, то они всплывают на поверхность воды. Всплывание больших хлопьевидных агрегатов гидрофобного вещества на поверхность воды называется флокуляци-ей (от лат. flocculi — хлопья). Флокуляция усиливается при взбалты вании, так как поверхность гидрофобного вещества плохо смачивается и это способствует фиксации пузырьков воздуха к твердой фазе.
Устойчивость суспензий зависит также от степени дисперсности (измельчения) частиц дисперсной фазы и их электрического заряда, что препятствует укрупнению и коагулированию частиц при их дви жении. Чем измельченнее вещество, тем устойчивее суспензия, тем точнее ее дозирование, эффективнее действие.
Устойчивость зависит от отношения плотностей диспергирован ных частиц дисперсной фазы и дисперсионной среды. Если плот ность дисперсной фазы больше плотности дисперсионной среды, то частицы быстро оседают. Если плотность дисперсной фазы меньше плотности дисперсионной среды, то частицы всплывают. Если плот ность дисперсной фазы примерно равна плотности дисперсионной среды, тогда суспензия наиболее устойчива.
Различают агрегативную и седиментационную устойчивость сус пензий.
Агрегативная устойчивость — это устойчивость против сцеп ления частиц. При седиментации суспензий могут наблюдаться два различных случая: в одном случае каждая частица оседает отдель но, не соединяясь друг с другом. Оседание при этом происходит более медленно. Такая дисперсная система называется агрегативно устойчивой.
Однако, возможен и такой случай, когда твердые частицы сус пензии коагулируют под действием молекулярных сил притяжения и оседают в виде целых хлопьев. Такие системы носят название агрегативно неустойчивых.
Седиментационная устойчивость — это устойчивость против оседания частиц, связанных только с их размером.
Во всякой суспензии твердые вещества будут седиментироваться (оседать) со скоростью, зависящей от степени дисперсности твердых частиц и некоторых других факторов.
Закон Стокса. В общем виде скорость седиментации находит отражение в формуле Стокса. При радиусе частиц дисперсной фазы меньше 0,5 мкм формула Стокса не применима, так как броунов ское движение препятствует их осаждению. Для шарообразных частиц диаметром от 0,5 до 100 мкм скорость оседания частиц дис персной фазы подчиняется формуле Стокса.
Скорость оседания прямо пропорционально зависит от радиуса частиц дисперсной фазы, разности плотностей дисперсной фазы и дисперсионной среды и обратно пропорциональна вязкости дис персионной среды.
у 2 Г 2 • ( d1 - d 2 ) • g
9 •n '
где V — скорость движения (оседания), см/с;
r — радиус частиц дисперсной фазы; dj — плотность частиц дисперсной фазы, г/см3; d2 — плотность дисперсионной среды, г/см3;
П — абсолютная вязкость дисперсионной среды, г/см*с;
g — ускорение силы тяжести, см/с2.
При применении формулы Стокса нужно иметь в виду, что час тицы дисперсной фазы должны быть строго шарообразной формы, абсолютно твердые и гладкие; кроме того, формула Стокса не отра жает явлений, происходящих на границе раздела фаз, зависящих от того, являются ли вещества гидрофобными или гидрофильными.
Поскольку устойчивость является величиной по своему значе нию обратной скорости седиментации, формулу Стокса можно пре образовать и получить:
U 1 9-1 ,
V 2 r2 • (di - d2 ) • g где U — устойчивость суспензии.
Устойчивость суспензии будет тем больше, чем меньше радиус частиц дисперсной фазы, чем ближе значения плотности фазы и сре ды, чем больше вязкость дисперсионной среды. И поэтому, чтобы повысить устойчивость взвесей, прибегают к следующим приемам:
к повышению вязкости дисперсионной среды. Это достигается путем введения ПАВ, вязких жидкостей (глицерина, сиропов), гид рофильных коллоидов, крахмала и др.;
стараются как можно тоньше диспергировать твердые части цы дисперсной фазы. Это достигается путем тщательного измельче ния вещества в ступке сначала в сухом виде, а затем в присут ствии небольшого количества жидкости.
При измельчении веществ в сухом виде степень дисперсно сти находится в пределах до 50 мкм, а если его дополнитель но измельчать в присутствии воды, то размер частиц получа ется в пределах 0,1—5 мкм.
Необходимость прибавления жидкости объясняется тем (как
это следует из рис. НЗ^ что сни- рис. из Схема расклинивающего
жается твердость измельчаемого действия жидкости
вещества и, кроме того, смачива- («эффект Ребиндера»)
ющие жидкости проникают в мелкие трещины твердых частиц, ко торые образуются при растирании вещества и оказывают расклини вающее давление (Р), которое действует противоположно стягиваю щему действию вогнутого мениска, так называемому Лапласовскому давлению (Р). Микротрещины расширяются, и происходит дальней шее измельчение вещества. Это явление известно под названием «эф фекта Ребиндера». Чем выше энергия смачивания, тем сильнее выражен расклинивающий эффект и будет лучше происходить рас щепление вещества.
Б. В. Дерягин установил, что максимальный эффект дисперги рования в жидкой среде наблюдается при добавлении 0,4—0,6 мл жидкости на 1,0 г твердого вещества (40—60 %). В соответствии с этим, в технологии лекарств существует правило Дерягина: для бо лее тонкого измельчения твердого порошкообразного вещества жидкость берут в половинном количестве от его массы.
Гидрофильные вещества легче разрушаются в присутствии воды, чем в присутствии неполярных жидкостей. Для облегчения дисперги рования гидрофобных веществ выгоднее использовать спирт или эфир.
Стабилизация суспензий. Агрегативную устойчивость суспензии приобретают тогда, когда их частицы покрыты сольватными оболоч ками, состоящими из молекул дисперсионной среды. Такие оболоч ки препятствуют укрупнению частиц, являясь для разбавленных сус пензий фактором стабилизации.
С целью повышения стойкости взвесей гидрофобных веществ, ко торые на своей поверхности не образуют защитных гидратных слоев, их следует лиофилизировать, то есть добавлять гидрофильный колло ид (стабилизатор), тем самым сообщая им свойства смачиваемости. В качестве стабилизаторов применяют природные или синтетические высокомолекулярные вещества: камеди, белки, желатозу, раститель ные слизи, природные полисахаридные комплексы, метилцеллюло-зу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поли-глюкин, твины, спены, бентониты и др. (см. главу 16). Все указанные поверхностно-активные вещества, уменьшают запас поверхностной энергии в системе. Наиболее сильно проявляют защитное действие в суспензиях ВМС. Растворы этих веществ не только сами обладают
большой устойчивостью, но и пе редают это свойство гидрофобным частицам. Стабилизирующее дей ствие этих веществ заключается в образовании гидратных слоев на поверхности частиц суспензии, а также в охвате этих частиц длин ными цепочкообразными макро молекулами (рис. 114).
Соотношение между твердой фазой суспензии и защитными ВМС зависит от степени гидро-фобности препарата и гидрофи-
лизирующих свойств защитного
Рис. 114. Схема стабилизации rj ' ^
суспензий высокомолекулярными вещества и устанавливается экс-
веществами периментальным путем.
Для определения концентра ции ПАВ, необходимого для сма чивания гидрофобных веществ, порошок лекарственного препара та измельчают до 40 мкм, высу шивают до постоянной массы и помещают в эксикатор над вы сушенным кальция хлоридом. Затем 0,02 г этого вещества на носят на 1 см2 поверхности ра створа, содержащего ПАВ раз личных концентраций в стакане вместимостью 30 мл и диаметром 45 мкм.
Время погружения порошка в раствор ПАВ фиксируют секундо мером. На основании полученных данных строят график зависимос ти времени погружения порошка от концентрации ПАВ. От точки пересечения касательных вблизи области перегиба восстанавливают перпендикуляр на ось абсцисс. Точка пересечения перпендикуляра с осью абсцисс указывает концентрацию ПАВ, необходимую для смачивания фармацевтических порошков.
По результатам проведенных опытов делают вывод о целесооб разной концентрации ПАВ, обеспечивающей гидрофилизацию ле карственного препарата. Это количество должно быть оптимальным. При превышении предела происходит процесс застудневания. При недостаточной добавке ВМС может возникнуть обратное явление — астабилизация, так как частиц ВМС не хватит на то, чтобы покрыть и защитить всю поверхность взвешенных частиц.
В табл. 18 приведена критическая концентрация смачивания тви ном-80 порошков ряда лекарственных веществ, использующихся в медицине (А. И. Бондаренко, 1992). Следует учитывать, что твины и спены несовместимы с салицилатами, производными параокси-бензойной кислоты, фенолами и т. д.
Частички суспензий могут быть стабилизированы и добавлением электролитов, которые создают в пограничном слое дзета-потенциал определенного знака и величины. Возникновение дзета-потенциала в суспензиях объясняется так же, как и заряжение ядра мицеллы в гидрофобном золе: адсорбция ионов из раствора и диссоциация или гидролиз поверхностного слоя твердой фазы.
Следует иметь в виду, что электролиты стабилизируют суспен зии только в определенных концентрациях. Если превышается кон центрация электролита, то стабилизирующее действие электролита переходит в коагулирующее.
СПОСОБЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИЙ
Суспензии лекарственных веществ готовят двумя методами: дис персионным и конденсационным.
В основе дисперсионного метода лежит принцип получения опре деленной степени дисперсности путем измельчения порошкообраз ного лекарственного вещества.
В основе конденсационного способа — соединение молекул в бо лее крупные частицы — агрегаты, характерные для суспензий.
При приготовлении суспензий дисперсионным методом получа ются более крупные частицы (грубые суспензии), а при приготовле нии суспензий конденсационным методом — более мелкие частицы (тонкие суспензии).
Технология суспензий должна включать такие технологические приемы, которые обеспечили бы получение суспензий с тонко дис пергированными частицами. Суспензии с концентрацией лекарствен ных веществ 3 % и более готовят по массе.
Приготовление суспензий дисперсионным методом. В зависимости от того, какие вещества входят в состав суспензии (гидрофильные или гидрофобные), способ диспергирования будет различным.
К гидрофильным веществам относятся магния оксид, цинка оксид, крахмал, белая глина, висмута нитрат основной и др. К гидрофоб ным — камфора, ментол, тимол, сера, фенилсалицилат и другие ана логичные вещества.
Приготовление суспензий с гидрофильными веществами. При приготовлении суспензий из гидрофильных веществ твердое лекарственное вещество сначала растирают в ступ ке в сухом виде, а затем (по правилу Дерягина) с половинным коли чеством жидкости (от массы сухого вещества). Полученную смесь в виде кашицы (пульпы) разбавляют водой и сливают во флакон для отпуска.
Rp.: Zinci oxydi 10,0
Aquae purificatae 100 ml Misce. Da. Signa. Для примочек
Суспензия для наружного применения, в состав которой входит гидрофильное вещество — цинка оксид. 10,0 г цинка оксида расти рают в ступке сначала в сухом виде, а затем добавляют 4—6 мл воды и тщательно растирают, чтобы обеспечить максимальное диспергиро вание. Затем по частям прибавляют остальное количество воды и пе реносят во флакон для отпуска, стараясь путем смывания со стенок ступки количественно перенести диспергированный цинка оксид.
Оформляют этикетками «Наружное» и «Перед употреблением взбалтывать».
ППК
Дата № рецепта
Zinci oxydi 10,0
Aquae purificatae 100 ml
m б = 110,0
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Прием взмучивания. Для получения более тонких и устойчивых суспензий применяют прием взмучивания, который является разно видностью метода диспергирования. Он используется для приготов ления суспензий из гидрофильных веществ, отличающихся большой плотностью.
Rp.: Bismuthi subnitratis 2,0
Aquae Menthae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В этом случае 2,0 г висмута нитрата основного тщательно расти рают в ступке, затем добавляют 1 мл мятной воды (по правилу Деря-гина), растирают, добавляют 5- или 10-кратное количество мятной воды (около 10 мл), перемешивают и оставляют в покое на 2—3 ми нуты, чтобы более крупные частицы осели, а тонкую смесь сливают во флакон для отпуска. Остаток снова растирают, добавляют 5—10-кратное количество воды, перемешивают, оставляют в покое, а за тем сливают во флакон для отпуска. Эту операцию повторяют до тех пор, пока все вещество не будет переведено в тонкодиспергирован-ное состояние. После взмучивания с водой заметная седиментация наблюдается через 2—3 часа. Исходная дисперсность микстуры легко восстанавливается при взбалтывании перед употреблением. В дан ной микстуре один из стабилизирующих факторов — поверхност ный потенциал — возникает в результате электролитической диссо циации поверхностного слоя взвешенных частиц висмута нитрата основного.
Устойчивость микстур-суспензий с гидрофильными веществами значительно повышается, если в пропись будут введены вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, не будучи при этом ПАВ. В качестве таких вязких жидкостей целесообразно вводить в микстуры сахарный и другие сиропы (если они не прописаны в ре цепте, можно посоветовать врачу). Тогда твердое вещество тщатель но растирают в сухом виде, а затем с небольшим количеством сиро па (половинное количество по отношению к веществу), добавляют остальное количество сиропа и разбавляют водой. Сиропы повыша ют вязкость микстуры, вследствие чего скорость оседания взвешен ных частиц лекарственного вещества уменьшается, и оно более точ но дозируется.
При приготовлении суспензий из гидрофильных набухающих ве ществ их сначала растирают в сухом виде (если прописаны другие порошки в рецепте, то смешивают с этими веществами), а затем смешивают с водой, не растирая с половинным количеством воды.
П риготовление суспензий с гидрофобными ве ществами. Получить устойчивую суспензию из гидрофобных ве ществ простым растиранием с жидкостью не удается. В таких случа ях гидрофобные вещества смешивают с гидрофильным коллоидом для образования на поверхности твердых частиц адсорбционных оболочек, придающих суспензии необходимую устойчивость (см. с. 308).
Для веществ с нерезко выраженными гидрофобными свойствами (терпингидрат, фенилсалицилат, сульфаниламидные препараты и др.) в качестве стабилизаторов используют абрикосовую камедь, желатозу, 5 %-ный раствор метилцеллюлозы или твин-80 в количествах, ука занных в табл. 19.
Для веществ с резко выраженными гидрофобными свойствами (ментол, камфора и др.) количество стабилизаторов увеличивается в 2 раза (табл. 19). Гидрофилизирующие свойства указанных защит ных веществ проявляются в присутствии воды. Для образования
первичной пульпы требуется количество воды, равное полусумме препарата и защитного вещества.
Rp.: Therpini hydrati 2,0
Natrii hydrocarbonatis 1,0 Aquae purificatae 100 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура-суспензия с терпингидратом — веществом с нерезко выраженными гидрофобными свойствами. Поэтому суспензии с тер-пингидратом отличаются склонностью к флоккуляции. Это приво дит к быстрому осаждению.
В подставку отмеривают бюреткой 80 мл воды очищенной и 20 мл 5 %-ного раствора натрия гидрокарбоната. В ступке растирают 2,0 г терпингидрата с 10 каплями спирта (труднопорошкуемое вещество), затем добавляют 1,0 г желатозы и 1,5 мл раствора натрия гидрокар боната. Все тщательно растирают до получения пульпы (однородной смеси). Затем добавляют (небольшими порциями) раствор натрия гид рокарбоната, сливая полученную суспензию во флакон для отпуска.
ППК
Дата
Aquae purificatae Solutionis Natrii hydro carbonatis 5 % Therpini hydrati Gelatosae
№ рецепта 80 ml
20 ml
2,0
1,0
Приготовил: Проверил:
V й = 100 ml
общ
(подпись) (подпись)
Rp.: Mentholi 0,5
Natrii hydrocarbonatis
Natrii tetraboratis аа 1,5
Aquae purificatae 100 ml Misce. Da. Signa. Полоскание
Суспензия для наружного применения с гидрофобным пахучим и летучим веществом ментолом, с резко выраженными гидрофобными свойствами.
В подставку отмеривают 100 мл воды и растворяют натрия гид рокарбонат и натрия тетраборат (или берут 30 мл натрия гидрокар боната в виде 5 %-ного раствора). В ступку помещают 0,5 г ментола, растирают с 5 каплями спирта (как труднопорошкуемое вещество), добавляют 1,0 г 5 %-ного раствора метилцеллюлозы и растирают до получения однородной кашицы. Затем добавляют »15 капель водно го раствора солей (по правилу Дерягина), растирают и небольшими порциями прибавляют раствор солей. После перемешивания смыва ют содержимое ступки во флакон для отпуска.
При приготовлении суспензий с гидрофобными веществами осо бого подхода требует приготовление суспензий серы, так как она относится к числу особых веществ с резко выраженными гидрофоб ными свойствами. Сера адсорбируется на поверхности воздушных пузырьков и ее частицы всплывают на поверхность в виде пенистого слоя. Применение для стабилизации суспензий серы общепринятых веществ не всегда целесообразно, так как они уменьшают ее фарма кологическую активность. В качестве стабилизатора суспензий серы для наружного применения используют калийное или зеленое мыло из расчета на 1,0 г серы 0,1—0,2 г мыла. Мыло не применяют, если в суспензию входят соли тяжелых или щелочноземельных металлов, так как при этом образуются нерастворимые осадки. Следует также учитывать, что медицинское мыло несовместимо с кислотами.
Rp.: Sulfuris praecipitati 2,0
Glycerini 5,0
Aquae purificatae 100 ml Misce. Da. Signa. Втирать в кожу головы
Серу растирают с частью глицерина 0,8—1,2 г. Глицерин облада ет высокими гидрофильными свойствами, смачивает поверхность ча стиц серы и способствует их измельчению. К полученной пульпе добавляют остальной глицерин и очищенную воду, смывая смесь во флакон для отпуска. В последнюю очередь добавляют 0,2 г калийно го мыла и тщательно взбалтывают флакон.
Rp.: Streptocidi 3,0
Camphorae 3,5
Sulfuris praecipitati
Acidi salicylici аа 2,0
Glycerini 3,0
Sp. aethylici
Sol. acidi borici 3 % аа 50 ml
Misce. Da. Signa. Для протирания кожи
Во флакон для отпуска отвешивают 2,0 г кислоты салициловой, 1,5 г кислоты борной, 3,5 г камфоры, добавляют 50 мл этилового спирта 90 %. Флакон укупоривают и взбалтывают до растворения порошков. В подставку отмеривают 50 мл воды очищенной. В ступ ке измельчают 3,0 г стрептоцида с 15 каплями спирта 95 % (трудно-порошкуемое вещество), добавляют 2,0 г серы, 3,0 г глицерина и растирают до однородной кашицы. Добавляют 50 мл (частями) воды очищенной, смывая суспензию во флакон для отпуска.
При приготовлении суспензий объемом 1—3 л можно использо вать средства механизации — смеситель СЭС-1 (см. главу 10).
Приготовление суспензий конденсационным методом. В аптеч ной практике широкое применение при приготовлении суспензий находит конденсационный метод. При этом различают следующие случаи образования суспензий:
за счет химического взаимодействия;
за счет замены растворителя.
Конденсационный метод получения суспензий основан на получе нии высокодисперсных частиц веществ дисперсной фазы, которые на ходятся в молекулярном или ионном состоянии. Процесс образования этих соединений зависит от целого ряда условий: от температуры; от концентрации растворенных веществ; от порядка смешивания.
В аптечных условиях такие микстуры-суспензии получаются чаще всего в результате реакции обменного разложения, реже — за счет ре акции гидролиза, окислительно-восстановительных и других реакций.
Для получения тонких дисперсий необходимо, чтобы исходные вещества были в состоянии разбавленных растворов или коллоидно-дисперсных систем.
Rp.: Calcii chloridi 10,0
Natrii hydrocarbonatis 4,0 Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Нерастворимое вещество образуется при смешивании растворов кальция хлорида и натрия гидрокарбоната. В результате обменного разложения образуется свежеосажденный кальция карбонат:
СаС12 + 2NaHCO3 CaCO3| +H2O + 2NaCl
Для того, чтобы получить кальция карбонат в тонкодиспергирован-ном состоянии, необходимо приготовить сначала растворы кальция хлорида и натрия гидрокарбоната, а затем их слить. В результате по лучается тонкий осадок кальция карбоната. Лучше воспользоваться концентрированными растворами: 50 %-ным кальция хлорида и 5 %-ным натрия гидрокарбоната. Тогда во флакон для отпуска отмери вают 100 мл воды очищенной, добавляют 20 мл 50 %-ного раствора кальция хлорида и 80 мл 5 %-ного раствора натрия гидрокарбоната.
Rp.: Plumbi acetates
Zinci sulfatis ana 1,5
Aquae purificatae 100 ml
Misce. Da. Signa. Для уретральных впрыскиваний
В данном случае в результате реакции обменного разложения про исходит образование осадка свинца сульфата:
Pb(CH3COO)2 + ZnSO4 PbSO45 + Zn(CH3COO)
В этом примере использовать раздельное растворение веществ нельзя, как в предыдущем примере, так как выпадут кристаллы свин ца сульфата с острыми краями. При спринцевании такие кристаллы могут ранить слизистые оболочки и вызвать острый воспалитель ный процесс. Поэтому суспензия готовится таким образом: в ступке растирают твердые ингредиенты сначала в сухом виде, а затем до бавляют воду в половинном количестве от массы сухих веществ до получения пульпы, добавляют остальное количество воды и слива ют во флакон для отпуска.
По методу замены растворителя получаются более тонкие сус пензии, чем при механическом диспергировании. Чаще всего опа-лесцирующие и мутные микстуры образуются при добавлении к вод ным растворам настоек, жидких экстрактов, нашатырно-анисовых капель (см. «Приготовление жидких лекарственных форм с исполь зованием концентрированных растворов и сухих лекарственных ве ществ», с. 254). В мутных микстурах осадки, как правило, образу ются достаточно тонкими и хорошо растворяются в жидкой среде при взбалтывании.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СУСПЕНЗИЙ
Оценку качества суспензий проводят по следующим показателям: однородность частиц дисперсной фазы, время отстаивания, ресус-пендируемость, сухой остаток.
Однородность частиц дисперсной фазы. Опреде ляют при микроскопировании. Не должно быть неоднородных круп ных частиц. Размер частиц должен соответствовать указанному в частных статьях.
Время отстаивания. По величине отстоявшегося слоя при хранении судят об устойчивости суспензий. Чем меньше высота от стоявшегося слоя, тем устойчивость больше.
Ресуспендируемость. При нарушении устойчивости сус пензий они должны восстанавливать равномерное распределение частиц по всему объему после 24 часов хранения при взбалтывании в течение 15—20 секунд, после трех суток хранения — в течение 40—60 секунд.
Сухой остаток. Определяют с целью проверки точности до зирования суспензий. Для этого отмеривают необходимое количе ство суспензии, высушивают и устанавливают массу сухого остатка.
Отклонение в содержании действующих веществ в 1 г (мл) сус пензии не должно превышать ±10 %.
Все суспензии отпускают во флаконах из бесцветного стекла, чтобы можно было видеть результаты взбалтывания, с дополнительной эти кеткой «Перед употреблением взбалтывать». Хранят микстуры-сус пензии в прохладном месте.
В настоящее время перспективным является приготовление «су хих суспензий» (в виде порошков или гранул), которые представля ют смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добав лением консерванта. Приготовляют их в заводских условиях. Сухие суспензии удобны для транспортировки, могут храниться длитель ное время.
К основным направлениям совершенствования суспензий отно сятся: поиск новых стабилизаторов, консервантов; внедрение инст рументальных методов оценки качества; разработка средств малой механизации.
Глава 19
ЭМУЛЬСИИ (EMULSA)
ХАРАКТЕРИСТИКА ЭМУЛЬСИЙ
Ш Эмульсии — однородная по внешнему виду лекарствен ная форма, состоящая из взаимно нерастворимых тонко дис пергированных жидкостей, предназначенная для внутренне го, наружного или парентерального применения.
Для приготовления эмульсий используют персиковое, оливковое, подсолнечное, касторовое, вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы и другие, несмешивающиеся с водой жидко сти. Эмульсии должны быть стабилизированы эмульгаторами.
Размер частиц (капелек) дисперсной фазы в эмульсиях колеблет ся в пределах от 1 до 50 мкм. Но могут быть приготовлены и более высокодисперсные системы.
Эмульсии как лекарственная форма имеют свои положительные и отрицательные качества.
К положительным качествам относятся:
возможность назначать в одном лекарстве несмешивающиеся жидкости, что очень важно для точности их дозировки;
с раздроблением масла увеличивается его свободная поверх ность, что способствует более быстрому действию лекарственных веществ, растворенных в нем, а также ускоряется процесс гидроли за жиров ферментами желудочно-кишечного тракта, что ведет к бо лее быстрому терапевтическому эффекту;
в эмульсиях имеется возможность смягчить раздражающее дей ствие на слизистую оболочку желудка некоторых лекарственных веществ;
имеется возможность маскировки неприятного вкуса и запаха жирных и эфирных масел, смол, бальзамов и некоторых лекарствен ных средств, облегчается прием вязких масел, которые плохо дози руются;
эмульсии являются ценными лекарствами в детской фармако терапии.
К отрицательным качествам относятся:
малая стойкость, так как они быстро разрушаются под влия нием различных факторов;
эмульсии являются благоприятной средой для развития мик роорганизмов;
относительная длительность приготовления (при этом требу ются соответствующие технологические приемы, практический опыт);
необходимость применения эмульгаторов, чтобы удержать фазу в диспергированном состоянии.
В связи с тем, что эмульсии представляют собой неустойчивую гетерогенную дисперсную систему, которая легко разрушается под влиянием различных факторов, их готовят только на непродолжи тельный срок.
Типы эмульсий. Две несмешивающиеся жидкости могут образо вывать два типа эмульсий в зависимости от того, какая из жидко стей будет превращена в дисперсную фазу и дисперсионную среду. Различают эмульсии типа масло-вода (М/В) и вода-масло (В/М).
В эмульсиях М/В дисперсионной средой является вода, а диспер сной фазой — масла жирные или эфирные, бальзамы и другие гид рофобные жидкости. В эмульсиях В/М дисперсионной средой явля ется масло, а дисперсной фазой — вода (рис. 115).
Для внутреннего или парентерального применения используются эмульсии типа М/В, для наружного — эмульсии как М/В, так и В/М.
Эмульсии типа М/В также называются прямыми, или первого рода (водосмываемые), а типа В/М — обратными, или второго рода (несмываемые водой). Эти типы эмульсий существенно отличаются по своим свойствам и условиям образования. Кроме того, различают еще и множественные эмульсии, в которых в капле дисперсной фазы диспергирована жидкость, являющаяся дисперсионной средой. Они могут быть типа В/М/В или М/В/М.
Существует несколько способов определения типа эмульсий.
Метод разбавления основан на том, что эмульсии типа М/В со храняют свою устойчивость при разбавлении водой и теряют свою устойчивость при разбавлении маслом. Эмульсии обратного типа В/М сохраняют свою устойчивость при добавлении масла и становятся негомогенными при добавлении воды.
Каплю испытываемой эмульсии помещают на предметное стекло и рядом помещают каплю воды — слияние капель будет в том слу чае, если эмульсия типа М/В. В другом опыте рядом с каплей эмуль сии наносят каплю масла. Капли сольются, если испытуемая эмуль сия будет типа В/М. Можно этот опыт проделать в пробирках.
Метод окраски основан на окрашивании дисперсионной среды растворимым красителем, который избирательно растворяется либо в воде, либо в масле.
На каплю испытуемой эмульсии наносят крупинку краски, рас творимой в воде (например, метиленовый синий), и наблюдают под микроскопом. Если эмульсия типа М/В, тогда дисперсионная среда окрасится в голубой цвет и будут видны неокрашенные капли мас ла — «глазки». А если эмульсия типа В/М, тогда крупинки метиле-нового синего останутся лежать на поверхности капли, так как окрас ка не может проникнуть в капельки воды потому, что в масле она не растворима. Если применять краску, растворимую в масле (напри мер, судан III), тогда масляная фаза будет окрашена, а капельки воды неокрашены.
Метод кондуктометрический основан на том, что эмульсия типа М/В имеет высокую электропроводимость, а эмульсия типа В/М об ладает незначительной электропроводимостью.
Метод парафинированной пластинки заключается в том, что если нанести каплю испытываемой эмульсии на стеклянную плас тинку, покрытую слоем парафина, капля будет растекаться, если дисперсионной средой будет масло (эмульсия типа В/М), и не расте каться, если таковой является вода (эмульсия типа М/В).
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ОБРАЗОВАНИЯ ЭМУЛЬСИЙ
Эмульсии — термодинамически неустойчивые системы. Задача приготовления агрегативно устойчивых эмульсий сводится, в основ ном, к подысканию наиболее эффективного эмульгатора для данного сочетания компонентов.
Эмульгаторы — это дифильные ПАВ, ориентированно распреде ляющиеся на границе раздела двух жидкостей. Их условно класси фицируют по структуре и свойствам молекул, механизму действия, медицинскому назначению (схема 8).
Эмульгаторы всегда должны являться достаточно высокими пред ставителями гомологических рядов и иметь в составе молекул как гидрофильные, так и гидрофобные части, различные по объемам (пло щадям) занимаемой поверхности и должны быть сбалансированы в том смысле, что полярная часть должна обладать сильным сродством к воде, чтобы обусловливать достаточную растворимость вещества и сильную гидратацию, а углеводородная часть должна быть доста точно развита, например, углеводородная цепь должна обладать до статочной длиной, чтобы обеспечивать образование мицелл сцепле нием углеводородных групп, а при больших концентрациях раствора и в адсорбционном слое приводить к развитию гелеобразных струк тур. Этим требованиям удовлетворяют жировые мыла, а также в различной степени другие мылообразные эмульгаторы — щелочные соли соответствующих органических кислот: нафтеновые мыла, смо ляные (канифольные) мыла, а также алкил- и алилсульфаты и соот ветствующие сульфоновые кислоты как в кислом виде, так и в виде щелочных солей. Кроме таких поверхностно-активных коллоидных электролитов, являющихся анионоактивными, хорошо известны и катионоактивные мыла, типичными представителями которых яв ляются неорганические, например солянокислые, соли соответству ющих азотосодержащих органических оснований как жирного, так
и ароматического ряда. Все подобные мылообразные вещества явля ются обычно эффективными смачивателями, пенообразователями, эмульгаторами и пептизаторами и имеют большое значение в фар мации для технологии лекарств (см. с. 284 «Классификация ВМС»).
При выборе эмульгаторов для стабилизации эмульсий необходи мо учитывать механизм их стабилизации, токсичность, величину рН, химическую совместимость с лекарственными веществами. Эмульгатор добавляют в количестве от 0,1 до 25 %.
О поверхностно-активных свойствах эмульгаторов можно судить по величине гидрофилъно-липофилъного баланса (ГЛБ). ГЛБ — это соотношение гидрофилъных и гидрофобных групп в молекуле, значе ние которого выражается определенным числом. Так, ПАВ с ГЛБ 1,5—3 — пеногасители, 3—6 — эмульгаторы типа В/М, 7—9 — сма чиватели, 8—18 — эмульгаторы типа М/В, 13—15 — пенообразова тели, 15—18 — солюбилизаторы. По величине ГЛБ эмульгаторов можно характеризовать тип образующейся эмульсии.
Относительно теории образования эмульсий и механизма стаби лизирующего действия эмульгаторов существовало несколько науч ных представлений этого процесса. Например, теория объема фаз (W. Ostwald), теория вязкости (H. N. Holmes, W. D. Child), гидрата-ционная теория (R. Fischer), теория снижения межфазного поверх ностного натяжения (I. Langmuir, W. D.Harkins и др.). Логическим продолжением последней теории является теория образования ад сорбционной оболочки на поверхности дисперсной фазы (G. Clowes, W. Bancroft и др.). Современные положения этой теории впослед ствии были развиты отечественными учеными (П. А. Ребиндер и др.), согласно которой механизм стабилизирующего действия эмульгато ров заключается в том, что они, адсорбируясь на границе фаз, пони жают поверхностное натяжение и накапливаются на поверхности раздела, а главное, обволакивая капельки диспергируемого вещест ва, образуют адсорбционную пленку, которая обладает механической прочностью, препятствует образованию крупных частиц, слиянию капелек в сплошной слой (коалесценции) и сообщает эмульсии ус тойчивость (она как бы бронирует капли дисперсной фазы). Школой академика Ребиндера экспериментально доказано, что обра зовавшаяся пленка — основной фактор стабилизации эмульсий. За щитные пленки могут состоять из одного или нескольких молеку лярных слоев эмульгатора (моно- или полимолекулярные пленки).
При приготовлении эмульсии в процессе смешивания компонен тов эмульгатор концентрируется на поверхности раздела двух не-смешивающихся жидкостей. В процессе дальнейшего технологичес кого процесса происходит образование соответствующего типа эмульсии, который зависит от типа эмульгатора, определяющего значения величин поверхностных натяжений по обе стороны образо вавшейся оболочки, создаваемых соответствующим количеством (пло щадями) гидрофильной и гидрофобной частями данного поверхност но-активного вещества (рис. 116, 2).
Так, например, мыла с одновалентными катионами коллоидно растворимы в воде, но не в масле, что позволяет образовывать обо лочку, лучше смачиваемую водой, чем маслом, поэтому поверхност ное натяжение ниже со стороны воды, чем со стороны масла. Так как внутренняя поверхность оболочки, окружающей шарик, мень ше внешней, оболочка стремится выгнуться так, чтобы обволаки вать каплю масла, находящуюся в воде (рис. 116, 1). Вследствие этого поверхность с более высоким поверхностным натяжением умень шается до минимума по сравнению с поверхностью, обладающей менее высоким поверхностным натяжением. С другой стороны, оболочка мыла с двух- и трехвалентными катионами (такие мыла коллоидно растворимы в масле, но не в воде) лучше смачивается маслом, чем водой. В этом случае поверхностное натяжение со стороны масла ниже, чем со стороны воды, и оболочка стремится выгнуться так, чтобы обволакивать капли воды, находящиеся в объеме масляной фазы. Эти представления схематически изображены Ж. Клоусом и А. И. Тихоновым (рис. 116, 3).
Межфазный слой состоит из одного ряда молекул, обращенных своей полярной частью к воде, а неполярной — к маслу. Полярные группы и углеводородные радикалы сольватируются одновременно водной и масляной фазами, и такой адсорбционно-сольватный слой обладает известной механической прочностью.
Тип образующейся эмулъсии зависит от растворимости эмульга тора в той или иной фазе. Дисперсионной средой становится та фаза, в которой эмульгатор преимущественно растворяется. Отсюда сле дует, что для получения устойчивых эмульсий типа М/В необходи мо применять гидрофильные эмульгаторы (с ГЛБ 8—18) — камеди, белки, щелочные мыла, слизи, пектины, сапонины, некоторые рас тительные экстракты, полиоксиэтиленгликолевые эфиры высших жирных спиртов, кислот, спенов (твин-80, препарат ОС-20) и др.
Для получения устойчивых эмульсий типа В/М необходимо при менять олеофильные эмульгаторы (с ГЛБ 3—6) — ланолин, произ водные холестерина, фитостерин, природные соли, цетиловый и ми-рициловый спирты, магниевое и алюминиевое мыла, окисленные растительные масла, пентол, эмульгатор Т-2, моноглицериды дистили-рованные (МГД), многие синтетические вещества. Эти эмульгаторы находят применение в аптечной практике только при приготовле нии лекарств для наружного применения.
Доказано, что наиболее устойчивые эмульсии образуются эмульга торами, которые обладают способностью образовывать студенистые или вязкие пленки.
Синергизм и антагонизм эмульгаторов. Обращение фаз. При по лучении эмульсий иногда применяются комбинированные эмульга торы. Например, смесь аравийской камеди и трагаканта. В этом слу чае удается достигнуть повышения степени дисперсности и стойкости эмульсий, то есть наблюдается синергизм эмульгаторов (одно веще ство усиливает действие другого). Однако, следует учитывать, что в зависимости от свойств эмульгатора эмульсии могут разрушаться, тогда эмульгаторы действуют как антагонисты.
Если к эмульсии типа М/В добавить эмульгатор противополож ного типа, то один тип эмульсии может перейти в другой, то есть эмульсия типа М/В может превратиться в эмульсию типа В/М. То же может произойти и при значительном избытке эмульгированной фазы. Такое явление называют обращением фаз эмульсий. При этом вначале образуются оба типа эмульсий, но затем остается или преоб ладает одна наиболее устойчивая система. Для повышения устой чивости (стабильности) эмульсий иногда совмещают эмульгаторы противоположного типа. Например, в эмульсию типа М/В, стабили зированную олеатом натрия, прибавляют до 1 % хлорида кальция или алюминия. При этом в результате реакции обмена часть ионов натрия в олеате натрия замещается на ионы кальция или алюминия с образованием эмульгатора противоположного типа и поэтому на ряду с эмульсией прямого типа М/В образуется эмульсия противо положного типа В/М, то есть в эмульсии типа М/В частицы масла будут представлять не чистое масло, а эмульсию типа В/М, которая равномерно распределена в водной фазе. Из-за малого количества эмульгатора противоположного типа обращения фаз здесь не наблюда ется, однако значительно повышается стабильность таких эмульсий и их устойчивость к высыханию. Классическим примером устой чивости эмульсий за счет присутствия эмульгатора прямого и про тивоположного типов является молоко и сливочное масло.
Применяемые для приготовления аптечных эмульсий коллоид ные эмульгаторы, как правило, дают прочные пленки гелеобразной структуры, механические свойства которой способны препятствовать ее прорыву, необходимому для коалесценции.
Факторы, влияющие на стабильность эмульсий. Эмульсии долж ны обладать физической, химической и микробиологической ста бильностью.
Для физической стабилъности эмульсии весьма важно, чтобы вводилось достаточное количество эмульгатора. Необходимо иметь в виду, что определенное количество эмульгатора может насытить лишь определенную поверхность. Это означает, что при недостаточ ном количестве эмульгатора будет невелика и степень дисперсности. Шарики масла в этом случае получаются настолько крупными, что пленка не в состоянии выдержать тяжести шарика и прорывается. Поэтому необходимо, чтобы для каждого эмульгатора и масла были известны оптимальные соотношения, которые обеспечили бы необ ходимую степень дисперсности и стабильность эмульсии. Устойчи вость эмульсии зависит не только от свойств применяемого эмульга тора, но и от степени дисперсности фазы. Чем ближе плотность дисперсной фазы к плотности дисперсионной среды, тем меньше межфазное поверхностное натяжение, тем выше вязкость дисперси онной среды, тем устойчивее эмульсия.
Размер капелек дисперсной фазы зависит от величины снижения поверхностного натяжения на границе раздела фаз и от величины
энергии, которая затрачена на измель чение частиц дисперсной фазы. Особенно большую устойчивость эмульсии полу чают в результате гомогенизации, то есть при дополнительно энергичном механи ческом воздействии на готовую эмуль сию. При гомогенизации не только по вышается дисперсность эмульсии, но она становится монодисперсной, что значи тельно повышает ее устойчивость.
Гомогенизация эмульсии производит-
ся с помощью специального прибора —
гомогенизатора (рис. 117). Для этого гру-
бодисперсную эмульсию пропускают под
большим давлением сквозь имеющиеся
в гомогенизаторе узкие каналы. В этом
рис. П7. ГоМогеНизатор типа случае крупные капли дисперсной фазы
МР-302 разрушаются и получается тонкодиспер-
сная эмульсия. При этом диаметр капель может уменьшиться в де сятки раз по сравнению с начальным.
Химическая стабилъностъ эмульсий определяется стабильнос тью лекарственных веществ, отсутствием химических реакций меж ду ингредиентами эмульсий.
Химическая неустойчивость может отражаться на физической ста бильности эмульсий (разрушение вследствие омыления, окисления, гидролиза, составных компонентов, их взаимодействия между собой и материалом упаковки).
С целью химической стабилизации эмульсий их сохраняют в упа ковке из инертных материалов в прохладном месте, защищенном от воздействия света и воздуха, вводят антиоксиданты (бутилокситолу-ол, бутилоксианузол, пропилгаллат и др.).
Микробиологическая стабилъностъ эмульсий является важным требованием, определяющим их качество. При приготовлении эмуль сий (как и других лекарственных форм) необходимо соблюдать все меры по обеспечению микробной чистоты лекарственных и вспомо гательных веществ.
ТЕХНОЛОГИЯ ЭМУЛЬСИЙ
Приготовление масляных эмульсий. Масляные эмульсии гото вят путем растирания в ступке эмульгатора с эмульгируемой жид костью и водой. При этом на 10,0 г масла берут 5,0 г желатозы и 7,5 г воды. Если эмульгатор в рецепте не указан, то фармацевты по своему усмотрению, учитывая назначение эмульсии, физико-хими ческие свойства входящих ингредиентов, подбирают соответствую щий эмульгатор. Следует учитывать, что эмульгатор будет оказы вать должное эмульгирующее действие только в том случае, если эмульгатор, вода и масло будут взяты в определенных количествах.
При отсутствии указания масла в эмульсии используют персико вое, оливковое или подсолнечное. При отсутствии указаний о кон центрации для приготовления 100,0 г эмульсии берут 10,0 г масла.
В случае необходимости в состав эмульсии вводят консерванты (нипагин, нипазол, сорбиновая кислота и др.), разрешенные к меди цинскому применению.
Приготовление масляных эмульсий состоит из двух стадий:
— получение первичной эмульсии (корпуса);
— разведение первичной эмульсии необходимым количеством воды.
Получение первичной эмулъсии — наиболее ответственный момент приготовления эмульсии. Если эмульсия не получилась, и после до бавления воды видны крупные капли масла, то не следует исправлять ее, а надо готовить заново.
При приготовлении первичной эмульсии необходимо придержи ваться определенных технологических приемов.
- В ступку всегда первым вносят эмульгатор, который тщатель но растирают, а затем добавляют масло и воду.
- Пестик необходимо вращать по спирали при энергичном рас тирании массы все время в одном направлении. Частички масла при движении пестика в вязкой среде в одном направлении вытягивают ся в нити, которые, разрываясь, дают капельке покрываться оболоч кой эмульгатора.
Если движение пестика производить в разных направлениях, то вытягивание масла в нити уменьшается, а образующиеся при этом шарики сталкиваются и коалесцируют, процесс диспергирования за трудняется. Пестик следует держать так, чтобы он максимально со прикасался со стенками ступки. Он должен не только растирать эмульгируемую смесь, но и вбивать в нее воздух.
- При приготовлении первичных эмульсий следует также иметь в виду, что сильно холодные масла (при температуре ниже 15 °С) удается эмульгировать с большим трудом. Твердые триглицериды при этом выпадают в осадок и не поддаются превращению в тонкую дисперсию. В таких случаях масло слегка подогревают.
- Для лучшего смешивания ингредиентов, входящих в состав первичной эмульсии, рекомендуется несколько раз собрать целлуло идной пластинкой густую массу со стенок ступки и пестика в центр ступки. После этого постепенно при помешивании добавляют остав шееся количество воды.
Для получения первичной эмульсии могут быть использованы три способа (табл. 20).
Таблица 20
Способы приготовления первичных масляных эмульсий
|
Способ приготовления |
Порядок смешивания веществ |
|
Континентальный (Бодримона) Английский Русский |
(Эмульгатор + масло) + вода (Эмульгатор + вода) + масло Эмульгатор + (вода + масло) |
К о н т и н е н т а л ь н ы й (метод Бодримона). В сухую ступку по мещают оптимальное количество эмульгатора и тщательно его рас тирают, затем добавляют масло и равномерным движением пестика смешивают масло с эмульгатором до получения однородной массы, при этом образуется олеозоль. К этой смеси по каплям добавляют воду в количестве, равном половине суммы массы масла и эмульга тора (если берется желатоза или аравийская камедь), и продолжают растирание до характерного потрескивания. При этом смесь приоб ретает вид сметанообразной массы, а при нанесении капли воды, спущенной по стенке ступки, она оставляет белый след, что указы вает на то, что первичная эмульсия готова и нет свободной масляной поверхности. Если первичная эмульсия не готова, то капля воды, нанесенная на ее поверхность, не растекается.
По окончании эмульгирования целесообразно полученную пер вичную эмульсию оставить в покое примерно на 5—10 минут для разрушения всегда образующейся эмульсии обратного типа, а затем перемешать еще раз. По этому способу хорошо получается эмульсия только в том случае, если ступка и эмульгатор сухие. Если эмульга тор влажный, то масло не сможет его смочить.
Английский способ. В ступку помещают оптимальное коли чество эмульгатора, который растирают, а затем смешивают с водой до получения однородной массы, при этом образуется гидрозоль. К этой смеси при тщательном перемешивании добавляют по каплям масло. Когда все масло будет заэмульгировано, к первичной эмуль сии добавляют остальное количество воды.
Этот метод по своему выполнению трудоемкий, однако, практика показала, что он дает хорошие результаты. Эмульсии в этом случае получаются хорошего качества, если даже ступка и эмульгатор бу дут недостаточно сухими, что очень важно, и особенно, если прихо дится работать с таким эмульгатором, как желатоза, которая очень гигроскопична и всегда содержит влагу.
Русский способ. В ступку помещают оптимальное количество эмульгатора. В фарфоровую чашечку отвешивают воду, а на поверх ность воды отвешивают масло, смесь выливают в ступку и растира ют до получения первичной эмульсии. Этот метод довольно простой и удобен тогда, когда в эмульсию не входят вещества, растворимые в масле.
Как видно, способы получения первичной эмульсии отличаются последовательностью смешивания компонентов и некоторыми тех нологическими приемами.
Разведение первичной эмулъсии. Готовую первичную эмульсию разводят необходимым количеством воды до заданной массы. При этом воду добавляют в несколько приемов при перемешивании. При слишком быстром разбавлении водой возможно разрушение или об ращение фаз эмульсии. Поэтому разбавление первичной эмульсии производят постепенно при помешивании. Готовую эмульсию про цеживают в случае необходимости сквозь два слоя марли в тариро ванный флакон для отпуска и доводят до заданной массы водой. Правильно приготовленная эмульсия представляет собой однород ную жидкость, напоминающую молоко, с характерным запахом и вку сом в зависимости от взятого масла.
Расчет количества компонентов. При определении массы масла, воды и эмульгатора руководствуются следующими положениями:
количество масла определяется прописью в рецепте;
количество эмульгатора — его эмульгирующей способностью;
— количество воды для образования первичной эмульсии — рас творимостью эмульгатора в воде.
Поэтому и рецептура получения первичной эмульсии различна в зависимости от применяемого эмульгатора. Например, если в качестве эмульгатора для приготовления 100,0 г эмульсии применяется жела-тоза, то на 10,0 г масла берется 5,0 г желатозы, воды — половинное количество от суммы масла и эмульгатора (10 + 5) : 2 = 7,5 мл. Воды для разбавления первичной эмульсии 100 - (10 + 5 + 7,5) = 77,5 мл.
При исполъзовании других эмулъгаторов на 10,0 г масла берется:
— 2,0 г твина-80 (в 2—3 мл воды);
— 2,0 г калийного или натронного мыла (или смесь 1,0 г калий ного мыла в сочетании с 1,0 г эмульгатора Т-2 в виде геля для эмуль сии бензилбензоата);
— 10,0 г сухого молока (в растворе с 10 мл воды);
1,0 г метилцеллюлозы (в виде 5 %-ного раствора — 20 мл);
0,5 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы (в виде 5 %-ного рас твора — 10 мл, в сочетании с 0,5 г метилцеллюлозы в 5 %-ном раство ре — 10 мл);
2,0 г полиоксил-40-стеарата (расплавляют и в теплой ступке смешивают с 10,0 г масла, добавляют 2—3 мл воды, эмульгируют и разбавляют водой до 100,0 г);
полиоксил-40-стеарат с твином-80 (1,0 г твина-80 в теплой ступ ке смешивают с 1,0 г полиоксил-40-стеаратом, добавляют 10,0 г мас ла, растирают, прибавляют 2—3 мл воды, эмульгируют и разбавля ют водой до 100,0 г);
5,0 г крахмала (в виде 10 % клейстера — 50 мл раствора);
лецитин (1,2 % от массы эмульсии);
Т-2 (15 % от массы масла);
фосфатиды (1—1,5 % от массы эмульсии).
Растворимость твинов зависит от длины полиэтиленоксидных це пей. Например, при приготовлении масляной эмульсии с твином-20 на 10,0 г масла берется эмульгатора 5,0 г, воды 7,5 мл (половинное количество от суммы масла и эмульгатора). Эмульгатор при этом наслаивают на масло, а затем прибавляют воду и растирают. Полу чают первичную эмульсию, которую разбавляют до 100,0 г. Анало гично готовят эмульсии с твином-40 и твином-60.
В настоящее время в фармацевтической практике твины широко используют (как солюбилизаторы) для получения прозрачных раство ров масел. С использованием твина-20 получен водный раствор мят ного масла. Твин-60 растворяет розовое и мятное масла, твин-80 — ро зовое и лавандовое.
Добавление лекарственных веществ к эмульсиям. В состав мас ляных эмульсий часто входят различные лекарственные вещества, способ введения которых может оказать существенное влияние на терапевтическое действие лекарства. Поэтому необходимо учитывать свойства этих веществ, их концентрацию и количество.
1. Если лекарственные вещества растворимы в воде, то их раство ряют в части воды, предназначенной для разбавления первичной эмульсии. Раствор этих веществ прибавляют к готовой эмульсии в по следнюю очередь. Прибавлять такие вещества непосредственно к пер вичной эмульсии, а тем более вводить их в первичную эмульсию нельзя, так как может произойти разрушение эмульсии за счет вы саливающего действия электролита или большой концентрации веще ства. Использование концентрированных растворов допускается в том случае, если их объем на 1/2—1/3 меньше объема воды, предназна ченной для разбавления первичной эмульсии.
Rp.: Emulsi olei Persicorum 100,0 Coffeini-natrii benzoatis 0,5
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Масляная эмульсия типа М/В с водорастворимым веществом — кофеин-бензоатом натрия.
В фарфоровую ступку помещают 5,0 г желатозы и тщательно ее ра стирают, затем добавляют 7,5 мл воды, смешивают, получают гидро золь, а затем постепенно (лучше по каплям) прибавляют 10,0 г пер сикового масла при тщательном растирании и эмульгировании. Массу несколько раз со стенок ступки и пестика собирают целлулоидной пла стинкой. Проверяют готовность первичной эмульсии, и затем к ней постепенно добавляют воду, которую рассчитывают:
100 — (7,5 + 5,0 + 10,0) = 77,5 мл.
Так как в эмульсию входит кофеин-бензоат натрия, то для его рас творения оставляют приблизительно 20—25 мл воды (или использу ют 5 мл 10 %-ного концентрированного раствора), а остальной водой разбавляют первичную эмульсию. После этого прибавляют раствор кофеин-бензоата натрия.
ППК
Дата № рецепта
Gelatosae 5,0
Aquae purificatae 85 ml
Olei Persicorum 10,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,5
m6 = 100,5
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Аналогично прибавляют хлоралгидрат, натрия бромид, спирто вые растворы, сиропы, экстракты.
2. Если лекарственные вещества растворимы в маслах (камфо-
ра, ментол, тимол, а также жирорастворимые витамины, гормональ-
ные и другие препараты), то их растворяют в масле до введения его
в первичную эмульсию. При этом количество эмульгатора рассчиты-
вают с учетом массы масляного раствора.
Исключение из этого правила составляет кишечный антисептик фенилсалицилат. Его растворять в масле не рекомендуется, так как он плохо гидролизуется в кишечнике, в результате чего масляный раствор не оказывает антисептического действия.
3. Если лекарственные вещества не растворимы в воде и мас-
лах, то их прибавляют в виде мельчайших порошков путем тща-
тельного растирания с готовой эмульсией, если нужно, то прибавля-
ют эмульгатор в необходимом количестве.
Rp.: Emulsi olei Ricini 200,0
Camphorae 1,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Масляная эмульсия типа М/В c растворимым в масле пахучим, летучим веществом — камфорой.
В фарфоровую чашку отвешивают 20,0 г касторового масла и рас творяют в нем 1,0 г камфоры, можно при нагревании (до 40 °С) на водяной бане. В ступку помещают 4,2 г твина-80, прибавляют масля ный раствор камфоры, смешивают. По каплям добавляют 5 мл воды и эмульгируют до получения первичной эмульсии. Готовую первич ную эмульсию разбавляют водой (201,0 — (21,0 + 4,2 + 5,0) = 170,8 мл), которую добавляют в несколько приемов.
Rp.: Emulsi oleosi 100,0
Phenylii salicylatis Bismuthi subnitratis aa 2,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Эмульсия типа М/В, в состав которой входят фенилсалицилат, обладающий нерезко выраженными гидрофобными свойствами, и вис мута нитрат основной — гидрофильное вещество, имеющее большую плотность.
В небольшую фарфоровую чашку отвешивают 20,0 г 5 %-ного рас твора метилцеллюлозы, переносят в ступку, добавляют небольшими порциями 10,0 г миндального или персикового масла, тщательно сме шивают до готовности первичной эмульсии, а затем по частям до бавляют 70 мл воды очищенной.
2,0 г фенилсалицилата растирают в ступке как труднопорошкуе-мое вещество с 20 каплями этилового спирта. После улетучивания спирта смешивают с 2,0 г 5 %-ного раствора метилцеллюлозы, затем добавляют 2,0 г висмута нитрата основного и к смеси прибавляют при помешивании приблизительно 4,0 г эмульсии, тщательно растирая. Полученную массу разбавляют эмульсией и переносят в склянку для отпуска.
Rp.: Benzylii benzoatis 20,0
Saponis viridis 2,0
Aquae purificatae 78 ml Misce. Da. Signa. Смазывать кожу рук
Для приготовления данной эмульсии можно заменить 1,0 г мыла медицинского на равное количество эмульгатора Т-2. В фарфоровой чашке расплавляют эмульгатор Т-2, выливают в подогретую ступку, добавляют 1—2 мл горячей воды очищенной, размешивают до обра зования сметанообразной массы, затем частями добавляют осталь ное количество горячей воды с растворенным в ней 1,0 г мыла меди цинского и тщательно перемешивают. Далее при постоянном перемешивании по частям добавляют 20,0 г бензилбензоата. Рассла ивание эмульсии возможно на четвертые сутки после приготовле ния, которое легко восстанавливается при взбалтывании. Эмульсия стабильна в течение двух месяцев.
В аптечной практике других стран, например Болгарии, эмуль сию с бензилбензоатом готовят по прописи: бензилбензоата 100,0 г, триэтаноламина 2,0 г, олеиновой кислоты 8,0 г, воды очищенной до
300,0 г.
Помимо приготовления эмульсий в ступках, в настоящее время предложены и другие способы:
встряхивание в специальных установках;
перемешивание мешалками или турбинными установками;
раздробление при помощи ультразвука или токов высокой частоты.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЭМУЛЬСИЙ
Оценку качества эмульсий проводят по следующим показателям: однородность частиц дисперсной фазы, время расслаивания, термо стойкость, вязкость.
Однородность частиц дисперсной фазы. Размер частиц, определяемых при микроскопировании, не должен превы шать показателей, указанных в частных статьях.
Время расслаивания. Расслаивание эмульсий определя ют с помощью центрифуги. Эмульсию считают устойчивой, если не наблюдают расслаивания системы в центрифуге с числом оборотов 1,5 тыс./мин.
Термостойкость эмульсий. Эмульсия считается устой чивой, если выдерживает температуру нагревания 50 °С без расслаи вания.
Вязкость в эмульсиях определяют по фармакопейным мето дикам с помощью специальных приборов — вискозиметров и др.
При хранении эмульсий может нарушаться их однородность в результате отстаивания. При отстаивании частицы дисперсной фазы не сливаются, а собираются в верхних слоях, так как диспергиро ванные частицы масла хотя и покрыты адсорбционной оболочкой эмульгатора, но в силу того, что они легче, чем вода, всплывают на поверхность. Такую эмульсию легко восстановить путем энергично го взбалтывания. Поэтому эмульсия, которая отстаивается, отпуску подлежит, так как отстаивание — процесс обратимый.
Необходимо уметь отличать процесс отстаивания эмульсии от не обратимого процесса расслаивания, который заключается в медлен ном и постепенном понижении степени дисперсности масляной фазы, если это эмульсия типа М/В, и водной фазы, если это эмульсия типа В/М. При расслаивании вначале шарики масла всплывают на по верхность, затем начинают слипаться (коалесценция) в сплошную массу, жидкости расслаиваются, и такую эмульсию нельзя восста новить. Расслаивание происходит тем быстрее, чем менее прочна поверхностная защитная оболочка шариков (частиц) масла.
В соответствии с этим основными тенденциями совершенствова ния фармацевтических эмульсий являются повышение физической устойчивости и пролонгирование действия лекарственных веществ, входящих в их состав. Наиболее перспективными путями пролонга ции действия лекарственных веществ, включенных в состав эмуль сий, являются разработка лекарственных препаратов на основе мно жественных эмульсий, а также модификация физико-химических свойств дисперсионной среды посредством введения гидрофильных растворителей, солюбилизаторов и др.
С целью повышения стабильности эмульсий целесообразно ис пользование комплекса синтетических неионных ПАВ (эмульгато ров М/В и В/М), которые обладают выраженным стабилизирующим эффектом. Не менее важная роль в стабилизации эмульсий принад лежит рациональной технологии, которая включает не только опре деленные температурные режимы и порядок смешивания компонен тов, но и использование современного оборудования.
Поэтому перспективным направлением развития эмульсий явля ется внедрение средств малой механизации (диспергаторы, гомоге низаторы и др.); расширение ассортимента стабилизаторов; внедре ние инструментальных методов оценки качества.
Глава 20
НАСТОИ И ОТВАРЫ (INFUSA ET DECOCTA) ХАРАКТЕРИСТИКА НАСТОЕВ И ОТВАРОВ
В настоящее время в качестве жидких лекарственных форм ши роко используются сложные многокомпонентные, комбинированные лекарственные препараты, которые получаются путем обработки ра стительных материалов водой при определенном режиме настаивания.
Цель получения водных вытяжек (извлечений) — приготовление продукта, содержащего биологически активные компоненты расти тельного материала (алкалоиды, гликозиды, эфирные масла, дубиль ные вещества и др.).
Наряду с действующими вытяжки всегда содержат и сопутству ющие вещества (сахар, крахмал и др.). Некоторые из сопутствую щих веществ фармакологически индифферентны, некоторые косвенно участвуют в терапевтической активности вытяжки, облегчая или замедляя всасывание действующего вещества, а некоторые являются причиной нежелательного побочного эффекта.
Таким образом, состав водных вытяжек довольно сложный и не всегда поддается полной качественной и количественной оценке.
В зависимости от способа получения и состава различают три группы водных извлечений: настои, отвары, слизи. Ш Настои и отвары — жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные извлечения из лекарственного
растительного сырья, а также водные растворы сухих или жидких экстрактов (концентратов).
По физико-химической природе водные вытяжки представляют собой комбинированные дисперсные системы: сочетание истинных растворов или растворов ВМС с коллоидными растворами. Иногда в вытяжки переходят эмульгированные или суспендированные ком поненты.
Водные извлечения имеют широкое применение в медицинской практике как сами по себе, так и в составе сложных лекарственных препаратов в виде микстур, полосканий, примочек, промываний, ванн, ингаляций.
К положителъным качествам этой лекарственной формы отно сятся:
— максимальный терапевтический эффект от действия комплек са биологически активных и сопутствующих веществ, содержащих ся в растительном сырье;
— пролонгированность действия;
отсутствие побочного эффекта, присущего многим химическим веществам;
для некоторых действующих веществ, содержащихся в расти тельном материале, не разработаны методики выделения их в чистом виде или не установлена химическая структура, в связи с чем их не возможно синтезировать или получать каким-то другим способом;
— простота приготовления.
К отрицателъным качествам водных извлечений относятся:
неустойчивость при хранении (микробная, химическая, тер модинамическая), которая ограничивает сроки хранения;
нестандартность извлечений из-за многочисленных факторов, влияющих на их качество при приготовлении;
— длительность приготовления.
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРОЦЕССА ЭКСТРАКЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
Процесс извлечения действующих веществ из сырья очень слож ный и состоит из стадий набухания, образования первичного сока внутри клеток и массообмена.
Процесс экстрагирования растительного материала представляет собой не простое растворение составных частей растения. Его необ ходимо рассматривать как разнообразие физико-химических процес сов, проходящих как внутри клетки, так и на ее поверхности. Наря ду с процессами растворения происходят явления диффузии, осмоса, адсорбции и др. Для экстрагирования чаще всего применяется высу шенный материал, в котором вследствие утраты влаги объем прото плазмы уменьшается, и образованные пустоты в клеточной оболочке заполняются воздухом.
Стадия набухания. В первые моменты соприкосновения с экстр-агентом клетки сухого растительного сырья набухают. Длительность этого процесса зависит преимущественно от гистологического строе ния растительного материала, от степени его измельченности, а так же от природы экстрагента. В результате набухания клеток воздух вытесняется из них экстрагентом, который экстрагирует сначала из внешних, преимущественно разрушенных клеток как растворимые, так и нерастворимые вещества.
Стадия образования первичного сока внутри клеток. Потом экстрагент проникает через нерастворимые оболочки в глубоко раз мещенные клетки и растворяет вещества, которые содержатся в них, образовывая концентрированный раствор со значительным осмоти ческим давлением — «первичный сок».
Стадия массообмена. В результате высокой концентрации «пер вичного сока» внутри клеток создается значительное осмотическое давление, вызывающее диффузионный обмен между содержимым клеток и окружающей их жидкостью с меньшим осмотическим дав лением. Это и является основой процесса экстрагирования, что при водит к разбавлению образованного концентрированного раствора экстрагентом, который находится вне клеток. Этот процесс диффу зии и осмоса происходит до того момента, пока не наступит равнове сие, то есть концентрация веществ, которые проходят через клеточ ную оболочку, в клетках и вне их будет одинаковой.
При этом происходит молекулярная и конвективная диффузии.
Молекулярная диффузия — это перенос распределяе мого вещества, осуществляемый за счет хаотического движения мо лекул и зависящий от запаса кинетической энергии частиц (моле кул). Скорость молекулярной диффузии зависит от температуры извлечения (при ее увеличении возрастает скорость движения моле кул), величины поверхности, разделяющей вещества, толщины слоя, через который проходит диффузия. Наконец, перемещение вещества требует определенного времени (чем дольше диффузия, тем большее количество вещества переходит из одной среды в другую).
Этот процесс можно выразить уравнением Фика—Щукарева:
= -DF—,
d т dx
DS _
где — скорость диффузионного процесса, м2*с
d т
D — коэффициент молекулярной диффузии, м2/с;
dc dx
F — площадь диффузного обмена (суммарная площадь измельченного растительного сырья), м2;
градиент концентрации (изменение концентрации вещества на рас стоянии dx), (-) — диффузионный процесс направлен в сторону уменьшения концентрации.
Формула приведена для диффузии, протекающей в одном направ лении. В 1905 г. А. Энштейн вывел зависимость коэффициента диф фузии от времени.
Конвективная диффузия — это перенос вещества в ре зультате причин, вызывающих перемещение жидкости: сотрясение, изменение температуры, перемешивание. Этот вид диффузии осуще ствляется значительно быстрее и происходит за счет конвекции, то есть переноса массы из одного места подвижной среды в другую.
В связи с тем, что процесс экстрагирования в условиях аптеки производится одним и тем же количеством экстрагента, действую щие вещества из растительного материала никогда полностью не экстрагируются, что является одним из недостатков существующих методов.
С целью повышения эффективности процесса извлечения необхо димо поддерживать максимально возможным перепад концентрации веществ внутри и вне растительного материала путем подачи более «свежих» порций экстрагента до наступления состояния равнове сия. Это достигается перемешиванием смеси. Исходя из этого, при получении настоев и отваров настаивание сырья следует проводить при частом перемешивании.
Таким образом, извлечение складывается из следующих основ ных процессов: диффузии, десорбции, растворения, диализа и вы мывания, которые происходят самопроизвольно и одновременно.
Факторы, влияющие на полноту и скорость извлечения действую щих веществ. На динамику экстракционного процесса, а следователь но, и на качество настоев и отваров оказывают влияние следующие факторы: соотношение количества сырья и экстрагента; стандартность сырья; гистологическое строение сырья; степень измельчения сырья; материал применяемой аппаратуры; температура и время настаивания; влияние ферментов и микрофлоры; химический состав действующих веществ; рН среды.
Соотношение количества сырья и экстрагента. Настои и отвары в рецептах могут прописываться различными спо собами:
1. Указывается количество исходного растительного сырья и объем
водного извлечения. Например:
Rp.: Infusi herbae Hyperici ex 10,0 — 200 ml Da. Signa. Для полоскания полости рта
По данной прописи необходимо из 10 весовых частей травы зве робоя приготовить 200 объемных частей настоя.
2. Указывается только объем вытяжки. Врач в этом случае пре-
доставляет фармацевту решить вопрос о количестве растительного
сырья согласно указаниям ГФ XI.
Если количество лекарственного растителъного сыръя общего списка в рецепте не указано, настои и отвары готовят в соотно шении (1:10). Например:
Rp.: Infusi herbae Leonuri 200 ml
Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В данном случае необходимо из 20 весовых частей травы пустыр ника приготовить 200 объемных частей настоя.
Настой из травы горицвета, корневища с корнями валерианы готовят из расчета 1:30 (по ГФ X в таком же соотношении гото вят водные извлечения из спорынъи, травы ландыша, корня исто да, сенеги, синюхи, мылънянки, клубней морского лука).
Извлечения из лекарственного растителъного сыръя, содержа щего силънодействующие вещества (травы термопсиса, листъев наперстянки и др.), готовят по прописи врача, а при отсутствии указаний о количестве сыръя — в соотношении 1:400 и, в основном, из экстрактов-концентратов.
Для получения полноценных вытяжек необходимо использовать максимально возможное при данных условиях количество воды, так как врач в рецепте указывает количество (объем) готового извлече ния, а не воды, необходимой для его получения. При этом надо учи тывать, что часть жидкости после извлечения всегда удерживается (поглощается) растительным материалом, поэтому готовой вытяжки получается меньше, чем было взято воды. Для получения требуемо го количества вытяжки приходится добавлять воду, что приводит к частичному разбавлению настоя или отвара. Это нежелательно, потому что потери действующих веществ пропорциональны количе ству жидкости, остающейся в сырье. Путем отжимания сырья эти потери можно несколько уменьшить, однако, полностью избавиться от них нельзя, так как под влиянием капиллярных сил часть вы тяжки всегда будет безвозвратно оставаться в растительном мате риале. Кроме того, потеря воды происходит за счет испарения и смачивания стенок инфундирки. В связи с этим для приготовления водных извлечений целесообразно брать воды несколько больше, чем требуется по рецепту готовой вытяжки.
Количество поглощаемой воды зависит от гистологического стро ения и степени измельчения сырья. Поэтому необходимо использо вать индивидуальные коэффициенты поглощения воды сырьем.
Коэффициент водопоглощения (Кз) показывает ко личество жидкости, удерживаемое 1,0 г растительного сырья стан дартной степени измельчения после его отжатия в перфорированном стакане инфундирки.
Для наиболее часто применяемых видов сырья Кв приведены в ГФ XI, а также в приказе МЗ Украины № 197 от 07.09.93 г. (см. приложение 3). Если Кв не указан, то рекомендуется использо вать общепринятые коэффициенты: для корней — 1,5; коры, цветков и трав — 2,0; семян — 3,0.
Таким образом, количество воды, необходимое для приготовле ния настоя или отвара, определяют суммированием объема извлече ния, указанного в рецепте, и дополнительного количества воды, ко торое рассчитывают путем умножения массы сырья на коэффициент водопоглощения.
Например, для получения 200 мл настоя из травы пустырника воды следует взять: 200 + (20,0*2) = 240 мл.
Это дополнительное количество воды значительно улучшает про цесс извлечения действующих веществ и повышает их содержание в приготовленных настоях и отварах, причем, чем труднее раство римы в воде действующие вещества, тем благоприятнее сказывается добавка воды.
Однако при приготовлении извлечений с учетом коэффициента водопоглощения объем извлечения все равно получается несколько меньшим, поэтому к процеженному извлечению после отжатия сырья добавляют воду через то же сырье до объема, прописанного в рецепте.
Количество воды, необходимое для получения вытяжки, нельзя уменьшать, так как это приведет к уменьшению извлечения дей ствующих веществ из сырья. Поэтому в многокомпонентных пропи сях жидких лекарственных форм, содержащих водные извлечения и порошкообразные вещества, в случае приготовления настоев и отва ров из растительного сырья нельзя пользоваться концентрирован ными растворами солей.
Стандартность сырья. Состав и концентрация водных из влечений, сила и характер их действия на организм зависят от ис ходного сырья и, в частности, от содержания в нем действующих веществ. Количество последних в растительном материале колеблет ся в зависимости от условий и места произрастания растений, вре мени сбора, режима сушки и других факторов. Стандартным на зывается сыръе, отвечающее требованиям НТД. Лекарственное сырье должно поступать в аптеки с указанием на этикетке упаковки содержания в нем действующих веществ (%) или его биологической активности в единицах действия (ЕД).
Для получения водных вытяжек может применятъся толъко стандартное сыръе или с болъшим содержанием действующих веществ и повышенной биологической активностъю.
В этом случае необходимо произвести перерасчет нестандартного сырья по формуле:
X = ±±,
Б
где X — количество сырья с повышенным содержанием действующих веществ; А — количество сырья, прописанное в рецепте, г;
Б — фактическое количество действующих веществ в сырье, выраженное в
процентах или числом ЕД в 1,0 г сырья; В — стандартное содержание действующих веществ в тех же единицах.
Например, в аптеку поступила трава термопсиса с содержанием 2,5 % алкалоидов (стандартность сырья по НТД — 1,5 %), тогда по нижеприведенному рецепту:
Rp.: Infusi herbae Thermopsidis ex 0,5 — 200 ml Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
необходимо взять вместо 0,5 г травы термопсиса 0,3 г.
ТА A ■ B 0, 5 ■ 1,5%
X = = : = 0,3 г.
Б 2, 5 %
Применять сырье, содержащее действующих веществ меньше, чем это предусмотрено НТД, недопустимо, так как это приводит к полу чению водных вытяжек с повышенным содержанием сопутствую щих веществ, мутных и менее стойких при хранении.
Гистологическое строение сырья. Скорость извлече ния во многом зависит от структуры клеточных оболочек, которые являются значительным препятствием для прохождения экстраген-та и притом в тем большей степени, чем они толще и плотнее. Если клеточная оболочка очень плотная, клеточная ткань недостаточно рыхлая, а межклеточных ходов и каналов мало, то извлечение про текает более медленно. Большое значение имеет и состав клеточной оболочки. Скелет клеточной ткани состоит из целлюлозы. Клеточ ная ткань многих растений пропитана кутином, церином и лигни ном, которые затрудняют смачивание целлюлозы. Пектины, кото рыми пропитаны клеточные оболочки, при действии холодной воды набухают, а в кипящей воде образуют гидрозоли. Наличие в расти тельном материале других гидрофобных и гидрофильных веществ также задерживает извлечение.
При приготовлении водных вытяжек выбор способа экстракции растительного материала, как правило, определяется его гистологи ческим строением. Из рыхлого сыръя (цветки, листъя, травы) обыч но готовят настои, из плотного (коры, корни, корневища) — отва ры. Исключение: корни с корневищем валерианы (готовят настой), листъя толокнянки, сенны, брусники (готовят отвары).
Степень измельчения растительного материала. Для получения водных вытяжек растительное сырье применяют в высушенном, измельченном и просеянном виде. Измельчение расти тельного сырья вызывается необходимостью облегчить проникнове ние растворителя в толщу материала, имеющего клеточную струк туру разного анатомического строения и содержащего неодинаковое количество гидрофильных веществ, улучшающих смачиваемостъ сырья.
С увеличением степени измельчения растительного сырья увели чивается поверхность его соприкосновения с экстрагентом, что облег чает его проникновение в клетки, а, следовательно, ускоряется и сам процесс извлечения.
Однако очень тонкое измельчение практически оказывается не рациональным. Мелкий порошок легче слеживается, а при значи тельном содержании в нем пектиновых веществ, слизи и крахмала облегчается растворение и набухание этих веществ и образуются комки (за счет склеивания ослизненных клеток), оседающие на дно
сосуда.
Все это сильно замедляет процесс извлечения. Кроме того, с уве личением разрушенных клеток усиливается процесс вымывания, приводящий к получению мутной вытяжки, которая быстрее под вергается порче.
В соответствии с ГФ X было принято листья, цветки и травы измельчать до 5 мм, листья толокнянки, эвкалипта, брусники и дру гие кожистые листья — до 1 мм; стебли, кору и корни — до 3 мм; плоды и семена — до 0,5 мм. Размеры частиц кукурузных рылец должны быть не более 10 мм.
Однако для каждого вида растительного сырья должна быть установлена оптимальная степень измельчения, обеспечивающая пол ноту и скорость извлечения действующих веществ.
Поэтому растителъное сыръе должно бытъ измелъчено в соответ ствии с требованиями НТД (то есть степень измельчения отдельных видов сырья должна быть указана в частных статьях). Оптимальный размер частиц сырья не должен превышать 7 мм. Например, трава зверобоя — 7 мм, листья сенны — 7, кора калины— 7, листья брус ники, толокнянки, побеги багульника — 3, листья эвкалипта — 5, соплодия ольхи — 10 мм. Для измельчения растительного сырья из всех известных принципов (раздавливание, изрезывание, размалыва ние, раскалывание, истирание и т. д.) наиболее часто в аптеке приме няют резание (для трав, листьев, корней) с помощью траво- или кор нерезок, раздавливание и истирание в ступке (для семян и плодов). Как правило, сырье в аптеки поступает уже измельченное либо резано-прессованное или брикетированное, что наиболее оптимально, так как кусочки сдавленного валками сырья не содержат внутри воздуха, что способствует более быстрому проникновению растворителя внутрь клеток и более полному истощению сырья.
Температура и продолжительность процесса и з в л е ч е н и я (кинетика извлечения). Режим экстракции, то есть температурные условия экстракции и продолжительность контакта растительного сырья с экстрагентом оказывает сильное влияние на качественный и количественный состав вытяжки.
Повышение температуры увеличивает скорость диффузионного обмена и поэтому ускоряет экстракцию. Одновременно горячая вода сепарирует куски сырья, разделяет растительные ткани, облегчая проникновение воды в глубинные слои кусков сырья. У большин ства экстрагируемых веществ с повышением температуры увеличи вается растворимость и диффузия. При этом важно, что температу ра повышается постепенно, а, следовательно, пектины, белки, камеди успевают раствориться и продиффундировать раньше, чем свернуть ся или набухнуть. Кроме того, воздействие температуры приводит к гибели микроорганизмов, что очень важно для сохранения качества водных извлечений.
С другой стороны, продолжительное воздействие высокой темпе ратуры приводит к разрушению термолабильных веществ, напри мер, гликозидов сердечной группы, эфирных масел. Применение на гревания нежелательно вследствие значительного увеличения выхода сопутствующих веществ и потери летучих компонентов.
В аптечной практике для приготовления водных вытяжек исполь зуют методы горячего — Infusa calide parata (настои, отвары, слизи) и холодного — Infusa frigide parata (только для настоя корня алтея) экстрагирования.
Согласно требованиям ГФ X и XI настои нагревают на кипящей водяной бане в течение 15, отвары — 30 минут. По истечении ука занных сроков извлечения охлаждают при комнатной температуре: настои — в течение 45, отвары — 10 минут.
При приготовлении водных вытяжек из лекарственного расти тельного сырья объемом 1000—3000 мл время нагревания на водяной бане для настоев увеличивается до 25, для отваров — 40 минут; время охлаждения остается прежним (45 и 10 минут соответственно).
В случае указания в рецепте «Cito» (при необходимости быстро приготовить водное извлечение) настаивание производят в течение 25 минут с последующим искусственным охлаждением.
Таким образом, технологический процесс настоев и отваров отли чается только по времени термического воздействия. Вопрос о про должительности температурного режима настаивания для настоев и отваров разработан еще недостаточно несмотря на то, что с помощью именно этих факторов можно больше всего повлиять на кинетику экстракционного процесса. В фармакопеях разных стран приводят ся различные режимы настаивания.
Большое влияние на качество вытяжки оказывает время охлаж дения и температура процеживаемой вытяжки. К вопросу о значе нии продолжительности охлаждения настоев и отваров необходимо подходить дифференцированно в зависимости от химического соста ва лекарственного сырья.
Настои процеживают только после полного охлаждения, не ранее чем через 45 минут. Это связано с тем, что 15-минутное настаивание на водяной бане, как правило, недостаточно для полного извлечения действующих веществ из растительного сырья и при охлаждении идет дополнительный процесс извлечения.
Для некоторых настоев охлаждение важно еще потому, что их действующие вещества лучше растворимы в холодной, чем в горя чей воде. Например, гликозиды наперстянки (в частности, дигиток-син) или горицвета (адонивернозид) при нагревании настоя на кипя щей водяной бане коагулируют и переходят снова в раствор только в процессе охлаждения настоя.
В других случаях в процессе охлаждения вытяжки происходит ее самоочищение от некоторых сопутствующих (балластных) веществ, которые обладают малой растворимостью в холодной воде и выпада ют в осадок (смолы и др.).
Стадия охлаждения для отваров короче, чем для настоев, что свя зано с более длительным сроком их настаивания на водяной бане и содержанием значительного количества ВМС, растворы которых после охлаждения сильно загустевают и плохо процеживаются.
Ферменты и микрофлора. Как известно, в лекарствен ных растениях содержатся многочисленные ферменты, являющиеся веществами белковой природы. Под влиянием ферментов в живом растении происходят весьма сложные процессы образования и раз ложения различных веществ.
Большинство ферментов, находясь в живом растении, обусловли вают в нем процессы жизнедеятельности. Причем, при жизни расте ния действия ферментов направляются и регулируются растением. При отмирании растений начинается глубоко идущий распад веществ (в том числе и действующих) вследствие хаотического действия фер ментов — этот процесс называется автолизом, то есть полное соб ственное растворение (разрушение) веществ, входящих в клетку.
Деятельность ферментов протекает преимущественно во влажной и слабокислой среде. Кратковременное температурное воздействие выше 60—70 °С обычно приводит к денатурации и инактивации фер ментов.
В связи с этим ряд исследователей предлагали растительный ма териал заливать горячей водой. Однако, как показывают исследова ния других ученых, действие ферментов не мгновенно. Поэтому если залить растительный материал холодной водой и поставить нагре вать, то за 5—10 минут, пока температура воды достигнет 60—70 °С (температура инактивации ферментов), последние не произведут заметного разложения действующих веществ.
В то же время применение холодной воды создает лучшие усло вия для извлечения действующих веществ из растительного матери ала, который содержит значительное количество белковых веществ. Во время сушки растительных материалов около клеточных стенок образуется белковая пленка. Белок под действием холодной, посте пенно нагревающейся воды набухает и растворяется. К моменту, когда вода нагревается до температуры коагуляции белка, последний рас пределяется по всей полости клетки и выпадает в виде мелких хлопьев, которые не препятствуют процессу извлечения.
Разрушительная деятельность ферментов прекращается при высу шивании растений. Вследствие этого большое практическое значение для стабилизации растительного сырья имеет его сушка. Все виды све жих растений необходимо высушивать возможно быстрее после их сбора. В аптеках водные вытяжки приготовляют только из высушен ного растительного сырья, сохраняющегося в сухом и проветриваемом помещении (способы и условия сушки могут быть различными, под робно о них сообщается в руководствах по фармакогнозии).
При приготовлении водных вытяжек необходимо учитывать, что растительное сырье не свободно от микроорганизмов. Даже в хоро шо консервированном сырье обычно находятся различные почвен ные микроорганизмы. Микрофлора может попасть в вытяжку и в процессе ее приготовления из воздуха и, вызывая различные бро дильные процессы (молочнокислое, уксуснокислое, спиртовое бро жение), привести к порче. Температура кипящей водяной бани при водит к гибели микроорганизмов. При необходимости к водным извлечениям в процессе приготовления добавляют различные кон серванты, разрешенные к медицинскому применению.
АППАРАТУРА, ПРИМЕНЯЕМАЯ В ТЕХНОЛОГИИ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Приготовление водных извлечений проводят с использованием инфундирных (инфундирно-стерилизационных) аппаратов, в кото рые помещают 1—3 инфундирки в зависимости от конструкции (см. главу 10).
Материал, из которого сделана инфундирка (от лат. infundio — обливать, заваривать), также может влиять на качество приготавли ваемых настоев и отваров. Он не должен взаимодействовать с расти тельным материалом и извлекаемыми действующими веществами, обладать достаточной теплопроводностью и механической прочностью.
Раньше в аптечной практике использовались оловянные, медно-луженые и алюминиевые инфундирки. Последние часто ухудшали качество водных извлечений, взаимодействуя с солями алкалоидов, дубильными веществами, кислотами, щелочами и другими соедине ниями. Позднее появились фарфоровые, эмалированные и инфун-дирки из нержавеющей стали (рис. 118). Два последних вида соче тают в себе быструю нагреваемость и так же, как фарфоровые инфундирки, химическую стойкость и универсальную пригодность. При выборе инфундирки необходимо учитывать то обстоятельство, что скорость повышения температуры внутри инфундирки во время извлечения зависит от материала, из которого она сделана. В част ности, в фарфоровых инфундирках, которые обладают меньшей теп-лопроводимостью, жидкость нагревается медленней, чем в металли ческих, поэтому их целесообразно предварительно подогреть в тече ние 15 минут на кипящей водя ной бане (до температуры стенок 90—92 °С).
Для отжимания сырья исполь зуют пресс-цедилку, имеющую вид небольшого металлического сита а с пестиком б, со вставной сетчатой основой в (рис. 119) или
деколятор — металлический пер- Рис 118 инфундирка фарфоровая
щий пробку-поршень и закрыва- рис_ i20_ ДекоЛяТор
ющийся крышкой. В деколятор помещают растительное сырье и
подвешивают его в инфундирку, содержащую воду. Поршень служит для отжимания остающегося после извлечения в деколяторе расти тельного сырья (рис. 120).
ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Для приготовления настоев и отваров согласно правилам ГФ XI из мельченное растительное сырье помещают в предварительно прогре тую фарфоровую инфундирку, заливают рассчитанным количеством холодной воды (комнатной температуры), закрывают крышкой и на гревают на кипящей водяной бане (настои в течение 15, отвары — 30 минут) при периодическом помешивании. По истечении указанно го выше времени инфундирку снимают с водяной бани и охлаждают при комнатной температуре (настои — 45, отвары — 10 минут), после чего процеживают в мерный цилиндр (при помощи пресс-цедилки) через двойной слой марли и ватный тампон в устье воронки, отжимают остаток растительного материала и добавляют воду (через тот же растительный материал) до предписанного объема вытяжки.
Химический состав действующих веществ, их устойчивость, рас творимость в горячей и холодной воде, совместимость и другие свой ства в значительной степени влияют на процесс экстракции, что определяет особенности технологии водных извлечений из различ ного сырья.
Особенности технологии настоев из алкалоидосодержащего сы рья. При приготовлении настоев и отваров из алкалоидосодержаще-го сырья (трава термопсиса, листья красавки, трава плауна баранца, корень ипекакуаны, спорынья, кора хины и др.) алкалоиды экстра гируют водой, подкисленной хлористоводородной кислотой в кон центрации 0,83 %.
Обычно алкалоиды содержатся в растениях в виде оснований, таннатов или солей органических кислот, труднорастворимых в воде. Обработка сырья указанной кислотой необходима для перевода ал калоидов в легкорастворимые соли, что обеспечивает максимальный переход их в вытяжку.
По указанию ГФ XI кислоты берут по массе столько, сколько содержится алкалоидов во взятом количестве растительного сырья в пересчете на хлористый водород.
Что касается количества алкалоидов в растительном сырье, то эти сведения указаны в частных статьях на стандартное раститель ное сырье.
Rp.: Infusi herbae Thermopsidis ex 0,5 — 200 ml
Natrii benzoatis 4,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура, в состав которой входит настой из сырья, содержащего алкалоиды (термопсин и др.), относящиеся к сильнодействующим, и натрия бензоат, хорошо растворимый в воде.
Проверяют дозы травы термопсиса по общим правилам. Рассчи тывают количество алкалоидов, содержащихся в 0,5 г сырья.
Стандартность сырья по ГФ XI — 1,5 %. Это значит, что
1,5 алкалоидов содержится в 100,0 г сырья
х алкалоидов — в 0,5 г сырья х = 0,0075 г алкалоидов
Раствора кислоты хлористоводородной (1:10) 0,83%:
0,83 г хлористого водорода содержится в 100 мл раствора кислоты
0,0075 г — в х мл раствора кислоты
х = 0,9 мл = 18 кап. (1 мл — 20 кап.)
В подогретую фарфоровую инфундирку помещают 0,5 г измель ченной травы термопсиса, смачивают 18 каплями 0,83 %-ного рас твора кислоты хлористоводородной, добавляют 200 мл воды (если количество сухого лекарственного сырья менее 1,0 г, то Кв можно пренебречь). Настаивают в течение 15 минут на кипящей водяной бане, периодически помешивая. Затем охлаждают в течение 45 ми нут и процеживают в мерный цилиндр, отжимают, доводят до 200 мл водой через сырье и переносят в подставку. Растворяют в готовом настое 4,0 г натрия бензоата, процеживают во флакон для отпуска.
ППК
Дата № рецепта
Herbae Thermopsidis 0,5
Sol. Acidi hydrochlorici (1:10) gtts XVIII
Aquae purificatae 200 ml
Infusi herbae Thermopsidis ad 200 ml
Natrii benzoatis 4,0
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Особенности технологии настоев из сырья, содержащего сердеч ные гликозиды. Из сырья, содержащего сердечные гликозиды (лис тья наперстянки, трава горицвета, желтушника, клубни морского лука и др.), готовят настои.
Особенности технологии этой группы настоев:
рН среды должно быть нейтральное, так как в кислой и ще лочной средах сердечные гликозиды расщепляются до генинов;
соблюдение установленной степени измельчения растительно го сырья;
строгое соблюдение температурного и временного режимов на стаивания на кипящей водяной бане — не более 15 минут и длитель ность охлаждения не менее 45 минут.
Это объясняется тем, что сердечные гликозиды весьма термола бильные вещества и отклонение от установленного температурного режима также может привести к расщеплению гликозидов до гени-нов, которые обладают меньшей биологической активностью.
Особенности технологии водных извлечений из растительного сы рья, содержащего эфирные масла. Из сырья, содержащего эфирные масла (корневище с корнями валерианы, листьев мяты, травы чаб реца, душицы, цветков ромашки и т.д.), готовят преимущественно настои, потому что эфирные масла легколетучие, особенно при на гревании. Процесс извлечения проводят в инфундирках, плотно за крытых крышками. Процеживают только после полного охлаждения настоя.
Особенности технологии отваров из сырья, содержащего антра-гликозиды. Из сырья, содержащего антрагликозиды (корни ревеня, кора крушины, листья сенны, ягоды жостера и др.), как правило, готовят отвары, так как форма настоя не обеспечивает полноты пере хода действующих веществ (антрагликозидов) в вытяжку. Длитель ное нагревание свыше 30 минут на водяной бане может привести к расщеплению оксиметилантрахинонов.
Отвары из корневища ревеня и коры крушины процеживают не медленно после снятия инфундирки с водяной бани, потому что охлаждение даже в течение 10 минут может привести к уменьше нию содержания в вытяжке оксиметилантрахинонов.
Кроме того, необходимо учитывать срок сбора коры крушины, так как для приготовления отвара разрешается использовать кору после годичной выдержки. Это связано с тем, что в свежесобранной коре крушины содержится первичный антрагликозид франгулярозид, обладающий рвотным действием, раздражающий слизистую. При годичном хранении коры (или ее термической обработке в течение 1 часа при 100 °С в сушильном шкафу) франгулярозид окисляется до биозида глюкофрангулина, который под влиянием ферментов расщеп ляется до моногликозида франгулина и глюкозы. Слабительное дей ствие коры крушины обусловлено присутствием франгулина. Срок сбора должен быть обозначен на этикетке упаковки сырья.
Аналогично приготавливают отвар из корня ревеня.
Отвары из листьев сенны процеживают после полного охлажде ния (не менее чем через 3—4 часа), чтобы избежать перехода в вы тяжку смолистых веществ, вызывающих при приеме боли и рези в кишечнике.
Особенности технологии водных извлечений из сырья, содержа щего сапонины. Из сырья, содержащего сапонины (корень истода, сенеги, корневище и корень синюхи, солодковый корень и др.), го товят всегда отвары.
Сапонины представляют собой группу гликозидов, обладающих рядом специфических свойств:
— они легкорастворимы в воде, образуя коллоидные растворы;
водные вытяжки при взбалтывании сильно пенятся, образуя стойкую пену;
наиболее полно экстрагируются в слегка щелочной среде, чаще в присутствии натрия гидрокарбоната, который добавляют из расче та 1,0 г на 10,0 г сырья, но лишь в том случае, если он прописан в рецепте.
Особенности технологии водных извлечений из сырья, содержа щего дубильные вещества. Из сырья, содержащего дубильные веще ства (кора дуба, корневище змеевика, корневище лапчатки, корне вище с корнями кровохлебки, плоды черники, лист толокнянки, лист брусники и др.), готовят всегда отвары, а не настои, что связа но с плотностью используемого сырья.
Отвары из данной группы сырья немедленно процеживают после снятия инфундирки с водяной бани, так как дубильные вещества хорошо растворимы в горячей воде, а при охлаждении выпадают в виде хлопьевидного осадка.
Листья толокнянки содержат фенолгликозиды — арбутин (около 6 %), метиларбутин, а также 30—35 % дубильных веществ пирогал-ловой группы, которые в этом случае являются сопутствующими веществами.
Гликозиды толокнянки термостойкие, растворяются как в холод ной, так и в горячей воде, не разлагаются даже при кипячении. Арбутин в организме расщепляется на гидрохинон и глюкозу, чем и объясняется его антисептическое действие (причем действует еще и как диуретик). Отвар толокнянки, так же как и другие вытяжки, содержащие дубильные вещества, процеживают немедленно, потому что при охлаждении будут выпадать дубильные вещества, которые на своей поверхности могут адсорбировать действующие вещества (арбу тин, метиларбутин), в результате чего качество отвара значительно ухудшается. Часто в рецепте вместе с отваром выписывается гекса-метилентетрамин. Учитывая, что данное вещество создает щелочную среду и образует с дубильными веществами толокнянки труднораство римые в воде таннаты, которые выпадают в виде грубой суспензии, большинство исследователей считают, что гексаметилентетрамин сле дует отпускать отдельно в виде разделенных порошков.
Характеристика и технология слизей. Слизи (Mucilagines, от лат. mucus — слизь и agere — делать, действовать) — это густые вязкие растворы ВМС, безазотистых веществ, близких к полисахаридам. Применяют их в медицине как обволакивающие и мягчительные средства в виде микстур от кашля, в составе питательных клизм и др. Некоторые слизи применяют в качестве эмульгаторов и стабили заторов (крахмал, камеди, салеп).
Для приготовления слизей используют различное растительное сырье, содержащее слизистые вещества. Это алтейный корень, льня ное семя, клубни салепа, семена айвы, подорожника и др. Получают их путем извлечения водой растительного материала или путем рас творения. Методы приготовления слизей определяются физико-хими ческими свойствами слизистых веществ, гистологическим строе нием растительного сырья, наличием в нем сопутствующих веществ.
В аптечной практике наиболее часто готовят настой из алтейного корня, получая слизь. В алтейном корне содержится 35 % слизи и 37 % крахмала. При приготовлении вытяжки алтейного корня не обходимо обеспечить максимальное извлечение слизи (как действу ющего вещества) и минимальное извлечение сопутствующих веществ (крахмала). При извлечении крахмала настои становятся вязкими, служат хорошей средой для размножения микрофлоры и быстро подвергаются синерезису.
Приготовление настоя алтейного корня регламентировано в ГФ IX ст. 262, с. 260, которая называется Infusum radicis Althaeae (настой алтейного корня).
При приготовлении настоя алтейного корня необходимо учиты вать следующие особенности:
если в рецепте прописан настой, отвар или слизь, то всегда готовят настой методом мацерации — холодного настаивания при обычной (комнатной) температуре в течение 30 минут при переме шивании стеклянной палочкой. Холодное настаивание вызвано не обходимостью обеспечить переход в вытяжку только слизи, хотя при этом методе будут оказывать действие ферменты и микрофлора. При горячем настаивании в вытяжку может переходить сопутствующее вещество — крахмал, который при нагревании превращается в крах мальный клейстер непосредственно в клетках, в результате чего за трудняется переход в вытяжку слизи;
если в рецепте не указано количество сырья, то настой готовят в соотношении 1:20 (то есть из 5,0 г корня алтея необходимо полу чить 100 мл вытяжки);
вытяжку готовят без последующего отжимания сырья, так как при отжатии в нее попадают набухшие зерна крахмала, обрывки клеток ткани. Настой получается мутным и быстро портится;
алтейный корень поглощает значительное количество воды, которое прочно удерживается набухшим материалом. Поэтому при расчетах исходных веществ (воды и сырья) необходимо использо вать расходный коэффициент (#расх).
Расходный коэффициент показывает, во сколько раз необходи мо увеличить количество сырья и воды, чтобы получить требуемое количество вытяжки. Расходный коэффициент можно рассчитать экспериментальным путем. Например, если 5,0 г корня залить 100 мл воды, то настоя получится только 77 мл.
Зная, что 5,0 г корня удерживает 23 мл воды, тогда
1,0 г корня — 4,6 мл воды.
Отсюда расходный коэффициент:
100 - (а ■ 4,6 )
K = 100
K расх
где а — количество сырья, прописанное в рецепте, г; 4,6 — коэффициент водопоглощения корня алтея; 100 — объем готового настоя.
Подставляя значения в формулу, получают К расх = 1,3. K = ЮО = л 3
раСХ ЮО - (а ■ 4,6 ) '
Тогда для приготовления настоя корня алтея 1:20 необходимо взять: корня 6,5 г (5,0*1,3) и воды 130 мл (100 мл*1,3).
данными табл. 21 (см. рецепт на
Для других концентраций настоя корня алтея Кпагх рассчитыва ют по формуле или пользуются с. 346).
Слизь семян льна (Mucilago seminum Lini). В семе нах льна содержится около 6 % слизи и около 35 % жирного мас ла, крахмала почти нет. Слизь со держится в поверхностном слое семени (в кожице). Поэтому се мена льна применяют в неизмель-ченном виде. При приготовлении слизи из измельченных семян в нее могут перейти красители, бел ки и капли жирного масла, при дающие слизи неприятный вкус.
В соответствии с ГФ VIII для приготовления слизи из льняного семени берут 1 часть льняного се мени и 30 частей горячей воды.
Например, для приготовления 90,0 г слизи берут 3,0 г льняного семени, быстро промывают холодной водой, высыпают в склянку с 90 мл горячей воды (температура около 95 °С), закупоривают проб кой и взбалтывают в течение 15 минут, после чего отделяют семена от слизи процеживанием сквозь холст или двойной слой марли, до водят водой до требуемой массы во флаконе для отпуска.
Слизь семян айвы (Mucilago seminum Cydoniae, Mucilago Cydoniae) готовят в соотношении 1:50 из цельных семян (содержат до 20 % слизи, которая находится в эпидермисе) с холодной водой путем встряхивания в течение 5 минут.
Слизь блошного семени (Mucilago seminum Plantaginis psylli seu majoris) готовят в соотношении 1:10 из цельных семян путем взбалтывания с кипятком в течение 15 минут. Слизь блошно-го семени применяют при лечении хронических атонических и спа стических запоров. С этой же целью назначают слизь семян большо го подорожника.
Слизь салепа (Mucilago Salep) готовят в соотношении 1:100 путем растворения 1,0 г среднекрупного порошка клубней, причем вначале порошок в сухой склянке смачивают равным объемом (1,0 г) спирта (он вытесняет воздух и зернит порошок, не дает ему склеи ваться), затем добавляют 10 мл холодной воды для набухания ВМС, после чего прибавляют 88 мл кипящей воды и встряхивают до охлаждения.
Из клубней салепа экстрагируется не только слизь, но и крах мал, поэтому раствор йода с йодистым калием окрашивает слизь в синий цвет. Под влиянием холодной воды происходят процессы на бухания слизи и крахмала, а кипящей водой максимально экстраги руется слизь и происходит клейстеризация крахмала. Порошок са-лепа, облитый непосредственно кипящей водой, неизбежно слипается в очень плохо экстрагируемый комок.
Слизь салепа обладает способностью хорошо стабилизировать мно гие суспензии гидрофобных веществ.
Введение лекарственных веществ в водные извлечения. Лекар ственные вещества, растворимые в воде, добавляют только в виде по рошков в совершенно готовые, процеженные и охлажденные водные вытяжки, после чего полученные растворы еще раз процеживают.
Настойки, жидкие экстракты, сиропы прибавляют к микстурам, содержащим водные извлечения, в последнюю очередь, обычно не посредственно во флакон для отпуска.
Нерастворимые вещества вводят путем суспендирования или эмульгирования. Некоторые водные извлечения, например, слизи, настои, а также и отвары, содержащие сапонины, обладают выра женными эмульгирующими свойствами.
Rp.: Infusi radicis Althaeae ex 4,0 — 100 ml
Natrii benzoatis 3,0
Natrii hydrocarbonatis 2,0
Liquoris Ammonii anisati 3 ml
Sirupi simplicis 10 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Микстура из сырья, содержащего слизь, с веществами, раствори мыми в воде, пахучим веществом — нашатырно-анисовыми капля ми, имеющими особенность введения, и вязкой жидкостью — сахар ным сиропом.
В подставку помещают 4,8 г (4,0*1,2) корня алтея, измельченно го, отсеянного от пыли, заливают 120 мл (100*1,2) очищенной воды и настаивают при комнатной температуре в течение 30 минут при частом помешивании стеклянной палочкой. По истечении времени настой процеживают через двойной слой марли в мерный цилиндр и, не отжимая сырья, доводят водой через сырье до объема 100 мл. Полученный настой переливают в подставку, где растворяют внача ле 2,0 г натрия гидрокарбоната (медленно растворим), затем натрия бензоат, процеживают во флакон для отпуска. В небольшую баночку отмеривают 10 мл сиропа простого и туда же отмеривают 3 мл на-шатырно-анисовых капель, перемешивают стеклянной палочкой и при взбалтывании добавляют к готовому настою.
ОСОБЫЕ СЛУЧАИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ. АВТОРСКИЕ ПРОПИСИ
При применении новых лекарственных растений авторы часто дают технологию настоев и отваров, отличающуюся от общей техно логии. В частности, по индивидуальной технологии приготавливают водные извлечения из почечного чая, травы баранца, березового гриба
и др.
Настой листьев почечного чая (ортосифона) гото вят в соотношении 3,5:200. 3,5 г сырья, измельченного до 5 мл, за ливают 200 мл кипящей воды (Кз = 2,0) и настаивают в теплом мес те в течение 30 минут. Затем вытяжку процеживают, сырье отжимают и доводят объем до 200 мл. Применяют при отеках, нарушении фун кции почек, при холециститах по 0,5 стакана 2 раза в день за 30 ми нут до еды.
Отвар травы баранца готовят в соотношении 10,0:200. 10,0 г травы баранца, измельченной до частиц не более 5 мм, поме щают в колбу, заливают 220 мл воды, кипятят на слабом огне 15 ми нут. Затем жидкость охлаждают, сырье отжимают, процеживают и доводят водой до 200 мл. Вытяжка имеет желтовато-зеленоватый цвет, горький вкус и травянистый запах. Хранят в холодильнике не более 2 суток. Применяют для лечения алкоголизма и псориаза. Через 3—15 минут больному дают 3—5 мл алкоголя внутрь и, кроме того, нюхать алкоголь. Иногда эту процедуру повторяют до наступления рвотной реакции.
Отвар цветков девясила готовят в соотношении 10,0:100. 10,0 г измельченных цветков девясила заливают 120 мл горячей воды и нагревают до кипения. Затем настаивают в течение 1—2 часов при комнатной температуре, процеживают и доводят до 100 мл. Отвар хранят в стеклянной посуде в прохладном месте не более 3—5 дней.
Применяют как отхаркивающее средство при заболеваниях дыха тельных путей, а также при заболеваниях желудочно-кишечного трак та как противовоспалительное и кровоостанавливающее средство.
Отвар стальника пашенного готовят в соотношении 30,0:500. 30,0 г измельченных корней стальника пашенного залива ют 1000 мл воды и кипятят до получения 500 мл. Затем вытяжку процеживают, отжимают и доводят водой до требуемого объема. От вар хранят в прохладном месте в закрытой посуде не более 3—5 дней.
Применяют, главным образом, при геморрое для нормализации стула (послабляющее) и уменьшения болей.
Настой березового гриба готовят в соотношении 1:5. Вымытый березовый гриб в целях размягчения заливают неболь шим количеством кипяченой воды, оставляют на 4 часа, после чего измельчают в мясорубке или растирают на терке. На 1 весовую часть измельченного гриба прибавляют 5 объемных частей кипяченой воды (температура не выше 50 °С), настаивают в течение 48 часов, после чего жидкость сливают, остаток отжимают и к полученной жидко сти добавляют воду, в которой замачивался гриб. Отвар хранят не более 4 дней. Применяют в качестве симптоматического средства, улучшающего в некоторых случаях самочувствие больных с различ ными опухолями.
Отвар плодов черемухи готовят в соотношении 1:200. 1 столовую ложку высушенных плодов черемухи обыкновенной из мельчают до частиц не более 0,5 мм. Заливают 200 мл кипяченой воды и кипятят в течение 20 минут, после чего вытяжку процеживают.
Н а с т о й т р а в ы д у ш и ц ы готовят в соотношении 10,0:200. 10,0 г травы душицы, измельченной до величины частиц 0,5 мм, заливают 220 мл кипящей воды, настаивают 15—20 минут при ком натной температуре, процеживают, отжимают и пьют в теплом виде.
Н а с т о й п л о д о в ш и п о в н и к а готовят в соотношении 20,0:400: 1) 20,0 г неизмельченных плодов шиповника заливают ста каном кипятка, кипятят в закрытой эмалированной посуде в тече ние 10 минут, затем настаивают 22—24 часа и процеживают; 2) 20,0 г измельченных плодов шиповника заливают двумя стаканами кипят ка, кипятят в закрытой эмалированной посуде в течение 10 минут, настаивают 2—3 часа и процеживают.
К особым случаям технологии водных извлечений относится так же приготовление многокомпонентных настоев и отваров, кото рые чаще всего являются авторскими прописями. Если в них соче таются виды сырья, содержащего одну и ту же группу биологически активных веществ, независимо от гистологического строения извле чение готовят одновременно.
Например, двойной настой под названием «микстура Кватера»
Rp.: Infusi radicibus Valerianae ex 10,0
Infusi foliorum Menthae ex 4,0 — 200 ml
Coffeini-natrii benzoatis 0,4
Analgini 0,6
Magnesii sulfatis 0,8
Natrii bromidi 3,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Извлечение готовят одновременно в одной инфундирке, так как оба вида сырья содержат эфирные масла. Воды берут:
200 + (10,0-2,9) + (4,0-2,4) = 238,6 * 239 мл.
После доведения настоя до заданного объема растворяют пропи санные ингредиенты и настой процеживают во флакон для отпуска.
Если прописано извлечение из сырья, требующего различного ре жима настаивания, вытяжки готовят раздельно с максимальным ко личеством воды, но не меньшим 10-кратного количества по отноше нию к сырью с учетом коэффициента водопоглощения.
Rp.: Infusi radicis Althaeae ex 10,0 Infusi herbae Leonuri ex 20,0 Infusi foliorum Farfarae ex 20,0 Decocti corticis Viburni ex 25,0 — 1000 ml Misce. Da. Signa. По 2 столовых ложки 4 раза в день
В данном случае должно быть использовано три режима настаи вания: мацерация при комнатной температуре для корня алтея, на стой из травы пустырника и листьев мать-и-мачехи и отвар коры калины, приготовленные по общим правилам. Поэтому количество воды делят на 3 части: для настоя корня алтея: 200 мл-1,3 = 260 мл; для отвара коры калины: 250 мл + (25,0-2) = 300 мл; для настоя травы пустырника и листьев мать-и-мачехи: 1000 мл — (200 + 250) + (20,0-2,9) + 20,0-2) = 648 мл.
Общий объем многокомпонентного водного извлечения должен составлять 200 + 250 + 550 = 1000 мл.
В аптечной практике известен ряд авторских прописей водных извлечений, представляющих собой одно- или многокомпонентные водные вытяжки с добавлением различных лекарственных веществ. Так, например, микстуры Войцеховского, Дерягина, Смоленского, Шарко, Шмидта, в основе которых лежит настой корня валерианы в различных соотношениях; микстура Равкина, содержащая настой травы пустырника и лекарственные вещества успокаивающего ха рактера.
Однако встречаются и сложные многокомпонентные извлечения, как антиастматическая микстура Траскова, составленная из листь ев крапивы и мяты перечной, травы хвоща полевого и горицвета, плодов аниса и шиповника, хвои сосны с добавлением лекарствен ных веществ или еще более сложная микстура Здренко, которая го товится из двух сборов, содержащих в сумме 34 вида растительного сырья, и др.
ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭКСТРАКТОВ-КОНЦЕНТРАТОВ
В соответствии с ГФ XI настои и отвары можно готовить не толь ко из лекарственного растительного сырья, но и путем растворения специально приготовленных соответствующих экстрактов-концент ратов.
Экстракты-концентраты — это особая группа экстрактов, ос новное назначение которых заключается в том, чтобы служить исходным материалом для приготовления аптечных вытяжек (на стоев и отваров). По консистенции они могут быть жидкие и сухие.
Жидкие экстракты (Extracta fluida standartisata) готовят обыч но в соотношении 1:2. Готовят концентраты в заводских условиях путем экстракции сырья слабым спиртом (20—40 %) специальными способами, которые дают возможность получения полного соответ ствия извлечения по количеству действующих веществ водному на стою или отвару, полученному из определенного количества сырья в аптечных условиях.
Сухие экстракты (Extracta sicca standartisata) получают осто рожным упариванием жидких и введением в них наполнителей: молочного сахара, декстрина или их смеси до соотношения действу ющих веществ 1:1 или 1:2.
Фармацевтическая промышленность выпускает концентраты жидкие: валерианы 1:2, пустырника 1:2, горицвета 1:2; сухие: алтейного корня 1:1, горицвета 1:1, термопсиса 1:1, ландыша 1:1, наперстянки 1:1.
Они максимально очищены, приближены по сопутствующим ве ществам и стандартизированы на определенное содержание действу ющих веществ.
Экстракты-концентраты хорошо растворяются в воде с образова нием прозрачных растворов. Использование их в условиях аптеки ускоряет процесс приготовления лекарств. Экстракты-концентраты стойкие и удобные при хранении и транспортировке, их применение освобождает от необходимости хранения растительного сырья.
Однако наряду с определенными преимуществами применение кон центратов имеет и отрицательные стороны.
Некоторые сухие концентраты гигроскопичны, при хранении часто отсыревают, что нарушает правильность дозировки и затрудняет взвешивание.
Для устранения этого недостатка и стабилизации экстрактов пред ложен метод микрокапсулирования с использованием в качестве оболочек производных целлюлозы, аэросила, то есть пленкообразу ющих веществ.
Настои, приготовленные из экстрактов-концентратов и непосред ственно из растительного сырья, часто имеют внешние различия по интенсивности окраски и степени прозрачности, особенно настои из корня алтея и экстракта-концентрата алтея сухого (1:1). У больных эти различия вызывают сомнения в правильности приготовления лекарств, поэтому при отпуске настоев, приготовленных из концен тратов, рекомендуется делать на рецепте или сигнатуре соответству ющую пометку, чтобы при повторении лекарства оно могло быть приготовлено тем же способом, как и в первый раз.
При приготовлении настоя или отвара путем растворения эк стракта его берут в количестве, соответствующем количеству растительного сырья, указанного в рецепте.
Приготовление настоев из экстрактов-концентратов соответ ствует технологии жидких препаратов из сухих и жидких лекар ственных средств. В этом случае другие лекарственные вещества могут прибавляться как в сухом виде, так и в виде концентриро ванных растворов.
Сухие экстракты-концентраты следует сначала растворить в воде и лишь после этого смешивать с концентрированными растворами солей. При непосредственном смешивании концентрированных рас творов солей с сухими экстрактами-концентратами возможно выпа дение осадка или образование мути (высаливание экстрактивных веществ).
Rp.: Infusi radicis Althaeae ex 5,0 — 100 ml
Natrii benzoatis
Elixiri pectoralis a—a 1,5
Misce. Da. Signa. По 1 десертной ложке 2 раза в день
Микстура, содержащая настой из корня алтея, хорошо раствори мое в воде вещество — натрия бензоат, и пахучую жидкость — груд ной эликсир, требующую особых условий добавления.
При приготовлении настоя из сухого экстракта-концентрата алтея последнего нужно взять 5,0 г, что составляет более 3 % в объеме лекарственной формы. Поэтому необходимо учесть коэффициент уве личения объема, который для сухого экстракта алтея равен 0,61 (см. приложение 3).
Тогда количество воды очищенной будет 100 — (5*0,61) = 97 мл, а если использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1:10), то 100 — (5*0,61) — (1,5*10) = 82 мл.
