Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.
Предоплата всего
Подписываем
16
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ
БАБІЙ Сергій Богданович
НОВІ ПЕРЕТВОРЕННЯ α-АРИЛСУЛЬФОНІЛЗАМІЩЕНИХ
ЕНАМІДІВ ТА СПОРІДНЕНИХ РЕАГЕНТІВ
У ПОХІДНІ АЗОТИСТИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ
02.00.03 —органічна хімія
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата хімічних наук
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.
Науковий керівник:
доктор хімічних наук, професор
Офіційні опоненти:
доктор хімічних наук
БАЛЬОН Ярослав Григорович,
кандитат хімічних наук
ПИВОВАРЕНКО Василь Георгійович,
Провідна установа:
Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії імені Л.М. Литвиненка
НАН України (м.Донецьк)
Захист відбудеться 17 квітня 2003 р. о 14.00 на засіданні спеціалізованої
вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94,
вул. Мурманська, 5).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.
Автореферат розісланий 17 березня 2003 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
доктор хімічних наук, професор Фещенко Н.Г.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Функціональні похідні азотистих гетероциклів відіграють дуже важливу роль в наукових та прикладних дослідженнях. Загальновідоме їх виняткове значення для створення барвників, інсектицидів, гербіцидів та фармацевтичних препаратів. Незважаючи на те, що хімія азолів та азинів добре розвинена, чимало їх похідних одержуються складними способами або взагалі невідомі. Саме тому актуальність пошуку нових напрямків застосування перспективних реагентів, придатних для синтезу невідомих похідних азотистих гетероциклів, не викликає сумніву. До таких реагентів відносяться і α-сульфоніл-заміщені енаміди, циклоконденсації яких почали вивчатися недавно, і можна було сподіватися на суттєве розширення сфери їх застосування в синтезах азолів та азинів.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках наукових тем відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 1998-2003 рр. (№№ держреєстрації 0199U003947 та 0102U003342).
Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в дослідженні нових або недостатньо вивчених циклоконденсацій на основі α-арилсульфоніл-заміщених енамідів та споріднених реагентів, які б приводили до невідомих похідних азотистих гетероциклів. Для досягнення цієї мети треба було розв’язати три завдання:
Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що цілком доступні α-арилсульфонілзаміщені енаміди, а також відповідні сірковмісні енімідоїлхлориди та енгетерокумулени за допомогою нескладних способів перетворюються в нові типи похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та хіназоліну. Особливо важливими перетвореннями, які досліджені у цій роботі, виявились такі:
, де Х = О-, S-, N- та Р-вмісні групи;
Усі ці важливі гетероциклізації на основі α-арилсульфонілзаміщених енамідів та пов’язаних з ними електрофільних реагентів свідчать про явну перспективність їх широкого застосування в синтетичному апараті азолів та азинів.
Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препаративних способів синтезу ряду нових типів похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та хіназоліну, серед яких варто вести пошук різноманітних біорегуляторів.
Особистий внесок автора. Експериментальна частина роботи, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови більшості сполук зроблені особисто дисертантом. Рентгеноструктурні дослідження одного з похідних імідазолу виконані разом з доктором хім. наук О.М. Чернегою (Інститут органічної хімії НАН України).
Апробація роботи. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2000 р.), Всеросійській конференції з хімії гетероциклів пам’яті О.М. Коста (Суздаль, 2000 р.) та XIX Українській конференції з органічної хімії (Львів, 2001 р.).
Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 5 статей та тези трьох доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку літературних джерел, що включає 83 найменування.
В першому розділі дається детальний огляд літератури стосовно використання α-сульфонілзаміщених енамідів для одержання похідних азотистих гетероциклів. У наступних трьох розділах розглянуті власні експериментальні дослідження нових перетворень α-сульфонілзаміщених енамідів та споріднених реагентів, які приводять до невідомих раніше похідних ряду азолів та азинів. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках машинопису і містить 28 таблиць, 18 схем та 18 рисунків.
