У вас вопросы?
У нас ответы:) SamZan.net

тема специализируется в реализации механизмов данного феномена.html

Работа добавлена на сайт samzan.net: 2016-01-17

Поможем написать учебную работу

Если у вас возникли сложности с курсовой, контрольной, дипломной, рефератом, отчетом по практике, научно-исследовательской и любой другой работой - мы готовы помочь.

Предоплата всего

от 25%

Подписываем

договор

Имя

Выберите тип работы:

Принимаю Политику конфиденциальности

Скидка 25% при заказе до 10.3.2025

Глава 6 РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

6.1. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

6.1.1. Основные понятия

Иммунитет - это общебиологический феномен, суть которого заключается в долговременном самоподдержании внутри отдельного организма баланса между генетически «своим» и «несвоим» в условиях чужеродного окружения. Иммунная система специализируется в реализации механизмов данного феномена. Чтобы понять основы науки иммунологии, необходимо изучить защитные механизмы, направленные на устранение «несвоего», и регуляторные процессы, которые формируют внутренний го-меостаз «своего» в организме. Иммунитет может быть врождённым (или неспецифическим) и адаптивным (приобретённым, специфическим). Строго говоря, об иммунитете целесообразно говорить только во втором случае; врождённый иммунитет - это скорее совокупность факторов и механизмов неспецифической резистентности. Отказ одного или нескольких компонентов иммунной системы может приводить к развитию иммунодефицитов и утрате способности к защите от инфекции. Расстройства регуляции в функционировании данной системы способствуют развитию аутоиммунных болезней, аллергий (на основе пяти типов гиперчувствительности) и росту опухолей. Важность самого существования иммунной системы иллюстрируется появлением в последние 20 лет новой болезни - СПИДа (синдром приобретённого иммунодефицита), при которой наблюдаются все возможные варианты нарушений со стороны иммунной системы.

Антиген является макромолекулой, содержащей чужеродную или собственную информацию, которая представляет собой основу для запуска специфического иммунного ответа; с другой стороны, следует иметь в виду, что любой антиген часто служит для исследователей иммунобиологическим маркером. Общее количество различных антигенов оценивается числом 1018. Молекула полного антигена состоит из информаци-

150

онной части (низкомолекулярные антигенные детерминанты, эпитопы, гаптены) и несущей части (макромолекулярный белок). Изолированная информационная часть сама по себе не является иммуногенной, т.е. не способна индуцировать иммунный ответ. К полным антигенам относятся белки, полисахариды, фосфолипиды.

Антитело, или иммуноглобулин, - это один из типов молекул иммунной системы. Антитела и антигенраспознающие рецепторы могут связывать соответствующие антигены.

Лимфоциты являются главными клетками иммунной системы. По существу, иммунная система - это иерархическая совокупность лимфо-идных клеток (1013). Существуют Т-, В- и NK-лимфоциты. Т-клетки дифференцируются в гимусе и играют решающую роль во всех направлениях специфического иммунного ответа. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге, являются предшественниками плазмоцитов - антителопродуцентов. NK-клетки (естественные киллеры) участвуют в неспецифической цитоток-сичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам. Остальные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, дендритные и тучные клетки и др.) также участвуют во многих иммунных процессах, но их участие скорее опосредованное, т.е. они привлекаются лимфоцитами для реализации функций иммунной (лимфоидной) системы.

Стратегической функцией иммунной системы является реализация генетической программы индивидуального развития организма от рождения до смерти в условиях чужеродного окружения. Тактическими функциями иммунной системы являются:

Защита от «несвоего» (инфекции, трансплантата).

Элиминация модифицированного «своего» (опухолей, повреждённых, стареющих клеток).

Регуляция роста и развития клеток и тканей.

Главными партнёрами иммунной системы выступают центральная нервная и эндокринная системы, печень, которые наиболее важны для обеспечения регуляции гомеостаза.

Функциональная организация иммунной си-Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

стемы может быть рассмотрена на органном, клеточном и молекулярном уровнях. Существуют два типа органов иммунной системы: центральные (или первичные) и периферические (или вторичные). Костный мозг - центральный орган, в котором рождаются все клетки иммунной системы и созревают В-лимфоциты (В-лим-фопоэз, или В-коммитмент). Тимус - центральный орган, в котором дифференцируются Т-лим-фоциты (Т-лимфопоэз, или Т-коммитмент). Кроме того, он является общекоординирующим для всей иммунной системы.

В периферических органах происходит встреча лимфоцитов с антигенами и их специфическая антигензависимая дифференцировка. Этот процесс называется иммунным ответом, сутью которого является создание целой «армии» специфически реагирующих лимфоцитов и специфических антител, которые осуществляют эффек-торные реакции по уничтожению данного конкретного антигена. Существуют Т-клеточный и В-клеточный (гуморальный) пути иммунного ответа.

К периферическим органам относятся:

Лимфатические узлы, лимфатические протоки и селезёнка.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucous-Associated Lymphoid Tissue - MALT), которая расположена на пяти уровнях. Первые два уровня - евстахиева труба (Tube-Associated Lymphoid Tissue - TALT) и носоглотка (Nasal-Associated Lymphoid Tissue - NALT) - представлены различными миндалинами; следующий уровень - бронхи (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue - BALT) и грудные железы (у женщин); четвёртый уровень - верхние отделы желудочно-кишечного тракта (Gut-Associated Lymphoid Tissue - GALT) - содержат лимфоидную ткань желудка и пейеровы бляшки тонкого кишечника; пятый уровень - это нижние отделы желудочно-кишечного тракта и мочеполовая система - аппендикс, солитарные фолликулы толстого кишечника и лимфоидная ткань мочеполовой системы.

Лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (Skin-Associated Lymphoid Tissue - SALT).

Большой вклад в развитие иммунологии от Edward Jenner до наших дней внесли L. Pasteur, И.И. Мечников, P. Ehrlich, Н.Ф. Гамалея, F. Мер. Burnet, N.K. Jerne, P.В. Петров, S. Tonegawa и др.

6.1.2. Клетки иммунной системы

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффек-торных реакций, в функциональном отношении можно разделить на четыре группы:

Антигенпрезентирующие клетки: макрофаги; дендритные клетки типов 1 и 2; В-лимфоциты.

Регуляторные клетки: Т-индукторы; Т-хел-перы типов 1, 2 и 3; Т-регуляторы типа 1.

Эффекторные клетки: плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоци-тов); цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или Т-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоци-ты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.

Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Номенклатура CD («Cluster of Differentiation») основана на моноклональной технологии, которая была разработана лауреатами Нобелевской премии (1984) G.J.F. КбЫег (Швейцария) и C.Milstein (Аргентина/Великобритания). Она позволяет идентифицировать клетки в зависимости от их происхождения, стадии дифферен-цировки, функционального состояния и т.д. (табл.22). Данная технология, без сомнения, оказалась революционной в иммунологических и смежных областях исследований.

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

Постоянная «патрульная» рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам.

Способность распознавать, т.е. взаимодействовать со «своим» и «несвоим» по принципу «лиганд - рецептор».

Клональная организация (F.McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

Способность к непрерывным реаранжиров-кам в своём геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

Умение запоминать о факте встречи с ка-

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

151

Таблица 22 Главные идентификационные CD-маркеры клеток иммунной системы

ким-либо антигеном и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный ответ на него. Клон - это группа лимфоцитов, коммитиро-ванная к определённому антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона называют наивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т- и В-лимфоцитов. После встречи с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным.

6.1.3. Молекулы иммунной системы

Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную молекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул.

1. Антигенпредставляющие, антигенраспоз-
нающие и антигенсвязывающие молекулы.
Набор этих молекул уникален для каждого орга
низма, для каждого лимфоцитарного клона и для
каждого специфического иммунного ответа. К
ним относятся:

антигенраспознающие иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток (В cellular receptors - BCR);

свободные иммуноглобулины: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD;

антигенраспознающие рецепторы Т-клеток (T cellular receptors - TCR);

антигенпредставляющие молекулы: лейкоцитарные антигены главного комплекса гисто-совместимости (Human leukocyte antigens -HLA I и HLA II) и молекулы CD1 (a, b, c, d, e).

2. Адгезивные молекулы опосредуют взаи
модействия между клетками и лигандами при
непосредственном контакте:

суперсемейство иммуноглобулинподобных молекул;

интегрины;

152

селектины;

муцины;

суперсемейство рецепторов к факторам некроза опухоли и фактору роста нервов;

линк-семейство (компоненты экстрацеллю-лярного матрикса).

3. Иммуноцитокины являются гормонами
иммунной системы, действующими чаще с пара-
и аутокринным, реже - с эндокринным эффекта
ми:

интерлейкины (ИЛ);

колониестимулирующие факторы (КСФ);

интерфероны (ИФН);

факторы некроза опухоли (ФИО);

хемокины и др.

4. Сборная группа различных медиаторов
иммунного воспаления включает белки комп
лемента, «острой фазы», простаноиды и лейко-
триены, протеолитические ферменты и др.

Иммуноглобулины М, G, А, Е и D - это эф-фекторные молекулы гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сотни аминокислотных последовательностей; углеводный компонент составляет 12 %. Молекула IgG (рис. 36) состоит из двух идентичных лёгких (light - L) и двух идентичных тяжёлых (heavy - Н) цепей. Лёгкие цепи бывают двух типов: х и X, а тяжёлые - пяти (ц, у, а, е и 8). Лёгкие и тяжёлые цепи содержат повторяющиеся гомологичные последовательности и образуют своеобразные «клубки» (домены). Существуют константные (constant) (CL, CHI, CH2 и СНЗ) и вариабельные (variable) домены (VL и VH). Гипервариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты, или активные центры. Молекула иммуноглобулина может быть также разделена на Fc-фрагмент (а fragment crystalline), который ответствен за не-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

специфическую эффекторную активность, и 2 Fab-фрагмента (fragment antigen-binding), которые содержат антигенсвязывающие сайты. Химическая природа антител была подробно изучена лауреатами Нобелевской премии (1972) G.M. Edelman (США) и R.R. Porter (Великобритания).

Каждый В-лимфоцит экспрессирует В-клеточ-ный антигенраспознающий рецептор (BCR), который состоит из мономерных иммуноглобулинов М и D, имеет клональную гетерогенность и ассоциирован с молекулами CD79a и CD79P, необходимыми для проведения сигнала внутрь клетки. Наряду с этими молекулами имеется также корецепторный комплекс (CD19, CD21(CR2), CD81), предназначенный для распознавания HLA П.

Каждый Т-лимфоцит экспрессирует Т-кле-точный антигенраспознающий рецептор (аР TCR), который состоит из двух цепей (а и Р) и ассоциирован с одним из корецепторов - CD4 (у Т-хелперов) или CD8 (у цитотоксических Т-лим-фоцитов). Эти инвариантные корецепторы CD4 и CD8 необходимы для распознавания соответственно HLA II или HLA I. Каждая цепь TCR подобно молекуле иммуноглобулина имеет вариабельный и константный домены, что обеспечивает клональную гетерогенность антигенраспоз-нающих рецепторов. Ещё одна молекула (CD3) тесно ассоциирована с TCR и служит для проведения сигнала внутрь клетки. CD3 состоит из 5 инвариантных белков (е,у,5,^ч)- Другой тип ан-тигенраспознающего рецептора - y5TCR - эксп-рессируется на небольшой субпопуляции Т-кле-ток. Эти у5Т-клетки, роль которых пока до конца не исследована, по-видимому, функционируют подобно NK-клеткам, однако они тоже имеют определённую клональную гетерогенность.

Молекулы гистосовместимости были открыты лауреатами Нобелевской премии (1980) В. Benacerraf (США), J. Dausset (Франция) и G.D. Snell (США). Эти молекулы играют решающую роль во многих иммунных процессах, включая загрузку антигенных пептидов и их презентацию. Молекулы HLA разделяются на класс I (А, В, С, Е, F, G) и класс II (DR, DP, DQ) в зависимости от их структуры и функции. Экспрессия HLA I имеет место почти на всех клетках (за исключением синцитиотрофобласта), выполняя функцию взаимной информации клеток внутри организма об аутологичности; экспрессия HLA II наблюдается почти исключительно на клет-

ках иммунной системы: В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелиоцитах, активированных Т-клет-ках и др.