В подставку отмеривают 82 мл очищенной воды, растворяют 5,0 г сухого (1:1) экстракта-концентрата алтея, процеживают во флакон для отпуска и добавляют отмеренный по бюреточной установке кон центрированный раствор натрия бензоата (1:10) 15 мл. Затем по спе циальным правилам, о которых говорилось ранее (см. с. 229), добав ляют грудной эликсир и оформляют к отпуску.
Для приготовления настоев и отваров из жидких экстрактов-кон центратов вместо указанного в прописи количества растительного сырья берут двойное (по объему) количество экстракта-концентрата. Жидкие экстракты-концентраты следует вводить после разбавления водой концентрированных растворов солей во избежание образо вания осадков. Поэтому их добавляют, как и галеновые препараты, в последнюю очередь во флакон для отпуска (см. с. 229).
Rp.: Infusi rhisomatis cum radicibus
Valerianae ex 5,0 — 200 ml
Coffeini-natrii benzoatis 0,6
Tincturae Convallariae 5 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Опалесцирующая микстура, в состав которой входят настой из сырья, содержащего эфирные масла, растворимое в воде вещество — кофеин-бензоат натрия.
Во флакон для отпуска отмеривают 184 мл воды, 6 мл 10 %-ного раствора кофеин-бензоата натрия (1:10), 10 мл экстракта-концент рата валерианы жидкого (1:2) и 5 мл настойки ландыша.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ
ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ
Водные извлечения, а также все жидкие лекарства, содержащие водные вытяжки, вследствие их малой стойкости отпускают только свежеприготовленными с предупредительными этикетками «Хранить в прохладном месте» и «Перед употреблением взбалтывать».
В случае, если они не были своевременно получены больными, хранят в аптеке не более двух суток.
Контроль качества проводят по тем же показателям, что и для других жидких лекарственных форм: соответствие рецепта ППК, цвет, вкус, запах, отсутствие механических примесей (прозрачность), отклонение в объеме, укупорка, оформление к отпуску.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества водных извлечений представлена на схеме 9.
Общими направлениями совершенствования технологии настоев и отваров являются: расширение ассортимента экстрактов-концент ратов; применение современных методов экстрагирования раститель ного сырья с использованием ультразвука, ионизирующего излуче ния, добавления ПАВ; внедрение средств малой механизации (см. главу 10); разработка аппаратуры новой конструкции.
Так, с помощью ультразвука (Г. П. Пивненко и др.) время приго товления настоя травы термопсиса уменьшается в 6, а настоя спо рыньи — в 3 раза.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ВОДНЫХ ВЫТЯЖЕК ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ
При добавлении ПАВ к экстрагенту (Т. И. Касимова) повышает ся содержание эфирных масел в настоях, приготовляемых из сырья, содержащего эфирные масла. В Польше такой метод получения на стоев узаконен (используются гуммиарабик, натрия лаурилсульфат).
Применение ионизирующего излучения (В. Г. Демьяненко и др.) для технологии препаратов «Плантаглюцид», «Раунатин», «Мукал-тин», «Экстракт алтейного корня сухой» позволило повысить ско рость поглощения экстрагента сырьем и коэффициент диффузии в 3—8 раз и выход экстрактивных веществ на 25—60 %.
Фармакологические и химические исследования вышеуказанных препаратов показали, что они соответствуют требованиям НТД для данных препаратов, полученных из необлученного сырья. Примене ние нового способа технологии настоя корня алтея из облученного сырья для аптечного производства позволило снизить расход сырья на 35 % и увеличить срок хранения лекарственной формы в 2—3 раза.
Перспективным направлением повышения качества водных из влечений является замена их новыми лекарственными формами про мышленного производства. Это суммарный легко растворимый чай, содержащий полную сумму биологически активных веществ, полу ченный методом распылительной сушки. Он удобен для длительного применения. В настоящее время разрабатываются чаи желчегонно го, слабительного, вяжущего, противоязвенного действия.
Удобны в применении «сухие» микстуры от кашля для детей и взрослых, содержащие экстракты-концентраты из лекарственного ра стительного сырья, которые разбавляются в домашних условиях со ответствующим количеством воды. Их можно готовить как в аптеч ных, так и в заводских условиях.
Создание таких лекарственных форм позволит не только повы сить качество водных извлечений, но и более рационально использо вать ценное лекарственное растительное сырье.
С целью повышения эффективности экстракции предложено ис пользовать двойной метод, который заключается в следующем: рас считанное количество воды делят пополам и сырье экстрагируют сначала первой, а затем второй половиной воды.
Добавление к водным вытяжкам консервантов, разрешенных к медицинскому применению (натрия бензоата, кислоты сорбиновой, нипагина и нипазола и др.), значительно повышает стабильность настоев и отваров. Большое значение для улучшения качества вод ных извлечений имеет также разработка современных методов фи зико-химического анализа.
РАЗДЕЛ 3
МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Глава 21 ЛИНИМЕНТЫ (LINIMENTA)
ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНИМЕНТОВ
Ш Линименты (или жидкие мази) — лекарствен ная форма для наружного применения, представляющая со бой густые жидкости или студенистые массы, плавящиеся при температуре тела.
Линименты занимают как бы промежуточное положение между жидкими и мягкими лекарственными формами: они очень близки к другим группам мазей по используемым веществам, способу приме нения, в то же время технологические приемы приготовления, жид кая консистенция объединяют их с жидкими лекарственными фор мами.
Название линиментов происходит от лат. linire — втирать и ука зывает на способ применения данной лекарственной формы — путем втирания в кожу. Этот характерный признак отличает линименты от других групп мазей и жидких лекарственных форм для наружно го применения (капель, промываний, примочек).
Линименты — древняя лекарственная форма, не потерявшая своего значе ния и в настоящее время. В ГФ XI линименты включены в состав общей статьи «Мази». В ГФ X они выделены в отдельную статью № 376 «Линименты».
В справочнике М. Д. Машковского «Лекарственные средства» приведено око ло 20 прописей линиментов. Фармакопейные прописи линиментов представле ны в табл. 22.
Современная экстемпоральная рецептура линиментов разнообразна и может быть достаточно сложной. Значительное количество линиментов выпускается про мышленностью. Это линименты-растворы: капсин, капситрин, перцово-камфор-ный, перцово-аммиачный, хлороформный сложный, метилсалицилата сложный, скипидарный сложный, санитас; линименты-эмульсии: аммиачный, нафтальгин; линименты-суспензии: бальзамический по Вишневскому; комбинированные ли нименты: левомицетина, стрептоцида.
Широкое применение линиментов в медицинской практике обу словлено их преимуществами:
— лекарственные вещества из линиментов легко всасываются ко жей, то есть обладают высокой биологической доступностью;
— по сравнению с мазями линименты легче наносятся на кожу;
меньше оставляют следов на коже и одежде больного. Недостатки данной лекарственной формы:
невысокая стабильность ряда прописей;
неудобство транспортировки.
Классификация линиментов. Существуют медицинская и физи ко-химическая классификации (схема 10). По терапевтическому дей ствию линименты бывают аналъгезирующие, раздражающие (отвле кающие), противовоспалительные, вяжущие, высушивающие,
Схема 10
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИНИМЕНТОВ
По характеру дисперсионной среды
Жирные L. pinquia seu olimenta
Спиртовые L. spirituosa
Мыльно-спиртовые (сапонименты) Saponimenta
Вазолименты Va solimenta
По типу дисперсной системы
Гомогенные
Растворы
I
Экстракционные
инсектицидные, фунгицидные. Чаще всего встречаются анальгези-рующие и раздражающие линименты.
По физико-химической природе линименты представляют собой дисперсные системы с жидкой дисперсионной средой. По характеру дисперсионной среды линименты разделяют на жирные, спиртовые, мыльно-спиртовые, вазолименты.
Жирные линименты (Linimenta pinquia seu Olimenta) в качестве дисперсионной среды содержат жирные масла или жироподобные вещества (ланолин). Наиболее часто используют подсолнечное, льня ное, касторовое масла. В состав жирных линиментов могут входить как жидкие лекарственные вещества (хлороформ, скипидар, эфир, деготь), так и порошкообразные (камфора, ментол, новокаин, дерма-тол и др.).
Спиртовые линименты (Linimenta spirituosa) содержат спирт либо настойки (чаще всего настойку перца стручкового), а также различные лекарственные вещества.
Мыльно-спиртовые линименты (Saponimenta) в качестве дис персионной среды содержат спиртовые растворы мыла. Они могут быть жидкие (если содержат калиевое мыло) или плотные, студне видные (если содержат натриевое мыло). При втирании в кожу вы зывают эмульгирование кожного жира, поэтому быстро проникают в нее, увлекая лекарственные вещества.
Вазолименты (Vasolimenta) характеризуются наличием вазели нового масла. В связи с химической инертностью вазелинового мас ла они достаточно устойчивы при хранении.
В настоящее время мыльно-спиртовые линименты и вазолимен-ты применяются редко.
По типу дисперсных систем линименты разделяют на гомо-и гетерогенные. К гомогенным относятся линименты-растворы и эк стракционные, к гетерогенным — линименты-суспензии, эмуль сии и комбинированные.
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛИНИМЕНТОВ
Линименты готовят по общим правилам приготовления жидких лекарственных форм в соответствии с «Инструкцией по приготовле нию в аптеках лекарственных форм с жидкой дисперсионной средой».
Гомогенные линименты готовят обычно непосредственно в сухой склянке для отпуска. При этом следует помнить, что густые и вяз кие жидкости (жирные масла, деготь и др.), а также жидкости, от личающиеся по плотности от воды (эфир, хлороформ, метилсалици-лат, скипидар), отпускают по массе.
Растворимые лекарственные вещества вводят в состав линимен тов в соответствии с их растворимостью в прописанных компонен тах — растворяют в том растворителе, в котором они лучше раство римы, а затем смешивают с остальными ингредиентами.
При приготовлении линиментов-суспензий нерастворимые в про писанных жидкостях лекарственные вещества измельчают в ступ ке, используя правило Дерягина, а затем смешивают с жидкими компонентами. Так как дисперсионная среда в линиментах густая, вязкая, в состав суспензионных линиментов не вводят ПАВ, если они не прописаны врачом. Стабильность суспензии достигается за счет высокой вязкости среды.
Эмульсионные линименты готовят с использованием эмульгато ров по общим правилам приготовления эмульсий. В ряде случаев эмульсионные линименты готовят в склянке для отпуска, посколь ку эмульсия образуется легко. Летучие и пахучие вещества прибав ляют в последнюю очередь.
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛИНИМЕНТОВ
Линименты-растворы — это прозрачные смеси (истинные или коллоидные растворы) жирных масел с эфирными маслами, хлоро формом, метилсалицилатом, эфиром, скипидаром. В их состав могут входить разнообразные твердые вещества, растворимые в прописан ных жидкостях: камфора, ментол, анестезин и др. Типичным приме ром линимента-раствора является втирание скипидарное сложное:
Rp.: Chloroformii 10,0
Olei Helianthi
Olei Therebinthinae aa 20,0
Misce. Da. Signa. Втирать в больной сустав
Линимент-раствор, в состав которого входит сильнодействующее, светочувствительное вещество — хлороформ, пахучее — скипидар и светочувствительное — подсолнечное масло. Все три жидких ком понента взаиморастворимы друг в друге.
В сухую тарированную склянку для отпуска из оранжевого стек ла отвешивают 20,0 г масла подсолнечного, затем (не снимая с весов) 10,0 г хлороформа и в последнюю очередь 20,0 г скипидара. Укупо ривают, взбалтывают до однородности и оформляют к отпуску.
ППК
Дата № рецепта
Olei Helianthi 20,0
Chloroformii 10,0
Olei Therebinthinae 20,0
m б = 50,0
общ
Приготовил: подпись
Проверил: подпись
Rp.: Mentholi 2,0
Camphorae 3,0
Olei Helianthi 80,0
Methylii salicylatis 5,0 Misce. Da. Signa. Втирать в больной сустав
Линимент-раствор, в состав которого входят летучие, пахучие вещества — ментол и камфора, образующие эвтектическую смесь, пахучее, летучее, светочувствительное вещество — метилсалицилат, светочувствительное — подсолнечное масло.
Прописанные сухие вещества (ментол, камфора), хорошо раство римы в подсолнечном масле, однако, ввиду образования эвтектичес кой смеси их следует растворять поочередно или в отдельных пор циях растворителя.
В сухую склянку для отпуска из темного стекла помещают 2,0 г ментола, тарируют и отвешивают 80,0 г подсолнечного масла, рас творяют (можно при нагревании на теплой водяной бане). После полного растворения ментола добавляют 3,0 г камфоры и растворя ют. В последнюю очередь добавляют 5,0 г метилсалицилата. Укупо ривают, встряхивают и оформляют к отпуску.
К линиментам-растворам относятся также студневидные массы, плавящиеся при температуре тела. Например, йодо-хлороформно-парафиновый линимент — паста Розенталя.
Rp.: Iodi 0,3
Paraffini 15,0
Spiritus aethylici 95 % 10 ml
Chloroformii 80,0
Misce. Da. Signa. Для теплых повязок
Линимент-раствор в момент приготовления и применения, в со став которого входят два сильнодействующих светочувствительных вещества — йод и хлороформ. Йод медленно растворим в спирте, хорошо — в хлороформе, следовательно, лучше его растворять в хло роформе. Парафин растворим в хлороформе при нагревании. Хлоро форм хорошо смешивается со спиртом.
В сухую склянку для отпуска помещают 0,3 г йода, отвешенного на пергаментном кружочке, прибавляют 15,0 г измельченного на тер ке парафина, тарируют и отвешивают 80,0 г хлороформа. Затем не плотно закрывают пробкой и нагревают на теплой водяной бане (тем пература 40—50 °С) до растворения. После остывания добавляют 10 мл 95 % спирта.
Укупоривают, взбалтывают до однородности. Оформляют к от пуску сигнатурой с дополнительными этикетками «Перед употребле нием подогреть в теплой воде», «Хранить в прохладном темном мес те», «Наносить сеточкой или точками».
Нагревать хлороформ при растворении парафина необходимо очень осторожно, неплотно прикрыв склянку, чтобы не произошло разры ва флакона. Больного нужно предупредить о том, что перед приме нением линимент следует разогреть в теплой воде, приоткрыв крышку до полного растворения парафина. Наносить на кожу данный лекар ственный препарат необходимо в виде сеточки или точками, а не по всей поверхности, так как паста Розенталя — линимент раздражаю щего действия и, если его втирать в кожу, он вызывает сильные ожоги.
При приготовлении данного лекарственного препарата можно ис пользовать готовый 10 %-ный раствор йода в 95 % спирте этиловом (при наличии в аптеке). В таком случае в склянке для отпуска в хлороформе растворяют парафин (при нагревании), а затем, после охлаждения, добавляют 7 мл 95 % спирта этилового и 3 мл 10 %-ного раствора йода.
В состав пасты Розенталя могут входить разнообразные лекар ственные вещества, например:
Rp.: Iodi 1,0
Kalii iodidi 2,0
Paraffini 20,0
Spiritus aethylici 70 % 20 ml
Chloroformii 130,0
Misce. Da. Signa. Для теплых повязок
Как известно из предыдущего материала, иод хорошо растворим в водных растворах калия йодида с образованием комплексного со единения, которое хорошо растворимо в спирте. Поэтому техноло гия линимента по данной прописи будет следующей.
В сухой склянке для отпуска из темного стекла в хлороформе растворяют парафин при нагревании. В подставке в 5,8 мл воды очи щенной растворяют калия йодид, в полученном насыщенном раство ре калия йодида растворяют йод. Прибавляют 14,6 мл 95 % спирта, переносят в склянку для отпуска с хлороформным раствором пара фина, укупоривают, взбалтывают и оформляют к отпуску.
Если в состав пасты Розенталя дополнительно входят другие ле карственные вещества, например, новокаин, ментол, атропина суль фат, то их вводят по общим правилам: растворяют в том растворите ле, в котором они лучше растворимы: новокаин, атропина сульфат — в воде; ментол — в спирте, а затем смешивают с остальными компонентами.
Линименты-суспензии — это двухфазные системы, представ ляющие собой тонкие взвеси нерастворимых в прописанных жидко стях порошкообразных лекарственных веществ.
Чаще всего они включают такие вещества: цинка оксид, тальк, ксероформ, кальция карбонат, крахмал, сульфаниламидные препа раты. В качестве дисперсионной среды используют глицерин, жир ные масла, спирт, воду и др. Готовят их по общим правилам приго товления суспензий.
Rp.: Xeroformii
Picis liquidae Betulae aa 3,0
Olei Ricini 100,0
Misce. Da. Signa. Для нанесения на раны
Линимент-суспензия, в состав которого входит пахучее вещество — деготь и нерастворимое в основе, пахучее, светочувствительное — ксероформ (линимент Вишневского). Для измельчения ксероформа в качестве подходящей жидкости целесообразно использовать деготь (менее вязкое вещество, чем касторовое масло).
В ступку помещают 3,0 г отвешенного на ручных весах ксеро форма, измельчают в сухом виде. Затем добавляют половинное ко личество дегтя (1,5 г) (отмеривают каплями) и измельчают ксеро форм по правилу Дерягина. При перемешивании добавляют оставшиеся 1,5 г дегтя и по частям 100,0 г касторового масла (пред варительно отвешенного в склянку для отпуска). Переносят в склянку для отпуска, укупоривают и оформляют.
Линимент бальзамический по Вишневскому иногда называют ма зью Вишневского, что связано со способом применения данного пре парата — он не втирается в кожу, как большинство линиментов, а намазывается или накладывается на раны с помощью стерильной повязки.
В прописи линимента по Вишневскому возможны замены: ксеро форма — на дерматол, дегтя — на бальзам Шостаковского (вини-лин), масла касторового — на рыбий жир. Например:
Rp.: Xeroformii 3,0
Vinilini (Balsami Schostakovsky) 6,0
Olei Ricini 100,0
Misce. Da. Signa. Для нанесения на раны
Винилин (поливинилбутиловый эфир) — это густая вязкая жид кость специфического запаха, практически нерастворимая в воде, хорошо смешивающаяся с маслами. Приготовление препарата по дан ной прописи аналогично предыдущему рецепту.
В настоящее время линимент по Вишневскому готовят преиму щественно в заводских условиях. Для повышения стабильности в про цессе хранения (предотвращение оседания ксероформа) в его состав вводят 5 % аэросила (предложено М. Т. Алюшиным).
Rp.: Iodoformii 10,0
Glycerini 45,0
Spiritus aethylici 95 % 45 ml Misce, fiat linimentum Da.Signa. Для растираний
Линимент-суспензия с нерастворимым в спирте и глицерине па хучим веществом — йодоформом.
Йодоформ растирают в ступке в сухом виде, а затем прибавляют примерно 4,0—6,0 г глицерина, предварительно отвешенного во фла кон (45,0 г), тщательно растирают и прибавляют остальной глице рин. Переносят из ступки во флакон для отпуска. Остатки суспен зии смывают 45 мл спирта во флакон и оформляют к отпуску.
Rp.: Zinci oxydi
Talci aa 5,0
Amyli
Olei Ricini aaa 10,0
Olei Helianthi 70,0
Misce, fiat linimentum Da.Signa. Для повязок на ногу
Линимент-суспензия, содержащий лекарственные вещества, не растворимые в жирных маслах.
В ступку помещают порошкообразные вещества в порядке про писывания, растирают, добавляют примерно 10,0 г масла подсол нечного (из отпускного широкогорлого флакона, в котором заранее взвешено 70,0 г масла подсолнечного), и тщательно измельчают до получения тонкой пульпы. Затем в 2—3 приема добавляют остав шееся масло и перемешивают, время от времени снимая массу со стенок ступки и пестика целлулоидной пластинкой. В освободив шийся отпускной флакон взвешивают 10,0 г масла касторового, добавляют его в ступку и перемешивают до получения однородной массы. Готовый линимент переносят в отпускной флакон и оформ ляют к отпуску.
Линименты-эмульсии — это двухфазные системы, которые мо гут быть эмульсией типа М/В или В/М. Они состоят из смеси жир ных масел со щелочами или содержат растворы мыла. Эмульгатор или указан в прописи, или образуется в результате взаимодействия ком понентов, входящих в состав линиментов. Типичный пример, пред ставляющий собой эмульсию типа М/В, — линимент аммиачный, или летучий.
Rp.: Olei Helianthi 74,0
Solutionis Ammonii caustici 25 ml
Acidi oleinici 1,0
Misce. Da. Signa. Для втираний
Эмульсионный линимент типа М/В, в состав которого входит па хучая жидкость, — раствор аммиака. Эмульгатором служит олеат аммония, образующийся в результате реакции нейтрализации. Эмуль сия образуется легко, при взбалтывании двух жидкостей с эмульга тором, поэтому нет необходимости готовить в ступке.
В склянку для отпуска отвешивают 74,0 г масла подсолнечного, добавляют 1,0 г олеиновой кислоты (каплями) и перемешивают. За тем добавляют 25 мл раствора аммиака, укупоривают и взбалтыва ют. Оформляют к отпуску.
Линимент нестабилен и готовится на непродолжительное время. При хранении олеат аммония превращается в амид олеиновой кис лоты (эмульгатор II рода), происходит обращение фаз эмульсии и она загустевает. Такой линимент отпуску не подлежит. М. Т. Алюшин предложил заменить масло подсолнечное в аммиачном линименте полидиэтилсилоксановой жидкостью — эсилоном-4. Аммиачный ли нимент, приготовленный на эсилоне-4, стабилен в течение года.
К эмульсионным линиментам относится также широко применявшийся ра нее при ожогах известковый линимент (ГФ VIII). Он состоит из равных частей льняного масла и известковой воды. Эмульгатором служит кальция олеат, об разующийся при нейтрализации свободных жирных кислот льняного масла из вестковой водой. Поскольку это эмульгатор II рода, образуется эмульсия типа В/М. При приготовлении взбалтывают в склянке для отпуска равные части воды известковой и масла льняного. В настоящее время известковый линимент практически не применяется.
Комбинированные линименты — это сочетание различных дис персных систем: эмульсий, суспензий, растворов. Готовят их по общим правилам приготовления отдельных дисперсных систем. По рошкообразные лекарственные вещества вводят в состав комбиниро ванных линиментов в зависимости от их физико-химических свойств: растворимые в масле — в масляную фазу; растворимые в воде — в водную фазу до получения эмульсии; нерастворимые ни в воде, ни в масле — по типу суспензий в готовую эмульсию. Например:
Rp.: Linimenti ammoniati 50,0
Mentholi 0,5
Misce. Da. Signa. Растирать поясницу
Комбинированный линимент эмульсия-раствор, в состав которо го входят пахучие, летучие вещества, — раствор аммиака и ментол; две вязкие жидкости — масло подсолнечное и кислота олеиновая. Ментол хорошо растворим в масле, следовательно, его нужно вво дить в масляную фазу до получения эмульсии.
В склянку для отпуска из темного стекла помещают 0,5 г менто ла, тарируют и отвешивают 37,0 г масла подсолнечного, растворя ют. Прибавляют 0,5 г кислоты олеиновой, растворяют, добавляют 12,5 мл раствора аммиака, укупоривают и энергично встряхивают.
Примерами комбинированных линиментов являются линименты синтомицина (1 %, 5 % и 10 %), стрептоцида (5 %) и левомицетина
(1 %).
Rp.: Laevomycetini 1,0
Olei Ricini 20,0
Emulgentis 9,0
Thymoli 0,15
seu Acidi salicylici 0,125
Aquae purificatae ad 100,0
Misce. Da. Signa. Для повязок
Комбинированный линимент: эмульсия-суспензия-раствор. Мас ло касторовое с водой и эмульгатором (используют эмульгатор № 1 Угрюмова) образуют эмульсию. Левомицетин — нерастворим ни в воде, ни в масле, образует суспензию. Тимол (или кислота сали циловая) вводится в качестве консерванта. Поскольку защита от микробного обсеменения необходима для водной фазы, консервант рациональнее растворить в воде.
Для приготовления масло касторовое сплавляют с эмульгатором № 1, затем при интенсивном перемешивании добавляют раствор кон серванта в теплой воде и эмульгируют. Левомицетин измельчают п о правилу Дерягина и вводят в готовую эмульсию. Поскольку в сос тав прописи входит антибиотик (левомицетин), готовят в асептичес ких условиях. В качестве эмульгатора можно также использовать твин-80 или эмульгатор Т-2.
К затруднительным случаям приготовления линиментов относится следующая пропись:
Rp.: Novocaini 0,5
Chloroformii 10,0
Mentholi 0,3
Olei Helianthi 30,0
Sol. Ammonii caustici 10 ml
Misce. Da. Signa. Для втираний
Комбинированный линимент: эмульсия-раствор, в состав которо го входит два сильнодействующих светочувствительных вещества — новокаин и хлороформ; пахучие, летучие — ментол и раствор амми ака. Масло подсолнечное с раствором аммиака образует эмульсию.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛИНИМЕНТОВ
Рецептурная пропись
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов
Эмульгатором служат аммонийные соли свободных жирных кислот масла подсолнечного. Поскольку свободных жирных кислот в мас лах немного, эмульсия образуется грубодисперсная.
Затруднение вызывает введение новокаина. Он нерастворим в мас лах, хорошо растворим в воде. Однако в водном растворе аммиака из соляной соли новокаина выделяется четвертичное аммониевое основание новокаина, не растворимое в воде, но хорошо растворимое в хлороформе.
В склянке для отпуска из темного стекла в масле подсолнечном растворяют ментол. В подставке в растворе аммиака растворяют но вокаин. Выпавшее основание новокаина растворяют в хлороформе и добавляют в склянку для отпуска, укупоривают, энергично встря хивают и оформляют к отпуску.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛИНИМЕНТОВ
Контроль качества линиментов осуществляют по отклонению в массе, а также по органолептическим показателям: однородности, отсутствию посторонних включений, цвету, запаху.
Упаковывают линименты обычно в стеклянные флаконы с на винчивающимися крышками. Согласно указаниям фармакопеи ли нименты, как и все мази, хранят в прохладном, защищенном от света месте, если нет других указаний в частных статьях. Гетероген ные линименты оформляют дополнительной этикеткой «Перед упо треблением взбалтывать». Линименты густой консистенции отпус кают в широкогорлых флаконах.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества линиментов приведена на схеме 11.
Совершенствование технологии линиментов проводится по не скольким направлениям.
Использование средств малой механизации (установки для при готовления мазей УПМ-2; смесителя для эмульсий и суспензий — СЭС; размельчителя тканей РТ-2; дозаторов) позволяет не только ускорить и облегчить приготовление линиментов, но в ряде случаев, при приготовлении эмульсионных линиментов и повысить их ка чество.
Повышения стабильности ряда прописей линиментов можно дос тигнуть правильным подбором и использованием новых эмульгато ров, загустителей и т. п.
Для повышения химической стабильности, замедления разложе ния липофильных основ перспективно использование антиоксидан-тов (а-токоферолов, бутилоксианизола и др.).
Снижению микробной обсемененности способствует введение в состав линиментов консервантов (спирта бензилового, нипагина, нипазола, кислоты сорбиновой) и разработка новых видов упаковки.
Глава 22 МАЗИ (UNGUENTA)
ХАРАКТЕРИСТИКА И НАЗНАЧЕНИЕ МАЗЕЙ
Мази относятся к числу древних лекарственных форм, которые находят широкое применение в быту, на различных производствах, в косметике и медицине с целью защиты кожи рук и открытых частей тела (лица, шеи) от воздействия органических растворите лей, растворов кислот, щелочей и других химических раздражите лей и аллергенов; для смягчения кожи, питания ее витаминами, жирами, для удаления пигментных пятен, лечения и удаления во лос, бородавок, веснушек и других косметических недостатков кожи.
Особое место занимают мази, широко применяемые в различных областях медицины: дерматологии, гинекологии, проктологии, ла рингологии и др. Иногда мази назначают в качестве лекарств обще го действия с целью резорбции, то есть всасывания, содержащихся в них лекарственных веществ в толщу кожи, подкожную клетчатку или даже в кровяное русло.
В современной рецептуре аптек мази составляют в среднем 10— 15 %. Их наносят на кожу, раны, слизистые оболочки путем нама зывания, втирания или с помощью повязок, иногда в полости тела вводят тампоны, пропитанные мазью, или используют специальные шприцы.
Ш Мази — мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки.
Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. В мази могут быть введены консерванты, по верхностно-активные и другие вспомогательные вещества, разрешен ные к медицинскому применению.
По физико-химической классификации мази — это свободные всесторонне дисперсные бесформенные (бесструктурные) или струк турированные системы с пластично-упруго-вязкой дисперсионной средой. При комнатной температуре вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превра щаясь в густые жидкости. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести.
Мази как лекарственная форма имеют свои положительные и от рицательные качества.
Положительные качества: возможность введения в состав мазей различных лекарственных веществ (жидких, мягких, твердых)
и назначения мазей с целью местного или резорбтивного действия; до стижение высокой концентрации лекарственных веществ в коже, тканях, биологических жидкостях организма; относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарствен ными формами (инъекционными, пероральными и т. д.); экономич ность и технологичность мазей.
Отрицательные качества: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленное лечебное действие, например, только противовоспалительное); отдельные соста вы мазей на гидрофобных основах обусловливают выраженный «пар никовый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике; некоторые мази оказывают раздражающее действие на кожу.
Требования, предъявляемые к мазям. Мази должны обладать оп ределенными консистентными свойствами, которые характеризуют ся реологическими показателями: пластичностью, вязкостью, пери одом релаксации, от которых в значительной мере зависит степень фармакодинамики мазей.
Мягкая консистенция мазей обеспечивает удобство применения их при намазывании на кожу, слизистые оболочки, а также высво бождение из них лекарственных веществ. Реологические показате ли служат критерием оценки качества мазей как при производстве, так и в процессе их хранения.
Мази должны иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ и их равномерное распределение, что гарантирует макси мальный терапевтический эффект и неизменность состава при хра нении. Наряду с этим они должны быть стабильны, без посторонних примесей и с точной концентрацией лекарственных веществ.
КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ
Существует медицинская и физико-химическая классификация мазей (схема 12). Согласно медицинской классификации мази разде ляют по действию и месту применения.
По действию различают мази поверхностного и глубокого действия.
Мази поверхностного действия — это не всасывающиеся кожей мази, действие которых ограничивается преимущественно слоем эпи дермиса или поверхностью слизистой. К ним относятся покровные, защитные и косметические мази.
Покровные смягчают сухой эпидермис, препятствуют его высы ханию и загрязнению, защищают поврежденную кожу от микроб ной инфекции.
Защитные по своему назначению близки к покровным. Применя ют их с профилактической целью на различных производствах. Они должны защищать кожу от воздействия ядовитых веществ, растворов кислот и щелочей, растворителей и других агрессивных жидкостей.
Косметические мази и кремы предназначены для лечения или устранения косметических недостатков кожи.
Мази глубокого действия всасываются кожей и делятся на прони кающие и резорбтивные.
КЛАССИФИКАЦИЯ МАЗЕЙ
По действию
Поверхностного действия
Покровные, защитные, косметические
Медицинская
1
Физико-химическая
По консистенции
По типу дисперсных систем
По типу основ
Гомогенные
Гетерогенные
Линименты (жидкие мази),
гели, кремы, собственно мази, пасты
Мази-растворы,
сплавы, экстракционные, комбинированные
Мази суспензионные, эмульсионные, комбинированные
На липофильных, гидрофильных,
дифильных (гидрофильно-липофильных)
основах
К проникающим относят мази, проникающие до более или менее глубоких слоев кожи. Степень и глубина их проникновения в кожу зависят от вида мазевой основы, свойств входящих в состав мази лекарственных веществ, способа нанесения мази и других условий.
Из мазевых основ проникают в кожу только растворимые в липидах, а из них лучше других проникают растительные и животные жиры, близкие по со ставу к жиру кожи человека. Вазелин и другие углеводороды сами по себе не проникают в кожу. Основной барьер для всасывания — слой эпидермиса. Дер ма, богатая лимфатическими и кровеносными сосудами, не препятствует всасы ванию.
Проникание мазевых основ и лекарственных веществ в глубоко лежащие слои дермы происходит, вероятно, главным образом по протокам сальных же лез. Мазевые основы значительно хуже проникают в здоровую кожу с непо врежденным эпидермисом, чем в кожу, лишенную эпидермиса вследствие ране ния, болезненного процесса и т.п.
Лекарственные вещества, содержащиеся в мази, проникают в здоровую кожу в разной степени. Летучие (иод, ртуть, эфирные масла), растворимые в липидах (основания алкалоидов и некоторые другие вещества), обычно проникают глу боко. Наоборот, лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проника ют в кожу значительно хуже. Лекарственные вещества, содержащиеся в мази в растворенном виде, действуют более интенсивно, чем содержащиеся в виде суспензии. Проникновение лекарственных веществ из мазей, нанесенных на по врежденную кожу с удаленным эпидермисом, приблизительно такое же, как и из мази, нанесенной на слизистую. Проникающими мазями являются, напри мер, мази с антибиотиками.
Мази резорбтивного действия отличаются тем, что содержащие ся в них лекарственные вещества проникают с места нанесения мази в кровяное русло. Применяют их преимущественно в тех случаях, когда необходимо усилить или дополнить действие лекарственного препарата, принятого внутрь, или когда другой способ введения не удобен или невозможен.
Резорбция лекарственных веществ отличается от их проникаю щего действия. Она зависит, главным образом, от химического стро ения лекарственных веществ и в меньшей степени от вида мазевой основы. Более глубокая резорбция, как и проникновение, наблюда ется у веществ, растворимых в липоидах. К мазям резорбтивного действия относятся, например, мазь «Нитронг» (содержит 2 %-ный масляный раствор нитроглицерина и применяется для профилакти ки приступов стенокардии), а также мази, содержащие некоторые гормоны, витамины, алкалоиды и др.
По месту применения различают мази: дерматологи ческие (собственно мази), применяемые на кожу; глазные, применя емые на конъюнктиве глаза; для носа, наносимые на слизистую обо лочку нижней носовой раковины; вагинальные, уретральные и ректальные. Последние три вида мазей вводятся при помощи спе циальных шприцев.
Согласно ф и з и к о-х и м и ч е с к о й к л а с с и ф и к а ц и и мази разделяют по консистенции, типу дисперсных систем и мазевых основ.
П о к о н с и с т е н ц и и различают: жидкие мази (или линимен ты), кремы, гели, собственно мази, плотные мази — пасты, сухие мази-полуфабрикаты, предназначенные для разведения водой или жирами.
П о т и п у д и с п е р с н ы х с и с т е м (в зависимости от степе ни дисперсности лекарственного вещества и характера его распреде ления в основе) различают гомогенные и гетерогенные мази.
Гомогенные мази — это системы, характеризующиеся отсут ствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой мази.
В этом случае лекарственное вещество распределено в основе по типу раствора, то есть доведено до молекулярной или мицеллярной степени дисперсности. К гомогенным относятся: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.
Гетерогенные мази — это системы, имеющие разделение фаз с различными пограничными слоями. К ним относятся суспензион ные (или тритурационные), эмульсионные и комбинированные мази.
Различное физическое состояние лекарственных веществ в мазях объясняется преимущественно их свойствами (растворимостью или нерастворимостью в воде и масле и т.п.), в зависимости от которых образуется и соответствующий тип мази (табл. 23).
По типу (характеру) мазевых основ различают мази, приготовленные на: гидрофобных (липофильных), гидрофильных и дифильных (гидрофильно-липофильных) основах.
Таким образом, медицинская классификация дает общее пред ставление о мазях (назначение, применение и т. д.), а физико-хими ческая — отражает технологию мазей и критерии их качества.
ОСНОВЫ ДЛЯ МАЗЕЙ, ТРЕБОВАНИЯ К НИМ
И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ
Мазевые основы могут быть в виде индивидуальных или суммы различных веществ, которые обусловливают необходимый объем, со ответствующую консистенцию и некоторые специфические особенно сти мази. Благодаря консистенции основа — прекрасное смазываю щее средство для кожи, которое делает ее мягкой, гладкой, эластичной и предохраняет от высыхания. Под действием основы природная жировая защита кожи усиливается, быстрее заживают трещины и ссадины, уменьшается испарение воды, благодаря чему набухает ро говой слой и задерживается природная теплота, чем достигается зна чительная защита от влажности и холода. Последнее обстоятельство имеет существенное значение для пловцов, пребывающих в воде в период соревнований. Кроме того, основы хорошо вбирают в себя внешнее загрязнение кожи и облегчают его удаление.
Между лекарственным веществом и основой существуют слож ные взаимоотношения, не позволяющие рассматривать ее как инерт ный носитель, не принимающий участия в действии мази. Мази не обходимо рассматривать как единство формы и содержания. Форма должна быть активной в отношении проявления и раскрытия ее со держания.
В настоящее время доказано, что одно и то же лекарственное вещество, применяемое в виде мази, может оказывать совершенно различное действие в зависимости не только от того, как оно введено в мазь, но и от того, с какой мазевой основой оно скомбинировано. Так, например, мази многих антибиотиков на вазелине малоактив ны, но те же мази, приготовленные на гидрофилизированной вазе лин-ланолиновой основе, обладают более выраженным антибиоти ческим действием.
Салициловая кислота в виде 5 % мази на вазелине обладает пре имущественно поверхностным действием. Такая же мазь, приготов ленная на эмульсионной основе, обладает ярко выраженным керато-литическим действием.
Замена вазелин-ланолиновой основы на водорастворимую поли-этиленоксидную повышает активность левомицетина в 30—40 раз.
Эти и другие исследования показывают, что мазевая основа не просто индифферентный носитель, а активный компонент в фарма-кодинамике мази.
Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств назначаемых лекарственных средств и характера действия мази. Осно ва, которая бы обеспечивала максимальный терапевтический эффект мази, должна отвечать следующим требованиям:
обладать мажущей способностью, то есть иметь необходимые структурно-механические (консистентные) свойства: вязкость, пла стичность, текучесть, тиксотропность и т. д.;
хорошо воспринимать лекарственные вещества, то есть обла дать абсорбирующими способностями;
не изменяться под действием воздуха, света, колебаний темпе ратуры и не реагировать с вводимыми в нее лекарственными веще ствами, то есть обладать химической стойкостью;
быть индифферентной в фармакологическом отношении, не дол жна оказывать раздражающего и сенсибилизирующего действия, должна способствовать сохранению первоначального значения рН кожи (3—4 ед.) или слизистой оболочки;
не подвергаться обсеменению микроорганизмами;
не должна пачкать одежды, не быть излишне липкой, легко смываться с помощью мыла и без него;
свойства основы должны соответствовать цели назначения мази: основы защитных мазей, применяемые с профилактической целью, должны быстро засыхать и плотно прилегать к поверхности кожи; основы для поверхностно действующих мазей не должны обладать способностью всасываться; основы для мазей резорбтивного действия должны, наоборот, глубоко проникать в кожу, достигать кровяного русла и способствовать всасыванию лекарственных веществ.
Однако, мазевых основ, полностью соответствующих этим тре бованиям, нет. Поэтому для получения требуемого качества осно вы часто применяют смеси различных веществ (сложные мазевые основы).
Классификация основ. Вещества, используемые в качестве основ для мазей, отличаются друг от друга по источникам получения, хи мическому составу, физико-химическим свойствам и т.д. Это нашло свое отражение в классификации основ, приведенных в различных учебных руководствах, пособиях, обзорах и статьях. Существенным недостатком многих предлагаемых классификаций является то, что они смешивают основы для мазей с их отдельными компонентами.
По источникам получения мазевые основы и их ком поненты подразделяются на натуральные и искусственные. В по следнюю группу входят основы, являющиеся разнообразными син
ных соединений (полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, поли-акриламида) и др.
Характерное свойство для этой группы основ — сильное взаимо действие с водой: они или смешиваются с ней неограниченно, или смачиваются, или набухают в ней.
Дифильные (липофильно-гидрофильные) основы — безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами (сплав вазелина с лано лином или с другими эмульгаторами). Эмульсионные основы типа В/М (смесь вазелина с водным ланолином, консистентная эмульсия вода/вазелин и др.) и М/В в качестве эмульгаторов используют натриевые, калиевые, триэтаноламинные соли жирных кислот, твин-80 и др.
Предложенная классификация дает возможность более четко ха рактеризовать свойства мазевых основ, важные в технологическом отношении, помогает сделать более правильный выбор основы в за висимости от физико-химических свойств лекарственного вещества, определить способ его введения. Кроме того, разделение мазевых основ на указанные группы дает возможность в определенной мере судить о скорости поступления лекарственного вещества из мази в ткани и жидкости организма.
Характеристика липофильных основ. К этой группе относятся: жировые, углеводородные и силиконовые основы.
Жировые основы. Среди жировых основ наиболее широ кое применение имеют жиры животного и растительного происхож дения, а также продукты их промышленной переработки. Они явля ются триглицеридами высших жирных кислот и близки по своему составу к жировым выделениям кожи. Жиры индифферентны, хо рошо всасываются, смешиваются со многими лекарственными ве ществами и хорошо их высвобождают, сравнительно легко смыва ются теплой мыльной водой.
Но вместе с тем они недостаточно устойчивы и разлагаются (про горкают) с образованием свободных жирных кислот, альдегидов и других соединений, которые могут вступать в химические реакции с входящими в состав мазей лекарственными веществами и действо вать раздражающе на кожу.
Жир свиной (Adeps suillus depuratus, Axungia porcina depurata) получают вытапливанием жира, покрывающего внутренние органы свиньи. Он представ ляет собой смесь из 62—68 % триглицеридов олеиновой кислоты и до 35 % трипальметина и тристеарина. Продукт белого цвета, мягкой нежной консис тенции, имеет очень слабый запах, плавится при температуре 34—35 °С, в све жем виде не раздражает кожу и не препятствует кожному дыханию, довольно легко проникает сквозь эпидермис и хорошо передает коже смешанные с ним лекарственные вещества.
Жир свиной легко смешивается и сплавляется с другими жирами, восками, углеводородами, смолами и жирными кислотами, не теряет мазеобразной кон систенции при поглощении до 20 % воды (благодаря наличию небольшого коли чества холестерина). Под влиянием внешних факторов (тепла, света. кислорода воздуха и др.) жир свиной легко прогоркает, приобретая неприятный запах, кислую реакцию и раздражающее действие.
Хотя жир свиной принадлежит к числу лучших основ для мазей, его приме нение весьма ограничено, так как он является пищевым продуктом.
ГФ IX рекомендует применять жир при приготовлении мази серной про стой, мази калия иодида и мази ртутной серой. Последняя готовится с добавле нием жира говяжьего.
Жир говяжий (Sebum bovinum) относится к числу твердых жиров, так как содержит до 58 % триглицеридов твердых насыщенных жирных кислот паль митиновой и стеариновой и сравнительно мало триглицеридов ненасыщенных кислот типа линолевой. Он имеет желтоватую окраску и слабый запах, темпера тура его плавления 42—52 °С. При комнатной температуре он тверд и хрупок, поэтому в чистом виде в качестве мазевой основы непригоден. Иногда он используется с целью уплотнения мазей на жировых основах.
Аналогичные свойства и применение имеет жир бараний.
Жир гусиный (Adeps anserinum) — мягкая масса желтовато-кремового цвета с температурой плавления 26—34 °С; принадлежит к числу труднозастываю-щих жиров, используется в составе мазей при обморожениях.
Жиры растительные (масла). Большая часть растительных жиров отно сится к числу жидких, поэтому они в чистом виде в качестве основ не использу ются. Они довольно широко применяются как добавки к твердым основам (жи рам, воскам, углеводородам), образуя сплавы мягкой консистенции. В технологии мазей используют масла: миндальное, абрикосовое, персиковое, подсолнечное, сливовое, хлопковое, оливковое и др.
Жиры гидрогенизированные — это продукты промышленной переработки жиров и растительных масел.
Процесс гидрирования природных жиров осуществляется в реакторах при повышеной температуре (180—240 °С) и давлении, в присутствии катализаторов (обычно медно-никелевых) и при постоянной подаче водорода.
В результате насыщения водородом глицеридов непредельных жирных кис лот последние превращают в предельные, образуя продукты любой консистен ции с различными температурами плавления вплоть до твердых продуктов, которые обладают большей стабильностью физико-химических показателей.
Гидрогенизированные жиры могут быть использованы:
а) самостоятельно как основы для мазей, если они вязкопластичны;
б) в качестве компонентов основ для мазей, если они твердые или полужид-
кие.
ГФ XI в качестве мазевых основ рекомендует использовать следующие мазе образные продукты:
саломас, или гидрожир (Adeps hydrohenisatus), получаемый из рафиниро ванных растительных масел, сходен со свиным жиром, но более плотный;
сало растительное (Axungia vegetabilis) — сплав, состоящий из 88—90 % гидрожира и 10—12 % растительного масла;
комбижир (Adeps compositus) — сплав, состоящий из 55 % саломаса, 30 % масла растительного и 15 % говяжьего, свиного или гидрированного китового жира.
Углеводородные основы. В 1876 г. в фармацевтическую практику был введен вазелин, применяемый в качестве основы для мазей. Как компоненты основ для мазей в это время стали также применять жидкие и твердые парафины. Комбинации жидких и твер дых углеводородов давали возможность создавать мазевые основы необходимой консистенции, не прогоркающие, нейтральные и со вместимые с большим количеством лекарственных препаратов.
Вазелин (Vaselinum) (ГФ IX ст. 746) представляет собой очищенную смесь твердых, мягких и жидких углеводородов, получаемых из нефти.
Однородная, тянущаяся нитями мазеобразная масса без запаха, белого или желтоватого цвета. При намазывании на стеклянную пластинку дает ровную несползающую пленку. С жирными маслами и жирами смешивается во всех соотношениях. При расплавлении дает прозрачную жидкость со слабым запа хом парафина или нефти. Температура плавления 37—50 °С. Не омыляется рас творами щелочей, не окисляется, не прогоркает на воздухе и не изменяется при действии концентрированных кислот.
Вазелин широко применяют в качестве самостоятельной мазевой основы для поверхностно действующих дерматологических мазей. Для применения на слизистые оболочки и увеличения резорбцирующей способности вазелин комби нируют с ланолином.
Для глазной практики применяют вазелин сорта «Для глазных мазей», очи щенный от восстанавливающих примесей, подвергнутый горячему фильтрова нию и стерилизации.
Наряду с фармакопейным применяют также вазелин медицинский по ГОСТ 3682—52, получаемый сплавлением церезина, парафина, очищенного пет-ролатума или их примесей с очищенным нефтяным маслом.
Петролатум (Petrolatum) — это смесь твердого парафина с минеральным маслом, светло-коричневая масса с температурой плавления выше 60 °С. Полу чается при депарафинизации нефтяных авиационных масел. Для медицинских целей дополнительно очищается и используется в составе сложных основ для мазей в качестве наполнителя.
Парафин (Paraffinum solidum) представляет собой белую кристаллическую массу, жирную на ощупь. Состоит из предельных высокомолекулярных углево дородов, имеет температуру плавления 50—57 °С, применяется как добавка к основам с целью уплотнения их консистенции. В условиях жаркого климата к обычной основе ГФ Х рекомендует прибавлять 10 % парафина или воска.
Масло вазелиновое, или жидкий парафин (Oleum Vaselini, Paraffinum liqui-dum) — это фракция нефти, получаемая после отгонки керосина. Бесцветная маслянистая жидкость без запаха и вкуса, нерастворимая в воде и легко смеши вающаяся во всех отношениях с маслами растительными (кроме касторового). Применяется с целью получения основы более мягкой консистенции.
Озокерит (Osokeritum) — воскоподобный природный минерал, или горный воск, смесь высокомолекулярных углеводородов. Применяется в составе слож ных основ в виде обессмоленного озокерита — светло-желтой массы, плавящей ся при температуре выше 60 °С.
Церезин (Ceresinum) — рафинированный озокерит, представляющий собой аморфную бесцветную ломкую массу, плавящуюся при 68—72 °С. В химичес ком отношении индифферентен. Хорошо сплавляется с жирами и углеводорода ми, образуя некристаллизирующиеся сплавы. Применяется для получения слож ных мазевых основ (искусственных вазелинов).
Вазелин искусственный (Vaselinum artificiale) — это сложные сплавы, при готовленные из жидкого и твердого парафинов, обессмоленного озокерита или церезина, иногда с добавкой петролатума. В простейшем случае это сплав 1 части парафина и 4 частей вазелинового масла (Unguentum Paraffini). Сплав склонен к синерезису и при хранении становится зернистым. Качество этих сплавов обычно тем лучше, чем сложнее их состав.
Нафталанская нефть (Naphthalanum liquidum, Naphtha Naphthalani) — густая сиропообразная жидкость черного цвета с зеленоватой флюоресценцией и своеобразным запахом. Смешивается во всех соотношениях с глицерином, маслами и жирами. Оказывает дезинфицирующее и болеутоляющее действие. Эффективное лечебное средство при ожогах I и II степеней. Имеется ряд пропи сей с нафталанской нефтью для лечения чесотки, зуда, экзем, рожистых воспа лений кожи, артритов, радикулитов и других заболеваний.
Входит в состав нафталанной мази (Unguentum Naphthalani), представляю щей собой смесь из 70 частей нафталанской рафинированной нефти, 18 частей парафина и 12 частей петролатума (пропись ГФ IX).
В отечественной литературе имеются сведения об использовании техничес ких углеводородов в составе основ для мазей. Так, для лечения чешуйчатого лишая, экземы, нейродермита рекомендуются мази, содержащие амидохлорид-ную ртуть, ксероформ, висмута нитрат основной, приготовленные на искусст венном вазелине Боля (парафина твердого — 1 часть, автола или масла турбин ного — 2 части). Для лечения экзем, псориаза, дерматозов рекомендуется мазь на основе, состоящей из технического автола № 17 — 60 %, парафина твердо го — 30 % (в состав мази входит дерматол и висмута нитрат основной по 5 %).
Однако применять технические, мало очищенные углеводороды следует с осторожностью во избежание отрицательного воздействия на кожу или слизис тые оболочки.
Силиконовые основы. Работами М. Т. Алюшина положено начало применения силиконовых жидкостей в составе основ для ма зей. В настоящее время наша промышленность производит полиди-метил-, полидиэтил- и полиметилфенилсиликоновые жидкости.
Из перечисленных силиконовых жидкостей наилучшей совмес тимостью с лекарственными веществами и другими компонентами основ обладают полидиэтилсилоксаны. Они смешиваются с вазели новым или растительным маслом (кроме касторового), сплавляются с вазелином, парафином, церезином, жирами, спермацетом, воском
и др.
В полидиэтилсилоксановых жидкостях хорошо растворяются мен тол, камфора, фенилсалицилат, деготь, фенол и другие лекарствен ные вещества.
В отличие от жирных масел силиконовые жидкости при хране нии не прогоркают.
Они также применяются для приготовления защитных мазей, кремов, так как не смачиваются водой и не разлагаются от воздейст вия минеральных кислот.
Наряду с эсилоном-4 и эсилоном-5 в фармацевтической практике широко используется кремния диоксид SiO2, известный под названием оксил, или аэросил, — белый аморфный порошок, непористый, вы сокодисперсный, обладает высокой адсорбционной способностью. Аэросил может удерживать без потери сыпучести 15—60 % различ ных жидкостей, в воде не набухает, но связывает ее, образуя суспен зию, которую затем можно превратить в гомогенную мазевую основу.
При приготовлении мягких лекарственных форм целесообразно использовать аэросил с высокой удельной поверхностью, то есть аэро-сил А-380 (промышленностью выпускаются марки: А-175, А-300, А-380, различающиеся по степени дисперсности). Как вспомогатель ное вещество аэросил используется как загуститель и стабилизатор мазевых основ в концентрации до 5 %.
Известна эсилон-аэросильная основа, представляющая собой 84 % эсилона-5, загущенного 16 % аэросила. Основа — бесцветный высо ковязкий прозрачный гель нейтральной или слабокислой реакции со своеобразным запахом.
Эсилон-аэросильная основа обладает высокой химической стабиль ностью, не расслаивается и не прогоркает при длительном хране нии, обеспечивает местное поверхностное действие и стабильность лекарственных веществ. Может быть использована и как защитная мазь от пролежней, при лечении кишечных свищей и др.
Характеристика гидрофильных основ. Гидрофильные мазевые ос новы включают в себя вещества самой различной химической при роды, объединяемые общим свойством растворяться или набухать в воде. Они представляют собой студни высокомолекулярных соеди нений (природные или синтетические) или высокодисперсных гид рофильных глин.
Некоторые из этих основ хорошо всасываются через кожу, дру гие — образуют на коже более или менее упругие защитные пленки, то есть теряют воду за счет испарения. Поскольку испарение воды связано с поглощением тепла, гидрофильные основы обладают ох лаждающим действием, напоминающим действие влажной повязки. Гидрофильные основы совместимы со многими лекарственными со единениями и легко их отдают из наружной водной фазы в ткани организма.
Мыльные основы получают растворением мыла при нагрева нии в воде или в результате взаимодействия глицерина и стеарино вой кислоты с растворами натрия или калия карбонатов. Концент рация мыла колеблется от 5 до 10 %. Они легко всасываются в кожу, хорошо смешиваются с жирными основами, образуя эмульсионные системы.
Основы на базе мыл обладают щелочной реакцией и поэтому не могут считаться индифферентными.
Калийное (зеленое) мыло обладает необходимыми для мазей кон систентными свойствами и довольно часто используется в составе противочесоточных мазей.
Желатин о-г лицериновые основы приготовляются с раз ным содержанием желатина, глицерина и воды.
Желатиновые гели в концентрации до 3 % — нежные легкоплав кие студни, разжижающиеся при втирании в кожу, медленно всасы ваются, широко применяются при приготовлении различных кремов.
Гели, содержащие более 5 % желатина, густые, упругие, не пла вятся при температуре тела, трудно разжижаются, наносятся на кожу в расплавленном состоянии при помощи кисточки.
Желатиновые основы легко поражаются микроорганизмами и тре буют консервирования, при хранении подвергаются высыханию.
К р а х м а л ь н о-г л и ц е р и н о в а я основа, или глицериновая мазь, (Unguentum Glycerini) представляет собой беловатого цвета по лупрозрачную студневидной консистенции массу, легкорастворимую в воде и секретах слизистых оболочек. Это последнее обстоятельство способствовало ее длительному применению в качестве основ для приготовления мазей, наносимых на слизистые оболочки. Согласно ГФ IX крахмально-глицериновую мазь готовят путем смешивания 7 частей пшеничного крахмала с равным количеством воды очищен ной с последующим добавлением 93 частей глицерина при осторож ном нагревании на водяной бане до получения 100 частей однород ной массы. Основа устойчива в отношении микрофлоры, но не устойчива в физико-химическом отношении, так как при хранении происходит синерезис.
Коллагеновые основы. Коллаген (ВФС 42-726—78) — при родный биополимер, представляющий собой фибриллярный белок соединительной ткани животных. Получают его из определенных участков кожи в виде пастообразной массы или раствора. Коллаген ранее использовали для изготовления ряда медицинских изделий (шовный материал, сосудистые протезы и т. д.). Затем из него стали получать пленки, содержащие лекарственные вещества различного назначения. Коллаген весьма перспективен для мазей, так как обес печивает выраженный терапевтический эффект и пролонгированное действие.
В качестве гидрофильных основ были предложены т р а г а к а н т о-глицериновые студни, содержащие 3 % трагаканта и до 40 % глицерина.
В зарубежной практике нашли применение: п е к т и н о в ы е, альгиновые, муцинов ые и другие основы из растительных
ВМС.
В нашей стране были исследованы возможности применения растворов полисахаридов микробного происхож дения в качестве основ для мазей.
Метилцеллюлоза (МЦ) — простой эфир, получаемый вза имодействием щелочной целлюлозы и хлористого метила. Приго товление водных растворов МЦ см. на с. 297.
Введение МЦ в мази на жировых основах придает им гидрофиль-ность и более быструю высвобождаемость лекарственных веществ, улучшается контактируемость лекарственных веществ с поражен ными участками кожи. Обладая адсорбционными свойствами, МЦ поглощает различного рода выделения поврежденной кожи и созда ет защитную пленку на поверхности кожи. МЦ совместима со мно гими лекарственными препаратами.
Натри й-к арбоксиметилцеллюлоза (натрий-КМЦ). Растворы натрий-КМЦ как основы для мазей применяются ограни ченно, хотя и перспективны.
Основы на базе МЦ и натрий-КМЦ обычно получают смешивая их с глицерином по прописям:
1) метилцеллюлозы 6,0 г, глицерина 20,0 г, воды 74 мл;
2) натрий-КМЦ 6,0 г, глицерина 10,0 г, воды 84 мл. В основы
прибавляют консерванты.
Заслуживают внимания другие производные целлюлозы, кото рые выпускаются в производственном масштабе.
В качестве основ для мазей известно применение оксипропилме-тилцеллюлозы (ОПМЦ) и ацетофталилцеллюлозы (АФЦ).
Полиэтиленоксидные (полиэтиленгликолевые) (ПЭО) ос новы получают сплавлением твердых и жидких полиэтиленоксидов.
ПЭО основа состоит из 60,0 г ПЭО-400 и 40,0 г ПЭО-4000 или
70,0 г ПЭО-400 и 30,0 г ПЭО-1500. На водяной бане при 70 °С рас плавляют ПЭО-4000 (ПЭО-1500), добавляют ПЭО-400 и перемешива ют механической мешалкой в течение 30 минут до получения одно родной мягкой сметанообразной массы.
Полиэтиленгликолевая основа — нейтральная, нетоксичная, при длительном применении не мацерирует кожу, легко высвобождает лекарственные вещества, не является средой для развития микроор ганизмов.
Кроме этого, ПЭО основы обладают способностью растворять гид рофильные и гидрофобные лекарственные вещества; слабым бакте рицидным действием, обусловленным наличием в молекуле первич ных гидроксильных групп, осмотической активностью, которая благоприятно сказывается при лечении загрязненных ран. В таких случаях мази на ПЭО действуют как вымывающие и очищающие средства.
Полиэтиленовые гели (например, аэросила 4 части, масла вазе линового 84 части, парафина 6 частей, полиэтилена высокого давле ния 15 частей) входят в состав защитных мазей (для предохранения кожи от щелочей, кислот), охлаждающих эмульсионных кремов и др. Они индифферентны, плохо смываются с поверхности кожи, не совместимы с водой и водными растворами лекарственных веществ, спиртом, березовым дегтем, ихтиолом.
Основы из глинистых минералов. В состав глин и глинистых пород входят наиболее характерные и специфические для них минералы: каолинит — основной минерал медицинской белой глины, монтмориллонит — бентонитовых глин и т. д. Они на 90 % состоят из оксидов кремния, алюминия, железа, магния и воды. В незначительных количествах в состав минералов также входят кальция, натрия, калия, титана оксиды. Некоторые из этих оксидов в отдельных минералах отсутствуют.
Для фармацевтических целей бентонит и другие глинистые ми нералы должны применяться полностью очищенными от грубых при месей и песка. Это достигается отмучиванием с последующим высу шиванием (с одновременной стерилизацией) порошка минерала.
По своему состоянию глинистые минералы — высокодисперсные системы. Они характеризуются активным физико-химическим вза имодействием с водой (набухают и прочно ее удерживают). Так, на пример, натриевые формы бентонитов при смачивании водой набу хают, увеличиваясь в объеме в 15—18 раз. Образующиеся мягкие студни хорошо распределяются на коже и воспринимают многие лекарственные вещества, так как обладают химической индиффе рентностью.
Способность бентонита при добавлении воды превращаться в гель делает возможным использование его для приготовления сухих кон центратов в форме порошков или таблеток.
По простейшим прописям бентонитовая основа состоит из 13— 20 % натриевой формы минерала, 10 % глицерина и 70—77 % воды.
Фитостериновые основы. Фитостерин представляет со бой белый или слегка желтоватый порошок, жирный на ощупь, по лучаемый при гидролизе сосновой древесины.
При взбалтывании с горячей водой разбухает и поглощает до 120 % воды, образуя мазеподобные продукты различной плотности, обла дает способностью стабилизировать эмульсионные системы.
Для приготовления мазей предложена основа, состоящая из фи-тостерина (12—15%) и воды (85—88 %). Фитостерин смешивают с холодной водой и смесь нагревают до 50—60 °С в течение 4—6 часов при постоянном перемешивании. Образуется белая или слегка жел товатая масса, легко и равномерно намазывающаяся на кожный покров. Она легко смешивается с лекарственными веществами и не смешивается с вазелином, жирами и маслами.
При длительном хранении фитостериновая основа высыхает. Од нако, при последующем смешивании оставшегося фитостерина с теп лой водой (50—60 °С) вновь образуется масса, обладающая первона чальными свойствами. Это свойство фитостерина дает возможность получать сухие концентраты мазей. Фитостериновая основа сама по себе оказывает на воспаленную кожу подсушивающее действие.
Характеристика липофильно-гидрофильных (дифильных) основ. Это разные по составу композиции, которые имеют как липофиль-ные, так и гидрофильные свойства. Они характеризуются способно стью смешиваться как с жирорастворимыми веществами, так и с водными растворами лекарственных веществ.
К этой группе относятся основы как безводные сплавы липофиль-ных основ с эмульгаторами, которые способны поглощать значитель ное количество воды ( а б с о р б ц и о н н ы е о с н о в ы ), так и водо-содержащие — э м у л ь с и о н н ы е о с н о в ы.
Липофильно-гидрофильные основы, в отличие от углеводородов, обеспечивают значительную резорбцию лекарственных веществ из мазей, не мешают газо- и теплообмену кожного покрова, обладают хорошими консистентными свойствами. Таким образом, это одна из наиболее распространенных и перспективных основ.
Самый распространенный представитель этой группы — ланолин (Lanoli-num), который получают из промывных вод овечьей шерсти. Поэтому часто это вещество называют шерстяным воском (Adeps lanae). Природная смесь слож ных эфиров высокомолекулярных циклических спиртов, жирных кислот и сво бодных высокомолекулярных спиртов (холестерина и изохолестерина). Очищен ный ланолин — масса бело-желтого цвета густой, вязкой, мазеобразной консистенции, со своеобразным слабым запахом; температура плавления 36— 42 °С. В воде ланолин не растворим, но смешивается с ней, поглощая (эмульги руя) ее более 150 %, не теряя при этом своей мазеобразной консистенции. На этом важном и ценном свойстве основано применение безводного ланолина (Lanolinum anhydricum), поскольку с помощью его в мази можно вводить боль шое количество водных жидкостей. Безводный ланолин обладает достаточно высокой стабильностью и химической индифферентностью. Он способен всасы ваться кожей и слизистыми оболочками, не раздражает их, легко сплавляется с жирами, углеводородами и воском. Недостаток безводного ланолина как осно вы — высокая вязкость, клейкость и трудность намазывания — не позволяет применять его в чистом виде. По этой причине он почти всегда применяется в смеси с другими основами и чаще всего с вазелином.
ГФ Х рекомендует пользоваться ланолином водным (Lanolinum hydricum), если в рецепте не указан вид ланолина. Водный ланолин — это густая желто вато-белого цвета вязкая масса, состоящая из 70 частей ланолина безводного и 30 частей воды. При нагревании, как всякая эмульсионная система, он рас слаивается.
Недостаток ланолина — неблагоприятное воздействие на кожу, которое про является в виде аллергических реакций, особенно у дерматологических больных. Для улучшения свойств ланолина его стали подвергать различной обработке. В результате этого получено ацетилированное производное ланолина. Ацетили-рованный ланолин обладает меньшей липкостью, способностью смешиваться с минеральными маслами, лучшими пластифицирующими свойствами, лишен аллергических свойств. Используют как смягчающую добавку в мазях.
Разработаны методы получения оксиэтилированных производных ланоли на, которые получили название водорастворимых ланолинов («водланы»). Эмуль гирующие свойства их не высоки, но они хорошие стабилизаторы и пластифи каторы, придающие эмульсиям лучший вид и стойкость при хранении.
Из ланолина путем гидролиза получают высшие жирные спирты. Неразде ленная смесь спиртов выпускается в виде небольших кусков, плавящихся при температуре около 60 °С, носит название спиртов шерстяного воска, которые применяются в качестве эмульгатора при приготовлении эмульсий типа В/М.
С целью улучшения свойств спиртов шерстяного воска (повышения устой чивости к воздействию кислот и щелочей, получения продуктов более постоян ного состава, уменьшения окислительной порчи и пр.) их подвергают оксиэти-лированию. Оксиэтилированные производные спиртов стабилизируют эмульсии типа М/В, а также могут быть солюбилизаторами.
С целью получения большого выхода спиртов ланолин подвергают гидриро ванию. Гидрогенизация ланолина осуществляется методами, применяемыми при гидрировании жиров. Был получен продукт, названный гидролином, который можно использовать в качестве эмульгатора для получения эмульсионных основ для мазей. Гидролин по сравнению с ланолином характеризуется более низкими значениями кислотного и эфирного чисел. Он имеет светло-желтый цвет, почти лишен запаха, обладает меньшей липкостью и более высокой эмуль гирующей способностью.
Спермацет (Cetaceum) — твердый воскообразный продукт, получаемый из кашалотового жира. Это сложный эфир цетилового спирта и пальмитиновой кислоты, температура плавления 45—54 °С, стоек при хранении. Легко сплав ляется с жирами, восками, вазелином. Эти сплавы обладают определенной плот ностью, своеобразной скользкостью и способностью поглощать водные жидко сти, образуя грубые эмульсии, поэтому часто применяются в косметике для приготовления кремов.
Вос к (Cera). Пчелиный воск представляет собой твердую, зернистую, лом кую на изломе массу от желтого до коричневого цвета со слабым запахом меда. Плавится при температуре 63—65 °С.
Из воска желтого (Cera flava) под влиянием солнечного света на воздухе или химической обработкой получают воск белый (Cera alba). Для приготовления мазей лучше использовать воск желтый.
Пчелиный воск хорошо сплавляется с жирами, углеводородами и другими восками. Благодаря наличию высших спиртов воск способен эмульгировать некоторые количества воды. Он придает основам и мазям пластичность и повы шает их плотность.
Часто как основу используют смесь, состоящую из воска желтого (10 час тей), масла миндального (35 частей), воды очищенной (25—30 частей). Иногда для смягчения кожи в качестве мази используют композицию, состоящую из воска желтого (7 частей), спермацета (8 частей), масла миндального (60 частей), воды очищенной (25 частей).
Эмульсионные основы для мазей, как и все эмульсии, — микрогетерогенные дисперсные системы. Они состоят, как правило, из жидкости, нерастворимой или малорастворимой в другой жидко сти или высоковязком веществе. Чаще всего для приготовления эмульсионных мазевых основ используют жидкости с ярко выражен ной полярностью (вода, водные растворы глицерина, углеводов, эти-ленгликоли и т. д.) и неполярные или малополярные вещества (жиры, углеводороды, силиконовые жидкости и др.). Эмульсионные основы для мазей являются концентрированными эмульсиями как первого, так и второго рода, в которых содержание дисперсной фазы порой до стигает 50—70 % и более. Из-за избытка свободной поверхностной энергии на межфазной поверхности эмульсионные основы неустойчи вы, поэтому для получения стабильных композиций в их состав вво дят поверхностно-активные вещества, называемые эмульгаторами.
Мази на эмульсионных основах характеризуются малыми значе ниями вязкости, уменьшают сухость кожи, повышают ее мягкость и эластичность, поддерживают нормальный водный баланс кожи, снижают воспалительные явления, имеют хороший товарный вид.
Эмульсионные основы типа М/В имеют хорошую консистенцию, отличный эстетический вид, не оставляют на коже жирного следа, легко с нее смываются. Дисперсионной средой этих основ является вода, поэтому вследствие ее испарения мази, приготовляемые с их помощью, характеризуются охлаждающим действием на кожу и сли зистые.
Для стабилизации основ в качестве эмульгаторов используют как ионогенные (катионактивные и анионактивные), так и неионоген-ные ПАВ. Катионактивным ПАВ является цетилперидиния хлорид — белый порошок, мыльный на ощупь, растворим в воде и спирте, очень легкорастворим в эфире. При взбалтывании водных растворов образуется обильная пена. Как эмульгатор М/В используется в кон центрации 0,1—0,5 %. Катионактивные ПАВ используются ограни ченно вследствие их высокой токсичности. Анионактивные ПАВ применяются значительно шире. Анионактивными эмульгаторами являются мыла и алкилсульфаты.
Эмульгаторы — мыла щелочных металлов. Натриевые, калиевые и аммо ниевые соли жирных кислот хорошо эмульгируют растительные и гидрогенизи-рованные жиры. Они больше пригодны для приготовления жидких мазей (ли ниментов).
Эмульгаторы — поливалентные мыла. Многовалентные металлические мыла (цинковое, кальциевое) в состоянии образовывать высокодисперсные эмульсии типа В/М с высоким содержанием воды (до 70 %) в качестве дисперсной фазы.
Эмульгаторы-мыла, образованные триэтаноламином, также способны своими анионами стабилизировать основы, образуя на масляной фазе поверхностные адсорбционные слои.
Эмульгаторы-алкилсульфаты — сернокислые эфиры высших спиртов. Наи более применяемые в настоящее время натриевые соли алкилсульфатов: натрий-лаурилсульфат, натрийцетилсульфат, натрийстерилсульфат.
Наряду с алкилсульфатами находят применение также некоторые алкил-сульфонаты, например, натрийцетилсульфонат.
Значительно больше в фармацевтической практике используются неионо-генные эмульгаторы, гидрофильные свойства которых резко усилены оксиэти-лированием.
Эмульгаторы-твины получают путем обработки спенов (спанов) оксидом этилена в присутствии катализатора — натрия едкого.
В зависимости от того, какой из спенов вступает в реакцию этерификации и какова степень полимеризации оксида этилена, различают следующие твины, имеющие торговое название: Твин-20, Твин-40, Твин-60, Твин-80 и др. Все они имеют жидкую консистенцию, хорошо растворяются в воде и органических рас творителях.
Эмульгатор № 1 (П. С. Угрюмова) (ФС 42-285—72) — смесь натриевых солей сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов кашалотового жира с тем пературой плавления 49±2 °С и свободных высокомолекулярных жирных спир тов (цетилового, октадецилового и др.). Это твердая масса буроватого цвета, жирная на ощупь, с запахом кашалотового жира. 1 часть эмульгатора способна заэмульгировать 9 частей воды.
Рекомендована эмульсионная основа, в состав которой входят натрия лау-рилсульфат — 2 части, воск белый — 1 часть, пропиленгликоль — 10 частей, цетиловый спирт — 15 частей, вода очищенная — 72 части. На водяной бане сплавляют воск, пропиленгликоль и цетиловый спирт. Полученный сплав энер гично смешивают с теплым (60 °С) водным раствором натрия лаурилсульфата до получения однородной массы. Ее можно использовать для приготовления мазей с сульфаниламидами, осажденной серой, салициловой и бензойной кислотами, препаратами ртути и др.
Предложены эмульсионные основы следующих составов:
Триэтаноламина 2,0
Стеариновой кислоты 15,0
Ланолина б/в 2,0
Масла вазелинового 25,0
Глицерина 5,0
Воды очищенной до 100,0
К сплаву стеариновой кислоты, ланолина и масла вазелинового прибавляют нагретый раствор триэтаноламина и глицерина в воде и хорошо перемешивают до охлаждения.
Гидрогенизированного сульфожира 8,0
Натрия альгината 2,0
Парафина 30,0
Воска белого 2,0
Воды очищенной до 100,0
Вначале готовят водный раствор натрия альгината, который, набухая, обра зует гель. Остальные компоненты сплавляют и смешивают с гелем.
Эмульсионных восков 7,0
Масла вазелинового 7,5
Глицерина 12,5
Эсилона-5 10,0
Натрия бензоата 0,2
Воды очищенной 62,8
Приготавливают смешиванием в ступке сплава эмульсионных восков, эси-лона-5, масла вазелинового и глицерина с подогретым раствором натрия бензо-ата в воде. Эта основа используется для приготовления мазей с анестетиками (анестезин, новокаин, тримекаин, дикаин).
Для приготовления глазных мазей с пилокарпина гидрохлоридом использу ют основу, состоящую из эмульгатора № 1 — 15 частей, коричного спирта — 0,15 части и воды очищенной — 77,85 части.
Эмульсионные основы типа В/М при длительном нахождении на коже могут вызвать ее мацерацию, что еще в большей степени способствует резорб ции лекарственного препарата. Они характеризуются небольшими значениями пластической вязкости, предела текучести, поэтому легко наносятся на кожу. Являясь эмульсиями второго рода, они в меньшей мере способны изменять свою консистенцию при хранении.
Эмульгаторы — высшие жирные спирты и их производные. Ценными ком понентами мазевых основ являются продукты омыления спермацета: цетило-вый и стеариновый спирты, имеющие температуру плавления 50 и 59 °С со ответственно. Оба хорошие эмульгаторы. Мазевые основы, содержащие их в количестве 5—10%, способны инкорпорировать до 50% водных растворов, образуя эмульсии типа В/М.
К производным высших жирных спиртов относится эмульгатор КО, приме няемый в производстве косметических мазей. Он представляет собой калиевую соль эфира высокомолекулярных спиртов (фракция, обогащенная цетиловым спиртом) и фосфорной кислоты.
Сплав, состоящий из 30 % эмульгатора КО и 70 % высокомолекулярных спиртов кашалотового жира, получил название воска эмульсионного. Это твер дая однородная масса светло-кремового цвета, хорошо сплавляется с жирами, маслами, углеводородами.
Эмульгаторы — производные полимеризованного глицерина. К этой группе относятся мазевые основы, приготовленные с помощью твердых эмульгаторов Т-1 и Т-2. Т-1 — смесь неполных моно- и диэфиров диглицерина со стеариновой кислотой; Т-2 — смесь неполных сложных диэфиров триглицерина и стеарино вой кислоты.
Эмульгаторы-спаны (спены). Это название имеют неполные эфиры сорби-тана и высших жирных кислот. В зависимости от того, какая кислота вступает во взаимодействие с сорбитаном, образующиеся спены обладают разными свой ствами и различаются по цифровым обозначениям: спан-20, спан-40, спан-60, спан-80 (соответственно эфиры сорбитана и лауриновой, пальмитиновой, стеа риновой, олеиновой кислот).
Несмотря на то что почти все спены стабилизируют эмульсии типа В/М, спен-80 является эмульгатором типа М/В.
В промышленных масштабах производится сорбитанолеат, представляющий собой смесь моно- и диэфиров сорбитана и олеиновой кислоты. По внешнему виду — это высоковязкая, тянущаяся нитями масса светло-коричневого цвета. Рекомендуется для приготовления эмульсионных основ для мазей.
Эмульгатор-пентол. ПАВ, представляющее собой смесь моно-, ди- и тетра-эфиров четырехатомного спирта пентаэритрита и олеиновой кислоты. Сплавы вазелина с 5 % пентолом образуют стойкие высокодисперсные эмульсионные системы типа В/М с 50—60 % воды. Основа устойчива при хранении, замора живании и нагревании.
Эмульгаторы-жиросахара. Под жиросахарами понимают неполные слож ные эфиры сахарозы с высшими кислотами («сахарные мыла»).
Исходным сырьем для получения жиросахаров служат сахароза и индиви дуальные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) или смесь кислот кокосового, пальмового и других растительных масел.
По свойствам жиросахара являются ПАВ и, следовательно, могут быть эмуль гаторами. Ф. А. Жогло синтезировал и изучил ряд моно- и диэфиров сахарозы. Им установлено, что диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот в количе стве 2 % способны с вазелиновым маслом (47 %), водой (45 %), метилцеллюло-зой (1 %) и церезином (5%) образовывать стойкую консистентную эмульсию типа В/М. Метилцеллюлоза и церезин в ней выполняют роль загустителя.
В чистом виде жиросахара представляют собой бесцветные кристалличес кие вещества без вкуса и запаха. В организме распадаются на жирные кислоты, глюкозу и фруктозу. Не оказывают аллергического действия на кожу, сохраня ют постоянные значения рН кожи и нормальный водный баланс.
На базе эмульгатора Т-2 Е. Н. Кутумова предложила мазевую основу, кото рая согласно ФС 42-124—72 называется «консистентная эмульсия вода—вазе лин» и имеет следующий состав:
Вазелина Эмульгатора Т-2 Воды очищенной
60,0
10,0 30,0
Вазелин с эмульгатором сплавляют при помешивании на водяной бане, по степенно прибавляют горячую воду (90—95 %) и снова перемешивают до тех пор, пока температура не снизится до 30 °С, и оставляют в прохладном месте до следующего дня.
Масса мазеобразной консистенции белого цвета с желтоватым оттенком. Она включена в ГФ IX в качестве основы для приготовления мазей серной простой, скипидарной и с калия иодидом.
Для аптечного приготовления мазей рекомендованы две эмульсионные осно вы. В состав первой входит ланолин безводный — 168 частей, вазелин —240 частей, вода очищенная — 72 части.
Вторая эмульсионная основа состоит из ланолина безводного, масла подсол нечного и воды очищенной, взятых в равных количествах. Вначале сплавляют липофильные компоненты, затем добавляют при помешивании горячую воду, эмульгирование продолжают до полного охлаждения основы.
Срок годности этих основ ограничен при температуре не вьше 25 °С для пер вой основы — 15, для второй — 5 суток.
Абсорбционные основы. Наряду с эмульсионными осно вами широкое применение нашли безводные сплавы ПАВ с компонен тами, обладающими гидрофильными и гидрофобными свойствами.
Эти своеобразные консистентные полуфабрикаты ряд исследова телей относят к особому классу мазевых основ, называя их абсорб ционными. Благодаря наличию ПАВ эти основы способны смеши ваться с водой, водными растворами лекарственных веществ, образуя эмульсии типа В/М либо М/В. В связи с этим термин «абсорбцион ная» обозначает лишь свойство основы инкорпорировать воду.
Предложена абсорбционная основа следующего состава:
Спиртов шерстяного воска 6,0
Вазелина 10,0
Церезина 24,0
Масла вазелинового 60,0
Эти ингредиенты сплавляются на водяной бане при 70—80 °С, и смесь пере мешивается до охлаждения. Допускается изменение концентрации церезина и вазелинового масла с целью получения основы любой желаемой консистен ции. Для получения эмульсионной основы на спиртах шерстяного воска следует к расплавленным ингредиентам абсорбционной основы при перемешивании до бавить 50 % воды, нагретой до 70—80 °С. В эту основу можно вводить различ ные лекарственные вещества: серу, цинка оксид, борную и салициловую кисло ты, гидрокортизон, левомицетин, калия иодид, стрептоцид и др. Стабильность мази сохраняется более двух лет.
В состав многих абсорбционных основ наряду с ПАВ, маслами, восками включены углеводороды. Это связано со стремлением уменьшить неблагоприят ное воздействие углеводородов на кожу, слизистую, раневую поверхность.
Для приготовления мазей также используются сплавы вазелина с ланоли ном безводным в различных соотношениях: 9:1, 8:2, 6:4.
Многочисленные исследования показывают, что основы для мазей по их способности обеспечивать наиболее интенсивное высвобождение и резорбцию лекарственных препаратов можно расположить в следу ющий ряд: гидрофильные, эмульсионные типа М/В, эмульсионные типа В/М, абсорбционные и гидрофобные. Но придерживаться указан ной выше зависимости активности мази от характера основы при получении мазей с новыми лекарственными препаратами нельзя. Существует немало данных, показывающих, что в каждом конкрет ном случае в первую очередь необходимо учитывать направленность действия лекарственного препарата, его свойства, характер взаимодей ствия с компонентами основы и другие факторы.
ПРОПИСЫВАНИЕ МАЗЕЙ
Мази обычно прописывают двумя способами:
1. С обозначением основы и количества лекарственных веществ в
единицах массы:
Rp.: Mentholi 0,1 Vaselini 10,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для носа
2. Без обозначения основы:
а) с указанием концентрации лекарственных веществ
Rp.: Unguenti Zinci oxydi 3 % 10,0 Da. Signa. Мазь для рук
б) без указания концентрации лекарственного вещества
Rp.: Unguenti Xeroformii 100,0
Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи
Исключение составляют мази, содержащие ядовитые и сильно действующие вещества, для которых обязательно должна быть ука зана концентрация лекарственных веществ.
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ МАЗЕЙ
Главная технологическая задача при приготовлении мазей состо ит в правильном выборе основы и оптимальной технологии, которая должна обеспечивать реализацию всех требований, предъявляемых к мазям, и гарантировать их высокое качество.
Приготовление мазей в условиях аптек складывается из подгото вительной работы и основных технологических стадий. В подготови тельную работу входит выбор мазевой основы, расчеты и отвешива ние составных ингредиентов мази. Если пропись мази официнальная, то применяют ту основу, которая указана в НТД. Если пропись мази магистральная и в рецепте основа не указана, то ее подбирают с учетом физико-химических свойств входящих лекарственных ве ществ. При этом необходимо учитывать назначение мази и совмес тимость всех компонентов мази (по ГФ X: если врачом основа для мази не обозначена, следует готовить мазь на вазелине).
Несовместимости в мазях обусловлены чаще всего несмешивае мостью ингредиентов или окислительно-восстановительными процес сами, а также реакциями обмена, нейтрализации. Поскольку мази обладают высокой вязкостью, несмешиваемость ингредиентов и дру гие явления несовместимости проявляются, как правило, медлен нее, чем в жидких лекарственных формах. Эту особенность следует учитывать, чтобы не отпустить больному недоброкачественный ле карственный препарат. Подробно этот вопрос рассматривается в раз деле 5 «Затруднительные и несовместимые сочетания лекарствен ных средств».
Далее проводят расчеты лекарственных веществ и основы, как это показано ниже. При отсутствии указаний концентрации лекар ственного вещества в рецепте следует готовить 10 % мазь. Мази, прописи которых стандартизованы (то есть официнальные), готовят в соответствии с составом и концентрацией лекарственных веществ, указанными в НТД.
РАСЧЕТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ОСНОВЫ
Расчеты в неофицинальных мазях
В мази обозначена основа и количество лекарственных веществ
Расчеты не производят. Паспорт соответствует прописи мази
мази
лек. вещ
тмази S всех ингред тлек. вещ = 10% 0Т тмази тосновы тмази ^лек. вещ
Приготовление мазей состоит из нескольких последовательных технологических стадий: плавление, растворение, диспергирование, эмульгирование, смешивание, упаковка, оформление к отпуску. В процессе технологии осуществляется постадийный контроль (пол нота растворения, однородность смешивания и т. д.), а также оцен ка готовой мази по технологическим показателям качества.
Поскольку мази как физико-химические дисперсные системы мо гут быть гомогенными и гетерогенными, то технология их может включать все основные стадии или некоторые из них (плавление и смешивание; плавление, растворение и смешивание и т. д.).
Введение лекарственных веществ в мази производят с учетом их физико-химических свойств и выписанных количеств (см. «Частная технология мазей»).
Лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в основе (цинка оксид, висмута нитрат основной, глина белая, дерматол, нор сульфазол, сера, стрептоцид, тальк и др.), как правило, вводят в состав суспензионных мазей в виде порошков, измельченных до максимальной степени дисперсности. В суспензионные мази вводят также водорастворимые вещества, которые требуют для растворе ния значительного количества воды (натрия тетраборат, кислота бор ная, сульфаниламидные препараты и др.). Это касается и веществ, труднорастворимых в жирах.
Лекарственные вещества, растворимые в воде (соли алкалоидов, калия иодид, новокаин, серебра нитрат и др.), вводят преимущественно в состав эмульсионных мазей, растворяя их в минимальном количе стве воды.
Лекарственные вещества, растворимые в жирах (камфора, мен тол, тимол, хлоралгидрат, фенол кристаллический, анестезин до 2 %, фенилсалицилат и др.), вводят в однофазные мази-растворы, раство ряя их в жирной основе.
Исключение составляют лекарственные вещества, представлен ные в табл. 24.
Таблица 24
Особые случаи введения лекарственных веществ в мази
|
Лекарственные вещества |
Способ введения в основу |
Обоснование способа введения |
|
Протаргол, колларгол, танин Сухие и густые экстракты Цинка сульфат, резорцин, ртути дихлорид Соли пеницил лина |
Растворяют в воде независимо от прописанного количества Растворяют в спирто-водно-глицериновой смеси (1:6:3) независимо от прописанного к оличества В дерматологические мази вводят по типу суспензии, в глазные — по типу эмульсии Вводят по типу суспензии |
При введении по типу суспензий не оказывают терапевтического действия То же В виде растворов быстро всасы ваются и оказывают токсическое действие (сильное раздражение, некроз кожи) В водных растворах быстро инактивируются |
Таким образом, способ приготовления мази выбирают с учетом физико-химических свойств прописанных веществ и образующейся дисперсной системы. Для смешивания ингредиентов мази использу ют ступки соответствующих размеров или средства механизации для приготовления мазей (см. главу 10).
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ МАЗЕЙ
Приготовление гомогенных мазей. Мази-сплавы — это сочета ние нескольких плавких взаиморастворимых компонентов. В со став таких мазей могут входить жиры, воски, углеводороды, смолы, пластыри, масла и другие вещества. Ингредиенты могут быть как твердыми, так и мягкими или жидкими.
Сплавление компонентов проводят на водяной бане в фарфоровой или эмалированной чашке.
Общая технология мазей-сплавов заключается в следующем: в первую очередь плавят наиболее тугоплавкие вещества и к получен ному расплаву прибавляют остальные ингредиенты в порядке пони жения температуры плавления; жидкие компоненты прибавляют в последнюю очередь; полученный жидкий расплав при необходимос ти процеживают сквозь марлю в подогретую ступку (50—55 °С) и перемешивают до охлаждения. При этом мазь становится рыхлой, мягкой, легко размазывается вследствие того, что перемешивание препятствует образованию микрокристаллических каркасов, а так же выкристаллизовыванию некоторых твердых ингредиентов, при дающих мази грубозернистую структуру.
Перемешивание особенно целесообразно, если в пропись мази вхо дит парафин, в противном случае он может выделиться в виде круп ных кристаллов. Кроме того при размешивании мази приобретают рыхлую пористую структуру вследствие инкорпорирования воздуха.
Сравнительная плавкость веществ, которые входят в состав ма зей-сплавов, приводится ниже в таком порядке:
Используются в качестве составных частей в мазевых основах в роли уплотнителей
Используются самостоятельно или входят в состав мазевых основ
- Церезин
- Озокерит
- Воск желтый
- Воск белый
- Петролатум
- Парафин твердый
- Спермацет
- Жир говяжий
- Ланолин безводный
- Вазелин
- Жиры гидрогенизированные
- Нафталан
- Масла жидкие
Процеживание небольших количеств мази (10,0—20,0 г) в про цессе их приготовления по рецептам приводит к большим потерям, поэтому в аптеках пользуются основами, предварительно процежен ными.
Примеры мазей-сплавов: спермацетовая мазь (Unguentum Ceta-cei) — сплав 1 части воска с 2 частями спермацета и 7 частями персикового масла; мазь диахильная (Unguentum Diachylon) — сплав равных частей пластыря свинцового простого и вазелина; офици-нальная мазь нафталанная (ГФ IX, ст. 728) и др.
Rp.: Naphthalani liquidi raffinati 70,0
Paraffini 18,0
Petrolati 12,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для повязок
Расплавляют петролатум (tnjiaB 60—62 °С), к полученному распла ву при помешивании добавляют парафин (tnjmB 50—54 °С) и в послед нюю очередь нефть нафталанскую. Сплав перемешивают в теплой ступке до полного остывания.
ППК
Дата № рецепта
Petrolati 12,0
Paraffini 18,0
Naphthalani liquidi raffinati 70,0
m6 = 100,0
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Мази-растворы — это мази, содержащие лекарственные веще ства, растворимые в мазевой основе (независимо от ее природы).
Лекарственные вещества растворяют в расплавленной основе в фарфоровой чашке при осторожном нагревании на водяной бане.
Если в составе мази прописана жидкость, в которой растворимо вещество, то его растворяют в этой жидкости, а затем смешивают с остальными компонентами.
Если лекарственные вещества легко растворяются в мазевой ос нове и прописаны в небольших количествах (до 5 %), то их сначала растирают с равным количеством масла жирного или вазелинового до полного растворения, затем по частям добавляют основу, тща тельно перемешивают до однородности.
При приготовлении мазей-растворов нужно учитывать следую щее:
У если лекарственное вещество обладает летучими свойствами (камфора, ментол и др.), то его растворение производят в по луостывшем расплаве (45—50 °С);
У не следует готовить пересыщенные растворы, так как при охлаждении могут выкристаллизовываться растворенные ве щества;
У многие лекарственные препараты, растворимые в гидрофоб ных основах, понижают температуру плавления последних вследствие образования эвтектик, поэтому для получения дос таточно плотных мазей-растворов в состав мазевых основ вво дят уплотняющие компоненты (10 % воска или парафина).
Rp.: Mentholi 0,1 Vaselini 10,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для носа
В ступке 0,1 г ментола растирают с несколькими каплями (0,1 г) масла вазелинового до полного растворения и тщательно смешивают с вазелином.
Официнальная пропись мази камфорной (ГФ IX, ст. 721) несколько изменена: согласно ФС 42-751—73 в ее состав введен парафин.
Rp.: Camphorae 10,0 seu 10,0
Vaselini 60,0 54,0
Paraffini — 8,0
Lanolini anhydrici 30,0 28,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для втираний в плечо
Ланолин безводный и вазелин расплавляют (по правилу сплавле ния) на водяной бане и в полученном расплаве, охлажденном до 45—50 °С, растворяют камфору (летучее вещество) и помешивают до охлаждения. Технология данной мази с парафином аналогична. Мазь представляет собой комбинированную систему: мазь-сплав и мазь-раствор.
Rp.: Anasthesini 0,25 Mentholi 0,1 Vaselini 20,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для втирания
Мазь-раствор, в состав которой входят лекарственные вещества, растворимые в вазелине, но образующие при смешивании эвтекти ческий сплав, не растворимый в вазелине. Поэтому в данном случае требуется последовательное растворение веществ в основе. В расплав ленном вазелине растворяют сначала анестезин, а затем ментол, пос ле чего перемешивают до полного охлаждения мази.
При приготовлении мазей-растворов по рецептам во избежание потери времени на сплавление основ и растворение лекарственных веществ целесообразно использовать заранее приготовленные полу-фабрикаты-мазевые концентраты, разбавляемые основой соответствен но требованиям рецепта (см. с. 401).
Экстракционные мази получают путем экстрагирования расплав ленной основой действующих веществ из растительных или живот ных материалов.
Представителями этой группы мазей являются: мазь шпанских мух, мазь сушеницы топяной, мазь из листьев грецкого ореха и др. Эти мази готовят в заводских условиях, поэтому их технология ос вещена в курсе заводской технологии лекарств.
Приготовление гетерогенных мазей и паст. Мази-суспензии — это мази, содержащие твердые порошкообразные, измельченные до наимельчайших размеров лекарственные вещества, не раство римые в основе и воде и распределенные в ней по типу суспензии.
Мази-суспензии могут содержать одно или несколько лекарствен ных веществ, причем каждое из них имеет свою межфазную грани цу раздела. По этому признаку мази-суспензии делятся на двух-, трех- и многофазные системы.
Суспензионные мази готовят путем тщательного растирания твер дых порошкообразных веществ с мазевой основой. Особенность ма зеобразных суспензий — высокая степень вязкости дисперсионной среды, исключающая седиментацию суспензионной фазы или ее фло-куляцию. В отличие от водных суспензий при приготовлении триту-рационных мазей включение в мазевую основу даже гидрофобных (в отношении основы) твердых компонентов обычно не встречает за труднений и не требует применения защитных веществ.
Терапевтическая активность суспензионных мазей, как и жидких суспензий, также зависит от степени дисперсности нерастворимого ле карственного вещества. Следовательно, наиболее важный технологи ческий момент — возможно более тонкое измельчение твердой фазы.
Процесс диспергирования твердых частиц при наличии жидко стей с физико-химической точки зрения обусловливается следую щими факторами: механическое воздействие способствует равномер ному распределению частиц по всей массе; образующиеся в результате диспергирования мелкие частицы изолируются одна от другой жид костью, которая препятствует их укрупнению; сольватация порош ка особенно способствует диспергированию.
При приготовлении мазей растирание твердой фазы должно про водиться в присутствии жидкостей, понижающих твердость частиц и усиливающих дробящий эффект благодаря расклинивающему дей ствию. Однако вязкие жидкости, каковыми являются мазевые осно вы, для этой цели не подходят, так как они сильно замедляют дви жение частиц и требуют больших усилий при растирании.
Диспергирование твердой фазы проводят с помощью небольшого количества растительного или минерального масла, специально до бавляемого в этом случае, или же при помощи части расплавленной основы.
Поскольку количество твердой фазы в суспензионных мазях на практике может широко варьировать от долей процента до 50 % и более, то возникла необходимость использования различных тех нологических приемов.
Если нерастворимые препараты входят в состав мази в количе стве до 5 % от общей массы мази, то их тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем в присутствии подходящей к основе жидкости. В качестве вспомогательной жидкости, в зависимости от природы основы, применяют масло вазелиновое (при углеводород ных основах), персиковое или миндальное (при жировых основах) и воду или глицерин (при гидрофильных основах). Указанные жид кости берут в половинном количестве от массы лекарственных ве ществ (правило Дерягина).
Если количество нерастворимых веществ в мази составляет от 5 до 25 %, то их тщательно растирают в ступке сначала в сухом виде, а затем с половинным количеством от массы сухих веществ расплавленной основы. Использование вспомогательных жидкостей в данном случае нецелесообразно, так как повлечет за собой разжи жение мази и понижение концентрации лекарственных веществ.
Типичными представителями суспензионных мазей являются официнальные: мазь ртутная белая, ксероформная, цинковая и др. Магистральные же прописи тритурационных мазей отличаются исключительным разнообразием.
Rp.: Unguenti Streptocidi 3 % 10,0 Da. Signa. Смазывать рану
Это суспензионная мазь с содержанием твердых веществ менее 5 % (3 %). Стрептоцид (0,3 г) как труднопорошкуемое вещество из мельчают в присутствии нескольких капель спирта или эфира, а затем тщательно растирают с несколькими каплями (0,15 г) масла вазели нового и к полученной кашицеобразной массе в 2—3 приема прибав ляют вазелин при постоянном помешивании до получения однород ной массы.
ППК
Дата № рецепта
Streptocidi 0,3
Olei Vaselini gtts IX
Vaselini 9,7_
m6 = 10,0
общ
Приготовил: (подпись) Проверил: (подпись)
Rp.: Furacilini 0,2
Vaselini ad 100,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на пораженную кожу
Мазь фурацилиновая (ФС 42-94—72) антисептическая, ускоряю щая процессы грануляции и заживление ран. Это мазь суспензион ного типа с содержанием твердой фазы менее 5 %.
0,2 г фурацилина помещают в ступку и тщательно растирают с несколькими каплями (0,1 г) масла вазелинового. К полученной массе постепенно добавляют при перемешивании 99,7 г вазелина.
В экстемпоральной прописи мази, содержащей ланолин водный, для обеспечения высокой дисперсности фурацилина (менее 50 мкм) предложено растирать фурацилин с 6 мл кипящей воды (из ланоли на водного — 30 %), получить суспензию, смешать ее с ланолином безводным и вазелином, перемешать до однородности.
Rp.: Resorcini 0,4
Vaselini ad 10,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Наносить на пораженную кожу
Суспензионная мазь с лекарственным веществом, растворимым в воде, которое вводится по типу суспензии.
Сначала резорцин растирают с несколькими каплями (0,2 г) ва зелинового масла, затем добавляют вазелин до общей массы мази (10,0 г) и растирают до однородности.
Rp.: Unguenti Xeroformii 100,0 Da. Signa. Мазь для повязок
Для приготовления данной мази следует взять 10,0 ксероформа и 90,0 вазелина. В ступке ксероформ измельчают сначала в сухом виде, а затем с половинным количеством (5,0 г) расплавленного ва зелина. После этого в несколько приемов при тщательном растира нии добавляют оставшийся вазелин.
Rp.: Zinci oxydi 10,0
Vaselini 90,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на пораженный участок кожи
Мазь цинковая (ГФ X, ст. 737). В ступке растирают 10,0 г цинка оксида (не слишком нажимая пестиком), затем добавляют половин ное количество (5,0 г) расплавленного вазелина, после чего в несколь ко приемов при растирании добавляют оставшийся вазелин.
Rp.: Streptocidi 1,0 Acidi salicylici 0,3
Vaselini 20,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для рук
Мазь-суспензия с содержанием нерастворимых веществ свыше 5 %. В ступку, предварительно подогретую, помещают стрептоцид, измельчают с 5 каплями спирта 95 %, добавляют кислоту салицило вую, тщательно растирают в присутствии 0,6—0,7 г расплавленного вазелина. Затем в 2—3 приема добавляют оставшийся вазелин и пере мешивают до получения однородной массы. Готовая мазь светло-желтоватого цвета, однородна по внешнему виду.
Rp.: Hydrargyri amidochloridi 0,5
Bismuthi subnitratis
Xeroformii aa 1,0
Lanolini
Vaselini aa 10,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. При мокнущей экземе
Многофазная суспензионная мазь, в состав которой входит три твердых вещества, нерастворимых ни в воде, ни в основе.
Суммарное содержание лекарственных веществ составляет 2,5 г, или около 11 % общей массы мази. При использовании для растира ния порошков масла вазелинового, последнего потребовалось бы 1,25 г (половинное количество от массы порошков), что составляет более 7 % от массы мази. Такое количество слишком велико и способствует из лишнему разжижению мази. Правильным приемом будет растирание порошков в подогретой ступке с частью расплавленной основы.
При растирании нескольких порошков следует начинать с наибо лее грубодисперсного лекарственного вещества. Таковым в данном случае является ртути амидохлорид. Его помещают в ступку и тща тельно растирают. Затем прибавляют висмута нитрат основной и про должают растирание. В последнюю очередь в ступку вносят ксеро форм, смешивают, добавляют часть (1,3 г) расплавленного вазелина и растирают. К полученной однообразной пульпе примешивают ос таток вазелина и ланолина водного и перемешивают мазь до одно родной массы, время от времени снимая ее со стенок ступки и пести ка целлулоидной пластинкой. Готовую мазь переносят в отпускную баночку и оформляют к отпуску.
П ас ты — это мази, содержащие свыше 25 % твердой фазы. Они характеризуются более плотной консистенцией. При температуре человеческого тела пасты лишь размягчаются, не плавясь, а потому могут более длительное время задерживаться на коже. В зависимос ти от назначения пасты подразделяются на дерматологические, зубо врачебные и зубные. Среди дерматологических паст, в свою очередь, различают лечебные и защитные.
Дерматологические пасты готовят путем смешивания порошко образных лекарственных веществ с расплавленной основой. Добав ления жидкостей для растирания твердых веществ следует избегать, так как это приводит к размягчению пасты. Нерастворимые лекар ственные вещества, входящие в пасту, растирают в мельчайший по рошок, смешивают в нагретой ступке и постепенно, при тщательном помешивании, добавляют к ним всю расплавленную основу.
Если количество входящих в состав пасты порошков очень вели ко (свыше 75 %), то может наблюдаться обращение фаз. Смесь на чинает рассыпаться вследствие того, что основа перестает быть сплошной фазой и превращается в мелкие частицы, прилипающие к частицам порошка, который превращается из дисперсной фазы в дисперсионную среду.
Rp.: Acidi salicylici 0,4
Zinci oxydi
Amyli a—a 5,0
Vaselini 10,0
Misce, fiat pasta
Da. Signa. Паста Лассара
Цинка оксид, кислота салициловая и крахмал не растворяются в воде и вазелине. Салициловая кислота при растирании образует пыль, раздражающую слизистые.
В выпарительной фарфоровой чашке на водяной бане расплавля ют вазелин. В подогретой ступке (до 50 °С) измельчают цинка оксид, смешивают с салициловой кислотой и частью расплавленного вазе лина (5,0 г). К полуохлажденной массе прибавляют по частям крах мал (крахмал при смешивании с горячим вазелином может обра зовывать крахмальный клейстер), затем остальное количество расплавленного вазелина и перемешивают до образования однород ной массы.
Пасты зубоврачебные. К этой группе лекарственных препаратов относят разные тестообразные смеси лекарственных веществ, наибо лее часто с маслянистыми жидкостями, которые должны иметь гус тую консистенцию.
Зубоврачебные пасты с точки зрения медицинского применения нельзя отнести к разделу мазей, так как они используются не для нанесения на кожу или слизистые, а вводятся в каналы зуба для умерщвления нерва, обезболивания, дезинфекции полости зуба. Од нако, исходя из физико-химических особенностей зубных паст, их консистенции, внутренней структуры и технологии, они целиком отвечают в этом отношении дерматологическим пастам, поэтому изу чаются в этом разделе.
Для приготовления зубоврачебных паст используются различные порошкообразные вещества, склеиваемые в тестообразную массу при помощи различных жидкостей (глицерин, гвоздичное масло, крео зот, реже — другие).
Основные условия получения зубоврачебных паст — максималь но тонкое измельчение порошкообразных компонентов и осторож ная дозировка жидкостей. Следует иметь в виду, что даже незна чительный избыток жидкостей приводит к получению мягких и мар ких продуктов. Чтобы избежать этого, целесообразно делить порош кообразные ингредиенты на 2 части и при избытке жидкости уплот нять массу порошками. Зубоврачебные пасты готовят в небольших стеклянных ступках или на толстых стеклянных пластинках при помощи узкого плоского шпателя или скальпеля.
Примером зубоврачебных паст являются: мышьяковистая, иодо-формная, трикрезоловая и др.
Rp.: Tricresoli 24,0
Formalini 6 ml
Boli albae 48,0 Glycerini ad 100,0 Misce, fiat pasta
Da. Signa. Паста зубная трикрезолформалиновая
Глину белую измельчают и смешивают с трикрезолом и форма лином, потом добавляют в 2—3 приема глицерин (22,0 г), переме шивая до образования однородной тестообразной массы.
Зубные пасты предназначены для ухода за зубами и полостью рта. Их приготавливают на парфюмерных фабриках.
Мази-эмульсии — это гетерогенные системы, которые состо ят из двух фаз и имеют поверхность раздела фазы и среды.
В их состав входят водные растворы или растворимые в воде ле карственные вещества, которые образуют с мазевой основой эмульсии, преимущественно типа В/М. В отличие от тритурационных, мази-эмульсии быстрее проникают в кожу, а лекарственные вещества, на ходясь в водной фазе, также оказывают более быстрое действие.
При приготовлении эмульсионных мазей исходят из количества жидкости, которое может поглотиться основой (табл. 25).
Таблица 25
Лекарственные вещества, легкорастворимые в воде и выпи санные в небольших количествах (до 5 %), растворяют в ми нимальном количестве воды. Если они выписаны в больших количествах, то их не растворяют в воде (за исключением кол ларгола, протаргола, танина), а вводят в мазь по типу суспен зии.
Сухие и густые экстракты вводят в состав мазей после предва рительного растирания их со спирто-водно-глицериновой (1:6:3) смесью.
При смешивании водных растворов лекарственных веществ с ос новой образуется эмульсионная система, которая подчиняется об щим законам, управляющим поведением эмульсий. Для образова ния стабильной эмульсионной системы необходимо применение эмульгатора, в качестве которого чаще всего используют ланолин.
Спермацет и воск применяют значительно реже, так как они об ладают слабыми эмульгирующими свойствами. Техника приготов ления эмульсионных мазей сводится к тщательному перемешива нию в ступке ланолина или другого эмульгатора с водным раствором лекарственных веществ до полного его поглощения, после чего при мешивают основу.
Мази-эмулъсии типа В/М.
Rp.: Kalii iodidi 5,0
Natrii thiosulfatis 0,1 Aquae purificatae 4,4 ml Lanolini anhydrici 13,5 Basis emulsionis 27,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для втираний
Калия йодид и натрия тиосульфат растворяют в воде и получен ный раствор эмульгируют ланолином безводным. К полученной эмуль сии добавляют при помешивании консистентную эмульсионную осно ву вода/вазелин (состав и приготовление см. с. 382—383). Мазь должна иметь желтоватый цвет.
Добавление натрия тиосульфата преследует цель связывания сво бодного йода, который может выделиться даже при непродолжитель ном хранении. Наличие бурой окраски мази указывает на выделение свободного йода, и в этом случае мазь для применения непригодна.
Если же в составе этой мази будет прописан йод, то ее готовят без добавления натрия тиосульфата.
Rp.: Novocaini 1,0 Kalii iodidi 0,5 Lanolini
Vaselini aaa 5,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи
Эмульсионная мазь типа В/М с легкорастворимыми веществами. В составе мази прописаны ингредиенты, очень легкорастворимые в воде.
Расчет: Воды очищенной (из ланолина водного): 100 % — 5,0
30 % — хх = 1,5 мл (30 кап.) Ланолина безводного 5,0 — 1,5 = 3,5 г Новокаин и калия йодид помещают в ступку и растворяют в 1,5 мл воды, входящей в состав ланолина водного (30 %), заменив его пос ле соответствующих расчетов ланолином безводным. Затем добавля ют 3,5 г ланолина безводного и эмульгируют водный раствор лекар ственных веществ. К полученной эмульсии прибавляют вазелин и перемешивают до образования однородной массы.
ППК
Дата № рецепта
Novocaini 1,0
Kalii iodidi 0,5
Aquae purificatae 1,5 ml (gtts XXX)
Lanolini anhydrici 3,5
Vaselini 5,0
m = 11,5
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Rp.: Protargoli 1,0 Lanolini 3,0
Vaselini 12,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на слизистую носа
Эмульсионная мазь типа В/М с протарголом, образующим колло идный раствор.
Протаргол вводят в мазь обязательно в виде золя, для чего внача ле растирают в ступке с небольшим количеством глицерина (на 1,0 г протаргола 6—8 капель глицерина), а затем — с водой. Если вода в рецепте не прописана, то для растворения протаргола используют воду, входящую в состав ланолина водного.
В данном случае в ступке растирают протаргол с 6—8 каплями глицерина, после чего его растворяют в воде (0,9 мл). Полученный раствор протаргола эмульгируют 2,1 г ланолина безводного, добав ляют вазелин и перемешивают до получения однородной массы.
Rp.: Collargoli 3,0
Aquae purificatae 1 ml
Lanolini 2,0
Vaselini 15,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для носа
Колларгол (3,0 г) растирают в ступке с водой (20 капель) и остав ляют на несколько минут, потом добавляют ланолин водный (2,0 г) и перемешивают до поглощения раствора, после чего добавляют ва зелин и смешивают до однородности.
Очень часто мази для носа, в том числе и водосодержащие, на значают на чистом вазелине. Так как эти мази плохо распределяют ся по влажной слизистой оболочке, необходимо рекомендовать вра чу введение 5—10 % ланолина. В случае необходимости введения в вазелиновую мазь значительных количеств водного раствора, добав ка ланолина может быть проведена без уведомления врача с обяза тельной отметкой в рецепте. Количество вазелина должно быть соот ветственно уменьшено.
Мази-эмульсии типа М/В являются преимущественно охлажда ющими мазями. Для них характерно высокое содержание воды или водных растворов, которые придают этим мазям мягкость, рыхлость. Будучи нанесенными на кожу, эти мази оказывают успокаивающее, охлаждающее действие, зависящее от испарения воды. Охлаждаю щие мази показаны при воспалительных процессах, острой и под-острой формах экземы, дерматитах. Действие эмульсионных мазей типа М/В сравнивают с действием влажных повязок.
Эмульсия типа М/В дает мазь, которая легко смывается с кожи водой, не оставляя жирных пятен. Кроме того, в эту мазь можно легко ввести значительное количество водорастворимых лекарствен ных веществ как ихтиол, а также маслянистых жидкостей, таких как деготь и др. Такие лекарственные средства в количестве до 10 % могут смешиваться с готовой основой, а в больших количествах — эмульгироваться. Эти мази отличаются от обычных специфической особенностью: при нанесении на кожу через сравнительно короткий промежуток времени (5—15 минут) образуют плотный, мягкий слой, к которому не прилипает и не загрязняется белье. Этот слой держит ся на коже достаточно долго.
Среди мазей-эмульсий типа М/В имеются и защитные мази. Эмуль гатором в них обычно являются мыла, образующиеся в процессе приготовления мази.
Rp.: Kalii carbonatis 1,0
Natrii tetraboratis 0,5
Olei Vaselini 15,0
Stearini 10,0
Aquae purificatae 70 ml Misce, fiat unguentum Da. Signa. Защитная мазь
В теплый водный раствор калия карбоната и натрия тетрабората тонкой струей при постоянном помешивании добавляют сплав стеа рина с маслом. При этом образуется калия стеарат и одновременно происходит загустение массы. После гомогенизации в ступке полу чается мягкая мазь, имеющая щелочную реакцию, которая при вти рании в кожу хорошо и легко впитывается в роговой слой эпидерми са. После испарения водной фазы на коже остается тончайшая пленка (мыльно-масляная), непроницаемая для органических растворите лей, смол, лаков, что послужило основанием для ее использования в качестве защитной мази.
Еще лучше в качестве эмульгатора применять триэтаноламин — сиропообразную бледно-желтую жидкость, смешивающуюся с водой, спиртом, глицерином и большинством органических растворителей. С жирными кислотами он легко дает мыла, которые входят в состав дерматологических мазей, усиливают проникающую способность ле карственных веществ. Эмульсии с триэтаноламином не раздражают кожу. Широко применяются в косметической промышленности (см. главу 33).