Основними об’єктами цього дослідження були доступні представники α-сульфонілзаміщених енамідів з характерним угрупованням (А). Нерідко для гетеро-циклізацій використовувались не самі сірковмісні енаміди, а споріднені реагенти типів (Б - Г).
Хімія таких систем почала інтенсивно розвиватися лише протягом останніх 20-ти років після піонерських робіт У. Шелкопфа, А. Ван Лейзена, О. Харченка та їх співробітників [див. Lieb. Ann. Chem., 1972, 766, 130; J. Org. Chem., 1977, 42, 1153 та ДАН України, 1999, 1, 161].
Детальний розгляд цих досліджень, виконаних до початку нашої роботи у 1998 р., привів до висновку, що циклізації за участю сірковмісних енамідів і відповідних енімідоїлхлорилів, енізонітрилів та енгетерокумуленів вивчені недостатньо. Тому здавалося цілком можливим і до того ж досить важливим суттєве розширення сфери їх застосування в синтезах нових функціональних похідних азотистих гетероциклів. Як показано нижче, таке передбачення дійсно вдалося здійснити.
Серед сірковмісних енамідів особливо вирізняються реагенти (), котрі легко одержуються за допомогою знайденого раніше підходу з промислово доступних продуктів: хлоралю, амідів карбонових кислот та аренсульфінатів натрію.
R = H, Alk, Ar, Het, OAlk та ін.
За цією схемою нами отримано ряд відомих і нових представників реагентів (1) для того, щоб систематично дослідити, насамперед, їх взаємодію з меркаптанами та тіофенолами. При цьому виявилось, що очікувані енаміди (2) вдається виділити лише зрідка, а частіше утворюються кінцеві продукти конденсації (6), які представлені на схемі 1.
Схема 1
R = CH, CH, 4-CHCH; Ar = CH, 4-CHCH; R = CHCH, CH, 4-CHCH, 4-ClCH; R = 4-CHCH, 2-бензімідазоліл, 2-бензотіазоліл; Alk = CH, CH, н-СH, CHCH, CHCOCH та ін.
Заміщення арилсульфонільного залишку на алкілтіо- чи арилтіогрупу проходить, очевидно, не біля зв’язку С=С енамідів (2), а біля зв’язку С=N їх таутомерів (5). На відміну від енамідів (2), які не циклізуються при дії пентахлориду фосфору, їх аналоги (6) при нагріванні з цим реагентом легко дають невідомі раніше похідні 4,5-димеркапто-1,3-оксазолу (8). Будову їх встановлено за допомогою спектрального дослідження, а також окисненням до відповідних дисульфонільних похідних 2-арил-1,3-оксазолів (11).
Для введення алкілсульфонільних груп в положення 5 оксазольного кільця замість підходу (1)→(6)→(8)→(11) краще користуватися іншим ланцюгом перетворень (1)→(4)→(7)→(10). Зауважимо, що циклоконденсація енамідів (1) з гідросульфідом натрію знайдена раніше [Червоный В.А. и др. Укр. хим. журн., 1991, 57, 415], але можливість її застосування для синтезу заміщених оксазолів (9, 10, 12) з’ясована вперше. Цікаво, що введення двох сульфонільних груп в положення 4 і 5 оксазольного кільця приводить до суттєвого зростання електронодефіцитності гетероциклічної системи, яке проявляється, наприклад, в реакції нуклеофільного заміщення (10)→(9), котра виявилась важливою в препаративному відношенні, бо суттєво доповнює підхід (1)→(4)→(7).
Отже, на основі доступних енамідів (1) вдалося синтезувати чисельні представники шести типів похідних 4,5-димеркапто-1,3-оксазолу (7-12), більшість яких, окрім типу (7), є новими. Всі вони перспективні, очевидно, для пошуку нових біоактивних препаратів, а 4,5-дисульфонільні похідні оксазолів (10-12) —цікаві об’єкти для вивчення нуклеофільного заміщення біля центра С-5 оксазольного кільця.