Fc-фрагмент

Молекула HLA I (рис.37) состоит из трехдо-менной сс-цепи и Р2-микроглобулина, связь между которыми стабилизируется калнексином. Между доменами а, и а2 имеется желобок, предназначенный для нагрузки антигена. Моею того как антиген загружается, происходит высвобождение Р2-микроглобулина, возможно, за счёт кон-формационных изменений. Имеется около 180 генов с более чем 500 аллелями (на хромосоме

Тяжелая цепь

Рис. 36. Структура молекулы IgG. Молекула IgG состоит их двух идентичных легких и двух идентичных тяжелых цепей, которые образуют три фрагмента: два Fab (антисвязывающие сайты) и один Fc (неспецифические эффекторные функции). Цепи укладываются таким образом, что возникают «клубки» - домены, которые могут быть вариабельными или константными

Тапази

HLA I

Кальретикулин

Рис. 37. Структура белков гистосовместимости (HLA I и HLA II) и шапероны. Молекула HLA I состоит из а-цепи (три домена) и Р2-микроглобулина (Р2-мг). Молекула HLA II содержит две цепи: а (два домена) и р (тоже два домена). Шапероны (кальретикулин, тапазин, Ii-цепь и др.) - это белки, ответственные за правильную укладку белковых молекул; в частности, шапероны обеспечивают протекцию «желобков» молекул HLA до момента загрузки на них антигенных пептидов

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

153

б), кодирующих синтез молекул HLA I, что обеспечивает их видоспецифический и индивидуальный полиморфизм. Молекула HLA II состоит из двух димеров - а и р. Вариабельные домены -а, и р, - формируют желобок для загрузки антигена. В целом Р-цепи HLA-DR, DP, DQ характеризуются меньшей гетерогенностью; известно более 300 аллельных продуктов HLA II (более 20 генов, кодирующих HLA II, также находятся на хромосоме 6). Для контроля укладки при синтезе, протекции, транспорте и загрузке антигенных пептидов на HLA служат особые молекулы -шапероны (калнексин, кальретикулин, инвариантная цепь И и др.).

He-HLA молекулы CD1 (а, Ь, с, d, e), которые состоят по аналогии с HLA I из сс-цепи и Р2-микроглобулина, также вовлечены в процессы загрузки антигенов, но небелковой природы (фос-фолипиды, липополисахариды).

Имеется связь между наследованием некоторых генов HLA и высоким риском развития определённых болезней. Например, более 90% пациентов с анкилозирующим спондилоартритом, тяжёлой аутоиммунной патологией позвоночника имеют ген HLA-B27.

Поскольку HLA определяет гистосовмести-мость, необходимо, чтобы у донора и реципиента при трансплантации органа или ткани было соответствие по HLA. Карта пациента по HLA называется «full house» («полный дом») и включает данные относительно двух аллелей каждого вида молекул (например, HLA-A, HLA-B, HLA-DR и др.). Сенсибилизация белками HLA в прошлом (при гемотрансфузиях, трансплантациях или беременности) может приводить к острому отторжению пересаживаемого трансплантата или тромбоцитопении при переливании крови, поэтому необходимо обязательное тестирование на наличие антител против HLA. Типирование HLA может служить дополнительным критерием для диагностики таких болезней, как анки-лозирующий спондилоартрит, диабет, целиакия, гемохроматоз, псориаз и нарколепсия, при которых известна высокая степень связи с определёнными гаплотипами HLA.

6.2. ИММУННЫЙ ОТВЕТ

6.2.1. Стадии иммунного ответа

Иммунный ответ - это процесс взаимодей-

ствия клеток иммунной системы, который индуцируется антигеном и приводит к образованию эффекторных клеток и молекул, уничтожающих данный антиген. Иммунный ответ является всегда специфическим, но не изолированным процессом, который протекает только в периферических органах иммунной системы. Как правило, он сопровождается такими неспецифическими реакциями, как фагоцитоз, активация комплемента, NK-клеток и т.д.

В начальных стадиях иммунного ответа участвуют по крайней мере три вида клеток: макрофаг (а также дендритная клетка), Т- и В-лим-фоциты. В целом все клетки, вовлечённые в этот процесс, могут быть разделены, как указывалось выше, на антигенпредставляющие, регулятор-ные, эффекторные и клетки памяти. Имеются два магистральных пути иммунного ответа:

Т-клеточный ответ.

В-клеточный, или гуморальный иммунный ответ.

Первый из них регулируется Т-хелперами типа 1 и приводит к формированию 1) эффекторных CD4+ Т-клеток воспаления и 2) цито-токсических CD8+ Т-лимфоцитов, а также соответствующих им Т-клеток памяти. Второй путь регулируется Т-хелперами типа 2 и заканчивается образованием плазматических клеток (продуцентов антител классов М, G, А и Е) и В-лим-фоцитов памяти. Переключение на синтез некоторых изотипов антител частично контролируется Т-хелперами типа 1. За исключением скрытого индуктивного периода, иммунный ответ в среднем продолжается около 3 нед с максимальным напряжением на 1-й нед.

Можно выделить несколько основных стадий иммунного ответа:

Эндоцитоз антигена, его процессинг и загрузка на молекулы HLA I или HLA II для презентации лимфоцитам.

Распознавание комплекса антигенный пеп-тид/HLA I или HLA II и других стимулов.

Сигнальная трансдукция и активация клеточного клона.

Клональная экспансия, или пролиферация.

Созревание эффекторных клеток и клеток памяти.

6. Эффекторная активность.
Антигенпредставляющая клетка (макрофаг,

дендритная клетка или В-лимфоцит) сталкивается с нативным антигеном и эндоцитирует его. Макрофаги фагоцитируют главным образом па-

154

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

тогены (болезнетворные факторы бактериального происхождения), для которых характерно внутриклеточное паразйтирование (вирусы, бактерии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интер-нализируют различные токсины. Следующее событие - процессинг, который представляет собой ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клетки. В результате процессинга происходит высвобождение доминирующей антигенной детерминанты (иммуноактивного пептида, или суперан-гигена), которая загружается на желобки собственных молекул HLA I или HLA II класса, выводится на поверхность клетки для представления (presentation) лимфоцитам. В зависимости от происхождения антигена выделяют два пути процессинга.

Экзогенные антигены презентируются в комплексе с молекулами HLA II наивным CD4 + + Т-клеткам (путь, опосредуемый HLA И). Сначала эти антигены эндоцитируются и фраг-ментируются с помощью протеолитических ферментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время молекулы HLA II, связанные с шаперона-ми (калнексином и инвариантной цепью Ii), синтезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты желобка молекулы HLA вплоть то того момента, пока сюда не будет загружен антигенный пептид. Затем комплекс HLA Il/li-цепь транспортируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка начинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, антигенный пептид загружается на желобок молекулы HLA II, и этот комплекс экспрессируется на поверхности клетки.

Эндогенные, или внутриклеточно расположенные, антигены микробного происхождения загружаются на молекулы HLA I (путь, опосредуемый HLA I) для представления наивным CD8+ Т-клеткам. Сначала в отличие от экзогенных антигенов такие цитоплазматические антигены перемещаются в цитозоль, где они расщепляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через «туннель» молекул TAP-l/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молекулы HLA I, желобок которой (по аналогии с

Ii-цепью у HLA II) находится «под защитой» ша-перонов (сначала калнексина, затем кальрети-кулина), а укладка всей молекулы HLA I в последующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLAI этот комплекс транспортируется на поверхность клетки.

Небелковые антигены, вероятно, загружаются на не-HLA антигенпредставляющие молекулы CD1.

В целом макрофаги и В-клетки вовлечены соответственно в Т-клеточный, или гуморальный, иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрёстной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-кле-точного ответа, а дендритная клетка типа 2 про-цессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ.

Распознавание протекает в течение нескольких часов. Однако при нарушениях клеточной миграции и межклеточных взаимодействий оно может быть более длительным. Возможно, это приводит к замедлению всего иммунного ответа на патоген. Клиническими проявлениями этой стадии являются повышение температуры тела, мышечная слабость, снижение аппетита и сонливость. По большей части они обусловлены системными эффектами цитокинов, о чём будет более подробно рассказано далее.

Для того чтобы мог стартовать специфический иммунный ответ на конкретный антиген, необходима встреча Т- и В-лимфоцитов соответствующего клона с антигенпредставляющей клеткой. Некоторые антигены бактерий (Т-незави-симые антигены) распознаются с помощью BCR В-клеток и не требуют помощи со стороны Т-хелперов. Большинство нативных антигенов (так называемых Т-зависимых антигенов) распознаётся по «полной программе» наивными CD4+ Т-хелперами типа 1 и CD8+ Т-клетками (для включения Т-клеточного ответа, или пути Т-хелперов 1), а также наивными CD4 + Т-хелперами типа 2 (для включения гуморального ответа, или пути Т-хелперов 2). Интересно, что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимо участие CD4+ Т-хелперов 1.

Во время распознавания лимфоциты воспринимают три типа обязательных сигналов - один специфический и два неспецифических:

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

155

Костимулирующие молекулы при иммунном ответе

Таблица 23

Клетки	Молекула	Функция
Антигенпредставляющие клетки	В7.1.В7.2	Лиганды для CD28, CTLA-4
Т-хелпер 1	CD28 CTLA-4(CD152)	Активационный сигнал Ингибирующий сигнал
Т-хелпер 2	OX40L	Активационный сигнал
В-лимфоцит	CD40 CD22	Активационный сигнал на переключение синтеза различных классов антител Ингибирующий сигнал

антигенный пептид/HLA I или HLA II;

цитокины;

костимулирующие молекулы. Антигенный пептид, загружаемый на HLA I

или HLA II в результате процессинга, служит специфическим сигналом. Это одновременное «двойное» распознавание «своего» (белков HLA) и «несвоего» (чужого антигена) было открыто лауреатами Нобелевской премии (1996) Р.С. Doherty (Австралия, США) и R.M. Zinkernagel (Швейцария) и оказалось довольно универсальным явлением. Секретируемые цитокины и экс-прессируемые костимулирующие молекулы являются двумя обязательными неспецифическими сигналами. Более того, для обеспечения надёжного физического контакта клеток необходимо также взаимодействие таких адгезивных молекул, как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Цитокины играют одну из главных ролей в неспецифической регуляции иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты получают цитокиновые сигналы от антигенпредставляющих клеток, NK-клеток, тучных клеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов, например секретируемый ИФНу, способствует реэкспрессии HLA I/ HLA II на антигенпредставляющих клетках. Цитокины, действующие на ранних стадиях иммунного ответа, могут быть разделены на две группы в зависимости от его направления:

1. ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у, ФНОа/р (для
пути Т-хелперов типа 1).

2. ИЛ-4 (для пути Т-хелперов типа 2).
Однако на следующих стадиях иммунного

ответа (клональная экспансия, созревание эффекторов, переключение синтеза изотипов антител) в процесс вовлекаются другие цитокины.

Костимулирующие молекулы также играют важную роль в неспецифической регуляции иммунного ответа (табл. 23).

Активация клеток является результатом сигнальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально наблюдается активация связанных с корецепторами и молекулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клет-ках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем через посредничество адаптерных белков включаются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы Су, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацией протеинкиназы С и мобилизацией внутриклеточного Са2\ транскрипцией гена ИЛ-2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов при иммунном ответе. Второй сигнальный путь связан с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрипции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток.

Клональная экспансия лимфоцитов представляет собой их бурную пролиферацию, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты образуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия), при этом размножение клеток регулируется рядом цитоки-нов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14, ИФН-у, ФНО и др. В последующем цен-тробласты начинают превращаться в центроци-ты, которые мигрируют на периферию фолликулов (центроцитарная стадия). В этот момент клетки вступают в период соматических гипермутаций, который является своеобразным способом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высокоспецифичным BCR и негативный отбор В-лим-фоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созревания В-клетки претерпевают

156

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

морфологические изменения (иммунобласт, затем лимфоплазмоидная клетка и, наконец, плаз-моцит) и мигрируют в костный мозг и MALT для синтеза антител различных классов. Синтез ранних антител IgM наблюдается уже к концу первых суток клинического инфекционного эпизода, а высокоспецифических IgG - на 5-7-е сут.