Эмульгирующими свойствами обладают также бентонитовые гли ны.
Rp.: Picis liquidae 3,0
Bentoniti 2,0
Aquae purificatae ad 30,0 Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на пораженный участок кожи
Деготь тщательно смешивают с бентонитом. При диспергирова нии дегтя частицы бентонита своими олеофильными участками при липают к каплям дегтя, гидрофильные же участки остаются при этом свободными. При последующем добавлении воды (частями, при непрерывном растирании) гидрофильные участки бентонита хорошо адсорбируют воду, масса при этом набухает, принимая мягкую ма зеобразную консистенцию.
Приготовление комбинированных мазей. Эти мази можно рас сматривать как мази смешанного типа, которые состоят из отдель ных типов мазей. Комбинированные мази — это сложные много компонентные мази, содержащие в своем составе несколъко лекарственных веществ с различными физико-химическими свой ствами, которые требуют приготовления различных типов ма зей: суспензий, эмулъсий, растворов, сплавов.
Приготовление комбинированных мазей регламентируется теми же правилами, которые предусмотрены в технологии отдельных ти пов мазей. При этом с учетом наличия образующихся комбинаций (например, мазь-суспензия и мазь-раствор или мазь-эмульсия и мазь-раствор и др.) возможна различная последовательность технологи ческих стадий, которая должна быть рациональной.
В аптечных условиях приготовление комбинированных мазей про водят в одной и той же ступке, при необходимости смещая получен ную ранее часть мази к носику или на стенку ступки. Поэтому, если в состав комбинированной мази входят лекарственные вещества, об разующие суспензионный тип мази, целесообразнее первой в ступке приготовить мазь-суспензию.
Существует два метода приготовления суспензионно-эмульсион ных мазей: сначала готовят суспензионную мазь, затем мазь-эмуль сию или наоборот (мазь-эмульсию, затем — мазь-суспензию) и полу чают комбинированную дисперсную систему.
При добавлении твердой фазы к готовой эмульсионной мази или при первоначальном смешивании ее с жирообразной мазевой осно вой частицы твердого вещества располагаются в мазевой основе ря дом с каплями эмульгированной фазы.
Возможен другой технологический вариант, при котором твер дая фаза, обладающая гидрофильностью, смачивается сначала во дой или водным раствором. При последующем смешении получен ной водной суспензии с мазевой основой получается комбинированная система — эмульсия водной суспензии в жировой среде. Частицы твердой фазы в этих случаях оказываются включенными внутрь эмульгированных капель водной фазы, распределенных в свою оче редь в жировой основе. В последнем случае часто получаются мази более активные в терапевтическом отношении, чем в первом случае. Таким образом, технология оказывает существенное влияние на те рапевтическую эффективность мази.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi Mentholi Protargoli Lanolini Vaselini
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для носа
1,0
0,15
1,0
2,0
8,0
В состав мази входят эфедрина гидрохлорид и протаргол, раство римые в воде, образующие мазь-эмульсию, и ментол, растворимый в основе, образующий мазь-раствор (в количестве до 5 %).
Вначале целесообразно приготовить мазь-раствор, а затем мазь-эмульсию. Учитывая, что растворять протаргол и эфедрина гидро хлорид вместе нежелательно (действие электролита на коллоидный раствор), мазь готовят следующим образом. В ступке растирают 0,15 г ментола с несколькими каплями вазелинового масла (0,15 г) и сме шивают с частью вазелина. Полученную смесь отодвигают к носику ступки. В ступку вносят эфедрина гидрохлорид и растворяют в 1/2 части воды (6 кап.), входящей в состав водного ланолина (30%). Полученный раствор эмульгируют частью безводного ланолина, сме шивают с раствором ментола в вазелине и отодвигают к носику ступ ки. Затем протаргол растирают с 6 каплями глицерина, растворяют в оставшейся воде (6 кап.), эмульгируют оставшимся количеством ланолина, смешивают с содержимым ступки и остатком вазелина до получения однородной массы.
0,1 0,2 0,3 2,0 8,0 20,0
Rp.: Ephedrini hydrochloridi Dimedroli Mentholi Zinci oxydi Lanolini
Vaselini 2
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для носа
Комбинированная мазь: по отношению к ментолу — мазь-рас твор, эфедрина гидрохлориду и димедролу (легкорастворимые в воде) — мазь-эмульсия, цинка оксиду (нерастворим ни в воде, ни в основе) — мазь-суспензия с содержанием твердой фазы более 5 %.
В фарфоровой выпарительной чашке на водяной бане расплавля ют около 1/3—1/4 части вазелина при температуре не выше 50 °С и в нем растворяют 0,3 г ментола. В теплую сухую ступку помеща ют 2,0 г цинка оксида и тщательно растирают с небольшим количе ством («1,0 г) раствора ментола в вазелине, затем добавляют осталь ной раствор ментола в вазелине и перемешивают до отсутствия отдельных видимых частиц цинка оксида. Полученную массу сни мают целлулоидной пластинкой со стенок ступки и помещают на край ступки (или сдвигают к носику). В освободившуюся ступку помещают 0,1 г эфедрина гидрохлорида и 0,2 г димедрола и раство ряют в 2,4 мл воды (30 %-ного ланолина водного). К раствору добав ляют 5,6 г ланолина безводного и смешивают до полного поглоще ния жидкой фазы. Полученную эмульсию тщательно смешивают с ранее приготовленной мазью-суспензией и оставшимся вазелином до получения однородной массы светло-желтого цвета с характер ным запахом ментола.
Rp.: Streptocidi 0,5
Bismuthi subnitratis 1,0
Basis polyaethylenoxydi 10,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь дерматологическая
Комбинированная мазь: мазь-раствор (по отношению к стрептоци ду) и мазь-суспензия (по отношению к висмута нитрату основному). Стрептоцид растворяется в полиэтиленоксидной основе, которая пред ставляет собой сплав ПЭО-1500 и ПЭО-400 в соотношении 3:7.
Основу сплавляют в фарфоровой чашке на водяной бане, в сплаве растворяют стрептоцид. В подогретой ступке растирают висмута нит рат основной сначала в сухом виде, а затем с частью раствора стреп тоцида в расплавленной основе. Постепенно по частям добавляют остаток раствора и перемешивают до охлаждения.
Комбинированной (суспензия и частично эмульсия) можно счи тать и мазь следующего состава:
Rp.: Kalii iodidi
Lanolini a—a 10,0 Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на ногтевую пластинку
Эта мазь применяется для лечения грибкового поражения ногтей (онихомикоза) и рассчитана на способность калия йодида разрых лять ногтевую пластинку. Технология мази следующая: калия йодид тщательно растирают в ступке с 3 мл воды очищенной (30 % от ла нолина водного). Затем к суспензии калия йодида и частично его раствора в воде примешивают при растирании 7,0 г ланолина без водного.
Типичными комбинированными мазями являются также мази, приготовляемые на эмульсионных основах. Они, как правило, при готовляются в условиях укрупненного производства. Однако при наличии готовых основ или доступных эмульгаторов они могут быть приготовлены и в условиях аптеки. Так, например, при наличии эмульгатора Т-2 можно приготовить консистентную эмульсию, а на ее основе — мази с разными дисперсными системами.
Rp.: Sulfuris praecipitati 100,0
Basis emulsionis 200,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Втирать в кожу
Мазь серная простая (ФС 42-1380—80). Комбинированная мазь на эмульсионной консистентной основе вода/вазелин.
Серу осторожно, но тщательно растирают в подогретой ступке, добавляют часть (50,0—60,0 г) основы и диспергируют. Затем добав ляют оставшуюся основу и тщательно перемешивают до получения однородной массы.
КОНЦЕНТРАТЫ И ПОЛУФАБРИКАТЫ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ МАЗЕЙ
Получение и внедрение в аптечную практику сухих концентра тов открывает возможность для ускорения отпуска мазей из аптек. В этом случае в качестве основы используют порошкообразные ве щества, легко набухающие в воде и образующие массы мазеобраз ной консистенции. Удобными для этой цели веществами оказались бентонитовые глины, алюминия гидроксид и некоторые другие вспо могательные вещества. Для получения мази к порошку следует до бавить рассчитанное количество воды и перемешать. Наиболее пол но этот вопрос изучен в случае применения бентонитов, например:
Rp.: Dimedroli 0,5
Bentoniti 10,0 Misce, fiat pulvis
Da. Signa. Смешать с равным количеством воды
Димедрол тщательно смешивают с бентонитом по правилам при готовления сложных порошков. При смешивании этого концентрата с водой получается мазь (паста) на гидрофильной основе, хорошо намазывающаяся и легко смывающаяся водой. На коже она засыха ет, не требуя дополнительной повязки.
Сухие концентраты мазей могут быть использованы в качестве присыпок на влажные раны благодаря высушивающему действию; они компактны, удобны при транспортировке и хранении.
К мазевым полуфабрикатам относятся мази, предварительно при готовленные в аптеках по часто повторяющимся в рецептуре пропи сям.
Наиболее часто в аптеках встречаются следующие полуфабрика ты-заготовки: 2 % ментоловая мазь, 10 % камфорная мазь, 10 % цин ковая мазь и др.
Rp.: Unguenti Zinci oxydi 3 % 10,0 Da. Signa. Наружное
Для приготовления мази по данной прописи следует смешать 3,0 г 10 % цинковой мази и 7,0 г вазелина.
При использовании полуфабрикатов, естественно, должны пол ностью соблюдаться соответствующие требования к приготовлению мазей, установленные нормативной документацией.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА МАЗЕЙ
Качество приготовленных мазей оценивают так же, как и других лекарственных форм, то есть проверяют документацию (рецепт, пас порт), упаковку, оформление, отсутствие расслаивания и механи ческих включений, отклонение в массе. Определение подлинности проводят визуально по внешнему виду и органолептическим при знакам (запах, цвет и др.), зависящим от свойств входящих в мазь лекарственных веществ и от использованных мазевых основ.
Однородность мазей определяют по величине частиц твердой фазы (ГФ XI). Для этого используют биологический микроскоп, снабжен ный окулярным микрометром МОБ-1 при увеличении окуляра 15х и объектива 8х. Цену деления окулярного микрометра выверяют по объект-микрометру для проходящего света (ОПМ). Пробу мази отби рают, как указано в статье «Отбор проб лекарственных средств», и она должна соответствовать не менее 5,0 г. Если концентрация лекарственных веществ в мазях превышает 10 %, то их разбавляют соответствующей основой до содержания около 10 % и перемешива ют. При отборе следует избегать измельчения частиц.
Методика определения. Из средней пробы мази берут навеску 0,05 г и помещают на необработанную сторону предметного стекла. Другая сторона предметного стекла обработана следующим образом: на середине его алмазом или каким-либо другим абразивным мате риалом наносят квадрат со стороной около 15 мм и диагоналями. Линии окрашивают с помощью карандаша по стеклу. Предметное стекло помещают на водяную баню до расплавления основы, при бавляют каплю 0,1 %-ного раствора судана III для жировых, углево дородных и эмульсионных основ типа В/М или 0,15 %-ного раство ра метиленового синего для гидрофильных и эмульсионных основ типа М/В и перемешивают. Пробу накрывают покровным стеклом (24x24 мм). Фиксируют его путем слабого надавливания и просмат ривают в четырех полях зрения сегментов, образованных диагона лями квадрата. Для анализа одного препарата проводят 5 определе ний средней пробы. В поле зрения микроскопа должны отсутствовать частицы, размер которых превышает нормы, указанные в частных статьях.
Определение рН мазей необходимо для контроля стабильности лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН сви детельствует об изменении физико-химических свойств последних.
Важным критерием качества мазей являются показатели струк турно-механических (реологических) свойств. Консистенция мазей влияет на процессы их приготовления и расфасовки, намазываемос-ти мазей и высвобождения из них лекарственных веществ.
Один из важных факторов, от которых зависит консистенция, — это предельное напряжение сдвига, характеризующее способность мази оказывать некоторое сопротивление при намазывании и эстру-зии (способности выдавливаться из туб, дозаторов и т. д.).
Важными реологическими характеристиками мазей являются пла стическая вязкость, которую можно определить на ротационном вис козиметре, а также пластическая прочность, определяемая на кони ческом пластометре.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества мазей представлена на схеме 14.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА МАЗЕЙ
Рецептурная пропись
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов, оформление рецептурного бланка
|
Проверка нормы |
Норма |
Поступить |
||
|
единоразового |
отпуска |
согласно |
||
|
отпуска |
завышена |
приказу |
||
|
лекарственных |
МЗ Украины |
|||
|
средств |
Подготовка лекарственных веществ
Подготовка вспомогательных веществ
Оптимальная технология мазей: гомогенных (плавление, растворение, смешивание), гетерогенных (растирание, растворение, сплавление, эмульгирование, смешивание)
Подготовка вспомогательных материалов
Опросный контроль (соответствие рецептов и ППК)
Органолептический контроль (проверка однородности и размера частиц в суспензионных мазях)
Физический контроль (отклонения в массе)
Химический контроль (выборочно)
Контроль при отпуске (оценка качества упаковки и оформления)
|
Подготовка |
Упаковка и оформление |
|
|
тароукупорочного |
к отпуску |
|
|
материала |
УПАКОВКА И ХРАНЕНИЕ МАЗЕЙ
В условиях аптек мази упаковывают в стеклянные, фарфоровые или пластмассовые банки емкостью от 10,0 до 100,0 г с навинчиваю щимися пластмассовыми или натягиваемыми крышками. Во всех случаях под крышку подкладывают пергаментную или парафиниро ванную бумагу или картонные прокладки с двусторонним полиэти леновым покрытием и соответственно оформляют мазь для отпуска. Мази и пасты, которые содержат вещества, изменяющиеся под вли янием света, отпускают в светонепроницаемых банках.
Готовые мази и пасты перено сят из ступки в банки с помощью шпателя и целлулоидной плас тинки, которой собирают мазь сначала с пестика, а затем со сте нок ступки (рис. 121, 122). Бан ки следует подбирать по объему мази. При заполнении банки ма зью не должно оставаться свобод ных пространств (пустоты), для чего необходимо вносить мазь отдельными порциями и уплот нять постукиванием дна банки о ладонь.
Необходимо отметить, что на ряду с несомненным достоин ством (химическая инертность, непроницаемость лекарственных веществ, паров воды, газов, возможность герметизации, доступность) банки из стекла имеют и недостатки: малая механическая прочность, неудобство транспортировки, трудоемкость мойки. Применяются так же пластмассовые банки из полистирола с крышками, однако, они непригодны для хранения мазей, содержащих в своем составе де готь, метилсалицилат, скипидар, камфору, фенол, эфирные масла.
Рис. 122. Собирание мази с пестика (а), наполнение баночки мазью (б)
Как известно, медицинская и парфюмерная промышленность ши роко используют тубы для отпуска средств мазеподобной консистен ции. Несмотря на то, что тубы более рациональны и гигиеничны, аптеки для отпуска экстемпоральных мазей их используют редко.
Преимущество отпуска мазей в тубах в том, что мази защищены от действия внешней среды, не загрязняются при использова нии; тубы легки, портативны.
Тубы бывают металлические
(оловянные, алюминиевые) и
пластмассовые. Для наполнения
их в условиях аптек можно ис-
пользовать небольшие настоль- Рис. 123. Настольная
ные тубонаполнительные машин- тубонаполнительная машинка
ки (рис. 123).
Они имеют цилиндрический корпус 2, заполняемый мазью, изготовленный из нержавеющей стали или твердого полимерного материала, внутри которого скользит поршень со штоком 3, выталкивающий мазь в тубу через мундштук 1, укрепляемый на крышке корпуса или отлитый вместе с крышкой. После напол нения тубы подвергаются вальцовке и клеймению также с помощью малогаба ритных устройств. По существу практически почти весь процесс приготовления мазей в условиях аптек может быть механизирован (см. главу 10).
В некоторых случаях при назначениях резорбтивных мазей, со держащих ядовитые вещества, возникает необходимость точной дозировки лекарственного препарата. С этой целью мази отпускают в градуированных патронах, закрытых с одной стороны подвижным поршнем. Путем перемещения поршня разделяют мази на необходи мые дозы. В заводском производстве возможно заключение отдель ных доз мази в оболочки из масла какао, сформированных в виде отдельных шариков.
Стойкость различных мазей зависит от многих условий: физико-химических свойств лекарственных веществ и основы, чистоты вхо дящих в состав мази компонентов, условий хранения мази (темпера туры, света, влажности и т. п.), вида тары и упаковки. Обычно менее стойкими являются мази, приготовленные на эмульсионных осно вах, гидрофильных гелях.
Эмульсионные мази при высоких и низких температурах могут расслаиваться, в суспензионных мазях возможны процессы седи ментации твердой фазы. При повышенной температуре быстро вы сыхают мази, приготовленные на гелях МЦ, ЫаКМЦ, возможно сни жение активности лекарственных веществ, повышение микробной контаминации и т. д. Поэтому для отдельных видов мазей устанав ливают индивидуальные сроки хранения.
В соответствии с указаниями ГФУ все мази следует хранить в прохладном, защищенном от света месте в хорошо укупоренных банках.
Мази заводского производства хранят в соответствии с маркиров кой до двух и более лет. Мази, приготовленные в аптеках, — не более 10 дней при температуре не выше 25 °С или в холодильнике (3—5 °C). 0,2 % фурацилиновую мазь хранят при температуре не выше 25 °С — 2 суток, а при температуре 3—5 °С — 30 суток.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ МАЗЕЙ
К направлению совершенствования относится расширение ассор тимента основ для мазей и их целенаправленный выбор в зависимо сти от назначения мази. В качестве примера можно привести мазь «Нитронг», в которой основа (парафин, цетанол, оксипропилцеллю-лоза, вазелин) способствует равномерному всасыванию нитроглице рина кожей. Мазь оказывает пролонгированное действие и назнача ется как дополнительное средство в сочетании с перорально применяемыми препаратами для профилактики приступов стенокар дии.
Для воздействия лекарств на локальные процессы в прямой киш ке или на организм в целом перспективно применение ректальных мазей, так как при этом лекарственные вещества легко и быстро всасываются.
Приведенные примеры не ограничивают дальнейшего совершен ствования мазей. Перспективными также могут оказаться мази, фик сированные на бумаге, приготовленные по типу горчичников.
Совершенствование технологии мазей и их качества проводят и по таким направлениям, как:
повышение химической, физической, микробиологической устойчивости основ и мазей;
разработка доступных и объективных методов оценки каче ства мазей;
— совершенствование упаковки;
разработка и внедрение элементов малой механизации при при готовлении мазей в условиях аптек;
расширение ассортимента и унификация рецептуры мазей и паст.
Основные направления развития мазей можно разделить на сле дующие этапы:
- Изучение биологических процессов, происходящих во время воздействия лекарственного средства на поврежденную и неповреж денную кожу.
- Создание мягких лекарственных форм с контролируемым воз действием и высвобождением лекарственных средств, которые обес печивают ожидаемый терапевтический эффект в определенном мес те и в ожидаемое время.
- Поиск носителей, обеспечивающих доставку лекарственных средств к месту заболевания.
Глава 23
СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA)
ХАРАКТЕРИСТИКА СУППОЗИТОРИЕВ
Ш Суппозитории — твердые при комнатной температу ре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температу ре тела дозированные лекарственные формы.
Название «суппозитории» — собирательный термин, присвоено группе лекарственных форм, предназначенных для введения в легко доступные полости тела, естественные каналы и патологические от верстия. Лат. suppositorius означает подставной, происходит от supponere — подкладывать.
Суппозиторные лекарственные формы известны еще из древности. С техноло гической точки зрения в истории суппозиториев различают: первый период — время до введения масла какао в качестве суппозиторной основы (примерно до XVIII в.), второй — время его безраздельного преобладания в качестве основы (примерно до конца второго десятилетия XX в.) и третий — время широких поис ков, заменителей масла какао (настоящее время). Такая периодизация в истории суппозиториев вполне естественна и необходима, так как, с одной стороны, свой ства, введение суппозиториев, главным образом, определяются основой, а с дру гой,— характер применяемой основы в целом обусловливается развитием фарма ции и медицины, успехами в области создания лекарственных препаратов и их внедрением в практику.
В последние годы в нашей стране увеличился промышленный выпуск и номенклатура суппозиториев. Выпускаются суппозитории с ихтиолом, экстрактом красавки, нистатином, метилурацилом, пи-роксикамом, димедролом. В суппозиториях назначают стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, различные витамины, ан тибиотики, алкалоиды, производные фенотиазина, пиразолона и др.
Возросло значение ректальных суппозиториев как средства быст рой доставки лекарственных веществ в случаях, угрожающих жиз ни. Выпускаются суппозитории для купирования гипертонических кризов, спазма кровеносных сосудов и бронхов, быстрого восстанов ления сердечного ритма и расстройства дыхания. В ряде случаев лекарственные вещества, введенные в виде суппозиториев, поступа ют в кровь быстрее, чем при подкожном введении, и оказывают те рапевтический эффект в меньших дозах (эстрогенные гормоны). Пер спективность этой лекарственной формы становится более очевидной, если учесть, что некоторые лекарственные вещества, принятые внутрь, инактивируются пищеварительными соками, травмируют желудочно-кишечный тракт.
В зависимости от места введения различают суппозитории:
ректальные (свечи — suppositoria rectalia), предназначенные для введения в прямую кишку;
вагинальные (шарики — suppositoria vaginalia), предназначен ные для введения в вагину;
палочки (bacilli), предназначенные для введения в фистуль ные ходы, мочеточник, канал шейки матки, слуховой проход и т. п.
Ректальные суппозитории могут иметь форму конуса, цилиндра с за остренным концом (или сигары), тор педы, то есть тела с заостренным концом и утолщением посредине (рис. 124). Длина их должна быть от 2,5 до 4 см, а максимальный диаметр 1,5 см, масса допускается в пределах от 1,0 до 4,0 г, для детей — от 0,5 до
1,5 г.
Вагинальные суппозитории могут быть сферическими (шарики) — glo-buli, яйцевидными (овули) — ovula или в виде плоского тела с закруглен ным концом (пессарии) — pessaria, происходящее от латинского слова pessarium, что означает кольцо, кото рое служит для удержания смещен ной матки. Масса их должна нахо диться в пределах от 1,5 до 6,0 г. Палочки имеют форму цилиндра с заостренным концом и диа метром не более 1 см. Длина палочек обычно не превышает 10 см, а масса должна быть от 0,5 до 1,0 г.
Геометрическая форма свечи имеет важное значение, так как от формы зависит скорость ее введения. При введении в прямую киш ку свеча должна преодолеть рефлекторное сопротивление сфинкте ра, который закрывает анальное отверстие. Если свеча конической формы, то по мере введения сопротивление сфинктера увеличивает ся и это нарастающее сопротивление действует на свечу до момента полного ее углубления. На свечу цилиндрической формы противо действуют мышцы только при вхождении заостренной ее части, так как после этого диаметр ее до самого конца одинаков. При введении сигаровидной свечи сопротивление ощущается до момента углубле ния самой широкой части, после чего благодаря рефлекторному сжи манию и силе инерции свеча быстро сама входит в прямую кишку. Самая рациональная ректальная форма — форма торпеды (сигары). Из всех приведенных выше вагинальных форм более рациональной являются пессарии, так как при одной и той же массе они имеют сравнительно большую поверхность, чем овули, а тем более шарики, поэтому и переходят из твердого состояния в жидкое гораздо быстрее.
Несмотря на то, что суппозиторные лекарственные формы имеют различное назначение и место введения, все они имеют общую харак терную особенность: при комнатной температуре представляют собой твердые тела, а в месте использования превращаются в жидкость. На этом свойстве суппозиториев основывается их медицинское назначе ние, так как их твердость дает возможность преодолеть рефлекторное сопротивление мышц, тканей природных и патологических каналов, а образующаяся жидкость обеспечивает равномерное распределение по слизистой не только основы, но и включенных в нее лекарствен ных средств, которые действуют как местно, так и резорбтивно.
Вагинальные суппозитории прописывают в основном с целью ме стного воздействия: дезинфицирующего, вяжущего, прижигающего, анестезирующего, противозачаточного. Ректальные суппозитории рас сматривают как лекарственную форму не только для местного, но и резорбтивного действия при нарушении сердечно-сосудистой деятель ности, нервно-психических расстройствах и т. д. Применение в после дних случаях объясняется быстротой воздействия лекарственных ве ществ, назначенных в виде суппозиториев. Лекарственные средства всасываются в нижней части прямой кишки через лимфатическую и венозную системы малого таза, причем они поступают непосредствен но в кровеносное русло (минуя печень) через средние и нижние гемор роидальные вены. Считается, что по быстроте действия лекарствен ных веществ суппозитории могут конкурировать с лекарственными формами для внутримышечных инъекций. Поэтому при приготовле нии суппозиториев необходимо проверять дозы ядовитых и сильнодей ствующих веществ, точно так же как и в лекарственных формах для внутреннего или инъекционного применения.
С физико-химической точки зрения суппозитории следует рас сматривать как дисперсные системы, состоящие из дисперсионной среды (основы) и дисперсной фазы (различные лекарственные сред ства в твердом и жидком состоянии). В зависимости от свойств ле карственных средств суппозитории могут образовывать различные дисперсные системы. Гетерогенные системы образуются в случаях, когда лекарственное вещество распределяется в основе по типу сус пензии или эмульсии, гомогенные — когда лекарственное вещество растворяется в основе.
Требования, предъявляемые к суппозиториям. Помимо указан ной формы и массы, отклонения в массе суппозиториев не должны превышать ±5 %. Содержащиеся в них лекарственные вещества дол жны быть точно дозированы. Масса основы для суппозиториев, ука занная в рецепте, не должна уменьшаться без согласования с вра чом, так как это приводит к повышению концентрации действующих веществ в суппозиториях. Суппозитории должны иметь правильную и соответственно одинаковую форму, однородную массу, достаточ ную твердость (механическую прочность) и плавиться при темпера туре тела. Суппозиторная масса должна быть однородна, без вкрап лений, мраморности и блесток.
СУППОЗИТОРНЫЕ ОСНОВЫ
Для приготовления суппозиторных лекарственных форм должны использоваться основы, имеющие специфические особенности. К суп-позиторным основам предъявляются следующие требования:
— должны быть достаточно твердыми при комнатной температу ре и плавиться (или растворяться) при температуре не выше, чем 37 °С, то есть должны иметь способность резко переходить от твердого состояния к жидкости, минуя стадию размягчения — мазе-видную стадию, обладать достаточной вязкостью, отсутствием запа ха, обеспечивать максимальный контакт между лекарственными ве ществами и слизистой оболочкой;
должны быть химически и фармакологически индифферент ными, не обладать раздражающим действием и не изменяться под действием внешних факторов (света, тепла, влаги, кислорода возду ха, микроорганизмов);
должны легко приобретать соответствующую форму, смеши ваться с возможно большим количеством лекарственных веществ, не взаимодействовать с ними и быть стойкими при хранении;
должны легко высвобождать лекарственные вещества, способ ствовать проявлению их фармакологического действия, что зависит как от свойств основ, так и от способа введения лекарственных ве ществ в основу;
должны обладать соответствующими реологическими показате лями и оптимальными структурно-механическими свойствами.
Качество основ определяется по НТД.
При проверке качества жировых основ предусматривается опре деление температуры плавления, кислотного и йодного чисел (они не должны превышать установленных для этих основ значений), ис пытания на отсутствие посторонних примесей. Весьма важное зна чение для качества основ имеют их твердость и пластичность, от которых зависит удобство введения приготовленных на этих осно вах суппозиториев. Для определения твердости жировых основ пользуются прибором Осминина, который показывает величину на грузки в г/см, необходимую для того, чтобы брусок масла стандарт ной величины был разрезан проволокой диаметром 0,25 см в тече ние 1 минуты. С этой целью может быть использован «пенетрометр», при применении которого измеряется глубина погружения в масло стандартного конуса определенного веса в течение установленного времени, а также «твердометр» и некоторые другие приборы.
В настоящее время для приготовления суппозиториев применя ется обширный ассортимент основ, различающихся по физико-хи мическим свойствам, которые можно разделить на 2 группы: гидро фобные и гидрофильные.
Гидрофобные основы. В качестве гидрофобных основ применяют масло какао, сплавы масла какао с парафином и гидрогенизирован-ными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир типа А и Б, ланоль, сплавы гидрогенизирован-ных жиров с воском, твердым парафином и другие основы, разре шенные для медицинского использования.
Масло какао (Oleum Cacao seu Butyrum Cacao) получают способом го рячего прессования из поджаренных и очищенных семян шоколадного дерева, фильтруют и разливают в формы. После остывания оно представляет собой гус тую однородную массу светло-желтого цвета со слабым ароматическим запахом и приятным вкусом.
Впервые масло какао применил в 1766 г. французский аптекарь Антуан Бом. При комнатной температуре это твердый продукт, в химическом отноше нии характеризуется содержанием смешанных триглицеридов: тристеарина, три-пальмитина, триолеина, трилаурина, триарахина. Имеет резко выраженную тем пературу плавления (30—34 °С), смешивается с различными лекарственными веществами. При добавлении небольшого количества ланолина безводного превра щается в пластичную массу. Ему свойственны полиморфизм и связанное с ним непостоянство температуры плавления. При хранении масла какао при темпе ратуре выше 10 °С оно подвергается фазовым превращениям, ведущим к образо ванию стекловидной модификации, плавящейся при температуре 24—26 °С (суп позитории будут деформироваться в руках больного). Наиболее стабильной (из существующих a, b1 и b форм) является b модификация масла какао.
Кроме этого следует отметить, что при нагревании выше температуры плав ления (35 °С) оно трудно затвердевает. Поэтому его используют в основном толь ко для метода ручного выкатывания и прессования суппозиториев.
Масло какао содержит до 30 % олеиновой кислоты, что является причиной его прогоркания (белеет и постепенно теряет ароматность). Его трудно использо вать в жаркое время года: оно плохо эмульгирует воду и водные растворы (всего 4—5 %). Масло какао содержит жизнеспособные микроорганизмы, поэтому све чи, которые содержат растворы лекарственных средств, плесневеют, а лекар ственные средства разлагаются.
Масло лавра черешчатого (Oleum Cinnamomi pedunculati) полу чают из ядер плодов лавра. Оно представляет собой массу желтоватого цвета твердой консистенции, приятного ароматического вкуса, тает во рту, занимает по качеству промежуточное место между кокосовым маслом и маслом какао. Температура плавления 34—35 °С. Очень важно, что при этой температуре мас ло, минуя мазеподобную консистенцию, сразу переходит в жидкое состояние. Масло лавра черешчатого в виде суппозиториев имеет такие же свойства, как и масло какао.
Масло кориандровое (Oleum Coriandri) получают как побочный про дукт из остатков семян после отгонки эфирного масла. В жирном кориандровом масле содержится около 50 % плотной части, которая состоит из триглицеридов петрозелиновой кислоты, имеющей температуру плавления 30—31 °С. Масло может быть использовано как суппозиторная основа в качестве заменителя мас ла какао. Из растений семейства зонтичных, кроме кориандрового масла, выде лены и изучены жирные масла тмина, аниса. Твердая их часть состоит в основ ном из триглицеридов петрозелиновой кислоты, которая содержится в количестве около 20%, температура плавления их 29—31,5 °С. По физико-химическим и другим свойствам перечисленные масла приближаются к кориандровому, по этому могут быть использованы в качестве суппозиторных основ.
Гидрогенизированные жиры. Как заменители масла какао ши роко применяются сплавы гидрогенизированных жиров с жироподобными ве ществами, эмульгаторами или углеводородными продуктами.
Такие вещества, как воск, парафин и спермацет, применяются для повыше ния температуры плавления сплавов, а ланолин, лецитин, холестерин и другие — для улучшения смешиваемости полученных сплавов с водой.
Экспериментально установлено, что добавление 8 % гидрогенизированного жира (температура плавления 46 °С) и 4 % парафина (температура плавления 56 °С) повышают плавкость массы на 2—3 °С, а твердость ее увеличивается в 2— 3 раза. Замена парафина воском не дает нужного результата вследствие своеоб разной вязкости воска.
Впервые сплав гидрогенизированных жиров с 4 % парафина под названием бутирол предложен в 1934 г. А. Г. Босиным. В настоящее время основа бутирол состоит из 50 % гидрогенизированных жиров, 20 % парафина, 30 % масла ка као (ВФС 42-836—73), имеет точку плавления 37 °С и твердость по отношению к маслу какао 66,5 %.
Из гидрогенизированных жиров наиболее часто применяют саломас, имею щий температуру плавления 32—34 °С, получаемый путем гидрогенизации хлоп кового или подсолнечного масла и последующей очистки. Гидрогенизирован-ные жиры наряду с ГФ XI приняты в качестве суппозиторных основ многими фармакопеями мира. Например, Швейцарской фармакопеей принято гидриро ванное арахисовое масло, Британской — гидрированное подсолнечное масло и т. д.
Гидрогенизированные жиры с добавками ПАВ. Эта группа суппозиторных основ в настоящее время приобретает наибольшую популярность. Например, Ю. А. Благовидова, И. С. Ажгихин установили, что сплав гидрированного мас ла хлопкового с 4—5 % эмульгатора Т-2 (ГХМ-5Т) по своим свойствам не усту пает маслу какао и имеет некоторые преимущества за счет содержания эмульга тора Т-2, который способствует поглощению водных растворов и усиливает всасывание лекарственных веществ. Основа рекомендована при приготовлении суппозиториев методом выливания с различными веществами: норсульфазолом, сульфадимезином, натрия сульфапиридазином, натриевой солью новобиоцина и др. А. И. Тенцовой, В. В. Сергеевым предложена суппозиторная основа — сплав гидрогенизированного масла арахисового с 3 % эмульгатора Т-2 или с 3 % эмуль гатора пропиленгликоля моностеарата.
Продукты термического фракционирования жиров и гидрогенизатов. В основе производства этих продуктов лежит выделе ние из природных или гидрогенизированных жиров по химическому или темпе ратурному признаку узких фракций глицеридов, близких по свойствам к маслу какао. Первая основа такого типа — себувинол (Sebuvinolum) представляет собой фракцию говяжьего жира, который имеет твердость масла какао и температуру плавления 36—37 °С. Имеет существенные недостатки — быстро прогоркает, дает малопластичную суппозиторную массу. Эта основа используется для приготовле ния суппозиторных лекарственных форм методом выливания. И. С. Ажгихиным предложены ацетонорастворимые фракции гидрогенизатов говяжьего жира и пальмоядрового масла. После удаления ацетона получают твердые продукты, к которым добавляют для получения основы один из эмульгаторов: Т-2 в коли честве 3 %, пропиленгликольмоностеарат (ПГМС) — 5 или 10 %, сахароглицери-ды (СГ) — 0,5 %, дистеарат сахарозы (ДСС) — 0,5 %.
Жирные и жироподобные основы в зависимости от их состава имеют раз личную вязкость и пластичность, от которых зависит использование того или иного метода приготовления суппозиторных лекарственных форм. Основы, ко торые содержат жиры, могут прогоркать. Многие лекарственные средства хуже адсорбируются из жирных и жироподобных основ, имеют наименьшую актив ность и частично выводятся из каналов вместе с основой.
К гидрофобным основам относятся продукты направленной этерификации высокомолекулярных спиртов с жирными кислотами, получаемые полусинте тическим путем. Из эфиров глицерина наиболее интересны эфир глицерина и лауриновой кислоты, эфир фталевой кислоты и высокоатомных спиртов и др.
Имхаузен (Imhausen Н), или витепсол (Witepsol Н), — это импорт ная патентованная основа (ФРГ), состоит из триглицеридов лауриновой и стеа риновой кислот. Эмульгатор — моноглицериновый эфир лауриновой кислоты. Температура плавления 33,5—35,5 °С. Время полной деформации суппозитори ев в пределах 15 минут.
Л а зу пол (Lasupolum G) включен как основа в фармакопеи ряда зарубеж ных стран. Он представляет собой смесь эфиров кислоты фталевой с высшими спиртами, например, цетиловым, и свободных спиртов. Температура плавления 34—37 °С. Время полной деформации в пределах 15 минут.
Л а н о л е в а я о с н о в а имеет следующий состав:
Ланоль 60,0 (80,0)
Жир гидрогенизированный 20,0 (10,0)
Парафин 20,0 (10,0)
Получается путем сплавления входящих ингредиентов.
Ланоль — смесь сложных эфиров фталевой кислоты с высокомолекулярны ми спиртами кашалотового жира. Это твердая воскообразная масса желто-буро го цвета, своеобразного запаха. Температура плавления 35,5—37,5 °С. Ланоль используют для приготовления суппозиториев методом выливания.
Т в е р д ы й ж и р. В аптечной практике используют твердый жир типа А и Б. Твердый жир типа А содержит 100 % твердого кондитерского жира. Реко мендуется для приготовления суппозиториев методом выливания, в которые входят липофильные (растительные масла, масляные растворы) и порошкооб разные вещества в количестве до 15 %. Твердый жир типа Б содержит 95— 99 % твердого кондитерского жира и 1—1,5 % моноглицерида стеариновой кис лоты (эмульгатор Т-1 или эмульгатор № 1). Рекомендуется для приготовления суппозиториев с водожиронерастворимыми порошкообразными веществами и жидкими экстрактами.
Гидрофильные основы. В качестве гидрофильных основ исполь зуют: желатино-глицериновые и мыльно-глицериновые гели, спла вы полиэтиленоксидов различной молекулярной массы и другие, раз решенные к медицинскому применению.
Процесс всасывания лекарственных средств из этих основ проис ходит независимо от температуры их плавления, так как всасыва ние обусловлено лишь быстротой диффузии лекарственных средств из основы и скоростью растворения самих основ. Эти основы могут применяться для приготовления свечей, шариков и палочек только методом выливания.
Желатин о-г лицериновая основа (Massa gelatinosa) состоит из жела тина, глицерина и воды, которые в разных фармакопеях прописываются в раз личных соотношениях. Содержание желатина в основе может варьировать в пре делах от 10 % (Франция) до 20 % (Венгрия). Плотность желатино-глицериновой основы зависит от количества желатина: чем его меньше, тем основа мягче и пла вится быстрее. От количества глицерина зависит степень высыхания основы, осо бенно при длительном хранении: чем больше глицерина, тем высыхание ее про исходит медленнее. Поэтому в зависимости от требований, предъявляемых к основе, меняют количество входящих в нее составных частей. Она хорошо поглощает ве щества, растворимые в воде и глицерине. Официнальная пропись желатино-глице риновой основы: желатина — 1 часть, воды — 2 части, глицерина — 5 частей.
Приготовление основы: измельченный желатин заливают водой очищенной комнатной температуры и оставляют набухать на 30—40 минут, после чего до бавляют глицерин и нагревают до образования прозрачной однородной массы. Готовой основы должно быть получено 8,0 г.
Желатино-глицериновая основа имеет ряд недостатков. Вследствие малой механической прочности она чаще всего используется для приготовления ваги нальных суппозиториев. При введении значительного количества электролитов наблюдается явление синерезиса. Студни также несовместимы с кислотами, щелочами и вяжущими средствами. Желатин с солями тяжелых металлов обра зует нерастворимые продукты. При хранении желатино-глицериновая основа быстро высыхает и плесневеет, так как она является хорошей средой для разви тия микроорганизмов.
Мыльно-глицериновая основа (Massa sapo-glycerinata) представляет собой раствор мыла в глицерине. Готовят эту основу различными методами в за висимости от исходных составных частей и их количества. Австрийская и Поль ская фармакопеи рекомендуют готовить мыло из кислоты стеариновой и натрия карбоната. По фармакопеям других стран (США, Венгрия, Голландия) основы получают путем сплавления готового медицинского мыла с глицерином. В Вен герской фармакопее приведена следующая пропись: мыла медицинского — 10 частей, глицерина — 90 частей, воды — 10 частей.
Официнальная пропись мыльно-глицериновой основы по ГФ X на 20 суппо зиториев имеет следующий состав: глицерина 60,0 г, натрия карбоната (крис таллического) 2,6 г, кислоты стеариновой 5,0 г.
Приготовление основы: в 60,0 г глицерина растворяют при нагревании на водяной бане 2,6 г натрия карбоната, затем небольшими порциями добавляют 5,0 г стеариновой кислоты. Смесь упаривают до 66,0 г, образуется натронное мыло — C17H35COONa:
Ыа2СО3 • 10H2O + 2C17H35COOH = 2С17Н35СОО№ + СО2 + H2O
Как следует из приведенного уравнения, для нейтрализации 5,0 г кислоты стеариновой требуется
: = 2, 51 г кристаллического натрия карбоната.
568,6
Перемешивают до удаления углекислого газа и исчезновения пены, затем массу разливают в формы с таким расчетом, чтобы каждая свеча содержала 3,0 г глицерина.
Можно также применять в качестве основы для суппозиториев 8—10 %-ный раствор мыла в глицерине, что более рационально и просто для приготовления. Готовят сплавлением медицинского мыла, состоящего главным образом из сте-арата и пальмитата натрия с глицерином. При этом получаются достаточно плот ные студни.
Свечи, полученные на мыльно-глицериновой основе (мыльца), имеют значи тельную гигроскопичность и, как правило, используются без добавления дру гих лекарственных средств. Они оказывают слабительное действие, что связано с местным раздражающим действием, вызывающим рефлекторную перисталь тику кишечника. При отпуске свечи следует заворачивать в фольгу.
Синтетические основы. Из водорастворимых синтетических основ в отечественной практике так же, как и за рубежом, используют продукты раз личной степени полимеризации окиси этилена, которые имеют полную физио логическую индифферентность. Известно, что твердые полимеры окиси этилена используют в Германии под названием «Postonal», а мягкой консистенции — «Postonal В», во Франции они называются «Scurol», США выпускают «Carbowax», который приближается по температуре плавления к постоналу и плавится при температуре человеческого тела.
Полиэтиленоксидные основы. О получении полиэтиленоксидов, их свой ствах и применении в качестве основ для мазей упоминается выше (см. с. 291). Сочетая между собой различные по консистенции полиэтиленоксиды, можно получить основы с нужными структурно-механическими свойствами. В зависи мости от температуры плавления, степени полимеризации, молекулярной мас сы, твердости и других свойств ПЭО могут быть использованы не только как мазевая основа, но и в качестве основы для суппозиториев.
Полиэтиленоксидные основы характеризуются рядом положительных свойств:
они способны растворяться в секретах слизистых, что позволяет устранить необходимость подбора веществ с точно заданной температурой плавления;
полностью отдают включенные в них лекарственные средства и не раз дражают слизистые;
сохраняются длительный срок, не изменяются и не создают среду для развития микроорганизмов;
при приготовлении суппозиторных лекарственных форм можно исполь зовать методы прессования и выливания;
могут быть использованы в субтропических районах, так как хорошо переносят температурные колебания;
суппозитории из полиэтиленоксидов имеют хороший товарный вид, срав нительно дешевы;
— процесс приготовления легко автоматизируется. Недостатки полиэтиленоксидных основ:
несовместимость с большим количеством лекарственных веществ (фенол, резорцин, танин, салицилаты, йодиды, бромиды, соли ртути, висмута, серебра и др.);
медленная и неполная растворимость в прямой кишке, следовательно, медленная и непостоянная скорость всасывания лекарственных веществ;
полиэтиленоксиды притягивают влагу из окружающих тканей и раство ряются в ней, что вызывает антифизиологический экзоосмос (обезвоживание слизистых оболочек), неприятные ощущения в прямой кишке;
— растворы ПЭО обладают малой вязкостью и способны вытекать из полости. В связи с указанными недостатками использование полиэтиленоксидов в
качестве основ для ректальных суппозиториев сократилось. Однако они нахо дят применение для вагинальных форм. В литературе для приготовления суп-позиторных основ можно встретить различные комбинации ПЭО. Hаиболее оп тимальным составом считают: ПЭО-400 60 %, ПЭО-4000 20 %, ПЭО-1500 20 %. Применяют и другие соотношения. Основы получают путем сплавления ингре диентов на водяной бане.
При приготовлении суппозиториев в качестве консервантов, эмульгаторов, загустителей и др. могут применяться бутилокситолуол, бутилоксианизол, ли монная кислота, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстяного воска, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для медицинского применения.
ПРОПИСЫВАНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ
Суппозитории прописывают в рецептах двумя способами: распре делительным и разделительным. Разделительный способ прописы вания применяется крайне редко.
1. Распределительный способ — количество лекарственных средств прописывают из расчета на одну свечу или шарик и дается указание, сколько их необходимо приготовить.
Количество основы обозначают (q.s.) или указывают ее количе ство.
Rp.: Tannini 0,2 Amyli 0,3 Olei Cacao 2,0 Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 10 Signa. По 1 свече 2 раза в день
Rp.: Anaesthesini 0,05 Xeroformii 0,1 Olei Cacao q.s., ut fiat globulus vaginalis Da tales doses № 6 Signa. По 1 шарику 2 раза в день
2. Разделительный способ — количество лекарственных средств
прописывают из расчета на всю массу и дается указание, сколько
свечей или шариков приготовить из этой массы.
Rp.: Tannini 2,0 Amyli 3,0 Olei Cacao 20,0
Misce, fiant suppositoria № 10 Signa. По 1 свече 2 раза в день
3. Количество лекарственных средств в палочках прописывают
аналогично свечам и шарикам, однако, количество основы не обо-
значают, а указывают размеры (длина и диаметр) палочек и их ко-
личество.
Rp.: Iodoformii 0,1
Olei Cacao q.s.,
ut fiat bacillus longitudine 5 sm
et diametro 5 mm
Da tales doses № 6 Signa. Вводить в мочеточник
по 1 палочке 2 раза в день
ТЕХНОЛОГИЯ СУППОЗИТОРИЕВ
Суппозитории представляют собой как гомогенные, так и гетеро генные дисперсные системы, поэтому главная технологическая за дача состоит в том, чтобы максимально диспергированные лекар ственные средства равномерно распределить не только в суппозитор-ной массе, а и в каждой свече, шарике или палочке, придав им необходимую геометрическую форму.
Если масса свечи в рецепте не указана, то в соответствии с указа ниями ГФ XI их готовят весом 3,0 г. В детской практике массу све чи обязательно указывают в рецепте.
Если не указана масса вагинальных суппозиториев, то их готовят весом не менее 4,0 г. Размер палочек должен быть указан в рецепте.
Методы приготовления суппозиториев. Суппозитории могут быть приготовлены тремя методами: выкатыванием (ручное форми рование), выливанием в формы и прессованием.
Использование того или иного метода зависит от свойств основы, ее способности давать пластичные массы, скорости застывания пос ле расплавления, текучести под давлением. Для получения суппози ториев методом выкатывания используют только масло какао или его заменители; прессованием — масло какао, бутирол, ПЭО (при прессовании многие из них размягчаются); выливанием — водорас творимые и все жировые основы (кроме масла какао, которое при нагревании переходит в легкоплавкую модификацию).
В процессе технологии суппозитории могут легко загрязняться микроорганизмами, поэтому при их приготовлении необходимо об ращать особое внимание на строгое выполнение санитарных правил (чистота рук и применяемых приборов, предохранение суппозитор-ной массы от попадания микроорганизмов, пыли и т. д.). Дотра гиваться к массе непосредственно руками не рекомендуется, при необходимости ее берут с помощью кусочка целлофана или парафи нированной бумаги.
Введение лекарственных веществ в суппозитории зависит от характера основы, количества и физико-химических свойств вводи мых лекарственных веществ и прежде всего от их растворимости в основе.
Введение лекарственных веществ в гидрофобные основы:
1. Лекарственные вещества, растворимые в основе (камфора,
хлоралгидрат, фенол, фенилсалицилат, тимол, анестезин и др.),
в зависимости от их количества растворяют в части или во всем ко-
личестве расплавленной основы. Если же указанные вещества вво-
дятся в больших количествах, то образуются эвтектические сплавы
с пониженной температурой плавления. Наиболее сильно снижают
ее хлоралгидрат, камфора и фенол. В этих случаях необходимо до-
бавлять вещества в количестве 4—5 % от массы жировой основы,
которые повышают температуру плавления массы до 36—37 °С. Та-
кими уплотнителями являются парафин, воск, спермацет и др. Если
в состав суппозиториев входит фенол, то его берут в кристалличес-
ком виде и растворяют в части расплавленной жировой основы (во
избежание прижигающего действия).
Следует отметить, что способ растворения лекарственных веществ в расплавленной основе предполагает последующее выливание рас плавленной массы в формы. При приготовлении суппозиториев ме тодом ручного формирования (выкатывания) он неудобен.
2. Лекарственные вещества, растворимые в воде (соли алкалои-
дов, резорцин, хинозол, новокаин, этакридина лактат, протаргол,
колларгол, танин и т. п.) и прописанные в количестве до 5 %, снача-
ла растворяют в нескольких каплях воды, глицерина или, в край-
нем случае, спирта или растирают с указанными жидкостями, а по-
том эмульгируют и смешивают с основой. Растворение облегчает
равномерное распределение малых доз лекарственных веществ в ос-
нове, улучшает условия всасывания или обеспечивает быстрое мест-
ное действие.
В качестве эмульгатора используют ланолин безводный (эмуль сия типа В/М), который добавляют в минимальных количествах, чтобы устранить образование массы мазеподобной консистенции. Если указанные выше лекарственные вещества в нерастворенном виде смешать непосредственно с жировой основой (что принципиально возможно за счет высокой ее вязкости), то их мельчайшие частички покрываются жировой оболочкой, и процесс всасывания проходит очень медленно. При введении лекарственных веществ в жировую основу в виде водного раствора без эмульгатора образуется трудно формируемая масса, которая при работе легко рассыпается.
Если растворимого вещества много (больше 5 %) и оно требует значительного количества растворителя, то его тщательно растира ют в ступке сначала в сухом виде, затем с небольшим количеством воды (то есть вводят без растворения вещества), а потом прибавляют по частям основу. Колларгол, протаргол и танин всегда вводят толь ко в виде водных или водно-глицериновых растворов независимо от их количества.
3. Лекарственные вещества, нерастворимые ни в основе, ни
в воде (ксероформ, дерматол, стрептоцид, висмута нитрат основной,
теофиллин, цинка оксид, осарсол и т. п.), вводят в состав массы
в виде мельчайшего порошка. При приготовлении суппозиториев ме-
тодом выливания вещества сначала измельчают до максимальной
степени дисперсности (от этого существенно зависит точное их дози-
рование в суппозиториях и терапевтическая активность), затем из-
мельчают с частью подплавленной основы (по правилу Дерягина)
и полученную смесь добавляют при постоянном перемешивании к
расплавленной, полуостывшей основе. Затем массу выливают в со-
ответствующие формы. Термолабильные вещества следует добавлять
к полуостывшей основе перед выливанием ее в форму.
При приготовлении суппозиториев методом выкатывания, в за висимости от количества, эти лекарственные вещества вводят дво яко. Если они прописаны в малых количествах, то есть до 0,1 г на одну свечу, то сначала их растирают с несколькими каплями жир ного масла (персикового, миндального и др.), а потом смешивают с измельченной основой. Если же эти лекарственные вещества пропи саны в больших количествах, то есть свыше 0,1 г на одну свечу, то их тщательно измельчают и смешивают с частью расплавленной или мелко натертой основы, а потом добавляют ее остаток. Непосред ственное смешивание измельченных лекарственных веществ со всей основой не обеспечивает равномерного распределения сыпучих ве ществ в густой основе.
- Лекарственные вещества в виде жидкостей (ихтиол, бальза мы, нефть нафталанская), обладающие склеивающими свойствами, вводят, непосредственно смешивая с измельченной жировой осно вой без добавления пластификатора. Жидкие ингредиенты, не со держащие летучих веществ, могут быть сгущены выпариванием при возможно низкой температуре.
- Густые экстракты (например, экстракт красавки и др.) вво дят в суппозиторную массу после предварительного смешивания с равным количеством спирто-водно-глицериновой смеси (1:6:3) или в виде готового раствора (1:2).
Введение лекарственных веществ в гидрофильные основы.
- Лекарственные вещества, растворимые в воде или глицерине, сначала растворяют в части воды или глицерина, предназначенных для приготовления основы, а потом добавляют к расплавленной, го товой к выливанию в формы основе.
- Лекарственные вещества, нерастворимые ни в воде, ни в гли церине, сначала растирают с частью глицерина в тонкую суспензию, а потом добавляют к готовой, расплавленной основе перед вылива нием в формы.
- Лекарственные вещества, хорошо растворимые в полиэтилен-оксидной основе, коллагеновом геле, вводят непосредственно в рас плавленную часть или всю основу (гель) с последующим переме шиванием и выливанием готовой однородной массы в формы. Нерастворимые вещества сначала растирают с жидкой составной частью основы, а потом примешивают ко всей массе и выливают в формы.
Приготовление суппозиториев методом выкатывания. Метод руч ного выкатывания с положительной стороны характеризуется тем, что не требует специального оборудования. Этим методом достигается равномерное распределение в суппозиторной массе ингредиентов, ко торые в нее входят. С другой стороны, он экономически неэффекти вен, так как при отсутствии механизации затрачивается много тру да, а полученная продукция имеет внешний вид хуже, чем при приготовлении суппозиториев с использованием какой-либо меха низации.
Приготовление суппозиториев методом выкатывания включает не сколько стадий: подготовка основы, введение лекарственных веществ и получение суппозиторной массы, дозирование, формирование суп позиториев, упаковка и оформление.
Методом выкатывания можно приготовить суппозитории только из пластичных основ, которые предварительно измельчают с помо-
щью специальных приспособле ний (рис. 125). Измельченную основу значительно легче дозиро вать, удобнее использовать для приготовления суппозиториев.
В соответствии с изложенны ми выше правилами, в измель ченную основу вводят прописан ные лекарственные вещества, смешивая их в фарфоровой ступ ке. Полученную смесь уминают пестиком, постепенно увеличивая давление на пестик до тех пор, пока не образуется пластичная масса, которая отстает от стенок ступки. Если в состав суппозитор-ной массы входит много порош кообразных веществ, масса труд
но формируется и крошится. В таком случае для придания пластич ности необходимо добавить небольшое количество ланолина безвод ного (в среднем из расчета 1—1,5 г ланолина на 30,0 г массы). Коли чество последнего зависит от свойств сыпучих веществ и температуры в помещении (в летнее время добавляют меньше, чем зимой). Если в состав суппозиторной массы входят вязкие вещества, густые экст ракты и др., то необходимость добавления ланолина отпадает. Если взято избыточное количество ланолина, масса становится мягкой, липкой и не поддается формированию.
Полученную массу выбирают из ступки с помощью парафиниро ванной бумаги, сжимают в комок и взвешивают, результат указыва ют на рецепте или сигнатуре и в ППК. После этого массу переносят на пластмассовую пластинку или стекло пилюльной машинки, по крытое белой бумагой, и с помощью дощечки, также покрытой глад ким белым листом бумаги, выкатывают ровный четырехгранный брусок (или цилиндрический стержень) одинаковой толщины на всем протяжении. Длина стержня должна равняться числу делений реза ка пилюльной машинки (или удвоенному количеству делений), ко торые отвечают прописанному или кратному числу свечей или ша риков. Брусок помещают на нижний резак пилюльной машинки и, придавливая его верхним резаком, наносят деления (рис. 126), по которым с помощью тонкого ножа стержень разрезают на прописан ное количество свечей или шари ков и проверяют точность дози-
рования массы взвешиванием. Затем дощечкой придают каждой
и 1 „„„„„„ж,,,,.,,......,.,,,,,,,,,.,...,..,,,,,,,,,.,,,,,,,,..,..,..,,*
отдельной порции массы форму
шарика, из которого с помощью Рис. 126. Деление суппозиторного стерж-
наклонно поставленной под углом ня с помощью резака пилюльной машин-
30° дощечки выкатывают свечи ки
конической или иной формы.
Готовые свечи, каждую отдельно, заворачивают в целлофан, алю миниевую фольгу или тонкую парафинированную бумагу, которые должны быть в виде треугольника (косынки) размером 7,5—12 см. Завернутые свечи кладут в картонные или пластмассовые коробки.
Rp.: Dimedroli
Papaverini hydrochloridi aa 0,05
Novocaini 0,15
Olei Cacao q.s.
Misce, fiat suppositorium
Da tales doses № 10
Signa. По 1 свече на ночь
Ректальные суппозитории типа эмульсии В/М, в состав которых входят сильнодействующие лекарственные вещества, хорошо раство римые в воде.
Проверку разовых и суточных доз сильнодействующих веществ (димедрола, папаверина гидрохлорида, новокаина) осуществляют пу тем сравнения их с высшими разовыми и суточными дозами для при ема внутрь (принцип расчета л.р.д. и л.с.д. см. в главе «Порошки»).
Для приготовления суппозиториев числом 10 следует отвесить: димедрола 0,5 г, папаверина гидрохлорида 0,5 г, новокаина 1,5 г. Поскольку в прописи не указано количество основы, то ее рассчиты вают, исходя из того, что масса одного суппозитория должна быть равна 3,0 г. Следовательно, масла какао следует взять:
30,0 — (0,5 + 0,5 + 1,5) = 27,5 г.
В ступку помещают лекарственные вещества (по правилу приго товления порошков), измельчают их вначале в сухом виде, а затем прибавляют примерно 1 мл (20 кап.) воды очищенной (исходя из растворимости лекарственных веществ) и растирают до растворения. Полученный раствор смешивают с частью измельченного масла ка као, постепенно добавляя остальное его количество. В случае необ ходимости добавляют ланолин безводный (примерно 0,5 г). Смеши вают до получения однородной массы, отстающей от стенок ступки, которую взвешивают. Массу отмечают на обороте рецепта и в пас порте письменного контроля. Из массы формируют стержень, делят его на 10 порций и из каждой порции выкатывают свечу. Для конт роля несколько доз взвешивают, отклонения в массе не должны пре вышать ±5 %. Суппозитории должны быть одинаковой формы, дли ны и толщины.
ППК
Дата № рецепта
Dimedroli 0,5
Papaverini hydrochloridi 0,5
Novocaini 1,5
Aquae purificatae gtts XX (1 ml = 20 кап.)
Olei Cacao 27,5
Lanolini anhydrici 0,5
Massae suppositoriorum 31,5
3,1 № 10
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Rp.: Theophyllini 0,2
Olei Cacao 1,5
Misce, fiat suppositorium
Da tales doses № 10
Signa. По 1 свече 2 раза в день
Суппозитории типа суспензии, в состав которых входит лекар ственное вещество, которое практически не растворяется в воде и основе.
Сначала в ступке измельчают теофиллин (2,0 г), смешивают с частью измельченной или расплавленной основы (1,0 г), постепенно добавляют остаток масла какао и уминают до получения однородной суппозиторной массы. Для придания пластичности добавляют лано лин безводный. Полученную суппозиторную массу дозируют, фор мируют свечи, упаковывают и оформляют к отпуску.
Rp.: Extracti Belladonnae 0,01
Ichthyoli 0,2
Olei Cacao q.s.
Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 20 Signa. По 1 свече на ночь
Ректальные свечи, в состав которых входят вязкие жидкости. Отвешивают 55,8 г измельченного масла какао, на поверхности ко торого делают небольшую лунку и взвешивают в нее 4,0 г ихтиола. В ступке растирают 0,2 г густого экстракта красавки с равным количеством спирто-водно-глицериновой смеси или берут 0,4 г рас твора густого экстракта красавки (1:2) и добавляют масло какао с таким расчетом, чтобы ихтиол, который способствует склеиванию суппозиторной массы, попал в ступку последним. Из приготовлен ной массы готовят суппозитории описанным выше способом. Массу готовят без добавления пластификатора.
Rp.: Chlorali hydrati 0,5 Cerae flavae 0,25
Olei Cacao 2,0
Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 6 Signa. По 1 свече на ночь
Суппозитории типа раствора, в состав которых входит сильно действующее лекарственное вещество, растворимое в основе и обра зующее с ней эвтектическую смесь.
Предварительно проверяют разовую дозу сильнодействующего ве щества. В выпарительной чашке сплавляют 1,5 г воска с 1,5 г масла какао (не перегревая!). В ступке растирают 3,0 г хлоралгидрата и рас творяют в сплаве. Добавляют масло какао и уминают. Массу перено сят на парафинированную бумагу, превращают в плотный шарик, взвешивают. Из полученной массы готовят свечи описанным выше методом и оформляют к отпуску.
Приготовление суппозиториев методом выливания. Метод выли вания, являясь универсальным, позволяет приготовить суппозито рии одинаковой формы, используя разнообразные основы, что не возможно при других способах. Процесс приготовления проходит значительно быстрее, гигиеничнее, а внешний вид свечей, шариков и палочек лучше по сравнению с методом выкатывания.
Как недостаток этого метода необходимо отметить нарушение од нородности смеси при застывании, особенно за счет жидкостей, не смешивающихся с основами и твердой фазой.
Метод выливания состоит из следующих стадий: приготовление и плавление соответствующей основы; смешивание прописанных ле карственных веществ с расплавленной основой; подготовка форм и выливание приготовленной полуостывшей массы в формы; охлаж дение; упаковка; оформление.
Если в качестве основы прописано какое-то одно вещество, на пример бутирол и т. п., то для смешивания с лекарственными ве ществами ее расплавляют в ковшике или фарфоровой чашке на водяной бане. Если основа состоит из нескольких веществ, то соот ветственно готовят сплав, а потом добавляют лекарственные веще ства в виде раствора или тончайшего порошка. Массу следует нагре вать осторожно, не допуская повышения температуры выше 38—40 °С. При перегревании увеличивается время, необходимое для ее даль нейшего застывания в форме, ухудшается качество приготовляемых суппозиториев. В случае необходимости нагрева основы до более высо
кой температуры целесообразно нагревать не все количество ос новы, а только часть (70—80 %), а остальное количество добавить в твердом виде к расплавленной массе после того, как ее темпера тура понизится до 37—38 °С.
Правила введения лекарствен ных веществ в основу изложены
на с. 416—418.
Приготовленную суппозитор-ную массу быстро выливают из фарфоровых чашек в подготов ленные формы. Для выливания используют специальные метал лические или пластмассовые фор мы с числом гнезд 30, 50, 200 и более, вместимостью 1; 1,5; 2; 3; 4 см3 (рис. 127, 128).
Перед сборкой ячейки формы протирают марлевым тампоном, смоченным в простерилизованном вазелиновом масле, если суппози тории приготовлены на водорастворимых основах, если на жировых основах — мыльным спиртом.
Наполнение формы массой должно быть постепенным, иначе суп позитории получаются неоднородными и хрупкими. Наполненную форму слегка встряхивают для удаления из нее пузырьков воздуха и помещают в морозильную камеру холодильника на 10—15 минут, после чего соскребают ножом застывшую массу, выступающую из ячеек форм. Застывшие суппозитории освобождают (после разъема элементов формы) путем нажима на их основания по направлению к вершине.
При приготовлении суппозиториев методом выливания их масса зависит от величины гнезда формы (объема), плотности используе мых лекарственных веществ и основы.
В тех случаях, когда лекарственные вещества выписаны в коли честве до 5 %, можно не брать во внимание незначительный объем, который они занимают в формах. Если же лекарственные вещества входят в суппозитории в количествах более 5 % (в этом случае объем, который они занимают, вытесня ет значительное количество осно вы), то необходимо найти точное соотношение между объемом, за нимаемым прописанным лекар ственным веществом, и основой. Иначе точность дозирования на рушается. Это соотношение выражается «коэффициентом за мещения» или «обратным коэф фициентом замещения».
Коэффициентом замещения „ ,„пгг
/in \ Рис. 128. Приготовление суппозиториев
('ж) называют коЛЫЧество Ж- методом выливания в формы. Заполне-
карственного вещества, которое ние формы
замещает одну весовую часть жировой основы с плотностью 0,95. То есть данное количество лекарственного вещества занимает такой же объем, как и одна весовая часть жировой основы.
Например, коэффициент замещения висмута нитрата основного по жировой основе равен 4,8. Это значит, что 4,8 г висмута нитрата основного занимают такой же объем, как и 1,0 г жировой основы.
Обратным коэффициентом замещения (1/Еж) называют коли чество жировой основы, которое замещает одну весовую часть ле карственного вещества. То есть количество жировой основы экви валентно по объему 1,0 г лекарственного вещества.
Например, обратный коэффициент замещения висмута нитрата основного по жировой основе равен 0,21. Это значит, что 0,21 г жи ровой основы занимает объем, равный объему 1,0 г висмута нитрата основного. При расчетах количества основы удобнее пользоваться обратным коэффициентом замещения.
В табл. 26 приведены значения Еж и 1/Еж для лекарственных ве ществ, наиболее часто прописываемых в суппозиторных лекарствен ных формах.
Приготовление суппозиториев на гидрофобных основах.
Rp.: Osarsoli 0,2 Acidi borici 0,1 Glucosi 0,3 Butyroli q.s. Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 12 Signa. По 1 свече на ночь
Ректальные суппозитории, в состав которых входит лекарствен ное ядовитое вещество — осарсол, а также другие вещества, не ра створимые в основе — кислота борная и глюкоза, прописанные в количестве более 5 %. Проверку разовой и суточной доз осарсола осуществляют путем сравнения их с высшей разовой и суточной до зами для приема внутрь.
Расчет: Осарсола 0,2-12 = 2,4 г
Кислоты борной 0,1-12 = 1,2 г
Глюкозы 0,3-12 = 3,6 г
Количество суппозиторной основы рассчитывают, исходя из того, что форма для выливания позволяет получить суппозитории на жи ровой основе массой 2,0 г.
Пользуясь коэффициентом замещения, делают расчет основы:
По коэффициенту По обратному коэффициенту
замещения (Е ) замещения (1/Е )
Осарсол 2,4 : 1,45 = 1,66 2,4-0,69 = 1,66 "
Кислота борная 1,2 : 1,6 = 0,75 1,2-0,625 = 0,75
Глюкоза 3,6 : 1,23 = 2,92 3,6-0,81 = 2,92
Таким образом, бутирола необходимо взять:
2,0-12 — (1,66 + 0,75 + 2,92) = 18,67 г.
Осарсол получают по требованию у провизора-технолога. Вещества тщательно измельчают в сухом виде в соответствии с правилами
Таблица 26
Коэффициенты замещения жировых и желатино-глицериновой основ для некоторых лекарственных веществ
|
№ п/п |
Лекарственое вещество |
Еж |
!/Е. |
1/Е»/г |
|
|
1 |
Ампиокс |
1,14 |
0,88 |
0,94 |
1,06 |
|
2 |
Ампицилин |
1,0 |
1,0 |
0,826 |
1,21 |
|
3 |
Анальгин |
1,27 |
0,79 |
1,05 |
0,95 |
|
4 |
Анестезин |
1,33 |
0,75 |
1,1 |
0,91 |
|
5 |
Антипирин |
1,25 |
0,80 |
1,03 |
0,97 |
|
6 |
Апилак |
1,48 |
0,68 |
1,22 |
0,82 |
|
7 |
Барбитал |
1,06 |
0,94 |
0,875 |
1,14 |
|
8 |
Барбитал натрия |
1,81 |
0,55 |
1,50 |
0,67 |
|
9 |
Бензилпенициллина натриевая соль |
1,2 |
0,83 |
0,99 |
1,01 |
|
10 |
Висмута нитрат основной |
4,8 |
0,21 |
3,96 |
0,25 |
|
11 |
Глюкоза |
1,23 |
0,81 |
1,02 |
0,98 |
|
12 |
Дерматол |
2,6 |
0,38 |
2,15 |
0,465 |
|
13 |
Диклосацилин |
1,1 |
0,91 |
0,91 |
1,1 |
|
14 |
Железа лактат |
1,59 |
0,63 |
1,31 |
0,76 |
|
15 |
Ихтиол |
1,1 |
0,91 |
0,91 |
1,1 |
|
16 |
Кальция глюконат |
2,01 |
0,50 |
1,66 |
0,60 |
|
17 |
Кальция лактат |
1,53 |
0,65 |
1,26 |
0,70 |
|
18 |
Камфора |
0,98 |
1,02 |
0,81 |
1,23 |
|
19 |
Квасцы алюмокалиевые |
1,8 |
0,56 |
0,49 |
0,67 |
|
20 |
Кислота аскорбиновая |
1,73 |
0,58 |
1,43 |
0,70 |
|
21 |
Кислота борная |
1,60 |
0,625 |
1,32 |
0,76 |
|
22 |
Кислота виннокаменная |
1,03 |
0,97 |
0,85 |
1,17 |
|
23 |
Кислота лимонная |
1,27 |
0,79 |
1,05 |
0,95 |
|
24 |
Кокаина гидрохлорид |
1,18 |
0,85 |
0,975 |
1,025 |
|
25 |
Ксероформ |
4,8 |
0,21 |
3,96 |
0,25 |
|
26 |
Левомицетин |
1,59 |
0,63 |
1,31 |
0,76 |
|
27 |
Линкомицин |
1,20 |
0,83 |
0,99 |
1,01 |
|
28 |
Листья наперстянки (порошок) |
1,81 |
0,55 |
1,50 |
0,67 |
|
29 |
Масло касторовое |
1,0 |
1,0 |
0,826 |
1,21 |
|
30 |
Ментол |
1,09 |
0,92 |
0,90 |
1,11 |
|
31 |
Метациклин |
1,14 |
0,88 |
0,94 |
1,06 |
|
32 |
Метацилин |
1,08 |
0,93 |
0,89 |
1,12 |
|
33 |
Морфина гидрохлорид |
1,18 |
0,85 |
0,97 |
1,03 |
|
34 |
Натрия бромид |
2,22 |
0,45 |
1,83 |
0,546 |
|
35 |
Натрия гидрокарбонат |
2,12 |
0,47 |
1,73 |
0,57 |
|
36 |
Натрия салицилат |
2,50 |
0,40 |
2,06 |
0,48 |
|
37 |
Новобиоцин натрия |
1,20 |
0,83 |
0,99 |
1,01 |
|
38 |
Новокаин |
1,40 |
0,71 |
1,156 |
0,865 |
|
39 |
Оксацилин |
1,04 |
0,96 |
0,86 |
1,16 |
|
40 |
Осарсол |
1,45 |
0,69 |
1,20 |
0,83 |
|
41 |
Папаверина гидрохлорид |
1,59 |
0,63 |
1,31 |
0,76 |
|
42 |
Парафин |
1,0 |
1,0 |
0,826 |
1,21 |
|
43 |
Протаргол |
1,40 |
0,71 |
1,156 |
0,865 |
|
44 |
Резорцин |
1,41 |
0,71 |
1,165 |
0,858 |
|
45 |
Сера осажденная |
1,41 |
0,71 |
1,165 |
0,858 |
|
46 |
Стрептоцид |
1,61 |
0,62 |
1,33 |
0,75 |
|
47 |
Сульфадиметоксин |
1,36 |
0,74 |
1,12 |
0,67 |
|
48 |
Танин |
0,90 |
1,10 |
0,74 |
1,35 |
|
49 |
Теофиллин |
1,23 |
0,81 |
1,02 |
0,98 |
|
50 |
Фенилсалицилат |
1,40 |
0,72 |
1,16 |
0,86 |
|
51 |
Фенобарбитал |
1,40 |
0,72 |
1,16 |
0,86 |
|
52 |
Фенол |
1,12 |
0,91 |
0,91 |
1,10 |
|
53 |
Фуразолидон |
1,81 |
0,55 |
1,50 |
0,89 |
|
54 |
Хинина гидрохлорид |
1,20 |
0,83 |
0,99 |
1,01 |
|
55 |
Хинозол |
1,36 |
0,74 |
1,12 |
0,67 |
|
56 |
Хлоралгидрат |
1,20 |
0,83 |
0,99 |
1,01 |
|
57 |
Цинка оксид |
4,0 |
0,25 |
3,30 |
0,30 |
|
58 |
Цинка сульфат |
2,0 |
0,50 |
1,65 |
0,61 |
|
59 |
Этакридина лактат |
1,50 |
0,63 |
1,31 |
0,76 |
|
60 |
Эуфиллин |
1,25 |
0,80 |
1,03 |
0,87 |
Примечание: Для веществ с коэффициентом Еж менее 1,1 расчеты по замещению нецеле сообразны.
приготовления сложных порошков. Затем измельчение продолжают с частью подплавленной основы (примерно 4,0 г по правилу Деряги-на). В фарфоровую чашку к оставшемуся количеству подплавленной основы переносят из ступки полученную смесь, тщательно перемеши вают для равномерного распределения измельченных веществ.
Полуостывшую массу быстро разливают в предварительно сма занные мыльным спиртом и охлажденные формы, помещают в хо лодильник на 15—20 минут. После охлаждения соскребают ножом застывшую массу, выступающую из ячеек форм, последние раз винчивают, вынимают суппозитории, заворачивают и оформляют к отпуску.
Приготовление суппозиториев на гидрофильных основах. Све чи, как правило, приготавливают на мыльно-глицериновой основе, а желатино-глицериновую основу используют чаще для приготовления вагинальных суппозиториев. Готовят их только методом выливания.
Мыльно-глицериновые свечи используют как слабительное сред ство, поэтому в состав их другие лекарственные вещества не вводят ся. Пропись этих свечей приведена в ГФ IX.
Rp.: Acidi steаrinici 5,0
Natrii carbonatis 2,0
Glycerini 60,0
ut fiant suppositoria № 20 Signa. По 1 свече на ночь
Кроме того, эти свечи могут быть выписаны следующим образом:
Rp.: Suppositoria Glycerini 3,0 Da tales doses № 20 Signa. По 1 свече на ночь
Технология их описана выше (см. «Суппозиторные основы»).
Желатино-глицериновая основа в сравнении с жировыми имеет более высокую плотность (1,15), поэтому при одинаковой массе за нимает меньший объем. В связи с этим при приготовлении суппози ториев на желатино-глицериновой основе ее следует брать больше, чем жировой, учитывая, что плотность ее выше жировой в 1,21 раза (1,15/0,95).
Rp.: Protargoli 0,1
Massae gelatinosae q.s. Misce, fiat globulus vaginalis Da tales doses № 10 Signa. По 1 шарику 3 раза в день
Вагинальные суппозитории на желатино-глицериновой основе с защищенным коллоидом.
Если гнездо формы вмещает 4,0 г основы жировой, то для получе ния 10 шариков ее потребовалось бы 40,0 г (4,0*10), а желатино-гли-цериновой основы: 40,0*1,21 = 48,4 г. В данном случае коэффициент замещения не учитывается, так как протаргола прописано менее 5 %.
Расчет: Желатина
1,0 г — 8,0 г основы
х = 6,05 г
х г — 48,4 г основы
Воды очищенной 6,05'2 = 12,1 мл
Глицерина 48,4 — (6,05 + 12,1) = 30,25 г
Во взвешенную фарфоровую чашку помещают желатин, залива ют водой и оставляют для набухания на 30—40 минут. Затем в чаш ку с набухшим желатином отвешивают глицерин и нагревают на водяной бане до растворения желатина. Добавляют воду до требуе мой массы.
1,0 г протаргола помещают в фарфоровую чашку, растирают с 6—8 каплями глицерина и растворяют в 4—6 каплях воды. Взятое количество воды и глицерина учитывают при приготовлении жела тиновой массы. Раствор протаргола добавляют, помешивая, в теп лую желатино-глицериновую массу и полученную однородную смесь, лишенную пузырьков воздуха, разливают в заранее приготовленные формы, смазанные вазелиновым маслом. Помещают в морозильную камеру холодильника на 10—15 минут. Застывшие шарики осво бождают путем разъема элементов формы.
ППК
Дата № рецепта
Gelatinae 6,05
Aquae purificatae 12,1 ml
Glycerini 30,25
Massae gelatinosae ad 48,4
Protargoli 1,0
Massae suppositoriorum 49,4
4,94 № 10
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Rp.: Zinci oxydi 0,25
Acidi borici 0,1
Massae gelatinosae q.s. Misce, fiat pessarium Da tales doses № 10 Signa. По 1 пессарию на ночь
Суспензионные вагинальные суппозитории на желатино-глице-риновой основе с содержанием нерастворимых веществ свыше 5 %. Объем гнезд формы обеспечивает выход пессариев на жировой осно ве массой 4,0 г.
Так как заместительные коэффициенты для лекарственных ве ществ рассчитаны для жировой основы, то целесообразно произво дить расчет по последней, а затем пересчитать на желатино-глице-риновую основу.
Для приготовления 10 пессариев только из жировой основы (без лекарственных веществ) ее нужно было взять 40,0 г. Учитывая объем, который займут 2,5 г цинка оксида, массу жировой основы необхо димо уменьшить, учитывая соответствующие коэффициенты за мещения лекарственных веществ.
Используя обратный коэффициент замещения (1/Еж) для цинка оксида, равный 0,25, находят необходимое количество основы: 40,0 — (0,25-10)-0,25 = 39,375 * 39,4 г.
Для перехода от жировой основы к желатино-глицериновой необ ходимо массу жировой основы умножить на коэффициент перехода, равный 1,21: 39,5-1,21 = 47,674 * 47,7 г (желатина 5,96 г; воды 11,92 мл; глицерина 29,8 г).
Введение кислоты борной в состав желатино-глицериновой осно вы не оказывает практического влияния на объем, так как она про писана в количестве до 5 %.
В предварительно старированную чашку помещают измельчен ный желатин, обливают водой и оставляют на 30—40 минут для набухания. Затем прибавляют глицерин (оставив часть для раство рения кислоты борной и растирания цинка оксида), смесь нагрева ют на водяной бане, помешивая до образования однородной массы.
В баночке при легком нагревании растворяют кислоту борную в глицерине. В ступке растирают цинка оксид в сухом виде, затем с раствором кислоты борной в глицерине, добавляют полученную смесь к приготовленной основе и смешивают. Готовую суппозитор-ную массу взвешивают (добавляют воду) и разливают в формы, сма занные тонким слоем вазелинового масла. Приготовленные песса рии помещают в картонные коробки и оформляют к отпуску.
При расчетах количества желатино-глицериновой основы можно использовать так называемый модуль перехода, который представ ляет собой отношение плотности жировой основы к плотности жела-тино-глицериновой основы: 0,95 : 1,15 = 0,826.
Для желатино-глицериновой основы используется коэффициент замещения, который выводится умножением коэффициента заме щения жировой основы на модуль перехода.
Таким образом, коэффициент замещения желатино-глицерино-вых основ Е , = Е -0,826.
ж/г ж 7
Так например, если Е для ихтиола равняется 1,1, то Е — 1,1-0,826 = 0,908 * 0,91. *
Rp.: Ichthyoli 0,25
Massae gelatinosae q.s. Misce fiat pessarium Da tales doses № 10 Signa. По 1 пессарию 2 раза в день
Пессарии на желатино-глицериновой основе.
В данном случае масса пессариев не указана, поэтому готовят их массой 4,0 г. В соответствии с изложенным выше определяют коэф фициент замещения для ихтиола по желатино-глицериновой основе 1,1-0,826 = 0,91. Значит, 2,5 г ихтиола замещают 2,5 : 0,91 = 2,7 г желатино-глицериновой основы. При выливании ее в 4-граммовые формы необходимо взять 40,0 — 2,7 = 37,3 г основы. Таким обра зом, для такого количества основы берут желатина 4,7 г, воды — 9,4 мл, глицерина — 23,3 г и готовят по указанному выше методу. Ихтиол добавляют непосредственно в чашку к теплой желатино-гли-цериновой массе, перемешивают до однородности и сразу разливают в смазанные вазелиновым маслом формы. После охлаждения песса рии вынимают, заворачивают и оформляют к отпуску.
Полиэтиленоксидные основы используются для приготовления све чей и шариков как методом выливания, так и прессования.
Rp.: Sulfadimethoxini 0,2
Basis polyaethylenoxydi q.s. Misce, ut fiat suppositorium Da tales doses № 20 Signa. По 1 свече утром и вечером
Ректальные суппозитории на гидрофильной основе, в состав ко торых входит сильнодействующее вещество, растворимое в основе — сульфадиметоксин.
Проверяют разовые и суточные дозы сульфадиметоксина. Объем гнезда формы дает свечи на жировой основе массой 2,0 г. Содержа ние лекарственного вещества составляет 10 %.
Расчет количества полиэтиленоксидной основы проводят с уче том коэффициента замещения. Плотность полиэтиленоксидной ос новы выше жировой, следовательно, при выливании суппозиториев ее необходимо брать больше (аналогично желатино-глицериновой основе).
Для приготовления 20 свечей из чистой жировой основы ее необ ходимо взять 2,0*20 = 40,0 г. Учитывая обратный коэффициент за мещения (1/Е ) для сульфадиметоксина, рассчитывают требуемое количество жировой основы, а затем пересчитывают ее на полиэти-леноксидную основу, используя коэффициент перехода (1,21): [40,0 — (0,2-20-0,74)]-1,21 = 44,82 * 44,8 г.
В фарфоровой чашке расплавляют 44,8 г основы и растворяют в ней 4,0 г сульфадиметоксина при перемешивании. Далее полу остывшую массу выливают в охлажденные формы, предварительно смазанные вазелиновым маслом. Форму на 10—15 минут помещают в холодильник, после чего готовые свечи вынимают, заворачивают и оформляют к отпуску.
Определение коэффициента замещения и количества основы эксперимен тальным путем. Если для лекарственного вещества коэффициент замещения в таблице не указан, то его можно определить экспериментально по имеющейся основе.
Ниже приведен расчет фактора замещения для основы, содержащей жир кондитерский для шоколадных изделий и пищевых концентратов с температу рой плавления не выше 36,5 С и твердостью ниже 550 г/см (95%), а также эмульгатор твердый Т-2 (ВФС 42-173—72). Компоненты основы смешивают при сплавлении на водяной бане при температуре не выше 55 °С. Получается масса светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом, твердая при комнат ной температуре, плавящаяся при температуре 36,4—36,9 °С. Расплавленная масса должна быть прозрачной и не иметь механических загрязнений. Основа хранится в закрытых стеклянных или фарфоровых банках в прохладном, защи щенном от света месте. Срок годности — 1 год.
Из расплавленной основы без добавления лекарственных веществ методом выливания получают 30 суппозиториев (емкость гнезда 2 см3) и взвешивают на технических весах (2-го класса). Затем приготавливают 30 свечей с лекарствен ными веществами. Для этого в ступке тщательно растирают необходимое по прописи количество лекарственных веществ и смешивают примерно с 80 % рас считанной расплавленной основы и равномерно разливают в ту же форму. Пос ле этого гнезда формы заполняют оставшейся расплавленной основой (20 %), излишки которой аккуратно снимают шпателем и форму с суппозиториями
помещают в морозильную камеру холодильника на 10—15 минут. Застывшие суппозитории в количестве 30 штук взвешивают на тех же весах. Фактор замещения F рассчитывают по следующей формуле:
F
P - Q
A
1,
где Р — масса 30 суппозиториев без лекарственных веществ, г; Q — масса 30 суппозиториев с лекарственными веществами, г; А — общая масса лекарственных веществ, содержащихся в 30 суппозито риях, г.
Расчет количества основы, необходимого для приготовления суппозиториев с учетом фактора замещения, производят по следующей формуле:
X = Р — FA,
где X — количество основы, необходимое для приготовления суппозиториев с учетом фактора замещения веществ в 30 суппозиториях, г; F — фактор замещения.
Например, для приготовления 30 суппозиториев по прописи: стрептоцида 0,05 г, новокаина 0,1 г, анестезина 0,15 г, экстракта красавки 0,015 г, раствора адреналина гидрохлорида (1:1000) 4 капли, основы для суппозиториев до 2,0 г.
Q
+1
F
59,7 - 61,2
+1 = 0,85,
A 9,75
где Р — масса 30 суппозиториев без лекарственных веществ 59,7 г; Q — масса 30 суппозиториев с лекарственными веществами 61,2 г; А — масса лекарственных веществ, указанных в прописи, рассчитанной на 30 суппозиториев, 9,75 г. Расчет количества основы, необходимой для приготовления суппозиториев по вышеуказанной прописи с учетом фактора замещения:
X = Р — FA = 59,7 — 0,85-9,75 = 51,41 г.
В табл. 27 приведено количество лекарственных веществ и основы, необхо димое для приготовления 30 суппозиториев методом выливания в формы вмес тимостью 2 см3.
Приготовление суппозиториев методом прессования. Метод прес сования используется только для суппозиторных масс, имеющих необходимую пластичность. Основы в виде глицерогелей, имеющие значительную упругость, прессованию не поддаются. Прессы, исполь зуемые для приготовления свечей, могут быть недозирующие и с ме ханическим или автоматическим дозированием.
В аптечных условиях свечи получают при помощи специально из готовленного суппозиторного пресса или могут использоваться пере оборудованные таблеточные машины, матрица которых разъемная и имеет форму свечи.
Суппозиторный пресс (рис. 129) состоит из массивного мерного ци линдра 2, поршня 3, двигающегося при помощи винта 1, и набора мат риц с отверстиями разного размера 4. Суппозиторная масса, помещенная в цилиндр, поршнем через каналы под давлением подается в полости матрицы, после заполнения которых открывается упор 5 и спрессованные свечи (палочки) 6 выталкиваются из пресса.
Таблица 27
Количество лекарственных веществ и основы, необходимое для приготовления 30 суппозиториев методом выливания в формы емкостью 2 см3
|
Лекарственные вещества |
Количество лекарственного вещества, необходимое для загрузки, г (А) |
Количество основы, необходимое для приготовления суппозиториев, г |
Жир кондитер ский, г |
Т-2, г |
|
Метилурацила 0,3 |
9,0 |
53,40 |
50,73 |
2,67 |
|
Метилурацила 0,4 |
12,0 |
51,78 |
49,17 |
2,50 |
|
Метилурацила 0,5 |
15,0 |
50,40 |
47,88 |
2,52 |
|
Эуфиллина 0,2 |
6,0 |
55,14 |
52,38 |
2,76 |
|
Стрептоцида 0,3 |
9,0 |
51,60 |
48,60 |
3,00 |
|
Левомицетина 0,3 |
9,0 |
52,40 |
49,40 |
3,00 |
|
Стрептоцида 0,05 Новокаина 0,1 Анестезина 0,15 Экстракта красавки 0,15 Раствора адреналина гидрохлорида (1:1000) — 4 капли |
9,75 |
51,41 |
48,84 |
2,57 |
|
Экстракта красавки 0,03 Новокаина 0,15 Ихтиола 0,2 Дерматола 0,1 Раствора адреналина гидрохлорида (1:1000) — 4 капли |
14,4 |
50,77 |
48,23 |
2,54 |
|
Экстракта красавки 0,02 Папаверина гидро хлорида 0,04 Антипирина 0,5 Анестезина 0,3 |
25,8 |
35,20 |
33,44 |
1,76 |
|
Экстракта красавки 0,015 Новокаина 0,12 Дерматола 0,14 |
8,25 |
54,53 |
51,81 |
2,72 |
|
Ронидазы Анальгина Анестезина по 0,3 |
22,50 |
39,00 |
37,05 |
1,95 |
Примечание: При приготовлении суппозиториев в большем количестве или в формах с дру гой вместимостью необходимо пересчитать количество входящих лекарствен ных веществ и основы.
Срок годности суппозиториев, приведенных в таблице,— 30 дней.
Вместилища в этом прессе, как и в формах для выливания, име ют определенный объем. Свечи, приготовленные этим прессом, неза висимо от их состава имеют постоянный объем, но их масса зависит от плотности входящих лекарственных средств. Поэтому так же, как и при выливании, для расчета суппозиторной массы необходимо пользоваться коэффициентом замещения. При подготовке массы для прессования ее следует измельчать и в случае необходимости подсу шивать для придания сыпучести.
Метод прессования с автоматическим дозированием использует ся на фармацевтических заводах, где проводится массовое приготов ление свечей.
В аптечных условиях могут использоваться ручные недозирующие прессы. Приготовленную суппозиторную массу сначала развешивают на прописанное количество доз, каждую отдельную порцию помеща ют в гнездо пресса и с помощью поршня прессуют. Получаются све чи с гладкой поверхностью и одинаковой формы. Однородность мас сы в момент прессования не нарушается. Этот метод отличается точностью дозирования и гигиеничностью. Однако при работе с недо-зирующими прессами много времени затрачивается на разделение доз.
Палочки — Bacilli (буж — cereoli). Слово «бужи» происходит от фр. bougie — зонд. Готовят их на пластичных жировых основах методом выкатывания или прессования, на желатино-глицериновой основе — методом выливания.
При прописывании палочек указываются длина и диаметр, не указывая массы основы, или же масса основы и один из упомянутых показателей. В тех случаях, где количество основы в рецепте не указано, ее определяют по следую щим формулам:
а) для жировой основы: х = 3,14 (d/2)2 '0,95' l • n;
б) для желатино-глицериновой основы: х = 3,14 (d/2)2 -1,15* l • n;
где х — количество основы, г;
d — диаметр палочек, см; l — длина палочек, см; n — количество палочек.
Rp.: Streptocidi 0,1
Olei Cacao q.s.,
ut fiat bacillus longitudine 4 sm et diametro (crassitudine) 4 mm Da tales doses № 10
Signa. По 1 палочке 2 раза в день в фистульный ход
Суппозитории (палочки) с сильнодействующим лекарственным веществом, нерастворимым в воде и масле какао, вводится по типу суспензии. Подставив цифровые значения в формулу, находят значение х:
х = 3,14-(0,4/2)2 -0,95-4-Ю = 4,77 я 4,8 г масла какао
Стрептоцид (1,0 г) растирают в ступке в наимельчайший порошок и посте пенно смешивают с рассчитанным количеством (4,8 г) измельченного масла ка као. Для пластичности добавляют незначительное количество ланолина безвод ного и уминают до тех пор, пока образуется однородная масса, отстающая от стенок ступки. Полученную массу выкатывают в виде стержня и делят на оди наковые части с помощью резака пилюльной машинки. Каждую отдельную пор цию массы выкатывают до образования ровной цилиндрической палочки ука занной длины с одним заостренным концом. Длину палочки измеряют с помощью линейки, а диаметр ее определяется сам собой, если количество основы было взято правильно.
При наличии специального пресса, который состоит из цилиндра, поршня и набора матриц, имеющих отверстия разного диаметра, можно из полученной массы приготовить палочки прессованием, продавливая поршнем массу через матрицу диаметром 4 мм. Полученный длинный стержень разрезают на 10 оди наковых частей и делают один конец заостренным. Можно приготовить палоч ки из этой массы выливанием ее в специальные формы, которые имеют каналы определенной длины и диаметра. Перед выливанием расплавленной массы фор мы подогревают до 50 °С, иначе масса может застыть в верхней части канала. Готовые палочки отпускают в картонных коробках с гнездами из гофрирован ной бумаги.
Полые суппозитории — ректальные капсулы. Под этим названием подразу меваются твердые пустотелые жировые или на иной основе капсулы, представ ляющие собой заданных размеров емкости, наполненные лекарственными ве ществами в виде порошка, раствора, эмульсии, мази и т.д. Как правило, такие капсулы готовят на фармацевтических заводах методом прессования или выли вания.
В качестве основы для ректальных капсул применяют масло какао и другие жировые основы, желатино-глицериновые смеси (64—70 % желатина и 30— 35 % глицерина) и т.д. В настоящее время наибольшее распространение полу чили желатиновые ректальные капсулы. Внутрь готовой капсулы помещают соответствующее лекарственное вещество и отверстие аккуратно заливают той же массой, из которой был изготовлен корпус суппозитория. После застывания пробки свечи готовы к применению.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И ХРАНЕНИЕ СУППОЗИТОРИЕВ
Качество приготовленных суппозиториев оценивают так же, как и других лекарственных форм, то есть проверяют документацию (ре цепт, паспорт, упаковку, оформление, цвет, запах, отсутствие меха нических включений).
Специфичным для качества суппозиториев являются: размер, фор ма, которые должны соответствовать прописи рецепта.
Однородность смешивания — на срезе суппозиторная масса должна быть однородна, без вкраплений, допускается нали чие воздушного стержня или воронкообразного углубления.
Масса свечей должна находиться в интервале, указанном ГФУ. Отклонения в массе отдельных свечей не должны превышать ±5%.
Готовые суппозиторные лекарственные формы должны иметь оп ределенную т в е р д о с т ь , чтобы обеспечить их использование, иначе
они непригодны, так как могут деформироваться в руках больно го до их использования.
Для суппозиториев, приготов ленных на гидрофобных основах, определяют т е м п е р а т у р у плавления по методу 2.2.15 (ГФУ, с. 27), которая не должна превышать 37 °С, если нет других указаний в частных статьях. Если определение температуры плавления затруднительно, то оп ределяют время полной деформа ции при помощи специального прибора (рис. 130).
Определение времени полной деформации проводят в стеклян ном приборе, состоящем из от крытой с обеих сторон стеклян ной трубки с капиллярным переходом 2, стеклянного штока 3 и металлического стержня 5 массой 7,5 г и диаметром 2 мм. Трубку 4 с короткого конца за крывают пробкой и заполняют во дой температуры 37±1°С. Перед началом определения прибор помещают в посудину с циркулирую щей водой при температуре 37±1°С. Суппозиторий, предварительно выдержанный на льду в течение 15 минут, вводят в трубку 4 и ук репляют при помощи штока 3, после чего немедленно на суппозито рии устанавливают металлический стержень 5 и включают секундо мер. Определяют время от введения суппозитория в трубку 4 до появления стержня 5 внизу сужения трубки. Это время берут за время полной деформации суппозитория, которое должно быть в пре делах 3—15 минут. Стержень должен опускаться только под дей ствием своей тяжести.
Для суппозиториев, приготовленных на гидрофильных основах, определяют время растворения. Для этого один суппозито рий помещают на дно сосуда вместимостью 100 мл, содержащего 50 мл воды с температурой 37±1 °С. Сосуд через каждые 5 минут встряхивают таким образом, чтобы жидкость и проба приобрели вра щательное движение.
Суппозиторий должен раствориться в течение 1 часа, если нет других указаний в частных статьях.
Определение количественного содержания и однородность дози рования действующих веществ должны быть указаны в частных ста тьях.
Суппозитории хранят в сухом прохладном месте, если нет других указаний в частных статьях.
Жировые свечи и шарики после приготовления заворачивают в парафинированную бумагу, целлофан или фольгу, студневидные свечи — в вощеную или парафинированную бумагу. Шарики, песса рии укладывают в картонные коробки в гофрированные колпачки, палочки — в складки бумаги. Оформляют этикетками «Наружное», «Хранить в сухом прохладном месте».
На упаковках суппозиториев, приготовленных на полиэтиленок-сидных основах, должно быть указание о необходимости увлажне ния суппозиториев перед введением в полость тела.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества суппозиториев представлена на схеме 15.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ СУППОЗИТОРИЕВ
Совершенствование технологии суппозиториев проводят как по направлению расширения ассортимента суппозиторных основ, улуч шению их качества, так и по созданию новых лекарственных форм, например:
полые суппозитории, имеющие внутри полость для заполне ния ее в аптеке лекарственными веществами. Недостаток полых суп позиториев — при расплавлении основы на слизистую оболочку мо гут попадать высококонцентрированные растворы лекарственных веществ, что приводит к ее раздражению;
двухслойные и многослойные суппозитории, состоящие из обо лочки и стержня. Последний может быть приготовлен из низкоплав ких жиров с диспергированными веществами, оболочка — из спла вов гидрогенизированных жиров с ПАВ. Двухслойные суппозитории
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СУППОЗИТОРИЕВ
Рецептурная пропись
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов, оформление рецептурного бланка
|
Проверка доз |
|||||
|
и нормы |
|||||
|
Поступить |
Дозы |
единоразового |
— |
||
|
согласно ГФ |
завышены |
отпуска лекарственных средств |
Поступить согласно приказу МЗ Украины
Подготовка лекарственных веществ
Подготовка вспомогательных веществ
Оптимальная технология суппозиториев (метод выкатывания: смешивание, дозирование, выкатывание; метод выливания: диспергирование, смешивание, растворение, выливание; метод прессования: смешивание, дозирование, прессование)
Подготовка вспомогательных материалов, пилюльной машинки, форм для выливания
Опросный контроль (соответствие рецептов и ППК)
Органолептический контроль (оценка однородности, формы и размеров суппозиториев)
Физический контроль (отклонения в массе; температура плавления; время полной деформации)
Химический контроль (выборочно)
Контроль при отпуске (оценка качества упаковки и оформления)
|
Подготовка тароукупорочного материала |
Упаковка и оформление к отпуску |
|
дают возможность сочетать различные по свойствам лекарственные вещества;
ректальные капсулы — емкости, заполненные лекарственны ми веществами. Ректальные капсулы рекомендуют готовить из же латиновой массы, содержащей сахар, кислоту салициловую, натрия метабисульфит и другие вещества;
прессованные суппозитории готовят на твердых основах мето дом прессования по аналогии с таблетками. В нашей стране для этой цели используют гранулированные порошки — магния карбонат, магния стеарат, крахмал, железа лактат, натрия гидрокарбонат в смеси с гидрогенизированными жирами. Перспективные ректаль ные клизмы, мази, вливания;
лиофилизированные суппозитории получают из водных сус пензий или эмульсий, основной массой которых является активное вещество, а количество вспомогательных веществ ограничено до ми нимума. Принцип приготовления состоит в глубоком заморажива нии эмульсии или однородной взвеси (лиофилизации). Суппозито рии, полученные таким образом, имеют пористую структуру и большую внутреннюю поверхность, легко растворяются в незначи тельном количестве секрета слизистой прямой кишки, не вызывая раздражения слизистых оболочек;
пористые суппозитории готовят путем выливания расплавлен ной массы в формы с последующим вакуумированием при глубине вакуума 600 мм рт. ст. Такие суппозитории увеличивают поверхность контакта со слизистой прямой кишки и облегчают высвобождение лекарственных компонентов;
суппозитории с пленочным покрытием контролируют достав ку лекарственных веществ, замедляют диффузию активного компо нента. В качестве пленочного покрытия чаще всего используют гид рофильные полимеры (эфиры целлюлозы, альгинаты, желатин и др.);
шипучие суппозитории получают из твердого высокополимер ного водорастворимого вещества, пенообразователя, образующего пену при растворении суппозиториев в водной среде с выделением газа, и стабилизатора пены (ПАВ), способного снижать поверхностное на тяжение воды.
Таким образом, на основе анализа современных тенденций мож но прогнозировать перспективные направления развития суппози-торных лекарственных форм:
- Выяснение биохимических процессов, которые происходят во время действия лекарственного средства.
- Создание лекарственных форм с контролируемым высвобож дением ингредиентов, которые обеспечивают ожидаемый терапев тический эффект в необходимом месте и в определенное время, а также с целенаправленной доставкой лекарственного вещества к больному органу, что дает возможность достичь заданного тера певтического эффекта меньшим количеством лекарственных средств.
Глава 24
ПИЛЮЛИ (PILULAE)
ХАРАКТЕРИСТИКА ПИЛЮЛЬ
Ш Пилюли — дозированная лекарственная форма для внут реннего применения в виде шариков весом от 0,1 до 0,5 г, при готовленных из однородной пластичной массы.
Пилюли массой более 0,5 г называются болюсами (boli) и приме няются в ветеринарии для лечения крупных животных. Пилюли массой менее 0,1 г называются гранулами (granulae) и применяют ся в гомеопатии, а также в ветеринарии для лечения мелких живот ных и птиц. Наиболее оптимальная масса пилюль — 0,2 г.
Название данной лекарственной формы происходит от лат. pila — шар, мяч. До появления таблеток (конец ХГХ в.) это была основная дозированная лекарственная форма для внутреннего применения. Широкий промышленный выпуск таблеток, драже, капсул вытес нил пилюли, однако, своего значения в технологии они не утратили.
В настоящее время пилюли могут быть прописаны при необхо димости назначения индивидуальной дозировки или оригинальной комбинации лекарственных веществ, для приготовления препара тов, нестабильных при длительном хранении, то есть прежде все го при приготовлении прописей, промышленный выпуск которых отсутствует.
В желудочно-кишечном тракте пилюли медленно распадаются под воздействием пищеварительных соков, соответственно медленно про исходит и высвобождение лекарственных веществ. Поэтому пилюли можно отнести к дюрантным лекарственным формам (от фр. durans — делящийся), обладающим слабым, но более длительным действием. Их обычно назначают при хронических заболеваниях.
Как любая лекарственная форма, пилюли имеют свои преимуще ства и недостатки. К их преимуществам относятся: возможность введения самых различных по физико-химическим свойствам ле карственных веществ; точность дозировки лекарственных веществ; удобство приема (поверхность пилюль при смачивании ослизняется, благодаря этому, а также шарообразной форме пилюли легко про глатываются); маскировка неприятного вкуса и запаха лекарствен ных веществ; компактность лекарственной формы обеспечивает удоб ство транспортировки и хранения; возможность локализации действия в различных отделах пищеварительного тракта (кишечни ке или желудке); отсутствие раздражающего действия высокой кон
центрации лекарственных веществ на слизистую оболочку благода ря длительности растворения пилюль.
Из недостатков данной лекарственной формы следует отме тить: трудоемкость, сложность и длительность приготовления, необ ходимость использования при этом специальной аппаратуры; необхо димость применения большого количества вспомогательных веществ; сложность соблюдения санитарно-гигиенических условий при приго товлении пилюль; нестабильность при длительном хранении (пилю ли высыхают, могут подвергаться микробному обсеменению).
К пилюлям предъявляются следующие требования: они должны иметь правильную шарообразную форму, не изменяющуюся при хра нении; масса одной пилюли должна находиться в пределах от 0,1 до 0,5 г (колебания в массе отдельных пилюль не должны превышать ±5 % от средней массы); они должны быть однородными в разрезе, без блесток и вкраплений; поверхность пилюль должна быть глад кой и сухой; лекарственные вещества должны быть точно дозирова ны; пилюли должны распадаться в течение не более 1 часа.
Для определения распадаемости 1—2 пилюли помещают в кони ческую колбу емкостью 100 мл, прибавляют 50 мл воды, имеющей температуру 37±2 °С и медленно покачивают колбу 1—2 раза в се кунду. Спустя 1 час пилюли должны распасться или превратиться в рыхлую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки. Исключение составляют пилюли, покрытые ки-шечнорастворимыми оболочками. Такие пилюли не должны распа даться в течение 2 часов в кислом растворе пепсина (имитация усло вий желудка), а после промывания водой должны распадаться в щелочном растворе панкреатина (имитация условий кишечника) в течение не более 1 часа.
Пилюли относятся к всесторонне свободным дисперсным систе мам с пленочной структурой дисперсионной среды. Они представля ют собой высококонцентрированные суспензии и эмульсии, в кото рых частицы дисперсной фазы равномерно распределены в жидкой дисперсионной среде, имеющей вид непрерывной тонкой пленки. Поскольку состояние дисперсионной среды в пилюлях аналогично такой дисперсной системе как пена, пилюли относят к спумоидам (от лат. spuma — пена).
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА
Вспомогательные вещества используются для создания пластич ной пилюльной массы, придания ей необходимой массы и объема. Важным требованием, предъявляемым к вспомогательным веще ствам, является их фармакологическая индифферентность. Они так же не должны вступать в химические реакции с лекарственными веществами и друг с другом.
В зависимости от роли, выполняемой в пилюльной массе, вспо могательные вещества делят на 3 группы: консистентные, склеива ющие и препятствующие высыханию (табл. 28). Эта классифика ция достаточно условна, поскольку одно и то же вещество может
обладать свойствами разных групп, но она удобна для характеристи ки и подбора вспомогательных веществ.
Консистентные вещества уплотняют пилюльную массу, при дают ей необходимую массу, объем, пластичность. К ним относятся сыпучие, порошкообразные гидрофильные вещества, хорошо набу хающие, но обычно малорастворимые в воде.
К консистентным веществам, прежде всего, относятся р а с т и т е л ь н ы е п о р о ш к и. Они представляют собой измельченные орга ны растений (корни, корневища, плоды), неоднородные по своей структуре. Состоят растительные порошки в основном из нераство римого гидрофильного малонабухающего высокомолекулярного ве щества — клетчатки. Кроме того, в их состав входят растворимые вещества: сахара, слизи, белки, камеди, пектины и другие, которые после извлечения водой увеличивают клейкость пилюльной массы. Растительные порошки содержат и различные форменные включе ния: крахмальные и алейроновые зерна, группы паренхимных кле ток, обрывки элементов флоэмы и ксилемы.
Чаще при приготовлении пилюль используются порошки корня солодки (Pulvis radicis Glycyrrhizae); одуванчика (Pulv. r. Taraxaci); алтея (Pulv. r. Althaeae); горечавки (Pulv. r. Gentianae). Раститель ные порошки при получении пилюльной массы обычно комбиниру ют с одноименными экстрактами.
Сахар свекловичный (Saccharum) — хороший индифферентный на полнитель, в присутствии воды обладает склеивающими свойствами. Благодаря хорошей растворимости в воде может входить в состав как жидкой (в виде сиро па), так и твердой (в виде тонкой пудры) фаз. Сахар не обладает способностью к набуханию, поэтому мало влияет на прочность пилюльной массы. Может ис пользоваться для исправления чрезмерно упругих резиноподобных масс и для улучшения распадаемости пилюль. Слишком большие количества сахара брать не следует, поскольку пилюли не будут достаточно сухими.
Сахар молочный (Saccharum lactis) негигроскопичен, поэтому его ис пользуют только в тех случаях, когда в состав пилюль входят гигроскопичные вещества. Хороший наполнитель для пилюль с ядовитыми и сильнодействую щими веществами; улучшает распадаемость пилюль, со склеивающими веще ствами образует хорошие пластичные массы.
Крахмал (Amylum) обладает разрыхляющими свойствами, поскольку при попадании в желудочно-кишечный тракт заметно набухает и улучшает распада-емость пилюль. С растительными экстрактами образует хорошую пластичную массу, снижает излишнюю упругость. Обычно применяется в виде крахмал ь-но-сахарной смеси (Amylum cum saccharo), состоящей из 1 части крах мала, 3 частей молочного сахара и 3 частей глюкозы. Данную смесь рекоменду ется использовать для приготовления пилюль с солями алкалоидов.
Неорганические консистентные вещества: г л и н а б е л а я (Bolus alba), бентонит (Bentonitum), алюминия гидроксид (Aluminii hydroxydum) характеризуются высокой химической индифферентностью, гидрофильны, спо собны к набуханию и поглощению значительного количества жидкости. Ис пользуются обычно для приготовления пилюль с лекарственными веществами, разлагающимися при контакте с органическими соединениями (серебра нитрат, калия перманганат). Неорганические консистентные вещества применяют как самостоятельно, так и в виде различных смесей: бентонита с глиной белой (1:2), сахаром молочным, глюкозой.
Связывающие вещества связывают твердые нерастворимые час тицы, эмульгируют гидрофобные жидкости. Они придают пилюль ной массе необходимые вязкость и эластичность. Чаще всего это гу стые, вязкие жидкости, но иногда и порошкообразные вещества.
Растительные экстракты склеивают порошкообразные вещества, придавая пилюльной массе необходимые консистентные свойства. Густые экст ракты можно рассматривать как очень концентрированные, вязкие, клейкие, трудновысыхающие сиропообразные жидкости, богатые сахаром и декстрином. Экстракты наиболее часто используют для приготовления пилюль, но они хуже склеивают массы, содержащие резко гидрофобные вещества (камфору, ментол) и хорошо растворимые соли (кальция хлорид, натрия бромид и др.). Не реко мендуется применять растительные экстракты в пилюлях с солями алкалоидов в связи с адсорбцией их на экстракте.
В технологии пилюль применяют густые экстракты солодки (Extractum Glycyrrhizae spissum), одуванчика (Extractum Taraxaci), горечавки (Extractum Gentianae), сухой экстракт солодки (Extractum Glycyrrhizae siccum). При ис пользовании сухого экстракта к нему добавляют примерно 30 % глицериновой воды. Лечебные густые экстракты валерианы (Extractum Valerianae) и полы ни (Extractum Absinthii) применяют как склеивающие вещества только в том случае, если они прописаны врачом.
Особое место среди растительных экстрактов занимает экстракт солодки. Благодаря наличию глицирризиновой кислоты он обладает хорошими эмульги рующими свойствами и может использоваться для приготовления пилюль с гид рофобными жидкостями. Однако, экстракт солодки несовместим с солями же леза и кальция ввиду образования нерастворимых солей; непригоден для приготовления пилюль из лекарственных веществ с кислыми свойствами, так как он имеет щелочную реакцию.
Камеди аравийская (Gummi arabicum) и абрикосовая (Gummi Armeniacae), трагакант (Gummi Tragacanthae) — неограниченно набухаю щие высокомолекулярные соединения, образующие с водой вязкие растворы с сильной склеивающей способностью. Обычно камеди применяют в виде вод ных растворов, которые готовят по мере надобности. Использование камедей рационально для приготовления пилюль, содержащих значительное количество сыпучих веществ, если вес пилюльной массы увеличивать нежелательно. Пи люли с камедями быстро сохнут и твердеют, что может привести к ухудшению распадаемости в желудочно-кишечном тракте. Аравийская и абрикосовая каме ди обладают эмульгирующими свойствами и могут использоваться для приго товления пилюль с гидрофобными жидкостями. Ввиду образования нераствори мых солей камеди нельзя комбинировать с солями кальция, железа, магния.