2. Синтези трифункціональних похідних тіазолу
Вище вже зазначалося, що α-сульфонілзаміщені енаміди тісно пов’язані з відповідними енімідоїлхлоридами та енгетерокумуленами —цінними реагентами для гетероциклізацій. Саме до них відноситься і 1-тозил-2,2-дихлоретенілізотіо-ціанат, котрий краще одержувати не з відповідного енформаміду, а за допомогою такого підходу:
Хоча цей синтез був запропонований раніше [Харченко А.В. и др. Укр. хим. журн., 1993, 59, 637], нам вдалося знайти такі умови проведення кожної із стадій процесу, при яких вихід реагенту (16) значно підвищився. Ця обставина дала можливість дослідити широке коло циклоконденсацій на основі заміщеного вініл-ізотіоціанату (16), бо він став досить доступним. Так, нами вперше досліджені циклізації реагенту (16) зі спиртами, сульфідом натрію, меркаптанами та тіофенола-ми, які проходять в одному напрямку і дають відповідні 2-функціональнозаміщені похідні 4-тозил-5-хлоро-1,3-тіазолу (17-19), котрі вдалося застосувати для багатьох перетворень, що представлені на схемі 2. Особливо цікавим виявився такий ланцюг реакцій: (17)→(20)→(23)→(26), в якому важливу роль відіграють, очевидно, прототропні таутомери (23). Останні своєрідно взаємодіють з тіофенолят-аніонами з елімінуванням як аніона хлору, так і n-толуолсульфінат-аніона. Слід зазначити, що реагент (21) —N-метильований аналог сполуки (20) —взаємодіє з тіофенолами інакше [див. перетворення (21)→(24)]. У цьому випадку прототропія неможлива і тому тозильна група не є рухливою. З інших перетворень, що представлені на схемі 2, вкажемо на каскад реакцій (16)→(19)→(22), який приводить до невідомих раніше 2,4-дисульфонільних похідних 5-хлоро-1,3-тіазолу. Останні проявляють високу електро-фільність і в м’яких умовах взаємодіють з тіолами і амінами. Цікаво, що S-нуклеофіли атакують в субстратах (22) центр С-2, а N-нуклеофіли —центр С-5 тіазольного кільця, що не узгоджується з принципом Пірсона, але може бути пояснено на основі кінетичного та термодинамічного контролю. Крім різноманітних O- та S-нуклеофілів, в циклоконденацію з реагентом (16) вдалося ввести цілий ряд N- і C-нуклеофілів (див. схему 3). Циклізація (16)→(29) або (16)→(30) раніше була відома лише для дуже вузького кола амінів. Нам вдалося суттєво розширити сферу її застосування, і тепер вже можна стверджувати, що взаємодія реагенту (16) з різноманітними основами, які мають принаймні один зв’язок N−H —загальний спосіб синтезу похідних 2-аміно-4-тозил-5-хлоро-1,3-тіазолу (29, 30).
Cхема 2
Цікаво, що деякі з цих продуктів циклізації вдалося ввести в такий ланцюг перетворень (29)→(32)→(34), подібний на розглянутий вище каскад реакцій (20)→(23)→(26). Слід зазначити, що близькі аналоги субстратів (29), які не містять
Схема 3
рухливих атомів водню і не здатні до прототропії, проявляють явну інертність по відношенню до тіолів. Прототропія відіграє, очевидно, важливу роль і в простіших 2-аміно-5-галогено-1,3-тіазолах, які не містять електроноакцепторних замісників у положенні 4, але здатні взаємодіяти з тіолами.
Таким чином, важко переоцінити значення 1-тозил-2,2-дихлоретенілізотіо-ціанату (16) для препаративних синтезів багатьох типів недоступних раніше три-функціональних похідних тіазолу, перспективних для подальших наукових і прикладних досліджень.