Клональная экспансия и созревание Т-клеток протекают в паракортикальных зонах лимфатических узлов и периартериолярных пространствах селезёнки. Распознавшие антиген клетки вступают в пролиферацию и превращаются в лимфобласты. Клоны CD8+ Т-клеток нарастают быстро, а клоны CD4+ Т-лимфоцитов - более медленно. В целом клональная экспансия и диф-ференцировка регулируются разными цитокина-ми (ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН-у, ФНО и др.) и адгезивными молекулами. В процессе дифференцировки значительно изменяется фенотип Т-лимфоцитов, но в отличие от В-лим-фоцитов они не меняются морфологически.

Характерным клиническим эквивалентом стадий клональной экспансии и дифференцировки является увеличение периферических лимфатических узлов, миндалин, видимых лимфатических фолликулов и селезёнки. Можно наблюдать эти симптомы при респираторной, урогениталь-ной или значительной системной инфекциях.

По окончании иммунного ответа наряду с эф-фекторными клетками формируются Т- и В-клет-ки памяти. В отличие от небольших сроков жизни, характерных для эффекторных лимфоцитов,

Рис. 38. Первичный и вторичный гуморальный

ответ. В первом случае нарастание IgG отстает от

нарастания IgM, при этом, поскольку IgM является

низкоспецифичным по отношению к патогену, отмечаются все симптомы инфекционного заболевания (выделено серым). При вторичном ответе патоген связывается сразу высокоспецифичными антителами класса IgG, поэтому клинических проявлений болезни нет. По горизонтали - время (сут); по вертикали - содержание иммуноглобулинов (г/л)

клетки памяти остаются жизнеспособными в течение длительного времени (пожизненно). Существуют CD4+- и CD8+ Т-клетки памяти, В-клет-ки памяти и долгоживущие плазматические клетки. В отличие от наивных Т-лимфоцитов Т-клетки памяти характеризуются фенотипом CD45RO+, CD44hi, быстрым HLA-независимым циклом и способностью секретировать большие количества цитокинов. Долгоживущие плазматические клетки обеспечивают дополнительный механизм поддержания синтеза иммуноглобулинов без дополнительной антигенной стимуляции в течение 1,5 лет.

Вторичный иммунный ответ протекает в ускоренном режиме за счёт клеток памяти (рис. 38). Появление IgM в сыворотке крови часто указывает на свежую инфекцию или реактивацию персистирующего патогена, а синтез IgG соответствует наличию иммунной памяти к однажды перенесённой инфекции. При таком ускоренном синтезе IgG клинические проявления инфекционной болезни обычно отсутствуют.

6.2.2. Эффекторные реакции

Физические барьеры (кожа, слизистые оболочки с их мерцательным эпителием, секреты) являются первой линией защиты, часто очень эффективной. Многие патогены могут быть уничтожены с помощью лизоцима, бактерицидных жирных кислот, р-дефензина, кислотности желудочного сока и др. Печень представляет собой метаболический барьер для патогенов за счёт моноксигеназной системы (цитохром Р450).

У здоровых людей в сыворотке крови постоянно присутствуют неспецифические натуральные антитела, представляющие собой IgM, которые направлены против антигенов условнопа-тогенной флоры. Существуют также каталитические антитела, обладающие протеиназной и нуклеазной активностью.

Система естественной цитотоксичности (NK-клетки и интерфероны) обеспечивает экстренную защиту против вирусов и других внутриклеточных патогенов без воспалительной реакции. NK-клетки подвергают апоптозу любую клетку в организме, если она не экспрессирует на своей поверхности HLA I, поэтому мишенями для них являются собственные клетки, инфицированные вирусами, опухолевые, деградирующие и повреждённые клетки. Распознав HLA I

Глава 6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

157

Типы специфических эффекторных механизмов

Таблица 24

Опосредуемые В-клетками

Опосредуемые Т-клетками

1. Связывание антигена в иммунные комплексы и его:

а) простая нейтрализация;

б) деградация в связи с активацией
комплемента по классическому пути;

в) опсонизация антителами IgM/IgG и
последующий фагоцитоз

2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ), например при отторжении трансплантата

1. Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный CD8+ цитотоксическими Т-клетками

2. Деградация антигена путем индуцированного CD4+ Т-эффекторами иммунного воспаления (ГЗТ) с активацией макрофагов и других клеток

на какой-либо встретившейся клетке, NK-клет-ка, напротив, получает ингибирующий сигнал и не индуцирует апоптоз этой клетки.

При попадании патогенов в ткань быстро развивается неспецифическое воспаление. Этот процесс включает острофазную реакцию белков сыворотки крови, активацию комплемента по альтернативному пути и неспецифический фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. Такое воспаление является острым, не зависит от присутствия антител и сопровождается активацией эндотелия.

Если патогену удаётся миновать неспецифический эшелон защиты, на него развивается иммунный ответ, следствием которого является включение специфических эффекторных механизмов, направленных на деструкцию данного патогена (табл. 24). Следует иметь в виду, что иммунное воспаление типа IV (по Gell и Coombs) с иммунологической точки зрения является нормальной эффекторной реакцией на внутрикле-точно расположенные патогены. Однако нерегулируемое иммунное воспаление с широким распространением на собственные ткани является безусловным патологическим явлением.

6.2.3. Регуляция иммунных

процессов

Иммунный ответ является хорошо регулируемым процессом. Регуляция имеет большое значение для достижения нужного уровня специфичности и иммунной памяти, включения именно тех эффекторных механизмов, которые бы наилучшим образом отвечали потребностям организма, а также для исключения нежелательных последствий гиперактивации иммунной системы

158

(например, при чрезмерном иммунном воспалении, аллергиях и аутоиммунных расстройствах).

Регуляция иммунных процессов осуществляется с помощью механизмов иммунного самоконтроля за счёт влияния печени, эндокринной системы, ЦНС и в связи с генетическими механизмами контроля. Система иммунной саморегуляции включает принцип отрицательной обратной связи, идиотип-антиидиотипическую сеть, баланс Тх1/Тх2, цитокиновую регуляцию, контроль со стороны костимулирующих молекул и др. Одну из значимых ролей играют регуля-торные Т-лимфоциты, которые функционируют, имея разные цитокиновые профили (табл. 25).

Печень является главным образом источником иммуносупрессивных факторов (а-фетопро-теин, «pit» NK-клетки и др.). Гормоны оказывают дозозависимые разнонаправленные эффекты в отношении иммунных процессов. В физиологических концентрациях СТГ, ТТГ, тироксин, трийодтиронин, инсулин, пролактин стимулируют иммунный ответ, а АКТГ, глюкокортикоиды и половые гормоны - супрессируют. В последние годы интенсивно исследуется влияние на иммунную систему гормона эпифиза мелатоиина, который, наряду с иммуностимулирующим действием, имеет также ритморегулирующий, снотворный, антиоксидантный и другие эффекты. ЦНС влияет на иммунную систему через посредничество нейротрансмиттерных (допамин-, серо-тонин-, ГАБА- и пептидэргических) рецепторов, проявляя стереотипную координацию иммунных процессов, связывая их с разными сферами психоэмоциональной деятельности мозга.

Генетическая регуляция иммунитета позволяет обеспечивать многообразие антигенраспоз-нающих рецепторов за счёт генных реаранжи-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов

Таблица 25

Субпопуляция	Цитокиновый профиль	Основные функции
Т-хелпер 1	ИЛ-2, ИФНу, ФНОр	Регуляция Т-клеточного и гуморального ответа (переключение на синтез lgG2, lgG3, IgA), активация макрофагов
Т-хелпер 2	ИЛ-4. ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13,ТРФ-[)	Регуляция гуморального ответа, включая переключение на синтез антител IgE, IgC,,
Т-хелпер 3	ТРФ-р	Функции, сходные с Тх2; толерантность при беременности (?)
Т-регулятор 1	ИЛ-10, ТРФ-р, ИФН-у	?

ровок в хромосомах 2, 7, 14 и 22 не только в эмбриональном периоде, но и непосредственно в ходе иммунного ответа. Дополнительное разнообразие синтезируемых антител достигается также в связи с соматическими гипермутациями. Индивидуальная сила иммунного ответа регулируется индивидуальным набором HLA-генов (6-я хромосома), белковые продукты которых способны с разной эффективностью загружать различные антигенные пептиды.

6.3. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Иммунодефициты - это состояния, при которых отмечается выпадение одного или нескольких компонентов иммунной системы, что проявляется снижением резистентности к экзогенным (внеэпидемическим) и эндогенным (услов-нопатогенным) инфекциям. Присутствие инфекционного синдрома в форме острых гипертоксических или повторных, рецидивирующих, затяжных и хронических инфекционных процессов является преобладающим, но не единственным синдромом, характерным для иммунодефицитов. Другими проявлениями могут быть разнообразные аллергические реакции, аутоиммунные расстройства и даже пролиферативные процессы (в доброкачественном варианте - лимфаденопатии, гипертрофия миндалин, тимомегалия, в злокачественном - развитие лимфом, лимфосарком и

ДР-)-

Иммунодефициты подразделяются по происхождению - на первичные и вторичные, по клинической выраженности - на манифестные и

минорные, по локализации дефекта - на дефициты антител, Т-лимфоцитов, комбинированные дефициты Т- и В-клеток, дефекты NK-кле-ток, фагоцитоза, дефициты адгезивных молекул, комплемента.

Первичные иммунодефициты обусловлены дефектами в отдельном гене или целых кластерах генов, ответственных за синтез белковых молекул иммунной системы. Манифестные формы первичных иммунодефицитных состояний проявляются тяжёлыми разнообразными инфекциями, которые развиваются с раннего возраста и часто (без адекватной терапии) приводят к летальному исходу, но встречаются такие формы редко (1 случай на 100 000 новорождённых). Однако если рассмотреть проблему более широко, с учётом слабо диагностируемых минорных форм, и принять во внимание неустойчивость равновесия популяционных наборов HLA и наиболее часто встречающихся патогенов в среде обитания данной популяции (от чего зависит сила иммунного ответа), то можно констатировать, что по большей части все иммунодефициты - первичные. Классическими примерами манифестных первичных иммунодефицитов являются болезнь Брутона (Х-сцепленная агаммаглобулине-мия, обусловленная дефектом гена, который кодирует тирозинкиназу Btk), синдром Луи-Бар, или атаксия-телеангиэктазия (дефицит Т-лимфоцитов, связанный с аномалией одного из генов в 11-й хромосоме), хроническая грануломатозная болезнь (отсутствие «респираторного взрыва» в фагоцитирующих нейтрофилах из-за аномалий генов в 1, 7, 16-й или Х-хромосомах).

Вторичные иммунодефициты обусловлены количественным и качественным голоданием

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

159

(недостатком белков, витаминов, микроэлементов Fe, Zn, Си и др.), эндокринопатиями (сахарный диабет, болезнь Иценко-Кушинга), потерей иммунокомпетентных клеток и молекул при травмах, кровотечениях, операциях, ожоговой болезни, утрате органов иммунной системы, воздействием ионизирующей радиации, полихимиотерапии, гипертоксическими инфекциями и инфекциями, к которым иммунная система человека оказалась эволюционно не готовой (ВИЧ и др.).

Синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) является классическим примером такой инфекции. Возбудитель болезни, ВИЧ, имеет избирательное сродство одного из своих оболо-чечных белков (gpl20) к молекуле CD4, которая экспрессируется Т-лимфоцитами-хелперами. При СПИДе наблюдается последовательное выключение Т-клеточного иммунитета, что приводит к активации оппортунистических инфекций и другим расстройствам со стороны иммунной системы, включая развитие опухолевого процесса (саркома Капоши).

Диагностика иммунодефицитных состояний основывается на клинико-иммунологических исследованиях. Л.В. Ковальчук и соавт. (1980) предложили двухуровневое проведение лабораторных исследований иммунного статуса. 1-й (скрининговый) уровень включает общий анализ крови, определение IgM, IgG, IgA, розетко-образующих клеток для оценки Т- и В-лимфо-цитов (этот метод в настоящее время имеет историческое значение), тест на фагоцитоз (например, НСТ-тест). 1-й уровень позволяет выявлять грубые дефекты в иммунной системе и планировать дальнейшие исследования 2-го уровня (CD-маркеры, продукция цитокинов, специфических антител и аутоантител, пролиферативная способность клеток, белки комплемента, «острой фазы» и т.д.). Исследования 2-го (аналитического) уровня требуют развёртывания современной иммунологической лаборатории (с проточным цитофлюориметром, ламинарным боксом для культивирования тканей и т.д.), наличия высококвалифицированного персонала; эти анализы позволяют выявлять тонкие нарушения в функционировании иммунной системы и проводить современные научные исследования.