Декстрин (Dextrinum) — продукт неполного гидролиза крахмала, нео граниченно набухающее высокомолекулярное соединение, образующее с водой вязкие, клейкие растворы. Благодаря этому с помощью раствора декстрина (10— 20 %) можно получить хорошие пилюльные массы с солями алкалоидов. Обла дает эмульгирующими свойствами, что позволяет получать достаточно пластич ную массу с такими резко гидрофобными веществами, как ментол, камфора, а также маслянистыми жидкостями. Недостаток декстрина — слабая способ ность удерживать воду, вследствие чего масса быстро сохнет.
Мука пшеничная (Farina Tritici) обладает как связывающими, так и консистентными свойствами. Эмульгирующие и связывающие свойства мука проявляет благодаря наличию клейковины. Добавляют муку в пилюльную мас су в количестве от 2 до 10 % (при введении большего количества муки пилюль ная масса становится твердой) обычно в сочетании с крахмалом, растительны ми порошками, водой глицериновой. Пшеничную муку нельзя использовать для приготовления пилюль с йодом.
Порошок плодов шиповника (Pulveris fructus Rosae) также об ладает консистентными и связывающими свойствами. Содержит значительное количество пектина и экстрактивных веществ, которые при смешивании с во дой образуют вязкую массу, пригодную для приготовления пилюль с большин ством лекарственных веществ. Порошок плодов шиповника обладает эмульги рующей активностью.
Ланолин безводный (Lanolinum anhydricum) используется только для приготовления пилюль, содержащих калия перманганат. Добавлять его к пилюльной массе необходимо как можно меньше, поскольку ланолин ухудшает распадаемость пилюль.
В качестве связывающих веществ также могут использоваться растворы аль-гиновой кислоты, мед, патока.
Вещества, предотвращающие высыхание, поддерживают необ ходимую влажность пилюльной массы. Могут обладать слабыми свя зывающими свойствами.
Вода очищенная (Aqua purificata) входит практически во все пилюль ные массы, но обычно в виде различных смесей. Использование ее нежелатель но, если в пилюлях прописаны гигроскопические вещества (например, кальция хлорид и др.) — пилюльная масса расплывается. Нерационально применение воды и для приготовления пилюль, содержащих сердечные гликозиды, поскольку в присутствии ее возможен их гидролиз и ферментативное разложение. Вода служит растворителем для хорошо растворимых лекарственных веществ, мо жет использоваться для размягчения слишком твердой, упругой пилюльной массы. С гидрофильными веществами (камеди, слизи, пшеничная мука, расти тельные порошки, крахмально-сахарная смесь) вода образует прочные на раз рыв пилюльные массы. С некоторыми хорошо набухающими веществами (бен тонит, глина белая) она образует пластичные пилюльные массы без добавления склеивающих веществ. Однако вода в чистом виде достаточно быстро высыхает, поэтому она чаще используется в виде растворов гидрофильных веществ.
Глицерин (Glycerinum) — нелетучая гигроскопичная жидкость, препят ствует высыханию пилюль и способствует их распаданию в желудке. Чистый глицерин обычно не применяется вследствие его высокой гигроскопичности, приводящей к отсыреванию пилюльной массы. Обычно используется вода гли цериновая .
Вода глицериновая (Aqua glycerinata) состоит из равных частей гли церина и воды очищенной. Благодаря гигроскопичности глицерина предот вращает преждевременное высыхание пилюльной массы и является хорошим пластификатором.
Сироп сахарный (Sirupus simplex) — 64 %-ный раствор сахара в воде. Трудновысыхающая вязкая жидкость, обладает склеивающими свойствами. Ста билизирует соли двухвалентного железа; ввиду сильного дегидратирующего дей ствия его нежелательно использовать при наличии коллоидных веществ.
Вода сахарная (Aqua saccharata) — смесь равных частей сахарного сиропа и воды очищенной. Трудновысыхающая жидкость со слабыми склеива ющими свойствами.
Спирт этиловый (Spiritus aethylicus) 40 и 70 % в качестве жидкого на полнителя применяется очень редко, так как легко испаряется и пилюльные мас сы быстро сохнут и крошатся. Используется спирт исключительно для обработ ки смолосодержащих пилюльных масс, поскольку смолы растворяются в спирте или набухают в нем. Добавление спирта требует большой осторожности, потому что в случае передозировки пилюльная масса может сразу потерять пластические свойства и превратиться в вязкую жидкость, из которой впоследствии невозможно формировать пилюли. Использование этанола целесообразно в случае приготов ления пилюль с сухими экстрактами (корня ревеня, коры крушины и др.).
Ликоподий (Lycopodium) — споры плауна булавовидного, используется для обсыпки пилюль с целью предотвращения их слипания при хранении.
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПИЛЮЛЬ
Технологический процесс приготовления пилюль можно разде лить на 7 стадий, или операций: подготовка лекарственных веществ; приготовление пилюльной массы; формирование пилюльного стерж ня; разделение стержня на дозы; формирование и отделка пилюль; обсыпка или покрытие пилюль оболочками; упаковка и оформление к отпуску.
Подготовка лекарственных веществ. Твердые нерастворимые и труднорастворимые лекарственные вещества вводят в состав пилюль в виде тончайших порошков, смешивая их по общим правилам при готовления порошков. Лекарственные вещества, растворимые в воде, спирте, глицерине, а также ядовитые и сильнодействующие, вводят в виде растворов. Их растворяют в минимальном количестве воды, спирта, глицерина, воды глицериновой или других растворителей для лучшего распределения в пилюльной массе и обеспечения точности до зирования. Нерастворимые ядовитые и сильнодействующие вещества тщательно растирают в мельчайший порошок с сахаром или добавля ют в виде тритураций. Маслянистые жидкости эмульгируют экстрак том корня солодки или др. Основная цель подготовки лекарственных веществ — получить их однородную смесь, обеспечивающую равно мерное распределение лекарственных веществ в пилюльной массе.
Приготовление пилюльной массы — это наиболее важная ста дия получения пилюль, так как от качества пилюльной массы зави сят все последующие операции. К смеси лекарственных веществ до бавляют вспомогательные вещества до получения тестообразной, пластичной массы, достаточно прочной на разрыв, в меру упругой, не прилипающей к стенкам ступки и пестику. Для этого необходим определенный опыт, внимание и сноровка. При подборе вспомога тельных веществ нужно учитывать, чтобы они не взаимодействова ли с лекарственными веществами и друг с другом, не образовывали в желудочно-кишечном тракте нераспадающуюся массу.
Рекомендуется к смеси лекарственных веществ прибавлять вна чале жидкие или густые вспомогательные вещества (связывающие), а затем порошкообразные (консистентные). Если масса слишком мяг кая, то ее уплотняют добавлением порошкообразных веществ (крах мала, бентонита, сахара, растительных порошков). Если масса рас сыпается, то ее склеивают добавлением растительных экстрактов, раствора декстрина, муки. Добавлять жидкие и порошкообразные компоненты необходимо очень осторожно, поскольку при передози ровке связывающих веществ масса будет излишне мягкой, а конси стентных — слишком жесткой.
Готовую массу собирают на пестике, снимают пергаментной, па рафинированной или вощеной капсулой, сжимают через бумагу в комок и взвешивают. Массу пилюль отмечают на обратной стороне рецепта и в паспорте письменного контроля. Там же необходимо сделать отметку, какие вспомогательные вещества использованы. Эти пометки нужны для приготовления идентичной массы при повтор ном приготовлении лекарственной формы.
Подготовка лекарственных веществ и получение пилюльной мас сы проводится в фарфоровой ступке, последующие операции — при помощи пилюльной машинки с принадлежностями (рис. 131).
Формирование пилюльного стержня. Готовую массу переносят на стекло пилюльной машинки и при помощи дощечки выкатывают вначале шарик, а затем возвратно-поступательными движениями рас катывают его в ровную цилиндри ческую палочку — пилюльный стержень. Поверхность стекла пи люльной машинки должна быть сухой и чистой, припудривание допускается в исключительных случаях — если масса слишком липкая (в таком случае добавля ют небольшое количество талька). Пилюльный стержень должен быть определенной длины, строго цилиндрической формы, без по лостей внутри. Неодинаковая тол щина его приводит к получению разных по размеру пилюль и на рушению дозировки.
Длину пилюльного стержня устанавливают заранее, подобрав соответствующую сторону пилюльного резака. Обе стороны верхне го и нижнего пилюльных резаков имеют по 30 желобков разного диаметра. При подборе стороны резака стремятся, чтобы диаметр пилюльного стержня был примерно равен диаметру желобков. Длина пилюльного стержня должна соответствовать прописанному коли честву пилюль. Если прописано 30 пилюль — стержень выкатыва ется на 30 делений резака, 20 — на 20 и т. д. При прописывании количества пилюль большего, чем 30, массу разделяют на несколь ко равных частей и из каждой выкатывают соответствующее коли чество пилюль.
Разделение стержня на дозы. Вначале проверяют совпадение желобков верхнего и нижнего резаков при совмещении их друг с другом. Готовый пилюльный стержень помещают на середину ниж него резака параллельно его длине, чтобы края не выступали за гра ницы желобков. На стержень аккуратно накладывают верхний ре зак и, держа его за рукоятки, совершают возвратно-поступательные движения, раскатывая пилюльный стержень между резаками. За тем, не прекращая возвратно-поступательных движений, постепен но нажимают на верхний резак до смыкания его с нижним.
При правильном проведении этой операции пилюльный стержень распадается на одинаковые шарообразные кусочки. При преждевре менном сильном нажиме верхнего резака без раскатывания стер жень распадается на кусочки квадратной формы, требующие инди видуального формирования.
Формирование пилюль. Полученные округлые кусочки стержня помещают на стекло пилюльной машинки (или специальную круг лую дощечку с бортиками) и формируют роликом, высота борти ков которого должна соответствовать диаметру пилюль. Необходимо постепенно увеличивать нажим на ролик, не допуская склеивания пилюль друг с другом.
Готовые пилюли слегка подсушивают на воздухе и подсчитыва ют, используя счетный треугольник Движенникова. Он представля ет собой металлический равнобедренный треугольник с бортиками. Пилюли переносят на треугольник и, встряхивая, собирают в одном из углов, располагая правильными рядами в арифметической про грессии. Общее количество пилюль определяют по формуле:
X = n—+L + к,
2
где X — общее количество пилюль; n — число полных рядов; К — число пилюль в неполном ряду.
Например, если пилюли образовали 7 полных рядов и осталось 2 пилюли в неполном ряду, их количество будет равно:
72 + 7 49 + 7
X = —+- + 2 = + 2 = 30.
22
Одновременно с подсчетом пилюль проверяют шарообразность их формы и совпадение размеров.
Обсыпка пилюль (или покрытие оболочками). Через просвет в одном из углов треугольника пилюли ссыпают в тару для отпус ка, в которую предварительно помещают мелкодисперсный порошок и встряхивают. Обсыпают пилюли во избежание слипания при хра нении. Для этого на 30 пилюль достаточно 1,0—1,5 г порошка ли коподия, крахмала или глины белой с учетом наполнителей пилюль ной массы.
Покрытие пилюль оболочками проводится только по указанию врача. Они могут быть покрыты сахарной оболочкой (дражирова-ние), фенилсалицилатом или стеариновой кислотой. Для покрытия сахарной оболочкой пилюли смачивают раствором камеди, перено сят в круглодонный сосуд со смесью сахара и крахмала и вращают сосуд. Эту операцию повторяют несколько раз до получения оболоч ки необходимой толщины.
Для получения пилюль, распадающихся не в желудке, а в ки шечнике, их покрывают оболочкой фенилсалицилата или стеарино вой кислоты. Для этого пилюли помещают в круглодонный сосуд, обливают раствором покрывающего вещества в эфире и вращают сосуд до улетучивания растворителя. Так проделывают несколько раз до получения однородного слоя фенилсалицилата или стеариновой кис лоты (масса оболочки должна находится в пределах 0,02—0,03 г).
ПРОПИСЫВАНИЕ ПИЛЮЛЬ
Пилюли, как и порошки, могут быть прописаны разделительным и распределительным способами. Обычно их прописывают раздели тельным способом, указывая количество лекарственных веществ на всю массу.
При прописывании пилюль врач обычно не указывает количе ство вспомогательных веществ, часто даже не обозначает их наиме нование, оставляя подбор вспомогательных веществ фармацевту. Например:
Rp.: Acidi arsenicosi anhydrici 0,03
Massae pilularum q.s.,
ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ПИЛЮЛЬ
Пилюли с нерастворимыми или труднорастворимыми вещества ми. При прописывании в составе пилюль твердых нерастворимых или труднорастворимых лекарственных веществ обычно добавляют кон систентные (растительные порошки) и склеивающие (растительные экстракты) вспомогательные вещества. Нерастворимые или трудно растворимые вещества тщательно растирают в мельчайший порошок.
Rp.: Acidi arsenicosi anhydrici 0,03
Extracti et pulveris radicis
Glycyrrhizae q.s.,
ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли, содержащие труднорастворимое особо ядовитое веще ство — мышьяковистый ангидрид, — в невзвешиваемом количестве.
Сначала проверяют дозы. Разовая доза мышьяковистого ангид рида 0,03 : 30 = 0,001 г, суточная — 0,001-3 = 0,003 г. При сравне нии с высшей разовой (0,005 г) и высшей суточной (0,015 г) дозами устанавливают, что они не завышены. Поскольку мышьяковистый ангидрид выписан в невзвешиваемом количестве, его берут в виде тритурации.
До приготовления необходимо рассчитать количества лекарствен ных и вспомогательных веществ. В рецепте масса пилюль не ука зана. В таком случае обычно готовят пилюли массой 0,2 г каж дая. Поэтому предполагаемая масса всех прописанных пилюль будет равна 0,2-30 = 6,0 г. Тритурации мышьяковистого ангидрида (1:10) следует взять 0,03-10 = 0,3 г.
При использовании сухого экстракта его необходимо взять при мерно одну шестую от всей пилюльной массы, то есть 1,0 г, а также добавить воду глицериновую в количестве 10—30 % от сухого экст ракта, то есть 0,3 г.
Количество порошка корня солодки рассчитывают по разнице меж ду предполагаемой массой пилюль и массой всех остальных ингре диентов: 6,0 — (0,3 + 1,0 + 0,3) = 4,4 г.
Сначала в ступке измельчают порошок корня солодки. Выбира ют его на капсулу, оставив примерно 0,3 г. Получают по требованию тритурацию мышьяковистого ангидрида, высыпают в ступку, сме шивают. Добавляют сухой экстракт солодки, затем каплями воду глицериновую, перемешивают и уплотняют пилюльную массу оставшимся порошком корня солодки до получения требуемой кон систенции.
Готовая пилюльная масса должна быть пластичной, не прили пать к стенкам ступки и пестику. Ее собирают на головке пестика, снимают пергаментной капсулой, взвешивают (массу пилюль отме чают в ППК и на обороте сигнатуры). Из полученной массы выкаты вают на стекле пилюльной машинки шарик, затем стержень. Пи люльный стержень должен быть длиной на весь резак пилюльной машинки (на 30 пилюль). Его помещают на нижний резак и воз вратно-поступательными движениями верхнего резака разрезают на 30 пилюль. Формируют пилюли при помощи ролика, подсчитывают на треугольнике Движенникова.
В тару для отпуска помещают 1,0 г ликоподия, переносят пилю ли, встряхивают, укупоривают и оформляют к отпуску. В ППК обя зательно указывают общую массу пилюль, развеску и чем обсыпаны пилюли.
Данную пропись можно приготовить и с густым экстрактом солод ки. Предполагаемая масса пилюль, количество тритурации мышья ковистого ангидрида будут те же. Густого экстракта необходимо взять примерно одну четвертую от всей пилюльной массы, то есть 1,5 г. Порошка корня солодки необходимо взять: 6,0 — (0,3 + 1,5) = 4,2 г.
Так же, как и при использовании сухого экстракта солодки, затирают поры ступки растительным порошком, выбирают часть его на капсулу, добавляют по всем правилам тритурацию мышьяко вистого ангидрида. Затем добавляют густой экстракт солодки, пере мешивают и уплотняют порошком корня солодки. Дальнейшее при готовление ведут аналогично.
Пилюли с легко растворимыми лекарственными веществами. Если в состав пилюль входят хорошо растворимые в воде, спирте, глицерине лекарственные вещества в малых количествах, их раство ряют в минимальном количестве соответствующего растворителя. Если растворимые лекарственные вещества выписаны в значитель ных количествах, их вводят как нерастворимые вещества.
Rp.: Phenobarbitali 0,3
Iodi 0,01
Kalii iodidi 0,1
Extracti Valerianae 2,0 Massae pilularum q.s., ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли с летучим сильнодействующим веществом — йодом, про писанным в невзвешиваемом количестве, растворимым в водных ра створах калия йодида, фенобарбиталом — труднорастворимым, силь нодействующим одурманивающим веществом, калия йодидом — светочувствительным, хорошо растворимым в воде веществом.
По общим правилам проверяют норму отпуска, разовую и суточ ную дозы фенобарбитала. Проверка доз йода имеет особенности, по скольку в фармакопее не приведены высшие разовые и суточные дозы йода кристаллического и их нужно рассчитать. Высшая разо вая и суточная дозы 5 %-ного спиртового раствора йода по фармако пее 20 и 60 капель соответственно. По таблице капель находят, что 1 мл 5 %-ного раствора йода соответствует 48 каплям. Исходя из концентрации, 1 мл (или 48 капель) 5 %-ного раствора йода содер жит 0,05 г йода кристаллического. Тогда высшая разовая доза йода будет равна количеству кристаллического йода, содержащегося в 20 каплях раствора, то есть 0,021 г (20*0,05:48). Высшая суточная доза, рассчитанная аналогично, равна 0,063 г (60*0,05 : 48). Сравнивая рассчитанные количества с лечебной разовой и суточной дозами кристаллического йода по рецепту (0,01 : 3 = 0,00033 г и 0,00033*3 =0,00099 г соответственно), устанавливают, что дозы не завышены.
При приготовлении пилюль по данной прописи обычно пользу ются концентратом — 5 %-ным раствором йода в 50 %-ном растворе калия йодида. Роль склеивающего вещества играет лечебный густой экстракт валерианы, прописанный врачом. Уплотнять пилюльную массу лучше порошком корня солодки. Вначале рассчитывают ко личества ингредиентов. Предполагаемая масса пилюль: 0, 2*30 =6,0 г. Раствора йода 5 %-ного (1:20) в 50 %-ном растворе калия йодида необходимо взять 0,01*20 =0,2 мл. Небольшие количества жидкости обычно отмеривают каплями, поэтому переводят этот объем в капли. Порошка корня солодки нужно взять: 6,0 — (0,2 + 0,3 + 2,0) = 3,5 г.
В ступку помещают порошок корня солодки, измельчают и выби рают на капсулу, оставив примерно 0,3 г. Добавляют полученный по требованию фенобарбитал, смешивают, каплями прибавляют раствор йода в калия йодиде. На кружочке пергаментной бумаги отвешивают густой экстракт валерианы, переносят в ступку, смешивают. Уплот няют оставшимся порошком корня солодки до получения пилюльной массы необходимой консистенции. Затем по общим правилам выка тывают пилюли, обсыпают ликоподием и оформляют к отпуску.
Rp.: Kalii iodidi 3,0
Extracti Glycyrrhizae q.s.,
ut fiant pilulae № 30
Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли, содержащие хорошо растворимое в воде светочувстви тельное вещество в большом количестве.
Если растворить в воде прописанное количество калия йодида, это приведет к сильному увеличению размера пилюль, и их масса может превысить максимально допустимую по фармакопее. Поэто му калия йодид вводят по типу суспензии. Для приготовления пи люль по данной прописи можно взять в качестве вспомогательных веществ густой экстракт и порошок корня солодки.
Рассчитывают количества входящих ингредиентов. Предполага емая масса пилюль 0, 2-30 =6,0 г. Густого экстракта солодки 6, 0*1/ 4 =1,5 г. Порошка корня солодки 6,0 — (3,0 + 1,5) = 1,5 г.
В ступку помещают порошок корня солодки, измельчают, выби рают на капсулу. Отвешивают и измельчают в ступке калия йодид, добавляют густой экстракт солодки, перемешивают и уплотняют по рошком корня солодки. По всем правилам готовят пилюли, обсыпа ют ликоподием, оформляют к отпуску. В готовых пилюлях калия йодид будет входить как в состав твердой, так и жидкой фаз (ввиду частичного растворения в густом экстракте).
Пилюли с растительными лечебными экстрактами. Растительные лечебные экстракты, наряду с оказанием терапевтического действия, выполняют роль склеивающих веществ в пилюлях. Если прописан гу стой лечебный экстракт, для получения пилюльной массы требуемой консистенции достаточно введение растительного порошка. Если про писан жидкий лечебный экстракт (например, экстракт водяного пер ца), его упаривают в выпарительной чашке (либо наносят на внутрен нюю поверхность горячей ступки) и готовят пилюли, добавляя растительный порошок. Если прописан сухой экстракт, добавляют этиловый спирт и растительный порошок в качестве вспомогательных веществ. Спирт используют 40 или 70 % (удобнее работать с 40 % эти ловым спиртом, так как он медленнее высыхает). Например:
Rp.: Extracti Belladonnae 0,1 Extracti Frangulae sicci 3,0 Radicis Rhei pulverati 4,0 Misce, ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1—2 пилюли на ночь
Пилюли с густым лечебным экстрактом красавки — сильнодей ствующим светочувствительным веществом и сухим лечебным экст рактом крушины — светочувствительным веществом. Проверяют дозы экстракта красавки. Они не завышены.
Прописанное количество густого экстракта будет недостаточно для обеспечения консистенции пилюльной массы (из предыдущего мате риала известно, что густого экстракта необходимо примерно одну четвертую часть от всей пилюльной массы для получения требуемой консистенции, то есть на прописанные 7,0 г пилюльной массы густо го экстракта требуется примерно 1,8 г). Почти половину прописи составляет сухой экстракт, поэтому для получения пилюльной мас сы необходимо добавить спирт этиловый. Растительный порошок вы писан врачом. Количества прописанных ингредиентов указаны, ко личество спирта этилового не рассчитывают, так как он добавляется до получения требуемой консистенции.
Измельчают в ступке порошок корневищ ревеня, добавляют су хой экстракт крушины, смешивают. Добавляют раствор густого эк стракта красавки и смешивают с порошками. Затем при перемеши вании каплями прибавляют небольшое количество 40 % этилового спирта до получения пилюльной массы требуемой консистенции. По общим правилам выкатывают пилюли (работать нужно быстро, так как спирт испаряется и масса подсыхает), обсыпают их ликоподием, оформляют к отпуску.
Пилюли с гидрофобными жидкостями. В пилюлях могут быть прописаны маслянистые жидкости: скипидар, деготь, эфирные мас ла, бальзамы, эвтектические смеси (ментол, камфора, фенилсалици-лат). Все они гидрофобные, и перед введением в пилюльную массу их необходимо заэмульгировать.
В качестве эмульгаторов используют сухой или густой экстракт корня солодки, муку, камеди. При использовании сухого экстракта солодки его берут в количестве, равном количеству маслянистой жидкости.
Кроме того, для получения пилюльной массы добавляют глице рин (в половинном количестве от массы маслянистой жидкости) и воду (одну четвертую часть от массы маслянистой жидкости). В ка честве консистентных веществ используют растительные порошки. Если, кроме гидрофобных жидкостей, прописаны сухие лекарствен ные вещества, их добавляют к готовой эмульсии.
Rp.: Picis liquidae 1,0
Extracti et pulveris radicis
Glycyrrhizae q.s.,
ut fiant pilulae № 20 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли с гидрофобной пахучей жидкостью.
Необходимо рассчитать количество вспомогательных веществ. Предполагаемая масса пилюль: 0, 2-20 =4,0 г. Экстракта солодки сухого — 1,0 г (количество, равное гидрофобной жидкости); глице рина — 1, 0*0, 5 = 0,5 г; воды — 1, 0*0,25 = 0,25 г; порошка корня солодки — 4,0 — (1,0 + 1,0 + 0,5 + 0,25) = 1,25 г.
Растирают в ступке сухой экстракт солодки, каплями добавляют глицерин и воду, перемешивают. Затем каплями, при постоянном перемешивании, добавляют деготь. Готовую эмульсию уплотняют по рошком корня солодки и выкатывают пилюли. Обсыпают их лико подием, оформляют к отпуску.
Пилюли с солями алкалоидов. Если в состав пилюль входят соли алкалоидов, необходимо учитывать, что они легко адсорбируются ра стительными порошками, что может привести к снижению терапев тического эффекта. Поэтому при приготовлении пилюль, содержащих соли алкалоидов, не используют растительные порошки и экстракты. В качестве консистентного вещества обычно применяют крахмально-сахарную смесь (крахмал, глюкоза и сахар молочный в соотношении 1:3:3), для склеивания твердых частиц добавляют 5 %-ный раствор декстрина в воде глицериновой. Пилюльная масса получается более мягкая, чем обычно. Пилюли с алкалоидами обсыпают крахмалом.
Rp.: Atropini sulfatis 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,4
Massae pilularum q.s.,
ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли, содержащие соли алкалоидов: атропина сульфат и па паверина гидрохлорид. Перед началом работы проверяют разовые и суточные дозы ядовитого и сильнодействующего веществ. Посколь ку атропина сульфат выписан в невзвешиваемом количестве, необ ходимо использовать его в виде тритурации (1:10). Исходя из сред ней массы одной пилюли 0,2 г, крахмально-сахарной смеси необхо димо взять примерно 5,5 г. Количество 5 %-ного раствора декстрина в воде глицериновой не рассчитывается, его добавляют до получе ния необходимой консистенции.
Ступку затирают крахмально-сахарной смесью и выбирают ее на капсулу, оставив примерно 0,15 г. Добавляют тритурацию атропина сульфата, полученную по требованию, перемешивают. Затем вносят папаверина гидрохлорид, перемешивают, по частям добавляют крах мально-сахарную смесь, смачивают порошки 5 %-ным раствором дек стрина в воде глицериновой и уплотняют оставшейся крахмально-сахарной смесью до получения необходимой консистенции. Из полученной массы выкатывают пилюли, обсыпают крахмалом, офор мляют к отпуску.
Пилюли с окислителями. В пилюлях могут быть прописаны силь ные окислители — калия перманганат, серебра нитрат. Поскольку они легко разлагаются при контакте с органическими веществами, при их приготовлении нельзя использовать растительные порошки и экстракты, крахмал, сахар, муку и их смеси. Кроме того, калия перманганат с растительными порошками и глицерином образует самовоспламеняющиеся и взрывоопасные смеси. Поэтому для при готовления пилюль с окислителями используют только неоргани ческие консистентные вещества: бентонит, глину белую, алюминия гидроксид, смесь бентонита с глиной белой (1:2). В качестве связы вающего вещества при получении пилюль с серебра нитратом ис пользуют воду глицериновую или очищенную, для пилюль с калия перманганатом — ланолин безводный.
Особое внимание при приготовлении пилюль с окислителями сле дует обратить на чистоту инструментов и оборудования, поскольку следы органических веществ будут катализировать процессы восста новления окислителей. Ступка, пестик, пилюльная машинка, до щечка должны быть абсолютно чистыми. Вода очищенная должна быть свежеперегнанной, глицериновая — свежеприготовленной. Во избежание разложения лекарственных веществ нельзя использовать металлические шпатели и резаки, необходимо работать пластмассо выми или фарфоровыми. При их отсутствии металлические резаки оборачивают парафинированной бумагой, намечают места разрезов пилюльного стержня и делят его на дозы целлулоидной пластинкой. Обсыпают пилюли с окислителями глиной белой.
Rp.: Kalii permanganatis 1,5
Boli albae q.s.,
ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли с окислителем, красящим веществом. Врачом предло жено для их приготовления использовать глину белую. В качестве связывающего вещества берут ланолин безводный (из расчета 1,0— 1,5 г на 30 пилюль). Рассчитывают количество ингредиентов. Пред полагаемая масса пилюль: 0,2-30 = 6,0 г; ланолина безводного необ ходимо взять около 1,0 г; глины белой — 6,0 — (1,5 + 1,0) = 3,5 г.
В ступку помещают глину белую, растирают, выбирают пример но половину на капсулу. Помещают калия перманганат, насыпают
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ
И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПИЛЮЛЬ
Рецептурная пропись
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов, оформление рецептурного бланка
Поступить согласно приказу МЗ Украины
сверху вторую часть глины белой, оставив немного на капсуле, и рас тирают до однородности. Добавляют при перемешивании ланолин безводный до получения пилюльной массы требуемой консистенции (если нужно — уплотняют оставшейся частью глины белой). Вы катывают 30 пилюль (в случае необходимости стекло пилюльной машинки припудривают глиной белой). Готовые пилюли обсыпают глиной белой, упаковывают и оформляют к отпуску.
Пилюли с калия перманганатом должны быть фиолетового цве та, без бурого оттенка (признак разложения). При приготовлении пилюль, включающих малые количества калия перманганата (0,01— 0,03 г на одну пилюлю), пилюльную массу получают без добавления ланолина безводного. В качестве наполнителя используют смесь глины белой с бентонитом в соотношении 2:1.
Rp.: Argenti nitratis 0,1 Massae pilularum q.s., ut fiant pilulae № 20 Da. Signa. По 2 пилюли 3 раза в день
Пилюли с легкорастворимым в воде ядовитым светочувствитель ным веществом, обладающим окислительными свойствами. В каче стве наполнителя можно использовать алюминия гидроксид или смесь глины белой с бентонитом. В качестве связывающего — воду глице риновую или очищенную.
Ступку протирают ватным тампоном, смоченным разведенной азот ной кислотой (для стабилизации серебра нитрата). Затем в несколь ких каплях свежеперегнанной воды очищенной растворяют полу ченный по требованию серебра нитрат. По частям прибавляют бентонит, затем глину белую, перемешивают. По каплям добавляют свежеприготовленную воду глицериновую (или воду очищенную), перемешивают до получения массы мягкой консистенции. Выкаты вают пилюли, обсыпают их глиной белой, оформляют к отпуску. Пилюли с серебра нитратом должны быть белого цвета (потемнение указывает на восстановление серебра). Применяют их для лечения язвенной болезни желудка.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК ПИЛЮЛЬ
Качество приготовленных пилюль контролируют, проверяя их со ответствие фармакопейным требованиям к форме, отклонениям по массе, однородности в разрезе, распадаемости и др. Поскольку пи люли могут отсыревать или, наоборот, высыхать, подвергаться мик робному обсеменению, их необходимо хранить в сухом прохладном месте в соответствии с конкретным сроком хранения. Отпускают пи люли по общим для всех лекарственных форм правилам в неболь ших стеклянных баночках или картонных коробках. Пилюли, со держащие светочувствительные вещества, защищают от действия света. При наличии в пилюлях летучих, пахучих и гигроскопичных веществ отпускная тара должна герметически закрываться.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества пилюль представлена на схеме 16.
РАЗДЕЛ 4
СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЯЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К лекарственным формам, которые должны готовиться в асепти ческих условиях, относятся: лекарственные формы для инъекций; лекарственные формы для лечения глаз; лекарственные формы с антибиотиками; лекарственные формы для детей.
Все эти лекарственные формы характеризуются тем, что в них не должно содержаться микроорганизмов и их спор.
Необходимость получения стерильных и асептически приготов ляемых лекарственных форм вызвано особым способом их примене ния, например, инъекции вводятся в организм через полую иглу с нарушением целостности кожных и слизистых покровов. Наличие в них микроорганизмов может привести к инфицированию организ ма, а следовательно, к тяжелым последствиям.
Лекарственные формы с антибиотиками требуют асептических условий приготовления, так как в присутствии микроорганизмов антибиотики теряют свою активность.
Перечисленные лекарственные формы независимо от того, под вергаются они дальнейшей стерилизации или нет, должны готовиться в асептических условиях. Санитарные требования при приготовле нии лекарств в асептических условиях регламентируются приказом МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г. «Об утверждении инструкции по санитарно-противоэпидемическому режиму аптек».
Глава 25
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
К инъекционным лекарственным формам относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворя ют в стерильном растворителе непосредственно перед введением.
Это специфические лекарственные формы, известные под общим названием инъекции (injectiones).
Лекарства для инъекций начали применяться в медицинской прак тике немного позднее, чем другие лекарственные формы. Впервые подкожное впрыскивание лекарства было осуществлено в 1851 году русским врачом Лазаревым. Его прибор состоял из барометрической трубки с поршнем, на свободном конце которой был укреплен сереб ряный наконечник, вытянутый в иглу. Современный шприц был предложен в 1852 году Правацем.
Инъекционный способ введения лекарств имеет положительные стороны и недостатки. К преимуществам его можно отнести следу ющее:
полнота всасывания и быстрота действия вводимых лекарствен ных веществ, иногда через несколько секунд;
лекарственные препараты вводятся, минуя такие защитные барьеры организма как желудочно-кишечный тракт и печень, где под влиянием ферментов могут изменяться, а иногда и разрушаться лекарственные вещества;
при этом методе введения полностью исключаются неудобства, связанные с неприятным запахом и вкусом лекарств;
возможность точно дозировать лекарства;
возможность локализации действия лекарственных веществ;
возможность введения лекарства больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
возможность пополнения крови необходимым объемом жид кости после значительных ее потерь;
возможность заготовки стерильных лекарств впрок.
В то же время инъекционный способ введения имеет недостатки:
возникает серьезная опасность внесения инфекций в организм;
при введении растворов в кровь возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха с диа метром, превышающим диаметр мелких сосудов (при эмболии сосу дов, питающих мозг, возможен смертельный исход);
наносится травма больному как физически, так и морально;
применение метода введения связано с необходимостью при влечения медицинского персонала;
введение лекарств может вызвать сдвиги давления, рН среды и т. д., особенно при введении больших количеств раствора внутри венно или внутриартериально. Эти физиологические нарушения под час болезненно воспринимаются организмом (резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления).
Виды инъекций. В зависимости от места введения инъекции делят на: внут-рикожные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внут рисуставные и др.
Внутрикожные инъекции — injectiones intracutaneae. При этом спо собе введения игла прокалывает только эпидермис кожи и жидкость в очень малом количестве вводится в пространство между эпидермисом и дермой. Внут-рикожные инъекции применяют с целью диагностики инфекционных заболева ний (реакция Пирке), реже с лечебной целью.
Подкожные инъекции — injectiones subcutaneae. Растворы вводятся в подкожную клетчатку. Для подкожных инъекций могут употребляться водные и масляные растворы, а также суспензии и эмульсии. Скорость всасывания за висит от природы растворителя. Водные растворы всасываются быстро, масля ные растворы, взвеси и эмульсии — медленно.
Внутримышечные инъекции — injectiones intramusculares. При этом способе введения жидкость вводится в толщу крупной мышцы. Внутримышеч но можно вводить водные и масляные растворы, тонкие суспензии и эмульсии. По сравнению с подкожной клетчаткой мышцы снабжены большим количе ством кровеносных сосудов, что обусловливает более быстрое всасывание лекар ственных препаратов. В то же время внутримышечные инъекции менее болез ненны, так как мышечная ткань, сравнительно с подкожной клетчаткой, содержит меньше чувствительных нервных окончаний.
Внутривенные инъекции — injectiones intravenosae. Раствор вводится в вену медленно и осторожно. Действие лекарства в этом случае наступает через 1—2 секунды. Внутривенный способ позволяет вводить в организм большие ко личества жидкости: от 1 до 500 мл, а в некоторых случаях и больше. Часто эти растворы вводят капельным методом (в этом случае раствор вводят в вену не через иглу, а через канюлю со скоростью 40—60 капель в минуту).
Наличие в крови буферной системы, регулирующей величину рН, позволяет вводить в кровь растворы резко кислой или щелочной реакции. При медленном введении даже растворы с рН = 3—10 в небольших объемах (15—20 мл) не вы зывают заметных осложнений.
Внутрь сосудов можно вводить только водные растворы, хорошо смешиваю щиеся с кровью (физиологические, кровезаменители, растворы глюкозы и др.). Нельзя вводить в кровь взвеси, эмульсии с диаметром частиц, превышающим диаметр эритроцитов. При внутривенном введении дозу лекарственного веще ства берут в 3 или 4 раза меньше, чем при приеме через рот.
Внутриартериальные инъекции — injectiones intraarteriales. Раствор вводится в артерию, медленно, осторожно, действие лекарств наступает уже в процессе введения. При внутрисосудистом введении резко возрастает опас ность эмболии и инфицирования организма.
Спинномозговые инъекции — injectiones cerebrospinales. Жидкость вводится в субарахноидальное или перидуральное пространство позвоночного канала. Для спинномозговых инъекций применяются только истинные водные растворы с рН не менее 5 и не более 8. Обычно этим методом пользуются для введения анестезирующих веществ и антибиотиков.
Условия распространения и резорбции лекарственных веществ в субарахно-идальном и перидуральном пространстве различны. Так, при введении анесте зирующего раствора в субарахноидальное пространство уже через 5—7 минут наступает так называемая спинальная анестезия, а при инъекции в перидураль-ное пространство — лишь через 20—30 минут.
Всасывание лекарственных веществ в кровь при этом методе введения идет очень медленно. Спинномозговые инъекции должны производиться опытным врачом-хирургом, так как ранение концевой нити спинного мозга может приве сти к параличу нижних конечностей.
Внутричерепные инъекции — injectiones subarachnoidal. Раствор вводится в расширенную часть субарахноидального пространства, и лекарства действуют мгновенно. Вводятся только истинные водные растворы нейтральной реакции. Метод часто используется для введения пенициллина и стрептомици на при менингите. Более редко назначаются внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные и другие инъекции.
В настоящее время применяется метод впрыскивания без иглы. Раствор с помощью специального инъектора вводится под давлением в подкожную клет чатку без нарушения целостности кожного покрова.
Способ струйного введения лекарственных веществ по сравнению с обычными инъекциями с помощью иглы имеет преимущества: безболезненность инъекций, быстрое наступление эффекта, уменьшение требуемой дозы, невозможность пере дачи «шприцевых инфекций», более редкая стерилизация инъектора, увеличение количества инъекций, производимых в единицу времени (до 1000 в час).
Безыгольные инъекторы различаются по следующим основным признакам: по глубине введения препарата — для внутрикожных, подкожных, внутримы шечных инъекций и универсальные: по количеству вводимых доз — много-и однодозовые, по конструкции — с пружинным гидравлическим, электромеха ническим, электромагнитным и пневматическим приводом.
В настоящее время выпускаются безыгольные инъекторы БИ-1 («Пчелка»), БИ-2, БИ-3, БИ-5. Применение безыгольного инъектора способствует появле нию самостоятельного высокоэффективного способа парентерального введения.
Требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам. К инъекционным формам предъявляются следующие тре бования: отсутствие механических примесей, стерильность, ста бильность, апирогенность, к отдельным растворам — изотонич-ность, что указывается в соответствующих нормативных документах или рецептах. Инъекционные растворы могут быть изогидричными и изоионичными в соответствии с требованиями частных статей.
Для реализации указанных требований необходимо соблюдение особых условий приготовления инъекционных лекарственных форм, которые предусматривают: требования к помещению, производствен ному оборудованию, персоналу, лекарственным и вспомогательным веществам, растворителям, укупорочным материалам, организации и проведению технологических процессов (растворение, стабилиза ция, фильтрация, стерилизация, упаковка, маркировка).
Важнейшей составной частью технологического процесса всех инъ екционных лекарственных форм является организация работы в асеп тических условиях и стерилизация.
РАСТВОРИТЕЛИ
При приготовлении инъекционных лекарственных форм в каче стве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат, а также комплексные растворители.
Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus). Санитарные требо вания к получению, транспортированию и хранению воды для инъекций приведены в приказе МЗ Украины № 139 от 14.06.93 г. «Об утверждении инструкции по санитарно-противоэпидемическому режиму аптек». Она должна отвечать всем требованиями, предъяв ляемым ФС 42-2620—89 к воде очищенной, и не содержать пироген-ных веществ.
> Пирогенными веществами (от гр. pyr — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельнос ти и распада микроорганизмов, токсины, погибшие микроб ные клетки.
Для определения пирогенности в Украине принят метод, описан ный в ГФУ (2.6.8. Пирогены), ранее — в ГФ XI («Испытание на пи-рогенность»). Современные мировые фармакопеи, такие, как Британ ская (1998 г.), Европейская (1997 г.), США (1995 г.), Чешская (1997 г.) наряду с тестом на бактериальные эндотоксины также содержат и «Тест на пирогены». Кроме официального биологического метода ис пытания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов. В НИИФ России раз работан аналогичный чувствительный, но более простой метод, осно ванный на способности грамотрицательных микроорганизмов (основ ные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % -ном растворе калия гидроксида.
Химический состав пирогенных веществ очень сложный — это ВМС с большой молекулярной массой, имеют липосахаридную или липопептидную природу. При попадании в организм они вызывают аллергические реакции, повышение температуры, озноб, цианоз, удушье, вплоть до анафилактического шока. При высоком содержа нии пирогенных веществ в растворах для инъекций может быть даже летальный исход. Токсичность пирогенных веществ объясняется наличием в них фосфатных группировок. Освободиться от пироген-ных веществ в воде и инъекционных растворах термической стери лизацией практически невозможно, так как это термостабильные вещества. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. Инъекционные растворы освобождают от пирогенных веществ использованием сорбентов (уголь активирован ный, целлюлоза и др.).
Вода для инъекций может быть получена перегонкой питьевой воды в асептических условиях в аппаратах, конструкция которых позволяет освобождать водяные пары от мельчайших капель непе-регнанной воды, попавших в пар.
Известно, что пирогенные вещества не летучи и не перегоняются водяным паром. Загрязнение дистиллята пирогенными веществами происходит путем уноса мельчайших капелек воды струей пара в холодильник.
Таким образом, главная задача при получении воды для инъек ций — это отделение капелек воды от паровой фазы. Для этой цели в настоящее время предложены перегонные аппараты, в которых, в отличие от обычных, водяной пар проходит через специальные сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленочные, объемные, массо-объемные, комбинированные. В центробежных се параторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием ускорений частицы воды интенсивно выделяются из потока пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных се параторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести, в комбинированных — используется комбинация двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный извилистый путь, и на этом пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу. Очищенный таким образом пар пос ле конденсации дает воду апирогенную. В настоящее время выпус каются аппараты АА-1 (рис. 132), А-10, А-25, дистиллятор «Вапо-никс» (США), включающий комбинацию способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле и другие.
Аппарат АА-1 выпускается Санкт-Петербургским заводом электромедицин ского оборудования «ЭМО». Имеет номинальную производительность 1 л/ч. Ос новные части — камера испарения 10 с уловителями 8, конденсатор 1, сборник-уравнитель 25 и электрощит. Камера испарения 10 снаружи защищена стальным кожухом 9, предназначенным для уменьшения тепловых потерь и предохране ния обслуживающего персонала от ожогов. В дно 12 камеры испарения вмонти рованы четыре электронагревателя 11 мощностью по 2 кВт каждый. В камере испарения 10 вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электро нагревателями 11, превращается в пар, который через уловители 8 и паровую трубку 7 поступает в конденсационную камеру 3, охлаждаемую снаружи холод ной водой, и, конденсируясь, превращается в апирогенную воду, которая выте кает через ниппель 5. Для предотвращения повышения давления в камерах 3 и 10 имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек
пара. На одной из ножек аппарата есть специальный болт 14 с гайками и шай бами для присоединения провода заземления.
Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль 4 в водяную каме ру 2 конденсатора 1, по сливной трубке 15 сливается в сборник-уравнитель 25. Сборник-уравнитель 25, сообщающийся с камерой испарения 10, предназначен для постоянного поддержания уровня воды в ней.
В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установлен ного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет поступать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер 26 будет сливаться в кана лизацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения 10 на штуцере сборника-уравнителя 25 имеется водоуказательное стекло 27.
Сборник-уравнитель 25 также предназначен для смешивания воды с хими ческими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения каче ственной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи.
Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения 10 вместе с во дой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным до зирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов 22 с капельни цами 24, двух фильтров 21 и двух дозаторов 18, соединенных резиновыми трубками. Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем 25 че рез капельницы 24. Крепление дозирующего устройства осуществляется на крон штейне 19, в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов 22, закрепляемых при помощи резиновых колец 20 в специальные пазы, в кото рых свободно вставлены дозаторы 18, которые крепятся на кронштейне 19 контр гайками 17.
Аппарат А-10 отличается от аппарата АА-1 наличием полуавтоматического управления, отключающего электронагревательные элементы в случае прекра щения подачи воды.
Аппарат Д-25 отличается от других дистилляторов компактностью и эконо мичностью. Имеет производительность 25 л/ч. В случае прекращения подачи воды или при малом напоре аппарат автоматически отключается. Работа аппа рата контролируется сигнальными лампами.
При получении воды для инъекций применяются также аппараты двукрат ной перегонки. Удобный в эксплуатации и достаточно производительный (5—6 л/ч) бидистиллятор БД-1. Он состоит из дистилляционной камеры, где образуется первичный пар, бидистилляционной камеры для образования вто ричного пара, конденсатора и сборника. Перед поступлением в бидистилляци-онную камеру происходит смешение дистиллята с химическими реагентами, которые подаются специальным устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд заливается раствор двузамещенного фосфата натрия и алюмокалиевых квасцов, в другой — раствор калия перманганата. Процесс получения бидистиллированной воды в этом аппарате сводится к следующему: водопроводная вода поступает в кон денсатор, затем через уравнитель — в камеру испарения, где нагревается, пре вращается в пар и направляется в конденсатор. Вода из конденсатора стекает в сборник и после смешения с химическими веществами поступает в бидистил-ляционную камеру, где нагревается, вторично превращается в пар, который поступает в конденсатор и после конденсации стекает в приемник дважды пере гнанной воды. Наиболее широкое применение в условиях аптек нашел серийно выпускаемый отечественной промышленностью аппарат марки АЭВС-60 (аква-дистиллятор апирогенный электрический с водопоглотителем и сборником). Номинальная производительность аквадистиллятора 60 л/ч. Расчетный расход потребляемой водопроводной воды 900 л/ч.
Аппарат АЭВС-4А — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 133).
Состоит из испарителя, сборника воды для инъекций, электрошкафа, про-тивонакипного магнитного устройства (ПМУ), системы трубопроводов. Это ста ционарная установка, работающая по следующей схеме: образующийся в ис парителе пар проходит через сепаратор, паропровод и поступает сначала в конденсационную камеру сборника, а затем в его внутреннюю полость, где дис тиллят окончательно охлаждается до требуемой температуры. На линии подачи водопроводной воды находится ПМУ для освобождения исходной (водопровод ной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в охлажденную рубашку сборника и испаритель. По достижении воды в камере испарения до заданного уровня излишки ее сбрасываются в канализацию. После заполнения сборника водой электронагреватель в камере испарения отключается. Произво дительность аппарата 4 л/ч.
Аппарат АЭВС-25 — аквадистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной (рис. 134).
Рис. 133. Аквадистиллятор АЭВС-4А Рис. 134. Аквадистиллятор АЭВС-25
Представляет собой стационарную установку и состоит из: испарителей I и II ступеней, сборника воды для инъекций, трубопроводов и электрошкафа. На линии подачи водопроводной воды в испарители вмонтировано противона-кипное магнитное устройство, предназначенное для предварительной очистки исходной воды. Вначале вода поступает в испаритель II ступени до тех пор, пока плавное устройство не перекроет подачу воды, после чего начнется наполнение водой испарителя I ступени. Одновременно с подачей воды в испарители по
специальному трубопроводу водопро водная вода подается в охлажденную рубашку сборника. Образовавшийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропро воду поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени. В на гревательной камере пар теряет часть своей теплоты на нагревание воды и образование пара в испарителе II сту пени и частично конденсируется.
Паропроводящая смесь из нагре вательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступе ни, поступают по трубопроводам в сборник. В сборнике, благодаря его водяной охлаждающей рубашке, про ходит окончательная конденсация пароводяной смеси и собирается вода для инъекций. После заполнения сборника водой до установленного верхнего уровня поплавок опускает ся и концевой выключатель оказы вается в исходном положении.
Аппарат конструкции ЦАНИИ
(рис. 135).
Представляет комбинированную установку из ионообменных колонок и пе регонного аппарата, в котором водопроводная вода подвергается обессоливанию, а затем перегонке и стерилизации.
Аппарат для получения воды апирогенной портативен, поскольку выполнен в виде вертикально расположенного цилиндра. Составные части аппарата: испа ритель 2, конденсатор 1, сборник апирогенной воды 4, деминерализационные колонки 3. Устройство для регенерации колонок и электронагреватели располо жены в камере испарения. Две деминерализационные колонки, установленные сзади аппарата, изготовлены из органического стекла и заполнены ионообмен ными смолами. В работе участвует одна колонка, а другая (после регенерации) — резервная. Каждая колонка в верхней части заполнена катионитом, а в ниж ней — анионитом, обе части сообщаются между собой краном. Производитель ность аппарата 12 л апирогенной воды в час.
В перегонном аппарате производства фирмы «Хирана» водяной пар при пе регонке освобождается от капелек воды с помощью дефлегматорной насадки (патрубок с поперечными перегородками, не доходящими до конца). В другом аппарате той же фирмы пар из парообразователя направляется в конденсатор через камеру, заполненную отрезками стеклянных трубок, где теряет капельно жидкую фазу.
В последнее время возрос интерес к разработкам недистилляци-онных методов получения воды особо чистой. Это связано с прогрес сом в области технологии и техники, требующих применения воды такой степени очистки.
Технологические схемы недистилляционной подготовки получе ния воды особо чистой включают различные комбинации сорбции активированным углем, ионного обмена, мембранной технологии, ультрафильтрации, обратного осмоса и озонирования.
Так, на предприятиях фирм «Крист А. Г.» и «Хофман Ла-Рош» (Швейца рия) была разработана и внедрена в производство технологическая схема полу чения воды особо чистой для фармацевтической промышленности (B. P. Reider, M. Bruch). В качестве исходной использовали городскую водопроводную воду без предварительной очистки. После деионизации вода подается на установку обратного осмоса с использованием фильтровальных элементов из пористых волокон или спиральных элементов. Полученный концентрат с 90 % устранени ем растворенных веществ подвергается УФ-облучению, микробному обеззара живанию в ионообменнике смешанного типа (разработка фирмы «Крист А. Г.») до получения воды, отвечающей стандарту. Далее вода фильтруется через сте рилизующие фильтры с диаметром пор 0,22 мкм. Достижение оптимальных условий функционирования отдельных компонентов установки и повышения длительности срока службы стерилизующих фильтров позволило снизить сто имость полученной воды на 20 %.
G. C. Ganzi, P. L. Parise предложили комбинированную установку, имеющую модуль обратного осмоса и установку непрерывной деионизации воды. Как по казали результаты исследований, при такой комбинации получают воду особо чистую без применения химической регенерации и ионообменной обработки. Последние разработки в технологии непрерывной деионизации позволяют выво дить растворенный углекислый газ без предварительного определения кислот но-основного показателя. Существующая комплексная система дает возможность получать воду с низким содержанием микроорганизмов и пирогенов.
При подготовке воды особо чистой C. Nebel показал необходимость исполь зования озона для дезинфекции деионизирующего слоя и самой деионизирован-ной воды. Гранулированный активированный уголь и деионизирующий слой в отдельных случаях способствуют росту микроорганизмов и одно УФ-облучение не может обеспечить полную стерилизацию обрабатываемой воды. Было уста новлено, что обработка образцов воды озоном до концентрации > 2,5 мгО3/л дает нулевой показатель наличия микроорганизмов в полученной воде. Далее обработанную воду деозонируют УФ-облучением.
K. Margardt было показано, что при разработке компонентов установок для получения воды особо чистой для фармацевтической промышленности, включа ющие устройства ионообменной обработки и установки обратного осмоса, необ ходимо включать технологические стадии дезинфекции систем обратного осмо са с последующим выведением озона и углекислого газа из воды.
Хаяси Акио (Япония) показал возможность получения воды особо чистой, отвечающей требованиям Британской фармакопеи. Обрабатываемая вода (объем 35 л) после прохождения через деионизатор поступала в кварцевый облучатель и обрабатывалась УФ-светом с одновременным пропусканием потока озона в те чение 20 минут. Испытания показали соответствие воды существующим нормам, возможность выводить из нее при применении этого метода микроорганизмы, пирогены и химические примеси.
Итак, недистилляционные методы дают возможность получать воду особо чистую для фармацевтических производств. Однако при постановке вопроса о получении воды для инъекций ответ не так прост. На западе только XXI фармакопея США позволяет получать воду для инъекций с использованием обратного осмоса с применени ем специального оборудования. В качестве такового в настоящее время используются: трехстадийная установка «Osmocarb» (Англия) с ав томатическим регулированием работы, производящая тонкую очис тку методом обратного осмоса, деминерализатор «Elgamat DUO Rapids» (Англия), обессоливающий воду методом ионного обмена и др. Ультрафиолетовые модули выпускают зарубежные фирмы, такие, как «Asahi Chemical» (Япония), «Hoffmann La-Roche» (Швейцария), «Е^^Великобритания) и др.
Большое значение для качества воды имеют способ ее сбора и хра нения. Получаемая вода для инъекций собирается в чистые просте-рилизованные или обработанные паром сборники промышленного производства. Необходимые санитарно-гигиенические условия хра нения воды для инъекций обеспечивают отечественные сборники типа СИ вместимостью 40 и 100 л.
Выбор сборника типа СИ для аптек зависит от объема работы и расхода воды очищенной. Сборники должны иметь четкую надпись: «Вода для инъекций». Если используется одновременно несколько сборников, они нумеруются.
В порядке исключения вода для инъекций может храниться в стерильных стеклянных сборниках (бутылях), которые плотно за крываются пробками (крышками) с двумя отверстиями: одно — для трубки, по которой поступает вода, другое — для стеклянной труб ки, в которую вставляется тампон из стерильной ваты для фильтро вания воздуха (меняется ежедневно). Приемник в целях защиты от пыли должен быть обязательно заключен в герметический стеклян ный бокс. Необходимо тщательно следить за чистотой баллонов, со единительных трубок, по которым поступает вода в сборник.
Обычные стеклянные бутыли с корковыми или притертыми проб ками непригодны для хранения воды для инъекций.
Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хра нят при температуре от 5 до 10 °С. При подготовке запаса воды для инъекций ее необходимо стерилизовать сразу же после перегонки в плотно закрытых сосудах при 120 °С в течение 20 минут или при 100 °С — в течение 30 минут, либо подогревать в сборнике до темпе ратуры 80—95 °С в процессе перегонки, сбора и затем сохранять в асептических условиях не более 24 часов.
Проверка качества воды для инъекций. В апте ках качество воды для инъекций проверяется химическими метода ми ежедневно из каждого баллона в соответствии с требованиями ГФ на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция, восстанавли вающих веществ, аммиака и угольного ангидрида. Ежеквартально вода для инъекций направляется в контрольно-аналитическую лабо раторию для полного химического анализа. В этом случае, кроме вышеупомянутых испытаний, в воде определяют рН, кислотность или щелочность, наличие сухого остатка, нитратов, нитритов, тяже лых металлов.
Бактериологический контроль проводится не реже двух раз в квар тал. В 1 мл воды очищенной, используемой для приготовления раство ров для инъекций сразу же после перегонки, предельно допустимое содержание микроорганизмов не должно превышать 10—15 колоний.
Ежеквартально вода для инъекций контролируется на пиро-генность, так как исследование на восстанавливающие вещества с калия перманганатом не может указывать на отсутствие пироген-ных веществ.
В соответствии с ФС 42-2620—89 вода для инъекций проверяется на отсутствие видимых механических включений. Испытание про водят в соответствии с РД 42У-001—93.
Вода деминерализованная (обессоленная) — Aqua deminiralisata (см. главу 13).
Жирные масла (Olea pinguid). Для приготовления инъекцион ных растворов используют абрикосовое, миндальное и персиковое масла, которые имеют незначительную вязкость, что особенно важ но для прохождения их через узкий канал иглы. Обычно масла ис пользуют в тех случаях, когда лекарственное вещество не раствори мо в воде или для пролонгированного действия лекарственных веществ.
Масло персиковое (Oleum Persicorum) — прозрачная жидкость свет ло-желтого цвета, без запаха или со слабым своеобразным запахом приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает, растворимо в абсолютном спирте этиловом, легкорастворимо в эфире, хлороформе. При температуре -10 °С масло не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным; допускается лишь по явление тонкой пленки на поверхности. Применяется для приготовления инъ екционных растворов камфоры, дезоксикортикостерона ацетата, диэтилстиль-бестрола пропионата, ретинола ацетата, синэстрола.
Масло оливковое (Oleum Olivarum) — прозрачная маслянистая жид кость светло-желтого или золотистого цвета, без запаха или со слабым своеоб разным запахом, непрогорклого вкуса. На воздухе не высыхает, не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при 15 °С, образуя прозрачные раство ры. Применяется для приготовления 20 %-ного раствора камфоры, 2 %-ного раствора синэстрола и др.
Масло миндальное (Oleum Amygdalarum) — прозрачная жидкость желтоватого цвета без запаха, приятного маслянистого вкуса. На воздухе не высыхает. При температуре -10 °С не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным. Растворимо в 60 частях абсолютного спирта, легкорастворимо в эфире и хлороформе.
Этилолеат (Aethylii oleas) — это сложный эфир ненасыщенных кислот с этанолом: СН3...(СН2)7...СН=СН..{СН2) r..CO...O...C 2Н5. Обладает большей растворяющей способностью, чем растительные масла, меньшей вязкостью, имеет постоянный химический состав, легко проникает в ткани, хорошо рассасывает ся, сохраняет однородность при пониженной температуре. В этилолеате хорошо растворяются витамины, гормональные вещества. Он также применяется как добавка к масляным растворам для увеличения растворимости лекарственных веществ и понижения вязкости раствора.
Комплексные растворители. Для приготовления инъекционных растворов применяют неводные растворители как индивидуальные, так и смешанные. В качестве комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, спирт бензиловый, бензилбензоат и другие, разрешенные к медицинскому применению. Они позволяют приготовить инъекционные растворы нерастворимых или нестабильных в воде лекарственных веществ. При приготовлении инъекционных растворов на неводном раствори теле необходимо учитывать свойства растворителя, его способность смешиваться с водной средой, высвобождать лекарственные веще ства, резорбцию его организмом, фармакологическое действие и ряд других факторов. Если неводный растворитель не смешивается с во дой, то после введения в результате контакта с тканями организма происходит выделение лекарственного вещества, которое более или менее быстро резорбируется организмом. В этом случае неводный растворитель является «носителем» лекарственного вещества. Если же неводный раствор смешивается с водной средой, то после введе ния лекарственное вещество, оставаясь в растворе, постепенно диф фундируют в ткани организма.
Для приготовления инъекционных растворов применяют смешан ные неводные растворители, такие, как водно-глицериновые, спир-то-водно-глицериновые, смеси растительных масел с бензилбензоа-том, этилолеатом и др., которые обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Сораствори-тели используются для растворения таких веществ, как гормоны, витамины, антибиотики, барбитураты и др.
ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ В АСЕПТИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ
Источниками загрязнения стерильных растворов могут быть ис ходные вещества, окружающая среда, оборудование, тара, укупо рочный материал, работающий персонал.
> Асептика — это определенные условия работы, комплекс организационных мероприятий, позволяющих в максимальной степени предохранить лекарства от попадания в них микро организмов.
Асептика включает в себя ряд последовательных мероприятий, дополняющих друг друга, и ошибка, допущенная в одном звене это го ряда, сводит на нет всю проведенную и последующую работу.
Асептические условия предусматривают наличие в аптеке осо бого помещения для приготовления стерильных и асептических лекарств — асептического блока, который должен иметь не менее трех комнат:
- Предасептическая (шлюз) — предназначена для подготовки персонала к работе.
- Асептическая — предназначена для приготовления лекарствен ных форм.
- Аппаратная — в ней устанавливаются автоклавы, стерилиза торы, аппараты, позволяющие получать воду для инъекций.
Требования к помещению. Производство лекарств в асептичес ких условиях осуществляется в «чистых» помещениях, в которых нормируется чистота воздуха по содержанию микробных и механи ческих частиц.
Асептический блок обычно располагается вдали от источников загрязнения микроорганизмами (зала обслуживания больных, моеч ной, фасовочной, санитарного узла).
В помещениях для приготовления лекарств в асептических усло виях стены должны быть окрашены масляной краской или выложе ны светлой кафельной плиткой, при этом не должно быть выступов, карнизов, трещин. Потолки окрашиваются клеевой или водоэмуль сионной краской. Полы покрываются линолеумом или релином с обязательной сваркой швов. Двери и окна должны быть плотно подогнаны и не иметь щелей.
Асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляци ей с преобладанием притока воздуха над вытяжкой. Для снижения микробной обсемененности рекомендуется установка воздухоочисти телей, которые обеспечивают эффективную очистку воздуха фильт рацией через фильтры из ультратонких волокон и ультрафиолетовое облучение.
Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке устанавлива ются неэкранированные бактерицидные облучатели: настенные (ОБН-150), потолочные (ОБП-300), передвижные маячного типа (ОБПЕ-450); бактерицидные лампы БУВ-25, БУВ-30, БУВ-60 из рас чета мощности 2—2,5 Вт на 1 м3 объема помещения, которые вклю чают на 1—2 часа до начала работы в отсутствие людей. Включатель для этих облучателей должен находиться перед входом в помещение и сблокирован со световым табло «Не входить, включен бактерицид ный облучатель». Вход в помещение, где включена неэкранированная бактерицидная лампа, разрешается только после ее выключения, а длительное пребывание в указанном помещении — только через 1 5 минут после отключения неэкранированной бактерицидной лампы.
В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранирован ные бактерицидные облучатели, которые устанавливаются на высо те 1,8—2 м, из расчета 1 Вт на 1 м3 помещения при условии исклю чения направленного излучения на находящихся в помещении людей.
Поскольку ультрафиолетовые облучатели образуют в воздухе ток сические продукты (озон и оксиды азота), при их работе вентиляция должна быть включена.
Все оборудование и мебель, вносимые в асептический блок, пред варительно обрабатываются салфетками, смоченными дезинфициру ющим раствором (раствор хлорамина Б 1 %-ный, раствор хлорами на Б 0,75 %-ный с 0,5% моющего средства, раствор перекиси водорода 3 %-ный с 0,5% моющего средства). Хранение в асепти ческом блоке неиспользуемого оборудования категорически запре щается. Уборка асептического блока проводится не реже одного раза в смену с использованием дезинфицирующих средств.
Один раз в неделю проводится генеральная уборка асептического блока. При этом помещения по возможности освобождают от обору дования, моют и дезинфицируют стены, двери, полы. После дезин фекции облучают ультрафиолетовым светом.
Перед входом в помещение асептического блока должны быть резиновые коврики, которые один раз в смену смачиваются дезин фицирующим раствором. Асептический блок отделяется от других помещений аптеки воздушными шлюзами.
Требования к персоналу. Лица, участвующие в приготовлении лекарств в асептических условиях, должны соблюдать строгим об разом правила личной гигиены. При входе в шлюз они должны обуть специальную обувь, вымыть руки с мылом и щеткой, надеть сте рильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тщательно убрать), бахилы. Оптимальным является приме нение шлема и комбинезона. Марлевая повязка должна меняться каждые 4 часа. После надевания стерильной технологической одеж ды персонал должен ополоснуть руки водой для инъекций и обрабо тать их дезинфицирующим раствором спирта этилового 80 %, рас твором хлоргексидина биглюконата в 70 % спирте этиловом или 0,5 %-ным раствором хлорамина Б (при отсутствии других веществ). Вход из шлюза в помещение для приготовления и фасовки лекарств в асептических условиях в нестерильной санитарной одежде запре щен. Запрещается также выходить за пределы асептического блока в стерильной санитарной одежде.
Санитарная одежда, халаты, марля, изделия из текстиля, вата стерилизуются в биксах в паровых стерилизаторах при температуре 132 °С в течение 20 минут или при 120 °С в течение 45 минут и хра нятся в закрытых биксах не более 3 суток. Обувь перед началом и после окончания работы дезинфицируют снаружи и хранят в шлю зах. Лица с инфекционными заболеваниями, открытыми ранами на коже, носители патогенной микрофлоры до полного их выздоровле ния не должны допускаться к работе.
Требования к исходным веществам и материалам. Лекарствен ные вещества, необходимые для приготовления лекарств в асепти ческих условиях, хранятся в шкафах в плотно закрывающихся штан-гласах в условиях, исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моются и стерилизуются.
Для приготовления инъекционных лекарственных форм исполь зуют лекарственные вещества квалификации «химически чистый», «чистый для анализа» или «годен для инъекций», отвечающие тре бованиям нормативно-технической документации и ГФУ.
Однако к некоторым препаратам сорта «годен для инъекций» предъявляются дополнительные требования по качеству (табл. 29).
Вспомогательные вещества (стабилизаторы, солюбили-заторы, консерванты) по качеству также должны соответствовать требованиям нормативно-технической документации.
В качестве стабилизаторов инъекционных лекарственных форм используются следующие вещества:
Глицерин высший сорт ГОСТ 6824—76.
Трилон Б ч.д.а., ГОСТ 10652—75.
Калия метабисульфит ч.д.а., ГОСТ 5713—75.
Перечень лекарственных веществ, к которым предъявляются дополнительные требования
Кислота хлористоводородная х.ч., ч.д.а., ГОСТ 3118—77, ГФ X, ст. 17. Кислота лимонная х.ч., ч.д.а., ГОСТ 3652—69.
Натрия ацетат х.ч., ч.д.а., ГОСТ 199—78. Натрия гидроксид х.ч., ч.д.а., ГОСТ 4328—77.
Натрия йодид двуводный х.ч., ч.д.а., ГОСТ 8422—76, ГФ X, ст. 133. Натрия хлорид х.ч., ГОСТ 4233—77, ГФ X, ст. 426. Натрия метабисульфит ч.д.а., ГОСТ 10575—76. Натрия сульфит безводный ч.д.а., ГОСТ 195—66.
Спирт этиловый высшей очистки, ГОСТ 5962—67, первый сорт, ГФ X,
ст. 631.
Натрия гидрокарбонат х.ч., ч.д.а., ГОСТ 4201—79, ГФ X, ст. 430.
Вспомогательный материал (вата, марля, пергамент ная бумага, фильтры и т. п.) стерилизуется в биксах или банках с притертыми пробками при температуре 132 °С в течение 20 минут или при 120 °С в течение 45 минут и хранится в закрытом виде не более 3 суток. Вскрытые материалы должны использоваться в тече ние 24 часов. После каждого забора материала бикс плотно закрыва ется. Забор производится стерильным пинцетом. При этом следует иметь в виду, что вспомогательный материал должен укладываться для стерилизации в биксы в готовом к применению виде.
Упаковка. Загрязнение растворов механическими частицами и микроорганизмами можно снизить путем качественной подготов ки тары и укупорочных средств, а также соблюдением условий их хранения и транспортировки непосредственно на место разлива рас твора. Аптечная посуда моется (посуда, бывшая в употреблении, предварительно дезинфицируется, затем моется) и стерилизуется, укупоривается и хранится в плотно закрывающихся шкафах, вы крашенных изнутри светлой масляной краской или покрытых плас тиком (см. с. 100).
При мытье посуды, кроме удаления механических примесей, необ ходимо возможно полнее удалить растворимые щелочные соединения, которых особенно много в щелочном стекле. Мытье посуды с приме нением мыла мало пригодно, так как при этом может быть образова ние нерастворимого кальциевого мыла, загрязняющего стекло. Мою щие и дезинфицирующие средства представлены в главе 8. Посуду моют вручную с помощью ерша или моечных машин, описание кото рых приведено в главе 10. Чистота вымытой посуды и полнота смывае-мости моющих средств должна контролироваться (см. главу 8, с. 104).
Инъекционные растворы, приготовляемые в аптеках, необходи мо отпускать во флаконах из нейтрального стекла марки НС-1 (для медпрепаратов, антибиотиков) и НС-2 (сосуды для крови). В поряд ке исключения после освобождения от щелочности используют фла коны из стекла марки АВ-1 и МТО, учитывая, что срок хранения растворов в них не должен превышать 2 суток, так как возможно выщелачивание стекла (см. главу 8, с. 96).
Для укупорки флаконов с инъекционными растворами использу ют пробки специальных сортов резины (с. 99—100): ИР-21 (силико новая), 25П (натуральный каучук), 52-369, 52-369/I, 52-369/II (бути ловый каучук), ИР-119, ИР-119А (бутиловый каучук). В зарубежной литературе имеются сообщения о применении для укупорки инъек ционных растворов пробок из поливинилхлорида.
Обработка, мытье и стерилизация пробок и алюминиевых кол пачков представлены в главе 8, с. 103—104.
Требования к производственному оборудованию. Применение средств малой механизации при приготовлении растворов для инъек ций допускается при условии возможности их обеззараживания или стерилизации (см. главу 10). Оборудование должно быть сконструи ровано и размещено так, чтобы обеспечивалась его подготовка к ра боте, эксплуатации и обслуживанию. Материал, из которого сделано оборудование, не должен вступать в реакцию с компонентами лекар ства, а конструкция оборудования должна исключать возможность по падания в лекарство веществ, используемых для его эксплуатации (смазочные вещества, охлаждающие жидкости и т. п.).
Оборудование и инструменты необходимо регулярно подвергать профилактическим осмотрам, мыть, обрабатывать дезсредствами или стерилизовать. Оборудование должно эксплуатироваться таким образом, чтобы свести к минимуму возможность загрязнения мик роорганизмами готовых лекарств. Стерилизаторы должны быть снабжены устройствами, автоматически регистрирующими время и температуру стерилизации.
СТЕРИЛИЗАЦИЯ
> Стерилизация (или обеспложивание) — это процесс пол ного уничтожения микроорганизмов и их спор в лекарствен ных веществах, лекарственных формах, на посуде, вспомога тельных материалах, инструментах и аппаратах.
Термин «стерилизация» происходит от лат. sterilis, что означает бесплодный. Стерильность достигается соблюдением асептики и при менением методов стерилизации в соответствии с требованиями ГФУ «Методы и условия стерилизации», ранее в ГФ XI — статья «Стери лизация».
При выборе метода и продолжительности стерилизации необходи мо учитывать свойства, объем или массу стерилизуемых материалов.
Методы стерилизации можно разделить на: физические, механи ческие, химические.
Физические методы стерилизации. К ним относятся: термичес кая, или тепловая, стерилизация, стерилизация ультрафиолетовыми лучами, радиационная стерилизация, стерилизация токами высо кой частоты.
Из перечисленных методов в условиях аптек применяются тер мическая стерилизация, а также стерилизация ультрафиолетовыми лучами. Остальные методы стерилизации в условиях аптек пока не нашли применения.
Термическая стерилизация. При этом методе стерилизации про исходит гибель микроорганизмов под влиянием высокой темпера туры за счет коагуляции белков и разрушения ферментов микро организмов. Наиболее широко в аптечной практике применяется стерилизация сухим жаром и паром.
Стерилизация сухим жаром осуществляется сухим горячим воз духом в воздушных стерилизаторах при температуре 180—200 °С. Эффективность стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов обусловливается степенью их теп лопроводности и правильностью расположения внутри стерилиза-ционной камеры для обеспечения свободной циркуляции горячего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соот ветствующую тару, плотно укупорены и свободно размещены в су шильных шкафах, чтобы обеспечить быстрое и равномерное про никновение к ним горячего воздуха. Загрузка должна производиться в ненагретые сушильные шкафы или когда температура внутри шкафа не превышает 60 °С. В связи с тем, что горячий воздух обла дает невысокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объек тов происходит довольно медленно. Время, рекомендуемое для сте рилизации, должно отсчитываться с момента нагрева воздуха в сушильном шкафу до температуры 180—200 °С.
Воздушный метод используется для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорид, цинка оксид, тальк, глина белая и др.). Порошки массой более 200,0 г сте рилизуют при 180 °С в течение 60 минут или при 200 °С — 30 минут. При этом толщина слоя порошка должна быть не более 6—7 см. Время стерилизационной выдержки порошков массой менее 200,0 г соответственно уменьшают до 30—40 минут при 180 °С и до 10— 20 минут — при 200 °С.
Минеральные и растительные масла, жиры, ланолин безводный, вазелин, воск стерилизуют горячим воздухом при 180 °С в течение 30—40 минут или при 200 °С — 15—20 минут с учетом количества вещества.
Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, ус тановки для стерилизующего фильтрования с фильтрами и прием ники фильтрата стерилизуют при 180 °С в течение 60 минут.
Мелкие стеклянные и металлические предметы (воронки, пипет ки и др.) помещают в сушильные шкафы в специальных биксах.
Для сохранения стерильности посуды, если она не используется сразу же после обеспложивания, ее перед стерилизацией плотно за крывают стеклянными или ватными пробками, обернутыми в марлю. В порядке исключения простерилизованную посуду можно закры вать пробками в асептических условиях сразу же после стерилиза ции, пока флаконы и колбы горячие.
Растворы лекарственных веществ нельзя стерилизовать в сушиль ных шкафах, так как из-за плохой теплопроводности воздух, имею щий температуру 100—120 °С, не обеспечивает быстрый нагрев растворов до температуры стерилизации. Так, например, раствор на трия хлорида (объем 200 мл), помещенный в сушильный шкаф с тем пературой 120 °С, через час прогревается всего лишь до 60 °С. Горя чий воздух более высокой температуры может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв склянок вследствие разницы дав лений внутри и снаружи флаконов.
Для стерилизации сухим горячим воздухом в аптеках целесо образно использовать шкафы сушильно-стерилизационные марки ШСС-250П, стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы с небольшим объемом стерилизационной камеры марок ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных больничных аптеках име ются сушильно-стерилизационные шкафы ШСС-500П и ШСС-1000П.
Таблица 30
Стерилизационное оборудование для воздушной стерилизации
Тип
Техническая характеристика
Шкаф сушильный электрический круглый АВ-151
Шкаф сушильно-стерили-зационный ШСС-80П
Шкаф сушильно-стерили-зационный ШСС-250П
Шкаф сушильно-стерили-зационный проходной ШСС-250ПР
Шкаф сушильно-стерили-
зационный ШСС-500П
Шкаф сушильно-стерили-зационный проходной
ШСС-500ПР
Шкаф сушильно-стерили-
зационный ШСС-1000П
Шкаф сушильно-стерили-зационный проходной
ШСС-1000ПР
Технические характеристики рекомендуемых шкафов приведены в табл. 30.
На рис. 136 изображен наиболее широко применяемый в боль ничных аптеках шкаф сушильно-стерилизационный ШСС-500П.
Стерилизация паром основа на на сочетании высокой темпера туры и влаги. Коагуляция белко вых веществ в этих условиях начинается при температуре 56 °С. В фармацевтической прак тике применяют несколько мето дов стерилизации паром, из кото рых наиболее надежный, быстрый и экономичный — сте рилизация насыщенным водя ным паром под давлением 0,11 МПа (1,1 кгс/см2) и темпера туре 120 °С; 0,20 МПа (2 кгс/см2) и температуре 132 °С. В этих ус ловиях погибают не только веге-
тативные, но и споровые формы Рис. 136. Шкаф сушильно-
микроорганизмов. стерилизационный ШСС-500П
Паровой метод стерилизации при 120 °С рекомендуется для воды и водных растворов лекарственных веществ. Время стерилизацион-ной выдержки не более 30 минут в зависимости от физико-химических свойств препарата и объема раствора. Растворы объе мом до 100 мл стерилизуют в течение 8 минут, объемом 101—500 мл — 8—12 минут и объемом от 501 до 1000 мл — 12—15 минут.
Стерилизация воды и водных растворов производится в герме тично укупоренных и предварительно простерилизованных флако нах или ампулах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах стерилизуют при 120 °С в течение 2 часов. Этим методом стерилизу ют также изделия из стекла, фарфора, металла, резины, перевязоч ные и вспомогательные материалы (вату, марлю, бинты, халаты, фильтровальную бумагу, резиновые пробки, пергамент и др.). Вре мя стерилизационной выдержки 45 минут.
Установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами сте рилизуют 15 минут (для фильтров диаметром 13 и 25 мм), 30 минут (для фильтров диаметром 47, 50, 90 и 142 мм) и 45 минут (для филь тров диаметром 293 мм).
Для стерилизации хирургических инструментов, перевязочных материалов, белья и спецодежды также может быть рекомендован метод стерилизации паром при 132 °С в течение 20 минут. Стерили зация указанных объектов должна производиться в стерилизацион-ных коробках или двухслойной мягкой упаковке из бязи либо в пер гаментной бумаге.
Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых сте рилизаторах (автоклавах) различной конструкции. Наиболее удобны те паровые стерилизаторы, в которых автоматически поддер живаются заданные давление и температура, а также предусмотрена
возможность просушивать вспо могательный материал (вату, фильтровальную бумагу, марлю и др.) после стерилизации (табл. 31).
В настоящее время широкое распространение получили сте рилизаторы типа ВК-15, ВК-30
(рис. 137), ГП-280 и др. В прак тике больничных аптек могут быть использованы также стери лизаторы типа ГП-400, ГПД-280
и ГПС-500, которые по устрой ству и принципу действия ана логичны стерилизатору ГП-280.
Вертикальные паровые стерилизато-
ры ВК-30 и ВК-75 отличаются емкостью
стерилизационной камеры. Состоят они
из корпуса со стерилизационной и водо-
паровой камерами, крышки, кожуха,
электронагревательных элементов, элект-
Рис. 137. Стерилизатор вертикальный рощита, электроконтактного манометра,
круглый электрический ВК-30 мановакуумметра, эжектора, предохра-
Таблица 31
Стерилизаторы паровые
Стерилизатор паровой горизонтальный прямоугольный электрический шкафного типа ГП-400
Стерилизатор паровой с автоматическим управлением ГП-560
Стерилизатор паровой электрический горизонтальный прямоугольный двусторонний с автоматическим управле нием ГПД-400
Стерилизатор паровой полуавтоматический двухсторонний ГПД-560
Установка стерилизационная ЦСУ-1000-0. По требованию заказчика может быть укомплектована шкафом сушильно-стерилизационным марки ШСС-500ПР и различным количеством паровых стерилизаторов и загрузочных тележек
Объем камеры 560 л. Габаритные размеры 1620x420x1800 мм. Имеет три режима стерилизации.
Представляет собой комплекс паровых стерилизаторов с двусхторонним обслуживанием, автоматическим управлением и загрузочно-выгрузоч-ным устройством. Пароснабжение от собственного электрического паро генератора. Три паровых стерилиза тора каждый объемом 750 л, 6 загру зочных тележек, 8 контейнеров. Оснащена программным устройством по контролю экспозиции и темпера туры стерилизации.
нительного клапана, водоуказательной колонки и трубопровода с вентилями. Стерилизационная и водопаровая камеры объединены в единую сварную конст рукцию, но разобщены функционально, в результате чего можно перекрывать поступление пара в стерилизационную камеру во время загрузки, эжекции и раз грузки автоклава, а также автоматически поддерживать рабочее давление в во-допаровой камере для выполнения последующей стерилизации. Обе камеры выполнены из нержавеющей стали. Максимальное давление пара в стерилиза-ционной камере 0,25 МПа. Оба стерилизатора работают от сети трехфазного переменного тока напряжением 220/380 В. Паровые стерилизаторы ВКО-50 и ВКО-75 отличаются размерами стерилизационной камеры, рабочее давление в которых не должно превышать 0,2 МПа. Стерилизацию можно проводить как под давлением, так и текучим паром. Паровой стерилизатор ВКО-16 переносно го типа предназначен для стерилизации текучим паром.Горизонтальный паро вой стерилизатор ГК-100 рассчитан на работу при максимальном давлении пара 0,2 МПа. Основные части его — стерилизационная и водопаровая камеры, паро образователь с электронагревательными элементами, крышка, кожух и элект рощит. Внутри водопаровой камеры расположена стерилизационная. Пар из парообразователя поступает в паровую камеру, а затем в стерилизационную. Образующийся в процессе работы конденсат стекает в парообразователь, кото рый снабжен предохранительным клапаном, манометром и водоуказательной колонкой с воронкой для залива воды. Заполнение парообразователя водой мо жет осуществляться как вручную через воронку, так и от водопроводной маги страли через специальный патрубок, снабженный вентилем. Работает стерили затор от сети трехфазного переменного тока напряжением 220/380 В (рис. 138).
Паровой стерилизатор ГП-280 рабо тает в автоматическом цикле и имеет че тыре режима стерилизации, отличаю щихся различной продолжительностью (от 20 до 30 минут) и давлением пара в стерилизационной камере (от 0,1 до 0,2 МПа). Стерилизатор состоит из стерилизационной камеры с дверцей, па рогенератора, электронасоса и электро щита. Дверца камеры снабжена цент ральным затвором и имеет блокировку мембранного типа, которая предотвраща ет возможность ее открывания при из быточном давлении пара внутри каме ры. На панели управления стерилизатора имеются манометр, вакуумметр, водо мерное стекло и кнопки управления. Па рогенератор выполнен в виде котла с теп лоизолирующим кожухом, снабженного предохранительным клапаном, термис-тором, манометром, датчиком уровня и водоуказательной колонкой.
Паровой стерилизатор ГПД-280 в от-
личие от стерилизатора ГП-280 снабжен двумя дверцами с централизованными затворами и блокировкой. Встраивается в проем стены, разделяющей асептичес кий блок и стерилизационную комнату. Паровой стерилизатор ГПС-500 питает ся от централизованного источника пара (котельной).
Подготовка аппаратов к стерилизации должна начинаться с наполнения водой водопаровой камеры через воронку водоуказательной колонки до верхней отметки. При этом должны быть открыты кран, вентиль и крышка стерилиза тора. После загрузки стерилизационной камеры крышку стерилизатора закры вают, плотно прижав ее болтами. Вентиль и кран должны быть закрыты. Затем в манометре устанавливают пределы автоматического поддержания давления и включают аппарат в сеть.
Перед началом стерилизации из стерилизатора необходимо полностью уда лить воздух. Для этого стерилизатор сначала нагревают с открытым краном. Через 10—15 минут после того, как пар пойдет сильной струей, кран закрыва ют. Для проверки отсутствия воздуха в стерилизаторе целесообразно трубку от выпускного крана поместить в пробирку с водой, опрокинутую в сосуд, напол ненный водой. При выходе из стерилизатора пара без примеси воздуха вода из пробирки вытесняться не будет. Удаление воздуха из стерилизатора крайне не обходимо, так как оставшийся в нем воздух резко снижает коэффициент тепло передачи пара (теплопроводность пара, содержащего 5 % воздуха, уменьшается на 50 %), вследствие чего невозможно обеспечить равномерный прогрев стери лизуемых материалов и надежность стерилизации. Установлено, что споры си бирской язвы при стерилизации погибают в разное время в зависимости от ко личества воздуха, находящегося в паре. Если пар содержит 8 % воздуха, при давлении 0,1 МПа споры погибают в течение 3 минут, при наличии 20 % — за 10 минут, а при содержании 37 % воздуха — через 30 минут.
При нагревании стерилизатора параллельно росту давления повышается тем пература в стерилизационной камере. Зависимость между температурой и давле нием воздуха выражается следующим образом: 0,05 МПа — 110 °С; 0,1 МПа — 119,6 °С; 0,15 МПа — 126,8 °С; 0,2 МПа — 132,9 °С.
Время стерилизации должно отсчитываться с момента установления задан ного давления, которое поддерживается при стерилизации автоматически. По истечении времени стерилизации открывают вентиль, соединяющий стерилиза-ционную камеру с атмосферой, выпускают через него пар и конденсат и после того, как стрелка манометра станет на «0», открывают крышку и разгружают стерилизационную камеру.
В последние годы созданы новые паровые стерилизаторы специально для рас творов с принудительным охлаждением стерилизуемых объектов: ГП-400 и др.
Стерилизационная камера стерилизатора ГП-400 имеет паровую рубашку и оснащена дверью скользящего типа, а загрузочно-разгрузочное устройство выполнено в виде тележки с подвижно размещенной кареткой, на которой уста навливают кассеты с герметично укупоренными сосудами для крови. После за грузки флаконов дверь стерилизационной камеры герметично закрывается и нажатием кнопок «сеть» и «пуск» последовательно включаются в работу автономная система пароснабжения, система подготовки воздуха и осуществля ется процесс стерилизации.
Новые стерилизаторы, предназначенные специально для стерилизации рас творов в герметично укупоренной таре, позволяют резко сократить требуемое для этого время за счет принудительного охлаждения. Вторым важным преиму ществом вновь созданных стерилизаторов является то, что в конце процесса стерилизации температура жидкости во флаконах не превышает 60—70 °С. Это исключает бой флаконов в стадии разгрузки стерилизатора и гарантирует безо пасность для обслуживающего персонала. Кроме того, принудительное охлаж дение укорачивает время воздействия повышенной температуры на лекарствен ное вещество, в результате чего химическая устойчивость лекарств в растворах повышается. Поскольку стерилизаторы — это аппараты, работающие под дав лением, за их исправностью следит инспекция котлонадзора. Лица, работаю щие со стерилизатором, должны хорошо знать его устройство и строго соблю дать правила по технике безопасности. Обслуживание стерилизаторов разрешается только лицам, достигшим 18-летнего возраста, окончившим курсы по обслужи ванию автоклавов, прошедшим предварительный медицинский осмотр и инст руктаж по безопасному обслуживанию стерилизаторов.
Стерилизация текучим паром осуществляется насыщенным во дяным паром температуры 100 °С. Текучий пар находит применение в тех случаях, когда требуется убить только вегетативные формы микроорганизмов. При наличии в объекте споровых форм этот ме тод неэффективен. Стерилизация текучим паром производится в сте рилизаторах, представляющих собой металлические сосуды цилинд рической формы, закрывающиеся крышкой с двумя отверстиями — для термометра и выхода пара. На дно сосуда наливается вода, по верх которой находится металлическая подставка с отверстиями. Иногда аппарат снабжается двойными стенками, и пар, выходя из паровой камеры, направляется в промежуток между ними. Такая конструкция обеспечивает сохранение постоянства температуры при стерилизации. В аптечной практике находят применение стерилиза торы С-60 (рис. 139), ВКО-16, ВК-75.
Нагревание текучим паром (по
ГФ X) производят в течение 30—
60 минут. Продолжительность
стерилизации зависит от физико-
химических свойств лекарствен-
ных веществ и объема раствора.
Установлено, что при нагревании
стерилизатора температура ра-
створа во флаконах отстает от
температуры паровой камеры.
Для небольших объемов отстава-
ние невелико (2—3 минуты), а
для объемов более 500 мл — оно
значительно. Поэтому при стери-
лизации растворов более 100 мл
увеличивается продолжитель-
ность стерилизации: Рис. 139. Стерилизатор С-60
до 100 мл — 30 минут; от 101 до 500 мл — 45 минут; от 501 до 1000 мл — 60 минут.
Стерилизация растворов объемом более 1 л запрещается.
Тиндализация — дробная стерилизация, которая заключа ется в нагревании при температуре 60—65 °С по 1 часу в течение 5 дней или при температуре 70—80 °С в течение 3 дней. Стерилизу емую жидкость хранят в промежутках между нагреваниями при тем пературе 25—37 °С. Этот метод стерилизации используют для лекар ственных веществ и их растворов, которые не выдерживают нагревания при 100 °С. При этом в ходе стерилизации гибнут не только микроорганизмы, но и их споры, которые прорастают в интервалах между нагреваниями. Метод тиндализации в аптечной практике ис пользуется редко. Чаще его применяют в заводских условиях при приготовлении ампулированных растворов. Тиндализация по конеч ному эффекту не уступает автоклавированию, но длительная.
П а с т е р и з а ц и я — однократное нагревание раствора при тем пературе 80 °С в течение 30 минут. Она дает возможность уничто жить вегетативные формы микроорганизмов, но не споры. Способ недостаточно надежен. ГФ X разрешает пользоваться этим методом при приготовлении растворов термолабильных веществ с добавлени ем антисептиков (0,5 % фенола или 0,3 % трикрезола). В присут ствии антисептика понижается вирулентность и жизнеспособность микробов, приостанавливается рост и размножение микробных кле ток. Споры микробов не уничтожаются, но в присутствии антисеп тиков не прорастают. Действие антисептиков значительно усилива ется при повышении температуры раствора.
Пастеризация и тиндализация допускаются только в исключи тельных случаях в соответствии с указанием частных фармакопей ных статей.
Контроль эффективности термических методов стерилиза ции осуществляется с помощью контрольно-измерительных прибо ров, химических и биологических тестов.
Бактериологические методы — самые точные и осу ществляются с помощью биотеста стерилизации. Биотест стерили зации — объект из установленного материала, обсемененный тест-микроорганизмами, предназначенный для контроля эффективности стерилизации. В качестве биотеста могут быть использованы тест-микроорганизмы: чистые культуры, спорообразующих микроорга низмов типа B. subtilis, B. stearothermophylus и др., нанесенные на стерилизуемый материал.
Химический тест стерилизации основан на свойстве ряда веществ изменять свое физическое состояние или цвет под воздей ствием определенной температуры.
Обычно пользуются следующими веществами: сера (температура плавления — 111—120 °С), антипирин (110 °С), антифибрин (115 °С), резорцин (110 °С), кислота бензойная (121—122 °С), Р-нафтол (120— 122 °С), мочевина (132 °С), фенацетин (134—135 °С). Для контроля сухожаровой стерилизации используются: тиомочевина (180 °С), кис лота янтарная (180—184 °С), барбитал (190—191 °С) и некоторые дру гие вещества. В последние годы стали применять цветные термоин дикаторы (табл. 32), которые с большой точностью указывают уро вень температуры (колебания 1—2 °С).
Таблица 32
Характеристика термоиндикаторов
|
Индекс окраски |
Температура изменения цвета, °С |
Цвет до нагрева |
Цвет после нагрева |
|
ТП 111 |
111±2 |
Белый |
Бесцветный |
|
ТП 116 |
116±1 |
Светло-бирюзовый |
Темно-бирюзовый |
|
ТП 122 |
122±2 |
Светло-розовый |
Красный |
|
ТП 123 |
123±1 |
Светло-голубой |
Синий |
|
ТП 126 |
126±1 |
Светло-голубой |
Синий |
|
ТП 130 |
130±1 |
Светло-салатный |
Зеленый |
|
ТП 134 |
134±2 |
Светло-серый |
Сиреневый |
|
ТП 145 |
145±2 |
Светло-розовый |
Малиновый |
|
ТП 155 |
155±2 |
Абрикосовый |
Абрикосовый |
|
ТП 160 |
160±1 |
Светло-голубой |
Бирюзовый |
|
ТП 167 |
167±1 |
Светло-салатный |
Зеленый |
|
ТП 179 |
179±2 |
Светло-розовый |
Красный |
|
ТП 182 |
182±2 |
Светло-салатный |
Зеленый |
|
ТП 193 |
193±2 |
Бледно-абрикосовый |
Оранжевый |
|
ТП 212 |
212±1 |
Светло-желтый |
Желтый |
Стерилизация ультрафиолетовыми лучами. УФ-излучение — мощный стерилизующий фактор, способный убивать вегетативные и споровые формы микроорганизмов. В настоящее время УФ-лучи широко применяют в различных отраслях народного хозяйства для обеззараживания воздуха помещений, воды и др. Применение их в аптеках имеет большое практическое значение и существенные пре имущества по сравнению с применением дезинфицирующих веществ, так как последние могут адсорбироваться медикаментами, которые в связи с этим приобретают посторонние запахи.
Ультрафиолетовая радиация — невидимая коротковолновая часть солнечных лучей с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что УФ-радиация вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микробной клетки, действует на протоплазму клетки с обра зованием ядовитых органических перекисей и приводит к фото-димеризации тиаминов. Эффективность бактерицидного действия УФ-излучения зависит от ряда факторов: длины волны излучателя, дозы и времени облучения, вида инактивируемых микроорганизмов, запыленности и влажности среды. Наибольшей стерилизующей спо собностью обладают лучи с длиной волны 254—257 нм. В зависимо сти от времени воздействия различают стадии стимуляции, угнете ния и гибели микробных клеток. Вегетативные клетки более чувствительны к УФ-излучению, чем споры. Для уничтожения спор требуется доза в среднем в 10 раз выше, чем для уничтожения веге тативных клеток. Запыленность и влажность среды значительно сни жают эффективность стерилизации УФ-лучами.
В качестве источников УФ-излучения в практике аптек приме няются специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая). Лам па изготовляется в виде прямой трубки из специального увиолевого стекла, с электродами из двойной вольфрамовой спирали, покрытой углекислыми солями бария и стронция. В трубке находятся неболь шое количество ртути и инертный газ аргон под давлением в не сколько миллиметров ртутного столба. Источником УФ-излучения является разряд в парах ртути, происходящий между электродами при подаче на них напряжения. В состав увиолевого стекла входит до 72 % оксидов кремния, алюминия, бария. По сравнению с обыч ным стеклом оно содержит небольшое количество натрия оксида. Коэффициент пропускания УФ-лучей для увиолевого стекла 75 %. Указанные лампы обладают сильным бактерицидным свойством, так как максимум излучения близок к максимуму бактерицидного дей ствия (254 нм). В то же время образование озона и оксидов азота незначительно, поскольку на долю волн, образующих эти продукты, приходится 0,5 %. Промышленностью выпускаются лампы БУВ-15,
БУВ-30, БУВ-60 и др. (табл. 33).
Таблица 33
Технические характеристики облучателей
|
Количество ламп |
Потребляе- |
||||
|
Облучатель |
Марка |
Тип ламп |
|||
|
экранированных |
открытых |
мая мощ ность, Вт |
|||
|
Бактерицидный на штативе |
ОБН-200 |
— |
2 |
БУВ-30 |
100 |
|
Бактерицидный передвижной |
ОБПЕ-450 |
— |
6 |
БУВ-30 |
450 |
|
Бактерицидный потолочный |
ОБП-300 |
2 |
2 |
БУВ-30 |
250 |
|
Бактерицидный потолочный |
ОБП-350 |
2 |
2 |
БУВ-15 БУВ-30П |
200 |
|
Бактерицидный настольный |
ОБН-150 |
1 |
1 |
БУВ-30 |
100 |
|
Бактерицидный настенный |
ОБН-200 |
2 |
1 |
БУВ-30П |
100 |
В настоящее время УФ-лампы широко применяются в аптеках для стерилизации воздуха, воды очищенной при подаче ее по трубо проводу, вспомогательных материалов и т. д. Для стерилизации воз духа целесообразно использовать настенные и потолочные бактери цидные облучатели, подвешивая их на высоте 1,8—2 м от пола и размещая по ходу конвекционных потоков воздуха равномерно по всему помещению. В отсутствии людей стерилизацию можно прово дить неэкранированными лампами из расчета мощности 3 Вт на 1 м3 помещения. Время стерилизации 1—1/2 часа. Удобно пользоваться экранированными лампами, свет которых направлен вверх, таким образом УФ-лучи не оказывают действия на глаза и кожные покро вы. Наличие экранированных ламп позволяет обеззараживать воз дух в присутствии работающих. В этом случае число ламп определя ется из расчета мощности 1 Вт на 1 м3 помещения.
Для стерилизации воздуха в аптеках предложены передвижные бактерицидные облучатели большой мощности, состоящие из 6 ламп БУВ-30 и обеспечивающие большую скорость стерилизации. Исполь зование этого аппарата в помещении объемом до 100 м3 позволяет в течение 15 минут снизить обсемененность воздуха на 90—96 %. Другой тип бактерицидного облучателя оснащен лампой БУВ-30П и соответствующим отражателем, позволяющим направлять лучи. Он предназначен для стерилизации помещения объемом до 20 м3.
При стерилизации воздуха УФ-излучением необходимо соблюдать определенные правила, чтобы избежать нежелательного воздействия УФ-лучей на организм человека. При неумелом пользовании может произойти ожог конъюнктивы глаз и кожи, поэтому категорически запрещается смотреть на включенную лампу. При приготовлении лекарств в поле УФ-излучения надо защищать руки 2 %-ным рас твором или 2 % мазью новокаина или парааминобензойной кисло ты. Необходимо также систематически проветривать помещение для удаления образующихся окислов азота и озона.
Время облучения воздуха лампами БУВ может быть значительно уменьшено, если до санации добавить в воздух аэрозоль триэтилен-гликоля или других подобных ему веществ.
При стерилизации воздуха УФ-лучами необходимо учитывать воз можность многочисленных фотохимических реакций лекарственных веществ при поглощении излучения. Поэтому все медикаменты, на ходящиеся в помещении для приготовления лекарств, требующих асептики, целесообразно хранить в таре, не пропускающей УФ-лучи (стекло, полистирол, окрашенный полиэтилен и др.).
Ультрафиолетовое излучение используется для стерилизации воды очищенной. Для этого применяются аппараты с погруженными и непогруженными источниками УФ-излучения. В аппаратах первого типа бактерицидная лампа, покрытая кожухом из кварцевого стек ла, помещается внутри водопровода и омывается водой. В аппара тах с непогруженными лампами они помещаются над поверхностью облучаемой воды. В связи с тем, что обычное стекло практически непроницаемо для УФ-лучей, водопровод в местах облучения дела ется из кварцевого стекла.
Лампы УФ-излучения можно использовать для обеззараживания поступающих в аптеку рецептов, являющихся одним из основных источников микробного загрязнения воздуха и рук ассистента. Пред ставляет интерес аппарат для обеззараживания рецептов, в основе которого лежит принцип облучения их шестью бактерицидными лампами БУВ-30 с двух сторон. Производительность аппарата до 180 рецептов в час.
Ультрафиолетовое излучение можно применять для стерилиза ции вспомогательных материалов и аптечного инвентаря.
Радиационная стерилизация — высокоэффективный и перспек тивный метод стерилизации, который в последние годы получает все более широкое распространение для стерилизации медицинской продукции. Изучается возможность радиационной стерилизации лекарственных средств (солевые инфузионные растворы, лечебные глазные пленки и др.). Бактерицидный эффект ионизирующего из лучения проявляется в результате воздействия на метаболические процессы в клетке. Чувствительность микроорганизмов к ионизиру ющему излучению зависит от многих факторов: наличия влаги, кис лорода, рН среды, температуры и др.
Для лучевой стерилизации используют гамма-излучение от изото пов 60Со и 137Со, а также быстрые электроны от линейных ускорите лей, антимикробное действие которых одинаково. Стерилизационная доза составляет 2,5 мрад, но возможны и другие дозы в зависимости от конкретных условий на производстве.
Основные достоинства метода: высокая степень инактивации мик роорганизмов, эффективность при низкой температуре, возможность автоматизации процесса, стерилизация изделий в упаковке.
В настоящее время имеется большой ассортимент изделий меди цинского назначения, которые могут быть простерилизованы этим методом: гигроскопическая вата, перевязочный материал, изделия из пластмасс, части к различным аппаратам и приборам, биологи ческие и бактериальные препараты, антибиотики.
Стерилизация токами высокой частоты. Токами высокой час тоты называются токи, образующие электромагнитное поле, которое меняется с высокой частотой, вызывает изменение ориентации мо лекул и поглощение части энергии поля веществом. В результате происходит быстрый нагрев вещества и его стерилизация.
Механические методы стерилизации. Для растворов лекарствен ных веществ, чувствительных к тепловым и радиационным воздей ствиям, может быть использован метод стерилизации фильтровани ем через мелкопористые фильтры. В отличие от других способов стерилизации, при которых микроорганизмы только теряют жизне способность, при стерилизующем фильтровании они полностью уда ляются из раствора, тем самым обеспечивая его стерильность и апи-рогенность. Метод стерилизации фильтрованием — разновидность фильтрования растворов (микрофильтрация). При стерилизующем фильтровании более тонкая очистка достигается использованием со ответствующих фильтрующих сред в виде глубинных и мембранных фильтров.
Глубинные фильтры характеризуются сорбционным и инерци онным механизмами удержания частиц. Большая толщина этих филь тров приводит к тому, что они удерживают частицы меньшего раз мера, чем размер пор фильтра. Так, фильтры с максимальным диаметром пор 1,6 мкм при определенных условиях стерилизую щие. В связи с этим в глубинных фильтрах за размер пор обычно принимают величину наименьших частиц, удерживаемых данным фильтром в количестве 100 %. Однако, обладая высокой способнос тью задерживать загрязнения из фильтруемых растворов, глубин ные фильтры имеют и ряд недостатков. Размер пор этих фильтров значительно больше величины улавливаемых частиц, поэтому в про цессе фильтрования должны строго соблюдаться все необходимые условия (рН среды, давление, температура и др.). При длительном фильтровании возможно прорастание микроорганизмов, задержан ных матрицей, и попадание их в фильтрат. Помимо этого, большая часть глубинных фильтров состоит из волокнистых материалов, в связи с чем возникает угроза отрыва незакрепленных волокон и за грязнение фильтрата. Попадая в организм, эти волокна могут вызы вать различные патологические реакции.
Получившие в последние годы большое распространение для сте рилизующего фильтрования микропористые мембранные фильтры лишены этих недостатков. Мембранные фильтры представляют со бой тонкие (100—150 мкм) пластины из полимерного материала, ха рактеризующиеся ситовым механизмом задержания и постоянным размером пор. Принято считать, что средний размер пор фильтра, гарантирующего получение стерильного фильтрата, составляет 0,3 мкм. Во избежание быстрого засорения мембраны используют в сочетании с предфильтрами, имеющими более крупные поры. При стерилизации больших объемов растворов рационально применение фильтров обоих типов.
За рубежом для фармацевтических целей производится около де сяти типов мембранных фильтров (Миллипор, Сарториус, Синпор, Дюрапор и др.). В Казани выпускаются мембранные фильтры «Вла-дипор» из ацетата целлюлозы типа МФА, из регенерированной цел люлозы типа МФЦ, которые могут быть использованы для очистки от механических примесей и микроорганизмов растворов лекарствен ных веществ, имеющих рН в пределах 1,0—10,0. Фильтры «Влади-пор» выпускаются 10 номеров в диапазоне размеров пор от 0,05 до 0,95 мкм и более.
Для стерилизации растворов лекарственных веществ предназна чены фильтры МФА-3 и МФА-4 со средним размером пор соответ ственно 0,25—0,35 и 0,35—0,45 мкм. Выпускаются они в виде пла стин и дисков разного диаметра. Фильтры типа МФА могут быть простерилизованы насыщенным водяным паром под давлением при температуре 120 °С, сухим горячим воздухом при 180 °С, обработкой формальдегидом, этиловым спиртом, водорода пероксидом, этилена оксидом, УФ- или гамма-лучами.
Перспективны также полимерные пленки с цилиндрическими порами — так называемые ядерные фильтры; фильтры «Мифил» из полиамидкапрона ПА-6 с диаметром пор 0,2 мкм.
Стерилизующее фильтрование осуществляют в установках, основ ными частями которых являются фильтр-держатель и фильтрую щая среда. Используют два типа держателей — пластинчатые, в ко торых фильтр имеет форму круглой или прямоугольной пластины, и патроны, содержащие один трубчатый фильтр или больше. Перед фильтрованием производят стерилизацию фильтра в держателе и емкости для сбора фильтрата насыщенным водяным паром при 120 °С или горячим воздухом при 180 °С.
Метод мембранной (или стерильной) фильтрации целесообразно использовать для растворов термолабильных веществ, например, глаз ные капли «Пропомикс» (выпускаются МП «Апитек»). С этой целью успешно применяется установка фильтрационная (УФ), которая про изводится в г. Кириши. Производительность УФ при рабочем давле нии 0,3 Мпа (3 кгс/см2) на мембране «Владипор» МФА-А № 2 с филь-
тродержателем ФД-142 — 0,08 м3/ч (80 л/ч) и ФД-293 — 0,2 м3/ч
(200 л/ч). Перед началом и в конце фильтрования раствора проводят испытание установки на герметичность и целостность мембранного фильтра.
Использование стерилизации фильтрованием имеет смысл только в том случае, если сам разлив раствора во флаконы осуществляется в строго асептических условиях с использованием оборудования с ламинарным потоком воздуха.
Контроль стерилизации этим методом проверяют прямым посе вом проб фильтрата на питательные среды.
Химические методы стерилизации. Для изделий из резины, по лимерных материалов, стекла, коррозиестойких металлов в настоя щее время применяют химические методы стерилизации газами и растворами. Для газовой стерилизации используют этилена оксид чистый или с различными флегматизаторами (бромистый метил, угле рода диоксид, фреоны и др.). Стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах. Эффективность стерилизации этим методом зави сит от дозы стерилизующего агента, температуры, относительной влажности воздуха.
Стерилизуемые объекты предварительно упаковывают в пакеты из полиэтиленовой пленки или пергаментную бумагу. Изделия, про-стерилизованные газовым методом, выдерживают в вентилируемом помещении в течение одних или нескольких суток в зависимости от вида изделий и их назначения.
Стерилизацию газами можно также применять и для стерилиза ции воздуха в боксах, вспомогательных материалов (особенно тер молабильных), посуды, пробок; перевязочного материала, предме тов ухода за больными и т. д. Газы легко проникают через упаковочные материалы (бумагу, целлофан, полиэтилен), а после стерилизации легко улетучиваются. Необходимо помнить об их ядовитости, раз дражающем действии и при работе с ними соблюдать меры защиты (специальная одежда, маски и др.).
В зарубежных странах широкое применение для стерилизации воздуха находят аэрозольные препараты, представляющие собой жидкие физико-химические системы, приготовленные на сжижен ных газах (фтортрихлорметан, трифтортрихлорэтан, углерода диок сид и др.). Аэрозоли могут находиться длительное время в воздухе, оказывая дезинфицирующее действие. Для стерилизации воздуха используют аэрозоли этиленгликоля и полиэтиленгликолей. Наибо лее эффективным считают аэрозоль триэтиленгликоля, при распы лении которого полная стерильность воздуха в помещении достига ется за несколько минут.
Изучается также использование газовой стерилизации для лекар ственных веществ и растворов (атропина сульфата, промедола, кор диамина, кофеин-бензоата натрия и др.). В этом случае необходимо прежде всего выяснить возможность взаимодействия газов с лекар ственными веществами. В зарубежной литературе имеются сообще ния о возможности стерилизации газами антибиотиков, панкреати на и некоторых других веществ.
Для стерилизации растворов можно применять Р-пропилолактон, который представляет собой жидкость, кипящую при 153 °С. Раство ряясь в воде, он гидролизуется до Р-оксипропионовой кислоты. Р-пропилолактон применяют в концентрации 0,2 % по объему и ин кубируют при 37 °С в течение 2 секунд.
Для химической стерилизации растворами используют 6 % -ный раствор водорода пероксида и надкислоты (дезоксон-1). Стерилиза цию производят в закрытых емкостях из стекла, пластмассы или покрытых эмалью. Эффективность стерилизации этим методом за висит от концентрации стерилизующего агента, времени стерилиза ции и температуры стерилизующегося раствора. При химической стерилизации изделие полностью погружают в раствор, выдержива ют в нем определенное время, а затем промывают стерильной водой в асептических условиях.
Одной из разновидностей химической стерилизации является кон сервирование лекарственных форм, то есть предохранение лекарст венных препаратов от микробной порчи в процессе их использования путем добавления к ним различных химических веществ.
К консервантам предъявляется ряд требований: фармако логическая индифферентность в используемой концентрации (отсут ствие общетоксического и местнораздражающего действия); широ кий антимикробный спектр; отсутствие химического взаимодействия с лекарственными веществами и другими компонентами лекарствен ных препаратов; отсутствие влияния на органолептические свойства лекарств; устойчивость при хранении; поддержание стерильности лекарственных форм в течение всего времени их применения, то есть надежная антимикробная активность.
Консервирующие вещества применяются только в крайне необ ходимых случаях, когда нельзя писпользовать стерилизацию или другие приемы для сохранения стерильности из-за сложной физико-химической структуры лекарственных препаратов или из-за невоз можности создания упаковок с одноразовыми дозами. Консерванты применяют также для сохранения стерильности при многократном использовании. Проблема консервирования лекарственных препа ратов особенно важна для стерильных и асептически приготовляе мых лекарственных форм. Поэтому характеристика консервантов представлена в данной главе (эти вещества могут также применяться в технологии водных извлечений, эмульсий, мазей, приготовленных на гидрофильных и эмульсионных основах, и др.). Консервирующие вещества прибавляются к растворам для инъекций, содержащих вещества, разлагающиеся при нагревании. Консерванты должны быть указаны в рецепте или в частных статьях. Их наименование и коли чество пишется в ППК.
Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных и инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жид кости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.
Необходимость консервирования лекарственных форм в настоящее время возрастает еще больше в связи с расширением ассортимента го товых лекарственных форм, требующих длительного хранения.
Ю. И. Зеликсоном предложено наиболее часто используемые консерванты классифицировать следующим образом:
неорганические соединения;
металлоорганические соединения;
органические соединения: спирты, кислоты, эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений.
Неорганические соединения (препараты серебра, серебряная вода и др.) — это в основном соли тяжелых металлов, которые оказывают олигодинамическое действие, то есть вызывают гибель микроорганизмов при очень больших разве дениях (1—10 мкг/л). Применяют главным образом для консервирования глаз ных капель. Серебряная вода используется для обеззараживания питьевой воды на судах и в других специальных условиях в США, Франции, Великобритании и других странах.