3. Одержання похідних 5-аміно-1Н-імідазолу
На схемі 4 представлено новий напрямок використання доступного N-(1-тозил-2,2-дихлоретеніл)формаміду (37) для синтезу невідомих раніше похідних 5-аміно-4-тозил-1Н-імідазолу (42). Важливу роль у цьому підході відіграє, очевидно, 1-тозил-2,2-дихлоретенілізонітрил (39), котрий хоча і не вдалося виділити безпосередньо, але його утворення підтверджено за допомогою ІЧ спектрів. Будова кінцевих продуктів циклоконденсації реагенту (39) з первинними амінами не викликає сумніву, бо доведена комплексним спектральним та рентгеноструктурним дослідженням (див. рис. 1). Сфера застосування перетворення (38)→→(42) поки що обмежена, але здається можливим ввести в цю циклізацію ряд інших первинних амінів порівняно з тими, які зазначені на схемі 4.
Схема 4
Рис. 1. Молекулярна структура одного з похідних імідазолу (42, R = 4-ONCHCH).
Для синтезу складніших похідних 5-аміно-1Н-імідазолу (46) вдалося використати і заміщені вінілгетерокумулени (43, 44), як показано на схемі 5.
Схема 5
Вибір між альтернативними структурами (46) і (47) зроблено на основі даних ІЧ, ЯМР Н і С спектрів, але для остаточного встановлення будови продуктів досить складної взаємодії 1-арилсульфоніл-2,2-дихлоретенілізоціанатів (43) з надлишком високоосновних первинних амінів необхідні подальші дослідження. На жаль, неодноразові спроби виростити монокристал принаймні однієї із сполук (46), придатний для рентгеноструктурних досліджень, поки що були безуспішні.
4. Одержання похідних 1,2,4-триазолу та хіназоліну
Нами вперше знайдено, що доступні α-арилсульфонілзаміщені енімідоїлхлори-ди (48), вступають в цілком спрямовані циклокондесації з гідразином, фенілгідрази-ном та первинними ароматичними амінами (див. схему 6). Всі ці циклізації відбуваються за рахунок елімінування обох нуклеофугних замісників у положеннях 1 та 3 азадієнової системи. Важливу роль при цьому відіграють, очевидно, прототропні таутомери (52-54), в яких арилсульфонільна група знаходиться біля зв’язку С=N і тому є рухливою. Будову одного із заміщених 1,2,4-триазолів (55, R = 4-CHCH, R= H, Ar = CH ) вдалося довести незалежним синтезом. Разом з цим будова заміщених хіназолінів (56) також не викликає сумніву, бо дослідження ІЧ та ЯМР Н спектрів показують, що в процесі взаємодії проміжних продуктів (50) з метилатом натрію зникає ациклічна 2-аза-1,3-дієнова система та зв’язок N-H. Натомість утворюється ароматична хіназолінова система та метиленова група, яка відсутня в сполуках (48, 50). Подібна циклізація відома і для деяких 1,3-дихлоро-2-аза-1,3-дієнів, але необхідні для цих синтезів аналоги реагентів (48) загальної формули RCCl=NCCl=CHAr ще не вдалося одержати і тому ланцюги реакцій: (48)→(50)→(56) та (48)→(51)→(57) мають препаративне значення.
Таким чином, дослідження нових перетворень α-арилсульфонілзаміщених енамідів та споріднених реагентів показало, що вони часто є унікальними для
Схема 6
препаративних синтезів ряду недоступних раніше похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, хіназоліну та його бензогомологів. Деякі з них —цікаві об’єкти для вивчення реакційної здатності гетероциклічних сполук, а інші —придатні для пошуку препаратів, корисних для практики.
ВИСНОВКИ
За допомогою прототропії вдалося пояснити підвищену рухливість атома галогену і в простіших 2-аміно(гідрокси)-5-галогено-1,3-тіазолах без електроноакцепторних замісників у положенні 4.
не співпадають, бо доступність таких реагентів різна, а відношення їх до двоцентрових нуклеофілів у ряді випадків зовсім неоднакове. Саме сірковмісні енімідоїлхлориди, які легко одержуються з відповідних енамідів загальної формули ArCH=C(SO2Ar)NHCOR, виявились придатними для препаративних синтезів нових похідних хіназоліну та його бензогомологів.
СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
АНОТАЦІЇ
Бабий С.Б. Новые превращения α-арилсульфонилзамещенных енамидов и родственных реагентов в производные азотистых гетероциклов. –Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 –органическая химия. Институт органической химии Национальной Академии Наук Украины, Киев, 2003.
Диссертация посвящена изучению новых циклоконденсаций на основе α-арил-сульфонилзамещенных енамидов, а также родственных реагентов —серосодержащих енимидоилхлоридов, енизонитрилов и енгетерокумуленов. В процессе выполнения работы удалось решить три основные задачи.
Во-первых, исследованы реакции α-арилсульфонилзамещенных енамидов с тиолами;
во-вторых, изучены конденсации серосодержащих енимидоилхлоридов с N-нуклеофилами;
в-третьих, выяснены направления циклизаций α-арилсульфонилзамещенных енгетерокумуленов с O-, S-, N- и С-нуклеофилами.
Из наиболее важных превращений, исследованных в этой работе, следует отметить такие:
Строение всех продуктов этих разнообразных превращений доказано комплексными спектральными и химическими методами. Для доказательства строения одного из замещенных имидазолов применялось также рентгеноструктурное исследование.
Разработка препаративных способов получения целого ряда функциональных производных оксазола, тиазола, имидазола и хиназолина дает возможность для систематического поиска среди них биорегуляторов различного действия. Некоторые из новых производных оксазола и тиазола пригодны также для исследования проблемы нуклеофильного замещения в азольных системах.
Ключевые слова: енамиды, N-(1-арилсульфонил-2,2-дихлорэтенил)амиды, серосодержащие енимидоилхлориды и енгетерокумулены, азолы, азины, оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,4-триазол, хиназолин, биорегуляторы.
Бабій С.Б. Нові перетворення α-арилсульфонілзаміщених енамідів та споріднених реагентів у похідні азотистих гетероциклів. –Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 –органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії Наук України, Київ, 2003.
Дисертація присвячена вивченню нових циклоконденсацій на основі α-арилсульфонілзаміщених енамідів, а також споріднених реагентів —сірковмісних енімідоїлхлоридів, енізонітрилів та енгетерокумуленів. Показано, що ці реагенти своєрідно взаємодіють з різними O-, S-, N- і С-нуклеофілами з утворенням цілого ряду невідомих раніше похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, 1,2,4-триазолу, хіназоліну та його бензогомологів. Деякі з них —цікаві об’єкти для вивчення реакційної здатності гетероциклічних сполук, а інші —придатні для пошуку біорегуляторів різної дії.
Ключові слова: енаміди, N-(1-арилсульфоніл-2,2-дихлоретеніл)аміди, сірковміс-ні енімідоїлхлориди та енгетерокумулени, азоли, азини, оксазол, тіазол, імідазол, 1,2,4-триазол, хіназолін, біорегулятори.
Babiy S.B. Novel Transformations of α-Arylsulfonyl Substituted Enamides and Related Reagents into Derivatives of Azaheterocycles. - Manuscript.
A thesis for candidate’s degree in chemical sciences, speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev, 2003.
The dissertation is dedicated to the study of novel cyclocondensations on the basis of α-arylsulfonyl substituted enamides as well as of related reagents, namely, the sulfur containing enimidoylchlorides, enisonitriles, and enheterocumulenes.
It was shown that the titled reagents intereacted with various O-, S-, N-and C-nucleofiles to give a great number of new derivatives of oxazole, thiazole, imidazole, 1,2,4-triazole, quinazoline and its benzohomologues.
Certain of those compounds are unique subjects of investigation into the reactivity of heterocycles, the others are worth testing to search for diverse bioregulators.
Keywords: enamides, N-(1-arylsulfonyl-2,2-dichloroethenyl)amides, sulfur containing enimidoylchlorides and enheterocumulenes, azoles, azines, oxazole, thiazole, imidazole, 1,2,4-triazole, quinazoline, bioregulators.