Перспективы лечения иммунодефицитных состояний связаны с замещением недостающих компонентов (введение иммуноглобулинов, пе-

ресадка костного мозга и т.д.), назначением им-мунотропных препаратов (при минорных формах) и генной терапией.

6.4. АУТОИММУННЫЕ РАССТРОЙСТВА

В норме в каждом организме присутствуют антитела, В- и Т-лимфоциты, направленные против антигенов собственных тканей (аутоантиге-нов). Аутоантигены подразделяются на обычные (к ним относится самый широкий набор белков и других макромолекул, и в которых построен человеческий организм), «секвестрированные» (они присутствуют в тканях, обычно не доступных для лимфоцитов, таких как мозг, передняя камера глаза, половые железы) и модифицированные (т.е. образующиеся при повреждениях, мутациях, опухолевом перерождении). Следует также отметить, что некоторые антигены (например, белки миокарда и почечных клубочков) являются перекрёстно реагирующими по отношению к некоторым микробным антигенам (в частности, Р-гемолитического стрептококка). Исследование аутоантител, направленных против аутоантигенов, позволило разделить их на три группы:

естественные, или физиологические (их большинство, они не могут при взаимодействии с аутоантигенами повреждать собственные ткани);

антитела-«свидетели» (они соответствуют иммунологической памяти в отношении аутоантигенов, которые когда-либо образовывались вследствие случайных повреждений тканей);

агрессивные, или патогенные (они способны в условиях эксперимента вызывать повреждение тканей, против которых направлены).

Само по себе наличие аутоантигенов, большинства аутоантител и аутореагирующих лимфоцитов не является патологическим явлением. Однако при наличии ряда дополнительных условий может запускаться и постоянно поддерживаться аутоиммунный процесс, который способствует развитию иммунного воспаления с деструкцией вовлечённых тканей, формированием фиброза и новообразованием сосудов, что в конечном счёте приводит к утрате функции соответствующего органа. Важнейшими дополнительными условиями включения и поддержания аутоиммунного процесса являются:

160

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

хронические вирусные, прионовые и другие инфекции;

проникновение возбудителей с перекрёстно реагирующими антигенами;

наследственные или приобретённые молекулярные аномалии строения важнейших структурных и регуляторных молекул иммунной системы (включая молекулы, вовлечённые в контроль апоптоза);

индивидуальные особенности конституции и обмена веществ, предрасполагающие к вялотекущему характеру воспаления;

пожилой возраст.

Условно патогенез аутоиммунных расстройств можно разделить на два этапа - индуктивный и эффекторный.

Индуктивный этап тесно связан со срывом иммунологической толерантности. Толерантность к собственным антигенам организма является естественным состоянием, при котором деструктивная активность иммунной системы направлена только на внешние антигены. Процессы старения организма с иммунологической точки зрения обусловлены медленной отменой такой толерантности.

Имеется несколько механизмов, контролирующих поддержание долгосрочной аутотолерант-ности:

Клональная делеция.

Клональная анергия.

Иммуносупрессия, опосредованная Т-клет-ками.

Клональная делеция является формой центральной толерантности, которая формируется в ходе негативной селекции в тимусе и костном мозге и достигается апоптозом Т- и В-лимфоци-тов, имеющих высокоспецифические антигенраспознающие рецепторы к аутоантигенам. Клональная анергия - также форма центральной толерантности, которая характерна главным образом для В-клеток, имеющих рецепторы (BCR) к растворённым аутоантигенам в низких концентрациях. При клональной анергии клетки не погибают, а становятся функционально неактивными.

Однако некоторые Т- и В-лимфоциты нередко избегают негативной селекции и при наличии дополнительных условий могут активироваться. Этому могут способствовать проникновение патогенов с перекрёстными антигенами или поликлональными активаторами, сильный сдвиг

Глава 6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛО

цитокинового профиля в сторону Txl, затяжной воспалительный процесс с наличием множества медиаторов, которые могут модифицировать ауто-антигены в очаге и др. Для сохранения толерантности периферические аутореактивные Т-лим-фоциты должны быть подвержены апоптозу или стать энергичными под супрессивным влиянием цитокинов профиля Тх2. Если не происходит включения механизмов периферической толерантности, т.е. иммуносупрессии, опосредуемой Т-клетками, начинается развитие аутоиммунных расстройств. В значительной степени аутоиммунная патология (как и опухолевая прогрессия) -это дефицитность апоптоза. Описана летальная наследственная болезнь с дефектом гена, кодирующего Fas - одного из специализированных рецепторов для индукции апоптоза, которая проявляется лимфопролиферативным синдромом с системными симптомами, типичными для аутоиммунных заболеваний. Существенная роль в патогенезе многих форм аутоиммунной патологии отводится медленным вирусным и прионо-вым инфекциям, которые, вероятно, могут модифицировать процессы апоптоза и экспрессии важнейших регуляторных молекул.

Одним из центральных аспектов патогенеза является наличие каких-либо молекулярных аномалий. Например, при ревматоидном артрите и ряде других патологий обнаружен дефект гликозилирования Fc-фрагмента собственных антител класса IgG, когда отмечается дефицит сиаловой кислоты и галактозы. Аномальные молекулы IgG образуют между собой конгломераты с сильными иммуногенными свойствами, которые индуцируют аутоиммунный ответ. Наличие молекулярных аномалий генов, ответственных за синтез цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ, приводит к тому, что начавшийся аутоиммунный ответ не заканчивается восстановлением аутотолерантности.

Аутоиммунные болезни нередко развиваются в так называемых иммунологически привилегированных органах (мозг, передняя камера глаза, мужские и женские половые железы). К таким заболеваниям относятся рассеянный склероз, симпатическая офтальмия, иммунологическое бесплодие. Когда аутоантигены из этих органов оказываются в несвойственных местах (например, при травме) и имеются какие-либо дополнительные условия усиления их иммуноген-ности (дефицит цитокинов профилей Тх2 и ТхЗ,

И 161

11 Зато № 532

Специфические маркеры аутоиммунных болезней

Таблица 26

Аутоиммунная патология	Иммунологический маркер
Аутоиммунная гемолитическая анемия	Аутоантитела против Rh-антигена
Пернициозная анемия	Аутоантитела против внутреннего фактора Касла
Вульгарная пузырчатка	Аутоантитела против кадхерина эпидермиса
Хроническая идиопатическая крапивница	Аутоантитела против FceRI
Тяжелая миастения (myasthenia gravis)	Аутоантитела против ацетилхолиновых рецепторов
Аутоиммунный тиреоидит	Аутоантитела против тиреоглобулина
Системная красная волчанка	Аутоантитела против ДНК, рибосом
Ревматоидный артрит	Т-клетки, специфичные к коллагену II; аутоантитела к Fc-фрагменту собственных IgG с дефектом гликозилирования
Инсулинзависимый сахарный диабет (типа 1)	Т-клетки, специфичные к эндоантигену (5-клеток островков Лангерганса
Рассеянный склероз	Т-клетки, специфичные к основному белку миелина

присутствие адъювантов и т.д.), включается аутоиммунный процесс.

Эффекторный этап любого аутоиммунного процесса протекает по одному или чаще нескольким механизмам гиперчувствительности II, III или IV типов (по Gell и Coombs):

II тип: аутоиммунная гемолитическая анемия,
пернициозная анемия, тяжёлая миастения
(myasthenia gravis) и др.;

тип: системная красная волчанка, системные васкулиты и др.;

тип: ревматоидный артрит, рассеянный склероз и др.;

V тип: аутоиммунный тиреоидит и др. эндо-
кринопатии.

Клиническая симптоматика аутоиммунных болезней характеризуется хроническим прогре-диентным течением с деструктивными проявлениями в органах-мишенях. Существует пять патогенетических классов аутоиммунных болезней:

- Класс А, Первичные аутоиммунные болезни с наследственной предрасположенностью. В зависимости от вовлечённости одного или нескольких органов в этом классе выделяют орга-носпецифические болезни (например, аутоиммунный тиреоидит), промежуточные (например, аутоиммунная патология печени и желудочно-кишечного тракта) и органонеспецифические (коллагенозы). Главную роль в патогенезе данных форм играют наследственные молекулярные аномалии.

Класс В. Вторичные аутоиммунные болезни (например, алкогольный цирроз печени, хроническая лучевая болезнь). Большое значение в патогенезе этих заболеваний имеет длительное воздействие внешних неблагоприятных факторов, которое приводит к модификациям аутоан-тигенов и последующему включению аутоиммунного ответа на них.

Класс С. Аутоиммунные болезни на основе генетических дефектов комплемента (например, некоторые формы наследственной гемолитической анемии). Эффекторный этап патогенеза данной группы заболеваний чаще всего реализуется по типу П.

Класс D. Аутоиммунные болезни, связанные с медленными вирусными и прионовыми инфекциями (например, вилюйский энцефалит, болезнь Альцгеймера и др.). Эти болезни имеют самый сложный патогенез, который включает большинство механизмов, упоминавшихся выше. Следует отметить, однако, что некоторые вопросы патогенеза остаются неясными до настоящего времени.

Класс Е. Комбинированные формы.

Диагностика аутоиммунных заболеваний основана на выявлении специфических аутоанти-тел и аутореактивных Т-лимфоцитов (табл. 26), гистологических и специальных исследованиях.

Лечение аутоимунных болезней связано с попытками восстановления аутотолерантности, назначением противовоспалительных антимеди-аторных препаратов, включая кортикостероиды, а также с генной терапией.

162

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

6.5. ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Развитие медицины в XX в. привело к создано принципиально новой технологии лечения пересадке органов и тканей. Трансплантации костного мозга, печени, лёгких, сердца ли применяться, особенно в развитых странах мира, очень широко, что позволило продлить утзнь миллионам людей.

Г другой стороны, пересадка чужой ткани

пла биологическим явлением, не известным в

злюции человеческого организма. Ятрогенная

реплантация ни в коем случае не может быть

зелена к беременности - физиологическому про-

ху. когда семиаллогенный плод находится в

:оых условиях с наличием полупроницаемого

rILA-негативного» барьера (плаценты) и в зоне

|<ггвия мощных иммуносупрессорных факто-

юв (ТРФ-Р, ИЛ-4, ИЛ-10, хорионический гона-

лпропин и др.).

Однако оказалось, что в целом механизмы

ттторжения трансплантата соответствуют глав-

туу направлениям иммунного ответа на чуже-

лные антигены. Разные клоны наивных Т-лим-

czHTOB реципиента распознают: 1) HLA транс-

лнтата; 2) антигенные пептиды транспланта-

- HLA трансплантата; 3) антигенные пепти-

i. трансплантата + собственные HLA. В после-

м развиваются все варианты иммунного

■вета, что приводит к формированию цитоток-

гческих Т-лимфоцитов, Т-эффекторов иммун-

о воспаления, специфических иммуноглобу-

жнов и соответствующих Т- и В-клеток памя-

Интересно, что существенную роль в иници-

ги иммунного ответа на антигены трансплан-

а имеют Т-лимфоциты, избежавшие положи-

лъной селекции в тимусе и не отличающие

■свои» HLA от «несвоих».

Существуют две формы отторжения транс-

антата в эксперименте (на примере кожного

гкута): первичная и вторичная. Острая пер-

нчная реакция развивается в течение 10-11

дней главным образом за счёт эффекторных Т-клеток и макрофагов. В первые 4-5 дней лоскут выглядит как прижившийся, но к б-7-му дням появляются отёчность, геморрагии, лим-фоцитарно-моноцитарная инфильтрация, а к 10-11-му дням происходит отторжение. Острая вторичная реакция является ускоренной по времени и наступает в период 1-5 дней от момента пересадки, кожный лоскут при этом не успевает даже васкуляризироваться и выглядит как «белый трансплантат». Хроническая реакция отторжения развивается спустя месяцы и годы и опосредуется как иммунными механизмами (лимфоциты, антитела, комплемент, цитокины, адгезивные молекулы), так и неиммунными (нарушения кровообращения в пересаженном органе). Существует также сверхострая реакция отторжения (например, при АВО-несовместимос-ти), которая обусловлена наличием у реципиента гуморальной памяти в отношении антигенов донора; эта форма развивается в течение нескольких минут после трансплантации (или трансфузии крови) и может быть фатальной для пациента.

Проблема эффективности пересадок органов связана прежде всего с эффективной иммуно-супрессивной терапией, т.е. достижением таких подходов в этой области, которые бы имели минимальные побочные эффекты.