Металлоорганические соединения — органические соединения ртути, обла дают большой антимикробной активностью и в малых дозах нетоксичны для человека. К таким веществам относятся: мертиолат (в концентрации 0,001— 0,02 %), метафен (1:2500), фенилртутные соли (0,001—0,002 %).
Мертиолат (Merthiolatum, Thoomersal) — натриевая соль этилсалици-лата. Порошок кремового цвета, устойчивый на воздухе, хорошо растворимый в воде, спирте. Мертиолат применяют для консервирования инъекционных рас творов (0,001 %), глазных капель (0,005 %), мазей (0,02—0,1 %) и эмульсий.
Мет а фен (Metaphenum, Monosept) — порошок желтого цвета без вкуса и запаха, нерастворимый в воде, растворимый в щелочах. Применяется для кон сервирования глазных капель в концентрации 1:2500. Применение метафена и мертиолата в глазных каплях ограничивает то обстоятельство, что они устойчи вы только в щелочной среде, в то время как большинство алкалоидов, применя емых в офтальмологии, наиболее стабильно при низком значении рН.
Фенилртутные соли. Фенилртути ацетат представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в 600 мл воды, спирте. Для консерви рования лекарственных форм пригодны и другие фенилртутные соли: борат, бензоат, хлорид, глюконат и салицилат.
Из солей фенилртути наиболее широкое применение имеет фенилртути нит рат для консервирования инъекционных растворов в концентрации 0,001— 0,002 %, для глазных капель — 0,004 %, эмульсионных мазей — 0,007—0,01 % .
Эта группа соединений — надежные консерванты. Их действие на микроор ганизмы основано на блокировании сульфгидрильных групп ферментов. Орга нические соединения ртути эффективны против патогенных микроорганизмов, обычно встречающихся в глазных растворах. Некоторые авторы считают неже лательным применение этих веществ в офтальмологии, так как, по их мнению, они вызывают аллергические реакции при продолжительном применении.
Органические соединения. Этиловый спирт используется для консервирова ния новогаленовых препаратов в концентрации до 20 %, а также в количестве 10—12 % от водной фазы для консервирования эмульсий.
Однако наибольшими антисептическими свойствами обладает 70 % этило вый спирт, поэтому, присутствуя в галеновых препаратах до 20 %, он оказыва ет слабый консервирующий эффект.
Фенилэтиловый спирт представляет собой жидкость с запахом розы. Растворяется в воде при встряхивании до 2 %, образует прозрачный раствор в 50 % спирте (1:1). Рекомендуется, главным образом, для консервирования глаз ных капель в концентрации 0,3 %. В качестве консерванта глазных капель он принят рядом стран (Англия, США и др.). Недостаток в том, что он неэффекти вен против многих граммположительных микроорганизмов.
Бензилов ый спирт — жидкость с приятным ароматным запахом и жгучим вкусом. Растворяется в воде (1:25), в 50 % спирте (1:1), смешивается с хлороформом. В концентрации 0,5 % применяется для консервирования 15 %-но-го инъекционного раствора нембутала и препаратов радиоактивных изотопов; в концентрации 0,9 % — для глазных капель со стероидными препаратами.
Хлорбутанолгидрат представляет собой бесцветные кристаллы с за пахом камфоры, малорастворимые в воде (1:250), легкорастворимые в 90 % спир те, хлороформе, жирных и вазелиновом маслах, глицерине. Широко использу ется в разных странах, в том числе и у нас, для консервирования инъекционных растворов, глазных капель (0,5 %) и др., так как он обладает довольно широким спектром антимикробного действия и незначительной сенсибилизирующей спо собностью. Хлорбутанолгидрат совместим со многими лекарственными веще ствами, эффективен в растворах с кислым значением рН. Однако консервант полностью инактивируется в нейтральной и щелочной средах, несовместим с серебра нитратом, натрия сульфатиазолом и некоторыми другими веществами.
Фенолы. Раствор фенола (0,25; 0,3; 0,5 %) весьма эффективен для кон сервирования парентеральных растворов (инсулиновых препаратов, вакцин и сывороток). Как консервант фармацевтических препаратов фенол почти не при меняется. Недостаток его в том, что он обладает высокой токсичностью и иногда вызывает боль и жжение при инъекциях, а также аллергические состояния. Плохая растворимость в воде не позволяет использовать его для консервирова ния водных растворов.
Хлоркрезол — бесцветные кристаллы с характерным запахом. Раство рим в 250 г воды (лучше в горячей), этаноле, жирных маслах. Хлоркрезол в 10—13 раз активнее фенола в отношении бактерий и грибов, в то же время менее токсичен.
Применяется для консервирования глазных капель в концентрации 0,05 %, инъекционных растворов — 0,1 %, мазей — 0,1—0,2 %.
Бензойная кислота — белое кристаллическое вещество со слабым характерным запахом. 1,0 г кислоты растворим в 350 мл воды, 3 мл спирта, 8 мл хлороформа. Бензойная кислота — известный консервант. Наиболее часто она применяется в виде натриевой соли, хорошо растворимой в воде (1,0 г в 1 мл воды).
Бензойную кислоту и ее соли в количестве 0,1—0,2 % в большинстве стран мира используют в качестве пищевых консервантов, которые оказывают силь ное действие на дрожжи, особенно в кислой среде. В качестве консервантов лекарственных препаратов бензойная кислота и ее натриевая соль используют ся для сахарного и лекарственных сиропов, эмульсий рыбьего жира и вазелино вого масла, суспензий с антибиотиками и др. Эти консерванты вводятся в массу для желатиновых капсул. В основном они используются при приготовлении лекарственных форм для внутреннего применения.
Сорбиновая кислота представляет собой белый мелкокристалличес кий порошок со слабым раздражающим запахом и слабокислым вкусом, плохо растворим в воде (0,15 %), хорошо растворим в маслах (0,6—1 %) и спирте.
Впервые сорбиновая кислота получена в 1859 г. в результате щелочного гид ролиза полисахаридов, выделенных из плодов рябины — Sorbus aucuparia L — отсюда и ее название. В плодах рябины кислота находится в форме b-лактона, названного парасорбиновой кислотой, содержание которого составляет прибли зительно 1 %.
В настоящее время сорбиновую кислоту синтезируют чаще всего путем взаимодействия кротонового альдегида с малоновой кислотой в присутствии тугидина.
Сорбиновая кислота разрешена в ряде стран мира для консервирования пи щевых продуктов. Она менее токсична, чем обычно применяемые кислоты-консерванты, и безвредна для человека даже в больших количествах. Способ ствует повышению иммунобиологической активности организма, обладает сильной фунгицидной активностью. Используется для консервирования раство ров (0,1 %), сахарного и других сиропов (0,7 %) иногда в сочетании с натрия бензоатом. Разрешена к применению для консервирования гидрофильных и эмульсионных основ (0,2 %). В настоящее время, помимо сорбиновой кислоты, промышленностью выпускаются ее калиевая и кальциевая соли. Кальциевая соль (в отличие от калиевой) плохо растворима в воде.
Сложные эфиры параоксибензойной кислоты (парабены). В медицинской практике наибольшее применение получили метиловый (нипа-гин) и пропиловый (нипазол) эфиры, принятые в качестве консервантов многи ми зарубежными фармакопеями (США, Швеции, Великобритании, Германии и др.). Они обладают значительно меньшей токсичностью, чем многие другие кон серванты. Это белые кристаллические вещества без запаха и вкуса. Парабены плохо растворимы в воде, растворимы в маслах и очень хорошо — в органичес ких растворителях. Вследствие лучшей растворимости метиловый эфир (нипа-гин) чаще применяется в водных растворах, а бутиловый (бутабен) — в мас ляных.
Пропиловый эфир (нипазол) весьма ценен тем, что одинаково растворим в воде и маслах и имеет большую активность при меньшей токсичности по срав нению с другими эфирами.
Нипагин применяется для консервирования инъекционных растворов, си ропа сахарного (0,01 %). Чаще всего используют сочетание нипагина-нипазола (1:3) для консервирования глазных капель, мазей, эмульсий и др.
Однако парабены имеют существенные недостатки: небольшая растворимость в воде, инактивация большим количеством веществ (например, неионогенными поверхностно-активными веществами), слабое спороцидное действие. Парабены нередко оказывают раздражающее и аллергизирующее действие на кожу (осо бенно у людей, реагирующих на параароматические соединения).
Тем не менее, парабены благодаря целому ряду положительных свойств ши роко применяются в косметической, пищевой и фармацевтической промышлен ности нашей страны и за рубежом.
Соли четвертичных аммониевых соединений (ЧАС) — это синтетические вещества с высокой поверхностной активностью и бактерицидным действием. Из этой группы веществ за рубежом наиболее широко применяется бензалкония хлорид, который представляет смесь хлоридов алкилдиметил-бензиламмония. Бензалкония хлорид — кристаллическое вещество белого цвета, очень хорошо растворим в воде; водные растворы его бесцветны, устойчивы к изменениям температуры, рН среды.
В концентрации 1:10000 применяют в настоящее время почти во всех зару бежных странах преимущественно для консервирования глазных капель, ка пель для носа, где требуется отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект. Этот консервант совместим со многими лекарственны ми веществами, за исключением серебра нитрата, сульфатиазола натрия, кис лоты борной. Он обладает значительной бактериостатической и фунгистатичес-кой активностью. Из других производных четвертичных аммониевых соединений используют бензэтония хлорид в концентрации 1:4000 для консервирования глазных капель и в концентрации 1:10000 — 1:20000 для инъекционных рас творов, а также цетилпиридиния хлорид для консервирования глазных капель
(1:5000).
Соединением этой группы, представляющим значительный интерес, являет ся отечественный препарат — додецилдиметилбензиламмония хлорид (ДМДБАХ), который в отличие от зарубежного препарата представляет собой индивидуаль ное вещество с додециловым радикалом (С12Н25). По безвредности, антимикроб ной активности и стабильности ДМДБАХ значительно превосходит бензалко-ния хлорид. Это желтовато-белый порошок с ароматическим запахом, очень хорошо растворимый в воде, спирте, ацетоне; в концентрации 0,01 % разрешен для консервирования мазевых основ. При консервировании глазных капель ДМДБАХ выдерживает стерилизацию (100 и 120 °С) и сохраняет активность более полутора лет.
Таким образом, в качестве химических консервантов для лекарственных форм могут применяться разнообразные вещества. Однако универсального кон серванта, который мог бы использоваться для любых фармацевтических про дуктов, не существует. При решении вопроса о том, какой же консервант приго ден для данного лекарственного препарата, следует учитывать совместимость его с остальными компонентами, проверять его активность именно в этом ле карственном препарате, а также учитывать все остальные требования, которые предъявляются к консервирующим веществам.
Необходимо отметить, что растворы лекарственных веществ, которые обла дают сильным бактерицидным действием, не нуждаются в стерилизации. К та ким веществам относятся: гексаметилентетрамин, аминазин, дипразин, коллар гол, протаргол, имизин, ртути дихлорид, калия перманганат (0,1 % и более) и др.
ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ И КОНТРОЛЬ ИХ КАЧЕСТВА
Растворы для инъекций готовят в соответствии с требованиями ГФУ, приказов МЗ, инструкций.
Технологический процесс приготовления растворов для инъек ций состоит из следующих стадий:
- Подготовительные работы.
- Приготовление раствора (стабилизация, изотонирование при необходимости).
- Фильтрование и фасовка раствора.
- Стерилизация раствора.
- Контроль готовой продукции.
- Оформление.
Подготовительные работы (подготовка персонала, подготовка асептического блока, организация работы в асептических условиях; подготовка посуды и вспомогательных материалов; подготовка ра створителей и препаратов) приведены на с. 462—467.
Рассмотрим стадии непосредственного приготовления растворов для инъекций.
Приготовление раствора. Приготовление растворов для инъек ций может производиться только в аптеках, имеющих на это разре шение, выдаваемое уполномоченным на то органом.
Не разрешается готовить растворы для инъекций при отсутствии методик их полного химического анализа, режима стерилизации, данных о химической совместимости входящих ингредиентов и тех нологии.
Персональная ответственность за организацию работы асептичес ких блоков и приготовление растворов для инъекций возлагается на заведующих аптеками. Они обязаны проводить ежегодный инструк таж и проверку знаний работников асептических блоков по прави лам приготовления растворов для инъекций, а также при приеме или переводе их на работу в асептическом блоке. Лица, не владею щие технологией растворов для инъекций, к работе в асептическом блоке не допускаются.
В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время рабо ты, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии.
Не допускается одновременное приготовление нескольких инъ екционных растворов, включающих различные ингредиенты или одни и те же, но в разных концентрациях. На рабочем месте во время приготовления инъекционных растворов не должны быть штангласы с лекарственными веществами, которые не имеют отношения к этим растворам.
Приготовление инъекционных растворов производится массо-объемным методом, при котором лекарственное вещество берется по массе, а растворитель — до получения определенного объема раство ра. Необходимость приготовления растворов в массо-объемной кон центрации объясняется тем, что при введении с помощью шприца лекарственный препарат дозируется по объему.
Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — до бавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.
Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом уве личения объема.
Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственны ми веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций см. с. 490).
При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требу ются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межболь ничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарствен ных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс переме шивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида (см. главу 10).
Немедленно после приготовления раствора проводят опросный кон троль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают пол ному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и ста билизатора.
Результаты полного химического контроля растворов для инъек ций регистрируются в журнале по установленной форме.
В случае удовлетворительного результата приступают к фильт рованию и фасовке.
Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъек ций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представля ется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы разме ром больше диаметра форменных элементов крови (5—9 мкм). На личие взвешенных частиц недопустимо, то есть при внутрисосудис-том введении возможна эмболия.
Освобождение инъекционных растворов от механических приме сей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперс ных систем наряду с другими факторами обусловливается способно стью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.
В аптечной практике наиболее распространенные два способа фильтрования: самотеком (см. главу «Жидкие лекарственные формы», с. 229—234) и с помощью вакуума.
Основной метод фильтрования растворов для инъекций при круп носерийном приготовлении в аптеках вакуумный, который заклю чается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воз действием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирур гический или компрессорно-вакуумные аппараты.
Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэто му выбор оптимального фильтра — ответственный момент в техно логии инъекционных растворов.
Для фильтрования инъекционных растворов используют беззоль ные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — мед-леннофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Без зольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.
Характеристика фильтрующих материалов и стеклянных фильт ров подробно представлена в главе «Жидкие лекарственные формы»
(с. 229—234).
Современным способом очистки инъекционных растворов явля ется мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разде ления микровзвесей под давлением, позволяющий получить раство ры, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы (см. «Механические методы стерилизации», с. 478—480).
Так, для фильтрования под вакуумом или давлением инъекцион ных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах дисковой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».
Инъекционные растворы фильтруют через 5—7 слоев простери-лизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в ка честве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повтор ное использование фильтров из полипропилена.
Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые раство ры при высокой производительности процесса фильтрации (для пя-тислойного фильтра) в среднем 2—5 л/ч на 1 см2 фильтрующей по верхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очист ки инъекционных растворов.
В комплексе с фильтроэлементами должны выпускаться фильтро-держатели из металлических или пластических материалов, разре шенных для применения в контакте с жидкими лекарственными фор мами. Фильтродержатели могут быть погружного или проходного типа. С их помощью можно проводить фильтрование жидких лекар ственных форм под давлением сжатого воздуха или под вакуумом. Для фильтрования жидких лекарственных форм под вакуумом должны быть дополнительно использованы серийно выпускаемые и широко применяемые в аптеках средства механизации (см. главу 10).
Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, ука занного на этикетке (номинального), допускается в пределах ±10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ±5 % — для посуды вмести мостью свыше 50 мл.
Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ (см. главу 8, с. 95).
Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволя ют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до мо мента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводс кого производства.
Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной ка учуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпач ком (подобно флаконам с антибиотиками).
Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия пред ложены различные приспособления, описанные в главе 10.
Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включе ний.
Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (см. гла ву 10). Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз конт ролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий дол жен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений.
При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герме тичность), маркируют и стерилизуют.
Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надпи си или штамповки на крышке, использования металлических жето нов или другими методами.
Стерилизация растворов для инъекций должна осуществлять ся не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста (см. «Стерилизация», с. 467).
Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекар ственного вещества).
Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществля ется в соответствии с требованиями действующих инструкций.
Таким образом, контроль качества растворов для инъекций дол жен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадий-ного контроля приготовления растворов для инъекций регистриру ются в специальном журнале по установленной форме.
ЖУРНАЛ
регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов1
|
Исходные лекарствен-ные средства |
Готовый продукт |
Фасовка |
Условия стери лизации |
Подписи |
Количество флаконов готовой продукции, поступившей |
Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску3 |
||||||||||||
|
Дата |
№ п/п, он же № серии или № рецепта |
Наименование |
Количество |
Наименование |
Количество |
Подпись приготовившего |
Объем |
Количество бутылок (фл.) |
Подпись расфасовавшего |
Температура |
Время |
Термотест |
Проводившего стерилизацию |
Проверившего на отсутст вие механических вклю чений |
№ анализов до и после стерилизации2 |
для отпуска |
||
|
_L |
2 |
3 |
4 |
6 |
2_ |
8 |
9 |
10 |
11 |
12 |
13 |
14 |
15 |
16 |
17 |
18 |
1 Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.
2 Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.
3 Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).
Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.
Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приго товленными при несоответствии их физико-химическим показате лям, при содержании в них видимых механических включений, не стерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупор ки, недостаточном заполнении объема флаконов.
Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.
Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой сине го цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер апте ки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предуп редительными этикетками об условиях хранения («Хранить в про хладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических услови ях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «При готовлено асептически».
Лекарственные формы для лечебно-профилактических учрежде ний оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата при готовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указыва ется на латинском языке).
СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.
Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов явля ется важной технологической задачей, так как около 90 % лекар ственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы ле карственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.
Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества раз личного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.
В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катали заторов, агрегатного состояния.
В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета рас творов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в рас творах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окис ления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иног да бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвер гаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что со провождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.
Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кис лота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием не активной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.
Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.
Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соеди нения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализато ров, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщепле нии веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных основа ний. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидро бромида и других веществ.
Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды споры ньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, на пример, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща-ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.
Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функцио нальной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от опти ческой активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.
Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарствен ных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а так же оказывать вредное влияние на организм.
Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек ций используют стабилизацию физическими, химическими и комп лексными методами.
Стабилизация физическими методами:
кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;
насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными га зами;
перекристаллизация исходных веществ;
обработка растворов адсорбентами.
В условиях аптек наиболее распространен м е т о д к и п я ч е н и я в о д ы с п о с л е д у ю щ и м б ы с т р ы м е е о х л а ж д е н и е м . При этом содержа ние свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существен но снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в раство рах, обеспечивая их устойчивость.
Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъ екций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.
Метод насыщения воды для инъекций углерода диок сидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по срав нению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложи ли установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.
Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводо родной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.
Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вво дят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реак ция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавли вают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (мети ловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соеди няющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.
М е т о д п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в приме няется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно исполь зовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требова нию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.
Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим об разом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а пос ле анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.
Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсор бентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо-протеидов и липополисахаридов.
Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других раство ров нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влаж ного гранулирования с помощью крахмального клейстера.
Стабилизация химическими методами осуществляется добавлени ем в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидан-тов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.
> Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъ екций.
Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к примене нию в медицинской практике; выполнять функциональное назначе ние — обеспечивать стойкость лекарственного средства.
Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.
Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:
Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.
Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препят ствующие окислению.
В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывает ся результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора. Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.
Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению рас творимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов.
Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей
(цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.). Например, раствор оксипрогестерона капроната 12,5 % в масле приготовляется добавлением к маслу пер сиковому 30 % (объемных) бензилбензоата; раствор прогестерона 2,5 % в масле — добавлением 20 % (объемных) бензилбензоата. Рас твор левомицетина 2 %-ный получают, используя в качестве рас творителя раствор гексаметилентетрамина 40 %-ный (раствор гото вится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).
Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и кон центрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получа ют, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.
Определенное значение рН среды создается буферными раствора ми, кислотами и щелочами.
При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъек ций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой):
- Растворы солей, образованные слабыми основаниями и силь ными кислотами.
- Растворы солей, образованные сильными основаниями и сла быми кислотами.
- Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются анти-оксидантами).
Стабилизация растворов солей, образованных слабыми осно ваниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина суль фат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы та ких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически пол ностью.
Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кисло ты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы ваются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.
ВА + НОН ВОН + Н+ + А-
Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть из бытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равно весия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдви гает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.
Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равнове сия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.
Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.
Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для ста билизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обыч ная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших коли честв растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0,01М раствор стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбав ленной (8,3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Ра створ разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0,1М раствором кислоты хло ристоводородной этого стабилизатора (0,01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.
Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).
Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира па-рааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новока ина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разло жившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 %.
В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии ани лина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется де-карбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение ра створов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.
Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии го товят асептически без тепловой стерилизации с использованием сте рильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного веще ства. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горя чим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 ча сов, рН этого раствора = 5,0—5,3.
Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5 % поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает терми ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практи ке, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.
Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М рас твора кислоты хлористоводородной на 1 л.
Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором ад реналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стаби лизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.
Стабилизация растворов солей, образованных сильными осно ваниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоции руя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоции руют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это вле чет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН-, в результате чего рН раствора уве личивается:
ВА + НОН В + + ОН- + НА.
Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, да ющих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекци онных растворов.
Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характе ра — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.
Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации пре паратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до крите рия, соответствующего минимальному разложению веществ, добав кой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значе ние рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.
Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен-зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.
Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтраль ной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу и сернистый ангидрид.
Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких раство ров эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82 % и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ X с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом.
За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгли-коля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора). Высоко-полимеры используют также для стабилизации натриевых солей — производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями силь ного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидроли-зуются с увеличением рН среды.
Таким образом, изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза.
В последнее десятилетие появилось много работ по изучению вли яния ПАВ на кинетику химических реакций. Доказано, что неионо-генные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ус коряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей ре акции обусловлено образованием мицелл-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают боль шой объемной емкостью, то есть имеют пустоты, в которые под вли янием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относи тельно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Например, ингибирующий эффект 0,5 % твина-80 связан с внедрением моле кул дикаина в мицеллы ПАВ. При этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молеку ла вещества занимает положение между отдельными молекулами мицеллы и присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной час ти мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают боль шей устойчивостью, чем лекарственные вещества.
В связи с этим ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевти ческого действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов при введении их в состав ле карственного препарата требует тщательного изучения.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салици-лат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, про изводные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарствен ные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные веще ства легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН
и др.
В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ ле жит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цеп ных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, до бавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на пря мые и косвенные.
К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабили зируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цисте-ин, метионин и др.
Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида рас творимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора).
Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицила-та 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбино вой 5 %-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей спо собностью к окислению.
Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, раство ренный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стаби лизатора, тем самым защищая препарат от окисления.
К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые свя зывают в практически недиссоциируемые соединения катионы метал лов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов.
Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обу словлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реак ции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от при сутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:
Си2+ + RCOO- Cu+ + RCOO-
Cu2+ + POOH P'
Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с об разованием пероксидного радикала, который далее будет участво вать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первона чальную форму, после чего процесс повторяется.
Cu+ -L 9Cu2+
Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их в растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.
Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарствен ных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.
Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина
и др.
Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повы шения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2 %. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5 %-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01 %), растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).
Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено ис пользовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтилен-гликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окис ление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.
Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено так же за счет устранения сенсибилизирующего действия света, темпе ратуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (напри мер, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.
Стабилизация комплексным методом. Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стаби лизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием раз личного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидан-тами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консер вантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими ан-тиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 %-ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1 %).
Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется рас твор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содер жит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1 %.
Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, 0,1М кислоты хло ристоводородной — 40 мл на 1 л раствора.
Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений не обходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Растворы глюкозы. Промышленностью выпускаются растворы глюкозы для инъекций в концентрации 5, 10, 25 и 40 %. Вместе с тем, инъекционные растворы глюкозы в значительных количествах готовятся в аптеках. Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устой чивость глюкозы в растворе, является рН среды. В щелочной среде происходит ее окисление, карамелизация и полимеризация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда побурение раствора. В этом слу чае под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, уксусная, муравьиная и другие, а также ацетальдегид и оксиметил-фурфурол (разрушение связи между углеродными атомами). Для пре дотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1М раствором кислоты хлористоводородной до рН = 3,0—4,0, так как в этой среде происходит минимальное образование 5-оксиметил-фурфурола, обладающего нефрогепатотоксическим действием.
В сильно кислой среде (при рН = 1,0—3,0) в растворах глюкозы образуется D-глюконовая (сахарная) кислота. При дальнейшем ее окислении, особенно в процессе стерилизации, она превращается в 5-оксиметилфурфурол, вызывающий окрашивание раствора в жел тый цвет, что связано с дальнейшей полимеризацией. При рН = 4,0— 5,0 реакция разложения замедляется, а при рН выше 5,0 разло жение до оксиметилфурфурола снова усиливается. Повышение рН обусловливает разложение с разрывом цепи глюкозы.
ГФ X предписывает стабилизировать растворы глюкозы смесью натрия хлорида 0,26 г на 1 л раствора и 0,1М раствора кислоты хлористоводородной до рН = 3,0—4,0.
В условиях аптеки для удобства работы этот раствор (известный под названием стабилизатор Вейбеля) приготавливают заранее по следующей прописи:
Натрия хлорида 5,2 г
Кислоты хлористоводородной разбавленной (8,3 %) 4,4 мл
Воды для инъекций до 1 л
При приготовлении растворов глюкозы (независимо от ее концен трации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5 % от объема раствора.
Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточ но. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида обра зуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глю козы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окис лительно-восстановительной реакции.
Однако на современном уровне учения о строении сахаров эта теория не от ражает всей сложности происходящих процессов. Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза нахо дится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчи востью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мости ками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.
При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора образу ются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 %-ный раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилиза тора.
Большое значение для стабильности приготавливаемых раство ров имеет качество самой глюкозы, которая может содержать крис таллизационную воду. В соответствии с ФС 42-2419—86 произво дится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цветом раствора. Срок ее годности 5 лет. При использовании глюкозы водной ее берут больше, чем указано в рецепте. Расчет производят по формуле:
а ■ 100
x = ,
100 - б
где х — необходимое количество глюкозы;
а — количество глюкозы безводной, указанное в рецепте;
б — процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа.
Rp.: Solutionis Glucosi 40 % 100 ml Sterilisa!
Da. Signa. По 10 мл внутривенно
Например, глюкоза содержит 9,8 % воды. Тогда водной глюкозы необходимо взять 44,3 г (вместо 40,0 г безводной).
40■100 .. -
x = = 44,3.
100 - 9, 8
В асептических условиях в мерной колбе емкостью 100 мл в воде для инъекций растворяют глюкозу (44,3 г) «годен для инъекций», добавляют стабилизатор Вейбеля (5 мл) и доводят объем раствора до 100 мл. Проводят первичный химический анализ, фильтруют, уку поривают резиновой пробкой, проверяют на отсутствие механических примесей. В случае положительного контроля флаконы, укупоренные пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и маркируют, проверяют герметичность укупорки.
Ввиду того, что глюкоза — хорошая среда для развития микро организмов, полученный раствор стерилизуют немедленно после при готовления при 100 °С в течение 1 часа или при 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации проводят вторичный контроль каче ства раствора и оформляют к отпуску. Срок хранения раствора — 30 суток.
ППК
Дата № рецепта
Glucosi 44,3 (вл. 9,8 %)
Liguoris Wejbeli 5 ml
Aquae pro injectionibus ad 100 ml
Sterilis V б = 100 ml
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Растворы натрия гидрокарбоната. Растворы натрия гидрокарбо ната в концентрации 3, 4, 5 и 7 % применяются для капельного внутривенного введения при гемолизе крови, ацидозах, для реани мации (при клинической смерти), для регулирования солевого рав новесия.
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % 100 ml Sterilisa!
Da. Signa. Для внутривенного введения
При использовании натрия гидрокарбоната «годен для инъекций» не всегда удается получить прозрачные и устойчивые растворы, по этому применяют натрия гидрокарбонат «х.ч.» или «ч.д.а.». Если натрия гидрокарбонат содержит влагу, то делают пересчет на сухое вещество. По данной прописи 5,0 г натрия гидрокарбоната (в асеп тических условиях) помещают в мерную колбу на 100 мл, растворя ют в части воды для инъекций, затем доводят объем раствора до 100 мл. Ввиду потенциальной нестабильности натрия гидрокарбона та его растворяют при возможно более низкой температуре (15— 20 °С), избегая сильного взбалтывания раствора. Проводят первич ный химический анализ, фильтруют, укупоривают и проверяют на отсутствие механических примесей. При положительном анализе фла кон, укупоренный резиновой пробкой, закрывают металлическим колпачком и обкатывают. Во избежание разрыва флаконов при сте рилизации их заполняют раствором не более чем на 80 % объема. Раствор стерилизуют при 120 °С 8 минут.
Во время стерилизации натрия гидрокарбонат подвергается гид ролизу. При этом выделяется углерода диоксид и образуется натрия карбонат:
2NaHCO3 Na2CO3 + H2O + CO 26
При охлаждении идет обратный процесс, углекислота растворя ется и образуется натрия гидрокарбонат. Поэтому для достижения равновесия в системе простерилизованные растворы можно исполь зовать только после их полного охлаждения, не ранее чем через 2 часа, перевернув их несколько раз с целью перемешивания и растворения углекислоты, находящейся над раствором. После сте рилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформ ляют к отпуску.
Полученный раствор должен быть бесцветным и прозрачным, рН = 9,1—8,9. При внутриаптечной заготовке срок хранения раство ра при комнатной температуре 30 суток.
Прозрачные растворы с концентрацией натрия гидрокарбоната 7—8,4 % можно получить при стабилизации трилоном Б с последую щей микрофильтрацией через мембранные фильтры «Владипор» типа МФА-А №1 или № 2 с предфильтром из фильтровальной бумаги.
ИЗОТОНИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ
> Изотонические растворы — это растворы, кото рые имеют осмотическое давление, равное осмотическому дав лению жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, слезной жидкости и др.).
Название изотонический происходит от гр. isos — равный, tonus — давление.
Осмотическое давление плазмы крови и слезной жидкости орга низма в норме находится на уровне 7,4 атм (72,82-Ю4 Па). При вве дении в организм всякий раствор индифферентного вещества, кото рый отклоняется от естественного осмотического давления сыворотки, вызывает резко выраженное чувство боли, которое будет тем силь нее, чем больше отличается осмотическое давление вводимого рас твора и жидкости организма.
Плазма, лимфа, слезная и спинномозговая жидкости имеют по стоянное осмотическое давление, но при введении в организм инъ екционного раствора осмотическое давление жидкостей изменяется. Концентрация и осмотическое давление различных жидкостей в орга низме поддерживаются на постоянном уровне действием так назы ваемых осморегуляторов.
При введении раствора с высоким осмотическим давлением (гипертонический раствор) в результате разности осмотических дав лений внутри клетки или эритроцитов и окружающей их плазмой начинается движение воды из эритроцита до выравнивания осмоти ческих давлений. Эритроциты при этом, лишаясь части воды, теря ют свою форму (сморщиваются) — происходит плазмолиз.
Гипертонические растворы в медицинской практике используют ся для снятия отеков. Гипертонические растворы натрия хлорида в концентрациях 3, 5, 10 % применяют наружно для оттока гноя при лечении гнойных ран. Гипертонические растворы также оказы вают противомикробное действие.
Если в организм вводится раствор с низким осмотическим давле нием (гипотонический раствор), жидкость при этом будет проникать внутрь клетки или эритроцита. Эритроциты начинают разбухать, и при большой разнице в осмотических давлениях внутри и вне клет ки оболочка не выдерживает давления и разрывается — происходит гемолиз.
Клетка или эритроцит при этом погибают и превращаются в ино родное тело, которое может вызвать закупорку жизненно важных капилляров или сосудов, в результате чего наступает паралич от дельных органов или же смерть. Поэтому такие растворы вводятся в небольших количествах. Целесообразно вместо гипотонических рас творов прописывать изотонические.
Изотоническая концентрация прописанного лекарственного ве щества не всегда указывается в рецепте. Например, врач может вы писать рецепт таким способом:
Rp.: Solutionis Glucosi isotonicae 200 ml Sterilisa!
Da. Signa. Для внутривенных вливаний
В этом случае провизор-технолог должен рассчитать изотоничес кую концентрацию.
Способы расчета изотонических концентраций. Существует не сколько способов расчета изотонических концентраций: метод, осно ванный на законе Вант—Гоффа или уравнении Менделеева—Клапей рона; метод, основанный на законе Рауля (по криоскопическим константам); метод с использованием изотонических эквивалентов по натрия хлориду.
Расчет изотонических концентраций по закону Вант—Гоффа. По закону Авогадро и Жерара 1 грамм-молекула газообразного ве щества при 0 °С и давлении 760 мм рт. ст. занимает объем 22,4 л. Этот закон можно отнести и к растворам с невысокой концентраци ей веществ.
Чтобы получить осмотическое давление, равное осмотическому давлению сыворотки крови 7,4 атм, необходимо 1 грамм-молекулу ве щества растворить в меньшем количестве воды: 22,4 : 7,4 = 3,03 л.
Но учитывая, что давление возрастает пропорционально абсолют ной температуре (273 К), необходимо внести поправку на температу ру тела человека (37 °С) (273 + 37 = 310 К). Следовательно, для со хранения в растворе осмотического давления в 7,4 атм 1 грамм-моль вещества следует растворить не в 3,03 л растворителя, а в несколько большем количестве воды.
Из 1 грамм-моля недиссоциирующего вещества нужно пригото вить раствор:
3, 03 л ■ 310К
3,03 л — 273 К x = —— = 3,44 л.
х л — 310К 273 К
Однако в аптечных условиях целесообразно вести расчеты для
приготовления 1 л раствора: ^ ^
1 г/моль — 3,44 л x = —— = 0,29 г/моль.
х г/моль — 1 л 3'44
Следовательно, для приготовления 1 л изотонического раствора какого-либо лекарственного вещества (неэлектролита) необходимо взять 0,29 г/моль этого вещества, растворить в воде и довести объем раствора до 1 л:
m
m = 0,29M или 0,29 =—,
M
где m — количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотоничес кого раствора, г; 0,29 — фактор изотонии вещества-неэлектролита;
М — молекулярная масса данного лекарственного вещества.
Например, необходимо рассчитать изотоническую концентрацию раствора глюкозы. Молекулярная масса глюкозы составляет 180,18. На 1 л изотонического раствора требуется глюкозы:
m = 0,29- М; m = 0,29-180,18 = 52,22 г/л.
Следовательно, изотоническая концентрация глюкозы составляет 5,22 %. Тогда, согласно приведенному выше рецепту, для приготов ления 200 мл изотонического раствора глюкозы ее необходимо взять
10,4 г.
5,2 л ■ 200 Лп л
5,2 г — 100 мл x = = 10,4 л.
х г — 200 мл 100
Зависимость между осмотическим давлением, температурой, объе мом и концентрацией в разбавленном растворе неэлектролита мож но также выразить уравнением Менделеева—Клапейрона:
PV = nRT,
где P — осмотическое давление плазмы крови (7,4 атм); V — объем раствора, л;
R — газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-лит-
рах (0,082); Т — абсолютная температура тела (310 К); n — число грамм-молекул растворенного вещества.
„ P ^ V m mP ^ V M ■ P ■ V M ■ 74
Отсюда n = P V ; n = —, тогда — = P V или m = V = 7
R ■ T M MR ■ T R ■ T 0,082 ■ 310
или m = 0,29* M.
При расчете изотонических концентраций электролитов как по закону Вант—Гоффа, так и уравнению Менделеева—Клапейрона, сле дует внести поправку, то есть величину (0,29* M) необходимо разде лить на изотонический коэффициент i, который показывает, во сколь ко раз увеличивается число частиц при диссоциации (по сравнению с недиссоциирующим веществом), и численно равен:
i = 1 + a (n - 1),
где i — изотонический коэффициент;
а — степень электролитической диссоциации;
n — число частиц, образующихся из одной молекулы вещества при диссо циации.
Например, при диссоциации натрия хлорида образуется две час тицы (ион Na+ и ион Cl-), тогда, подставив в формулу значения a = 0,86 (берется из таблиц) и n = 2, получают:
i = 1 + 0,86 (2 - 1) = 1,86.
Следовательно, для NaCl и ему подобным бинарным электроли там с однозарядными ионами i = 1,86. Пример для CaCl2: n = 3, a = 0,75,
i = 1 + 0,75 (3 - 1) = 2,5.
Следовательно, для СаС12 и подобным ему тринарным электроли там
i = 2,5 (CaC12, Na2SO4, MgC12, Na2HPO3 и др.).
Для бинарных электролитов с двухзарядными ионами diSO4, MgSO4, ZnSO4 и др. (a = 0,5; n = 2):
i = 1 + 0,5 (2 - 1) = 1,5.
Для слабых электролитов (борная, лимонная кислоты и др.)
(a = 0,1; n = 2):
i = 1 + 0,1 (2 - 1) = 1,1.
Уравнение Менделеева—Клапейрона с изотоническим коэффици-
ентом имеет вид: PV = i RT , тогда, решая уравнение в отноше-
ние m, находят: M
PVM 7,4 • 1 • M 0,29 • M
m = = = .
iRT i • 0,082 • 810 i
0,29 • 58,45 n nr .
Для натрия хлорида, например, m = — ' = 9 06 г/л.
1,86
Оледовательно, для приготовления 1 л изотонического раствора натрия хлорида необходимо его взять 9,06 г, или изотоническим будет раствор натрия хлорида в концентрации 0,9 %.
Для определения изотонических концентраций при приготовле нии растворов, в состав которых входят несколько веществ, необхо димо проведение дополнительных расчетов. По закону Дальтона осмотическое давление смеси равно сумме парциальных давлений ее компонентов:
Р = Р1 + Р2 + Р3 + ... и т. д.
Это положение может быть перенесено и на разбавленные раство ры, в которых необходимо вначале рассчитать, какое количество изотонического раствора получается из вещества или веществ, ука занных в рецепте. Затем устанавливают по разности, какое количе ство изотонического раствора должно дать вещество, с помощью ко торого раствор изотонируется, после чего находят количество этого вещества.
Для изотонирования растворов применяют натрия хлорид. Если прописанные вещества не совместимы с ним, то можно использо вать натрия сульфат, натрия нитрат или глюкозу.
Rp.: Hexamethylentetramini 2,0
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 200 ml ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Da. Signa. Для инъекций
Рассчитывают количество изотонического раствора, полученного за счет 2,0 г уротропина (M. м. = 140). Изотоническая концентрация уротропина будет: 0,29 • 140 = 40,6 г или 4,06 %.
4,06 — 100 мл к„
0 „ х = 50 мл.
2,0 — х
Определяют количество изотонического раствора, которое долж но быть получено за счет добавления натрия хлорида:
200 мл — 50 мл = 150 мл.
Рассчитывают количество натрия хлорида, необходимое для по лучения 150 мл изотонического раствора:
0,9 г — 100 мл x = -= 1,35 г.
х г — 150 мл 100
Таким образом, для получения 200 мл изотонического раствора, содержащего 2,0 г гексаметилентетрамина, необходимо добавить 1,35 г натрия хлорида.
Расчет изотонических концентраций по закону Рауля, или криоскопическому методу. По закону Рауля давление пара над рас твором пропорционально молярной доле растворенного вещества.
Следствие из этого закона устанавливает зависимость между по нижением давления пара, концентрацией вещества в растворе и его температурой замерзания, а именно: понижение температуры замер зания (депрессия) пропорционально понижению давления пара и, следовательно, пропорционально концентрации растворенного веще ства в растворе. Изотонические растворы различных веществ замер зают при одной и той же температуре, то есть имеют одинаковую температурную депрессию 0,52 °С.
Депрессия сыворотки крови (At) равна 0,52 °С. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества будет иметь депрес сию, равную 0,52 °С, то он будет изотоничен сыворотке крови. > Депрессия (понижение) температуры замерзания 1 %-ного рас твора лекарственного вещества (At) показывает, на сколько градусов понижается температура замерзания 1 %-ного рас твора лекарственного вещества по сравнению с температурой замерзания чистого растворителя.
Зная депрессию 1 %-ного раствора любого вещества, можно опре делить его изотоническую концентрацию.
Депрессии 1 %-ных растворов приведены в приложении 4 учеб ника. Обозначив депрессию 1 %-ного раствора вещества величиной At, определяют концентрацию раствора, имеющего депрессию, рав ную 0,52 °С, по следующей формуле:
0, 52
1% — At x = %.
х — 0,52 °С At
Например, необходимо определить изотоническую концентрацию глюкозы х, если депрессия 1 %-ного раствора глюкозы = 0,1 °С:
1% — 0,1 x = ^ = 5,2%.
х — 0,52 0' i
Следовательно, изотоническая концентрация раствора глюкозы будет составлять 5,2 %.
При расчете количества вещества, необходимого для получения изотонического раствора, пользуются формулой:
0,52 ■ V
m i = ,
At ■ 100
где mx — количество вещества, необходимое для изотонирования, г;
V — объем раствора по прописи в рецепте, мл.
Необходимо рассчитать количество глюкозы на 200 мл изото нического раствора.
0,52 ■ 200 ,п . _ ппп
ш, = = 10,4 г — глюкозы необходимо на 200 мл изотони-
0' i ■ i00
ческого раствора.
При двух компонентах в прописи для расчета изотонических кон центраций используют формулу:
(0,52 - At2 ■ C2 ) ■ V
m i = -2 И ,
At1 ■100
где m2 — количество вещества, необходимое для изотонирования раствора, г; 0,52 °С — депрессия температуры замерзания сыворотки крови;
At2 — депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора прописанного ве щества;
С2 — концентрация прописанного вещества, %;
At1 — депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора вещества, взя того для изотонирования раствора, прописанного в рецепте;
V — объем прописанного в рецепте раствора, мл;
Например:
At
At,
Rp.: Sol. Novocaini 2 % 100 ml
Natrii sulfatis q.s.,
ut fiat sol. isotonica Sterilisa!
Da. Signa. Для инъекций
депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора натрия сульфа та (0,15 °С);
депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора новокаина (0,122 °С);
концентрация раствора новокаина (2 %).
m i
(0,52 - 0,122 ■ 2 ) ■ 100 0,15 ■ 100
1,84 г натрия сульфата.
Следовательно, для приготовления изотонического раствора но вокаина по приведенному рецепту необходимо взять 2,0 г новокаина и 1,84 г натрия сульфата.
При трех и более компонентах в прописи для расчета изотоничес ких концентраций пользуются формулой:
m з
0,52 - (At2 ■ C2
At 100
где m3 0,52 °С
At
С2
Сз V
количество вещества, необходимое для изотонирования раствора, г; депрессия температуры замерзания сыворотки крови; депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора вещества, взя того для изотонирования раствора, прописанного в рецепте; депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора второго компо нента в рецепте;
концентрация второго компонента в рецепте, %;
депрессия температуры замерзания раствора третьего компонента в ре цепте;
концентрация третьего компонента в рецепте; объем раствора, прописанного в рецепте.
Например:
Rp.: Atropini sulfatis 0,2
Morphini hydrochloridi 0,4
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 20 ml ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Da. Signa. Для инъекций
At1 — депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора натрия хлорида (0,576 °С);
At2 — депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора атропина суль фата (0,073 °С); С2 — концентрация атропина сульфата (1 %);
At3 — депрессия температуры замерзания 1 %-ного раствора морфина гидро хлорида (0,086 °С); С3 — концентрация морфина гидрохлорида (2 %); V — объем раствора, прописанного в рецепте.
0,52 - (0,073 ■ 1 + 0,086 ■ 2) ■ 20
m3 = = 0, 0955 « 0,1 г натрия хлорида.
Atj ■ 100
При расчете изотонической концентрации по криоскопическому методу основной источник ошибок — отсутствие строгой пропорци ональной зависимости между концентрацией и депрессией. Важно отметить, что отклонения от пропорциональной зависимости инди видуальны для каждого лекарственного вещества.
Так, для раствора калия йодида имеется практически линейная (пропорциональная) зависимость между концентрацией и депресси ей. Поэтому изотоническая концентрация некоторых лекарственных веществ, определенная экспериментальным методом, близка к рас четной, для других же наблюдается значительная разница.
Второй источник ошибок — погрешность опыта при практичес ком определении депрессии 1 %-ных растворов, о чем говорят раз личные значения депрессий (At), опубликованные в некоторых ис точниках.
Расчет изотонических концентраций с использованием экви валентов по натрия хлориду. Более универсальный и точный ме тод расчета изотонических концентраций растворов фармакопейный (принят ГФ XI) основан на использовании изотонических эквива лентов лекарственных веществ по натрия хлориду. В аптечной прак тике он используется наиболее часто.
> Изотонический эквивалент (Е) по натрия хлори ду показывает количество натрия хлорида, создающее в оди наковых условиях осмотическое давление, равное осмотичес кому давлению 1,0 г лекарственного вещества.
Например, 1,0 г новокаина по своему осмотическому эффекту эк вивалентен 0,18 г натрия хлорида (см. приложение 4 учебника). Это означает, что 0,18 г натрия хлорида и 1,0 г новокаина создают оди наковое осмотическое давление и в равных условиях изотонируют одинаковые объемы водного раствора.
Зная эквиваленты по натрия хлориду, можно изотонировать лю бые растворы, а также определить изотоническую концентрацию. Например:
1,0 г новокаина эквивалентен 0,18 г натрия хлорида, а 0,9 г натрия хлорида — х г новокаина;
0,9 ■ 1
x = = 5, 0 г.
0,18
Следовательно, изотоническая концентрация новокаина состав ляет 5 %.
Rp.: Dimedroli 1,0
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 100 ml ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Da. Signa. Внутримышечно по 2 мл 2 раза в день
Для приготовления 100 мл изотонического раствора натрия хло рида потребовалось бы 0,9 г (изотоническая концентрация — 0,9 %).
Однако, часть раствора изотонируется лекарственным веществом (ди медролом).
Поэтому сначала учитывают, какая часть прописанного объема изотонируется 1,0 г димедрола. При расчете исходят из определе ния изотонического эквивалента по натрия хлориду. По таблице (при ложение 4) находят, что Е димедрола по натрия хлориду равен 0,2 г, то есть 1,0 г димедрола и 0,2 г натрия хлорида изотонируют одина ковые объемы водных растворов.
Далее определяют, какое количество натрия хлорида необходимо добавить для изотонирования: 0,9 — 0,2 = 0,7 г.
Rp.: Solutionis Novocaini 2 % 200 ml
Natrii chloridi q.s.,
ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Da. Signa. Для внутримышечного введения
В данном случае для приготовления 200 мл изотонического ра створа натрия хлорида потребовалось бы 1,8 г:
0,9 — 100 _ 200 ■ 0,9 _ 1 _
х — 200 x = I- = 1,8 г.
Прописанные 4,0 г новокаина эквивалентны 0,72 г натрия хло рида:
1,0 новокаина 0,18 натрия хлорида 4,0 °, 1 8 « 72 г
40 х x = ,= 0 г.
новокаина натрия хлорида 1
Следовательно, натрия хлорида надо взять 1,8 — 0,72 = 1,08 г.
Rp.: Strichnini nitratis 0,1 % 50 ml
Natrii nitratis q.s., ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Da.Signa. По 1 мл 2 раза в день под кожу
Вначале определяют количество натрия хлорида, необходимое для приготовления 50 мл изотонического раствора:
0,9 — 100 50 0, 9
х 50 x = = 0,45 г.
Далее устанавливают, какому количеству натрия хлорида соот ветствуют 0,05 г (прописано по рецепту) стрихнина нитрата:
1,0 г стрихнина нитрата 0,12 г натрия хлорида x 0,12 0,05 0 ~ 0 01 Г
0,05 гстрихнина нитрата х г натрия хлорида 1
Следовательно, натрия хлорида требуется 0,45 — 0,01 = 0,44 г.
Но в рецепте указано, что раствор необходимо изотонировать на-
трия нитратом. Поэтому проводят перерасчет на это вещество (экви-
валент натрия нитрата по натрия хлориду — 0,66):
0,66 г — 1,0 г 0, 44 1
' ± натрия хлорида > J А натрия нитрата д- — — ~ 0 67 Г
0,44 г натрия хлорида х г натрия нитрата 0, 66
Таким образом, по приведенному рецепту для изотонирования требуется 0,67 г натрия нитрата.
Исходя из известных эквивалентов по натрия хлориду, были вы числены изотонические эквиваленты по глюкозе, натрия нитрату, натрия сульфату и кислоте борной, которые приведены в приложе нии 4 учебника. С их использованием приведенные выше расчеты упрощаются. Например:
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 2 % 100 ml
Glucosi q.s.,
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Для инъекций
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида по глюкозе равен 1,556. Прописанные в рецепте 2,0 г эфедрина гидрохлорида будут создавать такое же осмотическое давление, как 3,11 г глюко зы (2,0*1,556). Так как изотоническая концентрация глюкозы рав на 5,22 %, для изотонирования раствора эфедрина гидрохлорида ее следует взять 5,22 - 3,11 = 2,11 г.
Расчет изотонических концентраций по формулам. Осмотическое давление в водных растворах одного или нескольких веществ (ко торое равно осмотическому давлению 0,9 %-ного раствора натрия хлорида) можно выразить следующим уравнением:
m1'E1 + m2-E2 + ... + mn-En + mx«Ex = 0,009-V, откуда
m x = J_ 0,009 ■ V" ~ (m + m ^ m .), a)
где mx — масса искомого вещества, г;
Ex — изотонический эквивалент по натрия хлориду искомого вещества; m1, m2 ... — массы прописанных в рецепте веществ; E1, E2 ... — изотонические эквиваленты веществ по натрия хлориду; V — объем раствора.
По формуле (1) можно определить количество различных лекарственных или вспомогательных веществ, которые необходимо добавить к раствору до изо тонии для водных инъекций, глазных капель, примочек, полосканий.
Например:
Rp.: Solutionis Morphini hydrochloridi 1 % 100 ml
Glucosi q.s.,
ut fiat solutio isotonica Sterilisa!
Misce. Da. Signa. По 1 мл под кожу
mглюкозы = 1 (0,009 ■ V -m 1 ■ Е1) = — (0, 009 ■ 100 - 1 ■ 0,15) = 4,17 г.
ЕглюКозы 0,18
Для изотонирования инъекционного раствора необходимо добавить 4,17 г глюкозы безводной сорта «Для инъекций».
Rp.: Solutionis Argenti nitratis 0,5 % 10 ml
Natrii nitratis q.s.,
ut fiat solutio isotonica Misce. Da. Signa. По 2 капли 1 раз в день
mнатрия нитрата = (0,009 • 10 - 0,05 ■ 0,33) = 0,11 г.
0, 66
Rp.: Solutionis Magnesii sulfatis isotonica 100 ml Sterilisa!
Da. Signa. По 10 мл внутривенно 1 раз в день
m-E = 0,009-V
_ 0,009 ■ 100 ульфата _ 0 14
6,43 г.
Для приготовления изотонического раствора необходимо взять 6,43 г маг ния сульфата сорта «Для инъекций».
Изотонический раствор натрия хлорида (0,9 %-ный) создает осмотическое давление, равное 7,4 атм. Такое же осмотическое давление имеет плазма крови. Определить осмотическое давление в инъекционном растворе можно по следую щей формуле:
(m j ■ Е j + m 2 ■ Е 2 + ... + m n ■ Е n ) ■ 7,4 ■ 100 (2)
0, 9 ■ V
где Р — осмотическое давление, атм. Например:
Rp.: Natrii chloridi 5,0
Kalii chloridi 1,0
Natrii acetatis 2,0
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml Sterilisa!
Misce. Da. Signa. Для внутривенного введения («Ацесоль»)
„ (5 ■ 1 + 1 ■ 0,76 + 2 ■ 0,46) ■ 7,4 ■ 100 r „„
P -± : :—'-—: - 5,49 атм.
0, 9 ■ 1000
Раствор «Ацесоль» гипотоничен. Необходимо приготовить раствор, чтобы он был изотоническим, сохраняя соотношение солей — натрия хлорид : калия хлорид : натрия ацетат — 5 : 1 : 2 (или то же самое 1 : 0, 2 : 0,4).
Количество веществ, которые должны быть в растворе (сохраняя их соотно шение и при этом раствор должен быть изотоничным), можно рассчитать по следующей формуле:
И 0,009 ■ V ■ m (j,2,3) (3)
т- . т- ' (3)
mi ■ Ei + m2 ■ Е2 + m3 ■ Е3
где mH — масса искомого вещества, г;
m1 — масса натрия хлорида в растворе «Ацесоль», г; m2 — масса калия хлорида в растворе «Ацесоль», г; m3 — масса натрия ацетата в растворе «Ацесоль», г; E1, E2, E3 — соответствующие изотонические эквиваленты по натрия хлориду; V — объем раствора.
и = 0,009 ■ 1000 ■ 5 = 6
mнатрИяхлорИда 5 ■ 1 + 0,76 + 2 ■ 0,46 Г'
и 0,009 ■ 1000 ■ 1
m — — 1 34 / г*
калия хлорида А' ' 1 '
6, 68
m и — 0 009 ^1000 ^ 2 — 2694 г
натрия ацетата г га ^i^s-vi
6 68
(сумма 5-1 + 1-0,76 + 2-0,46 равна 6,68).
Таким образом, чтобы раствор был изотоничным и при этом сохранялось соотношение солей как 1 : 0, 2 : 0,4, к нему необходимо добавить: натрия хло рида 6,736 — 5 =1,74 г, калия хлорида 1,347 — 1 = 0,35 г, натрия ацетата 2,694 — 2 = 0,69 г.
Расчет по формуле (3) можно проводить для гипертонических растворов с целью уменьшения количества веществ и приведения растворов к норме (изо тонии).
Формулы (1), (2) и (3) впервые предложил для использования в аптечной практике ассистент кафедры технологии лекарств Запорожского медицинского института кандидат фармацевтических наук П. А. Логвин.
Наряду с изотоничностью важной характеристикой осмотического давле ния растворов является осмолярность. Осмолярность (осмоляльность) — вели чина оценки суммарного вклада различных растворенных веществ в осмоти ческое давление раствора.
Единицей осмолярности является осмоль на килограмм (осмоль/кг), на прак тике обычно используется единица миллиосмоль на килограмм (мосмоль/кг). Отличие осмолярности от осмоляльности в том, что при их расчете используют различные выражения концентрации растворов: молярную и моляльную.
Осмолярность — количество осмолей на 1 л раствора. Осмоляльность — количество осмолей на 1 кг растворителя. Если нет других указаний, осмоляль-ность (осмолярность) определяют с помощью прибора осмометра.
Определение величины осмолярности растворов важно при применении па рентерального питания организма. Фактором ограничения при парентеральном питании является вводимое количество жидкости, оказывающее воздействие на систему кровообращения и водно-электролитный баланс. Учитывая определенные пределы «выносливости» вен, нельзя использовать растворы произвольной кон центрации. Осмолярность около 1100 мосмоль/л (20 %-ный раствор сахара) у взрослого является верхней границей для введения через периферическую вену.
Осмолярность плазмы крови составляет около 300 мосмоль/л, что соответ ствует давлению около 780 кПа при 38 С, которая является исходной точкой стабильности инфузионных растворов. Величина осмолярности может колебаться в пределах от 200 до 700 мосмоль/л.
Технология изотонических растворов. Изотонические растворы готовят по всем правилам приготовления растворов для инъекций. Наиболее широкое применение получил изотонический раствор нат рия хлорида.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 100 ml Sterilisa!
Da. Signa. Для внутривенного введения
Для приготовления раствора натрия хлорид предварительно на гревают в суховоздушном стерилизаторе при температуре 180 °С в течение 2 часов с целью разрушения возможных пирогенных веществ. В асептических условиях на стерильных весочках отвеши вают простерилизованный натрия хлорид, помещают в стерильную мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяют в части воды для инъекций, после растворения доводят водой для инъекций до объе ма 100 мл. Раствор фильтруют в стерильный флакон, контролируют качество, герметически укупоривают стерильной резиновой пробкой под обкатку металлическим колпачком. Стерилизуют в автоклаве при температуре 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации про водят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпус ку. Срок годности раствора, приготовленного в условиях аптек,— 1 месяц.
ППК
Дата № рецепта
Natrii chloridi 0,9
Aquae pro injectionibus ad 100 ml
Sterilis VK = 100 ml
общ
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
ПЛАЗМОЗАМЕНЯЮЩИЕ (ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ) РАСТВОРЫ
Характеристика и классификация плазмозаменяющих раство ров. При потере крови, нарушении водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного состояния организма возникает необходимость введения в кровяное русло значительных объемов кровезамещаю-щих жидкостей. Простейший из них изотонический раствор натрия хлорида, введение которого оказывает благоприятное гемодинами-ческое действие. Однако этот раствор не может поддерживать посто янным ионный состав плазмы, а в некоторых случаях необходимо введение более сложных растворов, в состав которых входит ряд солей, имеющихся в плазме крови.
> Плазмозаменяющие растворы (ранее назывались физиологическими, или кровезаменяющими, жидкостями) — это растворы, которые по составу растворенных веществ спо собны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов и не вызывают существенных сдвигов физиологического равно весия в организме.
На этом основании неправильно называть «физиологическим» изо тонический раствор натрия хлорида, введение больших доз которого приводит к изменению соотношения между минеральными солями плазмы, вызывает болезненное состояние в виде «солевой лихорад ки», а иногда «солевую гликозурию».
В настоящее время принята классификация, которая делит плаз-мозаменяющие растворы на следующие группы:
- Регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного равновесия (растворы Рингера, Рингера—Локка, лактасоль, ацесоль, ди-соль, трисоль, хлосоль, квартасоль и др.); солевые растворы, осмодиуретики. Осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании.
- Гемодинамические (противошоковые) кровезаменители (по-лиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, декстран). Пред назначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе мик роциркуляции, при использовании аппаратов искусственного кровообращения для разведения крови во время операций и т. д.
- Дезинтоксикационные кровезаменители (гемодез, полидез). Способствуют выведению токсинов при интоксикациях раз личной этиологии.
- Препараты для парентерального питания (гидролизин, ами-нопептид, полиамин). Служат для обеспечения энергетичес ких ресурсов организма, доставки питательных веществ к орга нам и тканям.
Кровезаменители с функцией переноса кислорода. Предна значены для восстановления дыхательной функции крови.
Кровезаменители комплексного действия. Обладают широким диапазоном действия, могут включать несколько групп плаз-мозаменяющих растворов.
Требования, предъявляемые к плазмозаменяющим растворам. В зависимости от назначения различают и требования к отдельным группам инфузионных растворов, но общее для них то, что они дол жны полностью выводиться из организма, не нарушая функций ор ганов, обладать постоянными физико-химическими свойствами, быть нетоксичными, апирогенными, стерильными, стабильными при дли тельном хранении.
Одно из основных требований к инфузионным растворам, вво димым в значительных количествах при кровопотерях,— это со блюдение физиологического соответствия между составом жидкости организма и инъекционной жидкостью.
Такое соответствие достигается при условии, если вводимая в орга низм жидкость будет иметь:
соответствие осмотического давления вводимого раствора ос мотическому давлению жидкостей организма (изотония);
определенную концентрацию, состав и соотношение ионов (изо-иония);
определенное рН раствора (изогидрия);
определенную вязкость.
Таким образом, плазмозамещающими растворами называют та кие растворы, которые по своему осмотическому давлению, ионно му составу и значению рН близки к кровяной плазме. Их называют иногда уравновешенными или эквилибрированными растворами, а также по названию учреждения или фамилии автора, предложив шего раствор.
Изотония (см. с. 501—513).
И з о и о н и я. Плазмозаменяющие растворы должны содержать в своем составе ионы жизненно важных веществ в том соотношении, в котором они находятся в плазме крови (Na+, К+, Са2+, Mg2+, РО|-
и др.).
Ионы кальция обеспечивают общее стимулирующее действие, ионы калия оказывают возбуждающее действие на блуждающий нерв и тем самым на сердечную мышцу, угнетая работу сердца. Ионы магния вызывают перистальтику кишечника, что особенно важно при полостных операциях. Плазмозамещающие растворы должны содержать взаимообезвреживающий комплекс ионов натрия, калия, кальция, магния, причем в тех же соотношениях, в каких они нахо дятся в кровяной плазме. В настоящее время разработаны методы приготовления плазмозамещающих растворов, обогащенных микро элементами, поскольку в крови содержится более 40 элементов, вы полняющих важную физиологическую роль.
Научные исследования показали, что для обеспечения более или менее длительной жизнедеятельности клеток в жидкость следует до бавлять легкоусвояемые питательные вещества, необходимые для вос полнения энергетических затрат органов. С целью обеспечения пи тания клеток и создания необходимого окислительно-восстанови тельного потенциала в физиологические растворы вводят глюкозу. В крови содержится глюкоза в количестве 5—6 моль. С ее помощью в печени, сердечной мышце и других органах осуществляется окис ление различных вредных продуктов обмена веществ и превращение их в безвредные для организма продукты. Поэтому глюкоза необхо дима для выравнивания в физиологическом растворе восстановитель ного потенциала.
Изогидрия. Изогидричными называют такие растворы, в которых рН соответствует рН плазмы крови или других жидко стей организма, в которые вводят этот раствор.
Концентрация водородных ионов в разных жидкостях организма различна, например, кровяная сыворотка имеет слабощелочную ре акцию, рН находится в пределах от 7,34 до 7,36, а спинномозговая жидкость — от 7,71 до 7,85. При напряженной мышечной работе рН в тканевой жидкости снижается до 6,6. Как уже указывалось выше, для стабильности изотонических растворов концентрация водород ных ионов играет существенное значение как в роли консерванта, так и стабилизатора растворов. ГФУ рекомендует для этого при при готовлении стерильных растворов, особенно в заводском произ водстве, добавлять различные стабилизаторы (см. «Стабилизация растворов для инъекций» с. 490—498).
В тех случаях, когда физиологический раствор используется в больших количествах, появляется необходимость готовить его изо-гидричным, иначе будет нарушаться концентрация водородных ионов крови. Как известно, в процессе жизнедеятельности клеток и орга нов образуются кислые продукты обмена, нейтрализуемые за счет буферных систем крови, таких, как карбонатный, фосфатный и др. Вот почему в инфузионные растворы стали вводить аналогичные регуляторы рН среды, в результате растворы становятся уравнове шенными (эквилибрированными).
Для поддержания определенного значения рН (равное значению рН плазмы крови) применяют:
- Карбонатную систему (NaHCO3 + CO2).
- Фосфатную систему (Na2HPO3 + NaH2PO4).
3. Белковые системы амфолитов (амфолиты — вещества, облада-
ющие в водном растворе одновременно свойствами кислот и основа-
ний).
Для сохранения нейтральной реакции добавляют одно- и двуза-мещенные фосфаты, для кислой — смесь слабой кислоты со своей солью, например, уксусную кислоту и ацетат натрия. Наиболее час то добавляют фосфаты и гидрокарбонаты, которыми в организме регулируется определенное значение рН, например, если в организм попадает кислота, то она вступает в реакцию с гидрокарбонатом нат рия (буфер): HCl + NaHCO3 = NaCl + H2O + CO2. Кислая среда исчезает в результате образования соли, которая является составной частью кровяной сыворотки, а СО2 легко выводится из организма.
Если в крови образуется небольшое количество кислоты, то зна чение рН почти не изменяется при введении растворов, вследствие реакции:
NaHCO3 + HCl = NaCl + CO2 + H2O
или Na2HPO4 + HCl = NaCl + NaH2PO4
Кроме того, углерода диоксид дает возможность при введении в кровяное русло вызывать возбуждение дыхательных сосудодвигатель-ных центров и тем самым улучшать дыхание и кровообращение.
Вязкость. Обычные плазмозамещающие растворы имеют су щественный недостаток: их действие кратковременно и приблизи тельно через 2 часа этот раствор выводится из сосудов. В результате этого количество жидкости в кровяном русле резко уменьшается и артериальное давление падает.
Проблема создания плазмозаменяющих растворов с вязкостью, близкой вязкости крови (1,5—1,6 сантипуаз), очень сложна. На осно вании экспериментальных исследований стало очевидным, что для обеспечения вязкости инфузионных растворов необходимо добавле ние специальных веществ. Такими веществами являются высоко молекулярные соединения. Они очень мало изменяют значение ос мотического давления (большая молекулярная масса) и, вследствие того, что не переходят в мочу, задерживают выделение воды и рас творение в ней соли. Поиски веществ, которые могли бы обеспечить жидкостям необходимую вязкость, продолжались в течение длитель ного времени. Так, предлагалось для этой цели использовать раство ры гуммиарабика, абрикосовой камеди. Однако, эти вещества не усваиваются организмом и, оставаясь в русле крови, склеивают эрит роциты. Растворы казеина, желатина, желатозы и некоторых бел ков, выделенных (без специальной обработки) из крови животных, также не могли быть использованы для указанных целей, так как многие из них являются чужеродными белками и вызывают анафи лаксию и другие осложнения.
В настоящее время плазмозамещающие (инфузионные) растворы с вязкостью, близкой вязкости крови, приготовляются с добавлени ем следующих компонентов: человеческой крови, гетерогенного бел ка, высокомолекулярных соединений растительного происхождения, синтетических высокополимеров. Новые и реальные возможности в решении вопроса по обеспечению вязкости инфузионных растворов появились с открытием декстрана и синтезом поливинилпирролидона.
Декстран (предложен ЦОЛИПК) — водорастворимый высокопо-лимер глюкозы, который получают из свекловичного сахара путем ферментативного гидролиза, то есть воздействием микроорганизмов (Leuconoston mesenteroydes), превращающих в соответствующих условиях сахарозу в высокомолекулярное соединение «декстран», с молекулярной массой 50000±10000, из которого готовят поли-глюкин, реополиглюкин, рондекс, реоглюман.
Плазмозамещающие растворы, содержащие вещества, повышаю щие вязкость, используют в качестве противошоковых и дезинток-сикационных.
Растворы-регуляторы водно-солевого и кислотно-щелочного рав новесия. В условиях аптек готовят, главным образом, плазмозаме-няющие растворы, относящиеся к первой группе. Это растворы Рин-гера, Рингера—Локка, ацесоль, дисоль, трисоль, квартасоль, хлосоль
и др.
Раствор Рингера—Локка.
Rp.: Natrii chloridi 1,8
Kalii chloridi 0,04
Calcii chloridi 0,04
Natrii hydrocarbonatis 0,04
Glucosi 0,2
Aquae pro injectionibus ad 200 ml
Sterilisa!
Da. Signa. Для внутривенного введения
Солевой физиологический раствор для внутривенного введения. При совместном присутствии натрия гидрокарбоната и кальция хло рида возможно образование осадка кальция карбоната. Поэтому готовят два раствора. При приготовлении используют стерильный 20 %-ный раствор кальция хлорида.
В стерильной мерной колбе на 100 мл в части воды для инъекций растворяют 1,8 натрия хлорида, 0,22 глюкозы с влажностью 9%, 0,04 г калия хлорида, прибавляют 4 капли (0,2 мл) 20 %-ного рас твора кальция хлорида и водой для инъекций доводят объем до 100 мл. Раствор анализируют, фильтруют во флакон, укупоривают стерильной резиновой пробкой, проводят контроль на механические примеси, обкатывают металлическим колпачком, проверяют герме тичность укупорки и стерилизуют при 120 °С 8 минут, проводят вто ричный контроль и оформляют к отпуску.
В другой мерной колбе на 100 мл готовят раствор натрия гидро карбоната (технологию см. на с. 501). Условия стерилизации анало гичны солевому раствору с глюкозой. Перед применением растворы сливают в асептических условиях.
Приведенные выше растворы применяют при лечении больных острыми желудочно-кишечными инфекциями, сопровождающими ся обезвоживанием, интоксикацией, ацидозом, дефицитом электро литов крови. В табл. 34 приведены составы наиболее часто применя ющихся плазмозаменяющих жидкостей.
Раствор «Квартасоль». Бесцветная жидкость с рН = 8,1—8,9. Рас твор готовят по общим правилам. При работе с натрия ацетатом сле дует использовать респиратор, резиновые перчатки, защитные очки. Во избежание потери углерода диоксида, образующегося при гидро лизе натрия гидрокарбоната, растворение производят при темпе ратуре не выше 20 °С в закрытом сосуде, избегая взбалтывания. Рас твор стерилизуют при 120 °С.
Жидкость Петрова. Для получения раствора, способного задер живаться в организме на длительный срок, профессором Петровым была предложена пропись гипертонического раствора, содержащего натрия, калия, кальция хлориды, воду для инъекций и 10 % кон сервированной крови человека. Кровь к солевому раствору добавля ют в асептических условиях перед введением больному, нагревая раствор до 38 °С. Раствор вследствие гипертонической концентрации медленно выводится почками и дольше, чем изотонические раство ры, задерживается в русле крови.
Полиглюкин — 6 %-ный раствор деполимеризованного декстрана в изотоническом растворе натрия хлорида. Препарат быстро повы шает артериальное давление при острой кровопотере и длительно
Таблица 34
Составы плазмозамещающих жидкостей
Содержание входящих в раствор солей, г/л
|
Название |
натрия гидрок арбонат |
натрия гидрофосфат |
|||||||||
|
раствора |
натрия хлорид |
калия хлорид |
натрия ацетат |
кальция хлорид |
магния хлорид |
магния сульфат |
натрия фосфат |
глюкоза |
прочие добавки |
||
|
Раствор Рингера |
9,0 |
0,2 |
0,2 |
- |
0,2 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Раствор Рингера— |
9,0 |
0,2 |
0,2 |
- |
0,2 |
- |
- |
- |
- |
1,0 |
- |
|
Локка |
|||||||||||
|
Раствор Тироде |
8,0 |
0,2 |
1,0 |
- |
0,2 |
0,1 |
- |
0,05 |
- |
1,0 |
- |
|
Солевой инфузин |
8,0 |
0,2 |
0,8 |
- |
0,25 |
- |
0,05 |
0,138 |
- |
- |
СО2 до рН |
|
ЦОЛИПК1 |
6,0—6,4 |
||||||||||
|
Жидкость ЛИПК2 |
15,0 |
0,2 |
0,1 |
- |
0,2 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Раствор Атцлера— |
8,0 |
0,2 |
1,2 |
- |
0,2 |
0,1 |
- |
- |
- |
- |
0,7 г гумми- |
|
Лемана |
арабика |
||||||||||
|
Жидкость Петрова |
15,0 |
0,2 |
- |
- |
0,1 |
- |
- |
- |
- |
- |
10 % крови |
|
Серо-трансфузин |
7,5 |
0,2 |
- |
- |
- |
0,1 |
- |
0,052 |
0,476 |
10,0 |
при приме- |
|
ЦОЛИПК |
нении смешивают с челове ческой сы вороткой в пропорции 4:1 |
||||||||||
|
Трисоль |
6,0 |
1,0 |
4,0 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Ацесоль |
5,0 |
1,0 |
- |
2,0 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Дисоль |
6,0 |
- |
- |
2,0 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Хлосоль |
4,75 |
1,5 |
- |
3,6 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
Квартасоль |
4,75 |
1,5 |
1,0 |
2,6 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
Солевой инфузин ЦОЛИПК, предложенный Центральным ордена Ленина институтом переливания крови (И. А. Федоров и П. С. Васильев). ЛИПК — Ленинградский институт переливания крови (И. Р. Петков и А. М. Филатов).
удерживает его на высоком уровне. Применяется как в чистом виде, так и в смеси с солевыми растворами. Выпускается в герметически укупоренных флаконах по 400 мл. Хранят при температуре от +10 до +20 °С. Замерзание полиглюкина не является противопоказанием к применению.
Реополиглюкин — 10 %-ный раствор частично гидролизованного декстрана в изотоническом растворе натрия хлорида. Препарат умень шает агрегацию форменных элементов крови. Оказывает дезинток-сицирующее действие. Выпускается во флаконах по 400 мл. Хранят в сухом месте при температуре от +10 до +20 °С.
Многие заболевания и патологические состояния сопровождают ся интоксикацией организма (отравление различными ядами, ин фекционные заболевания, ожоги, острая печеночная и почечная не достаточность и др.). Для их лечения необходимы целенаправленные дезинтоксикационные растворы, компоненты которых должны свя зываться с токсинами и быстро выводить их из организма. К таким соединениям относятся поливинилпирролидон (ПВП) и спирт поли виниловый.
Растворы ПВП с молекулярной массой от 20 до 40 тысяч приме няют как плазмозаменители в качестве компонента, обеспечиваю щего вязкость инфузионных растворов. Препараты с молекулярной массой выше 40 тысяч для введения в ток крови не применяются, так как длительно задерживаются в организме и могут накапли ваться в селезенке, печени.
Препараты ПВП с молекулярной массой ниже 20 тысяч быстро выводятся из организма и применяются как дезинтоксицирующие средства. Из применяемых для этой цели препаратов можно отме тить гемодез — водно-солевой раствор, содержащий 6 % низкомоле кулярного ПВП и хлориды Na+, K+, Ca2+, Mg2+. Это прозрачная слег ка желтоватая жидкость. Применяется для дезинтоксикации организма при токсических формах желудочно-кишечных заболева ний, особенно у детей (дизентерия, диспепсия), при ожоговой болез ни, скарлатине, дифтерии и других инфекционных заболеваниях. Препарат связывает токсины и быстро выводит их через почки.
Близок по механизму действия к гемодезу полидез — 3 %-ный раствор низкомолекулярного поливинилового спирта в изотоничес ком растворе натрия хлорида. Вводится внутривенно капельно, яв ляясь энергетическим средством, может вводиться с растворами глю козы, гидролизатов белка и другими лечебными растворами.
Плазмозамещающие растворы, содержащие белки, используют как средства для парентерального питания: раствор гидролизина, гидролизат казеина, аминопептид, аминокровин, фибриносол и др.
К плазмозаменителям белкового происхождения относится же-латиноль — 8 %-ный раствор частично расщепленного пищевого желатина в изотоническом растворе натрия хлорида. Содержит ряд аминокислот (кроме триптофана). Это прозрачная жидкость янтар ного цвета. Применяется в качестве плазмозамещающего средства при операциях, травматическом шоке, при подготовке к операции и для дезинтоксикации организма. Выпускают во флаконах разной вместимости. Хранят при температуре 4—6 °С. В случае выпадения осадка препарат применять нельзя.
Противошоковые растворы. Введение плазмозамещающих раство ров, действие которых направлено на нормализацию кровообраще ния, оказалось недостаточно эффективным в борьбе с шоком. Для получения противошоковых растворов к плазмозамещающим жид костям добавляют лекарственные вещества, способствующие повы шению кровяного давления, нормализации функций центральной и вегетативной нервных систем, восстановлению химизма крови и тканей. К противошоковым жидкостям относятся глюкозо-спирто-вые растворы, так называемые стимуляторы, и растворы со снотвор ными и наркотическими веществами.
Противошоковые жидкости можно разделить на три группы:
простые противошоковые растворы, содержащие соли, глюко зу и спирт этиловый;
сложные противошоковые растворы, содержащие глюкозу, спирт этиловый, бромиды и наркотики;
— сложные противошоковые растворы, содержащие глюкозу, спирт этиловый, бромиды, наркотики, плазму крови.
Спирт обладает обезболивающим, снотворным действием, а так же повышает окислительно-восстановительные процессы. Лечебный эффект глюкозо-спиртовых растворов усиливается добавлением к ним натрия бромида, морфина гидрохлорида, барбитала, уретана и дру гих снотворных и наркотических веществ. Механизм действия про тивошоковых жидкостей сводится к нормализации процессов воз буждения и торможения в центральной нервной системе, устранению потока нервно-болевых ощущений, что достигается введением бро мидов и наркотиков. Снотворные и наркотические вещества, вызы вая сон, предохраняют клетки от истощения. Противошоковые ра створы с изотонической концентрацией, как правило, быстро выводятся из кровяного русла, поднимают артериальное давление и увеличивают массу циркулирующей крови на очень короткий срок. Более эффективны в этом отношении противошоковые растворы с гипертонической концентрацией.
В соответствии с ранее приведенной классификацией к первой группе может быть отнесена противошоковая жидкость ЦОЛИПК по прописи П. А. Сельцовского, которая содержит: натрия хлорида 7,0 г, калия хлорида 0,2 г, магния сульфата 0,04 г, глюкозы 54,2 г, спирта 96 % 80 мл, жидкости Вейбеля 3,3 мл, воды до 1000 мл.
В противошоковых жидкостях второй группы лечебная эффек тивность глюкозо-спиртового сочетания усилена бромидами и нар котиками. В качестве примера может быть противошоковая жид кость Асратяна, которая отпускается в виде двух растворов.
Раствор А содержит: натрия хлорида 8,0 г, натрия бромида 0,75 г, натрия гидрокарбоната 0,6 г, воды для инъекций до 500 мл.
Раствор Б содержит: уретана 1,2 г, барбитала 0,15 г, кальция хлорида 1,5 г, глюкозы 17,0 г, спирта 96 % 15 мл, воды до 50 мл.
Перед употреблением оба раствора нагревают до 20—25 °С (не бо лее) и смешивают непосредственно перед введением.
Противошоковый раствор А. Н. Филатова аналогично раствору Асратяна содержит кальция хлорид, глюкозу, спирт и барбитал, пе реносит стерилизацию и сохраняется в ампулах в течение длитель ного времени.
Противошоковые растворы третьей группы усложнены добавлени ем вязких компонентов. Например, в противошоковый раствор Беля кова и Петрова входят: натрия бромид 1,0 г, кофеин 0,2 г, морфин 0,01 г, плазма 40 мл, синкол 400,0 г. Другой раствор этой группы — противошоковый раствор ЦОЛИПК содержит: спирта 96 % 50 мл, глюкозы 50,0 г, текодина 0,04 г, дефибринированной плазмы 200 мл и воды до 500 мл. Благодаря содержанию в этих растворах синкола (6 %-ный раствор гидролизованного декстрана в изотоническом рас творе натрия хлорида) или плазмы, которые продолжительное время удерживаются в сосудистом русле, увеличивается масса циркулиру ющей крови. Слабая сторона этой группы растворов — отсутствие в них веществ, нормализующих нарушенный объем.
Приготовляют противошоковые растворы так же, как изотони ческие и плазмозамещающие растворы.
Добавление спирта в растворы для инъекций можно про водить двумя способами:
- Необходимое количество спирта (в асептических условиях) до бавляют к готовому простерилизованному раствору.
- В случае приготовления растворов в ампулах (или герметичес ки закрываемых флаконах) спирт вводят в раствор до стерилизации.
При приготовлении спиртовых растворов флаконы заполняются на 3/4 объема, содержимое флакона не должно соприкасаться с проб кой при стерилизации. Пробки не должны иметь проколов. Укупо ренные под обкатку металлическими колпачками флаконы обяза тельно следует проверять на герметичность.
Спиртовые растворы целесообразно укупоривать пробками мар ки ИР-21 (бежевого цвета), ИР-119 (серого цвета). При укупорке пробками марки 25П (красного цвета) необходимо подкладывать под них специально обработанную пергаментную бумагу или нелакиро ванный целлофан.
Жидкость Банайтиса.
Rp.: Solutionis Glucosi 25 % 65 ml
Natrii chloridi 0,5
Calcii chloridi 0,12
Spiritus aethylici 60 % 12 ml Sterilisa!
Da. Signa. Для внутривенного введения
Жидкость Банайтиса — это солевое плазмозамещающее средство, применяемое в легких случаях шока и при умеренной кровопотере.
Отвешивают 16,25 г глюкозы безводной, 0,5 г натрия хлорида и 0,12 г кальция хлорида. Доводят водой для инъекций до 65 мл фильт руют, добавляют 12 мл 60 % спирта и герметично укупоривают. Сте рилизуют паром под давлением при температуре 120 °С в течение 8 минут.
Применение плазмозамещающих растворов имеет огромное зна чение для медицинской практики, так как их использование позво ляет уменьшить количество донорской крови.
РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА НЕВОДНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ
Rp.: Protargoli 2,0
Glycerini 100,0
Misce. Sterilisa!
Da. Signa. Для орошения голосовых связок
Вначале рассчитывают количество стерильной воды очищенной, необходимой для разведения «х.ч.» глицерина до плотности 1,225— 1,235. Неразведенный глицерин (98—100 %) стерилизуют горячим воздухом при 150 °С в течение часа или при 140 °С — 3 часа. Протар гол растирают в ступке с небольшим количеством охлажденного глицерина, затем растворяют при перемешивании в рассчитанном объеме воды, после чего добавляют полученный раствор к стериль ному глицерину в асептических условиях. При необходимости рас твор процеживают.
Rp.: Sulfuris praecipitati 1,0
Olei Persicorum 100,0
Misce. Sterilisa!
Da. Signa. Для внутримышечных инъекций
Масло персиковое (100,0 г) предварительно стерилизуют в сушиль ном шкафу при температуре 180 °С в течение 30 минут. В теплом масле растворяют серу очищенную (1,0 г) и раствор фильтруют в нагретом сушильном шкафу в стерильный флакон для отпуска, укупоривают и стерилизуют при 110 °С 30 минут. Раствор представ ляет собой прозрачную маслянистую жидкость желтого цвета.
Rp.: Solutionis Camphorae oleosae 20 % 100,0 Sterilisa!
Da. Signa. По 2 мл под кожу
Это масляный инъекционный раствор. Камфору (20,0 г) раство ряют в теплом (40—45 °С) профильтрованном и стерилизованном (пер сиковом, абрикосовом или миндальном) масле (80,0 г). Фильтруют в нагретом сушильном шкафу в стерильный флакон для отпуска, укупоривают и стерилизуют при 110 °С 30 минут.
Суспензии для инъекций. Суспензии для инъекций должны иметь не только химическую, но и физическую стабильность. Физическая стабильность определяется способностью гетерогенных систем оста ваться в высокодисперсном состоянии на протяжении установленно го срока хранения. Поэтому в их состав, при необходимости, вводят стабилизаторы. Сложной технологической задачей при приготовле нии суспензий для инъекций является выбор метода стерилизации, так как при высокой температуре в суспензиях может происходить укрупнение размера частиц дисперсной фазы. В связи с этим суспен зии для парентерального применения, как правило, приготавлива ют из стерильных порошков (если они выдерживают стерилизацию) непосредственно перед введением (в асептических условиях). В про мышленных условиях используют также методы стерилизации, которые обеспечивают физическую стабильность лекарственной фор мы. В настоящее время в виде суспензий для инъекций производят ся кортизона ацетат 2,5 % во флаконах по 10 мл, гидрокортизона ацетат 2,5 % в ампулах по 2 мл и др.
Примером экстемпоральной прописи суспензий для парентераль ного применения может являться следующая:
Rp.: Streptocidi 6,0
Olei Persicorum 30,0 pro injectionibus
Misce. Da. Signa. Для внутримышечных инъекций
При нагревании взвесей происходит укрупнение дисперсной фазы. В связи с этим их готовят с использованием простерилизованных ингредиентов в асептических условиях.
В сухой стерильный флакон фильтруют 30,0 г масла персикового и стерилизуют в сушильном шкафу при 180—200 °С в течение 15— 30 минут. В стерильной ступке тщательно растирают 6,0 г стрепто цида (предварительно простерилизованного) с 30 каплями спирта этилового (трудноизмельчаемое вещество) до максимальной мелко сти и в асептических условиях смешивают с 3,0 г (половинное коли чество от стрептоцида) масла стерильного до получения однородной взвеси. Далее смесь разбавляют оставшимся количеством масла и пе реносят в стерильный флакон с притертой пробкой.
Эмульсии для парентерального питания > Эмульсии для парентерального питания — это высокодисперсные гетерогенные системы, содержащие ней тральные жиры в водной среде.
Эмульсии для парентерального питания играют важную роль в организме: они включаются в обменные процессы, являясь при этом богатым источником энергии. По сравнению с другими препарата ми они имеют более высокую калорийность при уменьшенном объеме жидкости, осмотическую неактивность, высокое содержание поли ненасыщенных жирных кислот, малую степень выведения субстрата с мочой и калом.
Лекарственные препараты в форме жировых эмульсий не долж ны проявлять гемолитическую активность, токсичность и пироген-ность.
В медицинской практике наиболее часто используются такие жи ровые эмульсии: «Интралипид» (Швейцария), «Венолипид» (Япо ния) и др. Широкое применение находят эмульсии антигемолити ческого действия, содержащие фосфатидил-этаноламин; эмульсии на основе фторуглеродных соединений, используемые для переноса кис лорода.
Отечественная фармацевтическая промышленность (Львовский НИИ гематологии и переливания крови) выпускает препарат «Ли-пидин», представляющий собой 20 % эмульсию подсолнечного мас ла, стабилизированную 1 % растительным фосфатидилхолином.
Оптимальный размер частиц в эмульсиях для парентерального питания должен быть не более 0,8—1 мкм. Получение эмульсий с заданной величиной частиц осуществляется с помощью методов механического и ультразвукового диспергирования.
В технологии эмульсий для парентерального питания важное зна чение имеет подбор количества эмульгаторов, порядок смешивания компонентов, рН системы и ее температура, выбор метода стерили зации.
Для приготовления жировых эмульсий используют жиры живот ного и растительного происхождения. Предпочтительнее использо вать растительные масла (соевое, хлопковое, подсолнечное, кунжут ное). В качестве эмульгаторов часто используют фосфолипиды, выделенные из яичного желтка и мозга крупного рогатого скота (фос-фатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, сфин-гомиелин). Эмульгаторы подбираются с учетом состава эмульсии и концентрации нейтральных жиров.
Термический метод стерилизации отрицательно сказывается на стабильности и сохранности препаратов. Более приемлемым явля ется метод стерилизации ультрафильтрацией через мембранные фильтры.
Технологические стадии приготовления эмульсий для паренте рального питания более подробно рассматриваются в курсе промыш ленной технологии лекарств.
ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Хранить приготовленные лекарственные препараты для инъек ционного введения необходимо при условиях, которые исключают возможность их загрязнения. Места хранения должны быть отдале ны от лифтов, санузлов, мест приема и распаковки товаров, исполь зованной тары и оборудованные столами или стеллажами.
Отпуск лекарственных препаратов из аптек лечебно-профилак тическим учреждениям необходимо проводить только при соблюдении режимов, исключающих их загрязнение в процессе транспортировки, то есть в чистую маркированную тару (ящики, легко поддающиеся дезобработке).
Приготовленные в аптеках растворы для инъекций, укупорен ные «под обкатку» в соответствии с приказом № 96 МЗ СССР от 3.04.91 г (приложение 2), имеют срок годности от 7 до 30 суток, все остальные — не более 2 суток.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества растворов для инъекций приведена на схеме 17.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ
ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Проводимые исследования в области совершенствования техно логии инъекционных лекарственных форм направлены на повыше ние эффективности и качества продукции, что требует решения ос новных проблем, — это стабилизация, обеспечение отсутствия механических примесей в препаратах, оптимизация процесса полу чения и его аппаратурного оснащения.
В настоящее время широкое распространение получил химический метод стабилизации, предусматривающий прибавление различных вспомогательных веществ-стабилизаторов к лекарственным препара там, что не является оптимальным способом получения стабильных лекарств с биологической точки зрения. Заслуживает внимания фи зический, вернее технологический способ стабилизации, позволяю щий получить стойкие препараты без прибавления каких-либо вспо могательных веществ-стабилизаторов. С биологической точки зрения физический способ стабилизации наиболее рациональный и требует значительного расширения исследований в этом направлении.
Так, в США широко развивается производство замороженных ин-фузионных растворов (цефалоспориновых антибиотиков и антибио тиков других групп). Эти растворы готовят в 0,9 %-ном растворе натрия хлорида или 5 %-ном растворе глюкозы и выпускают в спе циальных полимерных контейнерах вместимостью 50 или 100 мл.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Срок годности таких растворов 6 месяцев при хранении при темпе ратуре не выше минус 20 °С.
Одним из направлений совершенствования технологии инфузи-онных препаратов в отношении обеспечения стабильности является разработка методов создания водных растворов из труднораствори мых субстанций. Особое внимание привлекают комбинированные, инфузионные и полиионные препараты, требующие изучения воп росов совместимости и стабильности. Перспективным является про изводство концентрированных растворов (концентратов), порошков и лиофилизированных лекарственных форм для инъекций.
Концентраты для внутривенных инъекций представляют собой стерильные растворы, предназначенные для применения после раз ведения до указанного объема соответствующей жидкостью. Порош ки и лиофилизированные лекарственные формы при встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости обра зуют прозрачный, свободный от механических частиц раствор.
Эти лекарственные формы должны соответствовать всем требова ниям, предъявляемым к инъекционным препаратам.
В настоящее время развивается направление применения амино кислотных инфузионных растворов в сочетании с растворами глю козы, жировыми эмульсиями.
Важной проблемой является оптимизация технологического про цесса получения инъекционных лекарственных форм и совершен ствования оборудования. Процесс получения, фильтрования, разли ва во флаконы, укупорки инъекционных препаратов необходимо проводить в условиях «чистых комнат». Решение проблемы обеспе чения отсутствия механических примесей в инъекционных препа ратах осуществляется созданием эффективных фильтров, а также совершенствованием методов контроля качества фильтрата. Конт роль фильтрата и раствора во флаконах в основном осуществляется визуально. За рубежом используются системы автоматического кон троля чистоты растворов (Япония). В нашей стране разработана ус тановка для контроля чистоты фильтрата по частичкам величиной 2—5 мкм и более.
Комплексное решение основных проблем с учетом других факто ров, влияющих на стабильность препаратов, позволит получить ста бильные инъекционные лекарственные формы высокого качества.
Глава 26
ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
В практической офтальмологии для лечения глазных заболева ний применяют инстилляцию растворов, закладывание в конъюнк-тивальный мешок мазей, глазных пленок, таблеток, ламелей, инъ екционное введение лекарственных веществ, а также с помощью контактных линз и электрофореза. Перечисленным путям введения офтальмологических лекарственных препаратов соответствует и мно гообразие лекарственных форм: твердых, жидких, мягких и газооб разных.
К твердым глазным лекарственным формам относятся: таблетки, ламели, карандаши, присыпки, глазные лекарственные пленки; к газообразным — аэрозоли (глазные спреи); к мягким — мази гомо генные и гетерогенные; к жидким — истинные водные и масляные растворы, растворы ВМС, коллоидные растворы, эмульсии и суспен зии. Они применяются в виде глазных капель, примочек, промыва ний, растворов для инъекций и электрофореза.
Вид лекарственной формы в офтальмологической фармакотера пии определяется целым рядом взаимосвязанных факторов: состоя нием патологического процесса, общими показателями состояния организма больного, наличием соответствующих травматических повреждений органа зрения, степенью проницаемости гематоофталь-мологического барьера, физико-химическими свойствами лекар ственных веществ, особенностями фармакологического действия ле карственных и вспомогательных веществ и др. Значительная роль в процессах активизации или ингибирования действия лекарствен ных веществ принадлежит и таким факторам, как величина рН, осмотическое давление раствора, молекулярная масса веществ-носи телей и т. п. Для приготовления глазных лекарственных форм высо кого качества необходимо учитывать указанные факторы.
В экстемпоральной рецептуре аптек наиболее часто приготовля ются глазные капли, примочки и мази.
ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ (GUTTAE OPHTALMICAE)
Ш Глазные капли — это жидкие лекарственные формы, представляющие собой водные или масляные растворы, а также тончайшие суспензии лекарственных веществ, пред назначенные для инстилляции в глаз.
Наносят их на слизистую оболочку глаза с помощью стерильной глазной пипетки. Глазные капли прописывают в небольших количе ствах (5—10 мл) с расчетом их использования в течение непродол жительного времени.
В виде глазных капель применяют растворы различных лекар ственных веществ. Многие из них нестойки и изменяются или раз рушаются под влиянием высокой температуры, солнечного света, микрофлоры и других факторов.
Особенно часто назначают глазные капли с витаминами (кисло той аскорбиновой, тиамина бромидом, рибофлавином), солями алка лоидов (атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом и др.), антибиотиками (бензилпенициллином, левомицетином, неомицином и др.), цинка сульфатом, кислотой борной, натрия-сульфацилом. В настоящее время насчитывается около 80 лекарственных веществ, применяемых в глазной практике, и значительное количество раз нообразных их сочетаний.
Требования, предъявляемые к глазным каплям. Низкое каче ство глазных капель и, в первую очередь, загрязнение их микроор ганизмами может вызвать тяжелые последствия вплоть до потери зрения.
В связи с этим требования, предъявляемые к глазным каплям, должны быть аналогичны тем, которые предусмотрены для инъек ционных растворов: стерильность, отсутствие механических приме сей, стабильность, комфортность, (изотоничность, оптимальное зна чение рН), пролонгированность действия.
Стерильность. Глазные капли, а также концентрированные растворы, применяемые для их приготовления, должны приготов ляться в асептических условиях с последующей стерилизацией.
Способ стерилизации глазных капель зависит от устойчивости лекарственных веществ в растворах к температурному воздействию. По этому признаку лекарственные вещества можно разделить на три группы:
1.Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергать ся тепловой стерилизации без добавления стабилизаторов (кислота борная, кислота никотиновая, натрия хлорид, фурацилин и др.).
2. Лекарственные вещества, растворы которых могут подвергать ся тепловой стерилизации после добавления стабилизаторов (суль-фацил-натрия, этилморфина гидрохлорид, физостигмина салицилат, ПАС-натрий, салюзид растворимый и др.).
З.Лекарственные вещества, растворы которых не выдерживают тепловой стерилизации (протаргол, колларгол, лидаза, химопсин, трипсин, пенициллин и др.) и приготавливаются асептически без последующей стерилизации.
В асептических условиях также готовятся растворы лекарствен ных веществ, режимы стерилизации которых не разработаны.
Глазные капли могут содержать консерванты, буферные раство ры, пролонгаторы. Консервирование глазных капель предусматри вает предупреждение развития микроорганизмов в лекарственной форме в процессе ее хранения и использования.
Механизм действия консервантов сводится к нарушению клеточ ной мембраны, коагуляции белка, блокированию свободных сульфгид рильных групп, химическому антагонизму. Характеристика консер вантов и требования, предъявляемые к ним, приведены на с. 481—484.
В офтальмологических лекарственных формах используется ог раниченный их ассортимент. Так, из неорганических консервантов чаще используется кислота борная в концентрации 1,9—2 % с рН около 5,0 (оптимальный рН офтальмологических растворов 4,5—9,0). Кроме того, кислота борная обладает буферными свойствами, пре дупреждает изменение рН раствора при добавлении в него лекар ственного вещества, особенно из группы алкалоидов, дающих в рас творах кислую среду (рН ниже 4,0).
Из органических консервантов практическое значение имеют спирт Р-фенилэтиловый — 0,3—0,5%, спирт бензиловый — 0,9%, сложные эфиры кислоты п-гидроксибензойной: нипагин — 0,05— 0,23 %, нипазол — 0,03—0,08 % или их смесь (нипагина — 0,18 %, нипазола — 0,02 %), левомицетин 0,15 %, соли четвертичных аммо ниевых оснований (бензалкония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид) в концентрации 1:10000.
Из кислот нашла применение сорбиновая кислота, которая не оказывает раздражающего и аллергического действия на кожу и сли зистые оболочки. Наиболее эффективна при рН = 3,0—4,0; обладает очень сильным фунгицидным свойством, применяется в концентра ции 0,05—0,2 %.
Из металлорганических консервантов представляет интерес эта-нолмеркурия хлорид 0,01 % и мертиолат 0,005 %.
Консерванты добавляются в лекарственную форму перед стери лизацией раствора. Вследствие малой растворимости нипагин и ни-пазол растворяют в горячей воде при температуре 30—90 °С и энер гичном взбалтывании.
Цетилпиридиния хлорид при взбалтывании в воде дает обиль ную пену, поэтому растворять его необходимо в части воды и осто рожно (желательно при температуре воды около 50 °С).
Стабильность. В глазных каплях должна быть обеспечена устойчивость лекарственных веществ. Тепловая стерилизация и дли тельное хранение глазных растворов в стеклянной таре ведут к раз рушению многих лекарственных веществ (алкалоидов, анестетиков и др.) вследствие гидролиза, окисления и т. д. Поэтому при приго товлении глазных капель и особенно при их стерилизации большое внимание должно быть уделено химической устойчивости стекла, так как щелочное стекло (наличие силиката натрия) придает воде щелочную реакцию, при стерилизации рН может достигать 10,0. Скорость разрушения препаратов зависит не только от температуры стерилизации, но и в значительной степени от рН среды.
Для сохранения стабильности большинство растворов требуют низ кого значения рН (около 5,0). Исходя из этого, возникает необходи мость приготовления глазных капель на буферных растворителях. При использовании буферных растворов достигается повышение хи мической стабильности, терапевтической активности, а также умень шение раздражающего действия глазных растворов. Рекомендуется в качестве растворителей для приготовлении глазных капель приме нять стерильные изотонические растворы, обладающие консервиру ющими и буферными свойствами. Но эти растворы можно приме нять только по указанию врача.
Выбор буферного растворителя зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. По этому признаку их можно раз делить на две группы: к первой группе относятся препараты, в рас творах которых должно поддерживаться рН около 5,0. В этом слу чае рекомендуется использовать изотонический раствор кислоты борной (концентрация 1,9%), рН которого ниже 5,0. Раствор при этом обладает малой кислотностью, хорошо нейтрализует щелочь, которая извлекается из стекла. В то же время кислота борная нейт рализуется и поэтому не вызывает чувства боли. Такой буферный растворитель рекомендуется при приготовлении растворов: пилокар пина гидрохлорида, дикаина, совкаина, мезатона и солей цинка. Глазные капли, приготовленные на 1,9 %-ном растворе кислоты бор ной, могут автоклавироваться при 100 °С в течение 15 минут.
Ко второй группе относятся лекарственные вещества, в раство рах которых должно поддерживаться рН около 6,8. В этом случае рекомендуется фосфатный буфер с рН = 6,8, изотонированный хло ридом натрия. Состав буфера:
Раствора однозамещенного фосфата натрия 0,8 % — 30 мл
Раствора двузамещенного фосфата натрия 0,94 % — 70 мл
Натрия хлорида — 0,43 г
На таком фосфатном буфере можно готовить растворы солей ат ропина, пилокарпина и скополамина. Для этих же препаратов при меняют и боратный буфер следующего состава:
Кислоты борной — 1,84 г
Натрия тетрабората — 0,14 г
Воды очищенной (рН = 6,8) — 100 мл
Однако его можно использовать только при приготовлении глаз ных капель ex tempore, так как стабильность медикаментов в нем сохраняется в течение 5—10 суток.
Существует также боратно-ацетатный (1,9 %-ный раствор кисло ты борной и 1,5 % раствор натрия ацетата) и боратно-пропионатный (1,9 %-ный раствор кислоты борной и 2 % раствор натрия пропиона-та) буферные растворы. Приготовление глазных капель с использо ванием буферных растворителей проводится путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого обеспечивал бы стабиль ность лекарственного препарата.
Стабилизация легкоокисляющихся солей физостигмина салици-лата и адреналина гидрохлорида в глазных каплях осуществляется добавлением антиоксидантов (натрия сульфита, натрия метабисуль-фита и др.). Для повышения стабильности 10, 20 и З0 %-ных рас творов сульфацила натрия рекомендуется добавлять соответственно 1,0; 3,0; 5,0 г натрия метабисульфита и 5, 17 и 18 мл 0,1М раствора натрия гидроксида на 1 л раствора соответственно.
Раствор стерилизуют при 100 °С 30 минут. Упаковывают во фла коны под обкатку. В герметической упаковке раствор сохраняет ста бильность в течение 18 месяцев.
Растворы сульфацил-натрия 10, 20 и 30 %, предназначенные для инстилляции взрослым, а также новорожденным детям для профилак тики гонобленореи, могут быть приготовлены по следующей прописи:
Сульфацила-натрия 100,0; 200,0; 300,0 г
Натрия тиосульфата 1,5 г
Раствора кислоты
хлористоводородной 1М 3,5 мл
Воды очищенной до 1 л
Флаконы укупоривают под обкатку, стерилизуют при 120 °С 8 ми нут. Значение рН раствора 7,5—8,5. Препарат стабилен в течение 1 месяца.
При приготовлении глазных капель в стерильной полимерной упа ковке (тюбиках-капельницах) в качестве стабилизатора добавляют 0,15 г натрия тиосульфата и 3,5 мл 1М раствора кислоты хлористо водородной на 1 л раствора.
Раствор кислоты аскорбиновой 2 %-ный стабилизируют добавле нием натрия метабисульфита (0,1 %) или натрия сульфита безвод ного (0,2 %). В случае приготовления внутриаптечных заготовок вода насыщается углекислым газом. Очень часто рН растворов кислоты аскорбиновой имеет низкое значение рН (2,9—3,2), что вызывает у больного неприятные ощущения. Для их устранения излишняя кислотность нейтрализуется добавлением натрия гидрокарбоната до рН раствора 6,6—7,1.
Глазные капли — 0,02 %-ный раствор рибофлавина в комбина ции с 2 % калия йодида и 2 % глюкозы стабилизируют трилоном Б в концентрации 0,03 %. Срок годности этих капель — 3 года.
При добавлении комплексного стабилизатора — смеси 0,1 % на трия метабисульфита и 0,03 % трилона Б — срок годности глазных капель, содержащих 0,02 % рибофлавина, 0,2 % кислоты аскорбино вой и 2 % глюкозы, увеличивается до 3 месяцев при хранении в усло виях комнатной температуры и до 6 месяцев при температуре 4 °С.
Для стабилизации глазных капель могут быть использованы и другие методы, а именно: добавление высокополимеров, комплексо-нов, приготовление растворов в атмосфере инертных газов и т. д. Эти способы могут рассматриваться как потенциальные возможнос ти значительного увеличения сроков годности глазных капель. Не стойкие глазные капли выпускаются в виде навесок сухого (лиофи-лизированного) вещества во флаконах и растворяются в стерильном растворителе непосредственно перед применением. Это относится к интермедину, ацетилхолину и другим препаратам.
Пролонгирование терапевтического действия г л а з н ы х к а п е л ь. Недостатком многих препаратов, применяе мых в виде водных растворов, является короткий период их тера певтического действия.
Например, гипотензивное действие водного раствора пилокарпи на гидрохлорида у больного глаукомой сохраняется только в тече ние 2 часов, что влечет за собой 6-кратную инстилляцию глазных капель в сутки.
В данном случае наблюдаются колебания внутриглазного давле ния. Частые инстилляции водного раствора смывают слезную жид кость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для воз никновения инфекционного процесса.
Это вызвало необходимость поиска веществ, способствующих про лонгированию (удлинению) терапевтического действия глазных ка пель. Рекомендуемая вязкость глазных капель 15—30 сантипуаз при температуре, соответствующей температуре тела.
С целью продления действия глазных капель делались попытки заменить воду другими растворителями, обладающими вязкостью, которые замедляют быстрое вымывание лекарственных веществ из конъюнктивального мешка. В качестве таких компонентов ранее ис пользовали масла (рафинированное подсолнечное, персиковое или абрикосовое), трагакант и другие вещества. Но по различным при чинам они широкого распространения не получили. Высокий пока затель преломления, химическая неустойчивость ограничили их при менение.
Более эффективные пролонгаторы для глазных капель — синтети ческие гидрофильные высокомолекулярные соединения. Для пролон гирования действия лекарственных веществ, применяемых в глазных каплях, в состав растворителя могут быть включены производные целлюлозы, такие, как метилцеллюлоза (0,5—2 %), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (0,5—2 %), поливинол (1,5 %), микробный полисахарид аубазидан (0,1—0,3 %), полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, в ряде случаев ускоряют эпителизацию эрозированной роговицы, а также совместимы со мно гими лекарственными веществами и консервантами.
Несмотря на то, что указанные пролонгирующие компоненты включены в ГФУ, они могут добавляться к глазным каплям только по указанию врача.
Удлинение действия глазных капель при использовании ВМС объясняется увеличением вязкости раствора и его контакта со сли зистой оболочкой глаза. Так, метилцеллюлоза в концентрации (0,2— 2 %) обладает высокой вязкостью и коэффициентом преломления, равным 1,336 (коэффициент преломления воды = 1,333), что обеспе чивает нормальное зрение. Она используется для приготовления глаз ных капель с пилокарпина гидрохлоридом, гоматропина гидробро мидом, этилморфина гидрохлоридом, цинка сульфатом и др.
Однако, в последнее время наметилась тенденция к сокращению производства глазных капель на основе метилцеллюлозы. Это связа но с тем, что она тормозит процессы регенерации эпителия рогови цы, а при субконъюнктивальном введении приводит к разрастанию ткани. Поэтому в качестве пролонгатора в глазных каплях исполь зуют натрий-карбоксиметилцеллюлозу, которая хорошо растворима в воде и легко смешивается со слезной жидкостью. Например, коли чество инстилляций 2 %-ных растворов пилокарпина гидрохлорида, приготовленных с 2 % натрий-карбоксиметилцеллюлозы, у ряда боль ных глаукомой было сокращено до 3 раз в сутки вместо 6 инстилляций водного раствора.
Значительные преимущества по сравнению с производными ме-тилцеллюлозы имеет поливиниловый спирт (ПВС). Он не раздража ет слизистую оболочку глаза, не нарушает целостности эпителия роговицы и в отличие от раствора метилцеллюлозы ускоряет эпите-лизацию эрозированной роговицы.
Растворы ПВС совместимы с большим количеством лекарствен ных веществ, применяемых в офтальмологии (антибиотиками, суль фаниламидами, солями алкалоидов, цинка сульфатом и др.). В то же время некоторые вещества (резорцин, кислота борная, натрия тетраборат) могут вызывать гелеобразование ПВС и делают невоз можным его применение.
В качестве пролонгатора был предложен также полиакриламид, рН 1 %-ного раствора которого равен 5,0—7,0. Растворы выдержи вают стерилизацию, совместимы со многими лекарственными веще ствами, не обладают раздражающими свойствами. 1 %-ный раствор полиакриламида может быть использован как растворитель для глаз ных капель пилокарпина гидрохлорида, атропина сульфата, дикаи-на, сульфапиридазин-натрия, скополамина гидробромида. Полиак-риламид обладает интерферогенной активностью, то есть способствует продукции интерферона (эффективное средство противовирусной те рапии) при отсутствии токсического действия на макроорганизм.
Хорошим растворителем для получения глазных капель пролон гированного действия является 25 %-ный раствор полиэтиленок-сида-400. Он не только продлевает период терапевтического эффекта, но и увеличивает биологическую доступность лекарственных веществ (дикаина, новокаина и др.).
Принципиально новые возможности применения лекарственных веществ дало использование в фармации новых полимерных мате риалов, в том числе биорастворимых.
Так, сотрудниками Московского НИИ глазных болезней им. Гельм-гольца были предложены глазные полимерные пленки, приго товленные из 10 %-ного раствора поливинилового спирта (ПВС) и импрегнированные антибиотиками, пилокарпином и кортикостеро-идами. Однако эти пленки, хотя и пролонгировали действие лекар ственных веществ и выдерживали хранение в течение 2 месяцев, имели существенный недостаток — они не растворялись в конъюнк-тивальной полости, а только набухали, увеличиваясь в размерах. Для устранения этого недостатка предложены пленки из биораство римого полимера, например, глазные пленки с фенольным гидро фильным препаратом прополиса (разработаны академиком А. И. Ти хоновым).
Благодаря пролонгирующему действию для получения терапев тического эффекта глазные лекарственные пленки можно применять 1 раз в сутки.
Преимущества глазных пленок — это высокая стабильность ле карственных веществ, удобство применения, гигиеничность, порта тивность и эффективность действия лекарственных препаратов.
В некоторых странах при приготовлении глазных лекарств исполь зуют различные полимерные растворы, которые обеспечивают пролон гирование терапевтического действия лекарственных веществ. Напри мер, в Германии применяют раствор-носитель «Изанто», жидкую основу «Ликвифильм», которые способны покрывать поверхность глаза невидимой тоненькой пленкой, более чем в 3 раза удлиняющей терапевтическое действие растворенных лекарственных веществ.
Изотоничность. Многие глазные капли вызывают при ин-стилляции неприятные ощущения (жжение или боль). В большин стве случаев дискомфортные явления обусловлены несоответствием осмотического давления и значения рН глазных капель с осмотичес ким давлением и значением рН слезной жидкости. Глазные капли должны быть изотоничны слезной жидкости человека и соответство вать осмотическому давлению растворов натрия хлорида концентра ции 0,9±0,2 % (0,7—1,1%), которое составляет приблизительно 286 мосмоль/кг. В отдельных случаях допускается применение ги пертонических или гипотонических растворов, о чем должно быть указано в частных статьях.
В зависимости от величины осмотического давления глазные капли можно разделить на три группы:
- Глазные капли, осмотическое давление которых ниже 0,7 % эквивалентной концентрации натрия хлорида — гипотонические растворы, обязательно изотонируются рассчитанным количеством натрия хлорида. Особенно важно, чтобы изотоничными были про мывания для глаз.
- Глазные капли, осмотическое давление которых выше 1,1 % эквивалентной концентрации натрия хлорида, не изотонируются, так как являются гипертоническими.
- Глазные капли, осмотическое давление которых находится в пределах 0,7—1,1 % эквивалентной концентрации натрия хлори да, не изотонируются, так как являются изотоничными.
Глазные капли не изотонируются в случае, если прописаны кол лоидные лекарственные вещества (колларгол, протаргол), так как изотонирующие вещества, являясь сильными электролитами, могут вызвать коагуляцию.