Если пересаживаемая ткань содержит им-мунокомпетентные аллогенные клетки, то при наличии у реципиента иммунодефицита может включиться реакция «трансплантат против хозяина». Такое явление наблюдается при пересадке костного мозга и при некоторых иммуно-дефицитах.

Американские учёные J.E. Murray и E.D. Thomas были удостоены Нобелевской премии (1990) за работы в области трансплантологии, которые стали важным подходом к лечению многих болезней человека.

Глава 6 / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

163

Глава 7 АЛЛЕРГИЯ

Аллергия (от греч. alios - иной, ergon - действую) - это форма иммунного ответа организма на экзогенные вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции собственных клеток, тканей и органов.

Понятие «аллергия» было предложено в 1906 г. австрийским патологом и педиатром Клеман-сом Пирке для определения состояния измененной реактивности, которое он наблюдал у детей при сывороточной болезни и инфекционных заболеваниях. Говоря об аллергическом состоянии организма, часто употребляют термины «гиперчувствительность», или «повышенная чувствительность», подразумевая способность организма болезненно реагировать на безвредные для большинства индивидов вещества (пыльца трав и деревьев, цитрусовые и др.).

Общими особенностями, объединяющими все аллергические болезни, являются:

этиологическая роль различных аллергенов;

иммунный механизм развития;

повреждающее действие комплекса АГ-АТ, или АГ-сенсибилизированных лимфоцитов на клетки и ткани организма.

Важно подчеркнуть, что сама сенсибилизация (иммунизация) заболевания не вызывает - лишь повторный контакт с тем же антигеном может привести к повреждающему эффекту.

Иммунные механизмы являются центральными в формировании реактивности организма, поддерживающей его гомеостаз (прежде всего антигенный).

Контакт человека (животного) с разнообразными инфекционными и токсическими агентами ведет к образованию антител, которые «защищают» его организм посредством лизиса, нейтрализации или элиминации (с помощью фагоцитов) чужеродных веществ, сохраняя при этом постоянство внутренней среды. Однако результатом иммунных реакций может быть не только «защита» организма, но и явное повреждение.

В этом случае развивается тот или иной вид иммунопатологии - патологический процесс или заболевание, основу которого составляет повреж-

дение иммунного ответа (иммунологической реактивности).

Среди болезней, характеризующих картину современной патологии, важное место занимают аллергические заболевания. В большинстве стран мира отмечается неуклонный рост числа аллергических заболеваний, значительно превышающий в ряде случаев заболеваемость злокачественными опухолями и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Аллергия в наши дни становится, по существу, национальным бедствием для многих стран мира.

Высокий уровень заболеваемости аллергией -обратная сторона прогресса, своего рода расплата за цивилизацию. Загрязнение биосферы токсичными, раздражающими и сенсибилизирующими веществами, эмоциональные стрессы, выраженная химизация условий труда и быта, злоупотребление фармакологическими средствами способствуют постоянному напряжению гомео-статических механизмов с вовлечением резервных возможностей организма, создают почву для срыва адаптации, развития различных заболеваний, в том числе и аллергических.

К факторам внешней среды, вызывающим аллергизацию населения, относятся:

Широкая обязательная вакцинация населения против многих инфекционных заболеваний (корь, дифтерия, коклюш и т.д.). Известно, что коклюшная вакцина повышает чувствительность тканей к гистамину, вызывает блокаду р-адренергических рецепторов в бронхиальной ткани, играет роль адъюванта для синтеза аллергических антител.

Широкое применение сывороток в лечебных целях, которые сами могут являться аллергенами.

Увеличивающееся с каждым годом распространение простых и сложных химических веществ, потенциальных аллергенов, окружающих человека. Это - лекарства, препараты бытовой химии, пестициды и гербициды в сельском хозяйстве, воздух и вода, загрязнённые промышленными отходами. Считается, что в среднем аллергические заболевания охватывают около 10% населения земного шара.

164

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

7.1. МЕХАНИЗМЫ ПЕРЕХОДА
ЗАЩИТНОЙ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ
В РЕАКЦИЮ ПОВРЕЖДЕНИЯ
(ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ,
АЛЛЕРГИЧЕСКУЮ)

Не всегда понятно, через какие конкретные механизмы реализуются в болезнь наследственная предрасположенность к аллергии и социальные факторы. Существенными являются следующие:

Повышенная проницаемость кожных или слизистых барьеров, ведущая к проникновению в организм антигенов, которые в обычных условиях либо не поступают, либо их поступление ограничено. В формировании этого механизма значительна роль воспалительных процессов верхних дыхательных путей, кишечника.

Особенности иммунного ответа, которые характеризуются дисфункцией иммунокомпе-тентных клеток, нарушением количества образующихся антител, дисбалансом разных классов иммуноглобулинов.

Нарушение образования и соотношения различных медиаторов иммунного ответа, способствующее развитию воспаления.

Нарушение фагоцитоза.

7.2. КРИТЕРИИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО
СОСТОЯНИЯ

Условно можно выделить 4 группы критериев: генетические, иммунологические, функциональные и специфические (аллергологические).

1. Генетические критерии. Давно известно, что предрасположенность к аллергическим заболеваниям (особенно атопическим) может передаваться по наследству. Так, при отёке Квинке у родителей дети заболевают в 50%. Показатель частоты случаев семейного аллергического ринита колеблется от 30 до 80%. Анализ родословных позволяет оценить степень риска аллергического заболевания. Так, у больных бронхиальной астмой выявляют наследственное предрасположение к аллергическим заболеваниям в 55,3% случаев. Этот риск значительно возрастает при наличии аллергических заболеваний у родственников больного по восходящей, нисходящей и боковой линиям, достигая 80%.

В последние годы всё более широкий масш-

таб приобретает проблема изучения генетических маркеров, как свидетельства угрозы возникновения аллергического заболевания. В частности, проводятся исследования по изучению антигенов системы гистосовместимости (система HLA - антигенов). Так, антигены HLA-B13, HLA-Bw21, HLA-Bw35 достоверно чаще встречаются у больных бронхиальной астмой, повышая риск её возникновения.

2. Иммунологические критерии. Иммунный
статус человека - это совокупность лабораторных
показателей, характеризующих количественную
и функциональную активность клеток иммун
ной системы.

В последнее время в иммунологической практике довольно широкое применение нашло определение маркерного состава лимфоцитов с использованием моноклональной технологии. Изучение поверхностных антигенов лимфоцитов аллергических больных обнаруживает некоторую тенденцию к снижению содержания в крови больных CD4+ Т-лимфоцитов (субпопуляции Т-хелперов), особенно при обострении заболевания. Наиболее характерным изменением субпо-пуляционного состава при аллергических заболеваниях (независимо от стадии) является снижение абсолютного и относительного количества CD8+ Т-лимфоцитов, которые соответствуют функциональной субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов.

Известно, что у большинства людей с аллергическими заболеваниями иммунный ответ сопровождается повышенной концентрацией IgE. В связи с этим определение концентрации в крови общего IgE позволяет своевременно выделить группу риска того или иного аллергического заболевания, может служить решающим критерием состояния аллергии. Уровень IgE выше 20 МЕ/мл у ребёнка расценивается как признак возможного атопического заболевания во взрослом состоянии. Общий уровень IgE определяется с помощью радиоиммуносорбентного теста (РИСТ). Важным критерием оценки аллергопа-тологическ'ого состояния является соотношение специфического и общего уровня IgE. Этот показатель может указывать на наличие сенсибилизации у обследуемого.

3. Функциональные критерии. К предраспо
лагающим факторам, которые под влиянием
внешней среды становятся основой развития
аллергического заболевания, относят врождён-

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

165

ные и приобретенные функциональные дефекты. Так, с состоянием атопии связано снижение активности р-адренорецепторов.

Одним из важных врождённых и приобретённых дефектов, ведущих к развитию бронхиальной астмы, является повышенная чувствительность бронхов к биологически активным веществам (гистамину, ацетилхолину). Исследование проб с ингаляцией ацетилхолина и других сим-патомиметиков у лиц с признаками угрозы возникновения бронхиальной астмы выявляет изменённую реактивность бронхов более чем у 50% и скрытый бронхоспазм - у 77% обследованных.

Важным и наиболее постоянным критерием аллергопатологии является выявление эозино-филии, которая свидетельствует в большинстве случаев о сенсибилизации организма. Правда, необходимо учитывать, что содержание эозино-филов может меняться и в связи с другими причинами (злокачественные опухоли, болезни крови, паразитарные инвазии).

Важным показателем аллергопатологии является гистаминопектическая активность сыворотки - способность связывать свободный гистамин (гистаминопексия). В норме гистаминопектическая активность сыворотки составляет 10-24 мкг/ мл. При аллергии этот показатель значительно снижен или полностью отсутствует.

4. Специфические (аллергологические) критерии. Учёт приведенных критериев позволяет прогнозировать возможность развития состояния сенсибилизации у обследуемого, подтверждает аллергическую природу процесса, однако основным критерием, дающим информацию об этиологии аллергического заболевания в каждом конкретном случае, служит реакция антиген-антитело, положенная в основу аллергологичес-ких тестов - тестов специфической диагностики аллергических заболеваний.

Для выявления аллергопатологии используется комплекс методов, включающий кожные и элиминационные пробы, аллергологические тесты in vitro (радиоаллергосорбентный тест -PACT, тест Шелли, РДТК, исследования на изолированных органах).

Кожные тесты являются идентификаторами не только клинических проявлений аллергии, но и субклинических (скрытых), т. е. показателем латентной сенсибилизации. Положительные результаты кожных проб доказывают факт сенсибилизации. При проведении кожных проб

необходимо соблюдать следующее правило - кожное тестирование должно проводиться в фазе ремиссии заболевания и проводить его необходимо с учётом результатов анамнеза.

Достоверным диагностическим критерием аллергии являются другие провокационные тесты, позволяющие достигать контакта шокового органа с аллергеном (назальные, конъюнктивальные и др.). Проведение их требует крайней осторожности. Провокационные тесты должны использоваться только в случае отсутствия корреляции между данными анамнеза и кожного тестирования.

Весьма неплохую корреляцию с кожными тестами обнаруживают тест Шелли (дегрануля-ция базофилов), реакция дегрануляции тучных клеток, которые являются важными вспомогательными методами установления сенсибилизации.

К основным методам лабораторной диагностики аллергопатологии относится PACT.

7.3. ЭТИОЛОГИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ

Вещества, вызывающие аллергическую реакцию, получили название аллергены. Они могут быть антигенами с многочисленными антигенными детерминантами и биологически активными веществами, представляющими смесь антигенов (пыльца трав, частицы эпидермиса). Аллергены обладают чужеродностью и часто - мак-ромолекулярностью, хотя гаптены тоже могут обладать аллергенными свойствами, становясь антигенами только после соединения с белками тканей организма (метаболиты лекарств, простые химические вещества - йод, бром, хром, никель). При этом образуются так называемые комплексные антигены, специфичность которых определяется специфичностью гаптена. По химической структуре аллергены являются белками, белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), могут быть полисахаридами или соединениями полисахаридов с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены). Этиологическими факторами, приводящими к развитию аллергии, являются:

1. Инфекционные агенты (грибковые, вирусные, паразитарные). Наиболее активны из инфекционных аллергенов - грибковые аллергены.

156

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

За ними идут бактериальные, вирусные, паразитарные. Следует подчеркнуть, что структурные элементы бактерий очень часто могут действовать как адъюванты (при вакцинации), сенсибилизируя организм.

Однако инфекция, вызывая воспаление, приводит к повышению проницаемости слизистой оболочки, кожи, что, в свою очередь, способствует проникновению в организм других аллергенов и развитию полисенсибилизации. Сенсибилизация - процесс приобретения организмом повышенной чувствительности к тому или иному аллергену. Или иными словами, сенсибилизация - это процесс выработки специфических антител. Различают сенсибилизацию пассивную и активную.

Значительное место в общей аллергической заболеваемости занимают поллинозы (сезонный ринит, риноконъюнктивит) - аллергические заболевания, вызываемые пыльцой растений. В разных регионах России поллинозами страдает от 1 до 5% населения. На сенсибилизацию населения к пыльце в значительной мере влияют региональные особенности: распространенность тех или иных растений, степень агрессивности (аллергенности) пыльцы этих растений. Так, наибольшей аллергоопасностью в средней полосе России обладают береза, тимофеевка, мятлик, ежа сборная, овсяница луговая, полынь. В Краснодарском, Ставропольском краях основным растительным аллергеном является сорная трава -амброзия.

Другой наиболее частой причиной неинфекционной аллергии является сенсибилизация к домашней пыли. От 4 до 15% населения страдает аллергией к домашней пыли. Состав домашней пыли весьма сложен: это и остатки органических веществ (шерсть, шелк, перхоть, перья, пыльца растений), и отходы пластмасс, синтетических тканей, различные виды грибов, бактерий и др. Однако главным аллергизирующим фактором домашней пыли являются микроскопические клещи семейства Dermatophagoides, которые и определяют ее аллергенную активность.

Важными факторами, влияющими на распространение клещей, являются температура воздуха и влажность. Поэтому более высокая сенсибилизация к клещам - в регионах с влажным и теплым (среднегодовым) климатом.

4. Сложной экологической обстановкой характеризуются такие регионы России, как Сибирь

и Дальний Восток. Суровая длительная зима, вечная мерзлота, перепады температур (суточные и сезонные) - все это создает условия, способствующие размножению в колоссальных количествах кровососущих насекомых (москиты, мошки, комары и т.д.). Аллергия к ядам кровососущих насекомых вызывает тяжелые аллергические реакции в виде генерализованной экс-судативной крапивницы, отека Квинке, лихорадки.

Неуклонный рост химического производства, внедрение химии в быт увеличивают вероятность контакта с химическими веществами, обладающими сенсибилизирующими свойствами, и рост профессиональной аллергии, вызванной воздействием химических соединений. Наиболее распространенные химические аллергены: скипидар, эпоксидные смолы, красители, лаки и др.

Воздействию металлов-аллергенов подвергаются значительные контингенты рабочих горнорудной и металлургической промышленности, жители крупных промышленных регионов. Воздействие таких металлов, как хром, никель, кобальт, марганец (электросварка, литейное, горнорудное производство), приводит к развитию аллергических дерматозов, к аллергическим заболеваниям органов дыхания. Одним из эффектов биологического действия бериллия, платины, палладия является сенсибилизация организма.

Особое значение в последние годы приобретает проблема лекарственной аллергии. Связано это с увеличением производства и внедрением в медицинскую практику высокоактивных, длительнодействующих (адъювантных) лекарственных препаратов. Многие лекарственные препараты, большинство сывороток и вакцин обладают способностью сенсибилизировать организм, вызывая при повторном введении аллергические реакции различной степени тяжести.

Возможность возникновения аллергического заболевания у конкретного индивидуума определяется характером, свойствами и количеством антигена, путем его поступления в организм, а также особенностями реактивности организма. Так, у многих людей, получивших пенициллин, обнаруживаются антитела различных классов иммуноглобулинов к этому антибиотику, однако аллергические реакции на него развиваются только в ряде случаев, что связывают с особенностями реактивности организма.

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

167

7.4. КЛАССИФИКАЦИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

С первых же шагов изучения аллергии у человека (начиная с 1906 г.) делались попытки дать классификацию ее многообразным проявлениям.

Долгое время существовала классификация, предложенная в 1930 г. R. Cooke, согласно которой аллергические реакции разделяли на две большие группы:

Аллергические реакции (гиперчувстви-тельиость) немедленного типа.

Аллергические реакции (гиперчувстви-тельиость) замедленного типа.

В основу классификации положено время появления реакции после контакта с аллергеном: реакции немедленного типа развиваются через 15-20 мин, замедленного типа - через 24-48 ч.

Эта классификация, разработанная в клинике, не охватывала всего разнообразия проявлений аллергии, в связи с чем возникла необходимость классифицировать аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза.

Первую попытку разделить аллергические реакции с учетом особенностей их патогенеза предпринял А.Д. Адо (1963). Он разделил эти реакции по патогенезу на две группы:

Истинные аллергические реакции.

Ложные аллергические реакции (псевдоаллергические) .

При истинных аллергических реакциях развивается повышенная чувствительность (сенсибилизация) к впервые попавшему в организм аллергену. При повторном воздействии на уже сенсибилизированный организм аллерген соединяется с образовавшимися антителами или лимфоцитами.

Ложные аллергические реакции возникают при первом контакте с аллергеном без предшествующей сенсибилизации. По внешним проявлениям они лишь напоминают аллергические, но не имеют основного, ведущего (иммунологического) механизма, характерного для истинных аллергических болезней.

В настоящее время аллергические реакции делятся с учетом классификации реакций повреждения (гиперчувствительности), предложенной в 1969 г. Gell и Coombs и позднее дополненной Ройтом. Данная классификация ос-

нована на особенностях механизма иммунного повреждения. С учетом особенностей развития иммунного ответа выделяют 5 основных типов иммунного повреждения (иммунопатологических реакций) (табл.27, рис.39).

I тип (реагиновый, анафилактический) свя
зан с образованием особого типа антител (IgE,
IgG4), имеющих высокое сродство (аффинность)
к определенным клеткам (тучным, базофилам),
так называемые цитотропные антитела. Анти
ген, вступая во взаимодействие с фиксирован
ными на клетках антителами, приводит к сек
реции предсуществующих и вновь образующих
ся БАВ (медиаторов), которые вызывают повы
шение проницаемости сосудов, отек ткани, ги
персекрецию слизи, сокращение гладкой муску
латуры. Типичным примером этого типа повреж
дения являются такие аллергические реакции,
как атопическая бронхиальная астма, сезонные
аллергические риниты, конъюнктивиты, анафи
лактический шок, аллергическая крапивница,
отек Квинке и др.

II тип (цитотоксический, или цитолитичес-
кий) связан с образованием антител классов IgG
(кроме IgG4) и IgM. Антигенами служат компо
ненты естественных клеточных мембран или
вещества, сорбированные на клеточной поверх-

I тип.

Антитела-реагины фиксированы на клетке. Свободный антиген (аллерген)

II тип.

Антитела,циркулирующие в крови. Антиген (первичный или вторичный) фиксирован на поверхности клетки

III тип.

Антитела преципитирующие. Антиген в избытке. Образование ИК. Реакция протекает без предварительного связывания АГ или AT на клетке

IV тип.

Сенсибилизированные лимфоциты. Реакция не связана с действием AT

Утип.

Антитела,циркулирующие в крови. Антиген(рецепторы клеточных мембран) фиксирован на поверхности клетки

Рис. 39. Типы иммунных повреждений

168

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Классификация иммунопатологических реакций в зависимости от типа иммунного

повреждения тканей и органов

Таблица 27

Тип иммунного повреждения	Аллергия	Аутоиммунные заболевания
1 (реагиновый, анафилактический)	Атопическая бронхиальная астма, аллергические риниты, конъюнктивиты, анафилактический шок, аллергическая крапивница, отек Квинке и др.	Не развиваются
II (цитотоксический, или цитолитический)	Лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, аллергический лекарственный агранулоцитоз, гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови	Миастения гравис
III (образование токсических иммунных комплексов)	Экзогенный аллергический альвеолит, сывороточная болезнь, феномен Артюса	Системная красная волчанка, системные васкулиты и др.
IV (клеточно-опосредованный)	Аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулез, проказа, лепра, бруцеллез, сифилис), аллергический контактный дерматит, реакция отторжения трансплантата	Ревматоидный артрит, рассеянный склероз
V (антирецепторный)	Не развивается как отдельная форма	Иммунный тип сахарного диабета, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, гипофиза и др.

ности, к которым образуются антитела. Образующийся на поверхности клеток комплекс антиген-антитело активирует систему комплемента, в результате чего возникают повреждение и лизис клеток. Примерами такого типа цитотокси-ческого повреждения являются:

аллергические реакции на некоторые лекарственные вещества - лекарственная тромбоцитопеническая пурпура, аллергический лекарственный агранулоцитоз (антигеном является лекарственный препарат или продукт его метаболизма, включенный в состав клеточной поверхности); гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови (антигенами являются естественные клеточные структуры);

аутоиммунные заболевания - аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, миастения гравис и др.

III тип иммунного повреждения связан с образованием токсических иммунных комплексов (антиген-антитело: IgM, IgG,, IgG3). Примером являются: аллергические реакции - экзогенный аллергический альвеолит (при попадании ингаляционных антигенов), сывороточная болезнь, феномен Артюса; аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системные васкулиты и др.).

IV тип иммунного повреждения - клеточно-
опосредованный (ГЗТ). К этому типу принадле
жат: аллергия, формирующаяся при некоторых
инфекционных заболеваниях (туберкулез, про
каза, лепра, бруцеллез, сифилис), аллергичес
кий контактный дерматит, реакция отторжения
трансплантата и др.; аутоиммунные заболевания
(ревматоидный артрит, рассеянный склероз).

V тип иммунного повреждения (антирецеп
торный) связан с наличием антител (главным
образом IgG) к физиологически важным детер
минантам клеточной мембраны - рецепторам
(|3-адренорецепторам, ацетилхолиновым и инсу-
линовым рецепторам, рецепторам для ТТГ). V
тип иммунного повреждения играет особую роль
при аутоиммунизации. Реакция АГ (рецептор)
+ AT может вести либо к стимуляции, либо к
блокаде эффекта.

Пятый тип иммунного повреждения является ведущим в развитии иммунного типа сахарного диабета, иммунных заболеваний щитовидной железы, гипофиза и др. В развитии бронхиальной астмы, атонического дерматита и некоторых других антирецепторный тип повреждения может быть одним из механизмов, осложняющих течение заболевания.

При многих аллергических заболеваниях возможно одновременно обнаружить механизмы

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

169

различных типов повреждения. Например, при анафилактическом шоке участвуют механизмы I и III типов, при аутоиммунных заболеваниях -реакции II и IV типов и т. д. Однако для патогенетически обоснованной терапии всегда важно установить ведущий механизм.

Аллергия у человека имеет чрезвычайно многообразные проявления: бронхиальная астма, поллинозы (аллергический ринит, конъюнктивит), крапивница, аллергические дерматиты, отек Квинке, анафилактический шок, сывороточная болезнь, поствакцинальные аллергические осложнения (лихорадка, гиперемия, отек, сыпь, феномен Артюса).

Наряду с самостоятельными, чисто аллергическими заболеваниями, существуют заболевания (главным образом, инфекционные), где аллергические реакции и процессы участвуют как сопутствующие или вторичные механизмы: туберкулез, бруцеллез, лепра, скарлатина и ряд других.

7.5. ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ

Независимо от того, к какому типу повреждения относится аллергическая реакция, в ее развитии можно выделить три стадии.

I. Стадия иммунных реакций (иммунологическая). Начинается с первого контакта организма с аллергеном и заключается в образовании в организме аллергических антител (или сенсибилизированных лимфоцитов) и их накоплении. В результате организм становится сенсибилизированным, или повышенно чувствительным к специфическому аллергену. При повторном попадании в организм специфического аллергена происходит образование комплексов АГАТ (или АГ-сеисибилизированный лимфоцит), которые и обусловливают следующую стадию аллергической реакции.

П. Стадия биохимических реакций (патохи-мическая). Суть ее состоит в выделении готовых и образовании новых биологически активных веществ (медиаторов аллергии) в результате сложных биохимических процессов, запускаемых комплексами АГ-АТ (или АГ-сенсибили-зированный лимфоцит).

III. Стадия клинических проявлений (патофизиологическая). Представляет собой ответную

реакцию клеток, органов и тканей организма на образовавшиеся в предыдущей стадии медиаторы.

7.5.1. Механизм аллергических реакций, развивающихся по I типу иммунного повреждения

В патогенезе аллергических реакций I типа, которые также называют атопическими (реаги-новыми, анафилактическими) выделяют следующие стадии:

I. Стадия иммунных реакций. В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. У лиц с наличием определенных молекулярных аномалий иммунной системы (в частности, при наличии очень высокой экспрессии специфических рецепторов (Fc^RI) на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосоме) при избыточном поступлении данных веществ происходит активный иммунный ответ (сенсибилизация) к аллергенам. Этот вариант

Схема 10

Индукция IgE - ответа

Распознавание аллергена рецептором (BCR) В-клетки

Интернализация образованного комплекса В-клеткой

Процессинг(фрагментация) аллергена

Представление комплекса

«аллергенный пептид + HLA II»

на поверхности В-клетки

Распознавание Т-клеточным рецептором (TCR)

Тх2 комплекса

«аллергенный пептид + HLA II»

Активация Тх2

ИЛ-4,ИЛ-3,ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-10,ИЛ-13

В-лимфоцит

Плазматическая клетка

igE

170

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Биологические свойства иммуноглобулинов

Таблица 28

Свойства иммуноглобулинов	IgG	\|дм	igA	1уЕ
Антитела	Против бактерий, вирусов	Против бактерий, вирусов, аутоантитела	Секреторные	Реагины
Способность связывать комплемент	+	+	-	-
Прохождение через плаценту	+	-	-	-
Фиксация в коже	-	-	+	+
Пассивная кожная анафилаксия	-	-	-	+
Отношение к нагреванию	Термостабильны	Термолабильны
Секреция железами и слизистой оболочкой	+	-	+	-
Присутствие в молоке	+	-	+	+

Примечание. «+» - наличие; «-» - отсутствие данного свойства.