Для изотонирования глазных капель применяют натрия хлорид, натрия сульфат, натрия нитрат, кислоту борную, глюкозу с учетом их совместимости с лекарственными веществами. Кислоту борную для изотонирования целесообразно использовать при приготовлении растворов лекарственных веществ, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований, так как она не только подавляет их гидролиз, но и оказывает консервирующее действие. Иногда целесо образно для изотонирования применять глюкозу, поскольку она со вместима с большим количеством лекарственных веществ.
Изотонирование глазных капель натрия хлоридом, натрия суль фатом и натрия нитратом проводится фармацевтом без указания врача, а борной кислотой и другими веществами — только по согла сованию с врачом.
Изотоническая концентрация глазных капель может быть рас считана всеми теми же методами, что и в растворах для инъекций
(см. с. 501—512).
Отсутствие механических включений. Глазные капли в виде водных растворов лекарственных веществ должны быть тщательно профильтрованы после приготовления, так как наличие взвешенных частиц, волосков и т. п. может повредить роговую и сли зистую оболочки глаз.
Глазные капли в аптечных условиях фильтруют через бумажные фильтры из беззольной фильтровальной бумаги, которая не изменя ется при стерилизации. При приготовлении глазных капель в боль ших объемах (внутриаптечные заготовки) их можно фильтровать через стеклянный фильтр № 3 или мембранные — с одновременной стерилизацией (потери раствора при этом составляют 0,5 %).
При серийном приготовлении глазных капель в аптеках целесо образно использовать аппараты для их фильтрования с последующей фасовкой (см. главу 10).
Технология глазных капель. Учитывая требования, предъявляе мые к глазным каплям, технология их аналогична технологии инъ екционных растворов.
Все лекарственные формы для лечения глазных заболеваний готовят в асептических условиях с соблюдением требований действу ющих НТД о санитарном режиме в аптеках. Но так как асептичес кие условия приготовления не обеспечивают полной стерильности лекарств, глазные капли и примочки с термостабильными веществами подлежат стерилизации.
Необходимо отметить, что глазные капли должны быть не только стерильно приготовленными, но и сохраняться стерильными в про цессе их использования.
Общими в приготовлении глазных и инъекционных лекарствен ных форм являются вопросы изотонирования, стабилизации, стери лизации и консервирования.
Большое значение для глазных капель имеет соблюдение точнос ти концентрации растворенных веществ. Эти требования возникают в связи с тем, что глазные капли прописываются в небольших коли чествах.
При приготовлении глазных капель, и главным образом при филь тровании, происходят значительные потери вещества за счет адсорб ции его на фильтрующих материалах (через сухой простой фильтр — до 4,7, а через складчатый — до 3 %), а также за счет разбавления ис ходных растворов при фильтровании их через бумажные фильтры, предварительно промытые водой.
Для того, чтобы максимально уменьшить потерю лекарственного вещества, при приготовлении глазных капель используют следую щие технологические приемы.
1. Лекарственное вещество, хорошо растворимое в воде, раство ряют в части (половинном количестве) растворителя и фильтруют раствор во флакон для отпуска через промытый стерильной водой для инъекций складчатый фильтр и вату, а затем фильтр промыва ют оставшимся количеством растворителя. Например:
Rp.: Solutionis Pylocarpini hydrochloridi 1 % 10 ml
Natrii chloridi q.s.,
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. По 2 капли в оба глаза
Глазные капли с хорошо растворимым в воде ядовитым лекар ственным веществом.
Вначале производят расчеты, необходимые для проведения изо-тонирования указанного в прописи раствора.
По таблице (см. приложение 4 учебника) определяют изотоничес кий эквивалент пилокарпина гидрохлорида по натрия хлориду, ко торый равен 0,22. Далее находят количество натрия хлорида экви валентное 0,1 г пилокарпина гидрохлорида:
10 0 22
> пилокарпина гидрохлорида " > натрия хлорида 0,1 пилокарпина гидрохлорида 0,022 натрия хлорида
На 10 мл раствора необходимо натрия хлорида:
x = ^ = 0,09 г. 100
Определяют количество натрия хлорида, необходимое для изото-нирования 1 %-ного раствора пилокарпина гидрохлорида:
0,09 - 0,022 = 0,068 * 0,07 г.
Приготовление ведут в асептической комнате или боксе. Отмери вают 10 мл воды для инъекций. В стерильной сухой подставке в по ловинном количестве (5 мл) воды для инъекций растворяют 0,1 г пи локарпина гидрохлорида (полученного по требованию) и 0,07 г натрия хлорида. Раствор фильтруют во флакон для отпуска через стерильный, предварительно промытый складчатый фильтр и вату. Промывают фильтр оставшимся количеством воды для инъекций (5 мл). Прове ряют качественное и количественное содержание пилокарпина гидро хлорида, а также чистоту раствора. При необходимости фильтруют еще раз через тот же фильтр и вату. Раствор герметически укупори вают и подвергают стерилизации. После стерилизации глазные капли контролируют на отсутствие механических примесей и оформляют к отпуску с дополнительной этикеткой «Обращаться с осторожнос тью», выписывают сигнатуру, флакон опечатывают.
2. В случаях, когда для растворения лекарственного вещества
недостаточно половинного количества растворителя, тогда вещество
растворяют во всем прописанном количестве растворителя и фильт-
руют в мерный цилиндр через сухой фильтр и вату, а недостающее
количество воды добавляют через тот же фильтр и вату до требуемо-
го объема раствора.
Что касается точности концентрации, то по первому способу бу дет более точная концентрация, так как для вымывания адсорбиро вавшегося вещества применяется большее количество воды.
3. Если сухие лекарственные вещества прописаны в количестве
менее 0,05 г, то используют их концентрированные растворы (при-
готовление концентрированных растворов см. с. 250). В этом случае
рассчитанные количества концентрированных растворов и воды
отмеривают во флакон для отпуска, соблюдая условия асептики.
Rp.: Riboflavini 0,001
Acidi ascorbinici 0,02
Kalii iodidi 0,3
Sol. Acidi borici 2 % 10 ml Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза
Раствор является гипертоничным за счет выписанных количеств калия йодида и кислоты борной. Все ингредиенты используются в виде стерильных концентрированных растворов.
В стерильный флакон для отпуска отмеривают 3,3 мл воды сте рильной для инъекций, 5 мл 0,02 %-ного раствора рибофлавина в ком бинации с кислотой борной 4 % , 0,2 мл 10 %-ного раствора кислоты аскорбиновой, 1,5 мл 20 %-ного раствора калия йодида. Раствор конт ролируют на отсутствие механических включений и укупоривают под обкатку.
В случае необходимости приготовления внутриаптечной заготов ки глазных капель с лекарственными веществами, выписанными в количестве менее 0,05 г, их можно приготовить из сухих веществ, но раствор в этом случае будет готовиться в 10- или 20-кратном ко личестве. Например:
Rp.: Riboflavini 0,002
Acidi ascorbinici 0,2
Solutionis Kalii iodidi 2 % 10 ml Glucosi q.s., ut fiat solutio isotonica Misce. Da. Signa. По 2 капли 3 раза в день в оба глаза
Необходимое количество глюкозы безводной для изотонирования прописанного раствора равно 0,11 г.
Раствор готовят в 20-кратном количестве. Следует иметь в виду, что при совместной стерилизации кислоты аскорбиновой с калия йодидом происходит изменение окраски раствора вследствие окис лительно-восстановительной реакции.
Поэтому рекомендуется следующий способ приготовления капель: 0,04 г рибофлавина растворяют при нагревании в 200 мл воды для инъекций, раствор охлаждают и растворяют в нем 0,4 г кислоты аскорбиновой, 2,2 г глюкозы, фильтруют и стерилизуют текучим па ром при 100 °С 30 минут. После охлаждения раствора в асептичес ких условиях добавляют 4,0 г калия йодида, раствор фильтруют во флаконы по 10 мл, укупоривают и обкатывают металлическими кол пачками.
Rp.: Solutionis Riboflavini 0,01 % 10 ml
Acidi ascorbinici 0,05
Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза
Прописанные количества лекарственных веществ практически не влияют на осмотическое давление раствора, поэтому его целесооб разно готовить на 0,9 %-ном растворе натрия хлорида.
В стерильный флакон отмеривают 3,6 мл воды стерильной для инъекций, 0,5 мл (10 капель) 10 %-ного раствора кислоты аскорби новой, 5 мл 0,02 %-ного раствора рибофлавина и 0,9 мл 10 %-ного раствора натрия хлорида (или 0,09 г натрия хлорида). Флакон за крывают стерильной резиновой пробкой, просматривают раствор на отсутствие механических включений и укупоривают под обкатку.
Глазные капли с этакридина лактатом следует изотонировать 2 %-ным раствором кислоты борной, так как он несовместим с на трия хлоридом. Хлориды вызывают выпадение осадка этакридина. Технология обычна.
Глазные капли ТИО-ТЭФ. Тиофосфамид прописывается в глаз ных каплях в концентрации 1:500, 1:1000, 1:2000. Применяется в онкологической практике. Капли готовят, используя в качестве растворителя раствор Рингера.
Глазные капли, содержащие натриевые соли норсульфазола и сульфапиридазина. Для лечения инфекционных заболеваний глаз применяют растворы норсульфазол-натрия 10 % и сульфапирида-зин-натрия 10 и 20 %.
Глазные капли готовят в асептических условиях. При укупори-вании флаконов резиновыми пробками марок И-52, И-51, ИР-119 после стерилизации при 120 °С в течение 8 минут наблюдается изме нение цвета раствора норсульфазол-натрия до желто-коричневого цвета, причина которого — его взаимодействие с пробками указан ных марок. Для предотвращения непосредственного контакта раство ра с пробками следует под них помещать прокладки из нелакиро ванного целлофана (ГОСТ 7730—74), предварительно промытые водой очищенной. Срок годности 10 %-ного раствора норсульфазол-натрия при условии хранения в защищенном от света месте в холодильнике 30 суток, а при комнатной температуре — 10 суток.
Глазные растворы применяются в виде примочек, ирригационных растворов (для орошения в офтальмологии), растворов для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз. Требования к глазным растворам в основном такие же, как и к глазным каплям: они должны быть стерильны, стабильны, не содержать механиче ских включений. Требование изотоничности примочек и ирригаци онных растворов имеет еще большее значение, чем для капель, так как с глазом соприкасается большее количество жидкости.
Технология глазных примочек и промываний аналогична глаз ным каплям.
Для обработки и хранения контактных линз используются раство ры, в состав которых вводят антисептические вещества, неионогенные ПАВ, поливинол, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, изо тонические буферные растворители и другие вещества. Например, универсальный изотонический раствор РеНю МультиПлюс от «Бауш энд Ломб» (Италия) содержит кислоту борную, динатрий эдетат, нат рий тетраборат и натрий хлорид. Активные компоненты: полиамино-пропил бигуанид 0,0001 %, гидроксиалкилфосфонат 0,03 % и полок-самин 1 %. Препарат очищает, снимает загрязнения, протеиновые и другие отложения с мягких контактных линз, уничтожает патоген ные микроорганизмы на их поверхности. Используется для промыв ки, увлажнения и хранения контактных линз.
Суспензии и эмульсии. Глазные суспензии — это тонкие взвеси лекарственных веществ в водной или масляной среде. Получают их дисперсионным или конденсационным способом. Основное требова ние как для водных, так и масляных эмульсий — необходимые раз меры частиц. Они не должны превышать 30 мкм.
Глазные суспензии приготавливают в заводских условиях. При приготовлении в аптеках готовые суспензии разводят водой.
Глазные эмульсии готовят путем эмульгирования водных раство ров лекарственных веществ в стерильных неводных растворителях. Для стабилизации глазных эмульсий используют эмульгаторы сме шанного типа.
ГЛАЗНЫЕ МАЗИ (UNGUENTA OPHTALMICA SEU OCULENTA)
Глазные мази предназначаются для нанесения на конъюнктиву глаза закладыванием за нижнее веко при помощи специальных шпа телей. Состав мазей разнообразен. Часто встречаются мази с антиби отиками, сульфаниламидными препаратами, ртути оксидом и др. Применяют глазные мази для обезболивания, расширения или суже ния зрачка, уменьшения воспалительных процессов и снижения внутриглазного давления.
Конъюнктива глаза является очень нежной оболочкой, поэтому глазные мази выделяются в отдельную группу и к ним предъявляют дополнительные требования:
— глазные мази должны готовиться в асептических условиях;
мазевая основа не должна содержать каких-либо посторонних примесей, должна быть нейтральной, стерильной, равномерно рас пределяться по слизистой оболочке;
лекарственные вещества в глазных мазях должны находиться в оптимальной степени дисперсности во избежание повреждения сли зистой оболочки;
глазные мази должны легко и самопроизвольно распределять ся по влажной слизистой оболочке.
Ассортимент основ, применяемых для глазных мазей, незначите лен и расширяется очень медленно. Чаще всего используют вазелин сорта «для глазных мазей». Он довольно устойчив к воздействию внешней среды, индифферентен по отношению ко многим лекарствен ным веществам, не обладает раздражающими свойствами. И тем не менее как самостоятельная основа он не совсем удобен, так как плохо смешивается со слезной жидкостью.
Если в рецепте не указана основа, то при отсутствии утвержден ной НТД на данную пропись, в соответствии с ГФ XI применяют основу, состоящую из 10 частей ланолина безводного и 90 частей вазелина («Для глазных мазей»), не содержащего восстанавливаю щих веществ.
В данной основе ланолин способствует фиксации мази на слизис той, а также более полному всасыванию лекарственных веществ. Компоненты сплавляют в фарфоровой чашке при нагревании на во дяной бане. Расплавленную основу процеживают через несколько слоев марли (в сушильном шкафу при температуре 90—100 °C) и фасуют по 10,0 г в сухие простерилизованные банки, укупоривают и стерилизуют в воздушном стерилизаторе при 180 °C в течение 30 ми нут или при 200 °C в течение 15 минут. Готовую глазную основу хра нят в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C в течение 2 суток или при 3—5 °C — 30 суток.
При отсутствии вазелина «Для глазных мазей» очищают обыч ный вазелин: к расплавленному вазелину в эмалированной посуде добавляют 2 % активированного угля и нагревают смесь до 150 °C при периодическом помешивании в течение 1—2 часов. Горячий ва зелин фильтруют через бумажный фильтр и разливают в стериль ные банки. Проводят химический анализ на отсутствие органиче ских примесей. Очищенный таким образом вазелин не имеет запаха, слегка желтоватого цвета.
Использование в качестве основы для глазных мазей свежепри готовленной глицериновой мази не всегда целесообразно, так как она обладает сильным водоотнимающим эффектом и связанным с ним раздражающим действием. Другой недостаток мази — быстрый си-нерезис при хранении.
В последнее время в качестве основ для глазных мазей предложе ны гели некоторых высокомолекулярных соединений (камеди, на трия альгинат, натрия-карбоксиметилцеллюлоза и др.). Основы гид рофильны, поэтому хорошо распределяются по слизистой оболочке глаза, легко отдают лекарственные вещества. Но эти основы облада ют существенным недостатком — быстро подвергаются микробной порче, и поэтому нуждаются в добавлении консервантов.
Не следует применять в качестве основ для глазных мазей быст ро прогоркающие жиры, так как они оказывают раздражающее дей ствие; мыльные основы, которые, благодаря поверхностно-активным свойствам, резко понижают поверхностное натяжение и оказывают раздражающее действие; желатиновые основы, являющиеся хоро шей питательной средой для микроорганизмов.
Применение полиэтиленоксида или гликольсодержащих сред не рекомендуется из-за резкого перепада осмотического давления. Эмульсионные основы типа М/В мало пригодны из-за сильного за туманивания зрения. Считается, что для достижения оптимально го эффекта на эмульсионных основах предпочтительнее готовить сус пензионные мази, поскольку растворение лекарственных веществ в водной фазе эмульсионных основ может вызвать их последующую рекристаллизацию. Кроме того, водосодержащие основы в глазных мазях подлежат стабилизации.
Технология глазных мазей аналогична технологии обычных ма зей, но с соблюдением условий асептики. Все вспомогательные мате риалы, мазевую основу, лекарственные вещества, выдерживающие действие высокой температуры, банки для отпуска стерилизуются по способам, указанным в ГФУ.
Необходимость асептических условий приготовления связана с тем, что мази могут являться подходящей средой для существования микроорганизмов. Различные бактерии, бациллы, плесневые и дрож жевые грибы были обнаружены в нестерильных мазях с атропина сульфатом, пилокарпина гидрохлоридом, ксероформом, ртути окси дом желтым. Следует отметить, что некоторые сульфаниламидные лекарственные вещества, входящие в состав мазей, не оказывают бактериостатического действия на сапрофиты и патогенные микро организмы. Микроорганизмы попадают в мази из вспомогательных веществ, главным образом, из нестерильных основ. Это объясняется тем, что углеводы, жиры, масла, жироподобные и особенно гидро фильные вещества являются хорошей средой не только для сохране ния попавших в них микроорганизмов, но и для размножения неко торых из них. Поэтому при приготовлении глазных мазей так же, как и глазных капель, целесообразно добавление консервантов, о чем имеются указания в ГФУ и в фармакопеях зарубежных стран. С этой целью предложены бензалкония хлорид 1:1000, смесь нипагина (0,12 %) и нипазола (0,02 %), 0,1—0,2 % кислота сорбиновая и дру гие консерванты, разрешенные к медицинскому применению.
Важным фактором при приготовлении глазных мазей (так же, как и дерматологических) является достижение оптимальной сте пени дисперсности вводимых лекарственных веществ (см. с. 389). Необходимую дисперсность веществ достигают путем предваритель ного растворения или тщательного растирания их с небольшим ко личеством жидкости, подходящей к основе.
Вещества, растворимые в воде (соли алкалоидов, но вокаин, протаргол, колларгол, резорцин, цинка сульфат и др.), рас творяют в минимальном количестве свежеприготовленной стериль ной воды для инъекций, а затем смешивают с мазевой основой. Для ускорения растворения протаргол целесообразно предварительно смочить несколькими каплями глицерина.
Вещества, нерастворимые или труднораство римые в воде и основе (ртути оксид желтый, каломель, ксероформ, цинка оксид, меди цитрат и др.), вводят в состав глаз ных мазей в виде мельчайших порошков после тщательного расти рания их с небольшим количеством жидкого парафина, глицерина, воды или части расплавленной основы, если лекарственных веществ больше 5 %. Выбор жидкости зависит от применяемой основы.
Вещества, растворимые в основе, растворяют в под ходящей к основе жидкости или в части расплавленной основы, если их более 5 %.
Частная технология глазных мазей. Рецептура глазных мазей разнообразна. В основном это двухфазные и более сложные дисперс ные системы.
Rp.: Hydrargyri oxydi flavi 0,5
Olei Vaselini 0,5
Vaselini 20,0
Lanolini 4,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Мазь ртутная желтая
Глазная мазь суспензионного типа с содержанием твердой фазы до 5 %, в состав которой входит сильнодействующее окрашенное ве щество — ртути оксид желтый.
Мазь готовят в асептических условиях. В стерильной ступке тща тельно растирают 0,5 г ртути оксида желтого в сухом виде, затем с маслом вазелиновым (0,5 г добавляют каплями откалиброванной пипеткой). Затем по частям добавляют простерилизованные вазелин и ланолин безводный, заранее отвешенные на стерильную пергамен тную капсулу. Все тщательно смешивают до однородности. Прове ряют качество приготовленной мази согласно НТД. Отпускают в ба ночке из темного стекла.
ППК
№ рецепта 0,5
gtts XV (0,1 = 3 кап.)
Дата
Hydrargyri oxydi flavi
Olei Vaselini gt
Vaselini pro oculi sterile Lanolini anhydrici sterile
Addita aseptice
Приготовил:
Проверил:
общ
тб = 25,0
(подпись) (подпись)
Иногда официнальные мази выписывают без указания основы и составных компонентов, например:
Rp.: Unguenti Hydrargyri oxydi flavi 10,0 Da. Signa. Мазь ртутная желтая
В этом случае мазь готовят на той основе, которая указана в НТД. Количество ингредиентов определяют в соответствии с фармакопей ной прописью:
Ртути оксида желтого Вазелинового масла поровну 2 части Вазелина (сорта «Для глазных мазей») 80 частей Ланолина безводного 16 частей.
Расчеты: Ртути оксида желтого 0,2 г
Вазелинового масла 0,2 г
Вазелина 8,0 г
Ланолина безводного 1,6 г
Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,2
Vaselini 3,0
Lanolini 3,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Глазная мазь
Мазь-эмульсия с ядовитым водорастворимым лекарственным ве ществом.
В стерильной ступке растирают 0,2 г пилокарпина гидрохлорида с 0,9 мл (18 капель) стерильной воды для инъекций (30 % от массы прописанного ланолина водного) и смешивают с предварительно про-стерилизованными ланолином безводным и вазелином до получения однородной массы. Отпускают в стеклянной банке с навинчиваемой крышкой в опечатанном виде.
Rp.: Unguenti Zinci sulfatis 0,5 % 10,0 Da. Signa. Закладывать за веко
правого глаза 2 раза в день
Мазь-эмульсия с веществом общего списка, растворимым в воде.
В асептических условиях в стерильной ступке растворяют 0,05 г цинка сульфата в нескольких каплях стерильной воды очищенной, добавляют по частям 10,0 г стерильной основы для глазных мазей, тщательно перемешивают. Мазь переносят в простерилизованную стеклянную банку, которую укупоривают навинчиваемой пластмас совой крышкой с простерилизованной прокладкой и оформляют к отпуску.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Рациональная упаковка глазных капель — это одно из важней ших условий, обеспечивающих продление срока их годности.
Флаконы и капельницы, предназначенные для отпуска и хране ния глазных капель, а также пробки не должны изменять их каче ство. Они должны быть чистыми, химически стойкими и отвечать требованиям соответствующих ГОСТов или другой технической до кументации.
Для отпуска и хранения глазных капель применяют флаконы из нейтрального стекла НС-1 (флаконы для антибиотиков) укупорен ные резиновыми пробками (И-54 или И-51) под обкатку алюминие выми колпачками. Такая упаковка при многократном использова нии может приводить к микробной контаминации, поскольку вскрытие флаконов сразу приводит к нарушению их стерильности. Упаковка для глазных капель должна обеспечивать стерильность и быть удобной при использовании. Этим требованиям отвечают спе циальные флаконы с пипетками из полиэтилена, вмонтированными в навинчивающуюся пробку. Наличие стандартной пипетки дает воз можность точно и легко дозировать раствор.
Глазные капли, приготовленные в аптеке, оформляют основной этикеткой розового цвета с надписью «Глазные капли» и дополни тельными «Хранить в прохладном, темном месте», «Стерильно» или «Приготовлено асептически».
Глазные мази фасуют по 10,0 г в сухие простерилизованные бан ки типа БВС и укупоривают навинчиваемыми пластмассовыми крыш ками с простерилизованными пергаментными прокладками. Глаз ные мази хранятся в соответствии с физико-химическими свойства ми веществ, входящих в их состав, при температуре не выше 25 °C или в холодильнике (3—5 °C), в течение 10 суток. Срок хранения мазей пилокарпиновой 1 %, 2 % и тиаминовой 0,5 %, 1 % при тем пературе 3—5 °C составляет 30 суток.
При отпуске мазей необходимо использовать стерильную тару и обязательно в комплекте со специальной полочкой для нанесения мази. Наиболее удобной формой упаковки являются тубы из олова или алюминия с навинчивающейся крышкой. Наполнение туб производят при помощи специальных простерилизованных приборов, работаю щих при помощи шприца. Металлические тубы не должны приме няться для упаковки мазей, содержащих ингредиенты, способные вза имодействовать с металлами. Они гигиеничны при употреблении и позволяют сохранять стерильность мази более длительное время. Тубы могут быть снабжены навинчивающимися наконечниками, по зволяющими вводить мазь за веко. В последнее время все большее рас пространение получают полимерные материалы для одноразовой упа ковки мазей.
Глазные мази оформляют этикетками «Глазная мазь», дополни тельными «Хранить в прохладном, темном месте», «Приготовлено асептически».
Оценка качества глазных капель, примочек и мазей проводится в соответствии с нормативной документацией, то есть проверяют ре цепт, паспорт, упаковку, оформление, цвет, отсутствие механичес ких включений, отклонения в объеме (растворов) или массе (мази). Глазные мази проверяют по тем же показателям, что и мази дерма тологические (см. главу 22).
Контроль качества глазных капель проводится в аптеках при на личии аналитика для всех растворов, а в аптеках без аналитика — для глазных капель с атропина сульфатом, серебра нитратом, пило карпина гидрохлоридом.
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества глазных лекарственных форм приведена на схеме 18.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ГЛАЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Рецептурная пропись
1
|
Проверка правильности прописывания и совместимости ингредиентов, оформление рецептурного бланка |
|||||||
|
Проверка нормы единоразового отпуска лекарственных средств |
Норма |
Поступить согласно |
|||||
|
отпуска завышена |
приказу МЗ Украины |
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ГЛАЗНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
С целью совершенствования качества и технологии глазных ле карственных форм для фильтрования, дозирования, упаковки и сте рилизации глазных капель должны быть разработаны для эксплуа тации в условиях аптек и малых производств малогабаритные высо копроизводительные приборы и аппараты. Качество и эффективность глазных лекарственных форм значительно улучшится путем внедре ния новых более совершенных вспомогательных веществ: биоадек ватного природного полимера коллагена, полисахарида аубазидана, карбопола (сополимера акриловой кислоты с полиалкилполиэфиром многоатомных спиртов), консервантов, стабилизаторов, буферных рас творителей, пролонгаторов и т. д.
Радикальное совершенствование качества глазных капель, рас творов, мазей и других форм связано с разработкой упаковок для одноразового применения; созданием лекарственных форм одноразо вого применения: лекарственные пленки (ГЛП), ламели, аэрозоли, тритурационные таблетки. Каждая из указанных выше лекарствен ных форм имеет свои преимущества. Так, например, аэрозоли обес печивают быстрое всасывание лекарственных веществ; ГЛП, ламели (желатиновые овальные диски диаметром 3 мм) способствуют непре рывной и длительной подаче препарата в конъюнктиву глаза.
Для пролонгирования лечебного действия препарата также ис пользуются полупроницаемые контактные линзы. Для их изготов ления применяют синтетические полимеры, в частности — полигли-церилметакрилат.
К более совершенным и сложным глазным лекарственным формам относятся глазные капли и растворы в лиофилизированном виде, вы сокодисперсные эмульсии, офтальмологические стержни и другие формы. Офтальмологические стержни предложено изготовлять из акрилового полимера. На один конец стержня длиной 50 мм наносят лекарственное вещество. Стержень упаковывают в воздухонепроница емую полипропиленовую пленку и стерилизуют с помощью оксида этилена или радиационным методом. Стержень применяют на конъ юнктиву глаза в течение 2—3 секунд, при этом тонкий слой лекар ственного вещества растворяется в слезной жидкости.
Для применения в офтальмологии вновь предложены пластыри. Например, пластырь для лечения аллергических конъюнктивитов и других заболеваний глаз получают импрегнированием соответству ющей подложки раствором кислоты аскорбиновой в буферной смеси натрия гидрокарбоната и кислоты борной.
Совершенствованию технологии глазных лекарственных форм бу дет способствовать разработка адекватных экспресс-методов контроля.
Глава 27
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ
ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ
Среди многих лекарственных веществ антибиотики являются ос новными средствами для лечения бактериальных инфекций и доста точно широко применяются в медицинской практике в виде различ ных лекарственных форм.
Ш Антибиотики — низкомолекулярные химиотерапев-тические вещества, продуцируемые микроорганизмами или полученные из природных источников, а также их синтети ческие аналоги или производные, обладающие способностью подавлять в организме больного возбудителей заболевания или задерживать развитие злокачественных новообразова ний.
Термин «антибиотик» предложен в 1942 г. американским уче ным Ваксманом для обозначения веществ, образуемых микроорга низмами и обладающих антимикробным действием (слово антибио тик происходит от гр. анти — против и биос — жизнь).
В СССР начало исследований по применению антибиотиков, а именно пенициллина, относится к 1942 г. и принадлежит 3. В. Ер мольевой (пенициллин впервые открыт в 1928 г. английским мик робиологом А. Флемингом).
В настоящее время выделено и описано более 3000 антибиотиков, причем для многих из них установлена химическая структура. Прак тическое применение нашли около 70, а наиболее часто встречаются в экстемпоральной рецептуре аптек пенициллин, стрептомицин, тет рациклин, левомицетин, гризеофульвин, эритромицин, канамицин
и др.
Лечение инфекционных заболеваний антибиотиками основано на их способности избирательно подавлять размножение патогенных микроорганизмов, не оказывая токсического действия на клетки мак роорганизмов. Это свойство антибиотиков помогает защитным си лам организма бороться с болезнью.
Антибиотики, в отличие от других лекарственных веществ, име ют особенности физико-химических свойств: обладают недостаточно высокой стабильностью при хранении; недостаточной кислотоустой-чивостью (в особенности пенициллины); имеют сравнительно корот кий период полураспада; взаимодействуют со многими вспомогатель ными веществами; плохо растворяются в воде (а водные растворы
некоторых антибиотиков недостаточно стабильны); термолабильны (что полностью исключает их термическую стерилизацию); способ ны проявлять химическую или фармакологическую несовместимость при сочетании с другими лекарственными веществами.
Указанные свойства существенно влияют на технологию лекар ственных форм с антибиотиками. Поэтому необходимо знать физи ко-химические и фармакологические свойства антибиотиков и усло вия, при которых они сохраняют свою активность.
Так, например, левомицетин термостабилен, его растворы вы держивают тепловую стерилизацию. Соли бензилпенициллина и дру гих антибиотиков при нагревании инактивируются.
Соли бензилпенициллина инактивируются также веществами, обусловливающими кислую и щелочную реакции; стрептомицин устойчив в слабокислой среде, но при нагревании легко разрушает ся в растворах крепких кислот и щелочей.
В щелочной среде гидролизуется левомицетин, легко ускоряется гидролиз тетрациклина и разложение полимиксина сульфата. На против, в кислой среде последний устойчив.
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К АНТИБИОТИКАМ, И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ
Антибиотики должны отвечать следующим требованиям:
быть активными в отношении одного или нескольких патоген ных микроорганизмов;
хорошо всасываться и распределяться в организме, то есть достаточно долго сохраняться в очаге инфекции в концентрациях, превышающих минимально подавляющие концентрации (МПК);
быть нетоксичными, не проявлять отрицательного побочного действия.
Известно несколько классификаций антибиотиков, но ни одна из них не является общепринятой. Антибиотики классифицируют:
по спектру их действия: антибактериальные, антипротозой-ные, противогрибковые, противовирусные, противоопухолевые и др. (антибактериальные антибиотики разделяют на группы относитель но их активности в отношении грамположительных и грамотрица-тельных бактерий и микобактерий);
по механизму действия: подавляющие синтез клеточной стен ки микроорганизма; синтез белка; репликацию или транскрипцию; функционирование клеточной мембраны; синтез нуклеидов.
Согласно этой классификации антибиотики проявляют бактерио-статическое и бактерицидное действия.
Комбинированное применение антибиотиков. При выбо ре и назначении антибиотиков должны обязательно учитываться свойства выде ленного возбудителя. Выбор антибиотика определяется клиническими особен ностями течения заболевания и его тяжестью.
До последнего времени для повышения эффективности лечения антибиоти ками традиционным способом было их комбинирование.
Известно, что большинство комбинаций антибиотиков составлялось часто эмпирически. В настоящее время разработан рациональный подход к их комби нированному применению, основанный на:
снижении частоты появления устойчивых штаммов;
расширении антибактериального спектра действия;
снижении доз потенциально токсичных антибиотиков;
увеличении терапевтической эффективности.
Установлено, что комбинирование оправдано лишь при тяжелом течении заболевания и необходимости немедленного лечения еще до выделения опреде ленного возбудителя. Клиническими исследованиями показано, что длительное комбинирование нередко приводит к затяжному течению инфекции и чаще со провождается вторичными инфекциями, которые вызываются устойчивыми возбудителями. В связи с широким распространением устойчивых форм микро организмов значительно снизилась активность комбинаций пенициллина и стреп томицина, тетрациклинов и олеандомицинов и др.
Комбинирование антибиотиков целесообразно при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях, особенно вызываемых синегнойной палочкой. Наиболее эффективны комбинации гентамицина с карбенициллином; при сме шанной инфекции — ампициллина с оксациллином; при тяжелых формах энте-рококкового септического эндокардита — гентамицина с ампициллином; при острой деструктивной пневмонии — гентамицина с ампициллином, гентами-цина с линкомицином, фузидина с рифампицином. При этом целесообразно применять сочетания антибиотиков в оптимальных дозах лишь в первые дни заболевания, а затем перейти на монотерапию.
При лечении заболеваний средней тяжести эффективны эритромицин, олеандомицин, антибиотики тетрациклиновой группы.
Эритромицин и другие макролиды эффективны при ангинах, ринитах, оти тах, ранних бактериальных осложнениях, при острых респираторных инфекциях, обусловленных грамположительными микроорганизмами. Эти антибиотики ма лотоксичны, редко вызывают побочные реакции и могут применяться больными с повышенной чувствительностью к пенициллину и к другим антибиотикам.
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
С АНТИБИОТИКАМИ
Лекарственные препараты, в состав которых входят антибиотики, представлены, как правило, инъекционными лекарственными форма ми, пероральными, ректальными и вагинальными. В экстемпораль-ной рецептуре аптек с антибиотиками готовят лекарственные формы в основном для наружного применения: глазные капли, примочки, капли для уха, носа, мази, суппозитории, порошки (присыпки).
Неизменность химического состава, физического состояния и фар макологического действия антибиотиков должны сохраняться как при приготовлении лекарственных препаратов, так и во время их хранения и применения больными.
Требования, предъявляемые к лекарственным формам с антибио тиками:
приготовление должно проводиться в асептических условиях. Это связано с тем, что антибактериальная активность антибиотиков снижается под влиянием микроорганизмов или их ферментов;
вид лекарственной формы должен обеспечивать стабильность антибиотика как в процессе технологии, так и при хранении;
лекарственная форма должна обеспечивать необходимую кон центрацию антибиотика в макроорганизме при его минимальной до зировке.
Расчеты антибактериальной активности анти-б и о т и к о в. Антибактериальная активность антибиотиков выража ется в единицах действия (ЕД), соответствующих определенным ве совым частям химически чистого препарата, что устанавливается методом биологической стандартизации.
У некоторых антибиотиков (стрептомицин, эритромицин и др.) единица действия соответствует 1 мкг химически чистого препарата в виде основания, кислоты или соли.
Зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков
Если такого соответствия нет, то при пересчете ЕД антибиотиков в весовые соотношения следует пользоваться данными, приведенны ми в соответствующей НТД, в которой указана зависимость между массой и единицами действия некоторых антибиотиков (табл. 35).
Так, 1 ЕД химически чистого кристаллического бензилпеницил-лина соответствует 0,0005988 мг чистой кристаллической натрие вой соли бензилпенициллина.
В 1 мг химически чистой натриевой соли теоретически 1670 ЕД. Если в рецепте выписано 200000 ЕД бензилпенициллина, то по мас се это количество будет составлять:
200000 : 1670 = 120 мг = 0,12 г. Или, пользуясь данными табл. 35:
1 млн. ЕД — 0,6 г бензилпенициллина x = 200000 ' 0,6 = HI, г
200000 ЕД — х г Х Ю00000 '
Технология порошков с антибиотиками. Сложные порошки с ан тибиотиками находят применение в хирургической, дерматологичес кой и стоматологической практике. Их готовят по общим правилам приготовления сложных порошков с учетом свойств входящих ин гредиентов.
Антибиотики добавляют к простерилизованным и охлажденным порошкам в асептических условиях.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,2
Benzylpenicillini-natrii 200 000 ED Streptocidi
Sulfadimezini — 2,0
Misce fiat pulvis subtilissimus Da. Signa. Для вдувания в полость носа каждые 2 часа
В стерильной ступке растирают 2,0 г стрептоцида с 20 каплями спирта, затем добавляют 2,0 г сульфадимезина. Смесь высыпают на капсулу, оставив в ступке примерно 0,2 г. 3атем в ступку вносят 0,2 г эфедрина гидрохлорида, тщательно перемешивают и в несколько приемов при тщательном растирании смешивают с ранее отсыпан ной на капсулу смесью. Полученную смесь стерилизуют при 150 °C в течение 1 часа, после чего в асептических условиях добавляют 0,12 г бензилпенициллина натрия (термолабильное вещество), соблюдая правила смешивания.
Технология жидких лекарственных форм. Жидкие лекарства с антибиотиками назначают для внутреннего (растворы, суспензии, реже — эмульсии) и наружного (капли в нос, примочки, глазные капли) применения. Из лекарств для наружного применения 1/3 приходится на глазные капли.
В качестве растворителей используют воду очищенную, спирт, глицерин, растительные масла. Растворы готовят по общим прави лам приготовления. Особенность — соблюдение асептических усло вий. Необходимо избегать фильтрования растворов через обычную фильтровальную бумагу.
В большинстве случаев в аптеках готовят только стерильный рас творитель, а растворение производят непосредственно перед упо треблением.
Водные растворы. Растворы бензилпенициллина натрия. Для их приготовления в качестве растворителей используют: изотони ческий раствор натрия хлорида; раствор глюкозы изотонический; растворы новокаина (0,25 и 0,5 %). Необходимо учитывать, что рас творы новокаина со стабилизаторами имеют рН = 3,8—4,5, раство ры глюкозы рН = 3,0—4,0. При указанных величинах рН растворы бензилпенициллина инактивируются и при обычной температуре.
Поэтому бензилпенициллин необходимо растворять непосредствен но перед введением. Неизрасходованный раствор дальнейшему ис пользованию не подлежит, так как при его хранении бензилпени-циллин инактивируется.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 200000 ED
Solutionis Natrii chloridi isotonicae 150 ml Misce. Da. Signa. Для промывания ран
Сначала готовят стерильный изотонический раствор натрия хло рида, в котором растворяют 0,12 г бензилпенициллина натриевой соли.
Растворы полимиксина сульфата. Для приготовления в каче стве растворителя используют изотонический раствор натрия хло рида (непосредственно перед применением из расчета 10000— 20000 ЕД на 1 мл изотонического раствора натрия хлорида) или 0,5—1 %-ный раствор новокаина.
Rp.: Polymixini M sulfatis 200000 ED
Solutionis Natrii chloridi isotonicae 200 ml Misce. Da. Signa. Примочка для смачивания тампонов
Полимиксин по химическому строению — это сложное соедине ние, включающее остатки полипептидов. Разные полимиксины име ют добавочное буквенное обозначение. Применяют полимиксин-суль-фат местно (при вяло заживающих ранах, некротических язвах, пролежнях, гнойных отитах, воспалительных заболеваниях глаз и уха) и внутрь. Парентеральное введение не допускается (оказывает нефро-и ототоксическое действие).
Полимиксина сульфат устойчив в кислой среде и разлагается в щелочной. Активность антибиотика составляет 8000 ЕД в 1 мг. По данному рецепту в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида в асептических условиях растворяют 0,25 г антибиотика
(2000000 ЕД).
Глазные капли. Глазные капли с левомицетином. Растворы го товят на свежей воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида в асептических условиях. Растворение антибиотика можно проводить при нагревании.
Применяют левомицетин для лечения тифа и паратифов, пневмонии, дизен терии, бруцеллеза, гонореи, трахомы и других заболеваний, вызванных чув ствительными к нему микроорганизмами. Он эффективен в отношении риккет-сий, спирохет, возбудителей трахомы, венерической лимфогранулемы и др. Действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Применяют антибиотик в таблетках и капсулах, ректально в суппозиториях и местно в виде водных растворов.
Левомицетин — антибиотик с широким спектром действия. Однако, его не всегда можно применять одновременно с другими антибиотиками. Например, его не следует применять одновременно с бензилпенициллином — комбинация ведет к ослаблению терапевтического эффекта, а при лечении пневмонии прояв ляется антагонистическое действие.
Его не следует сочетать с препаратами, угнетающими кроветворение (суль фаниламиды, производные пиразолина, цитостатики). При одновременном при менении левомицетина и бутамида отмечены случаи гипогликемического шока. Противопоказано применение левомицетина при псориазе, экземе, грибковых и других заболеваниях кожи, беременности.
Rp.: Laevomycetini 0,02
Novocaini 0,1
Solutionis Acidi borici 2 % 10 ml Misce. Da. Signa. По 2—3 капли 3 раза в день в оба глаза
Пропись совместима благодаря присутствию кислоты борной, ко торая улучшает растворимость левомицетина и повышает стойкость новокаина. Борную кислоту и левомицетин (термостабильное веще ство) растворяют в теплой воде для инъекций, раствор охлаждают и в нем растворяют новокаин. Раствор стерилизуют текучим паром при 100 °С 30 минут. Для повышения стойкости раствора можно до бавить в качестве стабилизатора 1 каплю 0,1М раствора кислоты хлористоводородной.
В офтальмологии левомицетин часто комбинируют с рибофлави ном, аскорбиновой кислотой и глюкозой. Для улучшения раствори мости левомицетина и изотонирования капель с левомицетином мож но использовать стерильный борнобуферный раствор следующего состава: натрия тетрабората 0,02 г, натрия хлорида 0,02 г, кислоты борной 0,11 г, воды для инъекций до 10 мл. В приготовленном бор-нобуферном растворе растворяют левомицетин.
Водный раствор левомицетина длительно сохраняет свою устой чивость (около 2 лет), если хранится при температуре +5 °C.
Глазные капли со стрептомицином готовят в асептических ус ловиях на стерильном изотоническом растворе натрия хлорида в кон центрации 10000—100000 ЕД стрептомицина на 1 мл раствора.
Стрептомицин часто комбинируют с пенициллином и биомици ном. Стрептомицин стабилен при рН = 7—8; при нагревании до 100 °C он инактивируется, поэтому его растворы нельзя стерилизовать. Стрептомицин нельзя сочетать с кислотами, солями алкалоидов. Капли со стрептомицином не теряют активности в течение одного месяца при комнатной температуре.
Глазные капли с биомицином (хлортетрациклина гидрохлоридом) готовят из растворимого в воде препарата в асептических условиях на стерильном буферном растворе по следующей прописи:
Rp.: Biomycini 50000 ED
Natrii chloridi
Natrii tetraboratis a—a 0,05 Aquae pro injectionibus 10,0 Misce. Da. Signa. Глазные капли
Хранятся такие капли в течение 2—3 суток.
Ушные и интраназальные капли готовят в концентрации 10000— 100000 ЕД/мл. Растворителем является вода для инъекций, изото нический раствор натрия хлорида, а также растворы соответствую щих лекарственных веществ.
Нередко в каплях для носа вместе с бензилпенициллином назнача ют эфедрина гидрохлорид, а также раствор адреналина гидрохлори да 0,1 %-ный. Такие прописи нельзя признать рациональными, так как указанные вещества через 4 часа инактивируют антибиотик на 40 %. Инактивацию можно замедлить хранением растворов в холодильнике.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 100000 ED
Streptomycini sulfatis 200000 ED
Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 20 ml Misce. Da. Signa. Капли для носа
В склянку, содержащую 200000 ЕД стрептомицина сульфата, вно сят 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида. По лученный раствор переливают в склянку, содержащую 100000 ЕД пенициллина.
Для повышения стойкости некоторых антибиотиков (пеницилли на, левомицетина, бициллина и др.) в качестве растворителей ис пользуют различные буферные растворы.
Капли для носа с неомицина сульфатом. Это довольно активный антибиотик, но он находит ограниченное применение, поскольку обладает высокой нефро- и ототоксичностью.
Хотя при приеме внутрь антибиотик не оказывает токсического действия, его не следует применять при нарушении выделительных функций почек, целости слизистой оболочки кишечника, при цир розе печени, уремии в связи с усилением всасывания препарата. Через неповрежденные кожные покровы препарат не всасывается. Неомицина сульфат — химически стойкое вещество, растворы пре парата выдерживают стерилизацию. Препарат представляет собой белый или желтовато-белый порошок, легкорастворим в воде, очень малорастворим — в спирте, гигроскопичен.
Rp.: Neomycini sulfatis 200000 ED
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1 % qtts X Sol. Natrii chloridi isotonicae 20 ml Misce. Da. Signa. Капли для носа
Растворы антибиотика (0,5 %-ные) готовят на воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида (из расчета 5000 ЕД в 1 мл).
По данному рецепту 0,3 г неомицина сульфата (100000 ЕД = 0,15) растворяют в 20 мл стерильного изотонического раствора натрия хло рида, жидкость фильтруют и добавляют 10 капель раствора адрена лина гидрохлорида (стандартным каплемером).
Неомицина сульфат можно комбинировать с грамицидином и эритромицином при приготовлении лекарственных препаратов для местного применения. Его не следует применять совместно с таки ми антибиотиками, как стрептомицин, мономицин, канамицин, ген-тамицин.
Инъекционные растворы с антибиотиками готовят на апироген-ной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.
Несмотря на нестойкость водных растворов антибиотиков, поис ки водорастворимых антибиотиков интенсивно продолжаются, так как такие антибиотики не инактивируются белками крови, тканей, органов и не образуют с ними антигенных комплексов.
Наряду с поисками водорастворимых антибиотиков ведутся ра боты по созданию микрокристаллических суспензий антибиотиков с использованием разнообразных растворителей. В частности, в ка честве неводных растворителей для приготовления инъекционных растворов антибиотиков применяют пропиленгликоль, полиоксиэти-ленгликоль, карбоксамид молочной кислоты и другие растворители, которые используются для получения растворов тетрациклина, хлор-тетрациклина, окситетрациклина, хлорамфеникола и др.
Спиртовые растворы. Левомицетин применяют также в виде спиртовых растворов, часто в сочетании с сульфаниламидными пре паратами.
Rp.: Laevomycetini
Norsulfasoli-natrii a—a 2,0
Spiritus aethylici 100 ml
Misce. Da. Signa. Для протирания кожи
В стерильный флакон для отпуска помещают по 2,0 г простерили-зованного норсульфазол-натрия и левомицетина и отмеривают 100 мл 90 % спирта этилового, взбалтывают до полного растворения.
Rp.: Laevomycetini 3,0
Solutionis Acidi borici 2 % 40,0
Spiritus aethylici 70 % 50,0
Misce. Da. Signa. Протирать кожу лица
Левомицетин растворяют в спирте, затем добавляют раствор бор ной кислоты.
Суспензии. Более стабильными в сравнении с водными раствора ми антибиотиков являются масляные суспензии, предназначенные для внутримышечных инъекций. При приготовлении суспензий ре шающее значение имеет степень дисперсности твердой фазы.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 1000000 ED
Olei Persicorum 100,0
Sterilisa!
Misce. Da. Signa. По 1—2 мл внутримышечно 2 раза в сутки
Во флакон для отпуска отвешивают 100,0 г масла персикового, закрывают ватным тампоном и стерилизуют при 180 °C в течение 30—40 минут. 3атем в асептических условиях натриевую соль бен-зилпенициллина растирают в стерильной ступке с небольшим коли чеством стерильного масла, постепенно добавляя все масло. Приго товленную суспензию помещают в стерильный флакон для отпуска.
Rp.: Streptomycini sulfatis 100000 ED Olei Jecoris Aselli seu
Olei Ricini 20,0
Misce. Da. Signa. Для смазывания ран
Суспензия антибиотика стрептомицина сульфата, представляю щего собой желтоватый аморфный порошок. Стрептомицин образует с кислотами ряд солей, хорошо растворимых в органических раство рителях.
В связи с широким распространением устойчивых штаммов грамположи-тельных и грамотрицательных микроорганизмов и высокой токсичностью роль стрептомицина для лечения гнойной инфекции резко снизилась. Антибиотик используется в основном как противотуберкулезный препарат в сочетании с пенициллином, полимиксином, сульфаниламидными препаратами. Стрепто мицин содержит легко окисляющуюся альдегидную группу, превращающуюся в карбоксильную, при таком превращении препарат теряет свои антибактери альные свойства. Поэтому стрептомицин несовместим с кислотами и щелочами, вызывающими разложение препарата и его инактивацию. Так, в 1М растворе кислоты хлористоводородной при 25 °C стрептомицин теряет в течение 6 часов 35 %, а за сутки — 80 % своей активности. В 0,1М растворе натра едкого стреп томицин инактивируется в течение 3 часов на 50 %.
Стрептомицин несовместим с неомицином, тетрациклином, гентамицином и канамицином, оказывающим ото- и нефротоксическое действие. Стрептоми цин как в сухом виде, так и в растворах отличается большей устойчивостью, чем соли бензилпенициллина.
В асептических условиях 0,12 г стрептомицина сульфата расти рают с небольшим количеством предварительно простерилизованно-го касторового масла (несколько капель для обеспечения расклини вающего эффекта), после чего в несколько приемов добавляют остальное количество масла. Содержимое переносят во флакон и оформляют к отпуску.
Технология мягких лекарственных форм. Мази. При приготов лении мазей с антибиотиками особое внимание следует обращать на состав основы и способ введения антибиотиков.
Наиболее стабильны мази, приготовленные на безводных осно вах. Считается, что наиболее подходящая основа для глазных мазей смесь, состоящая из вазелина — 9,0 г («Для глазных мазей») и ла нолина безводного — 1,0 г.
Институт антибиотиков предлагает и другие сочетания: смесь из 4 частей ланолина безводного и 6 частей вазелина («Для глазных мазей»); основа состава: парафина 30,0 г, масла подсолнечного 70,0 г.
Предложены также полиорганосилоксановые основы (силиконы). Пенициллин на таких основах сохраняется длительное время (до трех месяцев и более). Все основы для мазей с антибиотиками использу ются только после их стерилизации. Хранятся в баночках по 10,0 г.
Для приготовления мазей с антибиотиками рекомендуют приме нять безводную гидрофобную или гидрофильную основу или же эмуль сионные основы типа М/В или В/М. Например, стрептомициновая мазь с сульфаниламидами может быть приготовлена на эмульсион ной основе такого состава: самоэмульгирующегося глицерина мо-ностеарата 12,0 г, воска белого 3,0 г, глицерина 5,0 г, парафина жидкого 10,0 г, пропилгидроксибензоата 0,035 г, воды до 100 мл.
Мази с антибиотиками готовят в асептических условиях с соблю дением общих правил приготовления мазей.
Мази с солями бензилпенициллина готовят по типу тритураци-онных мазей, так как в водном растворе антибиотик быстро инакти-вируется.
Rp.: Unguenti Benzylpenicillini-natrii 20,0
Da. Signa. Закладывать за веко через 3—4 часа
Мазь необходимо готовить по утвержденной прописи (ФС 42-84—72): 0,65 г бензилпенициллина-натрия, 20,0 г ланолина безводного, вазе лина до 100,0 г.
Флакон с пенициллином, предварительно протертый 10 % спир том, вскрывают стерильным пинцетом и 0,13 г бензилпенициллина натриевой соли переносят в стерильную слегка подогретую ступку. Препарат растирают в мелкий порошок, затем растирают с неболь шим количеством стерильной основы (4,0 г ланолина безводного и 16,0 г вазелина), расплавленной и охлажденной до 40 °C, которую далее прибавляют к пенициллину небольшими порциями при посто янном помешивании до образования однородной массы. Помещают в стерильную баночку с навинчивающейся крышкой и стерильной прокладкой. Оформляют к отпуску. Срок хранения мази 10 дней.
Пенициллиновые мази на одном вазелине готовить не рекоменду ется, так как они малоэффективны из-за плохой всасываемости пенициллина кожей.
Rp.: Benzylpenicillini-natrii 500000 ED
Olei Persicorum 90,0
Cetacei 0,5
Lanolini 10,0
Misce, fiat unguentum Da. Signa. Для смазывания пораженных участков кожи
К расплавленному спермацету добавляют ланолин водный, масло персиковое и смешивают. В ступке растирают пенициллин, затем по частям добавляют основу при перемешивании. Мази на безводной основе выдерживают более длительное хранение (до 4 месяцев), чем мази, приготовленные на основе, содержащей воду (до 1 месяца) при температуре не выше 10 °C. Не рекомендуется растирать антибиотик с маслом из-за ухудшения высвобождения его из мази.
Введение жиров в мази с антибиотиками нежелательно, так как перекисные соединения, содержащиеся в них, могут быть причиной разрушения антибиотиков. Нерациональным также является про писывание в их составе дегтя и ихтиола.
Мази тетрациклиновые глазные (тетрациклиновая 1 %, дитет-рациклиновая 10 % и др.) готовят в асептических условиях на сте рильной основе. Применяют их при лечении трахомы, кератитов, язв роговицы, острых конъюнктивитов и других воспалительных заболеваниях глаз.
Rp.: Unguenti Tetracyclini hydrochloridi 1 % 10,0 Da. Signa. Смазывать края век 2—3 раза в день
В предварительно простерилизованную ступку вносят 0,1 г (100000 ЕД) тетрациклина гидрохлорида, тщательно растирают, а затем по частям добавляют расплавленную полуостывшую основу (до температуры 40 °C). Мазь хранят в прохладном защищенном от света месте.
При лечении кожных заболеваний, например, угревой сыпи, стреп-тостафилодермии, фурункулеза, фолликулитов, экзем, трофических язв, рекомендуется применение 3 % тетрациклиновой мази.
Тетрациклины нередко назначают амбулаторным больным, однако, следует ограничивать их применение беременным женщинам и детям до 8 лет. Это свя зано с возможностью отложения тетрациклина в зубной эмали, развитием ран него кариеса, а также его отрицательного влияния на формирование костного скелета. В этих случаях рекомендуется применение полусинтетических тетра-циклинов с пролонгированным действием: метациклина и диоксицилина.
Официнальные прописи мазей:
Мазь дитетрациклиновая глазная (ВФС 42-248—73)
Состав: Дитетрациклина 1,429 г
Ланолина безводного 40,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г
Мазь окситетрациклиновая глазная (ФС 42-1206—78)
Состав: Окситетрациклина гидрохлорида 1,163 г
Ланолина безводного 40,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г
Мазь хлортетрациклиновая глазная (ВФС 42-26—72)
Состав: хлортетрациклина гидрохлорида 0,566 или 1,112 г
Ланолина безводного 40,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г
Глазная мазь, содержащая хлортетрациклин 5000 или 10000 ЕД в 1,0 г.
Мазь дибиомициновая глазная (ВФС 42-27—72)
Состав: Дибиомицина 1,389 г
Ланолина безводного 40,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г Мазь глазная, содержащая дибиомицина 10000 ЕД в 1,0 г. Мазь олететриновая (ВФС 42-247—73)
Состав: Тетрациклина гидрохлорида 0,71 г
Олеандомицина фосфата 0,43 г
Ланолина безводного 40,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г Мазь тетрациклиновая (ФС 42-3—72)
Состав: Тетрациклина гидрохлорида 3,226 г
Ланолина безводного 20,0 г
Масла персикового 27,0 г
Спермацета 13,0 г
Вазелина медицинского до 100,0 г
Мазь, содержащая тетрациклина гидрохлорида 30000 ЕД в 1,0 г.
Мазь ацеклидиновая 3 или 5 % (ФС 42-828—73)
Состав: Ацеклидина 3,0 или 5,0 г
Ланолина безводного 10,0 г
Вазелина 87,0 или 85,0 г
Мазь флореналя 0,5 % (ФС 42-2095—83)
Состав: Флореналя 0,5 г
Масла вазелинового 1,0 г
Вазелина медицинского («Для глазных мазей») до 100,0 г Мазь неомициновая 0,5 или 2%% (ФС 42-999—75).
Rp.: Neomycini sulfatis 0,782
Lanolini anhydrici 40,0
Vaselini pro oculi ad 100,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Мазь для лечения экземы
Неомицина сульфат тщательно растирают с частью охлажденно го до 40 °С сплава вазелина с ланолином, затем к полученной пульпе в несколько приемов добавляют оставшийся сплав ланолина безвод ного с вазелином. Оформляют к отпуску.
Мазь эритромициновая (ФС 42-1163—78):
Rp.: Erytromycini 1,111
Lanolini anhydrici 40,0
Natrii metabisulfitis 0,01
Vaselini pro oculi ad 100,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Мазь для смазывания воспаленных участков кожи
Мазь с эритромицином, представляющим собой порошок белого цвета без запаха, горького вкуса, малорастворим в воде, легкора створим — в спирте, гигроскопичен. По спектру антимикробного действия близок к пенициллинам, но по сравнению с ними эритроми цин лучше переносится и может применяться при аллергии к пени циллину.
Эритромицин тщательно растирают с 10—12 каплями стерильно го масла вазелинового. Натрия метабисульфит растворяют в несколь ких каплях воды стерильной, эмульгируют охлажденным сплавом ланолина с вазелином и полученную эмульсию в несколько приемов при тщательном растирании добавляют к суспензии эритромицина. Мазь содержит эритромицина 10000 ЕД в 1,0 г мази.
Мазь амфотерицина (ВФС 42-545—76)
Rp.: Amphotericini 4,3
Olei Vaselini 20,0
Tweeni-80 1,0
Vaselini pro oculi ad 100,0 Misce, fiat unguentum Da. Signa. Смазывать кожу век
Мазь с амфотерицином, представляющим собой порошок жел того или желто-оранжевого цвета, практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен. Чувствителен к свету и высокой темпера туре. Антибиотик эффективен в отношении многих патогенных гри бов. Применяется внутривенно, ингаляционно и местно (в виде мази). При введении в желудочно-кишечный тракт практически не всасы вается. При внутривенном введении весьма эффективен, но из-за токсичности должен применяться только по показаниям врача при точном соблюдении дозировки.
При растворении амфотерицина в воде или в 5 %-ном растворе глюкозы образуется коллоидный раствор.
Амфотерицин растирают с 2—2,5 г масла вазелинового, после чего в несколько приемов при тщательном растирании добавляют охлаж денный сплав вазелина, твина-80 и оставшееся количество масла вазелинового до получения однородной массы.
Мазь содержит амфотерицина В 30000 ЕД в 1,0 г.
Левориновая мазь (ФС 42-1144—78)
Rp.: Levorini 2,15
Lanolini anhydrici 10,0
Olei Vaselini 5,0
Vaselini pro oculi ad 100,0 Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на очаги поражения кожи
Мазь, содержащая леворин, представляющий собой темно-жел тый порошок без запаха и вкуса, гигроскопичен. Легко разрушает ся в кислой и щелочной средах. Практически нерастворим в воде и спирте. Леворин применяют в виде мази при межпальцевых эрозиях и поражениях кожи, вызванных дрожжеподобными грибами, сма зывают пораженные места 1—2 раза в день в течение 10—15 дней. Мазь содержит леворина 500000 ЕД в 1,0 г.
По данному рецепту леворин тщательно растирают с 20 каплями масла вазелинового и к полученной смеси в несколько приемов до бавляют охлажденный сплав ланолина безводного с вазелином и мас лом вазелиновым.
Суппозитории. В практической медицине назначение антибио тиков в виде суппозиториев имеет большое значение.
Скорость всасывания антибиотиков зависит от природы основы, в качестве которой обычно используются масло какао, воск и различ ные поверхностно-активные вещества. В последнее время в качестве суппозиторных основ предложено использовать гидрогенизированные растительные масла. Приготовляют суппозитории выкатыванием или прессованием, так как нагревание применять нельзя.
Суппозитории с пенициллином. Пенициллин растирают с неболь шим количеством молочного сахара и в виде тонкого порошка вво дят в суппозиторную основу. Содержание пенициллина в одном рек тальном суппозитории от 100000 до 500000 ЕД. При хранении в прохладном месте активность готовых суппозиториев может сохра няться 2 месяца. Иногда для ускорения действия пенициллина его растворяют в растворе натрия цитрата (1:1000) и смешивают с суп-позиторной основой. Устойчивость таких суппозиториев не более 10 дней.
Суппозитории с тетрациклином. Чаще всего для этой цели при меняют тетрациклина гидрохлорид, что обусловлено менее выражен ным местным раздражающим действием этого антибиотика. Обычно взрослым назначают суппозитории, содержащие по 0,3 г (300000 ЕД) тетрациклина.
Rp.: Tetracyclini hydrochloridi 0,3
Olei Cacao q.s.
Misce, fiat suppositorium Da tales doses № 6 Signa. По 1 свече 3 раза в день
В стерильную ступку помещают 1,8 г тетрациклина гидрохлори да, тщательно растирают (без растворения в воде) и при перемеши вании по частям добавляют 16,2 г измельченного масла какао. Уми нают до получения однородной пластичной массы, из которой выкатывают 6 суппозиториев, и оформляют к отпуску.
СТРУКТУРНО-ЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ТЕХНОЛОГИИ И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С АНТИБИОТИКАМИ
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С АНТИБИОТИКАМИ
Лекарственные формы с антибиотиками оценивают так же, как и другие лекарственные формы, то есть проверяют правильность до кументации, упаковку (укупорку); органолептический контроль (цвет, запах, наличие осадка); отсутствие механических примесей (жид кие лекарства), отклонение в объеме или массе, однородность сме шивания (порошки, мази), температуру плавления, время полной деформации (суппозитории).
Хранение лекарственных форм с антибиотиками основывается, прежде всего, на физико-химических свойствах каждого антибиоти ка в отдельности. Так, например, водные растворы полимиксина М сульфата хранят в течение 7 дней при температуре 4—10 °C. Грами цидин в водном растворе хранится не более 3 дней, в то время как в спиртовых и жировых растворах он не инактивируется долгое время.
Общим требованием к хранению лекарственных форм с антибио тиками является температура в условиях холодильника, защищен ное от света место, рН среды. В буферном растворе с рН = 6,5 устойчивость солей бензилпенициллина повышается до 15—20 дней при температуре до +5 °C.
Лекарства с антибиотиками отпускают в стерильной посуде, мак симально исключающей попадание микрофлоры, оформляют этикет ками «Приготовлено асептически», «Хранить в прохладном месте».
Структурно-логическая схема технологии и контроля качества лекарственных форм с антибиотиками представлена на схеме 19.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ФОРМ С АНТИБИОТИКАМИ
В целях совершенствования лекарственных форм с антибиотика ми общим мероприятием является: обязательное наличие асепти ческого блока, подвергающегося бактерицидному облучению с помо щью бактерицидных экранированных и неэкранированных ламп; наличие определенного ассортимента средств малой механизации, необходимых для получения стерильных мазевых основ, фильтра ции, фасовки и укупорки.
Для водных растворов антибиотиков должны быть подобраны со ответствующие буферные растворы, обусловливающие оптимальное рН в каждом конкретном случае. По данным литературы, необходи мо в ряде случаев исключать стадию фильтрования растворов с анти биотиками, сопровождающуюся сильным адсорбционным эффектом.
Глава 28
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ И НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ
К детским лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, разрешенные к применению в детской практике в соот ветствующих возрасту дозах и лекарственных формах, обеспечива ющих терапевтический эффект и удобство применения.
Анатомо-физиологические особенности детского организма требуют создания лекарственных форм, обладающих высокой биодоступностью, фармако-терапевтической эффективностью и ми нимальным побочным эффектом.
Организм женщины в период беременности и детский организм имеют специфические особенности, которые определяют их особую чувствительность к лекарственным средствам и своеобразную реакцию организма на их введение, результатом чего является развитие ток сических или нежелательных побочных явлений. Поэтому только пра вильный научно обоснованный подход к назначению и применению лекарственных средств может обеспечить высокое качество лекар ственной терапии матерей и детей, что, в свою очередь, будет способ ствовать рождению и дальнейшему развитию здорового потомства.
Лекарственная терапия в детском возрасте существенным обра зом отличается от лечения взрослых не только в количественном, но и в качественном отношении.
Различают следующие периоды детства: период новорожденнос-ти (первые 28 дней жизни), грудной (до 1—1,5 лет), дошкольный (до 7 лет), школьный (до 17 лет).
В детском возрасте лекарственная терапия должна учитывать все анатомо-физиологические особенности организма, определяющие его реакцию на введение лекарственных препаратов. Организм ребенка, особенно в раннем возрасте, характеризуется малой массой при боль шой поверхности тела, большим объемом внеклеточной жидкости, свое образным связыванием белков с лекарственными веществами, незре лостью и недостаточностью ферментных систем, метаболизирующих лекарства в крови, незрелостью регуляторных механизмов (нервной системы, дыхательного центра, центра терморегуляции и т. д.).
Среди прочих физиологических факторов, которые оказывают су щественное влияние на фармакокинетику лекарственных веществ, имеет большое значение возраст детей.
Для н о в о р о ж д е н н ы х детей характерно быстрое проникно вение лекарственных препаратов в органы и ткани, а повышенная
проницаемость слизистой органов пищеварения может усилить и ускорить всасывание лекарственных веществ в желудочно-кишеч ном тракте. Кроме того, побочные явления могут быть обусловлены недостаточным выделением и обезвреживанием токсических веществ почками (выделительная способность которых у новорожденных детей на 50 % ниже, чем у взрослых). Ввиду функциональной незрелости новорожденного надо избегать назначения лекарственных веществ, обладающих ингибирующим действием или вызывающих пораже ние дыхательного центра.
Не рекомендуется назначать новорожденным салицилаты, тетра-циклины, канамицин, неомицин, полимиксин, препараты группы морфина, фенацетин, антипирин, индометацин и др.
Из-за повышенной кожной проницаемости следует с осторож ностью применять ментол, калия перманганат, анестезин, деготь. Не рекомендуется применять кислоту борную как малоэффективный антисептик, обладающий токсическим действием.
Лекарственные препараты, имеющие возрастные ограничения при назначении детям и назначаемые с осторожностью, приведены в
табл. 36, 37.
|
1 |
2 |
|
Иода спиртовой раствор (внутрь) |
До 5 лет |
|
Калия арсенита раствор (Фаулеров раствор мышьяка) |
До 2 лет |
|
Кальция глюконат |
Внутримышечно |
|
Каметон |
До 5 лет |
|
Камфомен |
До 5 лет |
|
Канамицин |
Новорожденным и недоношенным детям назначают только по жизненным показа ниям |
|
Кислота налидиксовая (неграм, невиграмон) |
До 2 лет |
|
Кислота оксолиниевая (грамурин) |
До 2 лет |
|
Кодеин |
До 2 лет |
|
Кодеина фосфат |
До 6 месяцев |
|
Корень ревеня (порошок) |
До 1 года |
|
Кофеин |
До 2 лет |
|
Кромолин-натрия (интал) |
До 5 лет |
|
Леводопа |
До 12 лет |
|
Мадопар |
До 12 лет |
|
Мазиндол (теренак) |
До 12 лет |
|
Мазь «Дермазин» |
Новорожденным и недоношенным |
|
Ментол в каплях для носа |
Раннего возраста |
|
Морфина гидрохлорид |
До 2 лет |
|
Мышьяка препараты |
До 2 лет |
|
Наком |
До 12 лет |
|
Напросин (напроксен) |
До 16 лет |
|
Нафтизин |
Грудного возраста |
|
Омнопон |
До 2 лет |
|
Пирроксан |
До 6 месяцев |
|
Пирацетам (в гранулах) |
До 1 года |
|
Пластырь эпилиновый |
До 1 года |
|
Потесептил |
Недоношенным и новорожденным |
|
Празозин |
До 12 лет |
|
Промедол |
До 2 лет |
|
Псоберан |
До 5 лет |
|
Псорален |
До 5 лет |
|
Ранисан (ранитидин) |
До 14 лет |
|
Реопирин |
До 7 лет, после 7 лет — в чрезвычайных случаях в стационаре |
|
Рифампицин (бенемицин) |
Грудного возраста |
|
Стрихнина нитрат |
До 2 лет |
Особое внимание следует уделять применению лекарственных средств недоношенным детям, у которых адаптация к самостоятель ной жизни длится гораздо дольше.
Период г р у д н о г о возраста характеризуется быстрым ростом, прибавлением массы ребенка, а также интенсивным водным обменом. В этот период надо особенно осторожно применять лекарственные пре параты детям в возрасте до 3 месяцев жизни. Важно правильно опре делять дозировку. Целесообразно использовать лекарственные сред ства в диапазоне минимальных и средних терапевтических доз и по возможности короткими курсами. У детей первых трех месяцев жизни доза лекарственных веществ должна составлять 1/3 или 1/2 дозы де тей старше 3 месяцев жизни. Дозу подбирают строго индивидуально.
В дошкольный и школьный периоды важно правиль но выбрать способ введения и лекарственную форму с учетом массы и возраста ребенка, характера заболевания и физико-химических свойств лекарственных веществ. В раннем возрасте у детей часто используется инъекционное введение лекарственных препаратов, преимущество которого — быстрота наступления терапевтического эффекта, полнота всасывания лекарственных веществ, возможность регулирования содержания лекарственного вещества в кровяном русле. Однако этот метод имеет серьезные недостатки: травматичес кий (болевой) фактор, повреждение нервно-мышечного аппарата, высокие концентрации лекарственных средств, способные вызвать интоксикацию при быстром введении препарата. Исходя из этого предпочитают пероральный прием лекарств, за исключением случа ев, когда у ребенка резко выраженная рвота и отсутствует аппетит. Для детей до 5 лет лучше использовать жидкие лекарственные фор мы. При пероральном приеме важное значение имеет вкус и запах лекарственного препарата. Горькое, кислое, соленое, неприятное на вид и запах лекарство вызывает у детей отрицательные эмоции, ко торые могут резко снизить терапевтическое действие лекарственных средств. Поэтому детские лекарственные формы должны быть кор ригированными. Необходимо помнить, что чрезмерное и неразбор чивое добавление корригентов может привести к снижению терапев тической активности детских лекарственных препаратов, что особенно опасно при лечении сульфаниламидами и антибиотиками.
В последние годы широко используется ректальное назначение лекарственных препаратов, что снимает проблему вкуса и запаха, а также способствует уменьшению побочных действий и особенно аллергических реакций. Перед ректальным введением лекарственных препаратов рекомендуется сделать очистительную клизму.
При назначении лекарственных средств детям необходимо при держиваться следующих рекомендаций:
- Проводить тщательное предварительное анамнестическое или, при необходимости, специальное обследование ребенка и матери с целью выяснения повышенной чувствительности или непереноси мости к назначенному лекарственному средству.
- Обязательно учитывать состояние и изменение функций жиз ненно важных органов и систем (печени, почек, системы крови, же лудочно-кишечного тракта), имеющих большое значение в биотранс формации лекарственных веществ.
Антибактериальные средства, особенно антибиотики и сульфа ниламиды, наиболее часто вызывающие побочные эффекты, необхо димо назначать с учетом этиологии болезни, вида и свойств микро организмов, а также их чувствительности к лекарственным средствам.
Назначать оптимальные дозы лекарственных средств, избегая (по возможности) инъекционного способа введения.
Не допускать усиленной лекарственной терапии при легких формах заболеваний, применять лекарственные препараты по воз можности короткими курсами.
Не использовать одновременно несколько веществ с одинако вым механизмом действия.
Применять метод «прикрытия» побочного действия лекарствен ных средств другими лекарственными веществами, например: исполь зование леворина и нистатина для профилактики кандидоза.
В табл. 38 приводятся особенности применения некоторых ле карственных средств при лечении детей и беременных женщин.
ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ, КОНТРОЛЯ, ХРАНЕНИЯ И ОТПУСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ДЛЯ ДЕТЕЙ
Лекарственные препараты для новорожденных детей выписыва ются на бланках рецептов с обозначением «Для новорожденных» и указанием точного возраста ребенка и массы.
При приеме рецепта необходимо проверять дозы ядовитых и силь нодействующих веществ, а также совместимость прописанных ин гредиентов, учитывая рациональность сочетания антибиотиков, суль фаниламидов и других лекарственных веществ.
Дозы ядовитых и сильнодействующих веществ, прописанные в суппозиториях и клизмах, сравнивают с дозами для перорального приема.
Подготовка персонала, помещений, оборудования, флаконов, вспо могательных материалов и условия приготовления лекарственных форм для новорожденных должны отвечать требованиям, изложен ным в приказе Минздрава Украины № 139 от 14.06.93 г.
Приготовление, контроль качества, хранение и использование ле карственных препаратов для детей в аптеках и лечебно-профилак тических учреждениях осуществляется в соответствии с требовани ями ГФУ, действующих приказов и инструкций. НИИФ России разработаны методические указания, а ГНЦЛС Украины — требова ния к детским лекарственным формам.
Все лекарственные формы для новорожденных должны быть сте рильными независимо от указания врача, прописавшего лекарство. Растворы лекарственных веществ для внутреннего применения для детских стационаров и детей первого года жизни по индивидуаль ным рецептам также должны быть стерильными.
Растворы для внутреннего применения приготавливают массо-объемным способом без добавления стабилизаторов или консерван тов. В качестве корригентов используют фруктовые сиропы: вишне вый, лимонный, малиновый, черносмородиновый и др. С помощью
Особенности применения некоторых препаратов при лечении детей и беременных женщин
Наименование
Примечание
12
Адиурекрин
Аммифурин
Ацетилцистеин (бронхолизин)
Барбитураты
Бероксан
Бициллины Бутадион
Вальпроат натрия
Галоперидол
Гемофер
Гентамицина сульфат
Дипиридамол (курантил)
Дитилин
Имизин (мелипрамин)
Иода спиртовой раствор
Кальция глюконат
Возможно раздражение слизистых глаз и ротовой полости. Не назначают одновременно с примахином и хиноцидом или незадолго до применения этих препаратов
После еды, запивая молоком, за 2 часа до ультрафиолетового облучения
Не смешивают с растворами антибиотиков и протеолитических ферментов (инактивация). Фиолетово-розовая окраска раство ра после вскрытия ампул не препятствует его применению. Пользоваться раствором (из ампул) для ингаляции можно в течение 48 часов после вскрытия
При обезболивании родов учитывают легкую проницаемость через плацентарный барьер. Могут переходить в молоко ма тери
Во время лечения рекомендуется носить в дневные часы свето защитные очки, строго соблюдать предписанный режим облу чения
Только внутримышечно; возможны аллергические реакции
Применяют во время или после еды, ограничивают введение натрия хлорида во избежание задержки воды и развития оте ков. Задерживает выделение из организма морфина, ПАСКа, пенициллина, пероральных антикоагулянтов и антидиабети ческих препаратов, способствует их кумуляции
Проходит через плацентарный барьер и в молоко кормящей матери. Недопустимо при лечении употребление спиртных на питков
Соблюдают осторожность при комбинировании со снотворны ми или анальгетиками
Принимают за 15 минут до еды (разводят в молоке или воде)
Нельзя сочетать с антибиотиками, оказывающими ото- или нефротоксическое действие
Внутрь принимают натощак — за 1 час до еды, не смешивают в одном шприце с другими препаратами (возможно выпадение осадка), при парентеральном введении не допускается попада ние раствора под кожу (раздражение тканей)
Не смешивают с растворами барбитуратов (образуется осадок) и с кровью (гемолиз); проходит через плацентарный барьер; не допускается замерзание
Не назначают одновременно с ингибиторами МАО или непо средственно после их приема, можно назначать через 1—2 не дели после их отмены; не назначают одновременно с препара тами щитовидной железы; повышает готовность к судорож ным реакциям
Принимают после еды, на молоке
Вводят внутривенно медленно (в течение 2—3 минут), ампулу перед введением подогревают до температуры тела; шприц не должен содержать остатков спирта
Канамицин
Катамин (калипсол)
Кетотифен
Кислота ацетилсалици ловая (аспирин)
Кислота
налидиксовая
(неграм)
Кислота
этакриновая
(урегит)
Кобамид
Леводопа
Левомицетин
Левомицетина стеарат
Линкомицина гидрохлорид
Мазиндол (теренак)
Метиландрос-тендиол
Метионин Метоклопрамид
(церукал)
Метронидазол (трихопол)
Мономицин
Нельзя одновременно сочетать со стрептомицином, левомице-тином, неомицином, флоримицином, фуросемидом и другими диуретиками
Нельзя смешивать с барбитуратами (выпадение осадка)
Применять утром и вечером во время еды; не назначают одно временно с пероральными антидиабетическими и другими пре паратами, которые могут вызвать тромбоцитопению; усилива ет действие снотворных, седативных препаратов и алкоголя
Применяют только после еды; таблетки тщательно измельчают и запивают большим количеством жидкости (лучше молоком). Для уменьшения раздражающего действия применяют мине ральные щелочные воды или раствор натрия гидрокарбоната. Могут наблюдаться аллергические реакции
Не применяют одновременно с нитрофуранами (уменьшение антибактериального эффекта)
Лечение должно проводиться на фоне диеты, богатой калием
Применяют за 30 минут до еды, растворяют таблетки (без обо лочки) в 5%-ном растворе глюкозы или кипяченой воде (25— 50 мл)
Не применяют витамин В6 (блокирует действие). Противо показан одновременно с ингибиторами МАО (применять не обходимо через 14 дней)
Внутрь за 20—30 минут до еды. При упорной рвоте назначают в виде свечей, но дозы при этом увеличивают в 1,5 раза. Про тивопоказан с сульфаниламидами, производными пиразолона, цитостатиками
Дозы увеличивают в 2 раза по сравнению с левомицетином. Детям 2—3 лет назначают вместе с кашей или молочной смесью
За 1—2 часа до или после еды (в присутствии пищи не усваи вается). Парентерально не следует вводить с миорелаксантами
Применяют во время еды. Не назначают одновременно с ингибиторами МАО
Таблетки применяют сублингвально. Одновременно назначают пищу, богатую белками
Применяют за 1/2—1 час до еды. Детям дают в смеси с сиро пом или киселем. При рвоте препарат отменяют
Таблетки глотают не разжевывая; запивают небольшим количеством воды
Таблетки проглатывают не разжевывая. Нельзя применять алкогольные напитки. Противопоказан при беременности и в период кормления грудью
Абсолютно противопоказано парентеральное применение со стрептомицином, дегидрострептомицином, канамицином и дру гими ототоксическими антибиотиками. Перерыв между кур сами приема этих антибиотиков должен быть не менее 14 дней
12
Морфина гидрохлорид
Натрия салицилат
Нитразепам
(эуноктин,
неозепам)
Панкреатин Пасомицин
Пентазоцин (лексир, фортал)
Пиразидол
Полимиксина М сульфат
Промедол
Проспидин
Ретаболил
Рифампицин
Сизимицина сульфат
Синтомицин Стрептодеказа
Сульфаниламиды
Теофедрин (таблетки)
Теофиллин
Проходит через плацентарный барьер, может вызвать угнете ние дыхания новорожденного
Применяют после еды. Таблетки измельчают перед приемом. Внутривенно вводится медленно
Усиливает действие анальгетиков и нейротропных препаратов, применяемых совместно. Не допускается прием алкоголя
Назначают перед едой, запивают боржоми или водой с натрия гидрокарбонатом
Не назначают с канамицином, флоримицином, мономицином и другими антибиотиками, обладающими ото- и нефротоксич-ностью. Применяют внутримышечно
С осторожностью назначают больным, получившим большие дозы наркотических анальгетиков. Не вводят в одном шприце с барбитуратами. Детям до 1 года удобнее вводить препарат парентерально
Не назначают одновременно с ингибиторами МАО или непо средственно после их приема; можно назначать через 1—2 не дели после отмены ингибиторов МАО
Недопустимо совместное применение с курареподобными и курарепотенцирующими средствами, а также стрептомицином, левомицетином, канамицином, гентамицином. При примене нии препарат растворяют в 30—100 мл 5—10%-ного раствора глюкозы
Возможно развитие привыкания (ослабление действия) и бо лезненного пристрастия
При в/в введении больные должны находиться в положении лежа и оставаться так не менее 30 минут
В случае выпадения осадка следует ампулу (без вскрытия) по догреть в горячей воде до полного растворения. Применяют только совершенно прозрачным (в/м)
Применяют натощак за 30 минут — 1 час до еды, уменьшает активность непрямых антикоагулянтов. Окрашивает мочу, мок роту, слезную жидкость в красный цвет
Для в/в капельного введения детям добавляют к разовой дозе препарата 30—50 мл 5%-ного раствора глюкозы, скорость вве дения детям 8—10 капель в минуту
Только наружно
Пролонгированный препарат (активный 48—72 часа). Повтор ное введение допустимо не раньше, чем через 3 месяца. При применении возможны аллергические реакции. Содержимое флакона растворяют в 10—20 мл изотонического раствора на трия хлорида
Запивают обильным щелочным питьем; проникает через пла центарный барьер
Применяют утром или днем во избежание нарушения ночного сна
Не рекомендуется применять длительно (побочные явления со стороны центральной нервной системы)
12
Тетрамицин
Тетрациклины
Тиамина бромид (хлорид)
Тиопентал-натрий
Тиоридазин (сонапакс)
Тобрамицин (обрацин)
Фенилин
Фузидин-натрий
Фурадонин
Хинин
Цефазолин
Цианокобаламин (витамин В12)
Ципрогептадин (перитол)
Эметина гидрохлорид
Не применяют с молочными продуктами, анацидами, препа ратами, содержащими соли алюминия, магния, кальция, и пре паратами железа
Легко проникают через плацентарный барьер. Не следует при нимать внутрь с молоком и молочными продуктами, антаци-дами, содержащими соли алюминия, кальция, магния и пре параты железа
Нельзя вводить в одном шприце с витаминами В6 и В12, а так же с пенициллином, стрептомицином и никотиновой кислотой
Не смешивают с дитилином, пентамином, аминазином, дипра-зидом (выпадает осадок). Для наркоза у ослабленных детей применяют 1%-ный раствор (абсолютно прозрачный), готовя щийся перед применением на стерильной воде для инъекций. Вводят в вену медленно (во избежание коллапса)
Соблюдать осторожность при комбинированном применении препарата со снотворными и анальгетиками, особенно опиата ми (резкое усиление их действия)
Не сочетают со стрептомицином, другими антибиотиками — аминогликозидами, не сочетают также с сильными диурети ками
Возможно окрашивание ладоней в оранжевый цвет и мочи — в розовый. Возможны аллергические реакции
Детям до года можно давать в виде суспензии на сахарном сиропе. Для уменьшения побочных явлений применяют с жид кой пищей и молоком. Внутримышечные инъекции противо показаны (возможны некрозы)
Не назначают с неграмом (уменьшается антибактериальный эффект). При применении внутрь рекомендуется запивать пре парат большим количеством жидкости
Детям не назначают в виде инъекций (возможны некрозы). Внутривенно вводят очень медленно, предварительно подогре вая раствор до +35 °С
Проникает через плацентарный барьер; возможны аллергичес кие реакции
Не вводят в одном шприце с витаминами В1 и В6; плохо всасы вается при приеме внутрь. При назначении с фолиевой кисло той всасывание улучшается
Во время лечения нельзя употреблять спиртные напитки
Повторение цикла лечения допустимо не ранее чем через 7—10 суток (кумуляция)
сиропов черной смородины и вишневого корригируют неприятный горький вкус бромидов, сульфатов и некоторых органических веществ. Соленый вкус корригируют этими же сиропами с добавлением кис лоты лимонной. Очень сладкий вкус исправляют добавлением цит русовых, кислоты лимонной, клюквенных экстрактов. Широкое при менение в детской практике находят: мед (см. с. 13) как в качестве корригента, так и фармакологически активного средства; глицерам, получаемый из корней солодки голой, в сочетании с другими веще ствами; эфирные масла (мятное, лимонное, апельсиновое, анисовое) и фруктовые эссенции (яблочная, грушевая, абрикосовая и др.).
Растворы фильтруют, разливают во флаконы из нейтрального стек ла, укупоривают резиновыми пробками и металлическими колпач ками «под обкатку». Стерилизуют насыщенным водяным паром под давлением при температуре 120 °С. Стерилизация текучим паром при 100 °С допускается только в том случае, когда в действующей НТД этот метод указан как единственно возможный. Термолабильные вещества добавляют в лекарственные формы асептически, а раство ры подвергают бактериальной фильтрации.
5, 10 и 25 %-ные растворы глюкозы для внутреннего применения готовят независимо от концентрации без стабилизатора, без учета влажности вещества, стерилизуют при 120 °С 8 минут.
Фасовку растворов для внутреннего применения новорожденным и грудным детям проводят в объеме не более 100 мл в индивидуаль ной упаковке. Они хранятся в отделении в соответствии с установ ленными сроками годности (табл. 39).
Для жидких детских лекарственных форм внутреннего примене ния в банках и флаконах с сиропами, суспензиями и растворами предусматривается комплектация их дозирующими ложечками, крышками с мерными стаканчиками или капельницами.
Растворы для наружного применения, содержащие термолабиль ные вещества, готовят на воде стерильной очищенной и разливают в асептических условиях в стерильные флаконы (растворы калия перманганата 5 %-ный, колларгола 2 %-ный и перекиси водорода 3 %-ный). Сроки годности растворов калия перманганата и переки си водорода — 15, а колларгола — 30 суток. Растворы термо стабильных веществ (этакридина лактата 0,1 %-ный, фурациллина 0,02 %-ный на изотоническом растворе натрия хлорида, натрия тет-рабората 10 %-ный на глицерине) стерилизуют в автоклаве при тем пературе 120 °С в течение 8 минут.
Для проведения профилактики бленореи у новорожденных детей разрешается вместо 2 %-ного раствора серебра нитрата применение ра створа сульфацил-натрия 30 %-ного заводского производства в тюби ках-капельницах (срок годности — 2 года) и во флаконах (срок год ности — 1 год 6 месяцев) или должен применяться 30 %-ный раствор сульфацил-натрия, который готовится по прописи (см. «Глазные кап ли»). Профилактика проводится путем закапывания в глаз 1 капли 30 %-ного раствора сульфацил-натрия немедленно после рождения ре бенка и через 2 часа после рождения.
Фасовку лекарственных форм для наружного применения произ водят в количестве не более 30 мл для индивидуального пользования.
Вскрытие и разлив растворов в отделениях лечебно-профилакти ческих учреждений должны осуществляться в стерильные флаконы в асептических условиях и использоваться немедленно. Хранение вскрытых флаконов с остатками питьевых растворов и лекарствен ных форм наружного применения категорически запрещается.
По амбулаторным рецептам растворы для новорожденных детей отпускаются из аптек в объеме не более 100 мл. После вскрытия
Сроки годности и условия стерилизации растворов внутреннего употребления для новорожденных детей (во флаконах и бутылках, герметично укупоренных резиновыми пробками под обкатку)
|
Срок |
Условия |
|||||
|
Наименование |
годности |
стерилизации |
||||
|
раствора |
в сутках |
Хранение |
Примечание |
|||
|
при темпе ратуре не выше 25 °С |
||||||
|
и концентрация |
темпе- |
вре- |
||||
|
ратура, |
мя, |
|||||
|
°С |
мин |
|||||
|
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
|
Вода очищенная |
30 |
120 |
8 |
|||
|
Растворы глюкозы |
30 |
120 |
8 |
Готовят без стабилиза- |
||
|
5, 10, 25 % -ные |
тора |
|||||
|
Раствор глюкозы |
5 |
В за- |
100 |
30 |
Готовят на свежепро- |
|
|
5 % -ный 100 мл |
щищен- |
кипяченной воде очи- |
||||
|
кислоты аскорби- |
ном от |
щенной . При фасовке |
||||
|
новой 1,0 г |
света месте |
флаконы заполняются доверху |
||||
|
Раствор глюкозы |
30 |
В за- |
120 |
8 |
||
|
10 или 20 %-ный |
щищен- |
|||||
|
100 мл |
ном от |
|||||
|
кислоты |
света |
|||||
|
глютаминовой 1,0 г |
месте |
|||||
|
Раствор дибазола |
30 |
120 |
8 |
|||
|
0,01 % -ный |
||||||
|
Раствор димедрола |
30 |
В за- |
120 |
8 |
Раствор следует испо- |
|
|
0,02 %-ный |
щищен-ном от света месте |
льзовать только в кон центрации 0,02% и фа совке по 10 мл. В усло виях родильного дома следует воздержаться от применения раство ров димедрола, учиты вая его выраженное седативное действие, угнетающее влияние на ЦНС и возможность интоксикации |
||||
|
Раствор калия |
30 |
120 |
8 |
|||
|
ацетата 0,5 %-ный |
||||||
|
Раствор калия |
30 |
В за- |
120 |
8 |
Фасовка раствора не |
|
|
йодида 0,5 %-ный |
щищен-ном от света месте |
должна превышать 20 мл |
||||
|
Раствор кальция |
30 |
120 |
8 |
Готовят с учетом фак- |
||
|
лактата 3 или |
тического содержания |
|||||
|
5 % -ный |
влаги в препарате |
|||||
|
Раствор кальция |
7 |
120 |
8 |
Растворяют в горячей |
||
|
глюконата 1 — |
воде |
|||||
|
3 или 5 % -ный |
||||||
|
Раствор кальция |
30 |
120 |
8 |
Для приготовления ра- |
||
|
хлорида 3 % -ный |
створов целесообразно использовать 10—5% концентрат |
|||||
|
Раствор кислоты |
5 |
В за- |
100 |
30 |
Готовят на свежепро- |
|
|
аскорбиновой |
щищен- |
кипяченной воде очи- |
||||
|
1 % -ный |
ном от света месте |
щенной. При фасовке флаконов заполняют доверху |
||||
|
12 3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
||
|
13 |
Раствор кислоты никотиновой 0,05 %-ный |
30 |
В защи щенном от света месте |
120 |
8 |
|
|
14 |
Раствор кислоты хлористоводород ной 1 % -ный |
30 |
120 |
8 |
При приготовлении используют разбавлен ную кислоту хлористо-водород-ную (8,2—8,4 %) ГФ Х, ст. 18, при нимая ее за 100 % |
|
|
15 |
Раствор натрия хлорида 0,9 %-ный |
30 |
120 |
8 |
||
|
16 |
Раствор натрия бромида 1 %-ный |
30 |
В защи щенном от света месте |
120 |
8 |
|
|
17 |
Раствор пиридок-сина гидрохлорида 0,2 %-ный |
30 |
120 |
8 |
||
|
18 |
Раствор эуфиллина 0,05 или 0,5 %-ный |
15 |
120 |
8 |
растворы должны быть использованы в течение 2 суток при условии хранения их в холодильнике, о чем фармацевт делает отметку на эти кетке.
Масляные растворы. Для обработки кожных покровов новорож денных детей или приготовления масляных растворов используются масла персиковое, оливковое, подсолнечное и вазелиновое. Отпуска ются они в фасовке не более 30,0 г для одноразового использования. Кислотное число жирных масел должно быть не выше 2,5. Стерили зуют их при температуре 180 °С в течение 30 минут во флаконах для крови вместимостью 50 мл, герметично укупоренных резиновыми пробками марки ИР-21 под обкатку. Использование пробок марки 25П (красного цвета) не рекомендуется. Хранятся такие масла 30 суток (при комнатной температуре).
Порошки для внутреннего применения готовят в асептических условиях в соответствии с требованиями фармакопеи.
Присыпки готовят путем измельчения порошков с последующей их стерилизацией. Для приготовления присыпок с термостабильны ми веществами (цинка оксид, тальк, глина белая и др.) их стерили зуют. Термолабильные вещества добавляют асептически. Флаконы с присыпкой ксероформа по 10,0 г стерилизуют в воздушных стери лизаторах в открытых биксах, затем в асептических условиях уку поривают стерильными пробками и хранят в течение 15 суток.
Мази. При приготовлении мазей для детей, если нет других ука заний в рецепте, используют стерильную глазную основу, состоя щую из смеси 10 частей ланолина безводного и 90 частей вазелина «Для глазных мазей». Например, мази с танином 1 и 5 % готовят в асептических условиях, растворяя танин в минимальном количе стве воды стерильной и смешивая со стерильной глазной основой.
Суппозитории. В качестве основы для приготовления детских суп позиториев обычно применяют те же вспомогательные вещества, что и для взрослых: природные и нейтральные полусинтетические и син тетические жировые основы. Полиэтиленоксидные и желатино-гли-цериновые основы вследствие их прижигающего действия (погло щают влагу слизистой оболочки прямой кишки, сушат и вызыва ют перемещение жидкости из тканей в просвет кишки) применять не рекомендуется.
Растворы для инъекций. Приготовление растворов для инъекций для новорожденных детей осуществляется в соответствии с требо ваниями ГФУ, а также действующими приказами и инструкциями Минздрава Украины.
Контроль качества лекарств. Все лекарственные формы, при готавливаемые для детей, особенно для новорожденных, подверга ются полному химическому контролю.
При отсутствии в штате аптеки провизора-аналитика заведующий аптекой обязан обеспечить проведение полного химического конт роля всех жидких лекарственных форм для внутренного употреб ления, предназначенных для новорожденных детей. При отсутствии методик количественного анализа они должны быть проверены ка чественным анализом. Как исключение допускается приготовление сложных по составу, не имеющих методик качественного и количе ственного анализа лекарственных форм, для новорожденных в при сутствии провизора-аналитика или провизора-технолога «под наблю дением».
При контроле лекарственных форм для детей особое внимание обращают на лекарственные формы, применяемые в глазной прак тике, содержащие наркотические и ядовитые вещества, а также рас творы для лечебных клизм. При отпуске лекарств для детей обра щают внимание родителей на время и особенности их приема, а также условия хранения.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ДЕТЕЙ
С целью совершенствования детских лекарственных форм необ ходимо расширять научно-исследовательскую работу по созданию новых лекарственных средств для детей, увеличивать ассортимент высокоэффективных вспомогательных веществ (солюбилизаторов, корригирующих веществ, основ для суппозиториев), разрабатывать специальные виды упаковок для детских лекарственных форм (крыш ки для флаконов, которые трудно открыть, упаковки для однора зового приема, что дают возможность не нарушать герметичность и сохранять стерильность препарата на протяжении всего срока пользования им).
Усилия научных и производственных учреждений должны быть направлены на создание лекарств, удобных в использовании, мини мально травмирующих психику ребенка, имеющих приятный вкус, запах, привлекательный внешний вид и в то же время обеспечиваю щих максимальный терапевтический эффект с минимумом побоч-
ных действий, отвечающих требованиям, которые предъявляются к детским лекарственным формам.
Необходимо разрабатывать твердые лекарственные формы для де тей в нескольких дозировках. Они должны иметь обтекаемую форму и покрываться скользкими оболочками. Допускается нанесение раз деляющих черточек, которые облегчают дробление лекарственной формы на части.
Растворы для инъекций в ампулах и флаконах должны также иметь несколько дозировок с тем, чтобы обеспечить удобство при пользовании ими и уменьшить потери использованных лекарствен ных средств.
Современные достижения педиатрии, фармацевтической техно логии и биофармации позволяют на высоком научном уровне ре шать вопросы, связанные с разработкой детских лекарственных форм.
РАЗДЕЛ 5
ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ И НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Глава 29
ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ СЛУЧАИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ
Одним из важных факторов проявления лечебного действия лекар ственных препаратов является совместимость веществ в прописанной лекарственной форме. Однако бывают случаи, когда ингредиенты, вхо дящие в состав лекарственного препарата, при взаимодействии обра зуют новые вещества.
Иногда такое взаимодействие не нарушает терапевтического дей ствия лекарственного препарата, так как образующиеся вещества обладают теми же терапевтическими свойствами, что и исходные. Например, пилюли Шерешевского, в которых свободный йод всту пает во взаимодействие с другими компонентами, но его терапевти ческое действие при этом сохраняется. Иногда врач сознательно со здает условия для взаимодействия компонентов прописи в расчете на фармакологическое действие продуктов реакции (различные ком бинации натрия тиосульфата с кислотами, рассчитанные на тера певтический эффект мелкодиспергированной серы, выделяющейся при разложении натрия тиосульфата в кислой среде) или преду сматривает при этом усиление специфического действия ингредиен тов (что называется фармакологическим синергизмом — содруже ственное, совместное действие), в других — ослабление или даже полное устранение побочного действия одного из прописанных ком понентов, то есть предусматривает разумное использование фарма кологического антагонизма некоторых лекарственных веществ для достижения желательного терапевтического действия.
В технологическом аспекте при приготовлении сложных лекар ственных препаратов могут возникать различные затруднения, тре бующие применения особых приемов или добавления (без согласова ния или с согласия врача, прописавшего рецепт) не предусмотренных в рецепте вспомогательных веществ.
Ш Затруднительные прописи — это такие сочета ния лекарственных веществ, по которым фармацевт в силу своих профессиональных знаний может приготовить лекар ственный препарат, прибегая к особым технологическим при емам.
При поступлении в аптеку затруднительных прописей необходи мо вначале выяснить причину затруднения, а затем, руководствуясь физико-химическими свойствами входящих веществ, подобрать со ответствующий способ приготовления.
Затруднения, которые носят технологический характер, могут быть преодолены путем изменения порядка приготовления или при менения других приемов (измельчения, нагревания и др.), не изме няя состава и действия препарата.
Раздельное растворение лекарственных веществ в части раство рителя, раздельное смешение их с частью основы или другими ком понентами препарата и последующее объединение частей приме няются для предотвращения затруднений в жидких препаратах для внутреннего и наружного применения, мазях, суппозиториях, растворах для инъекций, глазных каплях и других лекарственных формах.
При изучении отдельных лекарственных форм уже были приве дены примеры затруднительных прописей (растворов кислоты бор ной, меди сульфата, рибофлавина, этакридина лактата, йода, фура-цилина, капель Зеленина, микстуры кислоты хлористоводородной с пепсином и др.). Ниже приведены наиболее типичные случаи за труднительной рецептуры и возможные способы их устранения.
Rp.: Natrii benzoatis 4,0
Calcii chloridi 5,0
Aquae purificatae 150 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В процессе приготовления микстуры по общим правилам техно логии жидких лекарств массообъемным способом образуется осадок трудно-растворимого в воде кальция бензоата. При смешивании рас считанных количеств воды и концентрированных растворов, приго товленных порознь, осадка не образуется.
Rp.: Iodi
Kalii iodidi
Ichthyoli aa 2,5
Aquae purificatae ad 10 ml
Misce. Da. Signa. Для смазывания воспаленных участков кожи
При смешивании ихтиола с раствором йода в калия йодиде на блюдается выделение сульфоихтиоловых кислот в виде черной смо листой массы. Прозрачный раствор можно получить, если пригото вить отдельно растворы йода в калии йодиде и ихтиола в воде, а затем оба раствора слить.
Rp.: Novocaini 10,0
Solutionis Furacilini (1:5000) 500 ml
Spiritus aethylici 90 % 15 ml
Misce. Sterilisа!
Da. Signa. Для смачивания пораженных участков кожи
Раствор при стерилизации приобретает темно-бурую окраску, по этому его готовят следующим образом. Фурацилин в количестве 0,1 г растворяют при нагревании в 500 мл воды для инъекций и добавля ют 15 мл 90 % спирта. Раствор фильтруют во флаконах для отпуска, укупоривают и стерилизуют текучим паром при 100 °С в течение
45 минут. Затем к охлажденному раствору добавляют в асептических условиях новокаин. Получается прозрачный раствор желтого цвета.
Rp.: Ichthyoli 12,0
Pulveris radicis Glycyrrhizae q.s., ut fiant pilulae № 30 Da. Signa. По 1 пилюле 3 раза в день
Пилюли с пахучим веществом — ихтиолом, прописанным в зна чительном количестве. Затруднение связано с большим количеством лекарственного вещества. Его прописано 0,4 г на каждую пилюлю, поэтому после добавления консистентного вещества могут получить ся пилюли весом более 0,5 г, что не соответствует требованиям фар макопеи. Ихтиол перед введением следует упарить.
В предварительно подогретую ступку помещают ихтиол и рас пределяют его по внутренней поверхности. После остывания добав ляют порошок солодки до получения пилюльной массы требуемой консистенции. По общим правилам готовят пилюли, обсыпают ли коподием, оформляют к отпуску. Если, несмотря на упаривание, вес готовой пилюльной массы превышает 15,0 г (то есть на одну пилю лю получается более 0,5 г), пилюльную массу делят на две равные части и выкатывают 60 пилюль. Больного предупреждают, что при нимать нужно по две пилюли одновременно.
Путем применения различных вспомогательных веществ в ка честве растворителей, стабилизаторов, антиоксидантов, веществ, регулирующих рН, мазевых основ и др. можно предотвратить боль шую часть случаев затруднительных прописей.
ХАРАКТЕРИСТИКА КАЖУЩИХСЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ
Ш Кажущиеся несовместимости — это такие про писи, в которых антагонистическое сочетание препаратов по фармакологическому действию или химическое взаимодей ствие между ингредиентами, а также изменение физическо го состояния лекарственных средств предусматривается вра чом как лечебный фактор.
Примером терапевтически рациональной комбинации лекарствен ных веществ, действующих антагонистически, является микстура Павлова, жидкость Демьяновича, микстура с кальция хлоридом и натрия гидрокарбонатом и др.
В противогнойничковой мази по прописи Дарье антимикробное действие усиливается в результате взаимодействия резорцина и рту ти оксида желтого.
Rp.: Hydrargyri oxydi flavi 1,0
Resorcini
Acidi salicylici aa 0,3
Axungiae porcinae depuratae Lanolini
Vaselini aa 10,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Наносить на пораженное место
В результате взаимодействия между ртути оксидом желтым и резорцином выделяется металлическая ртуть в мелкодисперсном состоянии, которая и оказывает лечебное действие.
Rp.: Kalii permanganatis 3,0 Spiritus aethylici Aquae purificatae aaa 30 ml Misce. Da. Signa. Для смазывания кожи
В результате взаимодействия компонентов калия перманганат окисляет этанол с выделением бурого осадка диоксида марганца. Препарат предложен для лечения эритематозной волчанки.
Образование эвтектического сплава в порошках нежелательно, но в зубных каплях — оправдано и целесообразно. Поэтому важно, прежде чем делать вывод о несовместимости, проверить способ при менения.
Rp.: Acidi carbolici crystallisati 2,0 Mentholi Thymoli
Phenylii salicylatis аа 4,0
Misce. Da. Signa. Зубные капли
Если бы в этом случае предусматривался препарат в виде порош ка, тогда данная пропись квалифицировалась бы как физическая несовместимость. Но так как прописаны зубные капли, препарат относится к совместимым прописям и подлежит приготовлению.
Глава 30
НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Ш Фармацевтическими несовместимостями (Incompatibilita pharmaceutica) называются такие сочетания ингредиентов, в которых в результате взаимодействия ле карственных веществ между собой и со вспомогательными веществами существенно изменяются их физико-химические свойства, а тем самым и терапевтическое действие. Эти изменения, не предусмотренные врачом, могут происходить в процессе приготовления и хранения лекарственных препаратов.
Юридические аспекты проблемы фармацевтических несовмести-мостей регламентируются приказом МЗ Украины № 117 от 30.06.94 г. Рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, счи тается недействительным, и лекарство по нему отпускать нельзя. К этой же группе относятся неясные, нечеткие и неточно выписан ные рецепты.
Если в аптеку поступает рецепт, в котором прописаны несовмес тимые лекарственные средства, провизор должен поставить на нем штамп «Рецепт недействителен» и возвратить больному. Об этом можно поставить в известность врача, который должен выписать больному другой рецепт. За неправильно выписанный рецепт врач несет ответственность. Контроль правильности рецептов, которые поступают в аптеку, — обязанность провизора.
В случае отпуска лекарства, приготовленного по несовместимой прописи, провизор отвечает так же, как и за неправильно приготов ленные лекарства, если это приводит к тяжким последствиям.
Врачу все труднее учитывать возможные возникновения несовме-стимостей при сочетании различных ингредиентов. Острота этой про блемы в особенности возрастает с увеличением номенклатуры приме няемых лекарственных веществ. Поэтому при составлении сложных прописей необходима взаимная консультация врача и фармацевта.
Чтобы решать вопросы совместимости лекарственных средств в оптимальной лекарственной форме, провизор и врач должны быть хорошо информированы о лекарственных препаратах не только в терапевтическом отношении, но и знать их химическую природу, физико-химические свойства (растворимость, рН среды, летучесть, температуру плавления и др.), возможные взаимодействия, реакци онную способность и другие характеристики.
Универсального способа преодоления несовместимостей в лекар ственных препаратах не существует. В каждом конкретном случае фармацевт должен сам изыскать способы и средства для решения задачи, исходя из знаний физико-химических свойств компонентов лекарственной формы.
Основные мероприятия, используемые в этих случаях: измене ние состава и количества растворителя; добавление или исключение ингредиентов, которые существенно не изменяют терапевтического действия препарата; замена одних лекарственных средств другими; замена лекарственной формы. Эти действия должны обязательно со гласовываться с врачом.
Замена лекарственных веществ и изменение растворителя. В ли тературе имеются рекомендации по преодолению несовместимостей путем замены следующих лекарственных средств: калия бромид — натрия бромидом, кодеин — кодеина фосфатом (1,0—1,33 г), кодеи на фосфат — кодеином (1,0—0,75 г), кофеин-бензоат натрия — кофеином (1,0—0,4 г), натрия тетраборат — борной кислотой (1,0— 0,65 г), жидкий фенол — фенолом кристаллическим, эуфиллин — теофиллином (1,0—0,8 г).
В некоторых случаях лекарственные вещества могут быть нерас творимы или малорастворимы в прописанных растворителях. Пу тем замены растворителя можно регулировать их растворимость.
Rp.: Picis liquidae
Sulfuris praecipitati aaa 10,0
Tincturae Capsici 1 ml
Acidi salicylici 1,0
Olei Ricini 1,5
Spiritus aethylici 70 % 50 ml Misce. Da. Signa. Наносить на пораженные участки кожи
Деготь и касторовое масло растворимы в спирте крепостью не ниже 90 %. При смешивании порошка серы с касторовым маслом, обволакивающим серу, образуется нерастворимая тягучая масса, вы падающая в осадок.
Для устранения несовместимости необходимо 70 % спирт заме нить 90 %. Серу растирают в ступке с настойкой стручкового перца. Салициловую кислоту, деготь и касторовое масло растворяют в 90 % спирте и при постоянном растирании смывают серу полученным спир товым раствором из ступки во флакон для отпуска.
Замена лекарственной формы. Этот способ при условии терапев тической эквивалентности заменяемых форм весьма эффективен. Име ются примеры преодоления несовместимостей путем замены мик стур порошками, капель микстурами, порошков микстурами и т. д.
Например, смесь камфоры с фенилсалицилатом или хлоралгид ратом не совместимы в порошках, вполне совместимы в пилюлях и в жидкой форме — зубных каплях.
Выделение одного из компонентов препарата. При реализации этого способа возникают некоторые трудности, так как ядовитые, наркотические и сильнодействующие средства запрещается отпус кать не в составе приготовленного препарата.
Rp.: Iodi 0,1
Kalii iodidi 1,0 Chloroformii 5,0 Olei Vaselini 5,0 Misce. Da. Signa. Растирание
В данной прописи вводить калия йодид нерационально, так как йод хорошо растворяется в хлороформе. Следует указать врачу об исключении из прописи калия йодида (для растворения которого необходимо добавлять воду, не смешивающуюся с хлороформом и мас лом вазелиновым).
Как видно, во многих случаях все же удается прописи, содержа щие несовместимые сочетания, сделать рациональными, используя соответствующие технологические приемы, согласованные с врачом.
КЛАССИФИКАЦИЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЕЙ
Несовместимости лекарственных веществ можно разделить на два вида: взаимодействия, проявляющиеся до приема лекарств (фарма цевтические несовместимости); взаимодействия, происходящие пос ле приема лекарства, то есть протекающие в организме (фармаколо гические несовместимости).
В зависимости от характера изменений, которые возникают в про писях при сочетании лекарственных средств, фармацевтические не совместимости разделяют на физические (физико-химические) и хи мические.
Несовместимости могут встречаться во всех лекарственных формах, но проявляются они по-разному. Больше и энергичнее — в жидких, меньше и медленнее — в твердых и мягких.
ФИЗИЧЕСКИЕ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ) НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Ш Физические (физико-химические) несовмес тимости — это несовместимости, при которых происхо дит изменение только физического состояния лекарствен ных веществ, входящих в препарат.
Причинами физических несовместимостей могут быть: влияние света; влияние высоких или низких температур; нерастворимость лекарственных веществ или ухудшение условий их растворимости; несмешиваемость ингредиентов; коагуляция коллоидных систем и ВМС; отсыревание и расплавление сложных порошков; адсорбция лекарственных веществ; расслоение эмульсий; летучесть ингредиен тов.
Очень часто наряду с физическими явлениями в подобных про писях протекают и химические реакции: коагуляция коллоидных растворов под влиянием электролитов и образование солей металлов с белковыми кислотами одновременно; отсыревание порошковых сме сей в результате реакции нейтрализации между веществами кислот ного и щелочного характера и т. д. Поэтому более правильно эти несовместимости называть физико-химическими.
В настоящее время внимание исследователей привлекают физико-химичес кие несовместимости, связанные с взаимодействием лекарственных веществ со вспомогательными веществами. Например, относительно небольшое количество кальция фосфата образует при таблетировании с тетрациклинами практически невсасывающиеся комплексы. Фенобарбитал в лекарственных формах, в кото рых в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего) исполь зуется полиэтиленоксид, слабо растворяется и всасывается. В организме фено барбитал в присутствии левомицетина и поливинилпирролидона образует труднорастворимые комплексы. Кислота стеариновая и магния стеарат замед ляют скорость растворения салициловой кислоты, а кислота лауриновая уско ряет этот процесс. Концентрация норсульфазола, сульфадимезина в крови жи вотных выше при высвобождении из суппозиториев, приготовленных на основе ГХМ5Т и ГПЯ5Т (гидрогенизированное хлопковое и пальмоядровое масла с до бавлением 5 % эмульгатора Т-2), чем приготовленных на масле какао. Замена крахмального клейстера на поливинилпирролидон увеличивает высвобождение гормонов из лекарственной формы в 10 раз.