ответа является Тх2-зависимым, регулируется ИЛ-4, ИЛ-13, другими цитокинами и заканчивается образованием плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG4 (схема 10). В ходе сенсибилизации происходит взаимодействие следующих клеток: дендритных (обеспечивают эн-доцитоз аллергена, его процессинг и презентацию в комплексе с HLA И), Т-лимфоцитов-хел-перов 2-го типа (вырабатывают цитокины соответствующего профиля, которые нужны для регуляции) и В-лимфоцитов (они сами могут выступать в качестве антигенпредставляющих, но главное - они дифференцируются в плазматические клетки-антителопродуценты и В-клетки памяти) (рис. 40). В-клетки памяти при повторном поступлении в организм причинно-значимого аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него, что и будет соответствовать следующим стадиям патологического процесса. Течение сенсибилизации регулируется не только цитокинами профиля Тх2, но и соответствующими костимулирующими молекулами (CTLA-4, CD30L, CD40L, ОХ40 и др.). Второй тип рецепторов IgE - низкоспецифический FccRII (CD23) - экспрессируется на В-лим-фоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоцитах, обеспечивает проявления IgE-опосредован-ной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза IgE и ряд других функций.

IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител (табл.28). Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильно-стью). Считается, что присущее им свойство при-

крепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fc-фраг-менте молекулы. Концентрация IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fc-фрагмента нагреванием (до 56°С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка (рис. 41).

Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч. Фиксированные антитела могут долго находиться на клетках, поэтому аллергическая реакция может быть вызвана спустя неделю и больше. Особенностью IgE-антител является также трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях.

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

171

Антиген

Тх2

Дендритная клетка

В-лимфоцит

В-клетка памяти if

Плазматическая клетка

IgE (реагины)

БАВ:гистамин,лейкотриены ФХЭ-А,ФХН-А,ФАТ,проста-гландины и др.

Гиперсекреция экзокринных слизистых оболочек

Нарушение тонуса гладкой мускулатуры

Вторичные клетки-мишени: эозинофилы.нейтрофилы, тромбоциты

Первичные клетки-мишени: тучная клетка,базофил

БАВ:протеазы,оксиданты,проста-гландины,лейкотриены,тромбок-саны,арилсульфатаза-В, гистаминаза

Нарушение структуры и функции органов

Рис.40. Патогенез

аллергических реакций

I типа

Итак, первичное попадание аллергена в организм запускает через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторная встреча организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГАТ, причем через фиксированные молекулы IgE и сам комплекс тоже станет фиксированным на клетках. Если аллерген оказался связанным хотя бы с двумя соседними молекулами IgE, то этого достаточно для нарушения структуры мембран

клеток-мишеней и их активации. Начинается II стадия аллергической реакции.

II.Стадия биохимических реакций. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т. е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки (тканевые базофилы) - это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм в диаметре) и со-

172

Часть I, ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Тучная клетка (базофил

АГ-АТ

Нейтрофил

Эозинофил

Фосфолипаза Д

Гистамин

ФХЭ-А

Лейкотриены

ФХН-А

ФАТ

Калликреин

Простагландины

Оксиданты,лизосомальные ферменты, лейкотриены,ФАТ, простагландины,протеазы

OJy Тромбоциты ™ ~~^ Серотонин,гистамин,тромбоксан А2

держат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов аллергии (ФХЭ-А), фактор хемотаксиса нейтрофилов аллергии (ФХН-А) (табл.29).

Образование комплекса АГ-АТ на поверхности тучной клетки (или базофила крови) приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Увеличивается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Последние стимулируют эндомембранную проэстеразу, которая переходит в эстеразу и переводит в активную форму фосфолипазу D, гидролизующую мембранные фосфолипиды. Гидролиз фосфолипидов способствует разрыхлению и истончению мембраны, что облегчает слияние цитоплазматической мембраны с перигранулярной и разрыв цитоплазматической мембраны с выходом содержимого гранул (и медиаторов) наружу, происходит экзоци-тоз гранул. При этом важную роль играют процессы, связанные с энергетическим обменом,

Кининоген

Брадикинин

Рис. 41. Кооперация клеток-мишеней и взаимодействие медиаторов аллергических реакций I типа

особенно гликолиз. Энергетический запас имеет значение как для синтеза медиаторов, так и для выхода медиаторов через внутриклеточную транспортную систему. По мере развития процесса гранулы перемещаются на клеточную поверхность. Для проявления внутриклеточной подвижности определенное значение имеют микроканальцы и микрофиламенты.

Энергия и ионы кальция необходимы для перехода микроканальцев в функционирующую форму, в то время как повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или снижение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) дает обратный эффект. Энергия требуется также для освобождения гистамина из рыхлой связи с гепарином. По окончании реакции АГ-АТ клетка остается жизнеспособной.

Кроме выхода медиаторов, уже имеющихся в гранулах тучных клеток и базофилов, в этих клетках происходит быстрый синтез новых медиаторов (табл.29). Источником их являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбок-саны и лейкотриены.

Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. активирующих клетки не через IgE-рецепторы. Это - АКТГ, вещество Р, соматостатин, нейро-тензин, химотрипсин, АТФ. Таким свойством

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

173

Таблица 29 Медиаторы аллергических реакций I типа

Медиаторы	Биологическая активность
Первичные 7. Предсуществующие:
Гистамин	Повышение проницаемости сосудов, расширение артериол и прека-пилляров, сокращение гладкой мускулатуры, увеличение секреции слизи
Фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ-А)	Хемотаксис эозинофилов
Фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН-А)	Хемотаксис нейтрофилов
Базофильный калликреин	Образование брадикинина из кининогена
Гепарин	Антикоагулянт, антикомплементарная активность
2. Вновь синтезируемые:
Лейкотриены С4 и D4	Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов
Лейкотриен В4	Хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов
Простагландин D2	Сокращение гладкой мускулатуры, снижение АД
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)	Агрегация тромбоцитов, высвобождение медиаторов из тромбоцитов, сокращение гладкой мускулатуры
Тромбоксан А2	Сокращение гладкой мускулатуры, агрегация тромбоцитов
Вторичные
Простагландин F2ii	Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, стимуляция высвобождения медиаторов из тучных клеток
Простагландин Е2	Расслабление гладкой мускулатуры бронхов, торможение высвобождения медиаторов из тучных клеток
Брадикинин и лейкокинин	Повышение проницаемости сосудов, расширение артериол и прека-пилляров, сокращение гладкой мускулатуры, стимуляция хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов
Серотонин	Сокращение гладкой мускулатуры, повышение проницаемости сосудов, спазм сосудов почек, сердца, мозга, легких, расширение сосудов скелетных мышц
Лизосомальные ферменты гранулоцитов и оксиданты	Повреждение клеток

обладают продукты активации клеток, вторично вовлекаемых в аллергическую реакцию, -катионный белок нейтрофилов, пероксидаза, свободные радикалы и др. Некоторые медикаменты также могут активировать тучные клетки и базофилы, например морфин, кодеин, рент-геноконтрастные вещества.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эози-нофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфоли-

паза Д и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза из эозинофилов вызывает разрушение лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы Е снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III.Стадия клинических проявлений.В результате действия медиаторов развивается повышение проницаемости микро-циркуляторного русла, что сопровождается выходом жидкости из сосудов с развитием отека и серозного воспаления. При локализации процессов на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхос-пазм, который, наряду с отеком стенки бронхи-

174

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

ол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (волдырь+гиперемия), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем, что одним из медиаторов является ФХЭ-А, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами.

Поздняя стадия аллергической реакции наблюдается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стация характеризуется наличием дегранулирован-ных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами. Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:

а) в ходе III стадии удаляется повреждающее
начало - аллерген. Активируется цитотоксичес-
кое действие макрофагов, стимулируется выде
ление энзимов, супероксидного радикала и дру
гих медиаторов, что очень важно для защиты
против гельминтов;

б) благодаря в первую очередь ферментам эози
нофилов устраняются повреждающие медиато
ры аллергической реакции.

7.5.2. Аллергические реакции II типа (цитотоксический тип аллергии)

Цитотоксическим его называют потому, что образующиеся к антигенам клеток антитела соединяются с ними и вызывают их повреждение и даже лизис (цитолитическое действие). В создание учения о цитотоксинах значительный вклад внесли выдающиеся русские ученые И.И. Мечников, Е.С. Лондон, А.А. Богомолец, Г.П. Сахаров. Свою первую работу о так называемых клеточных ядах (цитотоксинах) И. И. Мечников опубликовал еще в 1901 г.

Причиной цитотоксических реакций является возникновение в организме клеток с измененными компонентами цитоплазматической мембраны. Большую роль в процессе приобретения клетками аутоаллергенных свойств играет действие на них различных химических веществ, чаще лекарственных препаратов. Они могут изменять антигенную структуру цитоплазматичес-ких мембран за счет конформационных превращений присущих клетке антигенов, появления новых антигенов, образования комплексов аллергенов с белками мембраны, в которых химическое вещество играет роль гаптена (например, 2-метилдофа-гипотензивный препарат). По одному из указанных механизмов может развиться аутоиммунная гемолитическая анемия.

Повреждающее действие на клетку могут оказывать лизосомальные ферменты фагоцитирующих клеток, бактериальные энзимы, вирусы. Поэтому многие паразитарные, бактериальные и вирусные инфекционные заболевания сопровождаются образованием аутоантител к различным клеткам тканей и развитием гемолитической анемии, тромбоцитопении и др.

Патогенез цитотоксических аллергических реакций включает следующие стадии:

I.Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аутоаллергенов начинается выработка аутоантител IgG- и IgM-клас-сов. Они обладают способностью фиксировать комплемент и вызывать его активацию. Часть антител обладают опсонизирующими свойствами (усиливающими фагоцитоз) и обычно не фиксируют комплемент. В ряде случаев после соединения с клеткой происходят конформацион-ные изменения в области Fc-фрагмента антитела, к которому затем могут присоединяться К-клетки (киллеры).

Общее свойство киллерных клеток - наличие у них мембранного рецептора для Fc-фрагмента IgG и способность к цитотоксическому действию (так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность), т.е. они способны к уничтожению только тех измененных клеток, которые покрыты антителами. К таким эффек-торным клеткам относят: гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, клетки из лимфоидной ткани без характерных маркеров Т- и В-клеток и называемые К-клетками. Механизм лизиса у всех этих клеток одинаков. Антитела (IgG) участвуют в К-клеточном лизисе Fab- и Fc-фрагмента-

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

175

Медиаторы аллергических реакций II типа

Таблица 30

Медиа юры	Биологическая активность
1. Активированные компоненты комплемента С4в2аЗв	Иммунное прилипание к фагоцитам (иммуноадгеренция), усиление фагоцитоза, экзоцитоз гранул нейтрофилов
СЗа-,С5а-анафилатоксины	Хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, освобождение лиэосомальных ферментов из нейтрофилов, стимуляция высвобождения гистамина из тучных клеток, повышение проницаемости сосудов, непосредственное действие на гладкую мускулатуру и микроциркуляцию
С567	Селективный хемотаксис нейтрофилов
С5678	Медленное повреждение клеточных мембран, высвобождение лиэосомальных ферментов
С56759	Быстрое повреждение клеточных мембран, высвобождение лиэосомальных ферментов
2. Оксиданты: 0~г- супероксидный анион-радикал ОН~- гидроксильный радикал	Инициирование перекисного окисления липидов, повреждение клеточных мембран
3. Лизосомальные ферменты	Повреждение опсонизированных клеток

Антигенные детерминанты

Клетка-мишень

К-клетка

Fab

1-е

Fab

Молекула IgG

Рис.42. К-клеточный лизис Fab- и Fc-фрагментами IgG

Клетка-мишень

Антигенные детерминанты

Клетка-киллер

Цитолиз за счет клеток-киллеров

Фагоцитоз -► через эффект опсонирования иммуноглобулинами

Фагоцитоз через эффект опсонирования комплементом

СЗВ-рецептор

'Ре-рецептор --< I $%$%

СЗ.С4

"Fc-рецептор ,^~"V_
Фагоцит VNjr

Цитолиз за счет комплемента

Рис.43. Патогенез цитотоксических реакций

ми (рис.42). Считается, что антитела служат «мостиком» между эффекторной клеткой и клеткой- мишенью.