Иногда изменения протекают без внешних проявлений (напри мер, в случае адсорбции действующих веществ) и обнаруживаются только по снижению лечебного эффекта.
Известно, что в растворенном состоянии вещество наиболее реак-ционноспособно. Поэтому в жидких лекарственных формах наибо лее часто встречаются физико-химические несовместимости.
Нерастворимость ингредиентов или ухудшение условий рас творимости наблюдается в том случае, если прописано нераствори мое лекарственное вещество, превышен предел растворимости или неправильно подобран растворитель.
Случаи превышения предела растворимости часто встречаются при приготовлении капель, поскольку они представляют собой срав нительно высококонцентрированные растворы веществ.
Нерастворимость лекарственных веществ в жидких средах рас сматривают как несовместимость в следующих случаях: в осадке находятся ядовитые или сильнодействующие вещества; грубо-дисперсная взвесь или осадок пристает к стенкам и дну флакона и невозможно точное дозирование препарата.
Если же осадок легко ресуспендируется и дозируется, не ядовит, то имеет место фармацевтическая суспензия, подлежащая приготов лению и отпуску больному.
Rp.: Sol. Acidi borici 2 % 50 ml
Spiritus camphorati 10 ml Misce. Da. Signa. Смазывать пораженные участки кожи
После смешения двух жидкостей образуется примерно 10 % спирт, в котором камфора очень плохо растворяется и выпадает в осадок. С согласия врача необходимо камфорный спирт отпустить отдельно.
Rp.: Chinini hydrochloridi 3,0 Ammonii chloridi 10,0 Aquae purificatae 150 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
От добавления к раствору хинина гидрохлорида аммония хло рида растворимость хинина гидрохлорида значительно понижается и он выпадает в осадок. С согласия врача аммония хлорид следует отпустить отдельно.
Rp.: Ichthyoli 10,0
Acidi salicylici 2,0
Spiritus aethylici 40 ml Misce. Da. Signa. Смазывать пораженный участок кожи
Спустя некоторое время после приготовления лекарства по при веденной прописи наблюдается выделение осадка, прилипающего к стенкам флакона. Это объясняется тем, что ихтиол плохо раство рим в спирте. Образование осадка можно избежать, если в качестве растворителя взять по согласованию с врачом смесь равных объемов спирта и эфира, в которой ихтиол растворяется полностью.
Несмешиваемость ингредиентов может быть причиной несов местимости в случаях комбинирования веществ разнородных по кон систенции, агрегатному состоянию, при сочетании гидрофобных ве ществ. Встречается в жидких лекарственных формах, мазях, реже в пилюлях и суппозиториях. Наиболее часто они имеют место при сочетании водных растворов с гидрофобными жидкостями. Данные о взаимной смешиваемости некоторых жидких сред приведены ниже.
Взаиморастворимость (смешиваемость) отдельных растворителей1
|
№ п/ п |
Название |
Вода |
Спирт 90 %-ный |
Эфир медицин ский |
Глицерин |
Хлоро форм |
Жиры и жирные масла |
Рыбий жир |
Парафин жидкий |
|
1 |
Вода очищенная |
— |
с |
80 |
с |
н |
н |
н |
н |
|
2 |
Спирт этиловый 90 % |
с |
— |
с |
с |
с |
н |
н |
н |
|
3 |
Эфир медицинский |
12 |
с |
— |
н |
с |
с |
с |
с |
|
4 |
Глицерин |
с |
с |
н |
— |
н |
н |
н |
н |
|
5 |
Хлороформ |
200 |
с |
с |
н |
— |
с |
с |
с |
|
6 |
Жиры и жирные масла |
н |
н |
с |
н |
с |
— |
с |
с |
|
7 |
Жидкий парафин |
н |
н |
с |
н |
с |
с |
с |
— |
|
8 |
Рыбий жир |
н |
н |
с |
н |
с |
с |
— |
с |
Примечания: 1. Числа показывают количество частей растворителя (например, эфира), необходимого для растворения (смешивания) части указанной жидкости (например, воды).
2. Жидкий парафин смешивается во всех соотношениях с маслами, кроме касторового. Условные обозначения: с — смешивается, н — не смешива ется.
Данные приведены по Г. А. Карпенко и Н. М. Туркевич.
Rp.: Natrii bromidi 4,0
Validoli 2,0
Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 2a3 раза в день
Валидол — жидкость, нерастворимая в воде. При самом тща тельном взбалтывании нельзя получить однородную жидкость: мик стура будет расслаиваться, обеспечить правильную дозу валидола невозможно. С согласия врача валидол следует отпустить отдельно (в каплях или таблетках).
Rp.: Sulfuris praecipitati 4,0
Picis liquidae 2,0
Olei Ricini 15,0
Vaselini 10,0
Misce. Da. Signa. Смазывать ногу
Касторовое масло не смешивается с вазелином и другими нефте продуктами.
Мазь расслаивается (выделяется касторовое масло), но если по согласованию с врачом часть вазелина заменить ланолином безвод ным, то мазь длительное время не расслаивается.
Rp.: Zinci oxydi
Talci aaa 10,0
Aquae purificatae 100 ml
Naphthalani Liquidi 10,0
Acidi salicylici
Resorcini aaa 1,5
Misce. Da. Signa. Втирание
В суспензиях явления несовместимости редки. Это объясняется, по-видимому, тем, что во взвесях вещества находятся в нераствори мом состоянии, что затрудняет их взаимодействие. В данном случае нафталанская нефть не смешивается с водой (прописана в большом количестве), кислота салициловая также не растворяется в водной среде. Получить гомогенную систему невозможно.
Коагуляция коллоидных растворов и растворов ВМС. На воз можность коагуляции коллоидных систем указывалось в разделе «Жидкие лекарственные формы». Различают две стадии коагуляции: скрытая, которая заключается в потере системой агрегативной устой чивости и слипании частиц; явная, когда агрегаты частиц выпадают в осадок или всплывают. Скрытая коагуляция не всегда переходит в явную, часто этот процесс продолжается длительное время.
Процессы коагуляции коллоидных частиц в растворах могут про исходить под влиянием различных факторов, а именно: при старе нии коллоидов, гидролизе, высаливании и др. В аптечной практике чаще всего встречаются случаи высаливания коллоидных частиц, происходящих под влиянием концентрированных растворов элект ролитов, кислот, оснований, спирта, различных сиропов. Эти про цессы зависят от природы вещества и концентрации коллоидного раствора. Например, высаливающее действие можно наблюдать при сочетании растворов протаргола, колларгола, ихтиола с электроли тами. Коагуляция в этом случае сопровождается реакцией обмена.
Rp.: Sol. Natrii chloridi 3 % 100 ml
Ichthyoli 5,0
Misce. Da. Signa. Для тампонов
Ихтиол, растворяясь в воде, образует коллоидный раствор. Под влиянием электролита — натрия хлорида происходит сначала скры тая коагуляция, которая через некоторое время переходит в явную. Лекарственный препарат приобретает неоднородный вид (прилипает к стеклу) и отпуску не подлежит.
Более активно воздействуют на ихтиол щелочнореагирующие соли натрия. В таком случае происходит явная коагуляция. Еще более коагулирующее действие оказывают соединения тяжелых металлов.
Rp.: Aluminis 0,06
Novocaini 0,2
Collargoli 0,1
Aquae purificatae 10 ml
Misce. Da. Signa. По 3 капли в левый глаз
При добавлении к коллоидному раствору колларгола квасцов и новокаина быстро происходит явная коагуляция. Образуется почти черный осадок. Лекарственный препарат отпуску не подлежит.
Rp.: Sol. Collargoli 3 % 10 ml
Dimedroli 0,1
Misce. Da. Signa. Капли в нос
Коагуляция колларгола происходит быстро и энергично. Осадок образуется грубодисперсный, и размер частиц увеличивается при стоянии. Отмеривать лекарственный препарат каплями затрудни тельно, поэтому его больному не отпускают.
Под влиянием соединений тяжелых металлов коагулируют и рас творы протаргола.
Расслоение эмульсий. В фармацевтической литературе большин ство авторов говорят о расслоении эмульсий, тогда как это случается редко, да и то в тех случаях, когда сама эмульсия приготовлена плохо, с крупными каплями масла. Чаще всего мы имеем дело именно с коагуляцией эмульсий. Вернее, происходит коагуляция защитно го коллоида-эмульгатора, а капельки масла так и остаются внутри эмульгатора. Коагуляция (расслаивание) эмульсий происходит под влиянием электролитов, температурных условий, кислот, спирта и других веществ. Из кислот более сильное воздействие оказывают органические кислоты.
Rp.: Emulsi olei Ricini 200,0
Natrii sulfatis 20,0
Misce. Da. Signa. По 2 чайных ложки 3a4 раза в день
При добавлении в эмульсию электролита натрия сульфата проис ходит коагуляция эмульсии. Створоженная масса всплывает и пло хо распределяется при взбалтывании. Лекарственный препарат по рецепту не отпускается.
К случаям физико-химических несовместимостей следует также отнести высаливание ВМС при добавлении больших количеств элек тролитов, которое вызывается тем, что ионы нейтральных солей, гидролизуясь, отнимают воду у названных соединений. Чем выше заряд ионов, тем большее высаливающее действие.
Rp.: Solutionis Calcii chloridi 5 % 200 ml Ext. Polygoni hydropiperis fluidi 20 ml Misce. Da. Signa. Через 1 час по 1 столовой ложке
При разбавлении экстракта водяного перца водой сначала проис ходит скрытая коагуляция, которая через некоторое время перехо дит в явную. Под влиянием электролита кальция хлорида выпадает хлопьевидный смолистый осадок, прилипающий к стенкам флако на. В таком виде лекарственный препарат не подлежит отпуску.
К сожалению, преодолеть несовместимость этой группы полнос тью не представляется возможным — удается лишь замедлить коа гуляцию. Замедлить коагуляцию ВМС и коллоидов можно предва рительным растворением коагулянта в воде; добавлением коагулянта порциями при тщательном взбалтывании; выделением коагулянта из лекарственной формы.
При приготовлении сложных порошков довольно часто обнару живается, что они сразу или через некоторое время после приготов ления теряют свойство сыпучести. Реакции, протекающие в порош ках, разнообразны. Они протекают, как правило, длительно и в полной мере проявляются при хранении лекарственного препарата у больного. Большинство реакций возникает и протекает во влажной смеси.
Отсыревание и потеря сыпучести в порошках происходит вслед ствие повышения влажности смеси, особенно при наличии в пропи си щелочных или щелочно-реагирующих веществ, за счет адсорб ции водяных паров из воздуха; образования эвтектики; образования молекулярных соединений (чаще всего в порошках с антипирином); выделения кристаллизационной воды при сочетании в порошках кри сталлических форм препаратов.
Известно, что гигроскопичность веществ зависит от относитель ного давления пара насыщенного раствора этого вещества. В тех слу чаях, когда это давление пара будет меньше, чем давление водяного пара при обычной влажности воздуха, то приготовленная смесь по рошков притягивает влагу воздуха, причем смесь становится более гигроскопичной, чем каждый ее компонент в отдельности. Так, на пример, чистый натрия хлорид не гигроскопичен, а при содержании незначительной примеси солей кальция или магния очень быстро увлажняется. Калия бромид и натрия бромид, взятые отдельно, не увлажняются на воздухе, а смесь расплывается.
К числу гигроскопических веществ и препаратов относятся соли алкалоидов, гликозиды, антибиотики, ферменты, органопрепараты, сухие экстракты, гидролизующиеся вещества, соли азотной, азотис той, фосфорной кислот, кальция хлорид и др.
На отсыревание сложных порошков оказывают влияние количе ственные соотношения ингредиентов, характер их смешивания, влаж ность исходных ингредиентов, относительная влажность воздуха в помещении, продолжительность хранения порошков, упаковочный материал.
Из перечисленных факторов самое существенное влияние оказы вает относительная влажность воздуха в помещении.
Большинство отсыревающих смесей теряет сыпучесть и увлаж няется при относительной влажности воздуха 50—60 % и выше. При относительной влажности 30—40 % и менее многие смеси порошко образных веществ остаются сыпучими.
Существуют и такие сочетания лекарственных веществ, которые настолько гигроскопичны, что притягивают влагу и отсыревают при любых значениях относительной влажности воздуха. Такой смесью, например, является сочетание гексаметилентетрамина с кислотой аскорбиновой, которые при совместном назначении отсыревают даже в эксикаторе.
Следует отметить, что при отсыревании порошков, в которых со четаются ингредиенты кислого и щелочного характера, между ними происходит взаимодействие (реакции нейтрализации, окисления) и физическая несовместимость переходит в физико-химическую или химическую.
В. Д. Козьминым было изучено влияние влажности воздуха на отсыревание 20 бинарных смесей лекарственных веществ, которые наиболее часто встречаются в экстемпоральной рецептуре аптек (табл. 40).
Таблица 40
Влияние относительной влажности воздуха на отсыревание порошков
|
Смеси, отсыревающие при относительной влажности |
|||||
|
до |
50—55 % |
более 70 % |
|||
|
Кислота ацетилсалициловая |
+ |
анальгин |
Кислота аскорбиновая |
+ |
кислота никотиновая |
|
Кислота ацетилсалициловая |
+ |
натрия салицилат |
Кислота никотиновая |
+ |
натрия гидрокарбонат |
|
Кислота ацетилсалициловая |
+ |
гексаметилентетрамин |
Кислота никотиновая |
+ |
эуфиллин |
|
Кислота аскорбиновая |
+ |
натрия гидрокарбонат |
Анальгин |
+ |
эуфиллин |
|
Кислота аскорбиновая |
+ |
эуфиллин |
Анальгин |
+ |
антипирин |
|
Кислота аскорбиновая |
+ |
гексаметилентетрамин |
|||
|
Глюкоза |
+ |
эуфиллин |
|||
|
Глюкоза |
+ |
гексаметилентетрамин |
|||
|
Калия бромид |
+ |
натрия гидрокарбонат |
|||
|
Гексаметилентетрамин |
+ |
натрия салицилат |
Степень измельчения также влияет на отсыревание. Чем мельче измельчено вещество, тем оно более гигроскопично.
Влияние некоторых факторов на расплавление и отсыревание смесей лекарственных веществ
Фактор
Отсыревающие смеси
Эвтектические смеси
Влажность исходных ингредиен тов
Характер смешивания ингредиен тов
Относитель ная влаж ность возду ха в поме щении
Температура воздуха
Упаковоч ный мате риал
Оказывает существенное влия ние: порошки, приготовленные из веществ, имеющих повышен ную влажность, отсыревают в несколько раз быстрее, чем при готовленные из сухих веществ
Оказывает существенное влия ние: чем энергичнее проводит ся сме-шивание, тем скорее на ступит отсыревание
Оказывает основное влияние, наибольшее количество смесей отсыревает при относительной влажности выше 60 %
Влияет: температура воздуха в помещении влияет на относи тельную влажность воздуха
Оказывает существенное влия ние: порошки, помещенные в вощеные капсулы, в меньшей степени подвергаются воздей ствию влаги
Не влияет
Влияет сильно: например, если ане стезин и резорцин растереть отдель но, а затем смешать, то смесь рас плавится только через несколько часов, если же их растереть совме стно в ступке, расплавление насту пит сразу
Не влияет: смесь антипирина и на трия салицилата плавится на дру гой день после приготовления одновременно с контролем (анало гичной смесью, хранящейся в экси каторе)
Влияет сильно: чем выше темпера тура в помещении, тем скорее и вероятнее плавление
Не оказывает существенного влия ния: смесь антипирина и фенаце тина расплавляется независимо от того, будет ли она помещена в про стые или вощеные капсулы
Другие факторы влияют в основном на скорость наступления про цесса отсыревания, но не предотвращают этот процесс (табл. 41).
Rp.: Coffeini-natrii benzoatis 0,05
Hexamethylentetramini 0,3
Natrii salicylatis 0,5
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 10 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Порошки, приготовленные по этой прописи из сухих компонен тов, отсыревают только на другой день. Если же в пропись ввести гексаметилентетрамин с влажностью 3—5 %, то смесь теряет сыпу честь уже в ступке.
Rp.: Dimedroli 0,05
Natrii hydrocarbonatis 0,25
Glucosi 0,2
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку 2 раза в день
Если в затертой глюкозой ступке растереть димедрол, натрия гид рокарбонат и глюкозу, то масса увлажнится через 10—15 минут. Так как основной компонент, вызывающий отсыревание, натрия гид рокарбонат, то рационально димедрол растереть с глюкозой, а затем осторожно смешать с натрия гидрокарбонатом. В этом случае по рошки сохраняют сыпучесть в течение 3—4 суток.
При определении несовместимостей в порошках необходимо учи тывать также количественные соотношения ингредиентов. Так, порошки с меньшим количеством димедрола сохраняют сыпучесть в течение двух недель.
Существенное влияние на скорость процесса отсыревания оказы вает упаковочный материал, поскольку порошки, помещенные в во щеную бумагу, в меньшей степени подвергаются воздействию влаги.
В табл. 42 приведен перечень наиболее часто применяемых ле карственных веществ, которые в виде сложных порошков отпускают в вощеных капсулах.
Таблица 42
Перечень лекарственных веществ, которые в виде порошков отпускаются в
вощеных капсулах
Аммония хлорид
Анальгин
Бромкамфора
Гексаметилентетрамин
Глюкоза
Дибазол
Димедрол
Железа лактат
Йод
Йодоформ
Калия бромид
Калия йодид
Калия хлорид
Кальция лактат
Кислота аскорбиновая
Кислота ацетилсалици ловая
Кислота лимонная
Кислота никотиновая
Кислота фолиевая
Кодеин
Кофеин
Ксероформ
Метионин
Морфина гидрохлорид Натрия бромид Натрия нитрит Натрия сульфат Натрия тетраборат Панкреатин
Папаверина гидрохлорид
Пахикарпина гидроиодид
Пиридоксина гидрохло рид
Рибофлавин
Сера осажденная
Сергозин
Спазмолитин
Теобромин
Теофиллин
Тропацин
Фенилсалицилат
Фтивазид
Хинина гидрохлорид
Хлоралгидрат
Экстракт красавки сухой
Экстракт крушины сухой
Экстракт ревеня сухой
Экстракт корня солодки
Этаминал-натрий
Этилморфина гидро хлорид
Эуфиллин
В практической работе необходимо учитывать, что многие слож ные порошки, в состав которых входит эуфиллин, отсыревают. Эуфиллин гигроскопичен и при сочетании с веществами, имеющи ми кислый характер, вступает с ними во взаимодействие (реакция нейтрализации). Смеси при этом расплываются и часто желтеют (реакция окисления-восстановления). В определенных условиях эуфиллин не совместим с кислотой аскорбиновой, солями слабых оснований и сильных кислот: димедролом, дибазолом, спазмолити-ном (алкалоиды и соли азотистых оснований). Во всех случаях не обходимо эуфиллин по согласованию с врачом отпускать отдельно.
Rp.: Phenobarbitali 0,025
Dibazoli 0,02
Euphyllini 0,15
Rutini 0,02
Acidi ascorbinici 0,2
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 12
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Сразу после приготовления порошки отсыревают, образуя лип кую массу. Если с согласия врача заменить эуфиллин на эквивален тное количество теофиллина (0,12 г), порошки не отсыревают в те чение 10 дней даже при относительной влажности 75—80 %.
Потеря сыпучести порошками может происходить за счет образо вания э в т е к т и к и, которая характеризуется тем, что она более низкоплавкая, чем близкие по составу к ней сплавы данных компо нентов.
Постоянство и низкий уровень температуры плавления эвтекти ки по сравнению с температурами плавления исходных веществ обус ловлены искажениями кристаллической решетки и наличием де фектов (вакансий, дислокаций и др.) у тонкого граничного слоя на поверхности раздела компонентов.
Эвтектику приходится считать частным случаем растворения, а именно раствором, одновременно насыщенным обоими компонен тами. В результате взаимодействия компонентов получаются либо густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению, либо смесь просто ком-куется и теряет сыпучесть.
Процесс образования жидкостей зависит не только от природы взятых лекарственных средств, но и от влияния внешних факторов:
— температуры воздуха в помещении (особенно в тех случаях, когда температура плавления эвтектики близка к комнатной);
— количественного соотношения, механического воздействия и т. п. Упаковочный материал не влияет на плавление смесей.
Rp.: Antipyrini 0,25
Phenacetini 0,3
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 12 Signa. По 1 порошку на ночь
Порошки расплавляются независимо от того, будут они заверну ты в простую или вощеную бумагу.
Что касается относительной влажности воздуха помещений, влаж ности препаратов, то эти факторы на скорость плавления смеси не оказывают влияния.
В отдельных случаях компоненты, которые переходят в жидкое состояние, образуют молекулярные соединения, например, антипи рин + хлоралгидрат, антипирин + натрия салицилат и др.
Легко образуют эвтектические смеси ментол, тимол, камфора, бромкамфора, антипирин, хлоралгидрат, фенилсалицилат, резорцин (см. табл. 43).
В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецеп ты не подлежат выполнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика предусматривается врачом (например, в стоматологичес
кой практике) или используется для совершенствования технологи ческой операции.
Например, явление эвтектики может быть использовано для по лучения жидкого сплава.
Rp.: Thymoli 0,1
Mentholi 1,5
Acidi borici 10,0 Boli albae
Talci aa 15,0
Misce, fiat pulvis Da. Signa. Присыпка
При приготовлении присыпки по этому рецепту тимол и ментол в виде жидкого сплава более равномерно распределяются в смеси порошков, чем при введении их в кристаллическом виде. Малое ко личество образующейся жидкости в результате эвтектики не повли яет на сыпучесть порошков. Кроме того, ментол и тимол в кристал лическом виде могут оказывать раздражающее действие на кожу или слизистые оболочки.
Выделение воды кристаллизационной. При смешивании некото рых лекарственных веществ, содержащих воду кристаллизационную, разрушается кристаллизационная решетка, образуются новые веще ства, не содержащие или содержащие в меньшем количестве воду кристаллизационную. Выделяется вода, смесь отсыревает. Например:
Rp.: Dibasoli 0,005
Thiamini bromidi 0,005
Natrii phosphatis 0,3
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 20
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Если натрия фосфат взять кристаллический, содержащий 12 мо лекул воды кристаллизационной, смесь будет отсыревать за счет раз рушения кристаллической решетки и выделения воды. Необходимо брать высушенный натрия фосфат.
Иногда отсыревание или расплавление смесей сопутствуют друг другу, их бывает трудно разграничить, но преобладает обычно одно из явлений.
С целью устранения несовместимости в порошковых смесях ре комендуются следующие технологические приемы:
- Выделение из лекарственной формы одного из взаимодейст вующих компонентов (кроме ядовитых и сильнодействующих лекар ственных веществ), выписав его на отдельном рецептурном бланке.
- Замена по согласованию с врачом реакционноспособного ком понента его фармакологическим аналогом (см. с. 582).
- Введение в смесь вспомогательных веществ — влагорегуля-торов, цель которых адсорбировать влагу. В качестве таковых при меняют глинистые минералы, аэросил, магния карбонат, крахмал подсушенный. Количество и вид влагорегулятора подбирают экспе риментально с учетом совместимости ингредиентов. Наиболее часто используют аэросил. Добавление 0,02—0,03 г его на один порошок увеличивает срок хранения отдельных смесей в 3—10 раз. Аэросил не взаимодействует с лекарственными веществами, не влияет на ско рость и полноту их диффузии. При влажности 70—80 % и ниже аэросилом удается предотвратить отсыревание даже солей алкалои дов с эуфиллином.
- Фракционное смешивание.
- Подсушивание кристаллогидратов перед приготовлением по рошков.
- Подбор упаковочного материала.
- Замена лекарственной формы на другую.
Адсорбция лекарственных средств. Адсорбция — концентри рование вещества из окружающей среды (газа или раствора) на по верхности твердого тела (адсорбента). Происходит под влиянием мо лекулярных сил поверхности адсорбента и ведет к уменьшению свободной поверхностной энергии. При распределении на поверхно сти образуются адсорбционные слои толщиной в одну, две или не сколько молекул в зависимости от интенсивности поля на поверхно сти адсорбента.
Адсорбция может быть физической или химической (хемосорб-ция). При физической молекулы адсорбирующего вещества (адсор-бата) сохраняют свою индивидуальность, при хемосорбции — обра зуют поверхностное, химическое соединение с адсорбентом. При постоянной температуре физическая адсорбция увеличивается с воз растанием концентрации раствора — это явление обратимое.
На явление адсорбции веществ из раствора впервые обратил вни мание в 1785 г. русский академик Т. Е. Ловиц. Адсорбция широко применяется в фармацевтической технологии для очистки воды, вазелина, глюкозы, извлечений из растительного сырья, для адсорб ционной сушки и т. д.
Явление адсорбции чаще всего происходит в порошках, суспен зиях, пилюлях. Она может наблюдаться при выделении в миксту рах неядовитых осадков, которые на своей поверхности могут адсор бировать входящие в состав микстуры лекарственные вещества. Это особенно опасно, когда в состав лекарства входят ядовитые или силь нодействующие вещества.
В качестве адсорбентов, как правило, могут быть высокодисперс ные вещества, нерастворимые и не всасывающиеся в желудочно-ки шечном тракте. Наиболее сильные адсорбенты — активированный уголь, кальция карбонат, алюминия гидроксид, бентонит, в мень шей степени тальк, крахмал, висмута нитрат основной, раститель ные порошки и другие подобные им вещества. Поэтому сочетания алкалоидов, ферментов, некоторых антибиотиков, гликозидов и дру гих лекарственных веществ с адсорбентами нерациональны, так как в результате адсорбции теряются лечебные свойства прописанных ингредиентов.
Адсорбция относится к латентным (скрытым, визуально не про являющимся) несовместимостям. Основной метод преодоления не совместимости — выделение адсорбирующегося вещества из лекар ственной формы. Например:
Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Carbonis activati 0,5
Misce, fiat pulvis Da tales doses № 6 Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Активированный уголь почти полностью адсорбирует папавери на гидрохлорид и алкалоиды из экстракта красавки.
Следует отпустить (по согласованию с врачом) активированный уголь отдельно (в таблетках), а в качестве формообразующего ком понента ввести в пропись другое вещество, например сахар.
Необходимо также учитывать возможную адсорбцию алкалоидов углем в организме больного. Поэтому прием порошков, отпущенных раздельно, должен быть разграничен по времени (сначала принима ют папаверин с экстрактом красавки, а через некоторое время — после их всасывания — активированный уголь).
В лекарственных препаратах, содержащих глину белую, может происходить не только физическая адсорбция, но и химическая.
Rp.: Morphini hydrochloridi
Extracti Belladonnae aa 0,01
Boli albae 0,5
Misce, fiat pulvis
Da tales doses № 6
Signa. По 1 порошку 3 раза в день
Глина белая адсорбирует как морфина гидрохлорид, так и алка лоиды из экстракта красавки, которые на ее поверхности разруша ются по месту эфирной связи и теряют активность. Пропись нера циональна.
Если лекарственный препарат предназначен больному диабетом, то нежелательно в качестве формообразующего вещества вводить сахар. Лучше для этих целей использовать кальция карбонат или натрия гидрокарбонат, но не глину белую.
В жидких лекарственных формах адсорбентами могут быть ле карственные вещества, растворяющиеся в желудочном соке, но в са мом лекарственном препарате находящиеся в виде взвеси. К таким веществам относится, например, кальция карбонат.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,36
Mucilaginis seminis Lini ex 8,0 — 180,0
Calcii carbonatis 6,0
Natrii sulfatis 10,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Кальция карбонат адсорбирует папаверина гидрохлорид.
При отмеривании дозы осадок равномерно не распределяется, что может привести к неравномерной дозировке папаверина гидрохло рида.
Rp.: Codeini 0,2
Infusi rhizomatis cum
radicibus Valerianae ex 6,0 — 200 ml
Calcii chloridi 10,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В данном случае в результате взаимодействия кальция хлорида с органическими кислотами, содержащимися в настое корня ва лерианы, выпадает осадок и, кроме того, происходит коагуляция экстрактивных веществ сильным электролитом. Осадок объемистый, рыхлый, сам по себе не ядовитый, но может частично адсорбировать кодеин, выводя его из раствора.
Поэтому лекарственный препарат представляет собой несовмес тимость, так как нарушается дозировка сильнодействующего нарко тического вещества кодеина. Лекарственный препарат отпуску не подлежит.
ХИМИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Ш Химические несовместимости — это такие не совместимости, которые сопровождаются непредвиденными химическими реакциями одновременно прописанных лекар ственных средств.
В основе этого вида несовместимостей лежат различной интен сивности химические реакции, в результате которых образуются ве щества неактивные или малоактивные, а часто и ядовитые.
Характер взаимодействия между лекарственными веществами мо жет быть самым различным и зависит от физико-химических свойств веществ, вида лекарственной формы, рН дисперсионной среды и ее способности реагировать с лекарственными веществами или способ ствовать реакции взаимодействия. Химические несовместимости мо гут быть обусловлены самыми разнообразными реакциями, скорость протекания которых зависит особенно от вида лекарственной формы и температурного режима. Наибольшую сложность вызывает приго товление многокомпонентных инъекционных растворов и глазных капель, требующих тепловой стерилизации, что ускоряет медленно протекающие реакции в сотни раз и нередко делает совместимые при комнатной температуре сочетания несовместимыми.
Классифицировать химические несовместимости можно двояко:
по визуальным признакам протекающих реакций: образование осадка; изменение цвета, запаха и выделение газов, изменения, про текающие без видимых внешних проявлений;
по типу химической реакции: окислительно-восстановительные, обмена, гидролиза, вытеснения, нейтрализации.
Мы будем придерживаться классификации по визуальным при знакам протекающих химических реакций. Тем более, что одно и то же внешнее проявление, например, осадки могут возникать в лекар ственных препаратах в результате разных химических процессов.
Образование осадков. Эта группа несовместимостей — самая рас пространенная и в основном проявляется в жидких лекарственных формах. Различают образование осадков ядовитых и неядовитых. Часто выделившиеся неядовитые осадки не обладают терапевтичес кой активностью исходных веществ и значительно изменяют харак тер воздействия лекарства на организм.
Выпадение осадков из растворов может привести к неправильной дозировке, что особенно важно для осадков, представляющих ядови тые или сильнодействующие вещества. Поэтому такие лекарствен ные препараты отпускать нельзя.
Причины образования осадков могут быть самые различные:
осаждение алкалоидов, азотистых оснований, сердечных гли-козидов, дубильных веществ, производных барбитуровой кислоты, сульфаниламидных препаратов, соединений тяжелых металлов, ан тибиотиков;
вытеснение слабых кислот (оснований) из солей более сильны ми кислотами (основаниями), реакции окисления-восстановления, нейтрализации, обмена.
Образование осадков а л к а л о и д о в и а з о т и с т ы х о с н о-в а н и й происходит под влиянием щелочей, аммиака и водораство римых карбонатов, гидрокарбонатов, боратов, барбитуратов, солей сульфаниламидов, двузамещенных фосфатов, солей тяжелых метал лов, соединений йода с калия йодидом, дубильных веществ. Даже щелочное мыло может вызвать сразу или через некоторое время вы деление осадка.
Как правило, большая часть алкалоидов в виде солей хорошо растворяется в воде, поэтому и используется всегда в водных раство рах. Как отмечалось в разделах, посвященных стабилизации инъек ционных растворов и глазных капель, соли слабых оснований и силь ных кислот устойчивы лишь в кислой среде. В щелочной среде многие слабые основания малорастворимы в воде и выпадают в осадок. Что бы в дальнейшем было легче ориентироваться в возможности обра зования осадков, в табл. 44 приведена растворимость в воде азотис тых оснований и оснований алкалоидов.
Следует учитывать, что некоторые алкалоиды и азотистые осно вания не осаждаются щелочами (или веществами, обусловливающи ми в результате их гидролиза щелочную среду) вследствие значи тельной растворимости их оснований в воде, например, кодеин,
эфедрин. Легко растворимо в воде и основание пилокарпина, но в щ елочной среде образуется изопилокарпин, который терапевтически значительно менее активен. Хинин и кодеин не осаждаются аммиа ком, а морфин растворим в избытке щелочей. Не осаждаются щело чами также основания пилокарпина, термопсина, эфедрина, плати-филлина вследствие значительной растворимости в воде. Образование осадков солей слабых оснований и сильных кислот зависит от рН среды (табл. 45).
Обычно чувствительны к щелочной среде соли морфина, атропи на, папаверина, никотина, димедрол, дибазол.
А. А. Фелсберг и В. А. Шидловска (кафедра технологии лекарств Рижского медицинского института) исследовали совместимость ал калоидов и азотистых оснований с веществами щелочного характера в микстурах и каплях. Вещества щелочного характера они раздели ли на две группы, условно обозначив одну группу слабощелочными, другую — сильнощелочными веществами.
В группу слабощелочных включены вещества, значение рН рас творов которых менее 8,0, — кофеин-бензоат натрия, гексаметилен-тетрамин. В группу сильнощелочных вошли вещества, значение рН растворов которых более 8,0, — эуфиллин, барбитал натрий, натрия гидрокарбонат, норсульфазол-натрий и др.
Слабощелочные вещества в разбавленных растворах (микстурах) осаждают только основания дибазола и папаверина, в концентриро ванных растворах (каплях) — еще хинина и спазмолитина (табл. 46).
Незначительная часть натрия гидрокарбоната расходуется на ней трализацию кислот из настойки валерианы, реакция раствора оста ется щелочной — рН будет 9,0. Основание папаверина выпадает в осадок уже при рН = 6,4 и практически нерастворимо в воде. Лекар ство по рецепту не отпускается.
Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,5
Natrii tetraboratis 4,0
Aquae purificatae 200 ml Misce. Da. Signa. Примочка
Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора рН = 9,3, что обязательно приведет к выпадению в осадок основания кокаина, растворимость которого 1:170. Так как в осадке ядовитое вещество, лекарство больному не отпускается.
Образование осадков алкалоидов может сопровождаться и други ми явлениями, так как щелочнореагирующие вещества могут взаи модействовать не только с алкалоидами, но и с другими компонента ми лекарственного препарата.
Алкалоиды-основания могут вытеснять в осадок другие основа ния алкалоидов, являющиеся более слабым основанием.
Rp.: Solutionis Aethylmorphyni hydrochloridi 1 % Codeini
Misce. Da. Signa. По 15 капель 3 раза в день
10 ml 0,15
Раствор кодеина в данном лекарственном препарате будет иметь рН = 9,5 (реакция сильнощелочная), поэтому будет образовываться осадок основания этилморфина (растворимость 1:500).
Подобно солям алкалоидов ведут себя соли слабых органических азотистых оснований в щелочной среде. В частности, не совместимы со щелочнодействующими веществами такие синтетические замени тели морфина, как лидол, промедол и др. Не совместимы с вещест вами щелочного характера и синтетические заменители кокаина: новокаин, дикаин.
В щелочной среде неустойчивы также растворы прозерина, спаз-молитина, дибазола, промедола, димедрола, этакридина лактата и некоторые другие вещества.
Алкалоиды группы пурина (кофеин-бензоат натрия и эуфиллин) устойчивы только в сильнощелочной среде. В кислой и даже в слабо щелочной выпадают в осадок их основания. Алкалоиды группы пу рина легко вступают во взаимодействие с солями других алкалоидов и азотистых оснований. Однако кофеин и теофиллин не всегда нахо дятся в осадке, так как сравнительно хорошо растворимы в воде и наличие их в осадке зависит от количества растворителя.
Rp.: Solutionis Euphyllini 2,5 % 10 ml
Dimedroli 0,1
Misce. Da. Signa. По 5 капель 3 раза в день
Образование основания димедрола происходит при рН = 8,0 или выше. Растворы эуфиллина имеют более высокую щелочность. Об разуется белый кристаллический осадок, который состоит из осно вания димедрола и теофиллина. В данной прописи воды недостаточ но для растворения всего образовавшегося теофиллина. Лекарствен ный препарат больному отпустить нельзя, так как в осадке находятся сильнодействующие лекарственные вещества.
Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обмена получаются труднорастворимые соли алкалоидов.
Rp.: Cocaini hydrochloridi
Chinini hydrochloridi aaa 0,1
Zinci sulfatis 0,05
Sol. Acidi borici 2 % 10 ml
Misce. Da. Signa. По 2 капли в оба глаза
При сочетании цинка сульфата с хинина гидрохлоридом образу ется белый кристаллический осадок хинина сульфата, растворимость которого в воде 1:800. Он образуется сразу после приготовления ле карственного препарата, который не должен быть отпущен больно му. Подобные прописи очень разнообразны, могут изменяться коли чества компонентов или их ассортимент. Образование осадка хинина сульфата чаще всего наблюдается в глазных каплях.
Потенциальные несовместимости алкалоидов и азотистых осно ваний с д у б и л ь н ы м и в е щ е с т в а м и представляют собой их сочетания с танином, водными извлечениями, экстрактами, настой ками из лекарственных растений, содержащих дубильные вещества.
Это могут быть отвары из коры дуба, корневища змеевика, кор невищ и корня кровохлебки, корневища лапчатки, листьев толок нянки, жидкие экстракты боярышника, водяного перца, калины и др. Исключение составляют хинина гидрохлорид, морфина гидро хлорид, кодеин.
Rp.: Omnoponi 0,3
Tannini 4,0
Tincturae Valerianae 6 ml Aquae purificatae 180 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Образуется светло-коричевый мелкий аморфный осадок танатов алкалоидов опия. Осадок ядовит, лекарственный препарат по рецеп ту не отпускается.
Встречаются случаи, когда с отваром листьев толокнянки сочета ются в одной прописи несколько компонентов, каждый из которых реагирует с дубильными веществами:
Rp.: Decocti foliorum Uvae Ursi ex 10,0 — 200 ml
Coffeini-natrii benzoatis 1,5
Extracti Belladonnae 0,15
Hexamethylentetramini 4,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В результате химического взаимодействия образуется обильный хлопьевидный осадок, основную массу которого составляют танаты гексаметилентетрамина и кофеина.
Свойство дубильных веществ образовывать нерастворимые осад ки с алкалоидами в виде танатов алкалоидов используется для иден тификации алкалоидов.
Образование осадков с е р д е ч н ы х г л и к о з и д о в происхо дит в лекарственных препаратах с тяжелыми металлами, дубильны ми веществами, солями алкалоидов и галогенами. Наиболее часто встречаются случаи образования осадков в результате взаимодей ствия сердечных гликозидов с дубильными веществами.
Rp.: Tinct. Leonuri
Tinct. Convallariae — 6 ml Extr. Crataegi fluidi 8 ml Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день
Дубильные вещества из жидкого экстракта боярышника осажда ют сердечные гликозиды из настойки ландыша. В таком виде лекар ственный препарат отпустить нельзя. С согласия врача настойку лан дыша можно отпустить отдельно.
Сердечные гликозиды образуют осадки с хинина гидрохлоридом, омнопоном, папаверина гидрохлоридом, стрихнина нитратом, кокаина гидрохлоридом. Азотистые основания, как правило, таких осадков не дают.
Что касается образования осадков при взаимодействии сердечных гликозидов с солями алкалоидов, то они образуются при сравни тельно высокой концентрации алкалоидов. Это чаще всего наблюда ется в каплях.
Rp.: Omnoponi 0,3
Tinct. Strychni 5 ml
Coffeini 0,1
Tinct. Convallariae 15 ml
Misce. Da. Signa. По 10 капель 3 раза в день
Образуется бурый аморфный осадок, поэтому лекарственный пре парат не может быть отпущен.
Сочетания сердечных гликозидов с галогенами (йодом) встреча ются так же редко, как и с тяжелыми металлами.
Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, кислореагирующих жидкостей (сиропы, в частности, малиновый), щелочей и окислителей. В этом случае сердечные гликозиды час тично или полностью подвергаются гидролитическому расщеплению с образованием ядовитых осадков, происходит инактивация глико-зидов.
Rp.: Papaverini hydrochloridi 0,5
Analgini 3,0
Natrii nitritis 1,0
Adonisidi 8 ml
Tinc. Crataegi 10 ml
Sol. Natrii bromidi 2 % 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В данном случае в щелочной среде, создаваемой анальгином, под влиянием натрия нитрита и дубильных веществ настойки боярыш ника выпадает основание папаверина. Образовавшаяся азотистая кис лота разлагается до окислов азота, которые окисляют сердечные гли-козиды адонизида. В щелочной среде происходит их омыление, а под действием дубильных веществ — образование осадков сердеч ных гликозидов. Лекарство приобретает неприятный запах и содер жит ядовитый осадок.
Образование осадков п р о и з в о д н ы х б а р б и т у р о в о й к и -с л о т ы и с у л ь ф а н и л а м и д н ы х п р е п а р а т о в происхо дит под влиянием кислот (иногда даже слабых), щелочноземельных металлов, в результате обменных реакций с солями алкалоидов и азотистых оснований, под влиянием соединений тяжелых металлов.
Натриевые соли — производные барбитуровой кислоты и сульфа ниламидные препараты — очень чувствительны к воздействию кис лот. Нейтрализация их может осуществляться даже органическими кислотами из водных извлечений и галеновых препаратов. При этом она происходит не полностью, осадки небольшие белые кристалли ческие, равномерно распределяются при взбалтывании, в таком слу чае лекарственный препарат можно отпустить с этикеткой «Перед употреблением взбалтывать».
При сочетании в одном лекарственном препарате натриевых со лей барбитуровой кислоты щелочноземельных металлов образуются их гидроксиды и производные барбитуровой кислоты.
Rp.: Barbitali-natrii 4,0
Calcii chloridi 10,0
Kalii bromidi 6,0
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Образуется обильный белый кристаллический осадок, состоящий из барбитала и кальция гидроксида. Учитывая, что в осадке барби-тал — сильнодействующее вещество, поэтому лекарственный препа рат больному отпускать нельзя.
При взаимодействии натриевых солей производных барбитуро вой кислоты и сульфаниламидных препаратов с солями алкалоидов и азотистых оснований происходят обменные реакции, в результате которых в осадке представители обеих групп.
Rp.: Barbitali-natrii 4,0
Papaverini hydrochloridi 0,3
Tincturae Valerianae 10 ml
Sol. Natrii bromidi 8,0 a 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В результате обменной реакции выпадает осадок барбитала и па паверина основания. Образованию осадка барбитала будут способ ствовать кислоты из настойки валерианы. Даже если из прописи исключить барбитал-натрия, лекарственный препарат отпустить нельзя, так как в осадке будет папаверина гидробромид.
Если основания алкалоидов растворимы, то в осадке будут толь ко производные барбитуровой кислоты или сульфаниламидные пре параты.
Rp.: Ephedrini hydrochloridi 0,3
Sol. Norsulfazoli-natrii 5 % 10 ml Sol. Adrenalini hydrochloridi 1:1000 gtts XV Misce. Da. Signa. Капли для носа
В осадке будет только норсульфазол, растворимость в воде ко торого 1:2000. В щелочной среде возможно окисление адреналина с образованием окрашенных продуктов. Капли с осадком отпускать нельзя.
Производные барбитуровой кислоты и сульфаниламидные препа раты с тяжелыми металлами в прописях встречаются редко. Чаще всего в подобных взаимодействиях участвует сульфацил-натрия.
Образование осадков соединений т я ж е л ы х м е т а л л о в про исходит при взаимодействии с дубильными веществами, сердечны ми гликозидами, соединениями галогенов, алкалоидами и азотисты ми основаниями, натриевыми солями производных барбитуровой кислоты и сульфаниламидных препаратов. Осадки могут образовы ваться в результате обменных реакций между солями тяжелых ме таллов.
Rp.: Codeini 0,12
Argenti nitratis 0,15
Aquae purificatae 200 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Образуется кодеина нитрат, хорошо растворимый в воде, и бу рый аморфный осадок серебра. Лекарство имеет неприятный вид, содержит осадок, поэтому больному его не отпускают.
Основания алкалоидов или азотистых оснований образуются, если их соли сочетаются с щелочными солями тяжелых металлов.
Нерастворимые соли соответствующих металлов образуются при взаимодействии с дубильными веществами.
Rp.: Dec. corticis Quercus 200 ml
Plumbi acetatis 2,0
Misce. Da. Signa. Примочка
Образуется бурый обильный хорошо распределяющийся при взбал тывании осадок танатов свинца. С согласия врача лекарственный препарат можно отпустить с этикеткой «Перед употреблением взбал тывать», поскольку его вяжущее и противовоспалительное действие сохраняется.
Осадки в лекарственных препаратах с а н т и б и о т и к а м и про исходят под действием кислот, щелочей, а также некоторых спир тов, солей тяжелых металлов и ферментов. Даже такие слабые орга нические кислоты, как аскорбиновая и салициловая, превращают пенициллин в неактивную пенициллиновую кислоту (минеральные кислоты приводят к более глубокому гидролизу антибиотика). Ве щества щелочного характера раскрывают лактамное кольцо пени циллина и образуют физиологически неактивные соли пеницилли-новой кислоты, не обладающие антибиотической активностью. Соли тяжелых металлов (ртути, свинца и др.) инактивируют пенициллин вследствие расщепления тиазолидинового кольца и, кроме того, об разуют с антибиотиками плохо растворимые соединения. Поэтому не рекомендуется смешивать пенициллиновые мази с цинковой, ртут ной, свинцовой мазями.
Rp.: Benzylpenicillini-kalii 100000 ED
Sol. Acidi ascorbinici 5 % 5 ml
Misce. Da. Signa. Глазные капли
В кислой среде, создаваемой кислотой аскорбиновой, выпадает в осадок бензилпенициллиновая кислота, которая быстро инактиви-руется. Глазные капли с осадком не отпускают.
Rp.: Streptomycini sulfatis 250000 ED Sol. Norsulfasoli-natrii 2 % 100 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
В щелочной среде норсульфазола-натрия происходит разложение стрептомицина сульфата с выделением стрептомицина-основания.
Изменение цвета, запаха и выделение газов в лекарственных формах — свидетельство глубоких химических превращений их ком понентов с утратой терапевтической активности.
Эти явления могут происходить в результате реакции вытесне ния слабых кислот и щелочей более сильными, реакций окисления-восстановления, при сочетании натрия нитрита, солей аммония, кар бонатов и гидрокарбонатов, перекиси водорода с различными компонентами, при разрушении хлоралгидрата, гексаметилентетра-мина и газообразных веществ.
Слабыми кислотами, из солей которых могут выделяться газы, являются азотистая, тиосерная и угольная. При взаимодействии этих солей с более сильными кислотами образуются соответственно окси ды азота, диоксиды серы или углерода.
Rp.: Natrii nitritis 2,0
Ac. hydrochlorici 5 ml
Tincturae Strychni 4 ml
Aq. purificatae 20 ml
Misce. Da. Signa. По 20 капель 3 раза в день
В результате взаимодействия между ингредиентами выделяются красно-бурые пары оксида азота с неприятным запахом. Лекарствен ный препарат окрашивается в светло-желтый цвет. Пропись нераци ональна и лекарственный препарат по ней не отпускается.
Rp.: Sol. Hydrogenii peroxydi concentrati 6 ml Resorcini
Natrii tetraboratis aaa 2,0
Lanolini
Vaselini aaa 15,0
Misce fiat unguentum
Da. Signa. Смазывать участки поражения кожи
Перекись водорода разрушается в присутствии щелочей (натрия тетраборат), окисляет фенолы (резорцин).
Резорцин в свою очередь окисляется в щелочной среде даже кис лородом воздуха. В результате пергидроль разлагается с бурным вы делением газообразного кислорода и мазь вспучивается подобно бро дящему тесту. Резорцин постепенно окисляется, и мазь буреет. Про пись нерациональна, мазь больному не отпускают. Исключение из прописи любого ингредиента не делает ее рациональной, так как все действующие компоненты не совместимы друг с другом.
Слабыми основаниями, из солей которых могут выделяться под воздействием щелочей газообразные вещества, являются аммиак и его соединения с формальдегидом (гексаметилентетрамин).
Гексаметилентетрамин в сочетании с аскорбиновой кислотой раз лагается с выделением формальдегида, который ощущается по за паху.
Натрия тиосульфат при сочетании с димедролом, кислотой ас корбиновой образует мутные растворы, выделяется сера и сернис тый ангидрид.
Кальция и натрия карбонаты не совместимы с кислотами более сильными, чем угольная.
CaCO3 + 2HC1 CaC12 + H2O + CO2t
При сочетании мази Вилькинсона с кислотой салициловой в про цессе хранения выделяется углекислый газ, который образуется при взаимодействии кальция карбоната, входящего в состав мази, с кис лотой салициловой.
В щелочной среде можно наблюдать разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа, который ощущается по запаху.
Rp.: Infusi radicis Althaeae 180 ml
Chlorali hydrati 6,0
Natrii hydrocarbonatis 4,0
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Под влиянием натрия гидрокарбоната из хлоралгидрата выделя ется хлороформ. Лекарственный препарат мутнеет и появляется ха рактерный запах. Пропись нерациональна, отпускать нельзя. С со гласия врача можно исключить натрия гидрокарбонат, тогда пропись станет рациональной.
Изменение консистенции лекарственного препарата сопровож дается изменением его активности в связи с изменением дисперсно сти лекарственных и вспомогательных веществ. Это наблюдается в водосодержащих мазях с цинка оксидом и кислотой салициловой (образуется труднодиспергируемая масса цинка салицилата), при со четании в мазях раствора метилцеллюлозы с резорцином и йодом.
Изменение консистенции происходит и при сочетании натрий-карбоксиметилцеллюлозы с солями тяжелых и поливалентных ме таллов.
Для устранения этой несовместимости используется замена ле карственной формы или выделение одного из компонентов.
Изменения, протекающие без видимых проявлений, могут возникать в лекарственных препаратах, содержащих антибиотики, сердечные гликозиды, ферменты, витамины, соли алкалоидов и азо тистых оснований, в результате реакций гидролиза, окислительно-восстановительных и др.
Несовместимые сочетания лекарственных веществ очень часто встречаются с антибиотиками. Эти вещества довольно чувствитель ны к рН среды. Небольшое уменьшение или увеличение значения рН сильно влияет на степень инактивации антибиотика. Во всех случаях, когда инактивируется какое-либо лекарственное вещество, лекарственный препарат не отпускается, о чем немедленно ставят в известность врача.
Бензилпенициллин-натрия в водных растворах инактивируется перекисью водорода, спиртом этиловым и другими реагентами. Инак тивация сопровождается разрывом лактамного кольца с образовани ем пенициламина и пеницилальдегида — продуктов неактивных, но растворимых в воде, поэтому данная реакция протекает без види мых внешних изменений.
Водные растворы стрептомицина сульфата наиболее стойкие при рН = 3—7, а в щелочной среде легко инактивируются. Активность стрептомицина сульфата снижается в присутствии глюкозы, нукле иновых кислот, пептона, сыворотки крови. Он осаждается алкалоид ными реактивами, красителями, а также легко подвергается окисле нию.
Тетрациклины, в основном, стабильны в кислой и нейтральной среде и легко разрушаются в щелочной, однако, окситетрациклины разрушаются в кислой среде.
Хлористоводородные соли тетрациклинов образуют несовместимые сочетания, характерные для хлоридов и алкалоидов. Натриевые соли в водных растворах из-за щелочной среды не совместимы с солями органических оснований, кислотами и различными металлами.
Тетрациклины легко подвергаются окислению, не совместимы с кислотами аскорбиновой и никотиновой, сульфацил-натрием, натрия тетраборатом, кальция хлоридом, эфедрина гидрохлоридом, тиамина бромидом, цинка сульфатом.
В препаратах сердечных гликозидов под влиянием кислот и ще лочей происходит гидролиз, снижается их активность.
Rp.: Infusi foliorum Digitalis ex 0,5 — 200 ml
Acidi hydrochlorici 4 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Под влиянием кислоты хлористоводородной в лекарственном пре парате происходит гидролиз сердечных гликозидов, содержащихся в настое наперстянки. Уже спустя несколько часов активность сер дечных гликозидов снижается на 50—60, а через сутки — на 80 %.
Щелочнореагируемые лекарственные средства гидролизуют сер дечные гликозиды в меньшей степени. Через несколько часов после приготовления активность сердечных гликозидов снижается до 30— 40, а через сутки — до 60 % и в дальнейшем продолжает снижаться. Поэтому сочетания настоев наперстянки и горицвета с натрия гид рокарбонатом, натриевыми солями барбитуровой кислоты и сульфа ниламидных препаратов несовместимые.
Что касается витаминов, то для жирорастворимых витаминов нуж но учитывать их легкую окисляемость кислородом воздуха (витами ны А, Е, D).
Водорастворимые витамины В1 (тиамина хлорид и бромид) разру шаются в щелочах и нейтральных растворах, инактивируются под влиянием окислителей и восстановителей, особенно в щелочной среде.
Рибофлавин в нейтральной среде — слабый окислитель и сильный восстановитель. На свету, особенно в щелочной среде, разлагается.
Тиамин (витамин Bt) может разлагаться в растворах с никотин-амидом и кислотой никотиновой, окисление тиамина кислородом воз духа значительно ускоряется в присутствии рибофлавина. Разлага ется восстановителями (формальдегидом, глюкозой, натрия сульфатом
и др.).
Цианокобаламин (витамин В12) не совместим в растворах с окис лителями (перекисью водорода, калия перманганатом), восстановите лями (кислотой аскорбиновой, натрия тиосульфатом, хлоралгидратом, цистеином и др.) — инактивация цианокобаламина, который разла гается под действием солей тяжелых металлов и никотинамида.
В водных растворах витамин С инактивируется витаминами В12, РР, В2. Витамин В1 разлагается витамином В6, а витамин В12 усили вает аллергические реакции, вызванные витамином В1.
Рекомендуется сочетание витаминов В6 и В12, но в этом случае необходимо вводить их отдельно в разные дни или по крайней мере в разное время суток. В целях снижения частоты психических травм у больных витамины С и В6 при совместном введении не применяют.
Легко окисляются также ретинол (витамин А), рибофлавин (ви тамин В2), эргокальциферол (витамин D), токоферола ацетат (вита мин Е).
При нагревании раствора рибофлавина (при рН = 7,2—7,9) в те чение часа его активность уменьшается на 50 %. Наиболее он устой чив в растворах при рН = 5,0. В водных растворах (особенно на све ту) ускоряет реакцию окисления аскорбиновой и фолиевой кислот, тиамина.
При инъекциях рибофлавин нельзя вводить в одном шприце с тиамина бромидом (окисление тиамина), с цианокобаламином (раз рушение рибофлавина ионом кобальта), совместное введение с нико тиновой кислотой приводит к нарушению обмена никотиновой кис лоты (табл. 48, 49).
В лекарственных препаратах, содержащих ферменты, не совмес тимые сочетания с другими лекарственными веществами образуют в основном пепсин и панкреатин.
Традиционную микстуру пепсина с кислотой хлористоводород ной врачи иногда усложняют, добавляя различные настойки (мяты, полыни, красавки и др.), витамины, в основном, кислоту аскорби новую и некоторые другие лекарственные вещества, снижающие пе реваривающую способность пепсина. Например:
Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 2 % 200 ml
Pepsini 4,0
Ac. ascorbinici 2,0
Tinc. Absinthii 5 ml
Misce. Da. Signa. По 1 столовой ложке 3 раза в день
Экспериментально установлено, что 1/10 часть кислоты аскорби новой от прописанного пепсина не снижает его переваривающую спо собность.
В данной прописи максимальное количество кислоты аскорбино вой может составлять 0,4 г, а так как она выписана в большем коли честве, то при приготовлении лекарственного препарата по данной прописи будет происходить инактивация пепсина.
Пепсин полностью инактивируется натрия гидрокарбонатом.
Панкреатин нельзя сочетать с кислотами аскорбиновой, никоти новой и другими, которые его инактивируют даже в порошках.
Встречаются также случаи взаимодействия солей алкалоидов и азотистых оснований с другими веществами, которые протекают без видимых изменений. Чаще всего это щелочи и щелочнореагиру-ющие вещества.
Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,1
Solutionis Sulfacyli-natrii 20 % 10 ml Misce. Da. Signa. Глазные капли
Сульфацил-натрия в растворе создает щелочную среду, в которой пилокарпина гидрохлорид постепенно превращается в изопилокарпин, физиологическая активность которого в несколько раз меньше. Внешне лекарственный препарат не изменится, так как вновь образующиеся вещества растворимы в воде. Необходимо поставить врача в известность о происходящих изменениях в лекарственном препарате.
Несовместимость витаминов с некоторыми лекарственными веществами
|
Вита мины |
Вещества, с которыми имеется несовместимость |
Причина несовместимости |
|
А |
Кислоты |
Разрушение витамина |
|
А |
Тироксин |
Угнетение передней доли гипофиза, уменьшение выработки тиреотропного гормона |
|
В, |
Адренолитические и симпатоли-тические вещества |
Снижение гипотензивного эффекта |
|
В, |
Пенициллин |
Гидролиз лактамного кольца пенициллина |
|
В, |
Снотворные вещества |
Снижение снотворного эффекта |
|
В, |
Танин, стрихнина нитрат, хинина гидрохлорид |
Разрушение витамина |
|
В2 |
Щелочнореагирующие препараты |
Разрушение рибофлавина |
|
В12 |
Окислители и восстановители |
Образование цианистого водорода |
|
В12 |
Соли тяжелых металлов |
Разрушение В12 |
|
В12 |
Вещества щелочного характера |
Инактивация |
|
С |
Вещества, содержащие железо, медь, серебро |
Разрушение витамина С |
|
С |
Гепарин, неодикумарин, фенилин |
Снижение антикоагулирующего эффекта |
|
С |
Натрия тиосульфат |
Разложение натрия тиосульфата до сернистого ангидрида и серы |
|
С |
Натрия нитрат |
Разрушение натрия нитрата (кислая среда), образование окислов азота |
|
С |
Салицилаты |
Взаимоослабление влияния на сверты вающую систему крови |
|
С |
Эуфиллин |
Разрушение витамина С |
|
D |
Йод и его препараты |
Инактивация витамина D (его окисление) |
|
Е |
Препараты железа, серебра, окис лители |
Образование неактивного токоферол-хинона |
|
Н (био-тин) |
Окислители |
Инактивация, превращение в сульфобиотин и адениловую кислоту |
|
К |
Салицилаты, щелочи |
Снижение коагулирующего эффекта витамина К под влиянием салицилатов, разрушение его щелочами |
|
РР |
Питуитрин |
Снижение тонуса мускулатуры матки |
Таким образом, характеристика химических несовместимостей по типу химических реакций: окисления-восстановления, обмена, нейтрализации, гидролиза и вытеснения, полностью рассмотрена выше (с. 596—610). Однако несколько подробнее необходимо оста новиться на первой группе типа химических реакций.
Окислителъно-восстановителъные процессы в лекарственных формах происходят в том случае, если в их состав входят вещества с выраженными окислительными (серебра нитрат, калия перманга нат, перекись водорода, йод, натрия нитрит) и восстановительными (танин, растительные порошки и экстракты, органические кислоты и др.) свойствами. Иногда эти процессы происходят настолько ак тивно, что могут причинить ожоги, травмы и другие повреждения. Наиболее часто окислительно-восстановительные процессы наблю даются в жидких лекарственных формах, реже — в мазях, порош ках, суппозиториях и пилюлях.
Калия перманганат не совместим: в жидких лекарствен ных формах с восстановителями — взаимное разложение; с органи ческими веществами — окисление, его окисляющее действие осно вано на переходе марганца из семивалентного состояния в двухвалентное (окислительный потенциал +1,52 В). Калия перман-ганат не совместим с бромидами, йодидами, хлоридами — выделе ние свободных галогенов: водорода пероксидом (выделение кислоро да в кислой среде); с солями трехвалентного железа и др. При растирании или даже смешивании калия перманганата с серой, гли церином, спиртом этиловым, танином, скипидаром, сахаром, акти вированным углем может произойти взрыв.
В настоящее время сложные лекарственные препараты с калия перманганатом встречаются редко.
Серебра нитрат не совместим с хлоридами, сульфатами, бромидами, йодидами, арсенатами, боратами, карбонатами — выпа дает осадок; с кодеином (в щелочной среде, создаваемой последним) выделяется осадок серебра оксида; с адреналином — окисление последнего с образованием окрашенных в розовый, постепенно пе реходящий в бурый цвет продуктов; с танином и растительными экстрактами — восстановление до металлического серебра; с анти биотиками — инактивация последних с выделением осадка бензил-пенициллиновой кислоты; с цинка сульфатом (в глазных каплях) и натрия тиосульфатом — осадок серебра сульфата.
Перекись водорода (окислительный потенциал + 1,66 В), подобно калию перманганату, не совместим со многими органичес кими веществами — танином (выделение кислорода), спиртом эти ловым (медленное окисление в уксусный альдегид и кислоту); веще ствами щелочного характера (карбонатами, боратами и др.).
Йод (окислительный потенциал +0,58 В) не совместим с натрия тиосульфатом — образуется натрия тетратионат; с сульфидами — вы деление серы; с аммиаком — нерастворимый и взрывоопасный йоди стый азот; с эфиром и скипидаром возможна вспышка; с раствором формальдегида — окисление до муравьиной кислоты; с солями рту ти, серебра и свинца — образует труднорастворимые осадки йодидов; с солями алкалоидов и других азотосодержащих оснований — мало растворимые соединения; с гексаметилентетрамином — труднораство римый осадок; с аскорбиновой кислотой и ихтиолом — окисление; с пенициллином — инактивация антибиотика; в линиментах с но вокаином образуется вязкое вещество бурого цвета, прилипающее к стенкам и дну флакона.
Пары йода могут действовать на многие лекарственные вещества, приводящие к их порче.
Н а т р и я н и т р и т не совместим с кислотами и кислореагиру-ющими веществами, в том числе с солями некоторых алкалоидов, аммония хлоридом и др. (разложение с выделением оксидов азота), йодидами (выделение йода).
Легко подвергаются окислению фенолы (фенол, резорцин), веще ства, имеющие фенольные группы (адреналина гидрохлорид, натрия салицилат, физостигмина салицилат, танин, морфина гидрохлорид, апоморфин и др.), поэтому их нельзя совмещать с окислителями.
Легко окисляются растворы адреналина гидрохлорида, особенно в щелочной среде. Он не совместим с солями тяжелых металлов — про исходит окисление адреналина, жидкость приобретает вначале крас новатую, а затем бурую окраску; с протарголом и колларголом — окис ление адреналина и коагуляция коллоидных растворов; инактивирует антибиотики.
Также легко окисляется кислота аскорбиновая. Она относится к сильным органическим кислотам (рН 1 %-ного раствора равен 1,6), является сильным восстановителем. При окислении образуется де-гидроаскорбиновая кислота — нейтральное вещество лактонного ха рактера, обладающее аналогичными аскорбиновой кислоте витамин ными свойствами. Более сильные кислоты превращают аскорбиновую кислоту в неактивную форму — 2,3 дикетогулоновую кислоту.
Аскорбиновая кислота не совместима с серебра нитратом — окис ление кислоты и восстановление серебра до металлического; с циа-нокоболамином и фолиевой кислотой — восстановление; с гекса-метилентетрамином — разложение на формальдегид и аммиак; с карбонатами — разложение с выделением угольной кислоты; с бен-зоатами и салицилатами — осаждение труднорастворимых бензой ной и салициловой кислот и другими веществами (табл. 49).
Кислота аскорбиновая дает отсыревающие смеси в порошках с бутадионом, дибазолом, димедролом, ацетилсалициловой и нико тиновой кислотами, натрия гидрокарбонатом, натрия салицилатом, панкреатином, пахикарпином, рутином, фенолом, эуфиллином, спаз-молитином, кофеин-бензоатом натрия, железа лактатом, кальция гли церофосфатом.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Ш Фармакологические несовместимости — это такое сочетание лекарственных веществ, которое в одних случаях приводит к снижению или полной потере лечебного эффекта, в других — к усилению его до токсического или проявлению нежелательного побочного действия. Фармакологическое действие проявляется в виде синергизма
и антагонизма.
Синергизм — одновременное действие в одном направлении двух или нескольких лекарственных средств, обеспечивающих бо лее выраженный, чем каждое в отдельности, лечебный эффект. Си нергизм проявляется в двух формах — суммирования (когда общий эффект равен сумме эффектов) и потенцирования (когда общий эф фект превышает сумму эффектов).
В сложных лекарственных препаратах, содержащих несколько лекарственных средств, врач предусматривает их действие в одном направлении (синергическое действие), а иногда наоборот, лекарствен ные средства назначаются с явно выраженным противоположным действием (антагонистическое действие).
Однако при комбинации лекарственных средств не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффек та в результате фармакологической несовместимости лекарственных веществ.
Фармакологические несовместимости разнообразны: фармакоди-намические, фармакокинетические, метаболические.
Существенное значение имеют дозы, время и пути введения пре парата. Определенную роль играет физическое и химическое взаи модействие лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте. Взаимодействие лекарственных веществ может проявляться на эта пах всасывания, распределения и выделения их из организма.
Чаще приходится сталкиваться с явлениями антагонизма — противоположного действия на организм.
Пример терапевтической рациональной комбинации лекарствен ных веществ, действующих антагонистически на организм, — мик стура Павлова. В пропись ее входят кофеин-бензоат натрия, действу ющий возбуждающе на кору головного мозга, и натрия бромид — угнетающе на центральную нервную систему. И. П. Павлов указывал, что многие случаи заболевания центральной нервной системы — это результат нарушения правильного соотношения процессов возбужде ния и торможения в коре головного мозга. Поэтому, меняя дозиров ку бромидов и кофеина в зависимости от типа высшей нервной дея тельности, можно поставить нарушенные процессы в правильное соотношение. Так, содержание бромидов в микстуре может быть в пределах от 0,01 до 1,0 г, а кофеин-бензоата натрия — от 0,001 до 0,3—0,5 г.
В качестве антагонизма можно указать и на следующее сочетание: атропин и гиосциамин парализуют блуждающий нерв, в то время как морфин его возбуждает. Одновременно эти средства синергитические: как успокаивающие нервную систему уменьшают возбуждение коры головного мозга.
Для местной анестезии обычно используется новокаин с адренали ном, причем новокаин, кроме анестезирующего действия, проявляет также сосудорасширяющий эффект. Чтобы устранить это действие, добавляют раствор адреналина с выраженным сосудосуживающим действием. Такое сочетание пролонгирует анестезирующее действие новокаина.
Кроме того, антагонистами являются: лобелин и морфин — лобе-лин возбуждает дыхательные центры, а морфин их угнетает; стрих нин и хлоралгидрат — стрихнин возбуждает двигательный отдел нервной системы, а хлоралгидрат — угнетает и парализует его; ионы К+ и Са++, использованные в виде растворимых солей, — ионы К+ тормозят деятельность сердца, замедляют выделение глюкозы поч ками, возбуждают гладкую мускулатуру, а ионы Са++ наоборот, уси ливают сердечную деятельность, увеличивают выделение глюкозы и расслабляют гладкие мышечные волокна и т. д.
Таким образом, из приведенных примеров очевидно, что иногда несовместимые сочетания, которые кажутся такими на первый взгляд, целиком логичные и имеют существенно важное значение в медицинской практике. Итак, антагонизм и синергизм необходимо рассматривать как две стороны одного вопроса. Такие примеры можно отнести к кажущимся несовместимостям.
Различают несколько видов антагонизма: прямой, косвенный, односторонний, двухсторонний, конкурентный, частичный.
Прямой односторонний и двухсторонний антагонизм отражает ре зультат противоположных влияний различных веществ на одни и те же рецепторы. Конкурентный антагонизм демонстрирует различную степень сродства различных веществ с одними и теми же рецепто рами.
Прямой, или истинный, антагонизм можно назвать односис-темным, так как при этом противоположное действие лекарствен ных веществ реализуется в пределах одной и той же системы. При мером может быть применение атропина сульфата при отравлении мухоморами — грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепто-ры, атропин действует противоположно, блокируя их.
Разновидность прямого антагонизма — конкурентный антаго низм, проявляющийся в том случае, если в организме одновременно находятся два соединения, близкие по химической природе и про странственной структуре, вследствие чего оба вещества могут связы ваться с одним и тем же рецептором клетки. В такой конкурентной борьбе побеждает вещество, которое либо имеет большее химичес кое сродство к рецепторам, либо находится в организме в большей концентрации. Примером могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином — веществом, применяемым для лечения острого отравления морфином. Они являются структурными антаго нистами, однако, налорфин имеет большее сродство к опиатным ре цепторам и связывается с ними, тем самым ослабляя токсическое действие морфина на дыхательный центр.
Довольно часто на практике встречается такая несовместимость: с целью комплексного лечения воспалительных заболеваний врач назначает антибиотики для инъекций и сульфаниламидные препа раты. Для растворения антибиотиков применяется раствор новокаи на (производное парааминобензойной кислоты), в результате чего уменьшается бактериостатическое действие сульфаниламидов, по скольку его механизм связан с конкурентным антагонизмом — пара-аминобензойной кислотой. Она включается в структуру фолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы.
При косвенном антагонизме лекарственных веществ предпола гается, что они действуют на различные фармакорецепторы и дей ствуют при этом целенаправленно. Примером может служить соче тание кураре со стрихнином для купирования судорог при остром отравлении стрихнином. Судорожная реакция, вызванная возбуж дением одной системы (внутрирецепторные связи спинного мозга), снимается за счет угнетения другой системы (непосредственная пе редача импульса с нерва на мышцу).
Нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с про-медолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина сульфата; аминазин не следует назначать больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими гли-козидосодержащие препараты, так как аминазин снижает силу дей ствия сердечных гликозидов, снижается артериальное давление, по является тахикардия, возможна ишемия миокарда. При сочетании со снотворными снижается диурез, поскольку изменяется обратное всасывание жидкости канальцевым аппаратом почек.
Вследствие фармакологического антагонизма не совместимы па паверина гидрохлорид с прозерином и т. д.
При двухстороннем антагонизме лекарственных препаратов эф фект ослабляется независимо от очередности их приема. Особенно ярко это выражено на примере веществ, возбуждающих и угнетаю щих центральную нервную систему, при отравлении снотворными применяют для лечения кофеин, коразол, фенамин. В условиях пред варительного приема возбуждающих средств эффект ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств.
Аналогичным примером может служить воздействие атропина сульфата и пилокарпина гидрохлорида на зрачок глаза и т. д.
В случае одностороннего антагонизма применение одного лекар ственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Например, аминазин полностью устраняет эффекты норад-реналина и адреналина. Дополнительное введение этих веществ на фоне предварительного введения аминазина не будет сопровождать ся повышением артериального давления, тем самым подтверждает ся односторонняя фармакологическая несовместимость указанных веществ.
Под термином частичный антагонизм понимают такое влияние, когда одно из веществ снимает не все, а только отдельные эффекты другого вещества. Это положительный момент медицинской практи ки для снижения побочных эффектов некоторых лекарственных пре паратов, так называемый с и н е р г о-а н т а г о н и з м. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает также и дыхательный центр, что крайне нежелательно. Одновременно введение атропина сульфата предупреждает угне тение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина гидрохлорида на головной мозг.
Пример частичного антагонизма — когда комбинированные ле карственные вещества синергичны в одних эффектах и антагонис тичны в других. Это явление имеет положительное значение для медицинской практики. Например, при лечении острой пневмонии стрептомицином и кислотой аскорбиновой не только заметно снижа ется токсичность антибиотика, но и улучшается динамика рентгено логических, лабораторных и клинических показателей.
Аналогичные результаты получаются при комбинировании про тивотуберкулезных препаратов с пиридинсодержащими витамина ми: никотиновой кислотой и пиридоксином. Широко распростра ненное назначение кортикостероидных препаратов под защитой антибиотиков также основано на явлении синерго-антагонизма.
Причины фармакологических несовместимостей зависят не толь ко от неправильного сочетания лекарственных средств, которые вхо-
дят в состав лекарственного препарата, а также и от химической среды желудочно-кишечного тракта, куда попадает лекарственный препарат, принятый per os.
Например, натрия гидрокарбонат часто применяется при повы шенной кислотности желудка, но при этом не учитывается, что об разующаяся при этом углекислота раздражает слизистую желудка и еще больше повышает кислотность.
Особенно осторожный подход должен быть при смешивании не скольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует и больному может быть введено токсическое, несовместимое сочетание лекарственных средств. Ряд веществ, растворы которых недопустимо смешивать в одном шпри це (капельнице), приведены в книге Я. Б. Максимовича, А. И. Гайден-ко «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарствен ных средств» (Киев, 1987).
РАЗДЕЛ 6
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ СПЕЦИАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Глава 31
ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ИСТОРИЯ РАЗВИТИЯ ГОМЕОПАТИИ
Ш Гомеопатия — это метод лекарственного лечения бо лезней при помощи неболъших доз лекарственных средств, которые в здоровом организме человека в болъших дозах вы зывают подобную болезнъ.
Слово «гомеопатия» происходит от гр. homoios — похожий и pathos — страдания, болезнь.
Гомеопатия как терапевтическая система была создана на рубе же XVIII—XIX вв. немецким ученым, профессором Лейпцигского университета Христианом Фридрихом Самуилом Ганеманом (1755— 1843). Будучи аптекарем, он закончил медицинский факультет Лейп-цигского университета, а в 1779 г. получил степень доктора медицин ских наук.
Возникновению гомеопатии способствовали некоторые историчес кие данные. Еще у древних авторов были указания по применению лекарств по принципу подобия. В частности, отец медицины — Гип пократ — впервые сформулировал положение «лечение подобного подобным». Он писал, что болезнь развивается под влиянием средств, вызывающих подобные ей симптомы, и эти же средства вылечивают больного.
В начале XVI ст. Парацельс в «Liber Paramirum» писал: «Ищите снаружи то, что отвечает по своей природе вашей внутренней болез ни». Говоря про кашель, ангину, насморк, катар, он писал: «Эти тер мины ничего не дают нам относительно подбора лекарств, термин дол жен служить для сопоставления подобного с подобным, и такое сопоставление помогает находить средства для лечения болезней».
Аналогичные высказывания можно найти и у знаменитого бель гийского врача Ван-Гельмонта: «Болезнь лечит болезнь».
Известно, что в XVIII ст. Г.Сталь писал: «Я уверен в том, что болезнь уступает тем средствам, которые сами вызывают подобные состояния».
Таким образом, еще задолго до Ганемана отдельные врачи приме няли принцип подобия, но экспериментально его изучил только Ганеман, который создал метод лечения, известный под названием гомеопатии.
В 1790 г. Ганеман перевел книгу Кулена «Материя медика». Его внимание привлекло парадоксальное действие хины на организм. Он понял, что «хина в малых дозах лечит лихорадку, в больших сама вызывает в организме род лихорадки». Аналогично действует кофе, которое может вызывать бессонницу или наоборот, действует успокоительно; радий имеет способность образовывать рак и одно временно служит для лечения рака; наперстянка в зависимости от дозы усиливает или ослабляет сокращения сердца и т. д.
Проверка лекарственных средств в экспериментах показала, что:
— каждое лекарство оказывает специфическое воздействие;
— воздействие лекарства должно быть рассчитано так, чтобы по следовала рациональная реакция;
— реакция зависит от исходного состояния организма;
маленькие раздражения имеют стимулирующий эффект бла годаря реакции организма;
соразмерность раздражения определяется самим субъектом в виде его реакции.
Отсюда отчетливо видна разница в подходах к лечению заболева ний у аллопатов и гомеопатов. Аллопатия (от гр. alios — другой и pathos — болезнь) — обычная традиционная система лечения, про тивопоставляемая гомеопатии. Если у больного раздражен кишеч ник, то аллопат пытается лечить успокаивающими средствами, а го меопат — раздражающими, только в малых дозах. Принцип аллопатической медицины (противоположное излечивается противо положным), когда от лихорадки дают жаропонижающие средства, а от бактерий — антибиотики, приводит к блокированию реакции организма на болезнетворный агент, человек получает равновесие, достигнутое искусственным путем. Поэтому создаются условия для хронических заболеваний. Принцип гомеопатической терапии — побудить присущую организму регуляцию к самовыздоровлению. Управление саморегуляцией организма возможно только при соответ ствии лекарства исходному состоянию больного, которое распознается по индивидуальным реакциям, то есть по симптоматике. Болезнь — это нарушение управляемой в центре энергии, поддерживающей жизнь, которую Ганеман называл «духоподобной жизненной силой».
Ганеман был предвестником творческого направления в медици не, которое ставило перед собой задачу лечить больного, а не бо лезнь. В 1810 г. вышел в свет его труд «Органон врачебного искусст ва». Эта книга несколько раз переиздавалась и была переведена на многие языки, в том числе и на русский. В 1811 г. вышла его книга «Чистое лекарствоведение» в 6 томах, где описано 60 лекарствен ных средств. В 1828 г. была опубликована книга «Хронические бо лезни» в 5 томах. В этих книгах, кроме закона подобия, описаны два других правила гомеопатии: применение малых доз и необходи мость испытания действия лекарств на здоровом человеке.
В последние годы своей жизни Ганеман поверил в целитель ную силу очень больших разведений, чем оттолкнул от себя немало самых лучших и критических умов.
В 1836 г. на собрании Центрального гомеопатического общества в Магдебурге была провозглашена реформа гомеопатии, которая вне сла ряд существенных поправок в учение Ганемана, призвала ученый мир судить о гомеопатии лишь по основным положениям его учения.
Для этого периода характерна полифармация: в состав отдель ных лекарств входило 60 и более ингредиентов. Ганеман решитель но выступал против полифармации и перегрузки организма больши ми дозами многих лекарственных препаратов, поэтому он был нова тором своего времени и сыграл позитивную роль в том состоянии развития медицины.
Несмотря на враждебное отношение ко взглядам Ганемана, у него было много последователей, которые основывали ряд гомеопатичес ких обществ и выступали против аллопатических приемов и приме няемых средств. Впервые в мире в 1848 г. в Филадельфии был органи зован Ганемановский медицинский факультет.
Гомеопатические методы лечения наиболее распространены в Гер мании, США, где есть специальные учебные заведения, врачи и из даются журналы. Менее они распространены во Франции и Англии. В России гомеопатия получила известность в первой четверти XIX в. В 20-х годах прошлого века в Москве, Петербурге и Риге были от крыты гомеопатические аптеки, издавался ежемесячный гомеопа тический журнал. В 1898 г. в Петербурге была открыта гомеопати ческая больница.
В 1935 г. врачом-гомеопатом Теодором Михайловичем Липниц-ким была написана книга «Гомеопатия — основные проблемы», в которой освещались теоретические вопросы гомеопатии. В 1960 г. в Москве было основано Общество врачей-гомеопатов, которое за пе риод своего существования внесло значительный вклад в развитие гомеопатического метода лечения. Такие гомеопатические общества, которые объединяли врачей и фармацевтов, возникали во многих городах России. В настоящее время базовой организацией по го меопатическим лекарственным препаратам в России является НИИ фармации, который осуществляет их государственный контроль и выдает сертификаты качества.
Широко развилась гомеопатия и в Украине: открывались апте ки, лечебницы, амбулатории, издавалась гомеопатическая литера тура («Прейскурант-каталог лекарственных форм», «Вестник гомео патической медицины» и др.), создавались благотворительные фонды, ассоциации.
В 1989 г. в Киеве на съезде врачей-гомеопатов и провизоров была основана Всесоюзная гомеопатическая ассоциация, которая приня ла широкую программу деятельности по распространению и популя ризации гомеопатических методов лечения, что потребовало разви тия и совершенствования фармацевтической гомеопатии в Украине.
В настоящее время гомеопатические аптеки имеются в ряде горо дов (Киев, Харьков, Одесса и др.), поэтому провизорам приходится решать все вопросы, связанные с деятельностью этих аптек. Кроме того, гомеопатические препараты готовятся не только в гомеопати ческих аптеках, но и на малых предприятиях. Так, фирма «Арни ка» (г. Харьков) выпускает 6 наименований гомеопатических пре паратов: спазминал, фарингол, кордалон и др.
Впервые в 1999 г. при «Ассоциации гомеопатов Украины» (пре зидент А. В. Попов) было открыто отделение «Общество специалис тов гомеопатической фармации». Экспертизу НТД гомеопатических препаратов осуществляет фармацевтическая экспертная комиссия при Государственном фармакологическом центре МЗ Украины (пред седатель — профессор Е. Н. Гриценко).
В 2000 г. при МЗ Украины зарегистрировано «Гомеопатическое общество» (председатель — профессор Н. Е. Костинская), которое объединяет врачей, фармацевтов и ветеринаров. В настоящее время Украина входит в международную гомеопатическую медицинскую лигу (национальный президент в Украине — профессор Н. Е. Кос-тинская) и ежегодно участвует в проводимых ею конгресах (Нидер ланды, Бразилия, Венгрия и др.)
Ассоциациями гомеопатов Украины ежегодно проводятся съез ды, конгрессы, конференции, семинары, посвященные актуальным вопросам гомеопатии. С каждым годом возрастает количество пуб ликаций гомеопатического направления (монографии, сборники, бро шюры, статьи). Особо выделяются работы Т. Д. Поповой, И. В. Ти мошенко, Н. К. Симеоновой, А. В. Высочанского, Н. Е. Костинской, А. П. Иванива, И. С. Чекмана, А. В. Попова, Д. В. Попова и др., в которых отражены фундаментальные и прикладные проблемы классической гомеопатии. Среди популярных изданий необходимо отметить «Украинский гомеопатический ежегодник» (под редакцией А. П. Иванива).
Большой вклад в развитие гомеопатической фармации вносят ра боты Н. О. Ветютневой, О. Ю. Сергеевой, Т. Г. Каленюка, А. И. Тихо нова, А. Ф. Пиминова, Р. Г. Литовченко, И. Г. Лесовой и др.
С 1992 г. в Украине получило развитие преподавание гомеопатии в медицинских вузах (Одесский медицинский университет; медицин ский институт Украинской ассоциации народной медицины — кафед ра гомеопатии; Национальный медицинский университет — кафедра нетрадиционной медицины), что позволяет перейти к новому уровню образования и формированию поколения качественно новых врачей-гомеопатов.
В 1995 г. в Национальной фармацевтической академии Украины на кафедре аптечной технологии лекарств было восстановлено пре подавание технологии гомеопатических лекарственных средств. Таким образом, наличие и взаимодействие подготовленных специа листов (как врачей, так и провизоров) будет способствовать комп лексному решению проблем производственной деятельности, лечеб ной, научной, информационной и педагогической работы в области гомеопатии.
На современном этапе перед технологией гомеопатических ле карств стоят следующие основные задачи: разработка и совершен ствование технологии гомеопатических лекарств; упорядочение тер минологии; механизация отдельных трудоемких процессов; создание современных видов упаковки; разработка методик анализа гомеопа тических препаратов с использованием комплекса физико-химичес ких методов; разработка стандартов на гомеопатические лекарствен ные препараты; издание гомеопатической фармакопеи Украины.
ПРИНЦИПЫ ГОМЕОПАТИИ. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ
В рамках общей медицины гомеопатию можно определить как регуляционную терапию.
Основные принципы гомеопатического лечения:
— подчеркивание индивидуальной картины болезни;
сравнение симптомов от действия лекарства с индивидуаль ной картиной болезни (принцип подобия);
применение бесконечно малых доз лекарств, которые вызыва ют достаточной силы целебные реакции в организме.
Симптомы болезни сравниваются с симптомами воздействия ле карства на здорового человека. «Подобное излечивай подобным» («Similis similibus curantur»). Подобное с симптомами болезни ле карство называют «симиле» — бесконечно малые дозы лекарств со храняют лечебное действие, почти не вызывая побочных явлений.
Гомеопатические лекарства — это не лекарства в общепринятом понимании. Они не служат для уничтожения микроорганизмов, не применяются для заместительной терапии или для купирования какого-либо патологического синдрома. Гомеопатические лекарства являются регуляторами организма, они содействуют восстановлению саморегуляции.
Чтобы «подобное» лекарство обладало лечебным эффектом, его нужно готовить путем сочетания серийных разведений и энергично го встряхивания; чем выше разведение, тем большей активностью обладает лекарство (принцип потенцирования).
В гомеопатии врач исходит из подобия между картиной болезни и картиной лекарства, что не подавляет, а стимулирует внутренние природные силы организма в борьбе с болезнью.
Механизм действия гомеопатических лекарств. Изучению ме ханизма действия гомеопатических лекарств посвящены научные труды отечественных и зарубежных ученых — И. С. Чекмана, А. Ф. Во-зианова, Н. К. Симеоновой, Д. В. Попова, P. Mayntzer и др. По со временным данным, суть его заключается в том, что лекарство, при меняемое в ничтожно малых дозах, несет в себе определенную информацию. Так, в одной сахарной крупинке или одной капле спир тового раствора в разбавлении 100-6 содержится, как в шифроваль ном коде, все многообразие лекарственного действия. Доказано, что при разбавлении растворов биологически активных веществ в соче тании с энергичным перемешиванием или встряхиванием информа ция о биологической активности передается воде по матричному прин ципу и сохраняется в ней долгое время за счет водородных связей, а также электрических и магнитных полей. Явной и притом весьма специфической активностью способны обладать растворы, практи чески не содержащие ни одной молекулы биологически активного вещества. Содержащееся в этих крупинках или каплях лекарствен ное вещество вызывает раздражение нервных рецепторов больного организма, в них возникают нервные импульсы, передающие в нервные клетки головного мозга информацию о болезни.
Лекарственная информация, будучи адекватным слабым раздра жителем для возбужденного патологическим процессом центра, вы зывает в нем ответ на раздражение. Ответом являются команды, идущие в исполнительные органы, под их воздействием режим ра боты пораженных болезнью органов нормализуется.
Импульсы, вызванные гомеопатическими средствами, выбранны ми по принципу подобия, попадают в те же центры, что и от пато генных факторов, на что указывают аналогичные патологические ощущения. Действие патогенных факторов отличается от действия гомеопатических лекарств тем, что как сильные раздражители они угнетают нервные центры, прекращают деятельность защитных ме ханизмов, и болезнь прогрессирует.
Гомеопатические лекарства как слабые раздражители проходят че рез центры, не вызывая угнетения, благодаря чему работа защитных механизмов продолжается, сигналы тревоги исчезают. Действие раз дражителей, адекватных тем, которые явились причиной угнетения, но предельно слабых, приводит к противоположной реакции — сня тию угнетения, к нормализации деятельности угнетенного центра.
Другой механизм воздействия в гомеопатии может быть связан с воздействием лекарственных препаратов на рецепторы организма за счет изменения пространственных структур и связей в их соста ве, влияния на структуру воды в околорецепторном пространстве, изменения микровязкости мембранных липидов, определяющих пе ремещение рецепторов по клеточной поверхности и проведение сиг нала от рецептора вглубь клетки к ее эффектным системам.
По данным академика И. С. Чекмана, закон межмолекулярного взаимодействия при малой концентрации вещества является осно вой терапевтической эффективности гомеопатических препаратов. Установлено, что встряхивание приготовленного разведения изме няет физико-химические и квантово-химические свойства вещества. При этом между растворами, приготовленными встряхиванием ру кой человека, и механическим перемешиванием наблюдались отли чия в их лечебном действии. Продолжение исследований в этом на правлении позволит не только открыть новые механизмы действия гомеопатических средств, но и повысить их эффективность за счет совершенствования технологии.
Наряду с изучением механизма действия гомеопатических пре паратов для современной медицины одним из актуальных и слож ных вопросов есть положение о совместимости или несовместимости гомеопатического и аллопатического методов лечения. Анализ оте чественной и зарубежной литературы показывает, что возможно со вместное применение аллопатических и гомеопатических препара тов (некоторые зарубежные фирмы выпускают патентованные лекарства такого типа).
Таким образом, гомеопатия является важным методом лечебного влияния на организм больного, имеющим свои положительные и отрицательные аспекты. В гомеопатии, как и в медицине вообще, много оригинального, неизученного. Поэтому совместными усилия ми ученых и практиков следует и далее извлекать рациональное зерно этого метода лечения, аргументированно подтверждать или отрицать теоретические положения и практические рекомендации гомеотерапии.
ТЕХНОЛОГИЯ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Номенклатура гомеопатических лекарственных средств. В гомео патических аптеках нашей страны в качестве Фармакопеи разрешена книга «Гомеопатические лекарственные средства», М., 1967 (письмо фармакопейного комитета МЗ Украины № 11/461 от 3.03.98 г.). Это перевод с немецкого издания «Руководство по изготовлению гомеопа тических лекарств» Вильмара Швабе, написанной им в 1827 г. В нем собраны основные прописи С. Ганемана с некоторыми дополнениями и уточнениями. Это руководство используется гомеопатическими ап теками более чем в 70 странах Европы и Америки.
Руководство «Гомеопатические лекарственные средства» (Гомео патическая фармакопея) состоит из введения, общей части, гомео патической фармации (технология приготовления гомеопатических лекарственных средств, общие методы исследования гомеопатичес ких лекарственных препаратов) и специальной части (основные и до полнительные средства).
Арсенал гомеопатических лекарственных средств насчитывает око ло 2000 наименований. В специальную часть этого руководства вклю чено 514 средств, из них применяется около 300. Как лекарствен ные средства в гомеопатической практике применяются вещества растительного (около 78 %), животного (около 6 %) и минерального (около 14 %) происхождения, включая и сильнейшие яды очковой и гремучей змей, пчелиного яда и др. В последнее время используют ся и продукты болезни под названием «нозоды» (то есть продукты, полученные из секретов больных).
Из растительного сырья применяются официнальные лекарствен ные растения (наперстянка, дурман, мята и др.), а также лекар ственные растения, популярные в народной медицине.
Из средств животного происхождения применяются, кроме ука занных выше змеиных и пчелиных ядов, шпанские мушки, морская губка и др.
Остальные средства — специфически гомеопатические (графит, жаба, сепия, мухомор, туя, кактус, барбарис, болиголов и др.).
Некоторые вещества минерального происхождения применялись еще Ганеманом (серная печень, добываемая из устричных черепа шек, кремнезем — из горного хрусталя и молочного сахара, графит, нефть и т. д.).
Кроме этого, применяются металлы (золото, свинец, ртуть, медь, платина), а также различные соли, оксиды металлов и кислот (цин ка сульфат, камфора и др.). Во многих случаях название гомеопати ческих средств в руководстве дается по архаической номенклатуре
XVIII и XIX ст.
В 1989 г. в Украине приказом МЗ УССР № 165 от 30.08.89 г.
была утверждена номенклатура гомеопатических лекарственных средств, включающая 559 наименований, с указанием разведений, рекомендованных врачами-гомеопатами Киевской школы.
Несмотря на большое количество растительных средств, исполь зуемых в гомеопатии, их ассортимент продолжает пополняться.
Прописывание и потенцирование гомеопатических лекарств. Гомеопатические рецепты отличаются от обычных не только содержа нием, но и оформлением. В начале рецепта, как обычно, указывают ся дата, фамилия больного, потом в латинской транскрипции назва ние лекарственного средства в именительном падеже без обращения
«Recipe», вместо чего перед каждым названием ставится порядковый номер арабскими цифрами, потому что чаще всего больному назнача ется несколько лекарственных форм для переменных приемов на про тяжении дня. Обязательно указывается степень разведения (потен ция). В общем, как правило, гомеопатические лекарственные препараты состоят из одного лекарственного средства. Потом обозна чается форма или вид лекарственного препарата (trit. — тритурации, gran.—гранулы и т. д.) и в конце рецепта пишется способ примене ния лекарственного препарата и ставится подпись врача. В тех слу чаях, когда прописаны неразведенные исходные эссенции и тинкту ры («фита»), они обозначаются в рецепте перечеркнутым овалом (0), а первичные твердые вещества — знаком (О).
Характерно для гомеопатических рецептов и то, что в них часто не указывается количество прописанного лекарственного препарата. В таких случаях их отпускают по 10,0 г.
Примеры рецептов:
Дата
Г-ну
1. Mercurius dulcis x 3 trit.
Утром и вечером на кончике кофейной ложки
- Nux vomica 3 gran.
- Lachesis 6 gran.
Попеременно через 2 часа по 8 пилюль (гранул) Врач
Дата
Г-ну
1. Plumbum metallicum 6 dil.
- Ignatia 3 dil.
- Gelsemium 3 dil.
По 8 капель попеременно Врач
Дата
Г-ну
Calendula (0) Наружное средство
20 капель на полстакана прокипяченной
воды для обмывания раны
Врач
В рецептах, как правило, лекарства располагают в таком поряд ке: от низких разведений — к более высоким. Указывается также порядковый номер лекарства, обозначающий последовательность их приема.
Количество лекарств должно быть минимальным. Назначение более 3—4 лекарств в одном рецепте не считается правильным. Не рекомендуется назначать сразу несколько лекарств в низких раз ведениях. Кроме того, включая несколько лекарств в один рецепт, необходимо учитывать их взаимодействие друг с другом. Известна несовместимость Апис и Рус, кислот и змеиных ядов. Не рекомен дуется одновременное назначение лекарств из растений одной бота нической группы. Есть лекарства в гомеопатии, которые могут снять ухудшение, вызванное другим лекарством. Их принято называть анти подами. Универсальный антипод всех гомеопатических лекарств — камфора.
Характерная особенность для гомеопатии — приготовление из указанных ранее исходных веществ основных (первичных) лекар ственных препаратов с определенным содержанием лекарственных средств (по гомеопатической терминологии «фита»).
К основным гомеопатическим средствам принадлежат:
эссенции (первонастойки), представляющие собой соки, вы жатые из свежих растений;
тинктуры (настойки), аналогичные обычным настойкам;
растворы, которые готовятся из веществ, растворяющихся в 45, 60 и 90 % спирте или в воде;
т р и т у р а ц и и (растирания), приготовляемые из разных сухих и жидких веществ.
Жидкие исходные вещества (эссенции, настойки, растворы) объе диняются под наименованием «исходные тинктуры». Твердые веще ства носят название «исходные субстанции».
Жидкие лекарства приготовляют из исходной тинктуры путем раз ведения с индифферентным веществом (водой, спиртом, молочным сахаром). Разведение производится либо в соотношении «Д» (деся тичная шкала), либо «С» (сотенная шкала). Ганеман вначале работал с сотенной шкалой, потом перешел к 50 000 разведению (шкала «М»). В настоящее время используются все шкалы, но «М» — реже. Каж дое разведение «Д» или «С» содержит лекарственного вещества в про порции к растворителю 1:10 или 1:100, так что общее количество ле карства всегда составляет 10 или 100 единиц. В процессе разведения одна часть из предыдущего разведения вносится в склянку с после дующим разведением и многократно встряхивается. По аналогии осу ществляется приготовление порошковых растираний с молочным сахаром.
Приготовление лекарств по десятичной шкале производится по следующему основному правилу: первое десятичное разведение дол жно содержать 1/10 часть лекарственного вещества. Каждое сле дующее разведение приготовляется из одной части предыдущего разведения и 9 весовых частей индифферентного вещества (45% винный спирт, молочный сахар, вода).
Приготовление разведений лекарств по сотенной шкале произво дится по следующему основному правилу: первое сотенное разведе ние должно содержать 1/100 часть лекарственного вещества. Каж дое следующее разведение приготавливается из одной части предыдущего разведения и 99 весовых частей индифферентного ве щества.
Таким образом, сопоставляя десятичную и сотенную шкалы, мы имеем соответствующее содержание лекарственного вещества, а именно:
|
Десятичная |
шкала (децимальная) |
Сотенная шкала (центисимальная) |
|
|
обозначение |
концентрация |
обозначение |
концентрация |
|
xi (Д1) |
1/10 (10 ') |
||
|
Х2 (Д2) |
1/ 100 (10 2) |
1(С1) |
1/ 100 (10 2) |
|
Х3 (Д3) |
1/ 1000 (10 3) |
||
|
Х4 (Д4) |
1/10000 (10 4) |
2 (С2) |
1/10000 (10 4) |
|
Х5 (Д5) |
1/100000 (10 5) |
||
|
Х6 (Д6) |
1/1000000 (10 6) |
3 (С3) |
1/1000000 (10 6) |
|
Х7 (Д7) |
1/10000000 (10 7) |
||
|
Х8 (Д8) |
1/100000000 (10 8) |
4 (С4) |
1/100000000 (10 8) |
|
Х9 (Д9) |
1/1000000000 (10 9) |
||
|
Х10 (Д10) |
1/10000000000 (10 10) |
5 (С5) |
1/10000000000 (10 10) |
При приготовлении разведений нужно точно соблюдать следую щие технологические правила.
Разведения жидких веществ (растворов, эссенций, тинктур) про водят в помещении, защищенном от непосредственного воздействия солнечного света. Применяемые для этого склянки должны иметь объем на 1/2—1/3 больше объема разводимого вещества.
Наименование лекарства и разведения, для которого предназна чена склянка, указывают как на пробке, так и на склянке. А имен но, при сотенных разведениях перед цифрой разведения ставят букву «С», при десятичном — «Д».
Разведения больших количеств производят нижеуказанным спо собом, при этом работают с весовыми соотношениями. При разведе нии малых количеств работают с каплями.
Для десятичной шкалы
Склянки с наименованием и обозначением разведений от Д1 до Д30, начиная с Д2, наполняются каждая этиловым спиртом соответ ствующей концентрации (указанной в частных статьях). Первое де сятичное разведение приготавливается из эссенции по правилам, ука занным в соответствующем разделе Гомеопатической фармакопеи. Каждое разведение приготовляют посредством 10 сильных взбалты ваний сверху вниз, после чего одна часть только что приготовленно го разведения переносится в следующую склянку и т. д.
Для сотенной шкалы
Склянки с наименованием лекарства с С1 до С30 ставят на стол в ряд и в каждую, начиная с С2, с помощью мензурки добавляют 99 частей этилового спирта соответствующей концентрации (указанной в частных статьях).
Из эссенции, настойки или раствора по правилам соответствую щего раздела Гомеопатической фармакопеи приготавливают первое сотенное разведение; одну часть помещают в склянку, обозначенную цифрой 2, укупоривают и смешивают путем десятикратного сильно го взбалтывания сверху вниз. Из второго разведения вносят одну часть в склянку с обозначением 3, 10 раз встряхивают и таким обра зом разведение продолжают во всех склянках, причем каждый раз одну часть предыдущего разведения помещают в последующую склян ку, которую встряхивают 10 раз. Более высокие разведения приго тавливают таким же образом.
Сотенные деления обозначаются в рецептах либо арабской циф рой без дополнительного знака — 1, 2, 3, либо С1 (СН 1), С2 (СН 2) и т. д., а десятичные Х1 либо Д1.
Таким образом, в гомеопатии используются два способа обозначе ния степени разведения лекарственных средств:
десятичная (децимальная) шкала обозначается буквой «Д» или римской цифрой Х; в ней исходное разведение составляет 1:10, а каждое последующее соответственно выше предыдущего в 10 раз;
сотенная (центисимальная) шкала обозначается буквой «С» (СН) или совсем без буквы — только арабской цифрой номер разве дения, в ней каждое разведение выше предыдущего в 100 раз.
Разведение и многократное встряхивание приготавливаемых ле карственных средств в гомеопатии имеют важное значение для по лучения клинической активности (потенции) лекарства.
Гомеопатические лекарственные формы применяются как для внутреннего, так и для наружного применения, причем номенклату ра их достаточно ограничена. Так, например, для внутреннего при менения назначаются: порошки (Triturationes); сахарные пилюли — крупинки (Pilulae), капли (Gutta), растворы (Solutiones et Dilutio-nes), таблетки (Tabulettae), для наружного применения — масла (Olea), линименты или оподельдоки (Linimenta), мази (Unguenta) и спиртовые растворы или спирты (Solutiones Spirituosae seu Spiritus).
Современные гомеопаты применяют инсулин и другие органопре параты, однако в руководство «Гомеопатические лекарственные сред ства» они не включены. Кроме того, в гомеопатии не используются аэрозоли. В руководство не включены многие эффективные лекар ственные средства и формы — новогаленовые препараты, инъекци онные растворы, глазные лекарственные формы, антибиотики и т. д. Возможность приготовления таблеток и суппозиториев предусмотре на в общей части руководства, однако в частных статьях их нет.
Приготовление основных гомеопатических препаратов. Все го меопатические препараты готовят по точно указанным разделам ру ководства «Гомеопатические лекарственные средства» (Гомеопати ческая фармакопея). В Гомеопатической фармакопее содержится 9 таких разделов. По первым трем готовят эссенции исключительно из свежих растений, причем в зависимости от рода растения из него выжимают сок (или рассчитывают его количество), который потом смешивают с различным количеством спирта. По четвертому — тин ктуры из сухих растений и животных, а также из живых живот ных. По пятому — водные растворы, по шестому — спиртовые растворы, а по седьмому, восьмому и девятому — растирания (три-турации) из различных сухих и жидких веществ.
Гомеопатические галеновые препараты и жидкие лекарственные формы готовят в весовой концентрации.
Эссенции. Методы их приготовления в основном зависят от про центного содержания соков, которые есть в свежих растениях. Раз личают три метода.
1-й метод (применяется для сочных растений, содержащих 60 % и более сока и не содержащих смол, эфирных масел или соединений камфоры). Мелко измельченные, превращенные в кашицу растения или их части помещают в салфетки или мешки из небеленной чис той материи и тщательно отжимают под прессом. Полученный сок смешивают с равным по массе количеством 90 % этилового спирта, сильно взбалтывают и оставляют отстаиваться на 8 суток, затем филь труют. Приготовленные таким образом эссенции должны быть со вершенно прозрачны. Полученная эссенция содержит лекарствен ные вещества сока 1:2.
Для получения тинктуры (настойки) первой децимальной потен ции берут полученной эссенции 2 части и смешивают с 8 частями 45 % спирта. Следующие разведения готовят обычным способом. Ука занным методом эссенции готовят из листьев наперстянки, с цель ного растения белены, дурмана, крапивы, беладонны, аконита и др.
2-й метод (применяется для менее сочных растений, содержа щих менее 60 % сока и не содержащих смол, эфирных масел и со единений камфоры). В таких растениях сначала определяют содер жание сока из небольшой пробы сырья выдавливанием. В полученном соке после фильтрования определяют сухой остаток и количество влаги в исходном сырье. Процентное содержание сока рассчитыва ют по формуле:
100 ■ а
X - >
100 - б
где а — количество влаги в растении;
б — количество сухого остатка сока.
После этого измельченную растительную массу смачивают поло винным количеством по массе 90 % этилового спирта, тщательно перемешивают до образования кашицы. Потом добавляют еще спир та в количестве, равном по весу рассчитанному количеству расти тельного сока, тщательно смешивают и настаивают на протяжении 8—10 дней. После мацерации массу отжимают, жидкость сливают во флакон, тщательно укупоривают и отстаивают в прохладном месте в течение 8 суток, после чего фильтруют. Полученная эссенция про зрачная и имеет содержание лекарственных веществ 1:2.
Все последующие разведения (десятичные и сотенные) готовят, как и по 1-му методу. Этим методом получают эссенции из травы горицвета, листьев сумаха ядовитого и др.
3-й метод (применяется для малосочных растений, содержащих менее 60 % сока и содержащих смолы, жирные масла и соединения камфоры).
В этом случае прибегают к условному расчету количества сока, для чего отдельную пробу свежего растения растирают с одинако вым количеством воды до образования кашицеобразной массы и ос тавляют на 24 часа в закрытой посуде. В отжатой жидкости опреде ляют сухой остаток (с) и в отдельной пробе этого сырья влагу (а).
Количество сока рассчитывают по формуле:
100 ■ (а + с) 100 - с
где а — количество влаги в отдельной пробе сырья; с — количество сухого остатка сока.
После этого к измельченному растительному сырью добавляют половинное количество 90 % этилового спирта, тщательно переме шивают, добавляют еще столько спирта, чтобы его вес был равен удвоенному количеству по отношению к условному содержанию сока и мацерируют в течение 8—14 дней. Потом жидкость сливают и оставшуюся растительную массу отжимают. Обе жидкости сливают, отстаивают и фильтруют. Содержание лекарственных веществ в го товой эссенции равно 1:3. Тинктуру (настойку) в первом десятич ном разведении готовят смешением 3 частей полученной эссенции с 7 весовыми частями 60 % спирта. Дальнейшие разведения готовят обычным способом.
По этому методу готовят эссенции из свежего корня желтого жас мина, чистотела, из свежих цветущих растений ромашки аптечной, ноготков, индийского табака, гриба мухомора и др.
Настойки готовят из высушенного растительного сырья или све жих животных тканей.
1 часть грубого порошка высушенного растительного сырья сме шивают в сосуде с 5 частями этилового спирта (концентрация спир та указывается в частных статьях), хорошо укупоривают и настаи вают в течение двух суток при частом взбалтывании. Затем массу переносят в перколятор, заливают этиловым спиртом из расчета су хое сырье: настойка 1:10 и перколируют со скоростью 20 кап./мин. Если невозможно использовать метод перколяции, то настойки гото вят методом мацерации.
Для этого 1 часть измельченного растительного сырья заливают 10 весовыми частями этилового спирта соответствующей концент рации (указанной в частной статье) и настаивают при ежедневном перемешивании на протяжении 8 суток. Потом вытяжку сливают, остаток отжимают, объединенные вытяжки отстаивают 8 суток и фильтруют. В 1 части полученной настойки содержится 0,1 г лекарст венных веществ (1:10), то есть основная тинктура отвечает первому десятичному разведению.
Настойки из живых существ животного происхождения готовят также в концентрации (1:10).
Для приготовления настойки из свежих животных тканей их тща тельно измельчают в фарфоровой ступке. 1 часть измельченной тка ни заливают 10 частями этилового спирта соответствующей концен трации и настаивают в хорошо закрытом стеклянном сосуде в течение 14 суток при частом взбалтывании. Затем настойку сливают, оста ток отжимают, обе жидкости объединяют, отстаивают в течение
- суток и фильтруют. Приготовленные тинктуры отвечают первому десятичному разведению. Одна весовая часть основной тинктуры с
- весовыми частями спирта образовывает второе десятичное разве дение и т. д. Первое сотенное разведение готовят, смешивая 10 час тей основной тинктуры с 90 частями спирта, а для последующих разведений применяют уже 45 % спирт.
Как эссенции, так и гомеопатические тинктуры стандартизи руются по органолептическим показателям (цвет, запах), плотно сти, сухому остатку и содержанию спирта. Чаще всего применяют настойки, приготовленные из семян рвотного ореха, пчел, из сока головок мака, сухих шпанских мушек, горьких тыкв и др.
Растворы гомеопатические готовят как спиртовые, так и водные.
Растворы водные: растворяют 1 часть лекарственного вещества в 9 частях очищенной воды. При этом выходит первое десятичное раз ведение. Первое сотенное разведение получают, растворяя 1 часть лекарственного вещества в 99 весовых частях воды очищенной. По лученный раствор фильтруют. При приготовлении растворов кис лот за единицу принимается чистая кислота в зависимости от ее удельного веса и процентного содержания, которое описывается для каждой кислоты в отдельности.
Растворы спиртовые: растворяют 1 часть лекарственного веще ства в 9 или 99 весовых частях этилового спирта (90, 60 или 45 %). Концентрация этилового спирта указывается в частных статьях.
Из эссенции, настоек и растворов в аптеках готовят жидкие раз ведения по десятичной и сотенной шкале на 45 % этиловом спирте.
Тритурации (порошковые растирания) готовят из самых разно образных средств (эссенций, тинктур, металлов, минеральных ве ществ, веществ животного происхождения и т. д.). Как разбавитель используют молочный сахар, потому что он наименее гигроскопи чен. Готовят по одному из таких методов.
1-й метод (применяется для растирания сухих лекарственных веществ различного происхождения). Определенное количество ле карственного вещества растирают с молочным сахаром в фарфоро вой ступке (соответственно 1,0 г вещества и 9,0 г сахара молочного по десятичной и 0,1 г вещества и 9,9 г сахара молочного по сотенной шкале).
При этом количество молочного сахара делят на 3 приблизитель но равные части. Первую часть помещают в фарфоровую ступку и перемешивают несколько раз для затирания пор ступки, затем до бавляют исходное вещество и растирают тщательно с усилием в те чение 6 минут, после чего в течение 4 минут соскабливают и переме шивают, опять растирают 6 минут и снова соскабливают в течение 4 минут. Затем добавляют вторую треть молочного сахара, снова ра стирают 6 минут, соскабливают, перемешивают в течение 4 минут и повторяют обе операции еще раз. Наконец добавляют оставшуюся часть молочного сахара и снова дважды повторяют обе операции, как указано выше.
Учитывая, что процесс растирания имеет особенно важное значе ние (возрастает сила действия лекарств), согласно руководству «Го меопатические лекарственные средства», каждую тритурацию гото вят путем тщательного измельчения и смешивания вещества и сахара молочного в течение 1 часа. Гигроскопические вещества можно рас тирать только в подогретых ступках.
2-й метод (применяется для приготовления тритурации с жидко стями — растворами водными или спиртовыми). Для этого берут 2 капли водного раствора или 4 капли спиртового раствора основ ного вещества (0,1 г), растирают по приведенным выше правилам с 9,9 частями молочного сахара и получают первое сотенное или вто рое десятичное разведение. Из змеиных ядов сначала получают три-турации с молочным сахаром до третьего разведения, после чего раз водят спиртом и отпускают в жидком виде или гранулах (пилюлях), как указано ниже.
3-й метод (применяется для приготовления тритураций из эссен ций и тинктур). Для этого 2 весовые части эссенции, приготовлен ной по 1-му и 2-му методам, смешивают и растирают по правилам с 99 весовыми частями молочного сахара, при этом получают первое сотенное разведение. Другие разведения готовят обычно.
Для получения первого разведения из эссенции, полученной 3-м методом, берут 3 весовые части эссенции и растирают с 99 весовыми частями молочного сахара. При смешивании 1 весовой части тинк туры (которая уже является первой десятичной потенцией) с 99 ве совыми частями молочного сахара выходит первое сотенное разведе ние. Другие разведения готовят обычно.
Жидкие разведения из порошков (тритураций) готовят следую щим образом. 1 весовую часть тритурации лекарственного вещества в третьем сотенном разведении растворяют в 79 весовых частях воды, добавляют 20 весовых частей 90 % этилового спирта и взбалтывают 10 раз в сосуде, наполненном на две трети. Получается разведение 4 (четвертое сотенное). Одну весовую часть разведения 4 смешивают с 99 весовыми частями 45 % этилового спирта, взбалтывают 10 раз — получается разведение 5.
Следующие сотенные разведения готовят смешиванием 1 весовой части предыдущего разведения и 99 весовых частей 45 % этилового спирта.
ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Все лекарственные препараты, применяемые в гомеопатической практике для внутреннего и наружного применения, как правило, готовят из основных исходных препаратов (эссенции, тинктуры, три-турации, растворы) в точном соответствии с указаниями, изло женными в руководстве «Гомеопатические лекарственные средства» (Гомеопатическая фармакопея).
При описании каждого лекарственного средства, входящего в фар макопею, указывается соответствующий раздел, по которому гото вится лекарственный препарат из этого средства и степень его разве дения.
Лекарственные формы твердой консистенции. К этой группе лекарственных форм принадлежат порошки, гранулы (пилюли, крупинки) и таблетки, которые используются для внутреннего при менения. Указанные лекарственные формы не проглатываются, а рассасываются во рту. В гомеопатической практике чаще всего при меняются крупинки и порошки.
Порошки (Triturationes), как указывалось выше, готовят и от пускают в виде соответствующих разведений твердых и различных жидких средств. Для дозирования их применяют специальные стек лянные или костяные лопаточки или же просто рекомендуют при нимать на кончике кофейной ложки. Доза на один прием получает ся около 0,2 г.
Calcarea iodata 3 trit.
На кончике кофейной ложки 3—4 раза в день
Готовят по этому рецепту тритурацию по 1-му методу и соответ ственно оформляют к отпуску как неразделенный порошок. Из-за того, что количество порошка не указано, отпускают 10,0 г.
Гранулы (Granulae) готовят из тростникового сахара высшего качества. По мере надобности в гомеопатических аптеках гранулы насыщаются определенным количеством жидких препаратов (эссен ции, тинктуры, растворы и т. д.). После этого крупинки высушива ют, каждая имеет вес 0,032—0,033 г.
Если в рецепте количество крупинок не прописано, то их отпус кают 10,0 г.
Насыщение гранул производится следующим образом. В сосуд загружают гранулы из расчета на 1 кг гранул берут 10,0 г соответ ствующего разведения лекарственного вещества, добавляют 10,0 г 60 % этилового спирта, плотно укупоривают и встряхивают в тече ние 10 минут вручную или 3—4 минуты при использовании механи зации.
Гранулы сушат на воздухе, после чего их пересыпают в соответ ствующую тару.
Нельзя насыщать гранулы лекарствами, приготовленными из ле тучих, пахучих веществ, а также из всех кислот в концентрации ниже третьего сотенного разведения.
Aurum muriaticum 6 gran. По 8 гранул 3—4 раза в день
Таблетки (Tabulettae) представляют собой те же тритурации, потому что их прессуют без добавления каких-либо вспомогатель ных веществ, причем каждая таблетка отвечает разовой дозе триту-рации, то есть около 0,2 г. Принимают таблетки так же, как триту-рации и крупинки.
За рубежом в настоящее время готовят таблетки, используя в качестве наполнителей сахарозу, магния стеарат, пшеничный крахмал, тальк.
Жидкие лекарственные формы. Лекарственные формы в жид ком состоянии назначаются как для внутреннего, так и для наруж ного применения, причем очень редко в виде первичных эссенций и тинктур. Чаще всего пользуются соответствующими разведения ми по десятичной или сотенной шкале. Для одноразового приема внутрь жидкие лекарственные препараты назначают по 5—8 капель в чайной ложке воды или без воды. Количество действующего ве щества в одной капле зависит от степени разведения, так, например,
5 капель первого десятичного разведения отвечают 0,025 г, второго —
0,0025 г и т. д.
Жидкие лекарственные формы применяются в виде микстур, капель, обмываний, примочек, растираний, смазываний, масляных растворов и др.
Растворы (Solutionis или Dilutiones). Микстуры в гомеопати ческой практике применяются очень редко. Иногда применяют их в детской практике.
Для приготовления водного раствора десятичного или сотенного разведения берут 10 капель соответствующего разведения на 30,0 г воды очищенной и назначают по 1 чайной ложке несколько раз в день.
Растворы для наружного применения часто готовят из эссенций и тинктур, для чего 20 капель растворяют в полстакане воды проки пяченной или очищенной.
Arnica 0
По 20 капель на полстакана воды для согревающих компрессов
Thuja 0
Для смазывания бородавок
По этим рецептам отпускают по 10,0 г эссенций, которые приме няются соответственно назначению.
Капли (Guttae) — это одна из самых распространенных лекар ственных форм. Дозируются при помощи пипетки. Отпускают, как и другие лекарственные препараты, в количестве 10,0 г.
Camphora-Rubini
По 3—5 капель на прием на сахаре 3—4 раза в день
Готовят 10,0 г раствора, состоящего из равных частей камфоры и 9 6 % спирта. Называется этот гомеопатический лекарственный пре парат по имени итальянского профессора Рубини, который его пред ложил.
Allium cepa 3 10,0 dil.
По 5—7 капель согласно расписанию приема
Для приготовления препарата по рецепту используют тинктуру, полученную из эссенции лука репчатого по 1-му способу.
Готовят дилюцию путем потенцирования по десятичной шкале от х1 до х6 (3) на 45 % этиловом спирте при энергичном встряхива нии каждой потенции 10 раз.
Lachesis 6
По 8 капель 3—4 раза в день
Готовят тритурацию по 2-му методу, а потом разводят спиртом до шестой сотенной потенции.
Масла (Olea) также назначаются исключительно для наружного применения в виде 10 %-ного раствора лекарственных средств (эссен ций, тинктур) в прованском (оливковом), миндальном или подсол нечном масле.
Oleum Cantharis 50,0
Для смазывания места ожога
Спирты (Spiritus seu Solutiones spirituosae) готовят смешивани ем соответствующего количества спиртовых настоек (3, 5, 10 %) с 6 0 % этиловым спиртом.
Используют их только наружно.
Spiritus Apis 3 % 10,0
Для смазывания места укуса или ушиба
Линименты (Linimenta) (оподельдоки жидкие). Основу оподель дока готовят смешиванием 2 весовых частей спирта мыльного, 1 весовой части воды и 1 весовой части 96 % этилового спирта, затем смешивают с различными количествами (3, 5, 10%) настоек. На пример, оподельдок Ледум содержит 10 % настойки багульника, опо дельдок Рус — 5 % настойки сумаха ядовитого.
Концентрация оподельдока соответствует мазям и маслам. На эти кетке обозначается оподельдок и название лекарственного вещества, с которым он смешан.
Мягкие лекарственные формы. Мази (Unguenta). В качестве основ используются вазелин и ланолин. Мази готовят по общим пра вилам, изложенным в одноименной статье ГФ XI. Если нет указа ний в частных статьях, то из несильнодействующих средств мази готовят 10 % концентраций, из сильнодействующих — 5 %. Неко торые мази готовят в иной концентрации (0,5 %, 1 %, 3 %).
В мазях, а также линиментах, спиртах и других формах для на ружного применения принцип малых доз не используется.
Большинство гомеопатических мазей готовят по типу мазей-эмуль сий, используя в качестве основного действующего компонента мат ричные (базисные) настойки.
Unguentum Calendulae 10 % 100,0 Дла смазывания опрелостей
Данная пропись мази утверждена приказом МЗ УССР № 165 от
30.08.89 г. Ее состав:
Tinctura Calendulae 10,0
Vaselinum 85,0
Lanolinum 5,0
Берут 10,0 г настойки календулы, эмульгируют в ступке с лано лином и смешивают с вазелином.
По типу мазей-суспензий готовят, например, мази Графит 1 % или Сульфур сублиматум 10 %.
Примером мази-раствора может служить мазь от насморка, в со став которой входят ментол и масло эвкалиптовое по 1 %.
Встречаются и многокомпонентные комбинированные мази, например, суспензионно-эмульсионная мазь «Плазмин»:
Tinctura Calendulae Tinctura Phytolaceae Tinctura Bryoniae Acidum boricum Lanolinum Vaselinum
2,0
6,0
2,0
18,0
40,0
140,0
Борную кислоту (более 5 %) растирают с частью расплавленного вазелина (около 10,0 г) и смешивают с оставшимся вазелином. На стойки поочередно эмульгируют в ступке ланолином водным и сме шивают с ранее приготовленной суспензионной частью мази.
Суппозитории (Suppositoriae). В качестве основы применяется масло какао. Суппозитории готовят смешиванием основы с эссенци ей или настойкой из расчета на один суппозиторий 2 капли эссен ции или 20 капель настойки, предварительно сгущенных с помо щью выпаривания.
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА, ХРАНЕНИЕ И ОТПУСК
ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Качество жидких препаратов определяют по следующим показа телям: плотность жидкости, содержание этилового спирта, экстрак тивных веществ, жирных масел, алкалоидов, восстановителей; окраска эссенций, настоек и жидких разведений; капиллярный и капиллярно-люминесцентный анализ жидких разведений, триту-раций и др.
Равномерность распределения лекарственного вещества в триту-рациях определяют с помощью лупы или микроскопа. В низких раз ведениях можно определить окраску, запах, вкус соответствующих лекарственных веществ. В некоторых случаях для проверки триту-рации используют явление перекристаллизации лекарственных ве ществ из пересыщенных растворов. Величину частиц металлов и угля в тритурациях измеряют под микроскопом.
В мазях определяют однородность, в суппозиториях — время пол ной деформации. Подлинность препаратов определяют с помощью общих, специфических цветных реакций, а также методов тонко слойной хроматографии. Этот метод используется как ориентиро вочный для установления доброкачественности матричных настоек. При анализе хроматограммы, как правило, не указываются действу ющие вещества, а дается лишь ее описание с указанием последова тельности расположения зон.
Количественное содержание БАВ указывается лишь в редких слу чаях, в частности, при анализе настоек, содержащих ядовитые ве щества, а также препараты мышьяка, ртути, кадмия. Качество на стоек гарантируется параметрами хроматографического анализа заданного количества наносимой пробы, а также испытанием чет вертого десятичного разведения, которому подвергаются настойки, содержащие ядовитые и сильнодействующие вещества (аконит, стро фант, нукс вомика, игнация, белладонна).
В гомеопатических фармакопеях некоторых стран (США, Бель гия) лекарственные средства приводятся в гомеопатических разве дениях, которые также испытываются. Так, французская фирма «Буарон» в сертификатах качества приводит испытания четвертого десятичного, второго и четвертого сотенного разведений со ссылкой на фармакопейную статью, а иногда — на стандарт фирмы.
В гомеопатических аптеках отпускают без рецептов различные комплексные средства, имеющие соответствующие названия: анти гриппин, антиклимактерин, антинервин, капли антиасматические, золотые, от коклюша, мазь д-ра Флеминга и др.
Гомеопатические ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства хранятся по общим правилам фармации и оформляются соответствующими этикетками. Сильнодействующие лекарственные вещества и яды можно отпускать, начиная только с четвертого деся тичного разведения.
Гомеопатические лекарственные препараты в зависимости от вида лекарственной формы отпускают во флаконах, коробках, пакетах. На этикетках указывают номер аптеки, номер рецепта и порядко вый номер препарата в рецепте, массу отпускаемого препарата, дату и подпись фармацевта. Порядок и очередность приема лекарств по рецепту указывается в отдельном расписании, выписанном врачом.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ГОМЕОПАТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
С целью совершенствования гомеопатических препаратов, при по ложительных результатах проверки клиницистами гомеопатических средств, следует разрешить противоречия в их номенклатуре, техно логии, регламентации и контроле качества. Должны быть прове дены научные исследования, направленные на пересмотр арсенала гомеопатических препаратов, обогащение его современными эффек тивными средствами, изыскание отечественных аналогов импортных средств. Ассортимент регламентированных в гомеопатии препара тов и форм следует расширять за счет инъекционных растворов, глаз ных лекарственных форм, аэрозолей, таблеток, терапевтических си стем и т. д. Эффективность гомеопатических средств можно повышать путем использования современных вспомогательных веществ — вы сокомолекулярных соединений, поверхностно-активных веществ, ра створителей, стабилизаторов, эмульсионных и гидрофильных основ для мазей и др. Требуется усовершенствовать технологические про цессы гомеопатических эссенций, настоек, гранул, капель и других форм.
Для изучения и контроля качества гомеопатических лекарствен ных средств в различных концентрациях (разведениях) могут быть использованы современные чувствительные методы физико-химичес кого анализа.
Неотложная задача — исследование доброкачественности лекар ственного и животного сырья, а также стабильности различных го меопатических средств при хранении, в том числе тех, которые при меняются в субмикроконцентрациях.
Глава 32
ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Анатомо-физиологические особенности организма животных, обус ловившие в свое время становление ветеринарии, в современных ус ловиях дают основание самостоятельному развитию специальной от расли фармацевтической науки — ветеринарной фармации. В задачи ветеринарии входит предупреждение заболеваний сельскохозяйствен ных животных и оказание заболевшим животным своевременной ле чебной помощи. В выполнении этих задач важную роль играет сво евременное обеспечение ветеринарных учреждений необходимыми лекарствами.
Для лечения птиц и домашних животных лекарства готовят спе циальные ветеринарные аптеки, которые есть при разных ветери нарных лечебных учреждениях (лечебницах, поликлиниках, зоове теринарных участках, специализированных ветучреждениях). Кроме этого, лекарства для животных по рецептам ветеринарных врачей должны отпускаться из аптек системы Министерства здравоохране ния, поэтому провизору необходимо иметь соответствующие знания и в области технологии ветеринарных лекарств.
Приготовление, хранение и отпуск лекарств для ветеринарной практики проводится в соответствии с требованиями, указанными в ГФ X.
В ГФ X введены отдельные лекарственные средства со специаль ным назначением только для ветеринарной практики (praeparata ad usum veterinarium).
Кроме того, отдельные лекарственные вещества, которые почти не применяются в обычной рецептуре, часто используются в ветерина рии (например, корневище и настойка чемерицы, семена сабадилы, ареколин и др.). Семена укропа, тмина, аниса, корень шашарского зелья (аира), можжевеловые ягоды предназначаются как молокообра-зующие средства; трехсернистая сурьма применяется в виде болюсов, кашек и порошков как отхаркивающее средство; железа закисного сульфат в виде растворов — как вяжущее средство при поносах; че-тыреххлористый углерод в желатиновых капсулах — противоглист ное средство; хлоралгидрат в виде клизм — для усыпления коней и крупного рогатого скота при кастрациях; стрихнина нитрат применя ют для лечения, а также в тех случаях, когда нужно умертвить жи вотное, и др.
В настоящее время в ветеринарной практике достаточно широко применяются антибиотики и химиотерапевтические препараты, вак
цины, сыворотки, диагностические препараты, витамины, фитонци ды, пчелиный мед, обезболивающие, снотворные, эндокринные пре параты и т. д.
Рецепты на ветеринарные лекарственные формы выписывают ве теринарные врачи и ветеринарные фельдшеры по общим правилам прописывания рецептов. В рецепте обязательно должны быть сведе ния о больном животном: вид, кличка (или для мелких животных номер), для молодых животных возраст, название учреждения (или фамилия собственника), которому принадлежит животное.
Лекарственные формы, которые готовятся для ветеринарии, в ос новном такие же, как и для медицинских целей (порошки, миксту ры, глазные капли и примочки, мази, пилюли, сборы, эмульсии и т . д.). Предназначаются они для наружного и внутреннего примене ния, для инъекций (подкожные, внутримышечные и внутривенные). Правила приготовления и отпуска лекарственных форм по рецептам врачей должны быть такими же, как и по рецептам медицинских врачей. Наша фармакопея не дает в этом отношении никакого раз личия и не оговаривает этого ни в одной из общих и специальных статей. Применяемые только в ветеринарной практике лекарствен ные средства помечаются «ad usum veterinarium», например, мазь шпанских мух.
Ветеринарная рецептура имеет следующие особенности:
1.Применяются отдельные лекарственные формы и лекарствен ные средства, которые уже не используются в медицинской практи ке или применяются в ней чрезвычайно редко, например, гранулы, болюсы и кашки.
- Объем и масса лекарственных форм зависят от вида животно го, откормленности и строения его органов, например, для коров глобули могут быть массой 20,0—30,0 г, дозированные порошки до 100,0 г, жидкие лекарства отпускаются литрами, а гранулы для птиц по 0,05 г и т. д.
- При выборе вкусового средства нужно обращать внимание на то, что различные животные отдают предпочтение разным специям: собаки и свиньи любят сладкое, овцы и кони — соленое, козы и крупные рогатый скот — горькое. Следует также иметь в виду и свойства отдельных веществ, например, неприятный вкус фенола маскируется эфирными маслами, а некоторые вспомогательные ве щества могут быть и вкусовыми, например, fructus Juniperi.
- Дозировка ядовитых и сильнодействующих лекарственных средств зависит от вида животного, живого веса, пола и возраста животного.
В ГФ X приводится таблица высших разовых доз ядовитых, силь нодействующих и широко применяемых в ветеринарии лекарствен ных средств для взрослых животных. Высшие дозы ядовитых и силь нодействующих средств для изможденных животных, а также для самок во второй стадии беременности уменьшают на 1/2.
Учитывая сказанное, правильнее вычислять дозу лекарственных средств для отдельных видов животных на 1 кг живого их веса. Если дозу для коня (живой вес 400 кг) принять за единицу, то дозы большинства лекарственных средств устанавливаются в соотноше ниях, приведенных в таблице.
|
Животные |
Живой вес, кг |
Дозы |
|
Крупный рогатый скот |
300—350 |
1—1/5 |
|
Ослы |
150—200 |
1/3—1/2 |
|
Овцы |
32—50 |
1/5—1/6 |
|
Свиньи |
50 |
1/5—1/8 |
|
Собаки |
10—12 |
1/10—1/16 |
|
Коты |
2—2,5 |
1/20—1/32 |
|
Птицы |
2 |
1/20—1/40 |
Такое вычисление доз лекарственных средств только ориентиро вочное и относится далеко не ко всем средствам, потому что живот ные разных видов имеют неодинаковую восприимчивость к отдель ным лекарственным средствам.
Например, крупный рогатый скот крайне чувствителен к кало мели, в то время как у свиней чувствительность к этому средству понижена. Кошки очень чувствительны к сердечным гликозидам, настойке валерьяны, фенилсалицилату, фенолу и мало чувствитель ны к апоморфину. Птицы весьма чувствительны к натрия хлориду и мало чувствительны к стрихнину и т. д.
Сила действия лекарственного вещества в одной и той же дозе бывает различна в зависимости от возраста животного; старые и молодые животные более чувствительны к токсическому влиянию, чем животные среднего возраста.
Считают, что лошадь и жвачные животные вполне развиты на 3— 4 году жизни, а свинья — на 2—3 году.
Для лошадей и крупного рогатого скота разного возраста дозы ве ществ ориентировочно устанавливают в следующих соотношениях:
Крупный рогатый скот
от 3 до 8 лет 1
от 8 до 12 лет 3/4
от 13 до 15 лет 1/2
от 1 до 2 лет 1/4
Лошадь
от 3 до 12 лет 1
от 12 до 20 лет 3/4
от 20 до 25 лет 1/2
от 1 до 2 лет 1/12
Теленок
от 4 до 8 месяцев 1/8
от 1 до 4 месяцев 1/16
Жеребенок
от 1 до 6 месяцев 1/24
В зависимости от путей введения лекарственных веществ дозы их устанавливаются примерно в следующих соотношениях:
Орально
Ректально
Подкожно
1
1,5—2
1/3—1/2
Внутримышечно
Внутривенно
Интратрахейно
1/3—1/4
1/4
1/4
В таблице приведены для каждого животного две дозы: первая, наиболее часто применяемая, — минимальная, вторая — максимально допустимая. Дозы эти указаны для самок, для самцов они выше на
10—25 %.
ТЕХНОЛОГИЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
Технология ветеринарных лекарственных форм, таких, как сбо ры, порошки, микстуры, настои и отвары, капли, мази, линименты, суппозитории, глобули, пилюли, инъекционные растворы, ничем, кроме количественной стороны, не отличается от технологии обыч ных лекарственных форм, применяемых в медицинской практике. Поэтому нет необходимости объяснять методы приготовления ука занных лекарственных форм.
При их приготовлении нужно учитывать такие особенности: 1.В лекарственные формы, предназначенные для наружного при менения, например, в присыпки, чтобы избежать их слизывания, вводят вещества, которые имеют неприятный вкус или запах (Aloe, Asa faetida).
2. Лекарственные формы, предназначенные для внутреннего при менения, очень часто готовятся с разными корригирующими веще ствами, но, кроме этого, для лучшего приема этих лекарственных форм, например порошков, их перемешивают с любимым кормом животных (овес, пойло, мясной фарш и т. д.).
Сборы. Приготовляются по общим правилам. Назначаются до машним животным всех видов как для наружного (припарки, при мочки, ванны), так и для внутреннего применения (слабительные, мочегонные и др.).
Из сборов обычно готовят настои или отвары; небольшие количе ства их дают с хлебом, а также с кормом или пойлом.
Rp.: Species pectoralis 30,0
Da. Signa. Употреблять как чай по 1 столовой ложке на стакан воды собаке
Иногда из аптек выписываются сборы уже в виде готовых смесей с водой (припарки).
Rp.: Seminum Lini
Aquae purificatae — 100 ml Misce, fiat cataplasma
Da. Signa. Припарки. Употреблять в теплом виде. Овце хозяйской
Порошки. Назначение лекарственных средств в форме порошков пригодно для всех видов животных при условии, если при приеме они будут примешиваться к любимому корму или питью. В связи с этим широко применяются и разные корригирующие вещества, облегчающие прием порошков.
В некоторых случаях используются желатиновые капсулы. Иногда к присыпкам добавляют вещества для получения цвета, сходного с окраской наружных покровов животных.
Порошки готовят по общим правилам. Особенность в том, что при ходится работать с большими количествами лекарственных веществ, чем в медицинской практике. В рецептуре ветеринарных аптек встре чаются все типы дозированных и недозированных порошков.
Rp.: Fructus Juniperi pulverati 150,0
Natrii chloridi 120,0
Kalii nitratis 30,0
Misce, fiat pulvis
Da. Signa. По 1 столовой ложке 3—4 раза в день в корм лошади (при водянке)
Растворы (истинные и коллоидные) приготовляются по общим правилам. Обычно применяется водопроводная или колодезная вода, за исключением тех случаев, когда лекарственные вещества не со вместимы с солями, содержащимися в обычной воде.
Суспензии и эмульсии. В ветеринарных суспензиях могут быть прописаны сильнодействующие вещества, а также растительные по рошки.
Из семенных эмульсий чаще встречаются эмульсии из макового, льняного и конопляного семян. Масляные эмульсии готовятся с ис пользованием желатозы, камедей, а также яичных желтков.
Rp.: Olei Ricini 400,0
Gelatosae 200,0
Aquae purificatae 200 ml Misce, fiat emulsum
Da. Signa. Внутреннее. На один прием лошади
Настои и отвары готовят в соответствии с ГФ XI. Однако, в тех случаях, когда эти лекарственные формы нужно приготовить для крупных животных, аптека отпускает прописанное количество ле карственного растительного материала и их готовят в домашних ус ловиях. Растительный материал помещают в посуду, которая хоро шо закрывается, и заливают прописанным количеством кипящей воды. Посуду заворачивают в бумагу, сверху укутывают шерстяным или ватным одеялом и оставляют на 20-30 минут. Потом дают жид кости остынуть, после чего ее процеживают через полотно или двой ной слой марли.
Настои обычно дают животным через зонд, поят с бутылки или опрыскивают соответствующий корм.
Линименты. Кроме обычных, в ветеринарной практике широко применяются линименты на рыбьем жире, которые хорошо впиты ваются шкурой, размягчают ее и благодаря своему физико-химичес кому составу и наличию в них витаминов оказывают хороший ле чебный эффект.
Для достижения резорбтивного и обезболивающего действия при меняются линименты такого состава:
Rp.: Ammonii caustici soluti 25 ml
Olei Terebinthinae 25,0
Olei Jecoris aselli 50,0
Misce, fiat linimentum Da. Signa. Коню... Наружное средство
Rp.: Chloroformii
Methylii salicylatis — 20,0
Olei Camphorae
Olei Jecoris aselli — 40,0
Misce, fiat linimentum
Da. Signa. Кобыле... Наружное средство
Кроме этого, в ветеринарной практике применяется линимент Вишневского.
Мази обычно назначаются на 2—5 суток, исходя из этого, их вы писывают приблизительно в количествах 30,0—100,0 г. Глазные мази — 5,0—10,0 г, а противочесоточные — 500,0 г и более.
Довольно часто в ветеринарской практике применяют мазь из шпанских мушек.
Rp.: Cantaridum pulveratorum
Axungiae porcinae — 20,0
Cerae flavae
Gummi resinae Euphorbii — 10,0 Olei Helianthi
Olei Terebinthinae a—a 20,0
Misce, fiat unguentum
Da. Signa. Коню... Наружное средство
К сплаву из жира свиного с маслом подсолнечным добавляют порошок эуфорбии и нагревают при 70-80 °С 3 часа в закрытой посу де. Затем добавляют воск и после его расплавления — скипидар. Процеживают и снова нагревают, добавляя при перемешивании по рошок шпанских мушек до образования однородной массы зелено-черного цвета, после чего нагревание прекращают и перемешивают до охлаждения. В последнее время все большее распространение в ветеринарной практике получают дозированные ректальные мази в пластмассовых упаковках со специальным наконечником для инди видуального применения.
Ректальные лекарственные формы не получили значительного распространения в отечественной ветеринарной практике, хотя использование ректального способа в терапевтических целях весьма перспективно и в ряде случаев более целесообразно, чем назначение ветеринарных лекарственных форм с пищей, пойлом и т. д.
Клизмы и суппозитории, которые готовят по общепринятым в фармацевтической практике методам, за исключением объема и гео метрических размеров. Для очистительных клизм могут назначать ся различные лекарственные вещества, применяемые в медицинской практике.
Объем лекарственных клизм — 100—200 мл для крупных и 10— 30 мл для мелких животных. Реже производят капельное вливание лекарственных или питательных веществ в прямую кишку. Также разнообразны размеры суппозиториев — от 0,5 до 7,0 г и более. В ка честве основы обычно применяют масло какао.
В последние годы все большее распространение находят синтети ческие основы, различные искусственные смеси и сплавы жирных и жирообразных веществ, а также водорастворимые основы: ГХМ 7Т — гидрогенизат масла хлопкового с 7 % эмульгатора Т-2; ГПЯ 5Т — гид-рогенизат масла пальмоядерного с 5 % эмульгатора Т-2; ГПМ:ПМ (2:1) 3Т — сплав гидрогенизата масла подсолнечного с маслом подсолнеч ным в соотношении 2:1 с 3 % эмульгатора Т-2; 5 %-ный раствор МЦ.
Rp.: Ichthyoli 0,5 Butyroli q.s., ut fiat suppositorium Da tales doses № 6
Signa. Собаке... Вводить в прямую кишку по 1 суппозиторию 2 раза в день
Rp.: Jodoformii subtilissimi 0,5
Massae gelatinosae q.s.,
ut fiat bacillus longitudine 10 sm
et diametro 1 sm
Da tales doses № 4
Signa. Коню... По 1 палочке 2 раза в день вводить в мочеточник
Пилюли прописываются массой: для коней — 2,0—6,0 г, соба кам — 0,1—0,5 г, котам — 0,1—0,3 г и крупинки (гранулы) пти цам — 0,05—0,1 г. Чаще всего пилюли назначаются мелким живот ным (собакам и котам), реже крупным животным и мелкому рогатому скоту и совсем не назначаются свиньям.
Из вспомогательных веществ особенно широко применяется пше ничная мука.
Rp.: Foliorum Digitalis pulverati 0,1
Radicis Althaeae pulverati et
Sirupi simplicis q.s.,
ut fiat pilula Da tales doses № 6
Signa. Собаке Полкану. Внутреннее средство. По 2 пилюли на прием 2 раза в день
Rp.: Ferri sulfurici oxydulati 0,03 Boli albae et Glycerini q.s., ut fiat granula Da tales doses № 20 Signa. Курице... Внутреннее средство. По 1 грануле 2 раза в день
Сравнительно просто давать пилюли собакам и котам. Птицы гло тают гранулы, смешанные с просом или положенные им в открытый клюв.
Болюсы, гранулы и кашки приготовляют только для ветеринар ной практики.
Болюсы (Boli) представляют собой лекарственную форму конси стенции мягкого хлеба. Предназначаются только для внутреннего употребления. Масса их колеблется от 0,5 до 50,0 г. Форма зависит от их величины. Мелким болюсам придают форму шариков, а боль шим — продолговатую, яйцевидную. Из-за того, что болюсы для лучшего проглатывания готовят более мягкой консистенции, чем пилюли, они в кишечном тракте распадаются быстрее. Готовят бо люсы так же, как и пилюли.
Прописанные лекарственные средства измельчают и смешивают по правилам смешивания порошков до однородной массы. К полу ченной смеси добавляют вспомогательные вещества. Потом посте пенно добавляют воду или другое жидкое вспомогательное вещество до получения массы необходимой консистенции. Полученную массу взвешивают и, исходя из количества прописанных болюсов, разве шивают ее на одинаковые дозы, выкатывают и обсыпают индиффе рентным порошком.
Назначаются болюсы преимущественно коням (масса болюса до 50,0 г), реже собакам (масса болюса до 5,0 г), овцам, котам, крупно му рогатому скоту и другим животным. Дают животным при помо щи болюсодавателя.
Как вспомогательные вещества для болюсов применяются пше ничная мука, солод, а также другие консистентные вещества, при меняемые при приготовлении пилюль.
В рецептах приготовление болюсов обозначают несколькими спо собами:
а) Misce, fiat bolus б) Misce, fiat massa bolorum
Da tales doses № 6 Divide in partes aequales № 6
в) Misce, fiant boli № 6 В первом случае доза выписывается не на всю массу, а на отдель ный болюс.
Болюсы прописывают на 1—2 дня, потому что при хранении они быстро затвердевают и, кроме того, начинают бродить. Отпускают в коробках или бумажных пакетах; если они содержат вещества, ко торые увлажняются, то отпускают в банках.
Rp.: Natrii salicylatis 40,0 Extracti et pulveris radicis Glycyrrhizae q.s., ut fiant boli № 4
Da. Signa. Коню ... По 2 болюса 2 раза в день
При приготовлении исходят из того, что максимальный вес бо люсов для коней 50,0 г. Масса четырех болюсов должна быть 200,0 г. Значит, экстракта и порошка солодки максимальное количество, ко торое может быть взято, 200 - 40 = 160,0 г. Для получения болюсов соответствующей консистенции густого экстракта берут приблизи тельно 1/3 часть, то есть 53,0 и 106,0 г порошка солодки.
Предварительно измельченный натрия салицилат смешивают с таким же количеством порошка солодки, добавляют 53,0 г густого экстракта солодки, а потом частями добавляют порошок солодки и смешивают до получения массы необходимой консистенции. Потом определяют вес всей массы, развешивают на 4 одинаковые части и придают необходимую форму.
Rp.: Foliorum Digitalis pulverati
Kalii nitratis — 10,0
Farinae secalinae Malti pulverati Aquae purificatae q.s., ut fiant boli № 2 Consperge pulvere Malti
Da. Signa. Корове ... По 1 болюсу 2 раза в день
Максимальный вес двух болюсов допускается 100,0 г. Значит, ржаной муки и солода берут приблизительно по 30,0 г и достаточное количество воды. Смешивают все, как указывалось выше, до полу чения массы соответствующей консистенции, а потом развешивают на 2 болюса, формируют и обсыпают порошком солода.
Гранулы, крупинки (Granulae) представляют собой лекарствен ную форму, аналогичную пилюлям, весом от 0,05 до 0,1 г. Предна значены для лечения птиц. Чаще всего их дают птицам с просом.
Rp.: Ferri sulfurici oxydulati 0,02 Boli albae et Glycerini q.s., ut fiat granula Da tales doses № 10
Signa. Курице. По 1 крупинке 2 раза в день
Глины белой берут на 10 гранул от 0,5 г до 1,0 г, исходя из веса одной гранулы. Предварительно измельченный железа закисного сульфат смешивают по общим правилам с глиной белой, а потом по каплям добавляют глицерин до образования массы, аналогичной пилюльной. Выкатанный стержень разрезают при помощи резака пилюльной машинки на 10 частей и придают им форму шариков.
Rp.: Extracti Nucis vomicae 0,25
Sacchari lactis q.s.,
ut fiat granulae № 50 Da. Signa. Для голубей вместе с просом
Минимальный вес 50 гранул должен быть 2,5 г. В качестве вспо могательного вещества используют смесь, состоящую из 2,0 г сахара молочного и 0,5 г гуммиарабика.
Экстракт рвотного ореха тщательно растирают в ступке с таким же количеством приготовленной смеси, а потом добавляют осталь ное количество смеси.
После этого добавляют по каплям смесь сахарного сиропа с гли церином (9+1) до образования пилюльной массы, которую развеши вают на 2 части, готовят стерженьки, разрезают каждый на 25 час тей и формируют гранулы, никаким порошком не обсыпают.
В случае, если в состав гранул не входят ядовитые и сильнодей ствующие вещества, их можно получить путем протирания массы через сито с последующим высушиванием.
Кашки (Electuaria) представляют собой лекарственные формы кашко- или тестообразной консистенции, предназначенные только для внутреннего употребления. Чаще всего назначаются кашки сви ньям, реже коням и другим животным. Состоят они из смеси лекар ственных и вспомогательных веществ (жидких, полужидких и свя зывающих), которые берутся в разных соотношениях.
Различают кашки густой консистенции (Electuaria spissa), кото рые не стекают с ложки, и густоватой (Electuaria tenua s. mollia), стекающие с ложки подобно патоке. Ядовитые и сильнодействую щие лекарственные средства в кашках не прописываются, потому что при каждом отдельном приеме нельзя обеспечить точное их до зирование.
Не рекомендуется отпускать в кашках лекарственные средства, имеющие неприятный запах и вкус, а также вещества, которые лег ко разлагаются и окисляются (калия перманганат, серебра нитрат).
Из-за того, что кашки по своей консистенции и составу прибли жаются к болюсной массе, как вспомогательные формообразующие средства для них применяют те же вещества. Чаще используется порошок солодки (Pulvis radicis Glycyrrhizae), мука ржаная (Farina secalina), порошок алтейного корня (Pulvis radicis Althaeae), мука льняная (Farina Lini). Для этих же целей используют сахарный си роп, патоку, мед, растительные экстракты и соки, масла, бальзамы, смолы, прочее. По данным И. Е. Мозгова, вспомогательные вещества берут приблизительно в таких количествах:
при приготовлении кашки из растительного порошка — сли зистых веществ 1/5—1/2, сиропа и меда 1/2—3/4, масел — 1 часть;
при приготовлении кашки из неорганических соединений — слизистых веществ 1/2—1/3, растительных экстрактов и соков 1/2— 3/4, сиропа и меда 1 часть;
для приготовления кашки из бальзамов и жирных масел при меняют растительные порошки (можно и не слизистые) в тех же количествах, что и для неорганических соединений.
Весовые количества вспомогательных веществ различны в зави симости от свойств основных лекарственных средств и консистент ных веществ. Очень хорошо связывает алтейный корень, количество которого используется для растительных порошков приблизительно 1/6 часть от их общей массы, а для порошкообразных солей — при близительно 1/3 их массы.
Количество лакрицы приблизительно в 1,5—2 раза больше, чем ал тейного корня, его необходимо приблизительно 1/5 часть от веса ра стительных порошков и 1/3—1/2 — от веса порошкообразных солей.
Получение кашек заключается в том, что прежде всего тщатель но смешивают растительные порошки, потом к ним добавляют жид кие или полужидкие вещества, все время перемешивая содержимое до получения однообразной массы. Густые экстракты сначала сме шивают с жидкими веществами и полученную смесь домешивают к порошкам. Соли добавляют в виде тончайших порошков или рас творов и домешивают к порошкам, избегая при этом введения лиш него количества воды.
Кашки — неустойчивая лекарственная форма, сладкие вещества легко начинают бродить и на второй—третий день уже скисают, сли зистые вещества быстро высыхают и т. д.
Готовят их ex temporae. Для консервирования при приготовле нии их подогревают на кипящей водяной бане в течение 1 часа или добавляют к ним глицерин, чтобы избежать высыхания. Хранят в сухом прохладном месте в хорошо закрытых банках.
Консистенция кашки должна быть указана в рецепте, а если по ступает рецепт без обозначения консистенции, готовят густые каш ки. Отпускают их в банках или коробках, обложенных пергамент ной бумагой.
Rp.: Extracti Aloes 10,0
Corticis Frangulae pulverati 50,0
Salis Carolini factitii 30,0
Radicis Glycyrrhizae pulverati et Aquae purificatae q.s., ut fiat electuarium spissum Da. Signa. Коню... На один прием
Экстракт сабура измельчают и смешивают с карловарской солью, а потом с порошком коры крушины.
После этого подсчитывают необходимое количество порошка со-
лодки: для связывания растительных порошков алтейного корня нуж-
на 1/6 часть, то есть = 10,0 г, а для связывания карловарской
6
30
соли — 1/3 части, то есть — = 10,0 г, значит, всего порошка алтей-
3
ного корня необходимо 20,0 г. Но так как в этом рецепте прописан порошок солодки, то его необходимо брать в 1,5—2 раза больше, то есть 40,0 г. Порошок домешивают к полученной смеси. К этой одно родной смеси небольшими порциями добавляют воду очищенную и тщательно перемешивают до получения кашки густой консистенции.
СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ
При проведении профилактических мероприятий и различного рода фармакотерапевтического вмешательства важную роль в вете ринарии играют инъекционные и ингаляционные способы введения лекарственных препаратов. Ампулированные препараты составля ют основной арсенал ветеринарных лекарственных форм, позволя ющих обеспечить надлежащий фармакотерапевтический эффект в любых экстренно возникших случаях. Ассортимент инъекцион ных ветеринарных лекарственных форм, методы их приготовления и контроля качества практически совпадают с аналогичными лекар ственными формами, применяемыми в медицинской практике.
Использование ингаляционных ветеринарных лекарственных форм (аэрозолей) позволяет решить многие трудные вопросы ветери нарной фармации и фармакотерапии. Дело в том, что ингаляцион ный путь введения препаратов позволяет в буквальном смысле ме ханизировать введение препаратов в организм животных с учетом потребностей интенсифицированного животноводства. Именно рас пыление активных субстанций в воздухе (не только закрытых, но и при определенных условиях и открытых помещений) на больших площадях создает условия обработки всего стада в целом (вакцина ция, химиотерапия и т. д.). Эти возможности ингаляционных ле карственных форм, разработанные на биофармацевтической основе, в настоящее время реализуются в условиях как ветеринарных кли ник, так и животноводческих хозяйств. Выбор рациональной лекар ственной формы и адекватного введения лекарственных веществ в ветеринарной практике, как и медицинской, имеет исключительное
значение с точки зрения эффективности фармакотерапии и, не в по следнюю очередь, — с экономической. Особенно осторожно надо при менять самый распространенный способ назначения ветеринарных лекарственных форм — пероральный. Именно в ветеринарной прак тике он требует предварительных исследований в связи с легкостью гидролитической и ферментативной деструкции препаратов в желу дочно-кишечном тракте животных. В этом случае препарат может не оказать нужного эффекта, в связи с чем животное может погиб нуть или будет израсходовано нерациональное количество лекарствен ного вещества.
В связи с этим необходимо знать не только стабильность назнача емого препарата в условиях длительного воздействия агрессивной среды пищеварительного тракта конкретного вида животных, но и (что еще более важно) скорость, и полноту всасывания лекарствен ных веществ, назначаемых перорально в виде соответствующих ле карственных форм. С этой точки зрения в ветеринарии необходимо применять тест определения биологической доступности для перо-ральных лекарственных форм, который позволит одновременно ре шить вопрос о пути введения лекарственного препарата.
Современные методы интенсивного животноводства предусмат ривают как необходимый элемент введения в пищевой рацион пого ловья различных добавок, стимулирующих рост и созревание мо лодняка, влияющих на нагул и период лактации животных, что осуществляется главным образом применением гранулированных пре паратов антибиотиков, аминокислот, витаминов и микроэлементов.
В Украине согласно Закону «О ветеринарной медицине» и Поло жению о Государственном департаменте ветеринарной медицины на Госдепартамент ветеринарной медицины и Государственный науч но-исследовательский контрольный институт ветпрепаратов и кор мовых добавок возложены такие задачи: контроль за качеством и эффективностью ветеринарных лекарственных препаратов и кор мовых добавок; определение потребности в ветеринарных лекарствен ных препаратах, освоение их производства и создание необходимых резервов; контроль за производством, транспортировкой, хранени ем, реализацией и применением в ветеринарной медицине ветери нарных лекарственных препаратов; стандартизация и сертификация ветеринарных лекарственных препаратов и кормовых добавок.
Надлежащее выполнение указанных задач требует совместной ра боты ветеринарных врачей, фармацевтов, токсикологов и других спе циалистов. Важной является роль фармацевта, который имеет зна ния и навыки в фармацевтическом анализе, токсикологической химии, технологии лекарственных форм и может принимать учас тие в процессе создания, стандартизации, производства и контроля качества ветеринарных лекарственных препаратов.
Таким образом, даже краткое рассмотрение некоторых общих воп росов ветеринарной фармации показывает ее исключительную роль в увеличении поголовья стада, повышении рентабельности отечествен ного животноводства и решении задач, стоящих перед ней на совре менном этапе развития.
Глава 33
КОСМЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ш Косметология — область клинической медицины, изу чающая характер и механизм возникновения косметических дефектов и разрабатывающая способы их устранения, мас кировки и профилактики.
Основные вопросы современной клинической космето логии — совершенствование методов диагностики, профилактики и лечения косметических недостатков и заболеваний, кожи, разви тие косметической гериатрии, детской косметической хирургии, кос метическая реабилитация.
П р о м ы ш л е н н а я к о с м е т о л о г и я изучает, создает рецеп туру и осуществляет производство косметических препаратов, рассчи танных на массового потребителя и содержащих обязательно несиль нодействующие и безвредные для здоровья человека составные части.
Клиническая (врачебная) косметология обычно имеет дело с от дельными случаями, нередко требующими основательного изучения врачом-косметологом физиологического состояния пациента, в связи с чем существует необходимость индивидуального подхода к рецеп туре некоторых косметических препаратов.
Поэтому приготовление косметических препаратов осуществля ется как косметическими фабриками, так и аптечными учреждени ями и косметическими кабинетами.
Следует отметить, что основная черта современного производства косметики — приближение ее к фармацевтической промышленнос ти, поскольку ограниченный ассортимент косметического сырья с недавнего времени значительно пополнился номенклатурой высоко активных веществ, имеющих фармакологическое действие.
Все это вызывает необходимость подготовки высококвалифици рованных специалистов — технологов-косметологов, имеющих фар мацевтическое образование. В связи с этим в учебник включена гла ва, посвященная основным вопросам технологии косметических лекарственных форм.
КЛАССИФИКАЦИЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
В зависимости от назначения и состава косметические средства разделяют на три основные группы: гигиеническая, врачебная и де коративная косметика.
Гигиеническая (профилактическая) косметика предназначается для оказания благотворного влияния на жизнедеятельность кожи, волос и предохранения от атмосферных и микробиологических вли яний, предупреждения появления дефектов, поддержания кожи, во лос и зубов в здоровом состоянии. Она подразделяется на несколько препаратов.
Для ухода за кожей. Для смягчения, защиты и «пита ния» кожи. Для освежения, дезинфекции кожи, остановки кровоте чений при порезах во время бритья и маникюра (квасцовый камень, антисептические желе и уксус, туалетный уксус).
Для ухода за полостью рта. Зубные порошки. Зуб ные эликсиры. Зубные пасты.
Для ухода за волосами и волосистой частью головы. Для мытья волос: жидкие туалетные мыла, мыльные порошки, шам пуни. Для удаления волос: мыльные кремы, палочки, порошки для бритья, депилатории. Для сохранения прически и оживления блес ка волос: бриолины, репейное масло, фиксатуры, препараты для за вивки и авивирования волос.
Для ухода за ногтями. Ногтевая вода, препараты для придания ногтям блеска, твердости, пасты, камни, порошки для по лировки ногтей.
Для освежения воздуха и для ванн. Лесная вода, хвойный концентрат для ванн.
Врачебная косметика предназначается для устранения космети ческих дефектов, не требующих специального вмешательства вра чей. Эта классификация была введена в 1935 г. и получила распро странение во всем мире, однако в последнее время некоторые работники отечественной косметической промышленности выступа ют против названия «Врачебная косметика» на том основании, что промышленность будто не вырабатывает «чисто» врачебных средств косметики, поэтому ее называют «специальной» косметикой. Мы считаем, что все препараты, предназначенные для воздействия на дефекты кожи, нередко связанные с общим состоянием организма и представляющие собой истинные дерматологические заболевания (себорея, воспалительные процессы, нарушение функции сальных и потовых желез и др.), являются объектами не гигиенической, а врачебной или тоже специальной косметики.
Препараты врачебной косметики.
Для ухода за кожей. Препараты против веснушек, зага ра, пятен на коже, угрей, себореи, красноты, потливости.
Для ухода за волосами. Кремы и жидкости против се бореи кожи головы, против перхоти и выпадения волос.
Декоративная косметика предназначается для украшения или изменения внешнего вида путем затушевывания и скрытия косме тических недостатков (грим, цветная косметика).
Декоративная косметика делится на грим бытовой и театраль ный.
Бытовой включает группу маскирующих (гримировальных) средств, служащих, с одной стороны, для имитации естественного цвета кожи, волос и ногтей, а с другой — для того, чтобы скрыть те или иные недостатки или улучшить внешний вид.
К бытовому гриму могут быть отнесены пудры, румяна, краски для губ, волос, бровей, лаки для ногтей, тушь для ресниц, средства для завивки волос.
Косметические лекарственные формы можно классифицировать по агрегатному состоянию на ж и д к и е (неводные растворы, эмуль сии, суспензии, примочки), м я г к и е (мази, пасты, кремы), т в е р-дые (присыпки, зубные порошки, твердые карандаши), газооб разные (аэрозоли).
Технология мазей, паст, присыпок, примочек, эмульсий, суспен зий, неводных растворов рассмотрена выше в соответствующих гла вах учебника.
В связи с этим в данной главе подробно рассмотрены основные вопросы технологии кремов и лосьонов.
Технология аэрозолей, пластырей, лаков, мыл не приводится, так как это лекарственные формы заводского приготовления и рассмат риваются в курсе технологии готовых лекарственных форм.
Аэрозоль. Дисперсная система, представляющая собой смесь га зов, в которой взвешены твердые или жидкие частицы. Аэрозоль находится под давлением в специальном (аэрозольном) баллоне с клапанным устройством. Его применяют 2—3 раза в день путем распыления, производимого нажимом на распылительную головку после встряхивания баллона и снятия предохранительного клапана.
Аэрозоль удобен в употреблении. Его можно наносить на мокнущие и язвенные очаги, расположенные на коже и слизистых оболочках.
Клей. Цинк-желатиновый высыхающий клей применяют для лечения хронических незаживающих ран, язв. Цинк-желатиновые повязки изолируют пораженную кожу от внешних воздействий. Ока зывая равномерное давление на ткани, клеевые повязки способству ют исчезновению отека, зуда, появлению грануляций.
Лак. Жидкость, которая после нанесения на кожу испаряется и быстро высыхает, образуя пленку, крепко фиксирующую лекар ственные вещества на коже. Применяют для лечения ограниченных гиперкератотических и инфильтративных заболеваний кожи. Вслед ствие герметизации и давления, оказываемого на подлежащую кожу, лаки обеспечивают глубокое действие, ускоряют проникновение в кожу добавленных в них лекарств и рассасывание инфильтратов. Применяют лаки, нерастворимые в воде (коллодий) и растворимые (чистый ихтиол, эфирные и спиртовые настойки).
Мыла. Соединения жиров с основаниями. Моющее действие мыл основано на способности эмульгировать жиры и переводить их в рас творимое в воде состояние. Под влиянием воды и мыла освобожда ется свободное основание, которое, эмульгируя жир рогового слоя, образует пену, механически уносит отмирающие клетки рогового слоя и вместе с ним грязь, пыль, микробы, секреты кожных желез — сало и пот. От содержания основания зависит мацерирующее дей ствие мыла. Калийные мыла лучше очищают, но сильнее мацериру-ют и раздражают кожу.
В терапии кожных болезней мыла применяют для обезжирива ния жирной кожи и волос, а также в качестве кератолитических средств.
Пластырь. Плотно «прилипающая» к коже мазь, покрытая не проницаемой материей. Пластырь может состоять только из липкой массы, размягчающейся при температуре тела и прилипающей к коже (например, липкий пластырь), или содержать в себе активно действующие лекарственные вещества.
Действие пластыря аналогично действию мазей, но вследствие большой герметизации он быстро мацерирует роговой слой, согрева ет кожу, вызывая выраженную гиперемию, способствует более глу бокому проникновению лекарств, входящих в его состав. Пластырь обладает пластическим, активным рассасывающим действием.
Применяют при лечении хронических инфильтративных воспа лительных процессов, ограниченного гиперкератоза, например мо золей.
КРЕМЫ
Общие сведения о кремах. Крем — самый распространенный и древний вид косметического средства. В течение нескольких сто летий единственным кремом был так называемый кольдкрем (Cold-cream — холодные сливки), приготовлявшийся по прописи Галена из спермацета, воска белого пчелиного, масла миндального и воды. Кольдкрем по справедливости считался лучшим для своего времени охлаждающим средством для воспаленной от холода или жары кожи лица и рук.
Применение кольдкрема основано на смягчающем и успокаиваю щем действии жиров, сочетающемся с охлаждающим свойством воды, заключенной в жировой массе. Вода, испаряясь, отнимает от кожи тепло и этим ее охлаждает.
В настоящее время под словом «крем» подразумевают любую ма зевую смесь, предназначенную для ухода за кожей лица, рук, голо вы, ногтями и имеющую приятный («косметический») вид.
Современные кремы делятся на несколько групп и в основном представляют собой душистые смеси различных жиров и жирооб разных веществ, жидкие или густые эмульсии.
В косметологической промышленности существует классифика ция кремов на:
- Жировые (неэмульсионные), кремообразное состояние которых зависит от входящих в их состав жиров, то есть собственно жиров и жироподобных веществ (вазелины, парфюмерное масло и др.), или сочетания тех или других.
- Эмульсионные, кремообразное состояние которых зависит от входящих в их состав жиров и воды.
- Безжировые — тонкодисперсные водные суспензии коллоидов (гидрозолей, желе), жирных кислот или восков, такие кремы совсем или почти совсем не содержат жиров.
По назначению кремы подразделяются на г и г и е н и ч е с к и е (профилактические), предохраняющие кожу от воздействия ветра, сырости, солнечных лучей для питания кожи и стимулирования кожной деятельности, и л е ч е б н ы е (специальные) — против вес нушек, загара, пятен, себореи, красноты и пота.
Все перечисленные кремы, в зависимости от назначения, могут содержать или не содержать дезодорирующие вещества группы ан тисептиков (гексахлорофен, дихлофен и др.), светозащитные веще ства, предназначенные для защиты кожных покровов от вредного воздействия УФ-лучей (этиловый эфир п-аминобензойной кислоты, бензиловые эфиры салициловой кислоты, амиловый эфир коричной кислоты), консерванты (метиловый, пропиловый, этиловый эфир п-оксибензойной кислоты, бензойная кислота, гермаль, вантол и др.), антиоксиданты (лимонная, аскорбиновая кислоты, бутилокситолу-ол, бутилоксианизол и др.).
ЖИРОВЫЕ (НЕЭМУЛЬСИОННЫЕ) КРЕМЫ
Основы для жировых кремов. Действие жировых кремов основа но главным образом на действии жиров, характеристика которых представлена в главе 22. Поэтому при производстве таких кремов на качество и свойства жира следует обращать особое внимание.
Для составления жировых кремов применяют гидрированный ка-шалотовый жир, масла оливковое и миндальное, масло из персико вых зерен, масло парфюмерное (парафиновое, вазелиновое), пара фин, церезин, воск пчелиный и японский, ланолин, спермацет, стеарин, бальзамы, настои, липоиды, белковые вещества, казеин, глицерин, воду, витамины, гормоны, энзимы, ферменты и другие биологически активные вещества, эмульгаторы и многочисленные химические вещества. Путем различных комбинаций получают боль шое число кремов и основ.
Жиры должны быть совершенно свежими, нейтральными и по возможности бесцветными. Стеарин следует применять дистиллиро ванный с небольшим йодным числом.
Искусственные воски, воскобразные вещества и вазелины долж ны быть высшей очистки, без неприятного запаха, химические инг редиенты — хорошо очищенными, без примесей железа или ядови тых веществ. Нельзя употреблять грубые кремы, имеющие очень высокую точку плавления, большую вязкость и липкость. Мягкость и нежность крема — очень важные признаки не только внешние, так как при соприкосновении жира с кожей начинается его всасы вание, тем более сильное, чем ниже температура плавления крема.
В качестве основы в некоторые жировые кремы входит мине ральное сырье: вазелины, масло парфюмерное, церезин, парафин и др. (см. главу 22).
В тех случаях, когда необязательно требуется действие жира, а он служит лишь разбавляющей средой для медикаментов как сред ство для массирования, снятия грима его вполне можно заменить вазелинами.
К основам для жировых кремов предъявляются следующие тре бования: цвет белый или слегка желтоватый; запах посторонних ве ществ должен совершенно отсутствовать; при хранении в течение 7 дней масса не должна давать экссудата; температура плавления 37—44 °С; расплавленная масса при спокойном стоянии в горячей водяной бане в течение 4 часов не должна давать заметного осадка
и не должна включать даже следы кислот серной и соляной; при легком растирании между пальцами масса должна давать некото рую «маслянистость», эластичность и еле заметную липкость подоб но хорошему маслу сливочному или жиру свиному.
В тех случаях, когда в жировую смесь входят растительные и животные жиры и масла, они предварительно должны быть кон сервированы.
Рецептура некоторых основ для жировых кремов приведена в табл. 50.
Таблица 50
Примерная рецептура основ для жировых кремов
Составные вещества, %
Воск пчелиный
Масло косточковое (миндальное, персиковое)
Саломас кашалотовый
Спермацет
Ланолин безводный
Вазелин
Масло маковое
Церезин
Масло касторовое
Жирные кислоты льняного масла
№ 4
№ 5
№ 6
10 40
12,5
10
7,5
12
68,5
12
7,5
20
Рецептура
|
№ 1 |
№ 2 |
№ 3 |
|
10 |
5 |
7 |
|
60 |
65 |
48 |
|
20 |
15 |
- |
|
10 |
10 |
10 |
|
- |
5 |
5 |
5 - --
5 - --
-I- I 10
10
10
47
-- - | 60 -- 10
20
------3
По составу и действию к жировым кремам близко стоят губные помады, предназначенные для смягчения обветренных или потрес кавшихся губ.
Рецептура гигиенических губных помад включает следующие ве щества:
№ 1 № 2
Воск белый 25,0 Масло миндальное 60,0
Спермацет 25,0 Воск желтый 35,0
Масло миндальное 50,0 Спермацет 4,8
Алканин или
хлорофилл 0,2
Жировые вещества сплавляют при нагревании, прибавляют от душку и выливают в формы для губных карандашей. Губные пома ды могут быть слегка подкрашены алканином, хлорофиллом или другой безвредной жировой краской. В качестве отдушки применя ют главным образом композиции с запахом розы, фиалки, ванили или их смеси.
Целесообразно добавление 1—1,5 % бромной кислоты.
По консистенции к твердым кремам следовало бы отнести губ ные карандаши, фиксатуары, карандаши для бровей, театральный грим и другое, однако, как относящиеся к декоративной косметике, они не описаны в данной главе.
Вазелины представляют собой искусственные сплавы из твердых (церезина, парафина) и жидких углеводородов (парфюмерного или масла вазелинового). Иногда добавляют вазелин натуральный. С це лью повышения вязкости и предохранения его от появления со вре менем капелек выпота к нему иногда добавляют 10—20 % очищен ного петролатума. Вазелины выпускаются как самостоятельный продукт и в виде вазелина душистого или борного. И тот, и другой применяются для смягчения кожи и облегчения скольжения паль цев при массаже (табл. 51). Вазелин борный душистый содержит 0,5—2 % борной кислоты, 98,5—97 % вазелина и 1 % отдушки. Душистый вазелин состоит из 99 % вазелина и 1 % отдушки.
Таблица 51
Рецептура вазелинов
|
Составные |
Рецептура |
|||||
|
вещества, % |
№ 1 |
№ 2 |
№ 3 |
№ 4 |
№ 5 |
|
|
Церезин белый |
17 |
30 |
12 |
15 |
10 |
|
|
Парафин |
5 |
- |
5 |
5 |
4 |
|
|
Масло парфюмерное |
78 |
70 |
83 |
80 |
76 |
|
|
Петролатум |
- |
- |
- |
- |
10 |
Защитные кремы. Одним из самых распространенных космети ческих препаратов, содержащих порошкообразные вещества, явля ются защитные кремы.
Это объясняется тем, что открытые части тела — лицо, руки, шея, волосистая часть головы — особенно испытывают вредное воз действие атмосферных (ветер, холод, солнце, дождь, туман) и иног да производственных факторов (пыли, горячего воздуха и др.), в связи с чем они подвержены разным заболеваниям. Поэтому требуется постоянный тщательный и регулярный уход за кожей лица, рук, шеи и волосами с применением косметических средств для защиты их от влияния внешней среды.
В качестве защитных кремов чаще всего применяют цинковые кремы, то есть жировые основы с примесью цинка оксида или стеа-рата. Чрезвычайные распространенность и универсальность этих кре мов объясняются тем, что цинка оксид и (в меньшей степени) цинка стеарат обладают разносторонним действием.
Кремы с цинка оксидом рекомендуются с целью предохранения эк-стерорецепторов кожи от раздражающего действия чрезмерно тепло го или холодного воздуха, ветра, солнечного света, а также как сред ство против зуда, красных пятен; кроме того, цинка оксид несколько ускоряет отпадение эпидермиса, что вызывает более частую смену его и, следовательно, сохранение более чистого цвета кожи. Для сухой кожи применяют цинковые кремы на жировой основе; для жирной — те же цинковые препараты, но на безжировой основе. Кремы, содер жащие значительное количество (свыше 10 %) цинка оксида, явля ются частично светофильтрами, защищающими кожу от воздействия ультрафиолетовых лучей и предохраняющими от появления весну шек. Иногда для жирной кожи употребляют и жирные цинковые кремы, а именно: в тех случаях, когда требуется растворяющее дей ствие жира на секреты (выделения) кожи, совмещаемое с осушающим действием цинковых препаратов. Таким образом, цинковые защитные кремы служат в то же время и лечебными средствами.
Жирные цинковые кремы обычно неправильно применяются (в случаях сухой кожи): кремы нужно накладывать не на ночь, а ут ром, после умывания. Излишек крема снять ваткой и припудрить кожу. Только в этих случаях крем может защитить кожу от вред ных и внешних влияний.
Защитные кремы состоят в основном из жировой основы и цинка оксида или цинка стеарата. Ниже приведена рецептура (в %) этих кремов.
|
Крем для кожи лица |
Крем для кожи рук |
||
|
Парафин |
7,0 |
Воск пчелиный |
4,0 |
|
Церезин |
6,0 |
Ланолин |
1,5 |
|
Цинка оксид |
13,0 |
Кислота стеариновая |
4,0 |
|
Масляный экстракт |
Триэтаноламин |
2,2 |
|
|
пастушьей сумки |
0,3 |
Спирт этиловый |
8,0 |
|
Масляный экстракт череды |
0,3 |
Жидкость полиметил- |
|
|
Водно-спирто-глицериновый |
силоксановая |
8,0 |
|
|
экстракт прополиса |
0,3 |
Цинка оксид |
2,0 |
|
Водно-спирто-глицериновый |
Масляный экстракт из листьев |
||
|
экстракт цветочной пыльцы |
0,3 |
облепихи |
3,5 |
|
Натрия тетраборат |
0,1 |
Спирт поливиниловый |
0,5 |
|
Отдушка |
0,5 |
Масло вазелиновое |
70,3 |
|
Масло парфюмерное |
72,2 |
||
|
Личная помада |
Личная помада |
||
|
(старинная пропись) |
Стеарин |
8,0 |
|
|
Церезин белый |
12,0 |
Церезин |
8,0 |
|
Стеарин |
3,0 |
Ланолин |
8,0 |
|
Масло парфюмерное |
Масло парфюмерное |
40,0 |
|
|
(или вазелиновое) |
40,0 |
Цинка оксид |
8,0 |
|
Цинка оксид |
9,0 |
Магния карбонат |
0,4 |
|
Магния карбонат |
1,0 |
Тальк |
27,6 |
|
Тальк белый |
20,0 |
||
|
Сало говяжье |
9,0 |
||
|
Бария сульфат |
6,0 |
||
|
Отдушка по желанию |
|||
|
Детский крем |
|
Масло вазелиновое |
50,0 |
|
Ланолин водный |
15,0 |
|
Изопропилпальмитат |
7,0 |
|
Спирт цетиловый |
3,0 |
|
Воск пчелиный |
10,0 |
|
Вазелин белый |
10,0 |
|
Цинка оксид |
3,0 |
|
Кислота борная |
2,0 |
Приготовление неэмульсионных (жирных) кремов в косметичес ких кабинетах сводится к плавлению, смешиванию, фильтрации, охлаждению кремов, измельчению порошкообразного сырья и плас тической обработке готовой продукции.
ЭМУЛЬСИОННЫЕ КРЕМЫ
Общие сведения об эмульсиях и эмульгаторах (см. главу 19). В жировую основу часто вводят большее или меньшее количество воды. Добавление ее необходимо для того, чтобы усилить лечебное значение крема увеличением степени дисперсности жировых и жи-роподобных веществ и скорости всасывания их в кожу, придать кре му приятный непрозрачный вид, белый цвет и типичную консистен цию, увеличить эластичность крема и его охлаждающие свойства.
Остающийся на коже после втирания водосодержащих кремов блеск значительно меньше, чем после втирания безводных кремов, а всасываемость жировых веществ, способных сорбироваться кожей, прямо пропорциональна содержанию воды и величине взвешенных частиц. Поэтому жировые кремы в настоящее время вытесняются водосодержащими кремами; особенно распространены жидкие кре мы, состоящие приблизительно из 10 % жировых веществ и 90 % воды. Все водосодержащие кремы имеют приятный вид, более элас тичны, легко наносятся на кожу; консистенция их не в такой степе ни зависит от температурных колебаний. Косметические кремы, со держащие наряду с жировыми и жироподобными веществами воду, носят название э м у л ь с и о н н ы х.
Эмульсии имеют важное значение в дерматологическом отноше нии. В эмульгированном состоянии, соприкасаясь со сравнительно влажной поверхностью кожи, жиры не только не мешают нормаль ным функциям ее, но и придают эмульсии положительные свойства в смысле скорости всасывания в кожу и действия препарата как целого компонента. Кроме того, прочная эмульсия надолго сохраня ет товарный вид.
Тщательность приготовления эмульсионных жидких и густых кре мов при правильном подборе составных частей имеет большое значе ние, так как доброкачественные эмульсионные препараты обладают большей в отношении кожи смачивающей способностью, чем вода или жир, и лучше обеспечивают контакт с липоидами кожи.
Объясняется это тем, что на коже всегда имеется некоторое коли чество жира и влаги, находящихся в гетерогенном состоянии. При этом влага затрудняет смачивание кожи жиром, а жир — водой.
Хорошие эмульсии как бинарные тонкодисперсные гомогенные си стемы легко «поглощают» влагу и жир в том количестве, в котором они могут находиться на коже, и как бы растворяют их в себе, отсю да и значительное повышение смачивающей способности. Поэтому гормоны и витамины легче всасываются в кожу, когда находятся в среде из стойкой эмульсии, и тем легче, чем тоньше эмульсия.
Чтобы крем мог всасываться, с кожи должны быть удалены вла га и жир, то есть ее следует высушить и обезжирить, или же препа рат должен обладать высокой смачивающей способностью в отноше нии жира и воды.
Смачивание кожи и тесное соприкосновение крема с кожей — первое и обязательное условие, ведущее к сорбции и, наконец, к диффузии.
Косметические эмульсионные препараты типа М/В представля ют собой частично грубую полидисперсную систему с величиной ча стиц жира от 1 до 20 мкм. Оседанию взвешенных частиц способству ет разница в плотности жира и воды и недостаточная вязкость, а препятствуют — броуновское движение, капиллярные явления и электрические заряды, которые отталкивают частицы друг от друга.
Стойкости эмульсии можно достичь двумя путями — механичес ким и физико-химическим.
При механическом методе применяют оборудование для переме шивания, встряхивания или размельчения (см. главу 10). С исполь зованием гомогенизаторов эмульсия становится настолько стойкой, что ее нельзя сбить в масло, и центрифугирование затрудняется. Этим значительно увеличивается вязкость системы вследствие более тонкой дисперсии, но в большинстве случаев вследствие вбивания воздуха создается новая эмульсия с воздушной средой. Если воздуха нет, то вязкость значительно уменьшается. При вбивании значитель ного количества воздуха жидкая эмульсия может перейти в кремо-образное состояние. Это свойство эмульсий широко используется в косметике для получения некоторых стеаратных кремов.
В последние годы проведено много исследований, посвященных методу преодоления образования комков (агрегатов), наличие кото рых сильно влияет на диффузию в тех случаях, когда эмульсии сами по себе стойки. Это привело к открытию особых групп д и с п е р г и-рующих реагентов, удерживающих в дисперсном состоянии тонко размельченные частицы, создающие внутреннюю фазу. К од ной группе этих реагентов принадлежат некоторые соли сульфоно-вых кислот, которые, в сущности, не являются эмульгаторами.
Механизм стабилизации эмульсий рассмотрен в главе 19 учеб ника.
Диспергирующие вещества не обладают способностью уменьшать величину частиц в образованной эмульсии. Они не в состоянии раз бить частицы внутренней фазы на более мелкие частицы, но, будучи доведены до микроскопической величины, они держат их разделен ными и дисперсными.
При применении триэтаноламиностеарата и не более 0,5 % моно-стеарата глицерина в качестве вспомогательного эмульгатора или стабилизатора получаются хорошие результаты.
Действенными стабилизаторами являются различные замените ли смол, например, дериваты метилцеллюлозы, альгинат натрия, которые следует добавлять в весьма малом количестве в жидкие эмульсии и в несколько большем количестве в густые кремы.
При составлении новых рецептур эмульсионные препараты сле дует обязательно подвергать искусственным изменениям температу ры, чтобы готовый продукт, который поступит в продажу, не испор тился.
Большинство жидких эмульсий легко разрушается под влияни ем сильного повышения или понижения температуры, что весьма важно для различных климатических зон. Особенно вредна для эмуль сий транспортировка в зимнее время, так как они замерзают и после оттаивания теряют товарный вид вследствие полного разрушения, особенно типа М/В. Нередко этот процесс бывает необратимым. В таких эмульсиях чрезвычайно трудно восстановить однородность.
Разрушение эмульсии при замораживании объясняется тем, что при образовании льда капли воды в эмульсии собираются нарастаю щими кристаллами льда. В то же время водорастворимые составные части концентрируются в незамерзшей еще водной фазе; если они достигают предела насыщения, то могут выпадать в осадок.
При охлаждении эмульсий начинается кристаллизация жира, при чем первыми отделяются более тугоплавкие жиры, деформирующи еся и принимающие угловатые формы; они находятся во взвеси не в виде тонкой эмульсии, а в виде грубой суспензии — системы твер дых частиц в жидкой фазе.
Большое практическое значение в эмульсионных кремах и желе имеет их тиксотропность — способность эмульсионных кремов и желе как и высокодисперсных суспензий с течением времени загус тевать или затвердевать и способность густых кремов (твердо-образных структур) обратимо разжижаться при механической обработке (перемешивании, растирании и т. д.).
Большое влияние на механические свойства оказывает структу ра крема — коагуляционная или конденсационно-кристаллическая.
Коагуляционные структуры возникают при неупорядоченном сцеплении частиц силами Ван-дер-Ваальса, силами притяжения меж ду незаряженными атомами и молекулами. Понятие о конденсаци онных структурах введено академиком П. А. Ребиндером и Е. Е. Се-галовой. В процессе выделения твердых веществ из пересыщенных растворов образуются относительно прочные волокнисто-пористые сетчатые структуры, названные конденсационными.
Эти структуры нетиксотропны, отличаются сравнительно высо кой прочностью, хрупкостью и необратимостью разрушения после механической обработки. Они не восстанавливают своего прежнего вида после растирания, вальцевания, протирки через сито.
Структуры кремов всецело зависят от состава. Коагуляционные структуры непрочны, кристаллические — обладают значительной прочностью.
Эти физико-химические свойства косметических кремов сильно отражаются на характере и качестве продукции (Вольфензон, Шев-лягина и Шур). Исследованиями этих авторов установлено, что мяг кие кремы вполне тиксотропны. Для плотных кремов характерно необратимое разрушение структуры. После механического разруше ния кремы становятся мягкими, с течением времени структура их несколько восстанавливается. Это говорит о том, что в мягких кре мах преобладают коагуляционная структура, в плотных — кристал лизационная.
Консистенция кремов в значительной степени зависит от темпе ратуры. При температуре ниже 20 °С прочность резко возрастает. Изменяя концентрацию и дисперсность твердой фазы, вводя различ ные добавки стабилизаторов, можно регулировать механические свой ства коагуляционных структур мягких кремов.
Этот тип кремов занимает наибольшее место среди остальных ви дов.
Большая или меньшая стабильность по отношению к низким тем пературам могла бы быть достигнута добавлением 25—40 % глицерина или 30—40 % спирта. Однако добавление такого большого количества глицерина не всегда допустимо из-за изменения потребительской цен ности препарата, а значительное количество спирта не дает возмож ности получить стабильную эмульсию и способствует ее разрушению в момент приготовления.
ГУСТЫЕ ЭМУЛЬСИОННЫЕ КРЕМЫ
Кремы на восковом мыле. До недавнего времени большая часть кремов для лица получалась путем эмульгирования натрия тетрабо-ратом воска пчелиного. Эмульгатором в этом случае является мыло, образованное в результате взаимодействия свободных кислот воска пчелиного и натрия тетрабората.
Крем из воска пчелиного, масла оливкового и воды, разработан ный римским врачом Клавдием Галеном, по-видимому, старейший тип косметической эмульсии. Состав его (в %) следующий:
Воск пчелиный белый 7,0
Спермацет 9,0
Масло миндальное 56,0
Вода 28,0
Этот к о л ь д к р е м считался хорошим охлаждающим, противо воспалительным средством, смягчающим кожу и успокаивающим ее раздражение. Однако он имеет и некоторые недостатки: отсут ствие тонкой дисперсии и недостаточная стойкость. Поэтому в каче стве эмульсии стали добавлять натрия тетраборат (безусловно раци онально), а растительные (оливковое, миндальное) масла заменили маслом вазелиновым (парфюмерным), что значительно уменьшает терапевтические качества крема.
Современная рецептура кольдкремов разнообразна:
Воск пчелиный белый 20,0
Масло парфюмерное 55,0
Вода очищенная 24,0
Натрия тетраборат 0,5 —1,0
В этом креме масло парфюмерное может быть заменено раститель ным и к нему могут быть добавлены спермацет, стеарин и ланолин.
Воск белый 12,5
Спермацет 12,5
Масло миндальное 12,5
Натрия тетраборат 2,5
Глицерин 7,0
Вода очищенная 53,0
Добавление 1—1,5 % кислоты бензойной и 0,5—1 % лецитина при дает крему лечебные свойства и делает его пригодным для применения при трещинах кожи, обморожениях и ранах грудных сосков.
Кроме кольдкремов на воске пчелином и натрия тетраборате, за рубе жом выпускаются также кольдкремы на аммиаке и воске пчелином, но приготовляются они в сравнительно небольшом количестве.
Крем для массажа
|
Воск пчелиный |
9,3 |
|
Спермацет |
9,2 |
|
Церезин |
2,6 |
|
Парафин |
2,1 |
|
Мыло кашалотовое |
0,6 |
|
Масло оливковое |
5,6 |
|
Холестерин |
1,1 |
|
Масло парфюмерное |
43,8 |
|
Натрия тетраборат |
0,8 |
|
Вода очищенная |
24,9 |
Кремы для массажа должны обладать скользкостью, малой лип костью и не скоро высыхать. При удалении крема после массажа ватным тампоном кожа не должна блестеть.
Крем ланолиновый
Основа вазелиновая 44,5
Воск пчелиный 3,0
Ланолин 11,0
Саломас кашалотовый 10,0
Натрия тетраборат 0,5
Вода очищенная 30,0
Отдушка 1,0
Эмульсионные кремы типа В/М Крем «Детский»
|
Ланолин |
4,0 |
Парафин |
3,69 |
|
Спермацет |
2,5 |
Церезин |
8,86 |
|
Церезин |
1,0 |
Масло парфюмерное |
59,50 |
|
Воск пчелиный |
3,5 |
Эфир полиглицерина |
|
|
Спирты кашалотового жира |
в стеариновой кислоте |
3,0 |
|
|
гидрированные |
2,0 |
Ланолин безводный |
2,0 |
|
Олеат ПЭГ-400 |
7,0 |
Жиры конденсированные |
5,0 |
|
Стеарат ПЭГ-400 |
10,0 |
Натрия тетраборат |
0,50 |
|
Масло косточковое |
22,0 |
Настой цветков ромашки 1 % |
|
|
Облученная фракция норкового |
водный |
16,55 |
|
|
жира |
5,0 |
Раствор ретинола пальмитата |
11 % |
|
Спирт этиловый |
2,0 |
в масле (витамин А) |
0,19 |
|
Параформ |
0,01 |
Раствор витамина Д 0,125 % |
0,05 |
|
Эфир метиловый |
Масло эфирное эвкалиптовое |
||
|
n-оксибензойной кислоты |
0,13 |
ректифицированное — масло |
|
|
Эфир пропиловый |
эфирное лавандовое |
0,25 |
|
|
n-оксибензойной кислоты |
0,05 |
Спирт бензиловый |
0,12 |
|
Отдушка |
0,5 |
Бензилацетат |
0,25 |
|
Вода очищенная |
40,44 |
Ментол рацемический |
0,04 |
В тех случаях, когда в массу необходимо ввести раствор эмульгатора, чтобы получить эмульсию М/В, порошкообразные вещества, как правило, добавляют после достижения эмульсией сметанообразного состояния.
При получении эмульсии В/М, если в состав крема входят свободные жирные кислоты, порошкообразные вещества могут быть добавлены рань ше, чем раствор эмульгатора, так как некоторые из них (например, цинка оксид) способствуют получению эмульсии типа В/М вследствие образова ния металлических мыл.
К кремам, эмульгированным с помощью стеарина и щелочей (мыла стеаринового), не всегда можно прибавить значительное количество цинка оксида, так как однородность массы иногда быстро разруша ется вследствие превращения растворимого в воде мыла в нераство римое (цинка стеарат) и вместо эмульсии М/В образуется эмульсия В/М; такие эмульсии удерживают сравнительно небольшое количе ство воды, остальная же масса ее быстро отделяется.
Совершенно иного типа получается крем, содержащий, кроме эмульгированного стеарина, некоторое количество мыла. К таким кремам можно прибавлять цинка оксид, так как в результате полу чается другой тип — крем, эмульгированный с помощью мыла и примеси цинка стеарата.
Имеются интересные наблюдения о влиянии температуры на свой ства кремов, в которых в качестве эмульгаторов употребляют воск пчелиный и натрия тетраборат. Если сплав воска и масла имеет тем пературу 70 °С и смешивается с водным раствором натрия тетрабора-та при 70 °С, получается продукт со следующими свойствами: кон систенция весьма твердая, легкоплавящаяся, строение волокнистое, эмульсия тонкая и гладкая.
Если сплав воска и масла имеет 90 °С, а водный раствор натрия тетрабората 55 °С, получается блестящая масса средней твердости, медленно плавящаяся, весьма гомогенная. При температуре сплава воска и масла 55 °С и водного раствора 55 °С получается масса зерни стой структуры, несколько более мягкой консистенции, легкоплавя-щаяся.
Необходимо отметить, что особое внимание следует обратить на скорость охлаждения эмульсионных кремов.
При наблюдении за эмульсиями, медленно охлажденными до ком натной температуры, в поле зрения микроскопа между большим числом нормальных жировых шариков заметны крупные шарики, от 15 до 45 мкм в диаметре, часть которых по внутреннему строению напоминает грибные мицелии — гифы. Эти образования выступают особенно отчетливо, если еще теплую эмульсию поместить под по кровное стекло и наблюдать в микроскоп постепенное ее изменение. Через несколько минут в прозрачной капле начинают образовывать ся маленькие, едва заметные кристаллические иглы. Количество их все увеличивается, и вскоре они дают переплетающуюся сетку напо добие мицелия.
Если охлаждение эмульсии происходит быстро, то и иглы обра зуются настолько энергично, что шарик теряет свою круглую фор му, делается угловатым и в нем появляются кристаллы правильной тетраоктаэдрической, пентадодекаэдрической формы и близких к ним. В этом случае стойкость эмульсии оказывается пониженной, а консистенция в большинстве случаев более жидкой.
К густым эмульсионным кремам относятся кремы на высокомо лекулярных спиртах, фосфатидах, изотоническом растворе глюкозы и витаминах.
Стеаратные кремы представляют собой сочетание двух видов взвесей: суспензий и эмульсий.
Стеарин состоит из смеси кристаллических и аморфных частиц и поэтому дает смешанный тип крема, в котором, однако, преоблада ют более или менее грубо суспендированные мелкокристаллические, а не аморфные частицы. По способу приготовления и некоторым внешним свойствам стеаратные кремы приближаются к эмульсион ным, поэтому и помещены в этом разделе. Готовятся они таким об разом: к смеси стеарина и воды прибавляют столько щелочи, сколь ко необходимо, чтобы не полностью нейтрализовать жирные кислоты, но чтобы образовалось мыло в количестве, достаточном для суспен-дирования оставшихся свободными жирных кислот.
Обычно омыляют 25—30 % стеарина, остальной остается свобод ным. Такое высокое содержание мыла не всегда оправдано, так как достаточно около 3—4 % стеаринового мыла, чтобы получить впол не стабильный крем. Иногда более высокое содержание мыла просто вредно. В стеаратных кремах рН водной части крема не должен пре вышать 7,4, что примерно соответствует рН при биологических фун кциях кожи (значение рН кожи человека находится в пределах от 4,2 до 7; для многих эмульсионных кремов в настоящее время при знают наиболее целесообразным рН около 5). Однако рН водной ча сти кремов, приготовленных по большей части рецептур, колеблется
от 6,2 до 8,9.
Стеаратные кремы состоят из двух фаз: жидкой (раствор мыла сте аринового) и твердой (стеарина). При нанесении крема на кожу жид кая фаза абсорбируется (почему реакция водной части имеет столь большое значение) и на коже остается налет из стеарина (кислой ре акции). Однако не каждая кожа и не всегда переносит высокое содер жание мыла и большое количество жирной кислоты. Поэтому часть этой кислоты или всю ее заменяют изопропиловым и другими эфира-ми стеариновой, пальмитиновой или миристиновой кислот или же к стеарину добавляют так называемые смягчающие вещества, напри мер, ланолин, вазелин, масла вазелиновое и парфюмерное, а мыла за меняют другими эмульгаторами. Рецептура стеаратных кремов, %:
Калия карбонат 1,0
Глицерин 20,0
Вода очищенная 61,0
Стеарин 17,0
Отдушка 1,0
Кольдкрем на аммиаке
Стеарин 10,0
Масло парфюмерное 6,0
Натрия тетраборат 0,4
Вода очищенная 75,0
Спирт нашатырный (0,97) 4,0
Глицерин 4,0
Отдушка 0,6
Ланолиново-огуречная маска на триэтаноламиностеарате
Ланолин безводный 15,0
Стеарин 14,0
Глицерин химически чистый 6,0
Триэтаноламин 1,0
Вода очищенная 43,5
Сок огуречный 20,0
Отдушка 0,5
Ланолиновые кремы. По типу кольдкремов готовят ланолиновые кремы, кремы для массажа и некоторые другие эмульсионные кремы
типа В/М (табл. 52).
Густые эмульсионные кремы типа М/В очень полезны как с дер матологической, так и с гигиенической точки зрения, кроме того, при их приготовлении экономится большое количество жировых ве ществ, затрачиваемых при приготовлении других эмульсионных или жировых кремов.
Состав ланолиновых кремов на восковом мыле и на стеаратах калия и натрия, %
Экстракт масляный календулы Эфир метиловый п-оксибензойной кислоты Эфир пропиловый п-оксибензойной кислоты Параформальдегид Отдушка
0,3
0,1 0,03 1,0
до 100,0
0,5
0,5 0,2
0,1
0,05 0,5 до 100,0
Водно-спирто-глицериновый экстракт плодов конского каштана Водно-спирто-глицериновый экстракт чистотела Спирт бензиловый Эфир метиловый п-оксибензойной кислоты
Вода очищенная
Эфир пропиловый п-оксибензойной кислоты Отдушка Вода очищенная
Жидкие эмульсионные кремы Кремы на аммиаке и буре (примерная рецептура)
|
Ланолин безводный |
2,0 |
Ланолин безводный |
3,0 |
|
Воск пчелиный |
1,0 |
Стеарин |
3,0 |
|
Саломас кашалотовый |
3,0 |
Спермацет |
3,0 |
|
Глицерин |
3,5 |
||
|
Глицерин |
5,0 |
Натрия тетраборат |
|
|
Натрия тетраборат |
(10 %-ный раствор) |
5,0 |
|
|
(10 %-ный раствор) |
5,0 |
Водный раствор аммиака 25 %-ный |
|
|
Водный раствор аммиака 25 % |
-ный 1, 1 |
(удельный вес 0,910) |
1,1 |
|
Спирт-ректификат |
9,0 |
Спирт этиловый |
7,5 |
|
Вода очищенная |
73,4 |
Вода очищенная |
73,4 |
|
Отдушка |
0,5 |
Отдушка |
0,5 |
Согласно имеющимся исследованиям кремы на аммиаке бактерицид ны и бактериостатичны. В них не могут развиваться ни грибки, ни бак терии. Этим они обязаны стеарату аммония и свободному аммиаку. Эмуль сионные кремы на аммиаке никогда не подвергались порче вследствие воздействия плесени, как это наблюдалось в препаратах, приготовлен ных на триэтаноламине без добавления консервантов.
Эмульсионные кремы типа М/В (жидкие)
|
Стеарин |
2,5 |
Масло парфюмерное |
3,0 |
|
Ланолин |
1,0 |
Стеарил-стеарат |
0,5 |
|
Масло какао |
1,5 |
Жир кондитерский |
1,0 |
|
Воски эмульсионные |
1,0 |
Моноглицериды дистиллированные 1,0 |
|
|
Моностеарат глицерина |
1,0 |
Масло норковое дезодорированное |
2,0 |
|
Триэтаноламин |
0,5 |
Стеарин |
2,0 |
|
Масло оливковое |
2,0 |
Триэтаноламин |
0,5 |
|
Глицерин |
8,0 |
Жиромасляный экстракт |
|
|
Масло парфюмерное |
2,0 |
кофейный |
0,3 |
|
Белковый гидролизат хлореллы 0,5 |
Масляный экстракт пастушьей |
||
|
Эфир метиловый |
сумки |
0,5 |
|
|
n-оксибензойной кислоты |
0,1 |
Ланолин безводный |
0,2 |
|
Эфир пропиловый |
Глицерин |
1,0 |
|
|
n-оксибензойной кислоты |
0,02 |
Эфир метиловый |
|
|
Спирт этиловый |
1,5 |
n-оксибензойной кислоты |
0,1 |
|
Отдушка |
0,5 |
Эфир пропиловый |
|
|
Вода очищенная |
до 100,0 |
n-оксибензойной кислоты |
0,05 |
|
Отдушка |
0,3 |
||
|
Вода очищенная до 100,0 |
Кремы на триэтаноламине. Особенность приготовления кремов на триэтаноламине заключается в том, что триэтаноламин раство ряют в водной или водно-глицериновой среде (согласно рецептуре), а жировую часть расплавляют отдельно и при смешивании вносят толстой струей в раствор триэтаноламина. Обе части имеют одинако вую температуру в пределах 70—85 С, разную для жидких кремов различного состава.
Жировую часть сплавляют, доводят до необходимой температу ры, профильтровывают через шелковое сито и добавляют тонкой стру ей при непрерывном перемешивании к водно-глицериновому раствору триэтаноламина той же температуры, что и жировая часть. Переме шивают без охлаждения до температуры 20—30 °С и вносят отдуш ку. Затем эмульсию охлаждают холодной водой до 20—25 °С при слабом перемешивании. Ни в коем случае не допускается перегрев массы во избежание потемнения стеарина, с одной стороны, и разло жения триэтаноламина — с другой.
Жидкие кремы на холестерине и триэтаноламиностеарате
|
(примерный состав такого |
крема) |
|
Масло парфюмерное |
10,0 |
|
Стеарин |
5,0 |
|
Холестерин |
1,0 |
|
Спирт цетиловый |
0,5 |
|
Консервант |
0,003 |
|
Вода очищенная |
80,497 |
|
Триэтаноламин |
2,5 |
|
Отдушка |
0,5 |
В сосуд отвешивают масло парфюмерное, стеарин, спирт цетило-вый, холестерин и консервант и нагревают до 85 °С, непрерывно по мешивая до растворения холестерина. Затем в другой сосуд отвеши вают триэтаноламин и воду, нагревают также до 85 °С. К масляной массе постепенно добавляют водный раствор, быстро перемешивая. После получения ровной белой эмульсии ее можно перемешивать с меньшей скоростью, но вплоть до охлаждения. Отдушка добавля ется при температуре 50 °С.
Жидкий крем на эмульсионных восках (огуречный)
Спермацет 1,5
Воски эмульсионные 1,5
Спирты высокомолекулярные 0,5
Натрия тетраборат 0,2
Триэтаноламин 0,1
Вода очищенная 70,7
Спирт этиловый 96 % 4,5
Экстракт огуречный 20,5
Отдушка 0,5
Выше приведены простейшие методы эмульгирования, которые применяются и сейчас на менее крупных предприятиях. Однако они обладают многими существенными недостатками: периодичностью и длительностью процесса эмульгирования, недостаточно тонким дроблением взвешенной фазы, поэтому не очень высокой стойкос тью эмульсий, вспениванием, необходимостью длительного (5-7 дней) выдерживания жидкой эмульсии для «вызревания» и др. Поэтому для ускорения процесса применяют разные эмульсионные машины, дающие возможность вести непрерывный процесс эмульгирования, которые приведены в курсе заводской технологии лекарств.
БЕЗЖИРОВЫЕ КРЕМЫ
Желе — почти бесцветные и прозрачные или полупрозрачные массы, являющиеся водными или водно-глицериновыми растворами различных лиофильных коллоидов, например, желатина, пектино вых веществ, агара, эфиров целлюлозы (тилозы и др.). Кроме этих коллоидов для приготовления косметических желе широко приме няют трагакант и реже крахмал. Все растворы, за исключением желе из трагаканта и эфиров целлюлозы, готовятся при нагревании и при обретают вид желе только по охлаждении. Растворы желатина и агара прозрачны, крахмал и трагакант дают мутноватые желе (в от личие от косметических другим видам механических или пищевых желе не придают кремообразной формы, а используют в виде упру гой массы, способной выдержать без разрушения значительные де формации).
Для туалетных желе особенно подходят композиции: фиалка, роза, ландыш.
Огуречное желе
Трагакант
Сок огуречный 7
Глицерин 1
Вода очищенная 1 Отдушка
Медовое желе Калодерма
Желатин 2,5
Мед 15,0
Глицерин 10,0
Вода очищенная 71,7
Кислота салициловая 0,3
Отдушка 0,5
Глицероляты — безжировые кремы с большим содержанием гли церина. Они представляют собой одну из разновидностей желе.
Глицерин 40,0
Вода очищенная 20,0
Крахмал 3,5
Желатин 0,7
Цинка оксид 23,0
Стеарин 1,5
Калия карбонат 0,15 Вода очищенная 11,45
Готовят клейстер из раствора желатина в воде, крахмала и гли церина и отдельно — эмульсию из стеарина, калия карбоната и воды. Обе массы смешивают в горячем состоянии и по охлаждении при бавляют к ним цинка оксид, часть которого переходит при этом в цинка стеарат.
Крахмал 5,5 Спермацет 4,0
Вода очищенная Глицерин Цинка оксид
10,0 44,0 5,5
Ланолин безводный 11,0
Вода очищенная 20,0
Из крахмала, воды и глицерина готовят клейстер. Отдельно сплав ляют спермацет с ланолином, вливают воду и затем прибавляют цинка оксид. Полученную массу соединяют с глицериновым клейстером и помешивают до охлаждения.
ЛОСЬОНЫ
Лосъоны (от фр. lotionner — омывать, смачивать, орошать) — прозрачные и непрозрачные растворы различных лекарственных веществ в слабом спирте.
В зависимости от назначения составы лосьонов разнообразны. На пример, прописи некоторых лосьонов, применяемых для сухой кожи,
3.
4.
Резорцин Спирт 96 % Вода очищенная Кислота салициловая
Спирт 96 %
Натрия тетраборат Вода очищенная
0,5
40 мл 55 мл
1,0
5 мл
4,0
200 мл
5.
Кислота уксусная Спирт камфорный Кислота бензойная
Спирт 96 %
3 мл 10 мл 20,0
200 мл
Лосьоны при веснушках:
1. Пергидроль 10 мл
Глицерин 10,0
Спирт 96 % 20 мл
Вода очищенная 80 мл
2.
3.
Пергидроль 3—5 мл
Спирт 96 % 100 мл
Мыло жидкое туалетное 100 мл
Пергидроль 5 мл
Технология лосьонов аналогична технологии неводных раство ров, рассмотренных в главе 14 (с. 264).
Приготовление лосьонов производится в соответствии с физико-химическими свойствами веществ, входящих в их состав, и подчи няется всем правилам фармацевтической технологии растворов.
Требования, предъявляемые к лосьонам: максимальная степень дисперсности частиц дисперсной фазы; равномерное их распределе ние в дисперсионной среде; регламентированное значение рН; ста бильность. Эти требования реализуются с помощью применения тех нологических методов (сольватация, пептизация, солюбилизация, эмульгирование, диспергирование, экстрагирование), позволяющих получить стабильные системы.
ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К КОСМЕТИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ
В настоящее время в производстве косметических средств исполь зуются новые химические соединения, которые позволяют не толь ко расширить ассортимент продукции, но и получить эффективные косметические препараты. Так, широкое применение в косметичес ких средствах получили новые химические продукты органического синтеза (эмульгаторы, пасты, красители, отдушки и т. д.), новые виды сырья (смолы, пленкообразующие вещества, воски и др.), ПАВ.
Одно из главных направлений современной косметологии — при менение в косметических средствах биологически активных веществ, а именно витаминов, биогенных стимуляторов, растительных экст рактов, гормонов, бактерицидных препаратов, ферментов, белковых гидролизатов, а также их комплексов. Это направление чрезвычай но перспективно, так как представляются возможности профилакти ческого и лечебного воздействия на заболевания, сопровождающие ся тем или иным косметическим дефектом.
Необходимо отметить, что постоянное и длительное применение косметических средств приводит к тому, что химические вещества, проникая через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные про токи сальных желез, могут вызвать ряд изменений в коже, а также не исключена возможность их общетоксического действия на орга низм в целом.
В связи с этим для промышленного выпуска и медицинского при менения разрешаются только те косметические средства, при экспе риментальном и клиническом изучении которых доказана их безвред ность и эффективность, разработаны показания и противопоказания к их применению, а также разработана и утверждена нормативно-тех ническая документация. Применяемые в косметических средствах компоненты должны соответствовать требованиям соответствующих ОСТов или Государственной фармакопеи.
Обязательно при исследовании новых косметических средств, а также новых компонентов, входящих в эти средства, определение безвредности препаратов (острой и хронической токсичности), раз дражающего, аллергизирующего и специфического действия. Кроме этого необходимы сведения о канцерогенности и тератогенном дей ствии препарата.
При наличии в рецептуре косметического средства новых хими ческих соединений они должны подвергаться токсикологической оценке по общепринятым методам с установлением основных пара метров и класса токсичности. Независимо от этого должна быть изу чена токсикология всей рецептуры.
Кроме общих токсикологических испытаний при апробации средств, наносимых на гладкую кожу (например, кремы, лосьоны), необходимо изучать:
проницаемость кожного барьера с помощью изотопного метода или других методик;
влияние на структуру кожи (с помощью гистологических, ги стохимических, гисторадиографических и электронно-микроскопи ческих методов);
биохимические показатели;
рН и температурную реакцию кожи.
Вопрос о рекомендации косметического средства для широкого применения может быть рассмотрен Фармакологическим центром или уполномоченным на то органом только после представления всей не обходимой документации о доклинических исследованиях. Космети ческая продукция должна производиться согласно технологическим регламентам, технологическим требованиям и рецептурам с соблюде нием утвержденных санитарных норм и правил (ГОСТ 29189—91).
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КОСМЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Оценка качества косметических препаратов, приготовленных по экстемпоральной рецептуре аптечными учреждениями, проводится так же, как и для соответствующих лекарственных форм.
Все косметические препараты, выпускаемые косметической про мышленностью, подвергаются качественному и количественному анализу в соответствии с утвержденной нормативно-технической документацией на данный препарат.
Косметические кремы должны быть однородными по составу, не содержать крупинок и посторонних примесей, иметь определенный цвет и запах, свойственный для каждого наименования. При приго-
товлении всех косметических средств контролируются такие техно логические показатели как фасовка, упаковка, транспортировка и хранение. Косметические кремы необходимо хранить в сухих поме щениях с относительной влажностью не более 70 % при температуре не ниже +5 °С и не выше +25 °С. Условия хранения косметических препаратов должны быть указаны в частных статьях (технических условиях).
Одним из основных направлений совершенствования косметичес ких препаратов является разработка принципиально новых рецеп тур, что определяет потребительскую ценность продукции.
Расширение ассортимента исходного сырья, применение новых вспомогательных веществ (гелеобразователей, ПАВ, солюбилизато-ров, стабилизаторов и т. д. — продуктов современного химического производства), создание нового технологического оборудования, со вершенствование процессов производства будут также способство вать повышению качества косметических препаратов.
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие 3
Часть первая
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Г л а в а 1
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ КАК НАУЧНАЯ ДИСЦИПЛИНА 5
Основные термины и понятия технологии лекарств 9
Понятие о лекарственой форме и лекарственном препарате 16
Г л а в а 2
ИСТОРИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ О РАЗВИТИИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ 23
Технология лекарственных препаратов в древнюю эпоху 23
Технология лекарственных препаратов в средние века (V—XII) 26
Технология лекарственных препаратов в период XIII—XVIII вв 27
Технология лекарственных препаратов в период XIX—XX вв 32
Г л а в а 3
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О БИОФАРМАЦИИ И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ТЕОРИИ
И ПРАКТИКИ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ 41
Фармацевтические факторы и их содержание 42
Понятие о биологической доступности лекарственных веществ 48
Г л а в а 4
АПТЕКА, ЕЕ ЗАДАЧИ И ФУНКЦИИ 50
Устройство и оборудование аптеки 51
Требования к производственным помещениям и оснащению аптек 53
Г л а в а 5
ГОСУДАРСТВЕННОЕ НОРМИРОВАНИЕ ПРОИЗВОДСТВА
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 55
Право на приготовление лекарственных препаратов
(на фармацевтическую работу) 55
Нормирование состава прописей лекарственных препаратов 56
Нормирование качества лекарственных средств 64
Нормирование условий и технологического процесса приготовления
лекарственных препаратов 70
Г л а в а 6
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА 77
Ядовитые и сильнодействующие лекарственные средства 77
Понятие о дозе лекарственных средств 80
Пути введения лекарственных препаратов в организм 83
Г л а в а 7
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ 86
Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию,
способу применения и путям введения 86
Дисперсологическая (технологическая) классификация 88
Г л а в а 8
ТАРА И УКУПОРОЧНЫЕ МАТЕРИАЛЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
В АПТЕЧНОЙ ПРАКТИКЕ 92
Материалы, применяемые для изготовления тары 94
Укупорочные материалы 98
Мойка и обеззараживание посуды 100
Г л а в а 9
ИЗМЕРЕНИЯ ПО МАССЕ И ОБЪЕМУ В АПТЕЧНОМ
ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВ 105
Дозирование по массе 105
Метрологические свойства весов 108
Дозирование по объему и каплями 115
Г л а в а 10
СРЕДСТВА МЕХАНИЗАЦИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ АПТЕЧНОГО ПРОИЗВОДСТВА 124
Средства механизации для мытья, дезинфекции и стерилизации
аптечной посуды 124
Средства механизации в технологии твердых лекарственных форм 131
Средства механизации в технологии жидких лекарственных форм 140
Средства механизации в технологии мягких лекарственных форм 147
Средства механизации в технологии инъекционных и асептических
лекарственных форм 151
Средства механизации вспомогательных операций в технологии
лекарственных форм 167
Часть вторая
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Р а з д е л 1 ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Г л а в а 11
ПОРОШКИ (PULVERES) 174
Характеристика порошков 174
Классификация и способы прописывания порошков 175
Технологические стадии приготовления порошков 177
Частная технология порошков 190
Оценка качества и совершенствование технологии порошков 203
Г л а в а 12
СБОРЫ (SPECIES) 206
Характеристика и классификация сборов 206
Способы прописывания сборов 207
Приготовление сборов 210
Оценка качества, хранение и отпуск сборов 215
Р а з д е л 2 ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Г л а в а 13
ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТЕХНОЛОГИИ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ .... 216
Классификация жидких лекарственных форм 216
Растворители, применяемые для приготовления жидких
лекарственных форм 217
Технологические стадии приготовления жидких лекарственных
форм 228
Оценка качества и оформление жидких лекарственных препаратов
к отпуску 234
Г л а в а 14
РАСТВОРЫ (SOLUTIONES) 237
Общая характеристика растворов. Понятие о растворимости 237
Обозначение концентрации растворов и их прописывание 240
Водные растворы 241
Концентрированные растворы для бюреточной установки 249
Приготовление жидких лекарственных форм с использованием
концентрированных растворов и сухих лекарственных веществ 254
Стандартные фармакопейные растворы 258
Неводные растворы 264
Совершенствование качества и технологии растворов 271
Г л а в а 15
КАПЛИ (GUTTAE) 272
Характеристика капель 272
Капли для внутреннего применения (guttae pro usu interno) 273
Капли для наружного применения (guttae pro usu externo) 275
Оценка качества и совершенствование технологии капель 278
Г л а в а 16
РАСТВОРЫ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 280
Характеристика высокомолекулярных соединений 280
Классификация высокомолекулярных соединений 284
Приготовление растворов неограниченно набухающих ВМС 294
Приготовление растворов ограниченно набухающих ВМС 296
Г л а в а 17
КОЛЛОИДНЫЕ РАСТВОРЫ (SOLUTIONES COLLOIDALE) 298
Характеристика коллоидных растворов 298
Приготовление растворов защищенных коллоидов 300
Растворы полуколлоидов 302
Г л а в а 18
СУСПЕНЗИИ (SUSPENSIONES) 212W
Характеристика суспензий 304
Факторы, влияющие на устойчивость гетерогенных систем.
Закон Стокса 305
Способы приготовления суспензий 309
Оценка качества, хранение и совершенствование суспензий 315
Г л а в а 19
ЭМУЛЬСИИ (EMULSA) 316
Характеристика эмульсий 316
Теоретические основы образования эмульсий 318
Технология эмульсий 323
Оценка качества, хранение и совершенствование эмульсий 328
Г л а в а 20
НАСТОИ И ОТВАРЫ (INFUSA ET DECOCTA) 330
Характеристика настоев и отваров 330
Теоретические основы процесса экстракции лекарственного
растительного сырья 331
Аппаратура, применяемая в технологии водных извлечений 339
Технология водных извлечений 340
Особые случаи приготовления водных извлечений.
Авторские прописи 346
Технология водных извлечений с использованием экстрактов-
концентратов 349
Оценка качества, хранение и совершенствование водных извлечений 351
Р а з д е л 3 МЯГКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Г л а в а 21
ЛИНИМЕНТЫ (LINIMENTA) 354
Характеристика и классификация линиментов 354
Общие правила приготовления линиментов 356
Частная технология линиментов 357
Контроль качества, хранение и совершенствование технологии
линиментов 364
Г л а в а 22
МАЗИ (UNGUENTA) 365
Характеристика и назначение мазей 365
Классификация мазей 366
Основы для мазей, требования к ним и их классификация 369
Прописывание мазей 384
Общие правила приготовления мазей 384
Частная технология мазей 386
Концентраты и полуфабрикаты для приготовления мазей 401
Оценка качества мазей 402
Упаковка и хранение мазей 404
Совершенствование технологии мазей 406
Г л а в а 23
СУППОЗИТОРИИ (SUPPOSITORIA) 407
Характеристика суппозиториев 407
Суппозиторные основы 409
Прописывание суппозиториев 414
Технология суппозиториев 415
Оценка качества и хранение суппозиториев 432
Совершенствование технологии суппозиториев 433
Г л а в а 24
ПИЛЮЛИ (PILULAE) 436
Характеристика пилюль 436
Вспомогательные вещества 437
Общие правила приготовления пилюль 441
Прописывание пилюль 444
Частная технология пилюль 444
Контроль качества, хранение и отпуск пилюль 451
Р а з д е л 4
СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ПРИГОТОВЛЯЕМЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Г л а в а 25
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ 452
Характеристика лекарственных форм для инъекций 452
Растворители 455
Организация работы в асептических условиях 317
Стерилизация 467
Технология растворов для инъекций и контроль их качества 485
Стабилизация растворов для инъекций 490
Частная технология растворов для инъекций 498
Изотонические растворы 501
Плазмозаменяющие (физиологические) растворы 513
Растворы для инъекций на неводных растворителях 521
Хранение и отпуск инъекционных лекарственных форм 524
Совершенствование технологии инъекционных лекарственных форм 524
Г л а в а 26
ГЛАЗНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ 527
Характеристика глазных лекарственных форм 527
Глазные капли (Guttae ophtalmicae) 527
Глазные мази (Unguenta ophtalmicae seu oculenta) 539
Контроль качества, хранение и отпуск глазных лекарственных форм .. 542
Совершенствование технологии глазных лекарственных форм 545
Г л а в а 27
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С АНТИБИОТИКАМИ 546
Характеристика антибиотиков 546
Требования, предъявляемые к антибиотикам, и их классификация 547
Технология лекарственных форм с антибиотиками 548
Оценка качества, хранение и отпуск лекарственных форм
с антибиотиками 561
Совершенствование технологии лекарственных форм
с антибиотиками 561
Гл а в а 28
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ДЕТЕЙ 562
Особенности применения и назначения лекарственных препаратов
для детей 562
Особенности технологии, контроля, хранения и отпуска
лекарственных препаратов для детей 567
Совершенствование лекарственных форм для детей 575
Р а з д е л 5
ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ И НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Г л а в а 2 9
ЗАТРУДНИТЕЛЬНЫЕ СЛУЧАИ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВ 577
Характеристика кажущихся несовместимостей 579
Г л а в а 30
НЕСОВМЕСТИМЫЕ СОЧЕТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 581
Классификация несовместимостей 583
Физические (физико-химические) несовместимости 583
Химические несовместимости 596
Фармакологические несовместимости 613
Р а з д е л 6
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ СПЕЦИАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ
Г л а в а 31
ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 618
Определение и история развития гомеопатии 618
Принципы гомеопатии. Механизм действия гомеопатических
лекарств 621
Технология гомеопатических лекарственных форм 623
Частная технология гомеопатических лекарственных форм 632
Оценка качества, хранение и отпуск гомеопатических препаратов 636
Совершенствование гомеопатических лекарственных препаратов 637
Г л а в а 32
ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 638
Характеристика ветеринарных лекарственных форм 638
Технология ветеринарных лекарственных форм 641
Совершенствование ветеринарных лекарственных форм 648
Г л а в а 33
КОСМЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ 650
Классификация косметических препаратов 650
Кремы 653
Жировые (неэмульсионные) кремы 654
Эмульсионные кремы 658
Густые эмульсионные кремы 661
Безжировые кремы 667
Лосьоны 668
Требования, предъявляемые к косметическим препаратам 669
Оценка качества и совершенствование косметических препаратов 670
ПРИЛОЖЕНИЯ 672
Приложение 1. Важнейшие рецептурные сокращения 672
Приложение 2. Извлечения из приказа МЗ Украины
№ 44 от 16.03.93 г 673
Приложение 3. Извлечения из приказа МЗ Украины
№ 197 от 07.09.93 г 684
Приложение 4. Изотонические эквиваленты по натрия хлориду,
натрия нитрату, натрия сульфату, глюкозе, борной
кислоте и депрессии температуры замерзания 1 %
растворов лекарственных веществ (°С) 694
Навчальне видання
ТИХОНОВ Олександр 1ванович ЯРНИХ Тетяна Григор1вна
ТЕХНОЛОПЯ Л1К1В
Шдручник для студентав фармацевтичних вуз1в i факультетав
За редакщею академика О. I. ТИХОНОВА
В1дпов1дальний за випуск Д. Ю. Рубашкт Редактор 3. Г. Рыкова Художшй редактор Т. П. Короленко Художник обкладинки А. М. Печетзъкий Техшчний редактор О. О. ВоробЬенко Коректор О. I. Тванова
Шдписано до друку 24.12.2001. Формат 70x108/16. Пашр офсетний. Гарштура лiтературна. Друк офсетний. Умов.-друк. арк. 61,60. Умов. фарбоввдб. 62,30. Обл.-вид. арк. 58,42. Тираж 3000 пр. Замовлення №
Нацiональна фармацевтична академiя Укра1'ни. 61002, Xаркiв, вул. Пушкшська, 53. Cвiдоцтво серil Дк № 33 ввд 04.04.2000.
ТОВ «Золота сторшки». 61145, Xаркiв, вул. Кк^чна, 26. Cвiдоцтво серil ДК № 276 ввд 12.12.2000.
Pедакцiйно-видавничу та додрукарську шдготовку виконано Xаркiвським державним редакцшно-видавничим пiдприeмством «Оригiнал». 61022, Харгав, Держпром, 6-й пiд'lзд, 6-й поверх.
Ввддруковано з готових позитивiв у ВАТ «Харгавська книжкова фабрика iм. М. В. Фрунзе». 61057, Харгав, вул. Донець-Захаржевського, 6/8.
2. Бюджет как инструмент регулирования экономического и социального развития
3. Ожоги обычно вызываются огнем паром горячен водой раскаленными предметами различными химическими вещес
4. Сенковский Осип
5. тема синтезу білка в мітохондріях; 2 продукти мітохондріального білкового синтезу; 3 синтез мітохондріал
6. Через религиозное образование - к православному образу жизни
7. ПОСЛЕ БАЛА Натовская проблематика обусловленная прежде всего расширением блока на восток кажется перес
8. венности и организовать обмен ими без участия государства т.
9. Девиантное поведение и пути его преодоления
10. реферат дисертацiї на здобуття наукового ступеня кандидата бiологiчних наук Київ ~ Дисертац
11. капли на кусочек сахара 23 раза в день
12. Тихоокеанский Государственный Университет
13. меланж желток и белок мороженные меланж желток и белок
14. Виды предпринимательской деятельности
15. Автоматизований аналіз злочинності
16. Лабораторная работа 7 Применение генератора РСЛОС в шифровании Существует несколько типов регистров с
17. Memory. The memory system of the future mchines will store the entire welth of knowledge ccumulted by mn in ll the sciences in culture nd in every spect of humn life.
18. Реферат- Шульгин Василий Витальевич
19. Трудовое право как отрасль науки
20. а; гуанозинмонофосфат ГМФ или гуаниловая кислота; цитидинмонофосфат ЦМФ или цитидиловая кислота; уридинм