И. Стадия биохимических реакций. На этой стадии появляются медиаторы, иные, чем в реакциях реагинового типа (табл. 30).

Основными медиаторами комплемент-опосредованной цитотоксичности являются активированные по классическому пути (через комплекс АГ-АТ) компоненты комплемента: С4в2аЗв; СЗа; С5а; С567; С5678; С56789, образующие в мембране клетки гидрофильный канал, через который начинают проходить вода и соли.

Во время поглощения опсонизированных клеток фагоциты выделяют ряд лизосомальных ферментов, которые могут играть роль медиаторов повреждения (рис.43).

В ходе реализации антителозависимой клеточной цитотоксичности принимает участие сек-ретируемый гранулоцитами крови супероксидный анион-радикал.

III. Стадия клинических проявлений. Конечным звеном комплемент- и антителозависимой цитотоксичности служат повреждение и гибель клеток с последующим удалением их путем фагоцитоза. Клетка-мишень является совершенно пассивным партнером в акте лизиса, и ее роль заключается лишь в экспозиции антигена. После контакта с эффекторной клеткой клетка-мишень гибнет, а эффектор-ная клетка выживает и может взаимодейство-

176

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

к*ть с другими мишенями. Гибель клетки-мишени обусловлена тем, что в поверхности мембран клетки образуются цилиндрические поры Явметром от 5 до 16 нм. С появлением таких грвнсмембраиных каналов возникает осмотическая ток (вход в клетку воды) и клетка гибнет.

Цитотоксический тип играет важную роль в иммунном ответе, когда в качестве антигена выступают чужеродные для данного организма клетки, например микробы, простейшие, опухолевые или отработавшие свой срок клетки организма. Однако в условиях, когда нормальные клетки организма под влиянием воздействия приобретают аутоантигенность, этот защитный ■еханизм становится патогенным и реакция из юшунной переходит в аллергическую, приводя к повреждению и разрушению клеток тканей.

Цитотоксический тип реакции может быть здним из проявлений лекарственной аллергии в виде лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии и др. Этот же механизм включается и при попадании в организм гомологичных антигенов, например при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций (на многократное переливание крови), при гемолитической болезни новорожденных.

Действие цитотоксических антител не всегда ааканчивается повреждением клеток. При этом имеет большое значение их количество. При малом количестве антител вместо повреждения можно получить феномен стимуляции. Например, с длительным стимулирующим действием естественно образовавшихся аутоантител к щитовидной железе связывают некоторые формы тиреотоксикоз а.

7.5.3. Аллергические реакции III типа (реакции иммунных комплексов)

Повреждение при этом типе аллергических реакций вызывается иммунными комплексами АГ-АТ. Вследствие постоянного контакта человека с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплекса АГ-АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплекс АГАТ может вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б.

"лава 7 / АЛЛЕРГИЯ

I 2 Заказ Кг 532

Шиком. С тех пор группа заболеваний, в развитии которых основная роль отводится ИК, получила название болезней иммунных комплексов.

Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные у-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму.

В патогенезе реакций иммунных комплексов различаются следующие стадии (рис.44):

I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность образовывать преципитат при соединении с соответствующими антигенами.

При соединении AT с АГ образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов). Патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций.

От количества и соотношения молекул АГ и AT зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные в избытке AT, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и ие вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гло-мерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные в большом избытке антигена, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью. Повреждающее действие обычно оказывают комплексы растворимые, образованные в небольшом избытке антигена, м.м. 900-1000 КД. Они плохо фагоцитируются и долго находятся в организме.

Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент

177

и фиксироваться через Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках. Так, IgM и IgG, э связывают комплемент, a IgE и IgG4 - нет.

При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Ингаляционные антигены способствуют прежде всего реакциям в альвеолярных капиллярах (аллергический альвеолит).

Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях.

И. Стадия биохимических реакций. Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они начинают оказывать и повреждающее действие.

Рис.44. Патогенез аллергических реакций III типа 178

Основными медиаторами являются:

Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование СЗ, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (СЗв усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, СЗа играет роль анафилатоксина, как и С4а, и т.д.).

Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани.

Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из а-гло-булинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин.

Гистамин, серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, тромбоциты и ба-зофилы крови. Они активируются СЗа- и С5а-компонентами комплемента.

Супероксидный анион-радикал также принимает участие в развитии реакции этого типа.

Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеоли-за.

III. Стадия клинических проявлений. В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови.

Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока.

7.5.4. Аллергические реакции IV типа (опосредованные Т-клетками)

Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направле-

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

Медиаторы аллергических реакций, опосредованных Т-клетками

Таблица 31

Медиаторы	Биологическая активность
Медиаторы, действующие на лимфоциты
Фактор переноса (ФП)	Ответствен за перенос ГЗТ, усиление цитотоксического действия, увеличение бласттраисформации
Факторы трансформации лимфоцитов (ФТЛ): митогенный (МФ) бластогенный	Определяют бласто- и митогенную активность, неспецифическое вовлечение лимфоцитов в аллергическую реакцию
Интерлейкин-1 (ИЛ-1) (продуцируется макрофагами)	Усиливает ответ тимоцитов и Т-лимфоцитов на антиген, активирует В-лимфоциты
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) (продуцируется Т-лимфоцитами)	Стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов под влиянием митоге-нов и антигенов, способствует дифференцировке предшественников Т-лимфоцитов в цитотоксическиеТ-лимфоциты, проявляетхелпер-ную активность в отношении В-лимфоцитов
Медиаторы, действующие на фагоцитоз
Макрофагальный хемоаттрак-тантный белок (МХБ)	Способствует накоплению макрофагов в области аллергической альтерации
Макрофагальный воспалительный белок (МВБ)	Превращает макрофаги (моноциты) в активную форму, активирует эндотелий
Факторы хемотаксиса (ФХ)	Способствует хемотаксису макрофагов и гранулоцитов
Медиаторы, действующие на клетки-мишени
Лимфотоксин (ФНО„)	Оказывает цитотоксический эффект
Интерферон-а	Оказывает противовирусное действие, усиливает цитотоксичность лимфоцитов, активирует макрофаги и естественные киллеры
Интерферон-у	Оказывает противовирусный эффект, стимулирует иммунные реакции (усиление выработки антител, цитотоксичности лимфоцитов, фагоцитоза макрофагами)
Фактор, ингибирующий пролиферацию (ФИП)	Вызывает торможение деления клеток
Фактор, ингибирующий клонирование(ФИК)	Подавляет клональный рост клеточных культур

на на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета. Самым ярким ее проявлением служит туберкулиновая реакция, которая в клинической практике используется в виде реакции Манту. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введения возникает покраснение, в дальнейшем эритема увеличивается и достигает расцвета через 24-48 ч после введения антигена) позволило также назвать ее гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).

Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ. Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы (например, возбудители туберкулеза, бруцел-

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

леза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, коллаген), антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся чаще к белковым соединениям.

Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуноген-ными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообра-зование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гапте-ну, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа.

На формирование ГЗТ могут оказать влияние

179

и качество, и количество поступающего в организм антигена. Как правило, для воспроизведения ГЗТ требуется небольшое количество антигена (микрограммы).

В патогенезе аллергической реакции IV типа условно, как и в аллергических реакциях I, II, III типов, можно выделить три стадии (рис. 45).

I. Стадия иммунных реакций. Поступающий в организм антиген чаще всего встречается с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается Txl, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипом CD4+, а также клеток памяти. Последнее немаловажно. Клетки памяти позволяют сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм.

Осуществляющие ГЗТ лимфоциты захватыва-

ют антиген, по-видимому, в непосредственной близости от места его введения. Необходимым условием активации лимфоцитов является одновременное связывание Т-клетки как с антигеном, так и с молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA). В результате одновременного «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация клеток (трансформация лимфоцитов) и превращение их из зрелых в бласты.

П. Стадия биохимических реакций. Антигенная стимуляция лимфоцитов сопровождается их трансформацией, образованием и дальнейшим выделением медиаторов ГЗТ. Для каждого медиатора на клетках-мишенях обнаружены рецепторы. Действие медиаторов неспецифично (для их действия не нужен антиген). Биологический эффект цитокинов разнообразен (табл.31). Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в

180

Рис. 45. Патогенез аллергических реакций IV (клеточно-опосредованного) типа

Часть I. ОБЩАЯ НОЗОЛОГИЯ

воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию им-мунокомпетентных клеток. Клетками-мишенями для них служат макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др. Все цитокины ГЗТ - белки, большинство из которых гликопротеиды.

В зависимости от оказываемого эффекта, цитокины делятся на две большие группы:

факторы, подавляющие функциональную активность клеток (МХБ, ФНО );

факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; МВБ; ми-тогенный и хемотаксические факторы).

Ш. Стадия клинических проявлений. Зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, мо-коциты и макрофаги). Нарушение микроцирку-дяции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов белковой природы (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистами-на в ГЗТ.

При ГЗТ повреждение может развиваться в результате:

I) прямого цитотоксического действия СШ+Т-лимфоцитов на клетки-мишени (ФНО и комплемент не принимают участия в этом про-I щессе);

2) цитотоксического действия ФНО (так как
действие последнего неспецифично, то повреж-

■ даться могут не только те клетки, которые выз-

вали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования);

3) выделения в процессе фагоцитоза лизосо-
мальных ферментов, повреждающих тканевые
структуры (эти ферменты выделяют в первую
очередь макрофаги).

Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии.

Глава 7 / АЛЛЕРГИЯ

Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.

7.6. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

В аллергологической практике врачу-аллергологу все чаще приходится иметь дело с большой группой реакций, клинически часто неотличимых от аллергических. Эти реакции имеют аналогичные с аллергическими патохимическую и патофизиологическую стадии и получили название псевдоаллергические (неиммунологические). Выявить участие иммунных реакций в механизмах их возникновения и развития не удается.

В развитии псевдоаллергических реакций особую роль играют такие медиаторы, как гиста-мин, лейкотриены, продукты активации комплемента, калликреин-кининовой системы.

Выделяют три группы псевдоаллергических реакций:

1. Реакции, связанные с избыточным осво
бождением медиаторов (гистамина) и тучных
клеток или с нарушением их инактивации.

Причины: высокая температура, УФО, ионизирующая радиация, антибиотики, полисахариды.

2. Реакции, связанные с дефицитом ингиби
тора первого компонента комплемента, а также
неиммунологической активацией комплемента
по альтернативному пути.

Причины: яд кобры, бактериальные липопо-лисахариды, ферменты: трипсин, плазмин, кал-ликреин, активирующиеся при повреждении.

3. Реакции, связанные с нарушением мета
болизма полиненасыщенных жирных кислот (в
первую очередь арахидоновой).

Причины: ацетилсалициловая кислота, производные пиразолона, нестероидные противовоспалительные препараты.

Основные проявления псевдоаллергических реакций: крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок.

181

1. 1. Физиологические свойства и особенности сердечной мышцы Какой орган обеспечивает движение крови в си
2. Шартрский собор.html
3. правовыми актами Правительства и Нац
4. прежнему остаются актуальными
5. это множество распределенных во времени выплат и поступлений
6. Уфимский государственный нефтяной технический университет Филиал ФГБОУ ВПО УГНТУ в г
7. Минский государственный высший радиотехнический колледж ПОДЛЕЖИТ ВОЗВРАТУ
8. Прибежит машинисточка дрожит морщится а лопает
9. RODZJE ~WICZE~ STOSOWNYCH r~wnow~ne n przyrz~dch zwisy i podpory rzuty chwyty i d~wignie chody biegi skoki ~wiczeni zwinno~ciowo krobcyjne 2
10. реферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук Київ 2005

Материалы собраны группой SamZan и находятся в свободном доступе